Imipenem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Imipenem/Cilastatin AptaPharma, 500 mg + 500 mg, prašak za rastvor za
infuziju
INN: imipenem/cilastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata) i
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do svijetložuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma je indikovan za liječenje sljedećih
infekcija kod odraslih pacijenata i djece uzrasta od godinu dana i
starije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• teška pneumonija, uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• infekcije nastale tokom i posle porođaja,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma može da se koristi za liječenje
pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom za
koju se sumnja da je posljedica neke bakterijske infekcije.
Liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da
je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu upotrebu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma
predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primijeniti.
Dnevna doza lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba da se zasniva na
vrsti infekcije i da se primjenjuje u jednakim podijeljenim dozama na
osnovu stepena osjetljivosti uzročnika infekcije i funkcije bubrega
pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Odrasli pacijenti i adolescenti
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90
ml/min), preporučuje se sledeći režim doziranja:
500 mg/500 mg na svakih 6 sati
ILI
1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ILI na svakih 6 sati.
Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da
su izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Pseudomonas
aeruginosa), kao i kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa
neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom), primjenjuje
doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.
Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupna maksimalna dnevna doza ne smije da bude veća od 4000 mg/4000 mg
dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Određivanje smanjene doze kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega:
1. Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr.: 2000/2000, 3000/3000 ili
4000/4000 mg) koja je uobičajeno primjenljiva kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega.
2. Odabrati odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele 1, a na osnovu
vrijednosti klirensa kreatinina za datog pacijenta. Za određivanje
vremena trajanja infuzije vidjeti dio “Način primjene”.
Tabela 1
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA |
| | DNEVNA DOZA: 2000 | DNEVNA DOZA: 3000 | DNEVNA DOZA: 4000 |
| kreatinina | mg/dnevno | mg/dnevno | mg/dnevno |
| | | | |
| (ml/min) | | | |
| | | | |
| je: | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+
| ≥ 90 (normalna | 500 | 1000 | 1000 |
| vrijednost) | | | |
| | doziranje na 6 h | doziranje na 8 h | doziranje na 6 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje doze (mg) za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 90 - ≥ 60 | 400 doziranje na | 500 doziranje na | 750 doziranje na |
| | 6 h | 6 h | 8 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 60 - ≥ 30 | 300 doziranje na | 500 doziranje na | 500 doziranje na |
| | 6 h | 8 h | 6 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 30 - ≥ 15 | 200 doziranje na | 500 doziranje na | 500 doziranje na |
| | 6 h | 12 h | 12 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Pacijenti čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15 ml/min
Ovi pacijenti ne smij da primaju lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma,
osim ukoliko se kod njih ne započne hemodijaliza u roku od 48 sati nakon
uzimanja lijeka.
Pacijenti na hemodijalizi
Za liječenje pacijenata čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15
ml/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za
doziranje za pacijente čija je vrijednost klirensa kreatinina od 15 do
29 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz organizma tokom hemodijalize.
Pacijent treba da primi lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma nakon
hemodijalize, a zatim u intervalima od po 12 sati nakon završetka date
sesije hemodijalize. Pacijente koji su na dijalizi, a posebno one koji
imaju neko prateće oboljenje centralnog nervnog sistema (CNS), treba
pažljivo pratiti: pacijenti koji su na hemodijalizi treba da primaju
lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma samo u slučajevima kada je korist
terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada
(vidjeti dio 4.4).Trenutno ne postoje adekvatni raspoloživi podaci na
osnovu kojih bi se preporučila primjena lijeka Imipenem/Cilastatin
AptaPharma kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se
doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg
primijenjena na svakih 6 sati.
Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje
osjetljivim bakterijskim vrstama (npr.Pseudomonas aeruginosa), kao i kod
veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom
povišenom tjelesnom temperaturom), preporučuje se da se primjenjuje doza
od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.
Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za doziranje kod djece uzrasta do 1 godine.
Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za doziranje kod djece sa
oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Vidjeti dio
4.4.
Način primjene
Prije upotrebe, lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba da se
rekonstituiše i dalje razblaži (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka
doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 20 do 30 minuta.
Svaka doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 40 do 60 minuta.
Brzina davanja infuzije može da se smanji kod pacijenata kod kojih se
pojavi mučnina tokom primanja
infuzije.
Rastvor je bezbojan do blijedo žute boje.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
- Teška preosjetljivost (na primjer: anafilaktička reakcija, teška
reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika
(npr. penicilini ili cefalosporini).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Opšta
Prilikom odabira imipenema/cilastatina za terapiju, potrebno je da se,
za svakog pacijenta posebno, razmotri adekvatnost primjene
karbapenemskog antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije,
prevalence rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika
da se terapija odabere u slučaju infekcije bakterijama rezistentnim na
karbapeneme.
Preosjetljivost
Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabilježene su
ozbiljne, i u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, reakcije
preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije). Veća je vjerovatnoća da će se
ove reakcije pojaviti kod pacijenata koji su prethodno ispoljili
osetljivost na više alergena. Prije započinjanja terapije ljekom
Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba pažljivo ispitati postojanje
prethodnih reakcija preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline,
cefalosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale alergene
(vidjeti dio 4.3). Ako dođe do alergijske reakcije na lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma, treba odmah prekinuti primjenu lijeka.
Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih
medicinskih mjera.
Funkcija jetre
Tokom terapije ljekom Imipenem/Cilastatin AptaPharma potrebno je da se
pažljivo prati funkcija jetre zbog rizika za pojavu hepatotoksičnosti
(poput povećanih vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa).
Upotreba lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa
prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom
terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 4.2).
Hematološka ispitivanja
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom moguće je da dođe do pojave
pozitivnih rezultata pri primjeni direktnog ili indirektnog Coombs-ovog
testa.
Antibakterijski spektar
Prije započinjanja empirijske terapije treba uzeti u obzir
antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, a
posebno kada su u pitanju životno-ugrožavajuća stanja. Pored toga, oprez
je neophodan zbog ograničene
osjetljivosti određenih patogenih mikroorganizama na
imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, npr.
bakterijskim infekcijama kože i mekih tkiva. Primjena
imipenema/cilastatina nije odgovarajuća za liječenje ovih vrsta
infekcija, osim u slučaju poznate i dokumentovane osjetljivosti
patogenog mikroorganizma na lijek ili ako postoji dobro utemeljena
sumnja da je patogen najverovatnije pogodan za liječenje. Kada se sumnja
ili je potvrđeno da je MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus
aureus) infekcija uključena u odobrene indikacije za primjenu lijeka,
može da se primjeni istovremena terapija sa odgovarajućim antibiotikom
za liječenje infekcija uzrokovanim MRSA. Istovremena primjena sa nekim
aminoglikozidom može da bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili
je potvrđeno da je infekcija sa Pseudomonas aeruginosauključena u
odobrene indikacije za primjenu lijeka (vidjeti dio 4.1).
Interakcija sa valproinskom kiselinom
Ne preporučuje se istovremena primjena imipenema/cilastatina sa
valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (vidjeti dio 4.5).
Clostridium difficile
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
zabilježeni su tokom primjene
imipenema/cilastatina, kao i kod primjene gotovo svih ostalih
antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do
životno-ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova dijagnoza uzme
u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom ili nakon
terapije imipenemom/cilastatinom (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti
prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primjenu specifične terapije
za Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji inhibiraju
peristaltiku crijeva.
Meningitis
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma se ne preporučuje za liječenje
meningitisa.
Oštećenje funkcije bubrega
Imipenem/cilastatin se akumulira kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Ukoliko doza nije prilagođena prema bubrežnoj funkciji, mogu se
javiti neželjene reakcije na nivou centralnog nervnog sistema. Vidjeti
djelove 4.2 i 4.4.
Centralni nervni sistem
Zabilježene su neželjene reakcije na nivou CNS-a poput mioklonične
aktivnosti, stanja konfuzije ili
epileptičnih napada, a posebno u slučajevima kada su primjenjivane doze
veće od preporučenih za datu tjelesnu masu i stanje funkcije bubrega.
Ove reakcije su najčešće uočene kod pacijenata sa već postojećim
poremećajima CNS-a (npr: moždane lezije ili epileptični napadi u
anamnezi) i/ili kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega kod
kojih može da dođe do akumulacije primjenjenih jedinjenja. Zato se,
posebno kod ovih pacijenata, preporučuje strogo pridržavanje
preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa
poznatim epileptičnim napadima u anamnezi treba nastaviti sa primjenom
antikonvulzivne terapije.
Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične
napade kod djece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih
napada ili kod djece koja primaju istovremeno terapiju ljekovima koji
snižavaju prag nastanka epileptičnog napada.
Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonija ili epileptičnih
napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta i dati mu
antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi
CNS-a i dalje traju, dozu lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba
smanjiti ili terapiju ovim ljekom potpuno prekinuti.
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min ne smiju da primaju lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma osim ukoliko se kod njih ne planira
hemodijaliza u narednih 48 sati nakon uzimanja lijeka. Preporučuje se da
pacijenti koji su na hemodijalizi primaju lijek Imipenem/Cilastatin
AptaPharma samo u slučajevima kada je korist od terapije veća od
potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za upotrebu lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma kod djece
uzrasta do 1 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Takođe vidjeti dio
“Centralni nervni sistem”.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 37,5 mg natrijuma (1,6 mmol) po bočici, što odgovara
1,9% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji su istovremeno primali ganciklovir i lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma zabilježeni su slučajevi generalizovanih
epileptičnih napada. Ova dva lijeka ne treba da se koriste istovremeno
osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.
Zabilježene su smanjene koncentracije valproinske kiseline, koje su u
nekim slučajevima bile ispod
terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina primjenjivana
istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjene koncentracije
valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole epileptičnih
napada, zato se ne preporučuje istovremena primjena imipenema i
valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je da se razmotri
davanje alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije
(vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika i varfarina može da pojača
antikoagulantno dejstvo varfarina.
Zabilježeno je dosta slučajeva povećanog antikoagulantnog dejstva oralno
primjenjenih antikoagulantnih ljekova, uključujući varfarin, kod
pacijenata koji su istovremeno primali antibakterijske ljekove. Rizik
može da bude različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina
starosti i opšteg stanja pacijenta, tako da je veoma teško procijeniti
koji u kojoj meri antibiotici utiču na povećanje vrijednosti INR
(međunarodni normalizovani odnos protrombinskih vremena, eng.
International Normalised Ratio). Preporučuje se da se vrijednosti INR
prate u redovnim intervalima tokom, kao i ubrzo nakon istovremene
primjene antibiotika i antikoagulantnih ljekova.
Istovremena primjena imipenem/cilastatina i probenecida dovela je do
minimalnog povećanja koncentracije u plazmi i poluvremena eliminacije
imipenema. Kada je imipenem/cilastatin primijenjen zajedno sa
probenecidom, prisustvo aktivnog (nemetabolisanog) imipenema u urinu
smanjilo se na oko 60% od primjenjene doze. Istovremena primjena
imipenem/cilastatina i probenecida dovela je do udvostručavanja
koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije cilastatina, ali to
nije imalo uticaj na
izlučivanje cilastatina putem urina.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući efekat
imipenema/cilastatina na plodnost kod
muškaraca i žena.
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije za primjenu
imipenema/cilastatina kod trudnih žena.
U ispitivanjima na trudnim ženkama majmuna uočena je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma može da se primjenjuje u trudnoći
samo ako je moguća korist za majku veća od mogućeg rizika za plod.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nakon oralne primjene dolazi do male resorpcije oba jedinjenja. Zbog
toga postoji mala vjerovatnoća da će dijete koje doji biti izloženo
značajnim količinama lijeka. Ukoliko se smatra da je davanje lijeka
Imipenem/Cilastatin AptaPharma neophodno, potrebno je da se procijeni
korist od dojenja za dijete u odnosu na mogući rizik po dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanje mašinama. Međutim,
neka neželjena dejstva ovog lijeka (kao što su: halucinacije,
vrtoglavica, pospanost i vertigo) povezane sa primjenom ovog lijeka mogu
uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovala 1723 pacijenta koji su
intravenski primali imipenem/cilastatin, najčešće zabilježene sistemske
neželjene reakcije, prijavljene kao moguće povezane sa terapijom, bile
su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%), osip (0,9%),
povišena tjelesna temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%), epileptični
napadi (0,4%) (vidjeti dio 4.4), vrtoglavica (0,3%), pruritus (0,3%),
urtikarija (0,2%) i pospanost (0,2%). Slično, najčešće zabilježene
lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis (3,1%), bol
na mjestu primjene injekcije (0,7%), eritem na mjestu primjene injekcije
(0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često zabilježena povećanja
vrijednosti serumskih transaminaza i alkalne fosfataze.
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u kliničkim ispitivanjima ili
u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i
učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do < 1/100), rijetke (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Klasa sistema | Ućestalost | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+:====================+:===========+:=====================================+
| Infekcije i | Rijetko | pseudomembranozni kolitis, |
| infestacije | | kandidijaza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | gastroenteritis |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | eozinofilija |
| limfnog sistema | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija, neutropenija, |
| | | leukopenija, |
| | | |
| | | trombocitopenija, trombocitoza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | agranulocitoza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hemolitička anemija, depresija |
| | rijetko | koštane srži |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | psihički poremećaji uključujući |
| poremećaji | | halucinacije i stanja konfuzije |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | epileptični napadi, mioklonična |
| sistema | | aktivnost, vrtoglavica, pospanost |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | encefalopatija, parestezija, fokalni |
| | | tremor, izmijenjen osjećaj ukusa |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | pogoršanje mijastenije gravis, |
| | rijetko | glavobolja |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznato | agitacija, diskinezija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | gubitak sluha |
| labirinta | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | vertigo, tinitus |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Kardiološki | Veoma | cijanoza, tahikardija, palpitacije |
| poremećaji | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Vaskularni | Često | tromboflebitis |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | hipotenzija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | naleti crvenila |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma | dispneja, hiperventilacija, bol u |
| torakalni i | rijetko | grlu |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | dijareja, povraćanje, mučnina |
| poremećaji | | Izgleda da se mučnina i/ili |
| | | povraćanje povezani sa uzimanjem |
| | | ljekova češće javljaju kod |
| | | pacijenata sa granulocitopenijom |
| | | nego kod pacijenata koji nemaju |
| | | granulocitopeniju, a koji se liječe |
| | | lijekom Imipenem/Cilastatin |
| | | AptaPharma. |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | obojenost zuba i/ili jezika |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hemoragijski kolitis, abdominalni |
| | rijetko | bol, gorušica, glositis, |
| | | hipertrofija papila jezika, pojačana |
| | | salivacija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | insuficijencija jetre, hepatitis |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | fulminantni hepatitis |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip (npr. egzantematozni) |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | urtikarija, pruritus |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | toksična epidermalna nekroliza, |
| | | angioedem, Stivens Johnson-ov |
| | | sindrom, erythema multiforme, |
| | | eksfolijativni dermatitis |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hiperhidroza, promjene u teksturi |
| | rijetko | kože |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji mišićno | Veoma | poliartralgija, bol u torakalnom |
| koštanog | rijetko | dijelu kičme |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko | akutna bubrežna insuficijencija, |
| i urinarnog | | oligurija/anurija, poliurija, |
| | | diskoloracija urina (to je bezazlena |
| sistema | | pojava i ne treba je miješati sa |
| | | hematurijom). Teško je procijeniti |
| | | kakva je uloga lijeka |
| | | Imipenem/Cilastatin AptaPharma u |
| | | promjenama funkcije bubrega zbog |
| | | uobičajenog postojanja |
| | | predisponirajućih faktora za |
| | | prerenalnu azotemiju ili za |
| | | poremećaj funkcije bubrega. |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | pruritus vulve |
| reproduktivnog | rijetko | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | zapaljenje, lokalna bol i induracija |
| reakcije na mjestu | | na mjestu primjene injekcije, eritem |
| primjene | | na mjestu primjene injekcije |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | Osjećaj nelagode u prsima, |
| | rijetko | astenija/slabost |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Ispitivanja | Često | povećane vrijednosti serumskih |
| | | transaminaza, povećane vrijednosti |
| | | serumske alkalne fosfataze |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | pozitivan rezultat pri primjeni |
| | | direktnog Coombs-ovog testa, |
| | | produženo protrombinsko vreme, |
| | | snižena vrijednost hemoglobina, |
| | | povećana |
| | | |
| | | vrijednost bilirubina u serumu, |
| | | povećana vrijednost serumskog |
| | | kreatinina, rast vrijednosti uree u |
| | | krvi (engl. blood urea nitrogen, |
| | | BUN). |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
Pedijatrijska populacija (≥ 3 mjeseca starosti)
U ispitivanjima na 178 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 3 mjeseca
zabilježene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih
reakcija na lijek; mogu uključivati epileptične napade, konfuziju,
tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje
specifične informacije za liječenje predoziranja lijekom
Imipenem/Cilastatin AptaPharma. Imipenem/cilastatin natrijum može da se
ukloni iz organizma hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist
ovog postupka u slučajevima predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH51
Mehanizam dejstva
Lijek Imipenem/Cilastatin se sastoji od dve komponente: imipenema i
cilastatin natrijuma, koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.
Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetski
derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentna
bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira
sintezu ćelijskog zida Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija
vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).
Cilastatin natrijum je kompetitivni, reverzibilni i specifični inhibitor
dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzimakoji metaboliše i inaktivira
imipenem. On ne posjeduje intrinzičku antibakterijsku aktivnost i nema
uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vrijeme
potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) (T > MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sljedećih
razloga:
- Smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija
(zbog smanjene produkcije porina).
- Imipenem može aktivno da se ukloni iz ćelije efluks pumpom.
- Smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem.
- Imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine
beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze, koje
produkuju Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije, sa izuzetkom
relativno rijetkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
Bakterije koje su rezistentne na ostale karbapeneme obično su
istovremeno rezistentne i na imipenem. Ne postoji unakrsna
rezistencija između imipenema i ljekova iz grupe hinolona,
aminoglikozida, makrolida i tetraciklina zasnovana na ciljnom mestu.
Granične vrijednosti
EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) MIK granične vrijednosti za imipenem su sljedeće (v 12.0, valid
from 2022-01-01):
+----------------------------------+---------------------------------------+
| Organism Group | Minimalne inhibitorne koncentracije |
| | (mg/L) |
| +-------------------+-------------------+
| | osjetljiv ≤ | otporan> |
+:=================================+:==================+:==================+
| Enterobacterales (izuzev | 2 | 4 |
| Morganellaceae) | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Enterobacterales¹ | 0,001 | 4 |
| (Morganellaceae) | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Pseudomonas spp. | 0,001 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Acinetobacter spp. | 2 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Staphylococcus spp. | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na cefoksitin |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Enterococcus spp. | 0,001 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus A, B, C, G | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na benzilpenicilin |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Viridans grupa streptokoka | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Haemophilus influenzae | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Moraxella catarrhalis² | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi osim | 2 | 4 |
| Clostridioides difficile | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-negativni anaerobi | 2 | 4 |
| | | |
| Bacillus spp. (not anthracis) | 0,5 | 0,5 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Burkholderia pseudomallei | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Granične vrijednosti nepovezane | 2 | 4 |
| sa vrstom bakterije³ | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
¹ Niska aktivnost imipenema protiv Morganella morganii, Proteus spp. i
Providencia spp. zahtjeva visoku izloženost imipenemu.
2 Neosjetljivi izolati su rijetki ili nijesu prijavljeni. Identifikacija
i rezultat testa antimikrobne osjetljivosti na bilo kom od ovih izolata
moraju biti potvrđeni i izolat treba poslati u referentnu laboratoriju.
3 Granične vrijednosti nepovezane sa vrstom bakterije uglavnom se
utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa farmakokinetike i farmakodinamike
(PK/PD), i ne zavise od rasporeda MIK za određene vrste. Ove prelomne
tačke se koriste samo za one vrste koje nijesu navedene u pregledu
graničnih vrijednosti za određene vrste ili u beleškama na dnu strane
(fusnotama).
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira za određene vrste
mikroorganizama prema geografskom području i vremenu i -zbog toga je
poželjno da se dobiju lokalne informacije o rezistenciji, a posebno kada
je u pitanju liječenje teških infekcija. Ako je potrebno, treba
potražiti stručni savjet u slučajevima kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da je korišćenje datog lijeka, makar kod nekih vrsta
infekcija, pod znakom pitanja.
Uobičajeno osetljive vrste:
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (meticilin osetljivi)*
Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osetljivi)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans grupa
Gram-negativni aerobi:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Eschericia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Gram-pozitivni anaerobi:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Gram-negativni anaerobi:
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis grupa
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem:
Gram-negativni aerobi:
Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplijeks
Pseudomonas aeruginosa
-----------------------------------------------------------------------
Prirodno rezistentne vrste:
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecium
Gram-negativni aerobi:
Neki sojevi Burkholderia cepacia-komplijeks
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, prethodno
Pseudomonas maltophilia)
Ostali:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
*Sve meticilin rezistentne stafilokoke su rezistentne na
imipenem/cilastatin.
**Korišćena je EUCAST granična vrijednost nepovezana sa vrstom bakterije
5.2. Farmakokinetički podaci
Imipenem
Resorpcija
Intravenska infuzija imipenema/cilastatina, u trajanju od 20 minuta,
primijenjena zdravim dobrovoljcima dovela je do maksimalnih
koncentracija imipenema u plazmi, koje su se kretale u opsegu od 12 do
20 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 250 mg/250 mg, od 21 do
58 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 500 mg/500 mg i od 41 do
83 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja
vrijednost maksimalne koncentracije imipenema u plazmi, posle primijene
doze od 250 mg/250 mg, iznosila je 17 mikrograma/ml, poslije primjene
doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je bila 39 mikrograma/ml, a poslije
primjene doze od 1000 mg/1000 mg vrijednost je bila 66 mikrograma/ml.
Pri ovim dozama, nakon četiri do šest sati, koncentracije imipenema u
plazmi opadaju na 1 mikrogram/ml ili manje.
Distribucija
Vezivanje imipenema za serumske proteine iznosi približno 20%.
Biotransformacija
Kada se primjenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima
preko enzima dihidropeptidaze-I.
Prema podacima iz nekoliko studija, izlučivanje prisustvo imipenema
urinom bilo je u opsegu od 5% do
40%, a srednja vrijednost iznosila je 15-20%.
Cilastatin je specifični inhibitor enzima dihidropeptidaza-I i efikasno
inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primjena imipenema i
cilastatina omogućava da se dostignu terapijske antibakterijske
koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70%
unijetog antibiotika se izluči urinom u nepromijenjenom obliku, u roku
od deset sati, poslije čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema
urinom.
Tokom perioda do osam sati nakon primjene imipenema/cilastatina u dozi
od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10
mikrograma/ml. Ostatak primjenjene doze izluči se putem urina u obliku
antibakterijski inaktivnih metabolita, a izlučivanje imipenema putem
fecesa je zanemarljivo.
Kada se imipenem/cilastatin davao u režimima doziranja na svakih 6 sati
pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, nije uočena akumulacija
imipenema u plazmi ili u urinu.
Cilastatin
Resorpcija
Intravenska infuzija imipenema/cilastatina , u trajanju od 20 minuta,
dovela je do maksimalnih koncentracija cilastatina u plazmi koje su se
kretale u opsegu od 21 do 26 mikrograma/ml, kada je primjenjena doza od
250 mg/250 mg, odnosno od 21 do 55 mikrograma/ml, kada je primjenjena
doza od 500 mg/500 mg, i od 56 do 88 mikrograma/ml, kada je primjenjena
doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije
cilastatina u plazmi posle primjene doze od 250 mg/250 mg iznosila je 22
mikrograma/ml, posle primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je
bila 42 mikrograma/ml, a 72 mikrograma/ml nakon primjene doze od 1000
mg/1000 mg.
Distribucija
Vezivanje cilastatina za serumske proteine iznosi približno 40%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije cilastatina iz plazme je oko jedan sat.
Približno 70-80% unijete doze cilastatina se izluči urinom u
nepromijenjenom obliku, kao cilastatin, u periodu od deset sati nakon
primjene imipenema/cilastatina. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje
cilastatina urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku
N-acetil metabolita koji poseduje inhibitornu aktivnost prema
dihidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dihidropeptidaze-I u
bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina
iz cirkulacije.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina (CrCL) > 80 ml/min/1,73 m²), nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg kod pacijenatasa
blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50-80 ml/min/1,73 m²), površina
ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta; nakon primjene iste
doze pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 - <50
ml/min/1,73 m²) PIK imipenema se povećao 1,9 puta, a nakon primjene kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min/1,73
m²), to povećanje je bilo 2,7 puta.
PIK cilastatina povećao se 1,6 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega, 2,0 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega i 6,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon
intravenske primjene pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250
mg/250 mg, 24 sata nakon hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta
veći, a PIK cilastatina se povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima
sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primjene
imipenema/cilastatina, izlučivanje urinom, bubrežni klirens i plazma
klirens imipenema i cilastatina se smanjuju sa smanjenjem funkcije
bubrega. Prilagođavanje doze je neophodno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. Usled ograničenog metabolizma imipenema u jetri, ne
očekuje se izmjena farmakokinetike kod oštećenja funkcije jetre. Zbog
toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednja vrijednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss)
imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima.
PIK imipenema nakon primjene imipenema/cilastatina kod pedijatrijskih
pacijenata u dozi od 15/15 mg/kg tjelesne mase, bio je približno 30%
veći nego kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 500 mg/500 mg.
Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod djece nakon primjene doze
imipenema/cilastatina od 25/25 mg/kg tjelesne mase bila je 9% veća nego
izloženost kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 1000 mg/1000
mg.
Stariji pacijenti
Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa
normalnom funkcijom bubrega u odnosu na godine starosti),
farmakokinetika pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 500 mg/500 mg,
primjenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od 20 minuta, bila
je u skladu sa farmakokinetikom koja se očekuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme bila je
91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta vrijednost je bila 69 ± 15 minuta.
Višekratno doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni imipenema ni
cilastatina i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina (vidjeti dio
4.2)
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, studija
toksičnosti ponovljenih doza genotoksičnosti, pretklinički podaci ne
pokazuju postojanje posebne opasnosti za ljude.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da je toksičnost koju produkuje
imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena
primjena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 na zečevima i majmunima
sprečila je nefrotoksična dejstva imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju
na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Studije teratogenosti sprovedene na trudnim ženkama cinomolgus majmuna
kod kojih je imipenem/cilastatin-natrijum primjenjivan u dozama od 40/40
mg/kg dnevno (bolus intravenska injekcija) imale su za rezultat pojavu
toksičnog dejstva kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita,
gubitak tjelesne mase, dijareju, pobačaj i u nekim slučajevima, smrtni
ishod. Kada je imipenem/cilastatin natrijum (u dozama od približno
100/100 mg/kg dnevno ili približno 3 puta većim od uobičajene
preporučene dnevne intravenske doze za ljude), primjenjivan na trudnim
ženkama cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije čija je brzina
primjene imitirala brzinu primjene kod ljudi prilikom kliničke primjene
lijeka, uočeno je minimalno nepodnošenje lijeka kod majke (povremeno
povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova
teratogenosti, ali je uočen veći gubitak embriona u odnosu na kontrolne
grupe (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja
kancerogenog potencijala imipenema/cilastatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne treba ga
rekonstituisati rastvaračima koji sadrže laktate. Ipak, može se
primjenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat
rastvor laktata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Prije rekonstitucije lijeka: 3 godine.
Nakon rekonstitucije lijeka:
Rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Vremenski interval
između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne smije biti
duži od 2 sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek na temperaturi do 25 °C.
Nemojte zamrzavati rekonstituisani rastvor.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojna staklena bočica (tip III) zapremine 20 ml, sa čepom od
brombutil gume, i flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica sa praškom i Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstitucija
Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 ml odgovarajućeg rastvora za
infuziju (vidjeti djelove 6.2 i 6.3): 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida.
U izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se
koristi 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida, umesto njega može da se
upotrijebi 5% rastvor glukoze.
Preporučeni postupak je da se u bočicu sa praškom doda oko 10 ml od
ukupno 100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju. Dobro promućkati i
prebaciti tako dobijenu mješavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.
UPOZORENJE: PRIPREMLJENA MJEŠAVINA NIJE NAMIJENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU
U VENU.
Postupak ponoviti sa dodatnih 10 ml rastvora za infuziju da bi se
obezbijedio prenos cjelokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju.
Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmiješa sve dok ne postane
bistar.
Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog
postupka je približno 5 mg/ml i za imipenem i za cilastatin.
Različita boja, od bezbojne do svjetložute boje, ne utiče na efikasnost
lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1960 - 4906
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Imipenem/Cilastatin AptaPharma, 500 mg + 500 mg, prašak za rastvor za
infuziju
INN: imipenem/cilastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata) i
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do svijetložuti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma je indikovan za liječenje sljedećih
infekcija kod odraslih pacijenata i djece uzrasta od godinu dana i
starije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• teška pneumonija, uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• infekcije nastale tokom i posle porođaja,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma može da se koristi za liječenje
pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom za
koju se sumnja da je posljedica neke bakterijske infekcije.
Liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da
je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu upotrebu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma
predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primijeniti.
Dnevna doza lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba da se zasniva na
vrsti infekcije i da se primjenjuje u jednakim podijeljenim dozama na
osnovu stepena osjetljivosti uzročnika infekcije i funkcije bubrega
pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Odrasli pacijenti i adolescenti
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90
ml/min), preporučuje se sledeći režim doziranja:
500 mg/500 mg na svakih 6 sati
ILI
1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ILI na svakih 6 sati.
Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da
su izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Pseudomonas
aeruginosa), kao i kod veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa
neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom), primjenjuje
doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.
Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupna maksimalna dnevna doza ne smije da bude veća od 4000 mg/4000 mg
dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Određivanje smanjene doze kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega:
1. Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr.: 2000/2000, 3000/3000 ili
4000/4000 mg) koja je uobičajeno primjenljiva kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega.
2. Odabrati odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele 1, a na osnovu
vrijednosti klirensa kreatinina za datog pacijenta. Za određivanje
vremena trajanja infuzije vidjeti dio “Način primjene”.
Tabela 1
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA |
| | DNEVNA DOZA: 2000 | DNEVNA DOZA: 3000 | DNEVNA DOZA: 4000 |
| kreatinina | mg/dnevno | mg/dnevno | mg/dnevno |
| | | | |
| (ml/min) | | | |
| | | | |
| je: | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+
| ≥ 90 (normalna | 500 | 1000 | 1000 |
| vrijednost) | | | |
| | doziranje na 6 h | doziranje na 8 h | doziranje na 6 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje doze (mg) za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 90 - ≥ 60 | 400 doziranje na | 500 doziranje na | 750 doziranje na |
| | 6 h | 6 h | 8 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 60 - ≥ 30 | 300 doziranje na | 500 doziranje na | 500 doziranje na |
| | 6 h | 8 h | 6 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 30 - ≥ 15 | 200 doziranje na | 500 doziranje na | 500 doziranje na |
| | 6 h | 12 h | 12 h |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Pacijenti čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15 ml/min
Ovi pacijenti ne smij da primaju lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma,
osim ukoliko se kod njih ne započne hemodijaliza u roku od 48 sati nakon
uzimanja lijeka.
Pacijenti na hemodijalizi
Za liječenje pacijenata čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15
ml/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za
doziranje za pacijente čija je vrijednost klirensa kreatinina od 15 do
29 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz organizma tokom hemodijalize.
Pacijent treba da primi lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma nakon
hemodijalize, a zatim u intervalima od po 12 sati nakon završetka date
sesije hemodijalize. Pacijente koji su na dijalizi, a posebno one koji
imaju neko prateće oboljenje centralnog nervnog sistema (CNS), treba
pažljivo pratiti: pacijenti koji su na hemodijalizi treba da primaju
lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma samo u slučajevima kada je korist
terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada
(vidjeti dio 4.4).Trenutno ne postoje adekvatni raspoloživi podaci na
osnovu kojih bi se preporučila primjena lijeka Imipenem/Cilastatin
AptaPharma kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se
doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg
primijenjena na svakih 6 sati.
Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje
osjetljivim bakterijskim vrstama (npr.Pseudomonas aeruginosa), kao i kod
veoma teških infekcija (npr. kod pacijenata sa neutropenijom praćenom
povišenom tjelesnom temperaturom), preporučuje se da se primjenjuje doza
od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.
Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za doziranje kod djece uzrasta do 1 godine.
Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za doziranje kod djece sa
oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Vidjeti dio
4.4.
Način primjene
Prije upotrebe, lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba da se
rekonstituiše i dalje razblaži (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka
doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 20 do 30 minuta.
Svaka doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 40 do 60 minuta.
Brzina davanja infuzije može da se smanji kod pacijenata kod kojih se
pojavi mučnina tokom primanja
infuzije.
Rastvor je bezbojan do blijedo žute boje.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
- Teška preosjetljivost (na primjer: anafilaktička reakcija, teška
reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika
(npr. penicilini ili cefalosporini).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Opšta
Prilikom odabira imipenema/cilastatina za terapiju, potrebno je da se,
za svakog pacijenta posebno, razmotri adekvatnost primjene
karbapenemskog antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije,
prevalence rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika
da se terapija odabere u slučaju infekcije bakterijama rezistentnim na
karbapeneme.
Preosjetljivost
Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabilježene su
ozbiljne, i u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, reakcije
preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije). Veća je vjerovatnoća da će se
ove reakcije pojaviti kod pacijenata koji su prethodno ispoljili
osetljivost na više alergena. Prije započinjanja terapije ljekom
Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba pažljivo ispitati postojanje
prethodnih reakcija preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline,
cefalosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale alergene
(vidjeti dio 4.3). Ako dođe do alergijske reakcije na lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma, treba odmah prekinuti primjenu lijeka.
Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih
medicinskih mjera.
Funkcija jetre
Tokom terapije ljekom Imipenem/Cilastatin AptaPharma potrebno je da se
pažljivo prati funkcija jetre zbog rizika za pojavu hepatotoksičnosti
(poput povećanih vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa).
Upotreba lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa
prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom
terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 4.2).
Hematološka ispitivanja
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom moguće je da dođe do pojave
pozitivnih rezultata pri primjeni direktnog ili indirektnog Coombs-ovog
testa.
Antibakterijski spektar
Prije započinjanja empirijske terapije treba uzeti u obzir
antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, a
posebno kada su u pitanju životno-ugrožavajuća stanja. Pored toga, oprez
je neophodan zbog ograničene
osjetljivosti određenih patogenih mikroorganizama na
imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, npr.
bakterijskim infekcijama kože i mekih tkiva. Primjena
imipenema/cilastatina nije odgovarajuća za liječenje ovih vrsta
infekcija, osim u slučaju poznate i dokumentovane osjetljivosti
patogenog mikroorganizma na lijek ili ako postoji dobro utemeljena
sumnja da je patogen najverovatnije pogodan za liječenje. Kada se sumnja
ili je potvrđeno da je MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus
aureus) infekcija uključena u odobrene indikacije za primjenu lijeka,
može da se primjeni istovremena terapija sa odgovarajućim antibiotikom
za liječenje infekcija uzrokovanim MRSA. Istovremena primjena sa nekim
aminoglikozidom može da bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili
je potvrđeno da je infekcija sa Pseudomonas aeruginosauključena u
odobrene indikacije za primjenu lijeka (vidjeti dio 4.1).
Interakcija sa valproinskom kiselinom
Ne preporučuje se istovremena primjena imipenema/cilastatina sa
valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (vidjeti dio 4.5).
Clostridium difficile
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
zabilježeni su tokom primjene
imipenema/cilastatina, kao i kod primjene gotovo svih ostalih
antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do
životno-ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova dijagnoza uzme
u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom ili nakon
terapije imipenemom/cilastatinom (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti
prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primjenu specifične terapije
za Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji inhibiraju
peristaltiku crijeva.
Meningitis
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma se ne preporučuje za liječenje
meningitisa.
Oštećenje funkcije bubrega
Imipenem/cilastatin se akumulira kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Ukoliko doza nije prilagođena prema bubrežnoj funkciji, mogu se
javiti neželjene reakcije na nivou centralnog nervnog sistema. Vidjeti
djelove 4.2 i 4.4.
Centralni nervni sistem
Zabilježene su neželjene reakcije na nivou CNS-a poput mioklonične
aktivnosti, stanja konfuzije ili
epileptičnih napada, a posebno u slučajevima kada su primjenjivane doze
veće od preporučenih za datu tjelesnu masu i stanje funkcije bubrega.
Ove reakcije su najčešće uočene kod pacijenata sa već postojećim
poremećajima CNS-a (npr: moždane lezije ili epileptični napadi u
anamnezi) i/ili kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega kod
kojih može da dođe do akumulacije primjenjenih jedinjenja. Zato se,
posebno kod ovih pacijenata, preporučuje strogo pridržavanje
preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa
poznatim epileptičnim napadima u anamnezi treba nastaviti sa primjenom
antikonvulzivne terapije.
Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične
napade kod djece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih
napada ili kod djece koja primaju istovremeno terapiju ljekovima koji
snižavaju prag nastanka epileptičnog napada.
Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonija ili epileptičnih
napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta i dati mu
antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi
CNS-a i dalje traju, dozu lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma treba
smanjiti ili terapiju ovim ljekom potpuno prekinuti.
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min ne smiju da primaju lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma osim ukoliko se kod njih ne planira
hemodijaliza u narednih 48 sati nakon uzimanja lijeka. Preporučuje se da
pacijenti koji su na hemodijalizi primaju lijek Imipenem/Cilastatin
AptaPharma samo u slučajevima kada je korist od terapije veća od
potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za upotrebu lijeka Imipenem/Cilastatin AptaPharma kod djece
uzrasta do 1 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2 mg/dL). Takođe vidjeti dio
“Centralni nervni sistem”.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 37,5 mg natrijuma (1,6 mmol) po bočici, što odgovara
1,9% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji su istovremeno primali ganciklovir i lijek
Imipenem/Cilastatin AptaPharma zabilježeni su slučajevi generalizovanih
epileptičnih napada. Ova dva lijeka ne treba da se koriste istovremeno
osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.
Zabilježene su smanjene koncentracije valproinske kiseline, koje su u
nekim slučajevima bile ispod
terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina primjenjivana
istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjene koncentracije
valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole epileptičnih
napada, zato se ne preporučuje istovremena primjena imipenema i
valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je da se razmotri
davanje alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije
(vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika i varfarina može da pojača
antikoagulantno dejstvo varfarina.
Zabilježeno je dosta slučajeva povećanog antikoagulantnog dejstva oralno
primjenjenih antikoagulantnih ljekova, uključujući varfarin, kod
pacijenata koji su istovremeno primali antibakterijske ljekove. Rizik
može da bude različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina
starosti i opšteg stanja pacijenta, tako da je veoma teško procijeniti
koji u kojoj meri antibiotici utiču na povećanje vrijednosti INR
(međunarodni normalizovani odnos protrombinskih vremena, eng.
International Normalised Ratio). Preporučuje se da se vrijednosti INR
prate u redovnim intervalima tokom, kao i ubrzo nakon istovremene
primjene antibiotika i antikoagulantnih ljekova.
Istovremena primjena imipenem/cilastatina i probenecida dovela je do
minimalnog povećanja koncentracije u plazmi i poluvremena eliminacije
imipenema. Kada je imipenem/cilastatin primijenjen zajedno sa
probenecidom, prisustvo aktivnog (nemetabolisanog) imipenema u urinu
smanjilo se na oko 60% od primjenjene doze. Istovremena primjena
imipenem/cilastatina i probenecida dovela je do udvostručavanja
koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije cilastatina, ali to
nije imalo uticaj na
izlučivanje cilastatina putem urina.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući efekat
imipenema/cilastatina na plodnost kod
muškaraca i žena.
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije za primjenu
imipenema/cilastatina kod trudnih žena.
U ispitivanjima na trudnim ženkama majmuna uočena je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Lijek Imipenem/Cilastatin AptaPharma može da se primjenjuje u trudnoći
samo ako je moguća korist za majku veća od mogućeg rizika za plod.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nakon oralne primjene dolazi do male resorpcije oba jedinjenja. Zbog
toga postoji mala vjerovatnoća da će dijete koje doji biti izloženo
značajnim količinama lijeka. Ukoliko se smatra da je davanje lijeka
Imipenem/Cilastatin AptaPharma neophodno, potrebno je da se procijeni
korist od dojenja za dijete u odnosu na mogući rizik po dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanje mašinama. Međutim,
neka neželjena dejstva ovog lijeka (kao što su: halucinacije,
vrtoglavica, pospanost i vertigo) povezane sa primjenom ovog lijeka mogu
uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovala 1723 pacijenta koji su
intravenski primali imipenem/cilastatin, najčešće zabilježene sistemske
neželjene reakcije, prijavljene kao moguće povezane sa terapijom, bile
su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%), osip (0,9%),
povišena tjelesna temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%), epileptični
napadi (0,4%) (vidjeti dio 4.4), vrtoglavica (0,3%), pruritus (0,3%),
urtikarija (0,2%) i pospanost (0,2%). Slično, najčešće zabilježene
lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis (3,1%), bol
na mjestu primjene injekcije (0,7%), eritem na mjestu primjene injekcije
(0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često zabilježena povećanja
vrijednosti serumskih transaminaza i alkalne fosfataze.
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u kliničkim ispitivanjima ili
u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i
učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do < 1/100), rijetke (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Klasa sistema | Ućestalost | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+:====================+:===========+:=====================================+
| Infekcije i | Rijetko | pseudomembranozni kolitis, |
| infestacije | | kandidijaza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | gastroenteritis |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | eozinofilija |
| limfnog sistema | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija, neutropenija, |
| | | leukopenija, |
| | | |
| | | trombocitopenija, trombocitoza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | agranulocitoza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hemolitička anemija, depresija |
| | rijetko | koštane srži |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | psihički poremećaji uključujući |
| poremećaji | | halucinacije i stanja konfuzije |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | epileptični napadi, mioklonična |
| sistema | | aktivnost, vrtoglavica, pospanost |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | encefalopatija, parestezija, fokalni |
| | | tremor, izmijenjen osjećaj ukusa |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | pogoršanje mijastenije gravis, |
| | rijetko | glavobolja |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznato | agitacija, diskinezija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | gubitak sluha |
| labirinta | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | vertigo, tinitus |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Kardiološki | Veoma | cijanoza, tahikardija, palpitacije |
| poremećaji | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Vaskularni | Često | tromboflebitis |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | hipotenzija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | naleti crvenila |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma | dispneja, hiperventilacija, bol u |
| torakalni i | rijetko | grlu |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | dijareja, povraćanje, mučnina |
| poremećaji | | Izgleda da se mučnina i/ili |
| | | povraćanje povezani sa uzimanjem |
| | | ljekova češće javljaju kod |
| | | pacijenata sa granulocitopenijom |
| | | nego kod pacijenata koji nemaju |
| | | granulocitopeniju, a koji se liječe |
| | | lijekom Imipenem/Cilastatin |
| | | AptaPharma. |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | obojenost zuba i/ili jezika |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hemoragijski kolitis, abdominalni |
| | rijetko | bol, gorušica, glositis, |
| | | hipertrofija papila jezika, pojačana |
| | | salivacija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | insuficijencija jetre, hepatitis |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | fulminantni hepatitis |
| | rijetko | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip (npr. egzantematozni) |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | urtikarija, pruritus |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | toksična epidermalna nekroliza, |
| | | angioedem, Stivens Johnson-ov |
| | | sindrom, erythema multiforme, |
| | | eksfolijativni dermatitis |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | hiperhidroza, promjene u teksturi |
| | rijetko | kože |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji mišićno | Veoma | poliartralgija, bol u torakalnom |
| koštanog | rijetko | dijelu kičme |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko | akutna bubrežna insuficijencija, |
| i urinarnog | | oligurija/anurija, poliurija, |
| | | diskoloracija urina (to je bezazlena |
| sistema | | pojava i ne treba je miješati sa |
| | | hematurijom). Teško je procijeniti |
| | | kakva je uloga lijeka |
| | | Imipenem/Cilastatin AptaPharma u |
| | | promjenama funkcije bubrega zbog |
| | | uobičajenog postojanja |
| | | predisponirajućih faktora za |
| | | prerenalnu azotemiju ili za |
| | | poremećaj funkcije bubrega. |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | pruritus vulve |
| reproduktivnog | rijetko | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | zapaljenje, lokalna bol i induracija |
| reakcije na mjestu | | na mjestu primjene injekcije, eritem |
| primjene | | na mjestu primjene injekcije |
| +------------+--------------------------------------+
| | Veoma | Osjećaj nelagode u prsima, |
| | rijetko | astenija/slabost |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Ispitivanja | Često | povećane vrijednosti serumskih |
| | | transaminaza, povećane vrijednosti |
| | | serumske alkalne fosfataze |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | pozitivan rezultat pri primjeni |
| | | direktnog Coombs-ovog testa, |
| | | produženo protrombinsko vreme, |
| | | snižena vrijednost hemoglobina, |
| | | povećana |
| | | |
| | | vrijednost bilirubina u serumu, |
| | | povećana vrijednost serumskog |
| | | kreatinina, rast vrijednosti uree u |
| | | krvi (engl. blood urea nitrogen, |
| | | BUN). |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
Pedijatrijska populacija (≥ 3 mjeseca starosti)
U ispitivanjima na 178 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 3 mjeseca
zabilježene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih
reakcija na lijek; mogu uključivati epileptične napade, konfuziju,
tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje
specifične informacije za liječenje predoziranja lijekom
Imipenem/Cilastatin AptaPharma. Imipenem/cilastatin natrijum može da se
ukloni iz organizma hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist
ovog postupka u slučajevima predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH51
Mehanizam dejstva
Lijek Imipenem/Cilastatin se sastoji od dve komponente: imipenema i
cilastatin natrijuma, koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.
Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetski
derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentna
bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira
sintezu ćelijskog zida Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija
vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).
Cilastatin natrijum je kompetitivni, reverzibilni i specifični inhibitor
dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzimakoji metaboliše i inaktivira
imipenem. On ne posjeduje intrinzičku antibakterijsku aktivnost i nema
uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vrijeme
potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) (T > MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sljedećih
razloga:
- Smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija
(zbog smanjene produkcije porina).
- Imipenem može aktivno da se ukloni iz ćelije efluks pumpom.
- Smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem.
- Imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine
beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze, koje
produkuju Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije, sa izuzetkom
relativno rijetkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
Bakterije koje su rezistentne na ostale karbapeneme obično su
istovremeno rezistentne i na imipenem. Ne postoji unakrsna
rezistencija između imipenema i ljekova iz grupe hinolona,
aminoglikozida, makrolida i tetraciklina zasnovana na ciljnom mestu.
Granične vrijednosti
EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) MIK granične vrijednosti za imipenem su sljedeće (v 12.0, valid
from 2022-01-01):
+----------------------------------+---------------------------------------+
| Organism Group | Minimalne inhibitorne koncentracije |
| | (mg/L) |
| +-------------------+-------------------+
| | osjetljiv ≤ | otporan> |
+:=================================+:==================+:==================+
| Enterobacterales (izuzev | 2 | 4 |
| Morganellaceae) | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Enterobacterales¹ | 0,001 | 4 |
| (Morganellaceae) | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Pseudomonas spp. | 0,001 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Acinetobacter spp. | 2 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Staphylococcus spp. | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na cefoksitin |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Enterococcus spp. | 0,001 | 4 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus A, B, C, G | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na benzilpenicilin |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Viridans grupa streptokoka | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Haemophilus influenzae | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Moraxella catarrhalis² | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi osim | 2 | 4 |
| Clostridioides difficile | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-negativni anaerobi | 2 | 4 |
| | | |
| Bacillus spp. (not anthracis) | 0,5 | 0,5 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Burkholderia pseudomallei | 2 | 2 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
| Granične vrijednosti nepovezane | 2 | 4 |
| sa vrstom bakterije³ | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+
¹ Niska aktivnost imipenema protiv Morganella morganii, Proteus spp. i
Providencia spp. zahtjeva visoku izloženost imipenemu.
2 Neosjetljivi izolati su rijetki ili nijesu prijavljeni. Identifikacija
i rezultat testa antimikrobne osjetljivosti na bilo kom od ovih izolata
moraju biti potvrđeni i izolat treba poslati u referentnu laboratoriju.
3 Granične vrijednosti nepovezane sa vrstom bakterije uglavnom se
utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa farmakokinetike i farmakodinamike
(PK/PD), i ne zavise od rasporeda MIK za određene vrste. Ove prelomne
tačke se koriste samo za one vrste koje nijesu navedene u pregledu
graničnih vrijednosti za određene vrste ili u beleškama na dnu strane
(fusnotama).
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira za određene vrste
mikroorganizama prema geografskom području i vremenu i -zbog toga je
poželjno da se dobiju lokalne informacije o rezistenciji, a posebno kada
je u pitanju liječenje teških infekcija. Ako je potrebno, treba
potražiti stručni savjet u slučajevima kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da je korišćenje datog lijeka, makar kod nekih vrsta
infekcija, pod znakom pitanja.
Uobičajeno osetljive vrste:
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (meticilin osetljivi)*
Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osetljivi)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans grupa
Gram-negativni aerobi:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Eschericia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Gram-pozitivni anaerobi:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Gram-negativni anaerobi:
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis grupa
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem:
Gram-negativni aerobi:
Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplijeks
Pseudomonas aeruginosa
-----------------------------------------------------------------------
Prirodno rezistentne vrste:
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecium
Gram-negativni aerobi:
Neki sojevi Burkholderia cepacia-komplijeks
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, prethodno
Pseudomonas maltophilia)
Ostali:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
*Sve meticilin rezistentne stafilokoke su rezistentne na
imipenem/cilastatin.
**Korišćena je EUCAST granična vrijednost nepovezana sa vrstom bakterije
5.2. Farmakokinetički podaci
Imipenem
Resorpcija
Intravenska infuzija imipenema/cilastatina, u trajanju od 20 minuta,
primijenjena zdravim dobrovoljcima dovela je do maksimalnih
koncentracija imipenema u plazmi, koje su se kretale u opsegu od 12 do
20 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 250 mg/250 mg, od 21 do
58 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 500 mg/500 mg i od 41 do
83 mikrograma/ml, kada je primijenjena doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja
vrijednost maksimalne koncentracije imipenema u plazmi, posle primijene
doze od 250 mg/250 mg, iznosila je 17 mikrograma/ml, poslije primjene
doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je bila 39 mikrograma/ml, a poslije
primjene doze od 1000 mg/1000 mg vrijednost je bila 66 mikrograma/ml.
Pri ovim dozama, nakon četiri do šest sati, koncentracije imipenema u
plazmi opadaju na 1 mikrogram/ml ili manje.
Distribucija
Vezivanje imipenema za serumske proteine iznosi približno 20%.
Biotransformacija
Kada se primjenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima
preko enzima dihidropeptidaze-I.
Prema podacima iz nekoliko studija, izlučivanje prisustvo imipenema
urinom bilo je u opsegu od 5% do
40%, a srednja vrijednost iznosila je 15-20%.
Cilastatin je specifični inhibitor enzima dihidropeptidaza-I i efikasno
inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primjena imipenema i
cilastatina omogućava da se dostignu terapijske antibakterijske
koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70%
unijetog antibiotika se izluči urinom u nepromijenjenom obliku, u roku
od deset sati, poslije čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema
urinom.
Tokom perioda do osam sati nakon primjene imipenema/cilastatina u dozi
od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10
mikrograma/ml. Ostatak primjenjene doze izluči se putem urina u obliku
antibakterijski inaktivnih metabolita, a izlučivanje imipenema putem
fecesa je zanemarljivo.
Kada se imipenem/cilastatin davao u režimima doziranja na svakih 6 sati
pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, nije uočena akumulacija
imipenema u plazmi ili u urinu.
Cilastatin
Resorpcija
Intravenska infuzija imipenema/cilastatina , u trajanju od 20 minuta,
dovela je do maksimalnih koncentracija cilastatina u plazmi koje su se
kretale u opsegu od 21 do 26 mikrograma/ml, kada je primjenjena doza od
250 mg/250 mg, odnosno od 21 do 55 mikrograma/ml, kada je primjenjena
doza od 500 mg/500 mg, i od 56 do 88 mikrograma/ml, kada je primjenjena
doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije
cilastatina u plazmi posle primjene doze od 250 mg/250 mg iznosila je 22
mikrograma/ml, posle primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je
bila 42 mikrograma/ml, a 72 mikrograma/ml nakon primjene doze od 1000
mg/1000 mg.
Distribucija
Vezivanje cilastatina za serumske proteine iznosi približno 40%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije cilastatina iz plazme je oko jedan sat.
Približno 70-80% unijete doze cilastatina se izluči urinom u
nepromijenjenom obliku, kao cilastatin, u periodu od deset sati nakon
primjene imipenema/cilastatina. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje
cilastatina urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku
N-acetil metabolita koji poseduje inhibitornu aktivnost prema
dihidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dihidropeptidaze-I u
bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina
iz cirkulacije.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina (CrCL) > 80 ml/min/1,73 m²), nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg kod pacijenatasa
blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50-80 ml/min/1,73 m²), površina
ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta; nakon primjene iste
doze pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 - <50
ml/min/1,73 m²) PIK imipenema se povećao 1,9 puta, a nakon primjene kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min/1,73
m²), to povećanje je bilo 2,7 puta.
PIK cilastatina povećao se 1,6 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega, 2,0 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega i 6,2 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon
intravenske primjene pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250
mg/250 mg, 24 sata nakon hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta
veći, a PIK cilastatina se povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima
sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon intravenske primjene
imipenema/cilastatina, izlučivanje urinom, bubrežni klirens i plazma
klirens imipenema i cilastatina se smanjuju sa smanjenjem funkcije
bubrega. Prilagođavanje doze je neophodno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. Usled ograničenog metabolizma imipenema u jetri, ne
očekuje se izmjena farmakokinetike kod oštećenja funkcije jetre. Zbog
toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednja vrijednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss)
imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima.
PIK imipenema nakon primjene imipenema/cilastatina kod pedijatrijskih
pacijenata u dozi od 15/15 mg/kg tjelesne mase, bio je približno 30%
veći nego kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 500 mg/500 mg.
Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod djece nakon primjene doze
imipenema/cilastatina od 25/25 mg/kg tjelesne mase bila je 9% veća nego
izloženost kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 1000 mg/1000
mg.
Stariji pacijenti
Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa
normalnom funkcijom bubrega u odnosu na godine starosti),
farmakokinetika pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 500 mg/500 mg,
primjenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od 20 minuta, bila
je u skladu sa farmakokinetikom koja se očekuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme bila je
91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta vrijednost je bila 69 ± 15 minuta.
Višekratno doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni imipenema ni
cilastatina i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina (vidjeti dio
4.2)
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, studija
toksičnosti ponovljenih doza genotoksičnosti, pretklinički podaci ne
pokazuju postojanje posebne opasnosti za ljude.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da je toksičnost koju produkuje
imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena
primjena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 na zečevima i majmunima
sprečila je nefrotoksična dejstva imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju
na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Studije teratogenosti sprovedene na trudnim ženkama cinomolgus majmuna
kod kojih je imipenem/cilastatin-natrijum primjenjivan u dozama od 40/40
mg/kg dnevno (bolus intravenska injekcija) imale su za rezultat pojavu
toksičnog dejstva kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita,
gubitak tjelesne mase, dijareju, pobačaj i u nekim slučajevima, smrtni
ishod. Kada je imipenem/cilastatin natrijum (u dozama od približno
100/100 mg/kg dnevno ili približno 3 puta većim od uobičajene
preporučene dnevne intravenske doze za ljude), primjenjivan na trudnim
ženkama cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije čija je brzina
primjene imitirala brzinu primjene kod ljudi prilikom kliničke primjene
lijeka, uočeno je minimalno nepodnošenje lijeka kod majke (povremeno
povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova
teratogenosti, ali je uočen veći gubitak embriona u odnosu na kontrolne
grupe (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja
kancerogenog potencijala imipenema/cilastatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne treba ga
rekonstituisati rastvaračima koji sadrže laktate. Ipak, može se
primjenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat
rastvor laktata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Prije rekonstitucije lijeka: 3 godine.
Nakon rekonstitucije lijeka:
Rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Vremenski interval
između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne smije biti
duži od 2 sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek na temperaturi do 25 °C.
Nemojte zamrzavati rekonstituisani rastvor.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojna staklena bočica (tip III) zapremine 20 ml, sa čepom od
brombutil gume, i flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica sa praškom i Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstitucija
Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 ml odgovarajućeg rastvora za
infuziju (vidjeti djelove 6.2 i 6.3): 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida.
U izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se
koristi 0,9%-ni rastvor natrijum-hlorida, umesto njega može da se
upotrijebi 5% rastvor glukoze.
Preporučeni postupak je da se u bočicu sa praškom doda oko 10 ml od
ukupno 100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju. Dobro promućkati i
prebaciti tako dobijenu mješavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.
UPOZORENJE: PRIPREMLJENA MJEŠAVINA NIJE NAMIJENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU
U VENU.
Postupak ponoviti sa dodatnih 10 ml rastvora za infuziju da bi se
obezbijedio prenos cjelokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju.
Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmiješa sve dok ne postane
bistar.
Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog
postupka je približno 5 mg/ml i za imipenem i za cilastatin.
Različita boja, od bezbojne do svjetložute boje, ne utiče na efikasnost
lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1960 - 4906
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine