Imjudo uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lijek. Za
način prijavljivanja neželjenih reakcija pogledajte dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

IMJUDO, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg tremelimumaba.

Jedna bočica koncentrata od 1,25 ml sadrži 25 mg tremelimumaba.

Jedna bočica koncentrata od 15 ml sadrži 300 mg tremelimumaba.

Tremelimumab je ljudsko imunoglobulinsko G2 IgG2a monoklonsko antitijelo
na antigen 4 povezan sa citotoksičnim T-limfocitima (engl. cytotoxic
T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4) koje se proizvodi u ćelijama mišjeg
mijeloma tehnologijom rekombinantne DNK.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez ili
praktično bez vidljivih čestica. Rastvor ima pH od približno 5,5 i
osmolalnost od približno 285 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U kombinaciji sa durvalumabom IMJUDO je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih sa uznapredovalim ili neresektabilnim
hepatocelularnim karcinomom (HCC).

IMJUDO je u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine
indikovan za prvu liniju liječenja odraslih sa metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije pozitivan na
senzibilišuće mutacije gena EGFR ni mutacije gena ALK.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova protiv karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza lijeka IMJUDO predstavljena je u tabeli 1. IMJUDO se
daje kao intravenska infuzija tokom 1 sata.

Tabela 1. Preporučena doza lijeka IMJUDO

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Indikacija  | Preporučeno doziranje | Trajanje terapije  |
| | lijeka IMJUDO  | |
+:======================+:======================+:======================+
| Uznapredovali ili | IMJUDO 300 mg^(a) kao | Do progresije bolesti |
| neresektabilni HCC | jedna doza koji se | ili neprihvatljive |
| | primjenjuje u | toksičnosti. |
| | kombinaciji sa | |
| | durvalumabom | |
| | 1500 mg^(a) 1. | |
| | dana 1. ciklusa, | |
| | | |
| | nakon čega slijedi | |
| | monoterapija | |
| | durvalumabom svake 4 | |
| | nedelje. | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Metastatski NSCLC | Tokom hemioterapije | Najviše 5 doza. |
| | platinom: | |
| | | Pacijenti mogu da |
| | 75 mg^(b) u | prime i manje od pet |
| | kombinaciji sa | doza lijeka IMJUDO u |
| | durvalumabom | kombinaciji sa |
| | 1500 mg^(c) i | durvalumabom u dozi |
| | hemioterapijom na | od 1500 mg i |
| | bazi platine^(d) | hemioterapijom na |
| | svake 3 nedelje | bazi platine ako dođe |
| | (21 dan) tokom 4 | do progresije bolesti |
| | ciklusa (12 nedelja). | ili pojave |
| | | neprihvatljive |
| | Nakon hemioterapije | toksičnosti. |
| | platinom: | |
| | | |
| | Durvalumab | |
| | 1500 mg^(d) svake 4 | |
| | nedelje i terapija | |
| | održavanja | |
| | pemetreksedom na | |
| | osnovu histoloških | |
| | rezultata ^(d,e) | |
| | svake 4 nedelje. | |
| | | |
| | Petu dozu lijeka | |
| | IMJUDO 75 mg^(f,g) | |
| | treba dati u 16. | |
| | nedelji zajedno sa 6. | |
| | dozom durvalumaba. | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

^(a) Za IMJUDO, pacijenti sa NCC čija je tjelesna masa 40 kg ili manja
moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju lijeku IMJUDO
4 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 40 kg. Za durvalumab,
pacijenti sa tjelesnom masom 30 kg ili manjom moraju da dobijaju doze na
osnovu težine koje odgovaraju durvalumabu 20 mg/kg dok tjelesna masa ne
bude veća od 30 kg.

^(b) Za IMJUDO, pacijenti sa metastatskim NSCLC-om čija je tjelesna masa
34 kg ili manja moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju
lijeku IMJUDO 1 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 34 kg. Za
durvalumab, pacijenti sa tjelesnom masom 30 kg ili manjom moraju da
dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju durvalumabu 20 mg/kg dok
tjelesna masa ne poraste na više od 30 kg.

^(c) Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine, pogledati sažetak karakteristika lijeka
za durvalumab za informacije o doziranju.

^(d) Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine, pogledati sažetak karakteristika lijeka
za nab-paklitaksel, gemcitabin, pemetreksed i karboplatin ili cisplatin
za informacije o doziranju.

^(e) Primjenu terapije održavanja pemetreksedom treba razmotriti kod
pacijenata sa neskvamoznim tumorima koji su u sklopu hemioterapije na
bazi platine primali pemetreksed i karboplatin/cisplatin.

^(f) U slučaju odlaganja doze, peta doza lijeka IMJUDO može se dati
nakon 16. nedelje zajedno sa durvalumabom.

^(g) Ako pacijenti prime manje od 4 ciklusa hemioterapije na bazi
platine, preostale cikluse lijeka IMJUDO (do ukupno 5 ciklusa) zajedno
sa durvalumabom treba primjeniti nakon završetka liječenja
hemioterapijom na bazi platine.

Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje tokom terapije lijekom
IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom. Zbog individualne bezbjednosti i
podnošljivosti može biti potreban privremeni ili trajni prekid
liječenja.

U tabeli 2 opisane su smjernice za postupanje u slučaju imunski
posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio 4.4). Takođe pogledajte
i sažetak karakteristika lijeka za durvalumab.

Tabela 2. Preporuke za izmjene terapije i zbrinjavanje neželjenih
dejstava za IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom

+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Neželjene reakcije | Težina^(a) | Izmjena | Terapija |
| | | terapije | kortikosteroidima |
| | | | ukoliko nije |
| | | | drugačije |
| | | | navedeno^(b) |
+================================+:==========================+:================+:====================+
| Imunski posredovani | Gradus 2 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 |
| pneumonitis/intersticijalna | | prekinuti | mg/kg dnevno |
| bolest pluća | | primjenu | prednizona ili |
| | | doze^(c) | ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunološki posredovani | AST ili ALT 3 - ≤ 5 x ULN | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| hepatitis | ili ukupni bilirubin > | prekinuti | dnevno prednizona |
| | 1,5 - ≤ 3 x ULN | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| | | doze^(c) | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | ALT ili AST | Bez durvalumaba | |
| | > 5 - ≤ 10 x ULN | i trajno | |
| | | prekinuti | |
| | | primjenu lijeka | |
| | | IMJUDO (po | |
| | | potrebi) | |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Istovremeno AST ili ALT > | Trajno | |
| | 3 x ULN ili ukupni | prekinuti | |
| | bilirubin > 2 x ULN^(d) | | |
| +---------------------------+ | |
| | ALT ili AST > 10 x ULN | | |
| | ili ukupni bilirubin | | |
| | > 3 x ULN | | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | ALT ili | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| hepatitis kod HCC (ili | AST > 2,5 - ≤ 5 x BLV i | prekinuti | dnevno prednizona |
| zahvaćenost jetre | ≤ 20 x ULN | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| sekundarnim tumorom sa | | doze^(c) | nakon toga |
| patološkim osnovnim | | | postepeno |
| vrijednostima)^(e) | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | ALT ili AST > 5 - 7 x BLV | Bez durvalumaba | |
| | i ≤ 20 x ULN | i trajno | |
| | | prekinuti | |
| | ili | primjenu lijeka | |
| | | IMJUDO (po | |
| | istovremeno AST ili ALT | potrebi) | |
| | 2,5 - 5 x BLV i | | |
| | ≤ 20 x ULN i ukupni | | |
| | bilirubin | | |
| | > 1,5 - < 2 x ULN^(d) | | |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | ALT ili AST > 7 x BLV ili | Trajno | |
| | > 20 x ULN | prekinuti | |
| | | | |
| | šta god da se prvo javi | | |
| | | | |
| | ili bilirubin > 3 x ULN | | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani kolitis | Gradus 2 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| ili dijareja | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| | | doze^(c) | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Intestinalna perforacija | BILO KOJI gradus | Trajno | U slučaju sumnje na |
| | | prekinuti | perforaciju crijeva |
| | | | odmah se |
| | | | posavetovati sa |
| | | | hirurgom |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 – 4 | Privremeno | Simptomatsko |
| hipertireoidizam, tiroiditis | | prekinuti | liječenje |
| | | primjenu doze | |
| | | dok pacijent | |
| | | ne bude | |
| | | klinički | |
| | | stabilan | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovana | Gradus 2 – 4 | Bez promjena | Uvesti zamjenu za |
| hipotireoza | | | tiroidni hormon |
| | | | kako je klinički |
| | | | indikovano |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovana | Gradus 2 – 4 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| adrenalna insuficijencija, | | prekinuti | dnevno prednizona |
| hipofizitis/hipopituitarizam | | primjenu doze | ili ekvivalenta, a |
| | | dok pacijent | nakon toga |
| | | ne bude | postepeno |
| | | klinički | smanjivati i |
| | | stabilan | koristiti zamjenu |
| | | | za hormone kako je |
| | | | klinički indikovano |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 – 4 | Bez promjena | Uvesti terapiju |
| dijabetes melitus tipa 1 | | | insulinom kako je |
| | | | klinički indikovano |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani nefritis | Gradus 2 sa kreatininom u | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| | serumu > 1,5–3 x (ULN ili | prekinuti | dnevno prednizona |
| | početna vrijednost) | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| | | doze^(c) | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 3 sa kreatininom | Trajno | |
| | u serumu > 3 x početna | prekinuti | |
| | vrijednost > 3-6 x ULN; | | |
| | Gradus 4 sa kreatininom | | |
| | u serumu > 6 x ULN | | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani osip ili | Gradus 2 >1 nedelje ili | Privremeno | Uvesti 1 do 2 |
| dermatitis (uključujući | gradus 3 | prekinuti | mg/kg dnevno |
| pemfigoid) | | primjenu | prednizona ili |
| | | doze^(c) | ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno | Uvesti 2 do 4 |
| miokarditis | | prekinuti | mg/kg dnevno |
| | | | prednizona ili |
| | | | ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati^(f) |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 ili 3 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 |
| miozitis/polimiozitis | | prekinuti | mg/kg dnevno |
| | | primjenu | prednizona ili |
| | | doze^(c,g) | ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Reakcije povezane sa | Gradus 1 ili 2 | Prekinuti | Može se |
| infuzijom | | infuziju ili | razmotriti |
| | | usporiti | premedikacija u |
| | | brzinu | pogledu |
| | | infuzije | profilakse |
| | | | naknadnih |
| | | | reakcija na |
| | | | infuziju |
| +---------------------------+-----------------+---------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno | Zbrinuti teške |
| | | prekinuti | reakcije na |
| | | | infuziju u skladu |
| | | | sa standardima |
| | | | ustanove, |
| | | | odgovarajućim |
| | | | smjernicama za |
| | | | kliničku praksu |
| | | | odnosno društvenim |
| | | | smjernicama |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovana | Gradus 2 – 4 | Trajno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| miastenija gravis | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | | ili ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| meningitis | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| | | doze^(c) | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| encefalitis | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | | ili ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Imunski posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| Gilen–Bareov sindrom | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | | ili ekvivalenta, a |
| | | | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Ostale imunski posredovane | Gradus 2 ili 3 | Privremeno | Uvesti 1 do 2 mg/kg |
| neželjene reakcije^(h) | | prekinuti | dnevno prednizona |
| | | primjenu | ili ekvivalenta, a |
| | | doze^(c) | nakon toga |
| | | | postepeno |
| | | | smanjivati |
| +---------------------------+-----------------+ |
| | Gradus 4 | Trajno | |
| | | prekinuti | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+
| Neželjene reakcije koje | Gradusi 2 i 3 | Odložiti | |
| nijesu imunski posredovane | | primjenu doze | |
| | | do ≤ gradusa | |
| | | 1 ili | |
| | | povratka na | |
| | | početnu | |
| | | vrijednost | |
| +---------------------------+-----------------+---------------------+
| | Gradus 4 | Trajno | |
| | | prekinuti^(i) | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+---------------------+

^(a) Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje, verzija
4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; ULN:
gornja granica normale; BLV: početna vrijednost.

^(b) Nakon poboljšanja na ≤ gradus 1, treba započeti postepeno
smanjivanje kortikosteroida, i nastaviti sa tim barem mjesec dana. Treba
razmotriti povećanje doze kortikosteroida odnosno primjenu dodatnih
sistemskih imunosupresiva ukoliko dođe do pogoršanja ili nema
poboljšanja.

^(c) Nakon privremenog prekida, može se nastaviti sa primjenom lijeka
IMJUDO odnosno durvalumaba u roku od 12 nedelja ukoliko su se neželjene
reakcije smanjile na ≤ gradusa 1, a doza kortikosteroida je smanjena na
≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. IMJUDO i durvalumab treba
trajno prekinuti u slučaju rekurentnih neželjenih reakcija gradusa 3, po
potrebi.

^(d) Za pacijente sa alternativnim uzrokom treba pratiti preporuke za
povećanja AST ili ALT bez istovremeno povišenih nivoa bilirubina.

^(e) Ukoliko su AST i ALT manje od ili jednake ULN na početku kod
pacijenata čija jetra je zahvaćena, treba odložiti ili trajno prekinuti
primjenu durvalumaba na osnovu preporuka za hepatitis bez zahvaćenosti
jetre.

^(f) Ukoliko nema poboljšanja u roku od 2 do 3 dana uprkos
kortikosteroidima, odmah početi sa dodatnom imunosupresivnom terapijom.
Nakon poboljšanja (gradus 0) treba započeti postepeno smanjivanje
kortikosteroida, i nastaviti sa tim barem mjesecdana.

^(g) Trajno prekinuti primjenu lijeka IMJUDO i durvalumaba ukoliko
neželjena reakcija ne bude ublažena do ≤ gradusa 1 u roku od 30 dana ili
ukoliko postoje znaci respiratorne insuficijencije.

^(h) Uključuje imunu trombocitopeniju i pankreatitis.

^(i) Uz izuzetak laboratorijski patoloških vrijednosti gradusa 4, u
slučaju kojih odluka o prekidu terapije treba da se zasniva na pratećim
kliničkim znacima/simptomima i kliničkoj procjeni.

U slučaju postojanja sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije,
treba izvršiti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključile druge etiologije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka MJUDO nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina)
(pogledajte dio 5.2). Podaci o pacijentima starosti 75 godina ili
starijim sa metastatskim NSCLC-om su ograničeni (pogledajte dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se podešavanje doze lijeka IMJUDO za pacijente sa blagom
ili umjerenom insuficijencijom bubrega. Podaci o pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega previše su ograničeni kako bi mogli da se
donesu zaključci o toj populaciji (pogledajte dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se podešavanje doze lijeka IMJUDO za pacijente sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. IMJUDO nije proučavan kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (pogledati dio 5.2).

Način primjene

IMJUDO je namijenjen za intravensku upotrebu, daje se kao infuzija nakon
razblaženja, tokom 1 sata (pogledajte dio 6.6).

Za uputstva o razblaženju lijeka prije primjene, pogledajte dio 6.6.

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom

Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji sa durvalumabom, IMJUDO treba
primjeniti u posebnoj intravenskoj infuziji prije durvalumaba istog
dana. Za informacije o primjeni durvalumaba pogledati odgovarajući
sažetak karakteristika lijeka.

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine

Kada se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine, na dan primanja doza prvo se primjenjuje
IMJUDO, onda durvalumab, a nakon njega hemioterapija na bazi platine.

Kada se IMJUDO primjenjuje kao peta doza u kombinaciji sa durvalumabom i
terapijom održavanja pemetreksedom u 16. nedelji prvo se primjenjuje
IMJUDO, onda durvalumab, a nakon njega terapija održavanja
pemetreksedom.

IMJUDO, durvalumab i hemioterapija na bazi platine daju se kao odvojene
intravenske infuzije. IMJUDO i durvalumab se daju u periodu od jednog
sata. Za informacije o primjeni hemioterapije na bazi platine pogledati
odgovarajući sažetak karakteristika lijeka. Za informacije o primjeni
terapije održavanja pemetreksedom pogledati odgovarajući sažetak
karakteristika lijeka. Za svaku infuziju treba koristiti posebne kese za
infuziju i filtere.

Tokom 1. ciklusa prvo treba primjeniti IMJUDO a nakon toga durvalumab
nakon približno jednog sata (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije
lijeka IMJUDO. Infuziju hemioterapije na bazi platine treba započeti
približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije durvalumaba.
Ako tokom 1. ciklusa nema klinički značajnih problema, u sljedećim
ciklusima, prema odluci ljekara, durvalumab se može primjeniti odmah
nakon lijeka IMJUDO, a vreme od završetka infuzije durvalumaba do
početka primjene hemioterapije skratiti na 30 minuta.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, komercijalni naziv
i broj serije primjenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Imunski posredovani pneumonitis

Imunski posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća,
definisana kao ona koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i
bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su
primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom
i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili znakovi i simptomi pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba
potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge infektivne
etiologije i etiologije povezane sa bolešću i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovani hepatitis

Imunski posredovani hepatitis, definisan kao onaj koji zahtijeva
primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije,
javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8).
Vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog
bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati prije uvođenja
terapije i prije svake sljedeće infuzije. Dodatno praćenje treba
razmotriti na osnovu kliničke procjene. Imunski posredovani hepatitis
treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovani kolitis

Imunski posredovani kolitis ili dijareja, definisani kao oni koji
zahtijevaju primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne
etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u
kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom
(pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali tremelimumab u
kombinaciji sa durvalumabom prijavljene su perforacija crijeva i
perforacija debelog crijeva. Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili znakovi i simptomi kolitisa/dijareje i intestinalne
perforacije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovane endokrinopatije

Imunski posredovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis

Imunski posredovane hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis javili su se
kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom, hipotireoza može da
prati hipertireozu (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u
smislu patoloških rezultata testova funkcije tireoidee prije i
periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke
procjene. Imunski posredovane hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis
treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata
koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa
durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba
pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi adrenalne
insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije,
pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1

Imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1, koji se u početku može
manifestovati kao dijabetička ketoacidoza i koji može biti smrtonosan
ako se ne otkrije na vreme, javio se kod pacijenata koji su primali
tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i
hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili klinički znakovi i simptomi dijabetesa melitusa tipa 1. U
slučaju dijabetesa melitusa tipa 1, pacijente treba liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

Imunski posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javio se kod
pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom
ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente
treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi
hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa
ili hipopituitarizma, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u
dijelu 4.2.

Imunski posredovani nefritis

Imunski posredovani nefritis, definisan kao onaj koji zahtijeva primjenu
sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se
kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8).
Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije
bubrega prije i periodično tokom terapije i liječiti kako se preporučuje
u dijelu 4.2.

Imunski posredovani osip

Imunski posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid),
definisan kao onaj koji zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i
bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su
primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom
i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Događaji Stivens–Džonsonovog
sindroma ili toksična epidermalna nekroliza zabilježeni su kod
pacijenata liječenih inhibitorima PD-1 i CTLA-4. Pacijente treba pratiti
kako bi se primijetili znakovi i simptomi osipa ili dermatitisa i
liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunski posredovani miokarditis

Imunski posredovani miokarditis koji može imati smrtni ishod javio se
kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8).
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
imunski posredovanog miokarditisa i liječiti kako se preporučuje u
dijelu 4.2.

Imunski posredovani pankreatitis

Imunski posredovani pankreatitis javio se kod pacijenata koji su primali
tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte
dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i
simptomi imunski posredovanog pankreatitisa i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam dejstva lijeka tremelimumaba u kombinaciji sa
durvalumabom, mogu se javiti i druge potencijalne imunski posredovane
neželjene reakcije. Kod pacijenata liječenih tremelimumabom u
kombinaciji sa durvalumabom ili durvalumabom i hemioterapijom
zabilježene su sljedeće imunski posredovane neželjene reakcije:
miastenija gravis, miozitis, polimiozitis, meningitis, encefalitis,
Gilen–Bareov sindrom, imunska trombocitopenija, neinfektivni cistitis i
pankreatitis (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili znakovi i simptomi i liječiti kako se preporučuje u dijelu
4.2.

Reakcije povezane sa infuzijom

Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom
zabilježene su kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji
sa durvalumabom (pogledajte dio 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom
treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Mera opreza specifična za bolest

Metastatski NSCLC

Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima (≥ 75 godina)
liječenim tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom
na bazi platine (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Preporučuje se da se
pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika tog režima liječenja
kod svakog pacijenta pojedinačno.

Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih studija

Uznapredovali ili neresektabilni HCC

U kliničke studije nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali: bolest
Child-Pugh stadijuma B ili C, trombozu glavne portalne vene,
transplantaciju jetre, nekontrolisanu hipertenziju, trenutno prisutne
metastaze na mozgu ili metastaze na mozgu u anamnezi, kompresiju kičmene
moždine, istovremenu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C,
aktivno ili prethodno dokumentovano gastrointestinalno krvarenje u
proteklih 12 mjeseci, ascites koji je zahtijevao nefarmakološku
intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenu encefalopatiju tokom 12
mjeseci prije početka liječenja, aktivne ili prethodno dokumentovane
autoimune ili inflamatorne poremećaje. U odsustvu podataka tremelimumab
treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja
potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Metastatski NSCLC

U kliničke studije nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali:
aktivnu ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno
neliječene metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu
sistemske imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene
tremelimumaba ili durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih
kortikosteroida (< 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno);
nekontrolisanu interkurentnu bolest; aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B
ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu
vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije
tremelimumabom ili durvalumabom. U odsustvu podataka tremelimumab treba
oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja
potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može
reći da je u suštini bez natrijuma.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka
primjene tremelimumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida
(≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog
njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i
efikasnošću tremelimumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi
imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primjene tremelimumaba za
liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio 4.4).

Sa tremelimumabom nijesu vršene formalne farmakokinetičke studije
interakcije između ljekova. Pošto su primarni putevi eliminacije
tremelimumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema
ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke reakcije
između ljekova. Farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine bile su
procjenjivane u studiji POSEIDON, u kojoj nijesu utvrđene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba,
nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina
kod njihove istovremene primjene.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene koje mogu da rađaju / kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom
liječenja tremelimumabom i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju
dozu tremelimumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tremelimumaba kod trudnica. Na osnovu svog
mehanizma dejstva i pretkliničkih podataka, i placentalnog transfera
humanog IgG2, tremelimumab ima potencijal da utiče na održavanje
trudnoće i može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primjeni kod
trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili
indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati
dio 5.3.). IMJUDO se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu
da rađaju koje ne koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije i
najmanje 3 mjeseca nakon što prime poslednju dozu.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu tremelimumaba u ljudskom mlijeku, resorpciji i
dejstvima na odojčad ili dejstvima na lučenje mlijeka. Poznato je da se
humani IgG2 izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za
odojče. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja lijekom IMJUDO i još
najmanje 3 mjeseca nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o eventualnim dejstvima tremelimumaba na fertilitet kod
ljudi ili životinja. Ipak, u studijama toksičnosti ponovljenih doza
zabilježena je infiltracija mononuklearnih ćelija u prostati i uterusu
(pogledajte dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza za plodnost nije
poznat.

4.7 Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Tremelimumab nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

4.8 Neželjena dejstva

Kratak pregled bezbjednosnog profila

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom

Bezbjednost tremelimumaba u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa
durvalumabom zasniva se na objedinjenim podacima 462 pacijenta sa HCC
(objedinjeni podaci o primjeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj
studiji na pacijentima sa HCC, Studiji 22. Najčešće (> 10%) neželjene
reakcije bile su osip (32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u
abdomenu (19,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%),
kašalj / produktivni kašalj (10,8%) i periferni edem (10,4%) (pogledajte
tabelu 3).

Najčešće (> 3%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE)
bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin
aminotransferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%), povišene
vrijednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%),
dijareja (2,4%) i pneumonija (2,2%).

Učestalost prekida liječenja zbog neželjenih reakcija iznosi 6,5%.
Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su
hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotransferaze (1,3%).

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom

Bezbjednost tremelimumaba primjenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom zasniva se na podacima 330 pacijenata sa metastatskim
NSCLC-om. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su anemija (49,7%),
mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%), smanjen apetit
(28,2%), osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%), dijareja (21,5%),
leukopenija (19,4%), konstipacija (19,1%), povraćanje (18,2%), povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (17,6%),
pireksija (16,1%), infekcija gornjih disajnih puteva (15,5%), pneumonija
(14,8%), hipotireoza (13,3%), artralgija (12,4%), kašalj / produktivni
kašalj (12,1%) i pruritus (10,9%).

Najčešće (> 3%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE)
bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%),
trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene
vrijednosti lipaze (3,9%) i povišene vrijednosti amilaze (3,6%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su pneumonija (11,5%),
anemija (5,5%), trombocitopenija (3%), kolitis (2,4%), dijareja (2,4%),
pireksija (2,4%) i febrilna neutropenija (2,1%).

Primjena tremelimumaba trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
4,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida
terapije bile su pneumonija (1,2%) i kolitis (0,9%).

Primjena tremelimumaba privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 40,6% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele
do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (13,6%),
trombocitopenija (5,8%), leukopenija (4,5%), dijareja (3,0%), pneumonija
(2,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin
aminotransferaze (2,4%), umor (2,4%), povišene vrijednosti lipaze
(2,4%), kolitis (2,1%), hepatitis (2,1%) i osip (2,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ako nije drugačije naznačeno, u tabeli 3 navodi se incidenca neželjenih
reakcija u objedinjenom skupu od 462 pacijenta sa HCC liječena
tremelimumabom u dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom i kod
pacijenata liječenih lijekom IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine u Studiji POSEIDON, u kojoj je 330
pacijenata primalo tremelimumab. U Studiji POSEIDON pacijenti su bili
izloženi tremelimumabu tokom medijane od 20 nedelja.

Neželjene reakcije su prema klasi sistema organa u rečniku medicinske
terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije
predstavljene su po opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija po
učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek definiše se kao: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 to <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
<1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10.000);
nije poznato (ne može se procjeniti na osnovu postojećih podataka). U
svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih tremelimumabom u
kombinaciji sa durvalumabom

+--------------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Tremelimumab 75 mg u kombinaciji sa durvalumabom i | Tremelimumab 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom |
| | hemioterapijom na bazi platine | |
+--------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Svi gradusi (%) | Gradus 3-4 (%) | Svi gradusi (%) | Gradus 3-4 (%) |
+:===============================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije gornjeg | Veoma često | 15,5 | 0,6 | Često | 8,4 | 0 |
| respiratornog trakta^(a) | | | | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pneumonija^(b) | Veoma često | 14,8 | 7,3 | Često | 4,3 | 1,3 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Influenca | Često | 3,3 | 0 | Često | 2,2 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Oralna kandidijaza | Često | 2,4 | 0,3 | Povremeno | 0,6 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dentalne infekcije i | Povremeno | 0,6 | 0,3 | Često | 1,3 | 0 |
| infekcije oralnog mekog | | | | | | |
| tkiva^(c) | | | | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Anemija^(d) | Veoma često | 49,7 | 20,6 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Neutropenija^(d,e) | Veoma često | 41,2 | 23,9 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trombocitopenija^(d,f) | Veoma često | 24,5 | 8,2 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Leukopenija^(d,g) | Veoma često | 19,4 | 5,5 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Febrilna neutropenija^(d) | Često | 3,0 | 2,1 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pancitopenija^(d) | Često | 1,8 | 0,6 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Imunska trombocitopenija | Povremeno | 0,3 | 0 | Povremeno^(h) | 0,3 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endokrini poremećaji |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipotireoza² | Veoma često | 13,3 | 0 | Veoma često | 13,0 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipertireoidizam^(j) | Često | 6,7 | 0 | Često | 9,5 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Adrenalna insuficijencija | Često | 2,1 | 0,6 | Često | 1,3 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipopituitarizam/hipofizitis | Često | 1,5 | 0,3 | Povremeno | 0,9 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Tiroiditis^(k) | Često | 1,2 | 0 | Često | 1,7 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dijabetes insipidus | Povremeno | 0,3 | 0,3 | Rijetko^(l) | <0,1 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dijabetes melitus tipa 1 | Povremeno | 0,3 | 0,3 | Povremeno^(l) | 0,3 | <0,1 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smanjen apetit^(d) | Veoma često | 28,2 | 1,5 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Periferna neuropatija^(d,m) | Često | 6,4 | 0 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Encefalitis^(n) | Povremeno | 0,6 | 0,6 | Rijetko^(l) | <0,1 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Miastenija gravis | Rijetko^(o) | <0,1 | <0,1 | Povremeno | 0,4 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Gilen–Bareov sindrom | Rijetko^(p) | <0,1 | 0 | Rijetko^(p) | <0,1 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Meningitis | Rijetko^(o) | 0,1 | 0 | Povremeno | 0,2 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srčani poremećaji |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Miokarditis^(q) | Povremeno | 0,3 | 0 | Povremeno | 0,4 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kašalj / produktivni kašalj | Veoma često | 12,1 | 0 | Veoma često | 10,8 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pneumonitis^(r) | Često | 4,2 | 1,2 | Često | 2,4 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Disfonija | Često | 2,4 | 0 | Povremeno | 0,9 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Intersticijalna bolest pluća | Povremeno | 0,6 | 0 | Povremeno | 0,2 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mučnina^(d) | Veoma često | 41,5 | 1,8 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dijareja | Veoma često | 21,5 | 1,5 | Veoma često | 25,3 | 3,9 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Zatvor^(d) | Veoma često | 19,1 | 0 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povraćanje^(d) | Veoma često | 18,2 | 1,2 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Stomatitis^(d,s) | Često | 9,7 | 0 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena amilaza | Često^(o) | 8,5 | 3,6 | Često | 8,9 | 4,3 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bol u trbuhu^(t) | Često | 7,3 | 0 | Veoma često | 19,7 | 2,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena lipaza | Često^(o) | 6,4 | 3,9 | Često | 10,0 | 7,1 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kolitis^(u) | Često | 5,5 | 2,1 | Često | 3,5 | 2,6 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pankreatitis^(v) | Često | 2,1 | 0,3 | Često | 1,3 | 0,6 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Intestinalna perforacija | Rijetko^(p) | <0,1 | <0,1 | Rijetko^(p) | <0,1 | <0,1 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Perforacija debelog crijeva | Povremeno^(p) | 0,1 | <0,1 | Povremeno^(p) | 0,1 | <0,1 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena aspartat | Veoma često | 17,6 | 2,1 | Veoma često | 18,0 | 8,9 |
| aminotransferaza / povišena | | | | | | |
| alanin aminotransferaza^(w) | | | | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatitis^(x) | Često | 3,9 | 0,9 | Često | 5,0 | 1,7 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Alopecija^(d) | Veoma često | 10,0 | 0 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Osip^(y) | Veoma često | 25,8 | 1,5 | Veoma često | 32,5 | 3,0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pruritus | Veoma često | 10,9 | 0 | Veoma često | 25,5 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dermatitis^(z) | Povremeno | 0,6 | 0 | Često | 1,3 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Noćno znojenje | Povremeno | 0,6 | 0 | Često | 1,3 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pemfigoid | Povremeno | 0,3 | 0,3 | Povremeno | 0,2 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Artralgija | Veoma često | 12,4 | 0,3 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mialgija | Često | 4,2 | 0 | Često | 3,5 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Miozitis | Povremeno | 0,3 | 0,3 | Povremeno | 0,6 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Polimiozitis | Povremeno | 0,3 | 0,3 | Povremeno | 0,2 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišen nivo kreatinina u | Često | 6,4 | 0,3 | Često | 4,5 | 0,4 |
| krvi | | | | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dizurija | Često | 1,5 | 0 | Često | 1,5 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Nefritis^(aa) | Povremeno | 0,6 | 0 | Povremeno | 0,6 | 0,4 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Neinfektivni cistitis | Povremeno | 0,3 | 0 | Rijetko^(l) | <0,1 | 0 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Umor^(d) | Veoma često | 36,1 | 5,2 | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pireksija | Veoma često | 16,1 | 0 | Veoma često | 13,9 | 0,2 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Periferni edem^(bb) | Često | 8,5 | 0 | Veoma često | 10,4 | 0,4 |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Reakcije povezane sa | Često | 3,9 | 0,3 | Često | 1,3 | 0 |
| infuzijom^(cc) | | | | | | |
+--------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

^(a) Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis,
sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog
trakta.

^(b) Uključuje pneumoniju koju uzrokuje pneumocystis jirovecii,
pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.

^(c) Uključuje periodontitis, zubni pulpitis, zubni apsces i zubnu
infekciju.

^(d) Neželjena reakcija odnosi se samo na neželjene reakcije na
hemioterapiju u studiji Poseidon.

^(e) Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

^(f) Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.

^(g) Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

^(h) Zabilježeno u studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod
HCC. Učestalost se zasniva na studiji POSEIDON.

^(I) Uključuje povišene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi,
hipotireozu i imunski posredovanu hipotireozu.

^(j) Uključuje snižene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi i
hipotireozu.

^(k) Uključuje autoimuni tireoiditis, imunski posredovan tireoiditis,
tireoiditis i subakutni tireoiditis.

^(l) Zabilježeno u studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod
HCC. Učestalost se zasniva na setu objedinjenih podataka pacijenata
liječenih tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom.

^(m) Uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu
neuropatiju.

^(n) Uključuje encefalitis i autoimuni encefalitis.

^(o) Zabilježeno u studijama van studije POSEIDON. Učestalost se zasniva
na setu objedinjenih podataka pacijenata liječenih tremelimumabom u
kombinaciji sa durvalumabom.

^(p) Zabilježeno u studijama van studije POSEIDON i objedinjenih
podataka o primjeni kod HCC. Učestalost se zasniva na setu objedinjenih
podataka pacijenata liječenih tremelimumabom u kombinaciji sa
durvalumabom.

^(q) Uključuju autoimunski miokarditis.

^(r) Uključuje imunski posredovani pneumonitis i pneumonitis.

^(s) Uključuje upalu sluznice i stomatitis.

^(t) Uključuje bol u trbuhu, bol u donjem trbuhu, bol u gornjem trbuhu i
bol u bokovima.

^(u) Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.

^(v) Uključuje autoimuni pankreatitis, pankreatitis i akutni
pankreatitis.

^(w) Uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo
aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo
transaminaza.

^(x) Uključuje autoimuni hepatitis, hepatitis, hepatocelularno
oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani
hepatitis.

^(y) Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni
osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip.

^(z) Uključuje dermatitis i imunski posredovani dermatitis.

^(aa) Uključuje autoimuni nefritis i imunski posredovani nefritis.

^(bb) Uključuje periferni edem i periferno oticanje.

^(cc) Uključuje reakciju povezanu sa infuzijom i urtikariju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Tremelimumab se povezuje sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama.
Većina njih, uključujući teške reakcije, prošla je nakon uvođenja
odgovarajuće medicinske terapije ili ukidanja tremelimumaba. Podaci o
sljedećim imunski posredovanim neželjenim reakcijama zasnivaju se na
podacima 2280 pacijenata iz devet studija sa više tipova tumora koji su
primali tremelimumab 75 mg svake 4 nedelje 1 mg/kg svake 4 nedelje u
kombinaciji sa durvalumabom 1500 mg svake 4 nedelje, 20 mg/kg svake
4 nedelje ili 10 mg/kg svake 2 nedelje. U ovaj objedinjeni skup podataka
o sigurnosti nije uključena Studija POSEIDON (i pacijenti liječeni
tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi
platine). Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama tremelimumaba
primjenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi
platine navedene su ako su zabilježene klinički važne razlike u odnosu
na tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom.

Podaci u nastavku takođe odražavaju informacije o značajnim neželjenim
reakcijama zabilježenim uz tremelimumab 300 mg u kombinaciji sa
durvalumabom u objedinjenom skupu podataka o primjeni kod HCC (n = 462).

U dijelu 4.4 opisane su smjernice za te neželjene reakcije.

Imunski posredovani pneumonitis

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani pneumonitis
javio se kod 86 (3,8%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 30
(1,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (< 0,1%) pacijenta i gradusa 5
(smrtonosne) kod 7 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka
iznosila je 57 dana (raspon 8 – 912 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 79 od 86 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 39 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 51 pacijenta.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući
događaj gradusa 3 kod 1 (0,2%) pacijenta i događaj gradusa 5
(smrtonosan) kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je
29 dana (raspon 5–774 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 5 od 6 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan
pacijent je primao i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto
kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.

Imunski posredovani hepatitis

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani pneumonitis
javio se kod 80 (3,5%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 48
(2,1%) pacijenata, gradusa 4 kod 8 (0,4%) pacijenata i gradusa 5
(smrtonosne) kod 2 (< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka
iznosila je 36 dana (raspon 1 – 533 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 68 od 80 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Osam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 27 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 47 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani hepatitis javio se kod 34 (7,4%) pacijenta, uključujući
događaje gradusa 3 kod 20 (4,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%)
pacijenta i gradusa 5 (smrtonosne) kod 3 (< 0,6%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 29 dana (raspon 13–313 dana). Svi pacijenti
su primili sistemske kortikosteroide, a 32 od 34 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 13 pacijenata.

Imunski posredovani kolitis

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani kolitis ili
dijareja javili su se kod 167 (7,3%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 76 (3,3%) pacijenata i gradusa 4 kod 3 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka iznosila je 57 dana (raspon 3 – 906 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 151 od 167 je
primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Ukupno 22 pacijenta su primala i
druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 54 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 141 pacijenta.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (6,7%) pacijenta,
uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (3,7%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 23 dana (raspon 2–479 dana). Svi pacijenti su
primili sistemske kortikosteroide, a 28 od 31 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Četiri pacijenta primala su i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 5 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 29 pacijenata.

Kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom u studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod HCC
zabilježena je perforacija crijeva (rijetko).

Imunski posredovane endokrinopatije

Imunski posredovana hipotireoza

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovana hipotireoza
javila se kod 209 (9,2%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod
6 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka iznosila je 85 dana
(raspon 1 – 624 dana). Trinaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 8 od 13 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 52 pacijenta. Imunski posredovanoj hipotireozi su prethodili
imunski posredovana hipertireoza kod 25 pacijenata ili imunski
posredovani tireoiditis kod 2 pacijenta.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovana hipotireoza javila se kod 46 (10,0%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 85 dana (raspon 26–763 dana). Jedan pacijent
primao je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna
druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena
dejstva su se povukla kod 6 pacijenata. Imunski posredovanoj hipotireozi
je prethodila imunski posredovana hipertireoza kod 4 pacijenta.

Imunski posredovana hipertireoza

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovana hipertireoza
javila se kod 62 (2,7%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 5
(0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka iznosila je 33 dana
(raspon 4 – 176 dana). Osamnaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 11 od 18 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da 53 pacijenta primaju drugu terapiju (tiamazol,
karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijumskih kanala ili
beta-blokator). Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovana hipertireoza javila se kod 21 (4,5%) pacijenta, uključujući
gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 30
dana (raspon 13–60 dana). Četiri pacijenta primala su sistemske
kortikosteroide, a sva četiri pacijenta primila su terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 20 pacijenata prima drugu
terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator
kalcijumskih kanala ili beta-blokator). Kod jednog pacijenta trajno je
prekinuta terapija zbog hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla
kod 17 pacijenata.

Imunski posredovani tireoiditis

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani tireoiditis
javilo se kod 15 (0,7%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 1
(< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka iznosila je 57 dana
(raspon 22 – 141 dan). Pet pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 2 od 5 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da 13 pacijenata prima drugu terapiju, uključujući
hormonsku supstitucionu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil,
perklorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator. Nije bilo
pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija zbog imunski
posredovanog tireoiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 56 dana (raspon 7–84 dana). Dva pacijenta su
primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 2 je primio terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija,
uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se
povukla kod 2 pacijenta.

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovana adrenalna
insuficijencija javila se kod 33 (1,4%) pacijenta, uključujući događaje
gradusa 3 kod 16 (0,7%) pacijenata i gradusa 4 kod 1 (< 0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 105 dana (raspon 20–428 dana).
Ukupno 32 pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 10 od 32 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod
jednog pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 11 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 6 (1,3%) pacijenata,
uključujući gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka
bila je 64 dana (raspon 43–504 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 1 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena
dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani dijabetes
melitus tipa 1 javio se kod 6 (0,3%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 1 ( 0,1%) pacijenta i gradusa 4 kod 2 (< 0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka iznosila je 58 dana (raspon 7 – 220 dana).
Svim pacijentima bio je neophodan insulin. Liječenje je trajno prekinuto
kod 1 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.

Kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa
durvalumabom u studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod HCC
zabilježen je (rijetko) imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1.

Imunski posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani
hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 16 (0,7%) pacijenata,
uključujući događaje gradusa 3 kod 8 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena
do početka za događaje iznosila je 123 dana (raspon 63 – 388 dana). Svi
pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 8 od 16 je primilo
terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona
ili ekvivalenta dnevno). Za četiri pacijenta bila je neophodna i
endokrina terapija. Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 7 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%)
pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 149 dana
(raspon 27–242 dana). Četiri pacijenta su primila sistemske
kortikosteroide, a 1 od 4 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za tri
pacijenta bila je neophodna i endokrina terapija. Neželjena dejstva su
se povukla kod 2 pacijenta.

Imunski posredovani nefritis

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani nefritis
javilo se kod 9 (0,4%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 1
(< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka iznosila je 79 dana
(raspon 39 – 183 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 7 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je
trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani nefritis javio se kod 4 (0,9%) pacijenta, uključujući gradus
3 kod 2 (0,4%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 53 dana
(raspon 26–242 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 3 od 4 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 3 pacijenta.

Imunski posredovani osip

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), imunski posredovani osip ili
dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%)
pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (0,7%) pacijenata.
Medijana vremena do početka iznosila je 35 dana (raspon 1 – 778 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 57 od 112 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 10
pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 65 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunski
posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod
26 (5,6%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 9 (1,9%)
pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do
početka bila je 25 dana (raspon 2–933 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 14 od 26 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 19 pacijenata.

Reakcije povezane sa infuzijom

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti tremelimumaba u
kombinaciji sa durvalumabom (n = 2280), reakcije povezane sa infuzijom
javile su se kod 45 (2,0%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3
kod 2 (< 0,1%) pacijenta. Nije bilo događaja gradusa 4 ili 5.

Laboratorijske abnormalnosti

Kod pacijenata liječenih tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine u studiji POSEIDON (n = 330), procjenti
pacijenata kod kojih je došlo do promjene laboratorijskih abnormalnosti
na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sledeći: 6,2%
za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 5,2% za povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze, 4,0% za povišene vrijednosti
kreatinina u krvi, 9,4% za povišene vrijednosti amilaze i 13,6% za
povišene vrijednosti lipaze. Udeo pacijenata kod kojih je početna
vrijednost TSH koja je bila ≤ ULN porasla na > ULN bio je 24,8% a onih
kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila ≥ LLN pala na < LLN bio
je 32,9%.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Imunogenost tremelimumaba zasniva se na objedinjenim podacima 2075
pacijenata liječenih tremelimumabom u dozi od 75  mg ili 1 mg/kg kod
kojih se mogla izvršiti procjena prisustva antitijela na lijek. Ukupno
su 252 pacijenta (12,1%) na testovima bila pozitivna na antitijela na
lijek koja su se razvila tokom liječenja. Neutrališuća antitijela na
tremelimumab detektovana su kod 10,0% (208/2075) pacijenata. Prisustvo
antitijela na lijek nije uticalo na farmakokinetiku tremelimumaba i nije
bilo klinički značajnog dejstva na bezbjednost.

U studiji HIMALAYA, od 182 pacijenta koji su liječeni tremelimumabom
300 mg kao jednom dozom u kombinaciji sa durvalumabom i koji su mogli da
budu procjenjeni u pogledu antitijela na tremelimumab, 20 (11,0%)
pacijenata je na testovima bilo pozitivno na antitijela na lijek koja su
se javila u toku liječenja. Neutrališuća antitijela na tremelimumab
detektovana su kod 4,4% (8/182) pacijenata. Prisustvo antitijela na
lijek nije imalo očigledno dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost.

U studiji POSEIDON, od 278 pacijenata koji su liječeni tremelimumabom
75 mg u kombinaciju sa durvalumabom 1500 mg svake 3 nedelje i
hemioterapijom na bazi platine i koji su mogli da budu procijenjeni u
pogledu prisustva antitijela, 38 (13,7%) pacijenata je na testovima bilo
pozitivno na antitijela na lijek koja su se javila u toku liječenja.
Neutrališuća antitijela na tremelimumab detektovana su kod 11,2%
(31/278) pacijenata. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo očigledno
dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost.

Stariji pacijenti

Podaci o pacijentima sa HCC starosti 75 godina ili starijim su
ograničeni.

U studiji POSEIDON kod pacijenata liječenih tremelimumabom u kombinaciji
sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine zabilježene su neke
razlike u bezbjednosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih
pacijenata. Podaci o bezbjednosti pacijenata starosti 75 godina ili
starijim su ograničeni na ukupno 74 pacijenta. Učestalost ozbiljnih
neželjenih reakcija i prekida primjene bilo kog od ispitivanih ljekova
zbog neželjenih reakcija bila je veća kod 35 pacijenata starosti 75 ili
više godina koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine (45,7% odnosno 28,6%) nego kod 39
pacijenata starosti od 75 ili više godina koji su primali samo
hemioterapiju na bazi platine (35,9% odnosno 20,5%).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9 Predoziranje

Nema podataka o predoziranju tremelimumabom. U slučaju predoziranja,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma neželjenih
reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Druga monoklonska antitijela i konjugati
antitijela i lijeka.

ATC šifra: L01FX20

Mehanizam dejstva

Antigen 4 povezan sa citotoksičnim T-limfocitima (CTLA-4) pretežno se
eksprimira na površini T-limfocita. Interakcija između CTLA-4 i njegovih
liganda, CD80 i CD86, ograničava aktivaciju efektorskih T-ćelija putem
nekoliko potencijalnih mehanizama, ali prvenstveno ograničavanjem
kostimulacione signalizacije putem CD28.

Tremelimumab je selektivno, potpuno humano IgG2 antitijelo koje blokira
interakciju između CTLA-4 i liganda CD80 i CD86 i tako pospešuje
aktivaciju i proliferaciju T-ćelija, što dovodi do veće raznolikosti
T-ćelija i pojačane antitumorske aktivnosti.

Primjena inhibitora CTLA-4 tremelimumaba u kombinaciji sa inhibitorom
PD-L1 durvalumabom poboljšava antitumorski odgovor kod metastatskog
nemikrocelularnog karcinoma pluća i hepatocelularnog karcinoma.

Klinička efikasnost

Studija HCC - HIMALAYA

Djelotvornost lijeka IMJUDO u jednoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa
durvalumabom procjenjena je u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom
ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, sprovedenom na pacijentima sa
potvrđenim uHCC koji prethodno nijesu primali sistemsku terapiju za HCC.
Ispitivanje je obuhvatilo pacijente koji su imali bolest stadijuma C ili
B prema klasifikaciji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (nepodobne za
lokoregionalnu terapiju) i stadijum A prema Child-Pugh klasifikaciji.

Iz studije su isključeni pacijenti sa metastazama na mozgu ili
metastazama na mozgu u anamnezi, istovremenom infekcijom virusom
hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentovanim
gastrointestinalnim krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom koji je
zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenom
encefalopatijom tokom 12 mjeseci prije početka liječenja, aktivnim ili
prethodno dokumentovanim autoimunim ili inflamatornim poremećajima.

Uključeni su i pacijenti sa varikozitetima jednjaka, osim onih sa
aktivnim ili prethodno dokumentovanim gastrointestinalnim krvarenjem
tokom 12 mjeseci prije ulaska u studiju.

Randomizacija je stratifikovana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI)
(da ili ne), etiologiji bolesti jetre (potvrđen virus hepatitisa B,
potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0
ili 1). U studiji HIMALAYA 1171 pacijent randomizovan je u odnosu 1 : 1
: 1 za primanje jedne od sledećih terapija:

- Durvalumab 1500 mg svake 4 nedelje

- IMJUDO 300 mg kao jedna doza + durvalumab 1500 mg; nakon toga
durvalumab 1500 mg svake 4 nedelje

- Sorafenib 400 mg dva puta dnevno

Procjene tumora vršene su svakih 8 nedelja tokom prvih 12 mjeseci, a
onda svakih 12 nedelja. Procjene preživljavanja vršene su svakog mjeseca
tokom prva 3 mjeseca nakon trajnog prekida primjene terapija, a onda
svaka 2 mjeseca.

Primarna krajnja tačka bilo je ukupno preživljavanje (OS) uz IMJUDO u
jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom u poređenju sa
sorafenibom. Sekundarne krajnje tačke bile su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS), stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) i
trajanje odgovora (DoR) na osnovu procjene istraživača prema RECIST
v1.1.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
cjelokupne ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (83,7%),
starost < 65 godina (50,4%), belci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili
Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0
(62,6%), Child-Pugh stadijum A (99,5%), makrovaskularna invazija
(25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost
alfa-fetoproteina (AFP) < 400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP-a ≥
400 ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C
(27,2%), neinficirani (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 pogodni za
ocenu (86,3%), procjenat tumorskih ćelija sa membranskim obojenjem PD-L1
(TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) (utvrđeno testom Ventana
PD-L1 [SP263]).

Rezultati su predstavljeni u tabeli 4 i na slici 1.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti za studiju HIMALAYA za IMJUDO 300 mg sa
durvalumabom u poređenju sa Sorafenibom

+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | IMJUDO 300 mg + | Sorafenib |
| | durvalumab | |
| | | (n = 389) |
| | (n = 393) | |
+:===============================+:=========================+:=========================+
| Trajanje praćenja |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana praćenja | 33,2 | 32,2 |
| (mjeseci)^(a) | | |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| OS |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Broj smrti (%) | 262 (66,7) | 293 (75,3) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 16,4 | 13,8 |
| | | |
| (95% CI) | (14,2, 19,6) | (12,3, 16,1) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI) | 0,78 (0,66, 0,92) |
+--------------------------------+-----------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(b) | 0,0035 |
+--------------------------------+-----------------------------------------------------+
| PFS |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Broj događaja (%) | 335 (85,2) | 327 (84,1) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 3,78 | 4,07 |
| | | |
| (95% CI) | (3,68, 5,32) | (3,75, 5,49) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI) | 0,90 (0,77, 1,05) |
+--------------------------------+-----------------------------------------------------+
| ORR |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| ORR n (%)^(c) | 79 (20,1) | 20 (5,1) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 12 (3,1) | 0 |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 67 (17,0) | 20 (5,1) |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| DOR |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) | 22,3 | 18,4 |
+--------------------------------+--------------------------+--------------------------+

^(a) Izračunato obrnutom Kaplan–Majerovom tehnikom (obrnut je indikator
cenzurisanja).

^(b) Na osnovu Lan-DeMets funkcije raspodjele alfa sa granicom tipa
O'Brien Fleming i stvarnog broja zabilježenih događaja, granica za
prijavljivanje statističkog značaja za IMJUDO 300 mg + durvalumab u
poređenju sa Sorafenibom iznosila je 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983).

^(c) Potvrđeni potpuni odgovor.

CI = interval pouzdanosti

Slika 1. Kaplan–Majerova kriva OS

[Chart, line chart Description automatically generated]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Sorafenib

Sorafenib

IMJUDO 300 mg + d

IMJUDO 300 mg + d

+-----------------+-------------------------------------+-------------------------+
| | Medijana OS | (95% CI) |
+=================+================+:==================:+:=======================:+
| IMJUDO 300 mg + durvalumab | 16,4 | (14,2–19,6) |
+----------------------------------+--------------------+-------------------------+
| Sorafenib | 13,8 | (12,3–16,1) |
+----------------------------------+--------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,78 (0,66, 0,92) |
+-------------------------------------------------------+-------------------------+

S

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Cenzurisano

Studija NSCLC – POSEIDON 

POSEIDON je bila studija dizajnirana da bi se ocijenila djelotvornost
durvalumaba primijenjenog sa lijekom IMJUDO ili bez njega u kombinaciji
sa hemioterapijom na bazi platine. POSEIDON je bilo randomizovano,
otvoreno, multicentrično ispitivanje na 1013 pacijenata sa metastatskim
NSCLC-om čiji tumori nijesu imali senzibilišuće mutacije receptora
epidermalnog faktora rasta (EGFR) ni genomske promjene u kinazi
anaplastičnog limfoma (ALK). Pacijenti sa histološki ili citološki
dokumentovanim metastatskim NSCLC-om bili su podobni za uključivanje.
Pacijenti nijesu ranije primali hemioterapiju niti su imali bili koju
drugu sistemsku terapiju za metastatski NSCLC. Prije randomizacije
pacijenti su imali tumorski PD‑L1 status potvrđen testom Ventana PD-L1
(SP263). Pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni
status 0 ili 1 prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije
(SZO)/organizacije ECOG.

U kliničku studiju nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivnu
ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno neliječene
metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu sistemske
imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene lijeka IMJUDO ili
durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnu
tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji
su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon
početka terapije lijekom IMJUDO ili durvalumabom (pogledajte dio 4.4).

Randomizacija je stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 tumorskih ćelija
(TC) (TC ≥ 50% prema TC < 50%), stadijumu bolesti (Stadijum IVA prema
Stadijumu IVB, prema 8. izdanju Američke komisije za karcinom) i
histologiji (neskvamozni prema skvamoznom).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:

- 1. grupa: IMJUDO 75 mg sa durvalumabom 1500 mg i hemioterapijom na
bazi platine svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio
durvalumab 1500 mg svake 4 nedelje kao monoterapija. Peta doza lijeka
IMJUDO 75 mg data je u 16. nedelji zajedno sa 6. dozom durvalumaba.

- 2. grupa: Durvalumab 1500 mg i hemioterapija na bazi platine svake 3
nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio durvalumab 1500 mg
svake 4 nedelje kao monoterapija.

- 3. grupa: Hemioterapija na bazi platine svake 3 nedelje tokom 4
ciklusa. Pacijenti su mogli da prime 2 dodatna ciklusa (ukupno 6
ciklusa nakon randomizacije) ako je to bilo klinički indikovano prema
ocjeni ispitivača.

Pacijenti su primali jedan od sljedećih režima hemioterapije na bazi
platine: 

- Neskvamozni NSCLC

- Pemetreksed 500 mg/m² sa karboplatinom AUC 5-6 ili cisplatinom
75 mg/m² svake 3 nedelje. Osim ako istraživač nije naveo
kontraindikaciju, mogla je biti primijenjena terapija održavanja
pemetreksedom.

- Skvamozni NSCLC

- Gemcitabin 1000 ili 1250 mg/m² 1. i 8. dana sa cisplatinom 75 mg/m²
ili karboplatinom AUC 5-6 1. dana svake 3 nedelje.

- Neskvamozni ili skvamozni NSCLC

- Nab-paklitaksel 100 mg/m² 1, 8. i 15. dana sa karboplatinom AUC
5-6 1. dana svake 3 nedelje.

IMJUDO je primjenjivan u najviše 5 doza, osim u slučaju progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Durvalumab i terapija
održavanja pemetreksedom zavisno od histološkim karakteristika bolesti
(kad je to bilo primjenjivo) nastavili su da se primjenjuju do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedelje nakon randomizacije, a zatim
svakih 8 nedelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene
preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene
terapija.

Dualne primarne krajnje tačke studije bile su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za durvalumab +
hemioterapija na bazi platine (2. grupa) u poređenju sa samo
hemioterapijom na bazi platine (3. grupa). Ključne primarne krajnje
tačke studije bile su PFS i OS za IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na
bazi platine (1. grupa) u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi
platine (3. grupa). Sekundarne krajnje tačke bile su stopa potvrđenog
objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR). PFS, ORR i DoR su
bile procjenjene zaslijepljenim nezavisnim centralnim pregledom (BICR)
uz primjenu RECIST 1.1.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
celokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (76,0%),
starost ≥ 65 godina (47,1%), starost ≥ 75 godina (11,3%), medijana
starosti 64 godine (raspon: 27–87 godina), belci (55,9%), Azijci
(34,6%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%), ostali (7,6%), pacijenti koji
nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog porekla (84,2%), aktivni
ili bivši pušači (78,0%), funkcionalni SZO/ECOG status 0 (33,4%),
funkcionalni SZO/ECOG status 1 (66,5%). Karakteristike bolesti bile su
sljedeće: stadijum IVA (50,0%), stadijum IVB (49,6%), histološki
planocelularna bolest (36,9%), histološki neplanocelularna bolest
(62,9%), moždane metastaze (10,5%), ekspresija PD-L1 na ≥ 50% tumorskih
ćelija (28,8%), ekspresija PD-L1 na < 50% tumorskih ćelija (71,1%).

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS za lijekom
IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi platine (1. grupa) u
poređenju sa samo hemioterapijom na bazi platine (3. grupa). IMJUDO +
durvalumab + hemioterapija na bazi platine pokazali su statistički
značajno poboljšanje PFS u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi
platine. Sažetak rezultata prikazan je u nastavku.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti za studiju POSEIDON

+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
|   | 1. grupa: IMJUDO + | 3. grupa: Hemioterapija |
| | durvalumab + | na bazi platine  |
| | hemioterapija na bazi | |
| | platine (n = 338)  | (n = 337)  |
+:=========================+:========================+:========================+
| OS^(a)  |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrti (%)  | 251 (74,3) | 285 (84,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci)  | 14,0 | 11,7 |
| | | |
| (95% CI)  | (11,7, 16,1) | (10,5, 13,1) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI) ^(b)  | 0,77 (0,650, 0,916) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c)  | 0,00304 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%)  | 238 (70,4) | 258 (76,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 6,2 | 4,8 |
| (mjeseci)  | | |
| | (5,0, 6,5) | (4,6, 5,8) |
| (95% CI)  | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI) ^(b)  | 0,72 (0,600, 0,860) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c)  | 0,00031 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR n (%)^(d,e)    | 130 (38,8) | 81 (24,4) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor n (%)  | 2 (0,6) | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor n | 128 (38,2) | 81 (24,4) |
| (%)  | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci)  | 9,5 | 5,1 |
| | | |
| (95% CI) ^(d,e)  | (7,2, NR) | (4,4, 6,0) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Analiza PFS na završni datum prikupljanja podataka 24. jula 2019.
godine (medijana praćenja od 10,15 mjeseci). Analiza OS na završni datum
prikupljanja podataka 12. mart 2021. godine (medijana praćenja od 34,86
mjeseci). Granične vrijednosti za utvrđivanje Djelotvornosti (1. grupa u
odnosu na 3. grupu: PFS 0,00735; OS: 0,00797; 2-strani test) određene su
na osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške, koja približno
odgovara O’Brien-Flemingovom pristupu. PFS je ocenjivao BICR na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

^(b) HR se dobijaju na osnovu Cox pH modela stratifikovanog prema PD-L1,
histologiji i stadijumu bolesti.

^(c) 2-strana p-vrijednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog
prema PD-L1, histologiji i stadijumu bolesti.

^(d) Potvrđeni objektivni odgovora.

^(e) Post-hoc analiza.

NR = nije dostignuto, CI = interval pouzdanosti

Slika 2. Kaplan–Majerova kriva OS  

[Chart, line chart Description automatically generated]

------------------------------------------------------------------------
Medijana OS (95% CI)
-------------------------------------------- ------------ --------------
IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi 14,0 (11,7, 16,1)
platine

Hemioterapija na bazi platine 11,7 (10,5, 13,1)

Stopa rizika (95% CI)

IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi 0,77 (0,650, 0,916)
platine
------------------------------------------------------------------------

IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi platine

Hemioterapija na bazi platine

Vjerovatnoća za OS

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Mjesec |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 338 | 298 | 256 | 217 | 183 | 159 | 137 | 120 | 109 | 95 | 88 | 64 | 41 | 20 | 9 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 337 | 284 | 236 | 204 | 160 | 132 | 111 | 91 | 72 | 62 | 52 | 38 | 21 | 13 | 6 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

Slika 3. Kaplan–Majerova kriva PFS 

[Chart, line chart Description automatically generated]

------------------------------------------------------------------------
Medijana PFS 95% CI
---------------------------------------------- ------------- -----------
IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi 6,2 (5,0, 6,5)
platine

Hemioterapija na bazi platine 4,8 (4,6, 5,8)

Stopa rizika (95% CI)

IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi 0,72 (0,600,
platine 0,860)
------------------------------------------------------------------------

IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi platine

Hemioterapija na bazi platine

Vjerovatnoća za PFS

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Mjesec |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| IMJUDO + durvalumab + hemioterapija na bazi platine |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 338 | 243 | 161 | 94 | 56 | 32 | 13 | 5 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 337 | 219 | 121 | 43 | 23 | 12 | 3 | 2 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

Na slici 4 dat je pregled rezultata efikasnosti OS prema tumorskoj
ekspresiji PD-L1 u analizama unapred utvrđenih podgrupa.

Slika 4. Grafikon OS po ekspresiji PD-L1 za IMJUDO + durvalumab +
hemioterapija na bazi platine u poređenju sa hemioterapijom na bazi
platine

+----------------------------------------------------+---------------------------------+
| Broj događaja/pacijenata (%) | |
+==========================+=========================+====================+============+
| IMJUDO + durvalumab + | Hemioterapija na bazi | HR (95% CI) |
| hemioterapija na bazi | platine | |
| platine | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| 251/338 (74,3%) | 285/337 (84,6%) | 0,77 (0,65, 0,92) |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| 69/101 (68,3%) | 80/97 (82,5%) | 0,65 (0,47, 0,89) |
+--------------------------+-------------------------+--------------------+------------+
| | | | |
+--------------------------+-------------------------+--------------------+------------+
| 182/237 (76,8%) | 205/240 (85,4%) | 0,82 (0,67, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| 151/213 (70,9%) | 170/207 (82,1%) | 0,76 (0,61, 0,95) |
+--------------------------+-------------------------+--------------------+------------+
| | | | |
+--------------------------+-------------------------+--------------------+------------+
| 100/125 (80,0%) | 115/130 (88,5%) | 0,77 (0,58, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+---------------------------------+

[Chart, box and whisker chart Description automatically generated]

Svi pacijenti

PD-L1 ≥ 50%

PD-L1 < 50%

PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1%

Stopa rizika (95% CI)

Starija populacija

Ukupno je 75 pacijenata starih ≥ 75 godina bilo u grupama koje su
primale IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi
platine (n = 35) i samo hemioterapiju na bazi platine (n = 40) u studiji
POSEIDON. Eksploratorna HR od 1,05 (95% CI: 0,64, 1,71) za OS
zabilježena je za IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom
na bazi platine u poređenju sa hemioterapijom na bazi platine u toj
studijskoj podgrupi. Zbog eksploratorne prirode te analize podgrupa ne
mogu se doneti nikakvi konačni zaključci, ali se preporučuje oprez kad
se razmatra primjena tog režima kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate studija sa tremelimumab za sve podgrupe pedijatrijske
populacije u liječenju malignih neoplazmi (izuzev tumora centralnog
nervnog sistema, neoplazmi hematopoetskog i limfoidnog tkiva).
Pogledajte dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika tremelimumaba ocjenjivana je kod primjene tremelimumaba
u monoterapiji, u kombinaciji sa durvalumabom i u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi platine.

Farmakokinetika tremelimumaba proučavana je kod pacijenata sa dozama u
rasponu od 75 mg do 750 mg ili 10 mg/kg primjenjivanim intravenski
jednom svake 4 ili 12 nedelja kao monoterapija ili kao jedna doza od
300 mg. Farmakokinetička izloženost povećala je proporcionalnost doze
(linearna farmakokinetika) pri dozama ≥ 75 mg. Stabilno stanje
postignuto je nakon približno 12 nedelja. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila pacijente (n = 1605)
liječene tremelimumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima u rasponu doza od ≥ 75 mg (ili 1 mg/kg) svake 3 ili 4 nedelje,
procjenjeni klirens tremelimumaba (CL) iznosio je 0,309 l/dan, a volumen
distribucije (Vd) 6,33 l. Terminalni poluživot iznosio je približno 14,2
dana. Primarni putevi eliminacije tremelimumaba su proteinski
katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili dispozicija vezivanjem
za ciljno mjesto.

Posebne populacije

Starost (18–87 godina), tjelesna masa (34–149 kg), pol, pozitivan status
antitijela na lijek (ADA), nivoi albumina, nivoi LDH, nivoi kreatinina,
tip tumora, rasa ili status ECOG/SZO nijesu imali klinički značajno
dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago [klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 ml/min] i umjereno oštećenje
funkcije bubrega [klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 ml/min] nijesu
imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba.
Dejstvo teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 ml/min) na
farmakokinetiku tremelimumaba nije poznato; nije moguće odrediti
potencijalnu potrebu za podešavanjem doze. Ipak, pošto se monoklonska
antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem bubrega, promjena
funkcije bubrega ne bi trebalo da utiče na eliminaciju tremelimumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili
bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja AST) i umjereno oštećenje
funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja AST) nijesu imali
klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba. Dejstvo
teškog oštećenja funkcije jetre (bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja AST)
na farmakokinetiku tremelimumaba nije poznato; nije moguće odrediti
potencijalnu potrebu za podešavanjem doze. Ipak, pošto se monoklonska
antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem jetre, promjena funkcije
jetre ne bi trebalo da utiče na izloženost tremelimumabu.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Toksikologija kod životinja

U 6-mjesečnoj studiji hronične primjene sprovedenoj na makaki majmunima
liječenje tremelimumabom bilo je povezano sa od doze zavisnom incidencom
perzistentne dijareje i kožnog osipa, krasta i otvorenih rana, koji su
ograničavali dozu. Ti klinički znaci su bili povezani i sa smanjenim
apetitom i tjelesnom masom, kao i otečenim perifernim limfnim čvorovima.
Histopatološki nalazi u korelaciji sa zabilježenim kliničkim znacima
uključivali su reverzibilnu hroničnu upalu slijepog crijeva i kolona,
infiltraciju mononuklearnih ćelija u koži i hiperplaziju limfoidnih
tkiva.

Od doze zavisno povećanje incidence i težine infiltracije mononuklearnih
ćelija, koje je u nekim slučajevima bilo praćeno upalom mononuklearnih
ćelija, zabilježeno je u pljuvačnoj žlezdi, pankreasu (acinusu),
tiroidei, paratiroidei, nadbubrežnim žlezdama, srcu, jednjaku, jeziku,
jetrenom periportalnom prostoru, skeletnim mišićima, prostati, materici,
hipofizi, oku (konjuktivi, ekstraokularnim mišićima) i moždanom
koroidnom pleksusu. Nije utvrđen NOAEL u ovoj studiji na životinjama
liječenim najnižom dozom od 5 mg/kg/nedelja, ali je intermedijalna doza
od 15 mg/kg nedeljno smatrana najvišom dozom koja nije izazivala tešku
toksičnost (HNSTD). Uz tu dozu je sigurnosna margina na osnovu
izloženosti bila 1,77 – 5,33 puta veća od klinički značajne izloženosti
na osnovu kliničkog režima doziranja koji je uključivao ili jednokratnu
dozu od 300 mg ili dozu od 75 mg svake tri nedelje.

Kancerogenost i mutagenost

Karcinogeni i genotoksični potencijal tremelimumaba nije procijenjen.

Reproduktivna toksikologija

U studijama toksičnosti ponovljenih doza zabilježena je infiltracija
mononuklearnih ćelija u prostati i uterusu. Pošto studije plodnosti
životinja nijesu sprovedene sa tremelimumabom, relevantnost tih nalaza
za plodnost nije poznata. U reproduktivnim studijama primjena
tremelimumaba kod skotnih ženki makaki majmuna tokom perioda
organogeneze nije bila povezana sa toksičnošću za majku ni dejstvima na
gubitak ploda, tjelesnu masu ploda ili eksterne, visceralne ili skeletne
malformacije, kao ni sa težinama odabranih organa fetusa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Histidin

Histidin hidrohlorid monohidrat

Trehaloza dihidrat

Dinatrijum edetat dihidrat

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnost

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.

6.3 Rok upotrebe

Neotvorena bočica

4 godine na tamperaturi 2 °C – 8 °C.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 28
dana na temperaturi između 2 °C i 8 °C i do 48 sati na sobnoj
temperaturi (do 25 °C), od trenutka pripreme.  

 

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja
lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su
korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperature od
2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 ºC), osim ako je
razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i potvrđeno aseptičnim uslovima.

Odsustvo mikrobnog rasta u pripremljenom rastvoru za infuziju pokazana
je do 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 48 sati na sobnoj
temperaturi (do 25 ºC), od trenutka pripreme.

6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uputstva o uslovima čuvanja nakon razblaženja lijeka, pogledati dio
6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Dostupne su dvije veličine pakovanja lijeka IMJUDO:

- 1,25 ml (ukupno 25 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog
stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa
ljubičastim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1
bočica sa jednom dozom.

- 15 ml (ukupno 300 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog
stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa
tamnoplavim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1
bočica sa jednom dozom.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu na tržištu.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Priprema rastvora

Lijek IMJUDO dolazi u jednodoznoj bočici i ne sadrži konzervanse, pa je
prilikom pripreme rastvora neophodno postupati u skladu sa aseptičnom
tehnikom.

- Vizuelno pregledajte lijek da biste provjerili da li u njemu postoje
čestice i diskoloracija. Lijek IMJUDO je bistar do blago opalescentan,
bezbojan do blago žut rastvor. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan
ili ukoliko se u njemu vide diskoloracija ili čestice. Ne mućkajte
bočicu.

- Izvucite potrebnu količinu iz bočice lijeka IMJUDO i prebacite u kesu
za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za
injekciju od 9 mg/ml (0,9 %), ili rastvor glukoze za injekciju od
50 mg/ml (5 %). Promiješajte razblaženi rastvor laganim okretanjem.
Finalna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 0,1
 mg/ml i 10 mg/ml. Nemojte zamrzavati niti mućkati rastvor.

- Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog
rastvora.

- Nemojte ponovo uvoditi iglu u bočicu nakon izvlačenja lijeka.

- Bacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.

Primjena

- Dajte rastvor za infuziju intravenski tokom 60 minuta kroz intravensku
liniju koja sadrži sterilan, linijski filter veličine pora 0,2 ili
0,22 mikrona, koji se slabo vezuje za proteine.

- Nemojte da dajete druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.

Odlaganje

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Imjudo, koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/ml, bočica, staklena,
1x1.25ml: 2030/24/6727 - 9230

Imjudo, koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/ml, bočica, staklena,
1x15ml: 2030/24/6728 - 9231

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

20.12.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine