Imfinzi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Imfinzi, 50 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: durvalumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg durvalumaba.
Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju od 2,4 ml sadrži 120 mg
durvalumaba.
Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju od 10 ml sadrži 500 mg
durvalumaba.
Durvalumab se stvara u ćelijama sisara (jajnicima kineskog hrčka)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez vidljivih
čestica. Rastvor ima pH od približno 6,0 i osmolarnost od približno 400
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC)
IMFINZI kao monoterapija indikovan je za liječenje lokalno
uznapredovalog, neresektabilnog, nemikrocelularnog karcinoma pluća
(NSCLC) kod odraslih osoba čiji tumor eksprimira PD-L1 na > 1% tumorskih
ćelija i čija bolest nije napredovala nakon hemoradijacione terapije na
bazi platine (pogledajte dio 5.1).
IMFINZI je u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine indikovan za prvu liniju liječenja odraslih sa metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije pozitivan na
senzibilišuće mutacije gena EGFR ni mutacije gena ALK.
Mikrocelularni karcinom pluća (engl. small cell lung cancer, SCLC)
IMFINZI je u kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom
indikovan za terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa
mikrocelularnim karcinomom pluća u odmaklom stadijumu (engl.
extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).
Karcinom bilijarnog trakta (engl. biliary tract cancer, BTC)
IMFINZI u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom je indikovan za
terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili
metastatskim karcinomom bilijarnog trakta (BTC).
Hepatocelularni karcinom (ngl. hepatocellular carcinoma, HCC)
IMFINZI kao monoterapija je indikovana za liječenje prve linije odraslih
sa uznapredovalim ili
neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC).
U kombinaciji sa tremelimumabom IMFINZI je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih sa uznapredovalim ili neresektabilnim
hepatocelularnim karcinomom (HCC).
2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova protiv karcinoma.
Testiranje PD-L1 za pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC-om
Pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC-om treba procijeniti za
terapiju na osnovu tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene validiranim
testom (pogledajte dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka IMFINZI u monoterapiji i lijeka IMFINZI u
kombinovanoj terapiji navedena je u Tabeli 1. IMFINZI se daje kao
intravenska infuzija tokom 1 sata.
Kad se IMFINZI primjenjuje u kombinaciji s drugim ljekovima, za daljnje
informacije vidjeti sažetak karakteristika lijeka za te ljekove.
Tabela 1. Preporučena doza lijeka IMFINZI u monoterapiji i kombinovanoj
terapiji
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Indikacija | Preporučena početna doza | Trajanje terapije |
| | lijeka IMFINZI | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Monoterapija | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Lokalno | 10 mg/kg na 2 nedjelje ili | Do progresije |
| uznapredovali | 1500 mg na 4 nedjelje^(a) | bolesti ili |
| NSCLC | | neprihvatljive |
| | | toksičnosti, ili |
| | | najduže u periodu |
| | | od 12 mjeseci^(b) |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| (HCC) | 1500 mg svake 4 nedjelje^(a) | Do progresije |
| | | bolesti ili |
| | | neprihvatljive |
| | | toksičnosti |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Kombinovana | | |
| terapija | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Metastatski | Tokom hemioterapije platinom: | Do progresije |
| NSCLC | 1500 mg^(c) u kombinaciji sa | bolesti ili |
| | tremelimumabom 75 mg^(c) i | neprihvatljive |
| | hemioterapijom na bazi | toksičnosti |
| | platine svake 3 nedjelje | |
| | (21 dan) tokom 4 ciklusa (12 | |
| | nedjelja) | |
| | | |
| | Nakon hemioterapije platinom: | |
| | | |
| | 1500 mg/kg na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija i terapija | |
| | održavanja pemetreksedom^(d) | |
| | zasnovana na histološkim | |
| | karakterisikama bolesti 4 | |
| | nedjelje | |
| | | |
| | Peta doza tremelimumaba 75 | |
| | mg^(f) treba da se da u 16. | |
| | nedjelji uz IMFINZI | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| ES-SCLC | 1500 mg^(g) u kombinaciji sa | Do progresije |
| | hemoterapijom na svake 3 | bolesti ili |
| | nedjelje (21 dan) tokom 4 | neprihvatljive |
| | ciklusa, praćeno sa 1500 mg | toksičnosti |
| | na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| BTC | 1500 mg^(h) u kombinaciji sa | Do progresije |
| | hemoterapijom na svake 3 | bolesti ili do |
| | nedjelje (21 dan) tokom do 8 | neprihvatljive |
| | ciklusa, praćeno sa 1500 mg | toksičnosti |
| | na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| HCC | IMFINZI 1500 mg^(i) koji se | Do progresije |
| | daje u kombinaciji s 300 | bolesti ili |
| | mg^(i) tremelimumaba kao | neprihvatljive |
| | jedna doza tokom 1. ciklusa | toksičnosti |
| | / 1. dana, praćeno lijekom | |
| | IMFINZI u monoterapiji na 4 | |
| | nedjelje | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
^(a) Pacijenti sa tjelesnom masom od 30 kg ili manjom moraju da dobijaju
doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi lijeka IMFINZI 10 mg/kg na 2
nedjelje ili 20 mg/kg na 4 nedjelje dok tjelesna masa ne bude veća od
30 kg.
^(b) Preporučuje se da se terapija nastavi kod klinički stabilnih
pacijenata sa inicijalnim dokazima o progresiji bolesti sve dok
progresija bolesti ne bude potvrđena.
^(c) Pacijenti s metastatskim NSCLC-om sa tjelesnom masom 30 kg ili
manjom moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi
lijeka IMFINZI 20 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 30 kg.
Pacijenti s tjelesnom masom od 34 kg ili manjom moraju primiti dozu
zasnovanu na masi koja je ekvivalentna dozi tremelimumaba 1 mg/kg dok
tjelesna masa ne bude veća od 34 kg.
^(d) Primjenu terapije održavanja pemetreksedom treba razmotriti kod
pacijenata sa neskvamoznim tumorima koji su u sklopu hemioterapije na
bazi platine primali pemetreksed i karboplatin/cisplatin.
^(e) U slučaju odlaganja doze, peta doza tremelimumaba se može dati
nakon 16. nedjelje, u kombinaciji sa lijekom IMFINZI.
^(f) Ako pacijenti prime manje od 4 ciklusa hemioterapije na bazi
platine, preostale cikluse lijeka tremelimumaba (do ukupno 5 ciklusa)
zajedno sa lijekom IMFINZI treba primjeniti nakon završetka liječenja
hemioterapijom na bazi platine.
^(g) ES-SCLC pacijenti s tjelesnom masom od 30 kg li manjom moraju
primati doze lijeka IMFINZI zasnovane na masi od 20 mg/kg. U kombinaciji
s hemioterapijom dozirati na 3 nedjelje (21 dan), praćeno sa 20 mg/kg na
svake 4 nedjelje kao monoterapija dok se težina ne poveća na više od 30
kg.
^(h) Pacijenti s BTC čija je tjelesna masa 36 kg ili manja moraju da
dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju lijeku IMFINZI u dozi od
20 mg/kg. U kombinaciji s hemioterapijom dozirati na 3 nedjelje (21
dan), praćeno sa 20 mg/kg na svake 4 nedjelje kao monoterapija dok se
težina ne poveća na više od 36 kg.
^(i) Pacijenti sa HCC sa tjelesnom masom od 30 kg ili manjom moraju da
dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi lijeka IMFINZI 20
mg/kg dok masa ne bude veća od 30 kg. Pacijenti čija je tjelesna masa 40
kg ili manja moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju
lijeku tremelimumab 4 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 40 kg.
Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Zbog individualne
bezbjednosti i podnošljivosti može biti potreban privremeni ili trajni
prekid liječenja, pogledati Tabelu 2.
U tabeli 2 opisane su smjernice za postupanje u slučaju imunološki
posredovanih neželjenih reakcija (za dalje preporuke za zbrinjavanje
neželjenih dejstava i informacije o praćenju i ocjenjivanju pogledajte
dio 4.4). Kada se koristi u kombinaciji s tremelimumabom takođe
pogledajte i sažetak karakteristika lijeka za tremelimumab.
Tabela 2. Prilagođavanje terapije za IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji
sa tremelimumabom
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Neželjene reakcije | Težina^(a) | Izmjena terapije |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 | Odložiti primjenu |
| pneumonitis/intersticijalna bolest | | doze |
| pluća | | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno prekinuti |
| | | terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani hepatitis | ALT ili AST > 3 | Odložiti primjenu |
| | i ≤ 5 x ULN ili | doze |
| | ukupni | |
| | bilirubin > 1,5 | |
| | i ≤ 3 xULN | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > 5 | Odložiti primjenu |
| | –< 10 x ULN | lijeka IMFINZI i |
| | | trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | | tremelimumaba (po |
| | | potrebi) |
| +--------------------+-----------------------+
| | Istovremeno ALT | Trajno |
| | ili AST | |
| | | prekinuti terapiju |
| | > 3 x ULN ili | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | > 2 x ULN^(b) | |
| +--------------------+ |
| | ALT ili AST | |
| | | |
| | - 10 x ULN | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | - 3 x ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani hepatitis | ALT ili AST >2,5 | Odložiti primjenu |
| kod HCC (ili zahvaćenost jetre | i ≤ 5x BLV i ≤ | doze |
| sekundarnim tumorom sa patološkim | 20 x ULN | |
| osnovnim vrijednostima)^(c) | | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > | Odložiti primjenu |
| | | lijeka IMFINZI i |
| | - 5–7 x BLV i | trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | ≤ 20 x ULN ili | tremelimumaba (po |
| | | potrebi). |
| | istovremeno ALT | |
| | ili AST | |
| | | |
| | 2,5–5 x BLV i ≤ | |
| | 20 x ULN i | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | - 1,5 i < | |
| | 2xULN^(b) | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > 7 | Trajno |
| | x BLV ili | |
| | | prekinuti terapiju |
| | - 20 ULN (u | |
| | zavisnosti od | |
| | toga šta nastupi | |
| | prvo) ili | |
| | bilirubin 3 X | |
| | ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani kolitis ili | Gradus 2 | Odložiti primjenu |
| dijareja | | doze |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 za | Odložiti primjenu |
| | IMFINZI u | doze |
| | monoterapiji | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 za | Trajno |
| | IMFINZI + | |
| | tremelimumab | prekinuti terapiju |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Intestinalna perforacija | Bilo koji gradus | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Odložiti primjenu |
| hipertireoidizam, tiroiditis | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana | Gradus 2 – 4 | Bez promjena |
| | | |
| hipertireoza | | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana adrenalna | Gradus 2 – 4 | Privremeno |
| insuficijencija ili | | prekinuti primjenu |
| hipofizitis/hipopituitarizam | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani dijabetes | Gradus 2 – 4 | Bez promjena |
| melitus tipa 1 | | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani nefritis | Gradus 2 sa | Privremeno |
| | kreatininom u | prekinuti primjenu |
| | serumu > 1,5 | doze |
| | –3x(ULN ili | |
| | početna | |
| | vrijednost) | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 sa | Trajno |
| | kreatininom u | |
| | serumu > 3 x | prekinuti |
| | početna | |
| | vrijednost | |
| | ili > 3-6 x ULN; | |
| | Gradus 4 sa | |
| | kreatininom u | |
| | serumu > 6 x ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani osip ili | Gradus 2 za > 1 | Odložiti primjenu |
| dermatitis (uključujući pemfigoid) | | doze |
| | nedjelje | |
| +--------------------+ |
| | 3. stepen | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| | | |
| miokarditis | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 ili 3 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| miozitis/polimiozitis/rabdomioliza | | doze^(f) |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Reakcije povezane sa infuzijom | Gradus 1 ili 2 | Prekinuti infuziju |
| | | ili usporiti brzinu |
| | | infuzije |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Infekcija | Gradus 3 ili 4 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana miastenija | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| gravis | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Bilo koji gradus | Trajno |
| transverzalni mijelitis | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani meningitis | Gradus 2 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| | | doze |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani encefalitis | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| Gilen-Bareov sindrom | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Ostale imunološki posredovane | Gradus 2 ili 3 | Privremeno |
| neželjene reakcije^(h) | | prekinuti primjenu |
| | | doze |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Neželjene reakcije koje nijesu | Gradusi 2 i 3 | Odložiti primjenu |
| imunološki posredovane | | doze do ≤ gradusa 1 |
| | | ili povratka na |
| | | početnu vrijednost |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti^(g) |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
: ^(a) Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje,
verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat
aminotransferaza; ULN: gornja granica normale; BLV: početna vrijednost.
^(b) Za pacijente sa alternativnim uzrokom treba pratiti preporuke za
povećanja AST ili ALT bez istovremeno povišenih nivoa bilirubina.
^(c) Ukoliko su AST i ALT manje od ili jednake ULN na početku kod
pacijenata čija jetra je zahvaćena, treba odložiti ili trajno prekinuti
primjenu durvalumaba na osnovu preporuka za hepatitis bez zahvaćenosti
jetre.
^(d) Neželjena reakcija na lijek je povezana samo s lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom.
^(e) Trajno prekinuti liječenje tremelimumabom kod neželjenog dejstva 3.
stepena. Međutim, liječenje durvalumabom može se nastaviti nakon što se
događaj povuče.
^(f) Trajno prekinuti primjenu lijeka IMFINZI ukoliko neželjena reakcija
ne dostigne ≤ gradusa 1 u roku od 30 dana ili ako postoje znaci
respiratorne insuficijencije.
^(g) Uz izuzetak laboratorijski patoloških vrijednosti gradusa 4, u
slučaju kojih odluka o prekidu treba da se zasniva na pratećim kliničkim
znacima/simptomima i kliničkoj procijeni.
^(h)Uključuje imunu trombocitopeniju, pankreatitis, imunološki uzrokovan
artritis, uveitis i neinfektivni cistitis.
Na osnovu težine neželjene reakcije, terapiju lijekom IMFINZI i/ili
tremelimumabom treba prekinuti i dati kortikosteroide (vidjeti dio 4.4).
Nakon poboljšanja na ≤ 1. gradus, treba započeti postepeno smanjivanje
kortikosteroida, i nastaviti sa tim najmanje 1 mjesec. Nakon privremenog
prekida, može se nastaviti sa primjenom lijeka IMFINZI i/ili
tremelimumaba u roku od 12 nedjelja ukoliko se neželjena reakcija
poboljšala na ≤ 1. gradusa, a doza kortikosteroida je smanjena na ≤ 10
mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Primjenu lijeka IMFINZI i
tremelimumaba treba trajno prekinuti u slučaju imunološki posredovanih
rekurentnih neželjenih reakcija 3. gradusa (ozbiljnih) ili imunološki
posredovanih neželjenih 4. gradusa (koje ugrožavaju život), osim kod
endokrinopatija koje se kontrolišu supstitucijom hormona.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno korigovanje doze kod starijih pacijenata (> 65 godina)
(pogledajte dio 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se podešavanje doze lijeka IMFINZI za pacijente sa blagom
ili umjerenom insuficijencijom bubrega. Podaci o pacijentima sa teškom
insuficijencijom bubrega previše su ograničeni kako bi mogli da se
donesu zaključci o toj populaciji (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se korigovanje doze lijeka IMFINZI kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa
teškom insuficijencijom jetre previše su ograničeni da bi mogli da se
donesu zaključci o toj populaciji (pogledajte dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka IMFINZI nijesu utvrđene kod dece i
adolescenata mlađih od 18 godina sa NCCLC-om, SCLC-om, BTC-om i HCC-om.
Nema dostupnih podataka. Pored odobrenih indikacija IMFINZI se ispitivao
u kombinaciji sa tremelimumabom kod djece uzrasta od 1 do 17 godina sa
neuroblastomom, solidnim tumorom i sarkomom. Međutim, rezultati tog
ispitivanja nijesu omogućili donošenje zaključka da koristi takve
primjene nadmašuju rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 5.1 i 5.2.
Način primjene
Lijek IMFINZI namenjen je za intravensku primjenu. Daje se kao rastvor
za intravensku infuziju u trajanju od 1 sata (pogledajte dio 6.6).
Za uputstva o razblaženju lijeka prije primjene, pogledajte dio 6.6.
IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s hemioterapijom za liječenje
NSCLC-a, ES-SCLC-a i BTC-a, dajte lijek IMFINZI prije hemioterapije
istog dana.
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na
bazi platine, prvo se daje tremelimumab, zatim IMFINZI, a nakon njega
hemioterapija na bazi platine istog dana doziranja.
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s petom dozom tremelimumaba i
terapijom održavanja pemetreksedom u 16. nedjelji, prvo se daje
tremelimumab, zatim IMFINZI, a nakon njega terapija održavanja
pemetreksedom istog dana doziranja.
IMFINZI, tremelimumab i hemioterapija na bazi platine daju se kao
odvojene intravenske infuzije. IMFINZI i tremelimumab se daju u periodu
od 1 sata. Za informacije o primjeni hemioterapije na bazi platine
pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka. Za informacije o
primjeni terapije održavanja pemetreksedom pogledati odgovarajući
sažetak karakteristika lijeka. Za svaku infuziju treba koristiti posebne
kese za infuziju i filtere.
Tokom 1. ciklusa prvo treba primjeniti tremelimumab, a nakon toga
IMFINZI nakon oko 1 sata (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije
tremelimumaba. Infuziju hemioterapije na bazi platine treba započeti
približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije lijeka
IMFINZI. Ako tokom 1. ciklusa nema klinički značajnih problema, u
sljedećim ciklusima, prema odluci ljekara, IMFINZI se može primjeniti
odmah nakon tremelimumaba, a vrijeme od završetka infuzije lijeka
IMFINZI do početka primjene hemioterapije skratiti na 30 minuta.
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s tremelimumabom za liječenje
neresektabilnog HCC-a, tremelimumab se primjenjuje prije lijeka IMFINZI
istog dana. IMFINZI i tremelimumab daju se kao odvojene intravenske
infuzije. Informacije o doziranju tremelimumaba pogledati u
odgovarajućem sažetku karakteristika lijeka.
4.3 Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu (supstance) ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučena prilagođavanja liječenja vidjeti u Tabeli 2, u dijelu 4.2.
U slučaju sumnje na imunološki izazvana neželjena dejstva, potrebno je
sprovesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključile druge moguće etiologije. Zavisno od težine neželjenih
dejstava, potrebno je odložiti ili trajno prekinuti primjenu lijeka
IMFINZI ili lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom. Potrebno je
uvesti liječenje kortikosteroidima ili endokrinom terapijom. Kod
događaja koji zahtijevaju liječenje kortikosteroidima, nakon njihovog
poboljšanja do ≤ 1. stepena, dozu kortikosteroida treba postupno
smanjivati tokom perioda od najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja
ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze
kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, komercijalni naziv
i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabeležiti.
Imunološki posredovani pneumonitis
Imunološki posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća,
definisana kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida
i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su
primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
(pogledajte dio 4.8). Za događaje 2. stepena treba uvesti prednizon u
početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a zatim dozu
postupno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. stepena treba uvesti
metilprednizolon u početnoj dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalent te
zatim dozu postupno smanjivati.
Pneumonitis i radijacioni pneumonitis
Radijacioni pneumonitis se često bilježi kod pacijenata koji primaju
radijacionu terapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog
pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su
završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemoradijacije u
periodu od 1 do 42 dana prije početka ispitivanja, pneumonitis ili
radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenta u grupi
liječenoj lijekom IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo,
uključujući 3. gradus (3,4% prema 3,0%) i 5. gradus (1,1% u odnosu na
1,7%).
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba
potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge infektivne
etiologije i etiologije povezane sa bolešću i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2.
Imunološki posredovani hepatitis
Imunološki posredovani hepatitis, definisan kao bolest koja zahtijeva
primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije,
javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Vrijednosti alanin
aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i
alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati prije uvođenja terapije i
prije svake sledeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti na
osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovani hepatitis treba
liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje svih stepena
treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj
dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta pa zatim dozu postupno
smanjivati.
Imunološki posredovani kolitis
Imunološki posredovani kolitis ili dijareja, definisan kao bolest koja
zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne
etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Kod
pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
prijavljene su neželjene reakcije na lijek kao što su perforacija
crijeva i perforacija debelog crijeva. Pacijente treba pratiti kako bi
se primijetili znakovi i simptomi kolitisa/dijareje i intestinalne
perforacije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje
stepena 2- 4. treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom
prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te
zatim dozu postupno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva
BILO KOJEG stepena odmah se treba posavjetovati sa hirurgom.
Imunološki posredovane endokrinopatije
Imunološki posredovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis
Imunološki posredovane hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis javile su
se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, a hipertireoza može da prati hipertireozu
(pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških
rezultata testova funkcije tireoidee prije i periodično tokom terapije i
kako je indikovano na osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovane
hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti u skladu s
preporukama iz dijela 4.2. Za imunološki uzrokovanu hipotireozu 2 - 4.
stepena treba uvesti supstituciono liječenje hormonima štitne žlijezde
prema kliničkoj indikaciji. Za imunološki uzrokovanu
hipertireozu/tireoiditis 2 - 4. stepena može se uvesti simptomatsko
liječenje.
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili klinički znakovi i simptomi adrenalne insuficijencije. U
slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba liječiti
kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba
uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi
od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati,
a prema kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono
liječenje.
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1, koji se u početku može
manifestovati kao dijabetička ketoacidoza i koji može biti smrtonosan
ako se ne otkrije na vrijeme, javio se kod pacijenata koji su primali
IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8).
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i
simptomi dijabetes melitusa tipa 1. U slučaju simptomatskog dijabetes
melitusa tipa 1, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu
4.2. Za događaje 2- 4. stepena može se uvesti liječenje insulinom prema
kliničkoj indikaciji.
Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javili su se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili
hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili
hipopituitarizma, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu
4.2.
Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a prema kliničkoj
indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono liječenje.
Imunološki posredovani nefritis
Imunološki posredovani nefritis, definisan kao bolest koja zahtijeva
primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije,
javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba
pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije bubrega prije i
periodično tokom terapije lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, i liječiti prema preporukama u dijelu 4.2.
Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Imunološki posredovani osip
Imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid),
definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida
i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su
primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
(pogledajte dio 4.8). Događaji Stivens–Džonsonovog sindroma ili toksična
epidermalna nekroliza zabeleženi su kod pacijenata liječenih
inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili
znakovi i simptomi osipa ili dermatitisa i liječiti kako se preporučuje
u dijelu 4.2. Za događaje 2. stepena koji traju duže od nedelju dana ili
događaje 3. i 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Imunološki posredovani miokarditis
Imunološki posredovani miokarditis koji može biti fatalan javio se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili znakovi i simptomi imunološki posredovanog miokarditisa i
liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena
treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj
dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno
smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja za 2 - 3 dana uprkos primjeni
kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresivnu
terapiju. Nakon povlačenja neželjenog dejstva (0. stepen) treba početi
postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tokom
najmanje mjesec dana.
Imunološki posredovani pankreatitis
Imunološki posredovani pankreatitis javio se kod pacijenata koji su
primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom
(pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili
znakovi i simptomi imunološki posredovanog pankreatitisa i liječiti kako
se preporučuje u dijelu 4.2.
Ostale imunološki posredovane neželjene reakcije
S obzirom na mehanizam dejstva lijeka IMFINZI ili lijeka IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, mogu se javiti i druge potencijalne
imunološki posredovane neželjene reakcije. Kod pacijenata liječenih
lijekom IMFINZI u monoterapiji ili lijekom IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom zabilježene su sljedeće imunološki posredovane neželjene
reakcije: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis,
polimiozitis, rabdomioliza meningitis, encefalitis, Gilen–Bareov
sindrom, imunska trombocitopenija, imunološki uzrokovan artritis,
uveitis i neinfektivni cistitis (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba
pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti
liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 -
2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Reakcije povezane sa infuzijom
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom
zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili lijek
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Reakcije
povezane sa infuzijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu
4.2. Kod događaja 1. ili 2. stepena težine može se razmotriti
premedikacija za profilaksu reakcija na sledeće infuzije. Teške reakcije
na infuziju 3. ili 4. stepena treba zbrinuti u skladu sa standardima
ustanove, odgovarajućim smjernicama za kliničku praksu i/ili smjernicama
stručnih društava.
Bolesnici s postojećom autoimunom bolešću
Podaci iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na povećan rizik od
imunološki uzrokovanih neželjenih dejstava nakon terapije inhibitorom
kontrolnih tačaka imunog sistema kod pacijenata s postojećom autoimunom
bolešću u odnosu na one bez takve bolesti. Osim toga, zabilježena su
česta razbuktavanja postojeće autoimune bolesti, ali većina njih bila je
blage težine i mogla se zbrinuti.
Mera opreza specifična za bolest (BTC)
Holangitis i infekcije bilijarnog trakta
Holangitis i infekcije bilijarnog trakta nijesu neuobičajeni događaji
kod pacijenta s uznapredovalim BTC. Događaji holangitisa bili su
prijavljeni u studiji TOPAZ-1 u obje terapijske grupe (14,5% [IMFINZI +
hemioterapija] u odnosu na 8,2% [placebo + hemioterapija]); ovi događaji
su uglavnom bili u vezi s bilijarnim stentovima i nijesu bili imunološki
posredovani u etiologiji. Pacijenti s BTC (naročito pacijenti s
bilijarnim stentovima) treba pažljivo da se prate u pogledu razvoja
holangitisa ili infekcija bilijarnog trakta prije početka liječenja i
zatim redovno nakon toga.
Metastatski NSCLC
Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima (> 75 godina)
liječenim lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine (pogledati djelove 4.8 i 5.1).
Preporučuje se da se pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika
tog režima liječenja kod svakog pacijenta pojedinačno.
Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih studija
Pacijenti sa sljedećim stavkama isključeni su iz kliničkih studija:
funkcionalni skor ECOG na početku > 2; aktivna ili prethodna
dokumentovana autoimuna bolest u periodu od 2 godine od početka studije;
imunodeficijencija u anamnezi; teške imunološki posredovane neželjene
reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna
sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih
kortikosteroida (<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno);
nekontrolisana interkurentna bolest, aktivna tuberkuloza ili hepatitis B
ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu
vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije lijekom
IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim
populacijama nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika u
svakom pojedinačnom slučaju.
Bezbjednost konkurentne profilaktičke kranijalne iradijacije (engl.
prophylactic cranial irradiation, PCI) uz upotrebu lijeka IMFINZI kod
pacijenata ES-SCLC nije poznata.
Više informacija o kriterijuma za isključivanje za svaku studiju
pogledajte u dijelu 5.1.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka
primjene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida
(<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog
njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i
efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi
imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primjene durvalumaba za
liječenje imunološki posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio
4.4).
Sa durvalumabom nijesu vršene formalne farmakokinetičke studije
interakcije između ljekova. Pošto su primarni putevi eliminacije
durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili
ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke reakcije
između ljekova. Farmakokinetika interakcije između lijeka durvalumab i
hemioterapije procijenjena je u studiji CASPIAN i dokazano je da
konkomitantno liječenje durvalumabom nije uticalo na farmakokinetiku
etopozida, karboplatina ili cisplatina. Pored toga, na osnovu analize
farmakokinetike populacije, konkomitantno liječenje hemioterapijom nije
imalo značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Farmakokinetičke
interakcije između durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine bile su procijenjivane u studiji
POSEIDON, u kojoj nijesu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela,
gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove
istovremene primjene.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju / kontracepcija
Žene koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom
liječenja durvalumabom i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju
dozu durvalumaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma
dejstva, durvalumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće, a
kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD-L1 rezultovao je
povećanjem broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa
durvalumabom nijesu ukazale na reproduktivnu toksičnost (pogledajte dio
5.3). Poznato je da ljudska IgG1 prolaze kroz barijeru placente, a
placentalni transfer durvalumaba potvrđen je u studijama na životinjama.
Durvalumab može da ošteti fetus kada se daje trudnicama i ne preporučuje
se tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju koje ne koriste
efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 mjeseca nakon što
prime posljednju dozu.
Dojenje
Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Postojeći toksikološki podaci o makaki majmunima pokazali su niske nivoe
durvalumaba u majčinom mlijeku 28. dana nakon porođaja (pogledajte dio
5.3). Kod ljudi se u majčino mlijeko mogu prenijeti antitijela, ali
potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nijesu poznati. Ipak,
potencijalni rizik za dijete koje je dojeno ne može se isključiti.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
ili privremeno prekinuti terapiju lijekom durvalumab, uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o eventualnim dejstvima durvalumaba na fertilitet kod
ljudi ili životinja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama
Durvalumab nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka
IMFINZI u monoterapiji
Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji je zasnovana na objedinjenim
podacima kod 4045 pacijenata sa različitim tipovima tumora. Lijek
IMFINZI primjenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na
svake 4 nedjelje. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su kašalj /
produktivni kašalj (18,7%), dijareja (16,1%), osip (15,5 %), artralgija
(13.8%), pireksija (13,0%), bol u abdomenu (13,0%) infekcija gornjeg
respiratornog trakta (12.1%), pruritus (11,4%) i hipertireoza (10,9%).
Najčešće (> 2%) NCI CTCAE gradus > 3 neželjene reakcije bile su
pneumonija (3,6%) i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,9%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
3,7% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida
terapije bile su pneumonitis (0,9%) i pneumonija (0,7%).
Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog
neželjenih reakcija kod 13,0% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije
koje dovode do odlaganja ili prekida doze bile su pneumonija (2,2%) i
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(2,2%).
Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji kod pacijenata liječenih od
HCC zasnovana na objedinjenim podacima kod 492 pacijenata i bio je u
skladu sa ukupnim bezbjednosnim profilom u grupi monoterapije IMFINZI (N
= 4 045). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije su bile povećanje
AST/povećan ALT (20,3%), bol u stomaku (17,9%), dijareja (15,9%),
pruritus (15,4%) i osip (15,2%). Najčešće (> 2%) neželjene reakcije
stepena ≥ 3 bile su povećanje AST/ALT (8,1%) i bol u stomaku (2,2%).
IMFINZI je prekinut zbog neželjenih reakcija kod 3,7% pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su
povećanje AST/ALT (0,8%) i hepatitis (0,6%).
IMFINZI je odložen ili privremeno prekinut zbog neželjenih reakcija kod
11,6% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koje dovodi do odlaganja
ili prekida je povećanje AST/ALT (5,9%).
IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom
Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa hemioterapijom
zasniva se na objedinjenim podacima 603 pacijenata iz 2 studije (TOPAZ-1
i CASPIAN). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su neutropenija
(53,1%), anemija (43,9%), mučnina (37,5%), umor (36,8%),
trombocitopenija (28,0%), konstipacija (25,4%) smanjeni apetit (22,6%),
bol u abdomenu (18,4%), alopecija (18,4%), leukopenija (17,2%),
povraćanje (16,9%), pireksija (15,1%), osip (14,8%), dijareja (13,8%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(10,9%), kašalj / produktivni kašalj (10,8%) i pruritus (10,4%).
Najčešće (>2%) neželjene reakcije kod NCI CTCAE gradusa > 3 bile su
neutropenija (35,2%), anemija (17,4%), trombocitopenija (11,1%),
leukopenija (7,1%), umor (5,0%), febrilna neutropenija (3,0%), povećanje
vrijednosti aspartat aminotrasferaze ili alanin aminotransferaze (2,8%)
i pneumonija (2,5%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
2,0% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida
terapije bio je zamor (0,3%).
Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog
neželjenih reakcija kod 29,2% pacijenata. Najčešće teške neželjene
reakcije koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su
neutropenija (17,1%), anemija (3,8%), trombocitopenija (4,3%),
leukopenija (3,5%), umor (1,7%) i pireksija (1,3).
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi
platine
Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom
75 mg i hemioterapijom zasniva se na podacima 330 pacijenata sa
metastatskim NSCLC-om. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) bile su
anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%),
osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%) i dijareja (21,5%). Najčešće
(> 2%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE) bile su
neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%),
trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene
vrijednosti lipaze (3,9%), povišene vrijednosti amilaze (3,6%), febrilna
neutropenija (2,4%), kolitis (2,1%) i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze / alanin aminotransferaze (2,1%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
8,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida
terapije bile su pneumonija (2,1%) i kolitis (1,2%).
Primjena lijeka IMFINZI privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 49,4% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele
do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (16,1%), anemija
(10,3%), trombocitopenija (7,3%), leukopenija (5,8%), pneumonija (5,2%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(4,8%), kolitis (3,3%) i pneumonitis (3,3%).
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg
Bezbjednost lijeka IMFINZI kombinaciji s jednom dozom od 300 mg zasniva
se na objedinjenim podacima 462 pacijenta sa HCC (objedinjeni podaci o
primjeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj studiji na pacijentima
sa HCC, Studiji 22. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su osip
(32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u abdomenu (19,7%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj / produktivni
kašalj (10,8%), periferni edem (10,4%) i povećanje lipaze (10,0%)
(pogledajte Tabelu 4). Najčešće teške neželjene reakcije (NCI CTCAE
gradus > 3) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotrasferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%),
povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%), dijareja
(2,4%), pneumonija (2,2%) i hepatitis (1,7%).
Učestalost prekida liječenja zbog neželjenih reakcija iznosila je 6,5%.
Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su
hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotransferaze (1,3%).
Ozbiljnost neželjenih reakcija na lijek je procijenjena na osnovu
kriterijuma CTCAE koji definišu gradus 1 = blag, gradus 2 = umjereni,
gradus 3 = ozbiljni, gradus 4 = opasan po život i gradus 5 = smrt.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 je navedena incidenca neželjenih reakcija u skupu podataka o
bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji (N = 4045) i kod pacijenata
koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom (N =
603). Ako nije drugačije navedeno, u tabeli 4 navodi se incidenca
neželjenih reakcija kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine u
studiji POSEIDON (N = 330) i kod pacijenata koji su liječeni lijekom
IMFINZI u kombinaciji s jednom dozom tremelimumaba 300 mg u objedinjenim
podacima pacijenata HCC (N = 462). Neželjene reakcije su prema klasi
sistema organa u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi
sistema organa, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
učestalosti. Odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu
reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10.000); nije poznato (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene
reakcije na lijek predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom
IMFINZI
+:------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| | IMFINZI u monoterapiji | IMFINZI u kombinaciji s |
| | | hemioterapijom |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta^(a) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Pneumonija^(b,c), influenca, | Pneumonija^(b,c), |
| | oralna kandidijaza, dentalne | infekcije gornjeg |
| | infekcije i infekcije oralnog | respiratornog trakta^(a) |
| | mekog tkiva^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | | Oralna kandidijaza, |
| | | influenca, dentalne |
| | | infekcije i infekcije |
| | | oralnog mekog tkiva^(d) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Anemija, |
| | | leukopenija^(e), |
| | | neutropenija^(f), |
| | | trombocitopenija^(g) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Febrilna neutropenija, |
| | | pancitopenija^(c) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Rijetko | Imunska trombocitopenija^(c) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Hipotireoidizam^(h) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Hipertireoidizam^(i) | Adrenalna |
| | | insuficijencija, |
| | | hipertireoidizam^(i), |
| | | hipotiroidizam^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Tiroiditis^(j), Adrenalna | Tiroiditis^(j), |
| | insuficijencija | Dijabetes melitus tipa 1 |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Dijabetes melitus tipa 1, | |
| | hipofizitis/hipopituitarizam, | |
| | dijabetes insipidus | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| rijetko | uveitis | uveitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Smanjen apetit |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Periferna |
| | | neuropatija^(k) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Miastenija gravis, | |
| | Meningitis^(l) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Nije poznata | Neinfektivni encefalitis^(m), | |
| | Gilen-Bareov sindrom, | |
| | transverzalni mijelitisb^(n) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Miokarditis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Kašalj / produktivni kašalj | Kašalj / produktivni |
| | | kašalj |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Pneumonitis^(c), disfonija | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Intersticijalna bolest pluća | Intersticijalna bolest |
| | | pluća, disfonija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Dijareja, bol u abdomenu^(o) | Dijareja, bol u |
| | | abdomenu^(o), |
| | | konstipacija, mučnina, |
| | | povraćanje |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Stomatitis^(p) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Kolitis^(q), pankreatitis^(r) | Kolitis^(q), |
| | | pankreatitis^(r) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza ili |
| | | povišena alanin |
| | | aminotransferaza^(m) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Hepatitis^(c,t), Povišena | Hepatitis^(c,t) |
| | aspartat aminotransferaza ili | |
| | povišena alanin | |
| | aminotransferaza^(c,s) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Osip^(u), pruritus | Osip^(u), alopecija, |
| | | pruritus |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Noćno znojenje | Dermatitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Dermatitis, psorijaza, | Pemfigoid^(v), noćno |
| | pemfigoid^(v) | znojenje, psorijaza |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Artralgija | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Mialgija | Mialgija, artralgija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Miozitis^(w) | imunološki uzrokovan |
| | | artritis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Polimiozitis^(w,x,), | |
| | imunološki uzrokovan artritis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Povišen nivo kreatinina u | Povišen nivo kreatinina |
| | krvi, disurija | u krvi, disurija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Nefritis^(y) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Neinfektivni cistitis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Pireksija | Pireksija, umor^(z) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Periferni edem^(aa) | Periferni edem^(aa) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Reakcija povezana s | Reakcija povezana s |
| | infuzijom^(bb) | infuzijom^(bb) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
Učestalost neželjenih reakcija možda ne može u potpunosti da se pripiše
samo lijeku durvalumab, ali može sadržati dejstva postojećih oboljenja
ili drugih ljekova koji se koriste u kombinaciji.
^(a) uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apsces,
faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju
gornjih respiratornih puteva
^(b) uključuje pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii,
pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju,
citomegalovirusnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda
Haemophilus, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju
uzrokovanu gljivicama roda Candida i pneumoniju uzrokovanu bakterijama
roda Legionella
^(c) uključujući smrtni ishod
^(d) uključuje gingivitis, infekciju usne duplje, periodontitis, upalu
zubne pulpe (pulpitis), zubni apsces i zubnu infekciju
^(e) uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.
^(f) uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
^(g) uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju
^(h) uključuje autoimunu hipotireozu, hipotireozu, imunološki uzrokovanu
hipotireozu, povišene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu
žlijezdu, u krvi
^(i) uključuje hipertireozu, Basedowljevu bolest, imunološki uzrokovanu
hipertireozu i snižene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu
žlijezdu, u krvi
^(j) uključuje autoimuni tireoiditis, imunološki uzrokovan tireoiditis,
tireoiditis i subakutni tireoiditis
^(k) uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu
neuropatiju
^(l) uključuje meningitis i neinfektivni meningitis
^(m) prijavljena učestalost iz kliničkih ispitivanja kompanije
AstraZeneca koja su u toku i koja nijesu obuhvaćena objedinjenim skupom
podataka je: „rijetko“ i uključuje smrtni ishod
^(n) događaji su prijavljeni na osnovu podataka prikupljenih nakon
stavljanja lijeka u promet
^(o) uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem
abdomenu i bol u bokovima
^(p) uključuje stomatitis i upalu sluznice
^(q) uključuje kolitis, enteritis, enterokolitis i proktitis
^(r) uključuje pankreatitis i akutni pankreatitis
^(s) uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo
aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo
transaminaza
^(t) uključuje autoimuni hepatitis, toksični hepatitis, hepatocelularno
oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani
hepatitis
^(u) uključuje eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip,
papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip, eritem, ekcem, osip.
^(v) uključuje pemfigoid, bulozni dermatitis i pemfigus. Prijavljena
učestalost iz završenih ispitivanja i onih koja su u toku je „povremeno“
^(w) uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis
^(x) polimiozitis (sa smrtnim ishodom) zabilježen je kod jednog
pacijenta liječenog lijekom IMFINZI u sponzorisanom kliničkom
ispitivanju koje je u toku, a koje nije obuhvaćeno objedinjenim skupom
podataka
^(y) uključuje autoimuni nefritis, tubulointersticijalni nefritis,
nefritis, glomerulonefritis i membranski glomerulonefritis
^(z) uključuje umor i asteniju
^(aa) uključuje periferni edem i periferno oticanje
^(bb) uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju koja nastupa
na dan primjene ili 1 dan nakon primjene
Tabela 4. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
+:------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| | IMFINZI u kombinaciji s | IMFINZI u kombinaciji s |
| | tremelimumabom 75 i | tremelimumabom 300 mg |
| | hemioterapijom na bazi | |
| | platine | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i | infestacije |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta^(a), | |
| | pneumonija^(b) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Influenca, oralna kandidijaza | Infekcije gornjeg |
| | | respiratornog trakta^(a) , |
| | | Pneumonija^(b), Influenca, |
| | | Dentalne infekcije i |
| | | infekcije oralnog mekog |
| | | tkiva^(c) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dentalne infekcije i | Oralna kandidijaza |
| | infekcije oralnog mekog | |
| | tkiva^(c) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Anemija^(d), | |
| | Neutropenija^(d,e), | |
| | Trombocitopenija^(d,f), | |
| | Leukopenija^(d, g) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Febrilna neutropenija^(d), | |
| | Pancitopenija^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Imunska trombocitopenija | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Imunska trombocitopenija^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| | IMFINZI u kombinaciji s | IMFINZI u kombinaciji s |
| | tremelimumabom 75 i | tremelimumabom 300 mg |
| | hemioterapijom na bazi | |
| | platine | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Endokrini | poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Hipotireoidizam^(i) | Hipotireoza^(i) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Hipotireoidizam^(j), | Hipertireoidizam^(j), |
| | adrenalna insuficijencija, | tiroiditis^(k), Adrenalna |
| | hipopituitarizam/hipofizitis, | insuficijencija |
| | tiroiditis^(k) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dijabetes insipidus, | Hipopituitarizam/hipofizitis |
| | Dijabetes melitus tipa 1 | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Dijabetes insipidus^(h), |
| | | Dijabetes melitus tip 1^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Uveitis | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Rijetko | | Uveitis^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Smanjen apetit^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Periferna neuropatija^(d,l) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Encefalitis^(m), | Miastenija gravis, |
| | | meningitis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | Miastenija gravis^(n), | Gilen-Bareov sindrom^(h), |
| | Gilen-Bareov sindrom^(n), | encefalitis^(h) |
| | meningitis^(n) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Miokarditis^(o) | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Kašalj / produktivni kašalj | Kašalj / produktivni kašalj |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Pneumonitis^(p), disfonija | Pneumonitis^(p) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Intersticijalna bolest pluća | Disfonija, intersticijalna |
| | | bolest pluća |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Mučnina^(d), dijareja, | Dijareja, bol u abdomenu^(q) |
| | konstipacija^(d), | |
| | povraćanje^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Stomatitis^(d,r), povišena | Povišena lipaza, povišena |
| | amilaza, bol u abdomenu^(q), | amilaza, kolitis^(s), |
| | povišena lipaza, kolitis^(s), | pankreatitis^(t), |
| | pankreatitis^(t) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | Perforacija creva^(n), | Perforacija creva^(h), |
| | perforacija debelog creva^(n) | perforacija debelog |
| | | creva^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Povišena aspartat | Povišena aspartat |
| | aminotransferaza / povišena | aminotransferaza / povišena |
| | alanin aminotransferaza^(u) | alanin aminotransferaza^(u) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Hepatitis^(v) | Hepatitis^(v) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Alopecija^(d), osip^(w), | Osip^(w), pruritus |
| | pruritus | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | | Dermatitis^(x), noćno |
| | | znojenje, |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dermatitis, noćno znojenje, | Pemfigoid |
| | pemfigoid | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Artralgija | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Mialgija | Mialgija |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Miozitis^(y), | Miozitis^(y), |
| | polimiozitis^(y), imunološki | polimiozitis^(y), imunološki |
| | uzrokovan artritis^(n) | uzrokovan artritis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Povišen nivo kreatinina u | Povišen nivo kreatinina u |
| | krvi, disurija | krvi, disurija |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Nefritis, neinfektivni | Nefritis^(z) |
| | cistitis | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Neinfektivni cistitis^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Umor^(d), pireksija | Pireksija, periferni |
| | | edem^(aa) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Periferni edem^(aa) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Reakcija povezana s | Reakcija povezana s |
| | infuzijom^(bb) | infuzijom^(bb) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
^(a) Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis,
sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog
trakta.
^(b) uključuje pneumoniju koju izaziva pneumocystis jirovecii,
pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.
^(c) Uključuje periodontitis, zubni pulpitis, zubni apsces i zubnu
infekciju.
^(d) Neželjena reakcija odnosi se samo na neželjene reakcije na
hemioterapiju u studiji Poseidon. ^(e) Uključuje neutropeniju i smanjen
broj neutrofila.
^(f) Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.
^(g) Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.
^(h) Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima o HCC,
već je prijavljena kod pacijenata koji
su liječeni lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u
kliničkim studijama koje sponzoriše
kompanija AstraZeneca.
^(i) Uključuje povišene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi,
hipotireozu i imunski posredovanu hipotireozu.
^(j) Uključuje snižene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi i
hipotireozu.
^(k) Uključuje autoimuni tireoiditis, imunski posredovan tireoiditis,
tireoiditis i subakutni tireoiditis.
^(l) Uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu
neuropatiju.
^(m) Uključuje encefalitis i autoimuni encefalitis.
^(n) Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima u studiji
POSEIDON, već je prijavljena kod pacijenata koji su liječeni lijekom
IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u kliničkim studijama izvan
skupa podataka iz studije POSEIDON.
^(o) Uključuje autoimuni miokarditis.
^(p) Uključuje imunski posredovani pneumonitis i pneumonitis.
^(q) Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem
abdomenu i bol u bokovima.
^(r) Uključuje upalu sluznice i stomatitis.
^(s) Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.
^(t) Uključuje autoimuni pankreatitis, pankreatitis i akutni
pankreatitis.
^(u) Uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo
aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo
transaminaza.
^(v) Uključuje autoimuni hepatitis, hepatitis, hepatocelularno
oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani
hepatitis.
^(w) Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni
osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip.
^(x) Uključuje dermatitis i imunski posredovani dermatitis.
^(y) Uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis
^(z) Uključuje autoimuni nefritis i imunski posredovani nefritis.
^(aa) Uključuje periferni edem i periferno oticanje.
^(bb) Uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju.
Opis odabranih neželjenih reakcija
IMFINZI se povezuje sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama.
Većina njih, uključujući teške reakcije, prošla je nakon uvođenja
odgovarajuće medicinske terapije i/ili izmjene terapije. Podaci za
sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije odražavaju
kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji
za 4045 pacijenata koja obuhvata studiju PACIFIC i dodatne studije kod
pacijenata sa različitim solidnim tumorima u indikacijama za koje
durvalumab nije odobren. U svim studijama lijek IMFINZI primjenjivan je
u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na svake 4 nedjelje ili
1500 mg na svake 3 ili 4 nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim
reakcijama lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine navedene su ako su zabilježene klinički
važne razlike u odnosu na IMFINZI u monoterapiji.
Podaci o sljedećim imunološki posredovanim neželjenim reakcijama
zasnivaju se i na podacima 2280 pacijenata koji su primali IMFINZI 20
mg/kg na svake 4 nedjelje u kombinaciji s tremelimumabom 1 mg/kg ili
lijekom IMFINZI 1500 mg u kombinaciji s tremelimumabom 75 mg na svake 4
nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama lijeka IMFINZI
primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine navedene su ako su zabilježene klinički važne razlike u odnosu
na IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom.
Podaci za sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije održavaju i
kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom 300 mg kod 462 pacijenta HCC (objedinjeni skup podataka o
HCC). U ove dvije studiji, IMFINZI je primijenjen u dozi od 1500 mg u
kombinaciji s tremelimumabom 300 mg na svake 4 nedjelje.
U dijelu 4.2 i 4.4 opisane su smernice za te neželjene reakcije.
Imunološki posredovani pneumonitis
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI
(n = 4045 više tipova tumora), imunološki posredovani pneumonitis javio
se kod 103 (2,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 27 (0,7%)
pacijenata, 4. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta i 5. gradus kod 7 (0,2%)
pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 2–814
dana). Sedamdeset pet od 103 pacijenta primilo je terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno), a 2 pacijenta su primila i infliksimab, a 1
pacijent je dobio i ciklosporin. Primjena lijeka IMFINZI trajno je
prekinuta kod 40 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 61
pacijenta.
Imunološki posredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u
studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom
hemoradijacijom u periodu od 1 do 42 dana prije početka studije (10,7%),
nego kod ostalih pacijenata u kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka
(1,0%).
U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala IMFINZI i n = 234 u
grupi koja je primala placebo) imunološki posredovani pneumonitis javio
se kod 47 (9,9%) pacijenata u grupi liječenoj lijekom IMFINZI i 14
(6,0%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. gradus
kod 9 (1,9%) pacijenata koji su primali IMFINZI u odnosu na 6 (2,6%)
pacijenata koji su primali placebo i 5. gradus (fatalni) kod 4 (0,8%)
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI u odnosu na 3 (1,3%) pacijenta
koji su primali placebo. Srednje vrijeme do početka u grupi liječenoj
lijekom IMFINZI bilo je 46 dana (raspon: 2–342 dana) u odnosu na 57 dana
(raspon: 26–253 dana) u grupi koja je primala placebo. U grupi liječenoj
lijekom IMFINZI, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide,
uključujući 30 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2
pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala
placebo, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide, uključujući
12 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 1 pacijenta
koji je primio i ciklofosfamid i takrolimus. Neželjena dejstva su
otklonjena kod 29 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u odnosu na 6
koji su primali placebo.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
pneumonitis javio se kod 86 (3,8%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 30 (1,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (< 0,1%) pacijenta i
gradusa 5 (smrtonosne) kod 7 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do
početka bila je 57 dana (raspon: 8–912 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 79 od 86 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 39 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 51 pacijenta.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući
događaj gradusa 3 kod 1 (0,2%) pacijenta i događaj gradusa 5
(smrtonosan) kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je
29 dana (raspon 5–774 dana). Šest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 5 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan
pacijent je primao i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto
kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.
Imunološki posredovani hepatitis
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hepatitis javio se kod 112 (2,8%)
pacijenata, uključujući gradus 3 kod 65 (1,6%) pacijenata, gradus 4 kod
8 (0,2%) pacijenata i gradus 5 (fatalni) kod 6 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 31 dana (raspon: 1-644 dana).
Osamdeset šest od 112 pacijenata dobilo je terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Sedam
pacijenta dobila su i terapiju mikofenolatom. Primjena lijeka IMFINZI
trajno je prekinuta kod 26 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla
kod 54 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
pneumonitis javio se kod 80 (3,5%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 48 (2,1%) pacijenata, gradusa 4 kod 8 (0,4%) pacijenata i
gradusa 5 (smrtonosne) kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do
početka bila je 36 dana (raspon: 1–533 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 68 od 80 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Osam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 27 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 47 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani hepatitis javio se kod 34 (7,4%) pacijenta, uključujući
događaje gradusa 3 kod 20 (4,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%)
pacijenta i gradusa 5 (smrtonosne) kod 3 (0,6%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 29 dana (raspon 13–313 dana). Svi pacijenti
su primili sistemske kortikosteroide, a 32 od 34 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 13 pacijenata.
Imunološki posredovani kolitis
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 77
(1,9%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 15 (0,4%) pacijenata i 4.
gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 71
dana (raspon: 1–920 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
primilo je pedeset pet od 77 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Dva pacijenta su primila i terapiju infliksimabom,
a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena lijeka IMFINZI trajno je
prekinuta kod 13 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 54
pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani kolitis
ili dijareja javili su se kod 167 (7,3%) pacijenata, uključujući
događaje gradusa 3 kod 76 (3,3%) pacijenata i gradusa 4 kod 3 (0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 3–906
dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 151 od 167
je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Ukupno 22 pacijenta su primala i
druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 54 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 141 pacijenta.
Perforacija creva i perforacija debelog creva nijesu bile često
prijavljivane kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa
tremelimumabom.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (6,7%) pacijenta,
uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (3,7%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 23 dana (raspon 2–479 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 28 od 31 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Četiri pacijenta primala su i druge
imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 5 pacijenata.
Neželjena dejstva su se povukla kod 29 pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom u
studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod HCC zabilježena je
perforacija crijeva (rijetko).
Imunološki posredovane endokrinopatije
Imunološki posredovani hipotireoidizam
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipotireoidizam javio se kod 307 (7,6%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 3 (<0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 86 dana (raspon: 1-951 dana). Od 307
pacijenata, 303 pacijenata je primilo supstitucionu hormonsku terapiju,
a 5 pacijenta je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za imunološki
posredovani hipotireoidizam. Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno
prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovane
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 61 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
hipotireoza javila se kod 209 (9,2%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 6 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je
85 dana (raspon: 1–624 dana). Trinaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 8 od 13 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 52 pacijenta. Imunološki posredovanoj hipotireozi su
prethodili imunološki posredovana hipertireoza kod 25 pacijenata ili
imunološki posredovani tireoiditis kod 2 pacijenta.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana hipotireoza javila se kod 46 (10,0%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 85 dana (raspon 26–763 dana). Jedan pacijent
primao je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna
druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena
dejstva su se povukla kod 6 pacijenata. Imunološki posredovanoj
hipotireozi je prethodila imunološki posredovana hipertireoza kod 4
pacijenta.
Imunološki posredovana hipertireoza
U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipertireoidizam javio se kod 64 (1,6%)
pacijenta, uključujući slučaj 3. gradusa kod 1 (< 0.1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 43 dana (raspon: 1–253 dana).
Medicinsku terapiju primilo je pedeset devet od 64 pacijenata (tiamazol,
karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kanala kalcijuma ili
beta-blokator), 13 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 5
od 13 sistemsku terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40
mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je
prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovanje
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata. Kod
dvadeset dva pacijenta hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
hipotireoza javila se kod 62 (2,7%) pacijenta, uključujući događaje
gradusa 3 kod 5 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je
33 dana (raspon: 4–176 dana). Osamnaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 11 od 18 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da pedeset tri pacijenta primaju drugu terapiju (tiamazol,
karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili
beta-blokator), kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana hipertireoza javila se kod 21 (4,5%) pacijenta, uključujući
gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 30
dana (raspon 13–60 dana). Četiri pacijenta primala su sistemske
kortikosteroide, a sva četiri pacijenta primila su terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 20 pacijenata prima drugu
terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator
kalcijumskih kanala ili beta-blokator).
Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoze.
Neželjena dejstva su se povukla kod 17 pacijenata.
Imunološki posredovani tireoiditis
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani tiroiditis javio se kod 16 (0,4%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 14–217 dana). Od 16
pacijenata, 13 pacijenta je primilo supstitucionu hormonsku terapiju, a
3 pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta
trajno je prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki
posredovanog tiroiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata. Kod tri pacijenta hipotireoidizam se javio nakon
tiroiditisa.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
tiroiditis javio se kod 15 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je
57 dana (raspon: 22–141 dan). Pet pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 2 od 5 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da 13 pacijenata prima drugu terapiju, uključujući
hormonsku supstitucionu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil,
perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator. Nije bilo
pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija zbog imunološki
posredovanog tireoiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 56 dana (raspon 7–84 dana). Dva pacijenta su
primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 2 je primio terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija,
uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se
povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod
20 (0,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 6 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 157,5 dana (raspon: 20–547 dana).
Svih 20 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 7 od 20
pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Nije bilo pacijenata
kod kojih je trajno prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki
posredovane adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla
kod 6 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
adrenalna insuficijencija javila se kod 33 (1,4%) pacijenta, uključujući
događaje gradusa 3 kod 16 (0,7%) pacijenata i gradusa 4 kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 105 dana (raspon 20–428
dana). Ukupno trideset dva pacijenta su primila sistemske
kortikosteroide, a 10 od 32 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod jednog pacijenta. Neželjena dejstva su
se povukla kod 11 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 6 (1,3%) pacijenata,
uključujući gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka
bila je 64 dana (raspon 43–504 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 1 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena
dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1 javio se kod 3
(<0,1%) pacijenta, uključujući gradijus 3 kod 2 (<0,1%) pacijenta i
gradijus 4 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Vrijeme do početka bilo je 43 dana
(raspon: 42–518 dana). Kod sva tri pacijenta potrebna je dugotrajna
insulinska terapija. IMFINZI je trajno prekinut kod jednog pacijenta.
Jedan pacijent se oporavio i jedan pacijent se oporavio s posljedicama.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka u kombinaciji sa
tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani dijabetes melitus tipa
1 javio se kod 6 (0,3%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 1
(<0,1%) pacijenta i gradusa 4 kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena
do početka bila je 58 dana (raspon: 7220 dana). Svim pacijentima bio je
neophodan insulin. Liječenje je trajno prekinuto kod 1 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.
Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se
kod 4 (<0,1%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 3 (< 0.1%) pacijenta.
Vrijeme do početka za događaje bilo je od 74 dana (raspon: 44-225 dana).
Dva pacijenta primala su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a dva pacijenta su
prekinuli terapiju lijekom IMFINZI usljed imunološki posredovanog
hipofizitisa/hipopituitarizma i neželjena dejstva su se povukla kod 1
pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 16 (0,7%) pacijenata,
uključujući događaje gradusa 3 kod 8 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena
do početka za događaje iznosila je 123 dana (raspon 63–388 dana). Svi
pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 8 od 16 je primilo
terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona
ili ekvivalenta dnevno). Za četiri pacijenta bila je neophodna i
endokrina terapija. Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 7 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%)
pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 149 dana
(raspon 27–242 dana). Četiri pacijenta su primila sistemske
kortikosteroide, a 1 od 4 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za tri
pacijenta bila je neophodna i endokrina terapija. Neželjena dejstva su
se povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovani nefritis
U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani nefritis javio se kod 18 (0,4%)
pacijenta, uključujući gradus 3 kod 4 (<0,1%) pacijenta i gradus 4 kod 1
(< 0.1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 77,5 dan
(raspon: 4–393 dana). Trinaest pacijenata primilo je terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno), a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena
lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 7 pacijenta. Neželjena dejstva su
se povukla kod 9 pacijenata.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
nefritis javio se kod 9 (0,4%) pacijenata, uključujući događaje gradusa
3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 79 dana
(raspon: 39–183 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 7 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je
trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani nefritis javio se kod 4 (0,9%) pacijenta, uključujući gradus
3 kod 2 (0,4%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 53 dana
(raspon 26–242 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 3 od 4 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 3 pacijenta.
Imunološki posredovani osip
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući
pemfigoid) javio se kod 65 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod
17 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 54 dana
(raspon: 4–576 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
primilo je trideset tri od 65 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 5
pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 43 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani osip
ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%)
pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (0,7%) pacijenata.
Medijana vremena do početka bila je 35 dana (raspon: 1–778 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 57 od 112 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 10
pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 65 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod
26 (5,6%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 9 (1,9%)
pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do
početka bila je 25 dana (raspon 2–933 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 14 od 26 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 19 pacijenata.
Reakcije povezane sa infuzijom
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 55 (1,4%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 5 (0,1%) pacijenata. Nije bilo
događaja gradusa 4 ili 5.
U bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji
sa tremelimumabom (n = 2280), reakcije povezane s infuzijom javile su se
kod 45 (2,0%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 2 (<0,1%)
pacijenta. Nije bilo događaja gradusa 4 ili 5.
Laboratorijske abnormalnosti
Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u monoterapiji, procenti
pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja u laboratorijskim testovima
na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sljedeći: 3,8%
za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 6,1% za povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze, 0,9% za povišene vrijednosti
kreatinina u krvi, 5,4% za povišene vrijednosti amilaze i 8,4% za
povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna
vrijednost TSH koja je bila ULN bio je 19,3% a
onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog
gradusa na
Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u kombinaciji s
hemioterapijom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do do pogoršanja
u laboratorijskim testovima na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne
vrijednosti bili su sljedeći: 6,4% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 6,5% za povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, 4,2% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 6,4%
za povišene vrijednosti amilaze i 11,7% za povišene vrijednosti lipaze.
Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila
vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog gradusa na
Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
i hemioterapijom na bazi platine, procenti pacijenata kod kojih je došlo
do promene laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na
početne vrijednosti bili su sledeći: 6,2% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 5,2% za povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, 4,0% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 9,4%
za povišene vrijednosti amilaze i 13,6% za povišene vrijednosti lipaze.
Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila
koja je bila >LLN pala na
Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa
tremelimumabom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do promene
laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne
vrijednosti bili su sledeći: 5,1% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 5,8% za aspartat aminotransferazu, 1,0% za povišene
vrijednosti kreatinina u krvi, 5,9% za povišene vrijednosti amilaze i
11,3% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je
početna vrijednost TSH koja je bila ULN bio je 4,2% a
onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala na
Imunogenost
Imunogenost lijeka IMFINZI u monoterapiji zasniva se na objedinjenim
podacima 3069 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI 10 mg/kg na 2
nedjelje ili 20 mg/kg na svake 4 nedjelje kao jedini agens i kod kojih
se može procenjivati prisustvo antitijela na lijek (ADA). Ukupno je
osamdeset četiri pacijenta (2,7%) na testovima bilo pozitivno na
antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja. Neutrališuća
antitijela (nAb) na durvalumab detektovana su kod 0,5% (16/3069)
pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku ili bezbjednost. Ne postoji dovoljan broj pacijenata
kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost.
U više studija faze III, kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI
u kombinaciji s drugim terapijskim agensima, kod 0% do 10,1% pacijenata
javila su se antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja.
Neutrališuća antitijela na durvalumab su detektovana kod 0% do 1,7%
pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s drugim
terapijskim agensima. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo očigledno
dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost.
Stariji pacijenti
Nijesu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti između starijih (>
65 godina) i mlađih pacijenata.
Podaci o bezbjednosti kod pacijenata od 75 godina i starijih iz studija
PACIFIC, CASPIAN i TOPAZ-1 su previše ograničeni da bi se donio
zaključak o ovoj populaciji.
Kod metastatskih pacijenata sa NSCLC-om u studiji POSEIDON prijavljene
su neke razlike u bezbjednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih
pacijenata. Podaci o bezbjednosti pacijenata starosti 75 godina ili
starijim su ograničeni na ukupno 74 pacijenta. Učestalost ozbiljnih
neželjenih reakcija i stopa prekida primjene bilo kog od ispitivanih
ljekova zbog neželjenih reakcija bila je veća kod 35 pacijenata starosti
75 ili više godina koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (45,7% odnosno 28,6%)
nego kod 39 pacijenata starosti od 75 ili više godina koji su primali
samo hemioterapiju na bazi platine (35,9% odnosno 20,5%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Nema podataka o predoziranju durvalumabom. U slučaju predoziranja,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma neželjenih
reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela
i konjugati antitijela i lijeka, PD-1/PDL-1 inhibitori (Protein
programirane ćelijske smrti 1/ligand smrti 1).
ATC kod: L01FF03
Mehanizam dejstva
Ekspresija proteina liganda 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1)
predstavlja adaptivni imunološki odgovor koji pomaže tumorima da
izbjegnu otkrivanje i eliminaciju od strane imunološkog sistema. PD-L1
može biti indukovan inflamatornim signalima (npr. IFN-gama) i može se
eksprimovati i na tumorske ćelije i na imunološke ćelije povezane sa
tumorom u mikrosredini tumora. PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju
T-ćelija kroz interakciju sa PD-1 i CD80 (B7.1). Vezujući se za njene
receptore, PD-L1 smanjuje citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju
i proizvodnju citokina.
Durvalumab je kompletno humano, imunoglobulin G1 kapa (IgGlK)
monoklonsko antitijelo koje selektivno blokira interakciju PD-L1 sa PD-1
i CD80 (B7.1). Durvalumab ne indukuje ćelijski posredovanu
citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC). Selektivna blokada
interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 poboljšava antitumorske imunološke
odgovore i povećava aktivaciju T-ćelija.
Kombinacija tremelimumaba, inhibitora CTLA-4 i durvalumaba, inhibitora
PD-L1 funkcioniše tako što poboljšava aktivaciju antitumorskih T ćelija
i funkcioniše u više faza imunog odgovora koji dovodi do poboljšanih
odgovora protiv tumora. U modelima mišjeg singenetskog tumora, dvostruka
blokada PD-L1 i CTLA-4 dovela je do poboljšane antitumorske aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Doze durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na svake 4
nedjelje su bile procijenjene u kliničkim studijama NSCLC i ES-SCLC. Na
osnovu modeliranja i simulacije izloženosti, odnosa izloženosti i
bezbjednosti i upoređivanja podataka o izloženosti i efikasnosti, nema
očekivanih klinički značajnih razlika u efikasnosti i bezbjednosti
između doza durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na
svake 4 nedjelje.
Studija NSCLC – PACIFIC
Efikasnost lijeka IMFINZI procijenjena je u studiji PACIFIC,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji sa 713 pacijenata sa lokalno uznapredovalim
neresektabilnim NSCLC-om. Pacijenti su primili najmanje 2 ciklusa
definitivne hemoterapije na bazi platine, sa radijacionom terapijom u
periodu od 1 do 42 dana prije početka studije i imali su funkcionalni
status ECOG od 0 ili 1. Ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy primilo je
92% pacijenata. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih je došlo do
progresije nakon hemoradijacione terapije, pacijenti sa prethodnom
izloženošću bilo kom anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitijelu, pacijenti sa
aktivnom ili prethodnom dokumentovanom autoimunom bolešću u periodu od 2
godine od početka studije; imunodeficijencijom u anamnezi; teškom
imunološki posredovanom neželjenom reakcijom u anamnezi; medicinskim
stanjima zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim
fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnom tuberkulozom ili
hepatitisom B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu
atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije
lijekom IMFINZI. Pacijenti su bili randomizovani 2 : 1 da primaju 10
mg/kg lijeka IMFINZI (n = 476) ili 10 mg/kg placeba (n = 237) putem
intravenske infuzije svake 2 nedjelje najduže 12 mjeseci ili do
neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti.
Randomizacija je stratifikovana po polu, starosti (< 65 godina u odnosu
na > 65 godina) i pušačkom statusu (pušači u odnosu na nepušače).
Pacijentima sa kontrolom bolesti nakon 12 mjeseci pružena je mogućnost
da ponovo budu liječeni nakon progresije bolesti. Procjene tumora vršene
su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a onda svakih 12 nedjelja.
Pacijenti su uključivani bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 njihovog
tumora. U slučajevima kada je to bilo moguće, arhivski uzorci tumorskog
tkiva uzeti prije hemoradijacione terapije bili su retrospektivno
testirani na ekspresiju PD-L1 na tumorskim ćelijama (TC) pomoću testa
VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Od 713 randomizovanih pacijenata, 63%
pacijenata dalo je uzorak tkiva dovoljnog kvaliteta i kvantiteta za
određivanje ekspresije PD-L1, a 37% je bilo nepoznato.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Osnovni demografski podaci
sveukupne studijske populacije bili su sljedeći: muškarci (70%),
starosti > 65 godina (45%), starosti > 75 godina (8%), bijelci (69%),
Azijati (27%), ostali (4%), aktivni pušači (16%), bivši pušači (75%),
nepušači (9%), funkcionalni status ECOG 0 (49%), funkcionalni status
ECOG 1 (51%). Karakteristike bolesti bile su sljedeće: IIIA stadijum
(53%), IIIB stadijum (45%), histološke podgrupe skvamozni (46%),
neskvamozni (54%). Od 451 pacijenta sa ekspresijom PD-L1, 67% je bilo
TC > 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC >25% (35%)] i 33% je bilo TC
<1%.
Dva primarna parametra praćenja studije bili su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI u
poređenju sa placebom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti
obuhvatili su PFS nakon 12 mjeseci (PFS 12) i 18 mjeseci (PFS 18) od
randomizacije i vrijeme od randomizacije do druge progresije (PFS2). PFS
je bilo procijenjeno „zamaskiranim“ nezavisnim centralnim pregledom
(BICR) uz primjenu RECIST 1.1.
Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi
liječenoj lijekom IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo
[stopa rizika (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Studija je
pokazala statistički značajno poboljšanje OS u grupi liječenoj lijekom
IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo[HR = 0,68 (95% CI:
0,53, 0,87), p=0,00251].
U kontrolnoj analizi nakon 5 godina, s medijanom kontrole od 34,2
mjeseca, lijek IMFINZI je nastavljao da pokazuje poboljšane vrijednosti
OS i PFS u odnosu na placebo. Rezultati OS i PFS iz primarne analize i
kontrolne analize su sumirani u Tabeli 5.
Tabela 5. Rezultati efikasnosti za studiju PACIFIC
+:------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Primarna analiza^(a) | Kontrolna analiza nakon 5 godina^(b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IMFINZI | Placebo | IMFINZI | Placebo |
| | | | | |
| | (n = 476) | (n = 237) | (n = 476) | (n = 237) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrti (%) | 183 (38,4%) | 116 (48,9%) | 264 (55,5%) | 155 (65,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | NR | 28,7 | 47,5 | 29,1 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (34,7, NR) | (22,9, NR) | (38,1, 52,9) | (22,1, 35,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,68 (0,53, 0,87) | 0,72 (0,59, 0,89) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Dvostrana | 0,00251 | |
| p-vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 24 | 66,3% | 55,6% | 66,3% | 55,3% |
| mjeseca (%) (95% | | | | |
| CI) | (61,7%, 70,4%) | (48,9%, 61,3%) | (61,8%, 70,4%) | (48,6%, 61,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | 0,005 | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 48 | | | 49,7% | 36,3% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (45,0%, 54,2%) | (30,1%, 42,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 60 | | | 42,9% | 33,4% |
| mjeseci (%) | | | | |
| | | | (38,2%, 47,4%) | (27,3%, 39,6%) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 214 (45,0%) | 157 (66,2%) | 268 (56,3%) | 175 (73,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 16,8 | 5,6 | 16,9 | 5,6 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (13,0, 18,1) | (4,6, 7,8) | (13,0, 23,9) | (4,8, 7,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,52 (0,42, 0,65) | 0,55 (0,45, 0,68) |
| | | |
| | 12, 0,65) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | p<0,0001 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 12 | 55,9% | 35,3% | 55,7% | 34,5% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (51,0%, 60,4%) | (29,0%, 41,7%) | (51,0%, 60,2%) | (28,3%, 40,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 18 | 44,2% | 27,0% | 49,1% | 27,5% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (37,7%, 50,5%) | (19,9%, 34,5%) | (44,2%, 53,8%) | (21,6%, 33,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 48 | | | 35,0% | 19,9% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (29,9%, 40,1%) | (14,4%, 26,1%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 60 | | | 33,1% | 19,0% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (28,0%, 38,2%) | (13,6%, 25,2%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS2^(c) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS2 | 28,3 | 17,1 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (25,1, 34,7) | (14,5, 20,7) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,58 (0,46, 0,73) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | p<0,0001 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Primarna analiza PFS prilikom presjeka podataka 13. februara 2017.
Primarna analiza OS i PFS2 prilikom presjeka podataka 22. marta 2018.
^(b) Kontrolna analiza OS i PFS prilikom presjeka podataka 11. januara
2021.
^(c) PFS2 se definiše kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma
druge progresije (definisano lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili
smrti.
NR: Nije dostignuto
Kaplan–Majerove krive za OS i PFS iz kontrolne analize nakon 5 godina su
prikazani na Slici 1 i 2.
Slika 1. Kaplan–Majerova kriva OS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Vjerovatnoća za OS
IMFINZI
Placebo
Medijana OS (95% CI)
IMFINZI 47,5 (38,1, 52,9)
Placebo 29,1 (22,1, 35,1)
Stopa rizika (95% CI): 0,72 (0,59, 0,89)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+-------+---+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 | 75 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
| IMFINZI | 476 | 464 | 431 | 414 | 385 | 364 | 343 | 319 | 298 | 289 | 273 | 264 | 252 | 241 | 236 | 227 | 218 | 207 | 196 | 183 | 134 | 91 | 40 | 18 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
| Placebo | 237 | 220 | 199 | 179 | 171 | 156 | 143 | 133 | 123 | 116 | 107 | 99 | 97 | 93 | 91 | 83 | 78 | 77 | 74 | 72 | 56 | 33 | 16 | 7 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
Slika 2. Kaplan–Majerova kriva PFS
[Grafikon Automatski generisani opis s niskom pouzdanošću]
Vjerovatnoća za PFS
IMFINZI
Placebo
Medijana PFS (95% CI)
IMFINZI 16,9 (13,0, 23,9)
Placebo 5,6 (4,8, 7,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,55 (0,45, 0,68)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------+----+-----+----+---------+---------+---------+----------+----+-------------+---+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:===+:====+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:====+:===+:===+:===+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 476 | 377 | 301 | 267 | 215 | 190 | 165 | 147 | 137 | 128 | 119 | 110 | 103 | 97 | 92 | 85 | 81 | 78 | 67 | 57 | 34 | 22 | 11 | 5 | 0 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 237 | 164 | 105 | 87 | 68 | 56 | 48 | 41 | 37 | 36 | 30 | 27 | 26 | 25 | 24 | 24 | 22 | 21 | 19 | 19 | 14 | 6 | 4 | 1 | 0 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
Poboljšanja PFS i OS u korist pacijenata koji su primali IMFINZI u
poređenju sa onima koji su primali placebo konzistentno su bilježena u
svim analiziranim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući etničku
pripadnost, godine, pol, pušenje, status mutacije EGFR i histologiju.
Post-hoc analiza podgrupa prema ekspresiji PD-L1
Dodatne analize podgrupe izvršene su kako bi se procijenila efikasnost
prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, < 1%) i za
pacijente čiji status PD-L1 nije moguće ustanoviti (nepoznat PD-L1).
Kratak pregled rezultata PFS i OS iz kontrolne analize nakon 5 godina
predstavljen je na slikama 3, 4, 5 i 6.
Slika 3. Kaplan–Majerova kriva OS za PD-L1 TC ≥ 1%
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Medijana OS (95% CI)
IMFINZI 63,1 (43,7, NR)
Placebo 29,6 (17,7, 44,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,61 (0,44, 0,85)
Vjerovatnoća za OS
IMFINZI
Placebo
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+-----+-----+---+---+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:====+:====+:====+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 | 75 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 212 | 208 | 193 | 186 | 178 | 171 | 165 | 156 | 146 | 141 | 132 | 129 | 124 | 118 | 117 | 114 | 109 | 105 | 103 | 98 | 74 | 52 | 29 | 14 | 1 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 91 | 81 | 75 | 67 | 64 | 58 | 52 | 47 | 45 | 44 | 41 | 38 | 38 | 37 | 36 | 33 | 31 | 31 | 30 | 29 | 24 | 14 | 8 | 5 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
Slika 4. Kaplan–Majerova kriva PFS za PD-L1 TC ≥ 1%
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Medijana PFS (95% CI)
IMFINZI 24,9 (16,9, 38,7)
Placebo 5,5 (3,6, 10,3)
Stopa rizika (95% CI): 0,47 (0,35, 0,64)
Vjerovatnoća za PFS
IMFINZI
Placebo
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-------------------------------------------------+----+----+----+----+---------+--------+---+----+---------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
+:========+:======+:======+:======+:======+:======+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 212 | 175 | 142 | 127 | 107 | 95 | 82 | 70 | 67 | 63 | 57 | 55 | 50 | 47 | 45 | 42 | 39 | 38 | 34 | 31 | 22 | 15 | 8 | 4 | 0 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 91 | 59 | 38 | 34 | 26 | 22 | 19 | 16 | 15 | 15 | 12 | 11 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 | 9 | 8 | 8 | 7 | 2 | 1 | 1 | 0 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
Slika 5 Grafikon OS po ekspresiji PD-L1
Događaji/N (%)
IMFINZI Placebo
264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)
103/212 (48,6%) 56/91 (61,5%)
51/115 (44,3%) 27/44 (61,4%)
52/97 (53,6%) 29/47 (61,7%)
59/90 (65,6%) 35/58 (60,3%)
102/174 (58,6%) 64/88 (72,7%)
[Table Description automatically generated]
Svi pacijenti
PD-L1 TC ≥ 1%
PD-L1 TC ≥ 25%
PD-L1 TC 1-24%
PD-L1 TC <1%
PD-L1 nepoznato
Slika 6 Grafikon PFS po ekspresiji PD-L1
[]
Sveukupno, bezbjednosni profil durvalumaba u podgrupi sa PD-L1 TC ≥ 1%
bio je u skladu sa onim u ITT populaciji (engl. intent-to-treat, ITT),
kao i onaj u podgrupi sa ekspresijom PD-L1 na < 1% tumorskih ćelija
(PD-L1 TC˂1%)
Ishodi koje prijavljuju pacijenti (engl. patient-reported outcomes, PRO)
Simptomi koje su prijavljivali pacijenti, funkcija i kvalitet života
povezan sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL)
prikupljani su uz primjenu EORTC QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom
pluća (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 su procenjivani na početku, svake 4
nedjelje tokom prvih 8 nedjelja, a nakon toga svakih 8 nedjelja sve do
završetka perioda liječenja ili trajnog prekida terapije lijekom IMFINZI
zbog toksičnosti ili progresije bolesti. Usklađenost je bila slična
između grupe koja je primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo
(83% prema 85,1% popunjenih formulara koje je bilo moguće procijeniti).
Na početku nijesu zabilježene razlike u simptomima koje su prijavljivali
pacijenti, funkciji i HRQoL između grupe koja je primala IMFINZI i grupe
koja je primala placebo. Tokom čitavog trajanja studije, do 48.
nedjelje, nije bilo klinički značajne razlike između grupe koja je
primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo u pogledu simptoma,
funkcionisanja i HRQoL (procijenjeno na osnovu razlike koja je iznosila
ili bila veća od 10 poena).
Studija NSCLC – POSEIDON
POSEIDON je bila studija dizajnirana za procjenu efikasnosti lijeka
IMFINZI primijenjenog sa lijekom tremelimumab ili bez njega u
kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. POSEIDON je bilo
randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje na 1013 pacijenata
sa metastatskim NSCLC-om čiji tumori nijesu imali senzibilišuće mutacije
receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ni genomske promene u kinazi
anaplastičnog limfoma (ALK).
Pacijenti sa histološki ili citološki dokumentovanim metastatskim
NSCLC-om bili su podobni za uključivanje. Pacijenti nijesu ranije
primali hemioterapiju niti su imali bili koju drugu sistemsku terapiju
za metastatski NSCLC. Prije randomizacije pacijenti su imali tumorski
PD-L1 status potvrđen testom Ventana PD-L1 (SP263). Pacijenti su pri
uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni status 0 ili 1 prema
kriterijima Svetske zdravstvene organizacije (SZO)/organizacije ECOG
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group).
U kliničku studiju nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivnu
ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno neliječene
metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu sistemske
imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene lijeka IMFINZI ili
tremelimumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnu
tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji
su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon
početka terapije lijekom IMFINZI ili tremelimumabom (pogledajte dio
4.4).
Randomizacija je stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 tumorskih ćelija
(engl. tumour cells, TC) (TC > 50% u odnosu na TC <50%), stadijumu
bolesti (Stadijum IVA prema Stadijumu IVB, prema 8. izdanju Američke
komisije za karcinom) i histologiji (neskvamozni u odnosu na skvamozni).
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: IMFINZI 1500 mg sa tremelimumabom 75 mg i hemioterapijom na
bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio
IMFINZI 1500 mg svake 4 nedjelje kao monoterapija. Peta doza lijeka
tremelimumab 75 mg data je u 16. nedjelji zajedno sa 6. dozom lijeka
IMFINZI.
- 2. grupa: IMFINZI 1500 mg i hemioterapijom na bazi platine svake 3
nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio IMFINZI 1500 mg svake
4 nedjelje kao monoterapija.
- 3. grupa: Hemioterapija na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4
ciklusa. Pacijenti su mogli da prime 2 dodatna ciklusa (ukupno 6
ciklusa nakon randomizacije) ako je to bilo klinički indikovano prema
ocjeni istraživača.
U 3 terapijske grupe, pacijenti su primali jedan od sljedećih režima
hemioterapije na bazi histologije:
- Neskvamozni NSCLC
- Pemetreksed 500 mg/m² sa karboplatinom AUC 5–6 ili cisplatinom
75 mg/m² na 3 nedjelje. Osim ako istraživač nije naveo
kontraindikaciju, mogla je biti primijenjena terapija održavanja
pemetreksedom.
- Skvamozni NSCLC
- Gemcitabin 1000 ili 1250 mg/m² 1. i 8. dana sa cisplatinom 75 mg/m²
ili karboplatinom AUC 5-6 1. dana svake 3 nedjelje.
- Neskvamozni ili skvamozni NSCLC
- Nab-paklitaksel 100 mg/m² 1, 8. i 15. dana sa karboplatinom AUC 5-6 1.
dana svake 3 nedjelje.
Tremelimumab je primjenjivan u najviše 5 doza, osim u slučaju progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. IMFINZI i terapija
održavanja pemetreksedom zavisno od histoloških karakteristika bolesti
(kad je to bilo primjenjivo) nastavili su da se primjenjuju do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedjelje nakon randomizacije, a zatim
svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene
preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene
terapija.
Dualne primarni parametri praćenja studije bili su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI +
hemioterapija na bazi platine u odnosu na primjenu samo hemioterapije na
bazi platine. Ključni sekundarni parametri praćenja studije bili su
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS)
za IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u odnosu na
primjenu samo hemioterapije na bazi platine. Sekundarni parametri
praćenja bili su stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective
response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response,
DoR). PFS, ORR i DoR su bile procijenjene zaslijepljenim nezavisnim
centralnim pregledom (BICR) prema RECIST v1.1
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
celokupne ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (76,0%),
starost > 65 godina (47,1%), starost > 75 godina (11,3%), medijana
starosti 64 godine (raspon: 27–87 godina), bijelci (55,9%), Azijci
(34,6%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%), ostali (7,6%), pacijenti koji
nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla (84,2%),
aktivni ili bivši pušači (78,0%), funkcionalni SZO/ECOG status 0
(33,4%), funkcionalni SZO/ECOG status 1 (66,5%). Karakteristike bolesti
bile su sljedeće: Stadijum IVA (50,0%), stadijum IVB (49,6%), histološki
planocelularna bolest (36,9%), histološki neplanocelularna bolest
(62,9%), moždane metastaze (10,5%), ekspresija PD-L1 na > 50% tumorskih
ćelija (28,8%), ekspresija PD-L1 na <50% tumorskih ćelija (71,1%).
U studiji je pokazano statistički značajno poboljšanje OS kombinacijom
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u poređenju sa
samo hemioterapijom na bazi platine. IMFINZI + tremelimumab +
hemioterapija na bazi platine pokazali su statistički značajno
poboljšanje PFS u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi platine.
Sažetak rezultata prikazan je u nastavku.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti za studiju POSEIDON
+:-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | 1. grupa: IMFINZI + | 3. grupa: Hemioterapija |
| | tremelimumab + | na bazi platine (n = |
| | hemioterapija na bazi | 337) |
| | platine (n = 338) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrti (%) | 251 (74,3) | 285 (84,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 14,0 | 11,7 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (11,7, 16,1) | (10,5, 13,1) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,77 (0,650, 0,916) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00304 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 238 (70,4) | 258 (76,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 6,2 | 4,8 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (5,0, 6,5) | (4,6, 5,8) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,72 (0,600, 0,860) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00031 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR n (%)^(d,e) | 130 (38,8) | 81 (24,4) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 2 (0,6) | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 128 (38,2) | 81 (24,4) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) | 9,5 | 5,1 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ;95% CI)^(d,e) | (7,2, NR) | (4,4, 6,0) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Analiza PFS na završni datum prikupljanja podataka 24. jula 2019.
godine (medijana praćenja do 10,15 mjeseci). Analiza OS na završni datum
prikupljanja podataka 12. mart 2021. godine (medijana praćenja do 34,86
mjeseci). Granične vrijednosti za utvrđivanje efikasnosti (1. grupa u
odnosu na 3. grupu: PFS 0,00735; OS: 0,00797; 2-strani test) određene su
na osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške koja približno
odgovara O’Brien-Flemingovom pristupu. PFS je procijenjen nezavisnim
centralnim zaslijepljenim pregledom (BICR) prema RECIST v1.1.
^(b) HR se dobijaju na osnovu Cox pH modela stratifikovanog prema PD-L1,
histologiji i stadijumu bolesti.
^(c) dvostrana p-vrijednost zasnovana na log-rank testu stratifikovana
prema PD-L1, histologiji i stadijumu bolesti.
^(d) Potvrđeni objektivni odgovor.
^(e) Post-hoc analiza.
NR = nije postignuto, CI = interval pouzdanosti
Slika 7. Kaplan–Majerova kriva OS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine
Hemioterapija na bazi platine
-----------------------------------------------------------------------
Medijana OS (95% CI)
--------------------------------------------- ----------- -------------
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 14,0 (11,7, 16,1)
bazi platine
Hemioterapija na bazi platine 11,7 (10,5, 13,1)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 0,77 (0,650,
bazi platine 0,916)
-----------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za OS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Mjeseci |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 338 | 298 | 256 | 217 | 183 | 159 | 137 | 120 | 109 | 95 | 88 | 64 | 41 | 20 | 9 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 337 | 284 | 236 | 204 | 160 | 132 | 111 | 91 | 72 | 62 | 52 | 38 | 21 | 13 | 6 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Slika 8. Kaplan–Majerova kriva PFS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine
Hemioterapija na bazi platine
------------------------------------------------------------------------
Medijana PFS (95% CI)
--------------------------------------------- ------------ -------------
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 6,2 (5,0, 6,5)
bazi platine
Hemioterapija na bazi platine 4,8 (4,6, 5,8)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 0,72 (0,600,
bazi platine 0,860)
------------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za PFS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Mjeseci |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 338 | 243 | 161 | 94 | 56 | 32 | 13 | 5 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 337 | 219 | 121 | 43 | 23 | 12 | 3 | 2 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Na slici 9 dat je pregled rezultata efikasnosti OS prema tumorskoj
ekspresiji PD-L1 u analizama unaprijed utvrđenih podgrupa.
Slika 9. Grafikon OS po ekspresiji PD-L1 za IMFINZI + tremelimumab +
hemioterapija na bazi platine u odnosu na hemioterapiju na bazi platine
+----------------------------------------------------+----------------------+
| Broj događaja/pacijenata (%) | |
+==========================+=========================+======================+
| IMFINZI + tremelimumab + | Hemioterapija na bazi | HR (95% CI) |
| hemioterapija na bazi | platine | |
| platine | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 251/338 (74,3%) | 285/337 (84,6%) | 0,77 (0,65, 0,92) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 69/101 (68,3%) | 80/97 (82,5%) | 0,65 (0,47, 0,89) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 182/237 (76,8%) | 205/240 (85,4%) | 0,82 (0,67, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 151 /213 (70,9%) | 170/207 (82,1%) | 0,76 (0,61, 0,95) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 100 /125 (80,0%) | 115 /130 (88,5%) | 0,77 (0,58, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
Svi pacijenti
PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 < 50%
PD-L1 ≥ 1%
PD-L1 <1%
[Grafikon Automatski generisan opis]
Stopa rizika (95% CI)
Starija populacija
Ukupno je 75 pacijenata starih > 75 godina bilo u grupama koje su
primale IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom (n =
35) i samo hemioterapiju na bazi platine (n = 40) u studiji POSEIDON.
Eksploratorna HR od 1,05 (95% CI: 0,64, 1,71) za OS zabilježena je za
IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine
u poređenju sa hemioterapijom na bazi platine u toj studijskoj podgrupi.
Zbog eksploratorne prirode te analize podgrupa ne mogu se donijeti
nikakvi konačni zaključci, ali se preporučuje oprez kad se razmatra
primjena tog režima kod starijih pacijenata.
SCLC – CASPIAN studija
CASPIAN je bila studija dizajnirana da bi se ocjenila efikasnost lijeka
IMFINZI sa lijekom tremelimumab ili bez njega u kombinaciji sa
etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom. CASPIAN je bila
randomizovana, otvorena, multicentrična studija kod 805 ES-SCLC
pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju sa SZO/ECOG funkcionalnim
statusom od 0 ili 1, tjelesnom masom >30 kg, koji su pogodni za primanje
hemioterapije na bazi platine kao terapije prve linije SCLC, s
očekivanim životnim vijekom > 12 nedjelja, najmanje jednom ciljnom
lezijom po RECIST i odgovarajućom funkcijom organa i koštane srži.
Pacijenti sa asimptomatskim ili liječenim metastazama na mozgu su bili
podobni. U studiju nijesu bili uključeni s radijacionom terapijom
grudnog koša u anamnezi; aktivnom primarnom imunodeficijencijom u
anamnezi; autoimunim poremećajima uključujući paraneoplastični sindrom
(PNS); aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim ili zapaljenskim
poremećajima; koji su koristili imunosupresive do 14 dana prije prve
doze terapije, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnom
tuberkulozom ili infekcijom virusom hepatitis B ili C ili HIV; ili
pacijenti koji su primili atenuisanu vakcinu do 30 dana prije ili nakon
početka terapije lijekom IMFINZI.
Randomizacija je stratifikovana po planiranoj terapiji na bazi platine
(karboplatinom ili cisplatinom) u 1. ciklusu.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid i
karboplatin ili cisplatin
- 2. grupa: IMFINZI 1500 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin
- 3. grupa: Karboplatin (AUC 5 ili 6 mg/ml/min) ili cisplatin (75–80
mg/m²) 1. dana i etopozid (80–100 mg/m²) intravenozno 1, 2. i 3. dana
svakog ciklusa od 21 dana između 4 i 6. ciklusa.
Kod pacijenata koji su randomizovani u Grupu 1 i 2, etopozid i
karboplatin ili cisplatin su bili ograničeni na 4 ciklusa na svake 3
nedjelje nakon randomizacije. Monoterapija lijekom IMFINZI je
nastavljena na svake 4 nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Davanje lijeka IMFINZI u monoterapiji je dozvoljeno bez
obzira na progresiju bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i
dobija kliničku korist prema procijeni istraživača.
Kod pacijenata koji su randomizovani u Grupu 3 bilo je dozvoljeno
primanje ukupno do 6 ciklusa etopozida i karboplatina ili cisplatina. Po
završetku terapije etopozida + hemioterapije na bazi platine, PCI je
dozvoljen samo u Grupi 3 po odluci istraživača.
Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedjelje nakon randomizacije, a zatim
svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene
preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene
terapija.
Primarni parametri praćenja studije bili su OS uz primjenu lijeka
IMFINZI + etopozid + platina (Grupa 2) u odnosu na etopozid + samo
platina (Grupa 3) u IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina
(Grupa 1) u odnosu na etopozid + samo platina (Grupa 3). Ključni
sekundarni parametar praćenja bio je PFS. Drugi sekundarni parametri
praćenja bili su ORR, OS, PFS i PRO. PFS i ORR su procenjeni korišćenjem
procena istraživača prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene između dvije studijske grupe (268 pacijenata u Grupi 2 i
269 pacijenata u Grupi 3). Početne demografske karakteristike cjelokupne
ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (69,6%), starost > 65
godina (39,6%), medijana starosti 63 godine (raspon: 28–82 godine),
bijelci (83,8%), Azijci (14,5%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), ostali
(0,6%), pacijenti koji nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog
porijekla (96,1%), aktivni ili bivši pušači (93,1%), nepušači (6,9%)
funkcionalni SZO/ECOG status 0 (35,2%), funkcionalni SZO/ECOG status 1
(64,8%), Stadijum IV 90,3%, 24,6% pacijenata primilo je cisplatin i
74,1% pacijenata primilo je karboplatin. U Grupi 3, 56,8% pacijenata je
primilo 6 ciklusa etopozida + platine i 7,8% pacijenata je primilo PCI.
Planirana interim (primarna) analiza studije pokazala je statistički
značajno poboljšanje u OS kombinacijom lijeka IMFINZI + etopozid +
hemioterapija na bazi platine (Grupa 2) u odnosu na kombinaciju
etopozid + samo hemioterapija na bazi platine (Grupa 3) [HR=0,73 (95%
CI: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Iako značaj nije formalno testiran,
kombinacija lijeka IMFINZI + etopozid + hemioterapija na bazi platine
pokazala je poboljšanje u PFS u odnosu na kombinaciju etopozid + samo
hemioterapija na bazi platine [HR=0,78 (95% CI: 0,645, 0,936)].
Rezultati PFS, ORR i DoR iz planirane konačne analize (DCO: 27. januar
2020) navedeni su u Tabeli 7. Na Slici 11 prikazana je Kaplan-Majerova
kriva za PFS.
Rezultati OS na planiranoj dugoročnoj kontrolnoj analizi OS (Presjek
podataka: 22. mart 2021) (medijana kontrole: 39,3 mjeseca) prikazani su
u Tabeli 7. IMFINZI + etopozid + platina (Grupa 2) u odnosu na
etopozid + platina (Grupa 3) i dalje daje kontinuirano poboljšanje kod
OS. Na Slici 10 prikazana je Kaplan–Majerova kriva za OS.
Tabela 7. Rezultati efikasnosti za studiju CASPIAN
+:-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Konačna analiza³ | Dugoročna | analiza^(b) |
| | | kontrolna | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 2. grupa: | 3. grupa: | 2. grupa: | Grupa 3: |
| | IMFINZI + | | IMFINZI + | etopozid + |
| | etopozid + i | etopozid + | etopozid i | karboplatin |
| | | ili | karboplatin | ili cisplatin |
| | karboplatin | | ili cisplatin | (n = 269) |
| | ili cisplatin | karboplatin | (n = 268) | |
| | (n = 268) | ili cisplatin | | |
| | | (n = 269) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj smrti (%) | 210 (78,4) | 231 (85,9) | 221 (82,5) | 248 (92,2) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana OS | 12,9 | 10,5 | 12,9 | 10,5 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (11,3, 14,7) | (9,3, 11,2) | (11,3, 14,7) | (9,3, 11,2) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HR (95% | 0,75 (0,625, 0,910) | 0,71 (0,595, 0,858) |
| CI)^(b,c) | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost^(d) | 0,0032 | 0,0003 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS nakon 18 | 32,0 | 24,8 | 32,0 | 24,8 |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (26,5, 37,7) | (19,7, 30,1) | (26,5, 37,7) | (19,7, 30,1) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS nakon 36 | | | 17,6 | 5,8 |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (13,3, 22,4) | (3,4, 9,1) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj događaja | 234 (87,3) | 236 (87,7) | | |
| (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana PFS | 5,1 | 5,4 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (4,7, 6,2) | (4,8, 6,2) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,80 (0,665, 0,959) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS nakon 6 | 45,4 | 45,8 | | |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (39,3, 51,3) | (39,5, 51,9) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS nakon 12 | 17,9 | 5,3 | | |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (13,5, 22,8) | (2,9, 8,8) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR n(%) (95% | 182 (67,9) | 156 (58,0) | | |
| CI)^(e) | (62,0, 73,5) | (51,8, 64,0) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Potpuni odgovor | 7 (2,6) | 2 (0,7) | | |
| n (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimičan | 175 (65,3) | 154 (57,2) | | |
| odgovor n (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana DoR | 5,1 | 5,1 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI)^(ef) | (4,9, 5,3) | (4,8, 5,3) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
^(a) Konačna analiza PFS, ORR i DoR pri presjeku podataka 27. januara
2020.
^(b) Dugoročna kontrolna analiza OS pri priseku podataka 22. marta 2021.
^(c) Analiza je obavljena stratifikovanim log-rank testom s korekcijom
planirane terapije na bazi platine u ciklusu 1 (karboplatin ili
cisplatin) i primjenom testova rangiranja pristupa asocijacije.
^(d) Prilikom fazne analize (presjek podataka 11. marta 2019),
p-vrijednost za OS bila je 0,0047, čime je ispunjena granica za
statistički značaj od 0,0178 za 4% ukupne dvostrane alfa greške, na
osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom
O’Brien-Flemingovog tipa sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(e) Potvrđeni objektivni odgovor.
^(f) Post-hoc analiza.
Slika 10. Kaplan–Majerova kriva OS
[Grafikon Automatski generisani opis]
IMFINZI + etopozid + platina
etopozid + platina
cenzurisano
cenzurisano
-----------------------------------------------------------------------
Medijana OS (95% CI)
------------------------------------------- ------------- -------------
IMFINZI + etopozid + platina 12,9 (11,3, 14,7)
etopozid + platina 10,5 (9,3, 11,2)
-----------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za OS
-----------------------------------------------------------------------
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na etopozid + platina: 0,71
(0,595, 0,858)
-----------------------------------------------------------------------
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
------------ ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Broj 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
pacijenata u
riziku
IMFINZI + 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0
etopozid +
platina
etopozid + 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0
platina
------------ ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Slika 11. Kaplan-Majerova kriva PFS
[Grafikon osobe s belom pozadinom Automatski generisani opis sa srednjom
pouzdanošću]
etopozid + platina
cenzurisano
IMFINZI + etopozid + platina
-----------------------------------------------------------------------
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na etopozid + platina: 0,80
(0,665, 0,959)
-----------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------
Medijana PFS (95% CI)
------------------------------------- -------------- -------------------
IMFINZI + etopozid + platina 5,1 (4,7, 6,2)
etopozid + platina 5,4 (4,8, 6,2)
------------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za PFS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
--------------------------------------------------------------------------------
Broj pacijenata u 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
riziku
----------------- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
IMFINZI + 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0
etopozid +
platina
etopozid + 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0
platina
--------------------------------------------------------------------------------
Analiza podgrupa
Poboljšanja u OS u korist pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na pacijente koji primaju samo
etopozid + platinu su konzistentno uočavana u unaprijed određenim
podgrupama na osnovu demografskih podataka, geografske regije, upotrebe
karboplatina ili cisplatina i karakteristika bolesti.
BTC – Studija TOPAZ-1
TOPAZ-1 je bila studija dizajnirana da bi se ocjenila efikasnost lijeka
IMFINZI u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom. TOPAZ-1 bila je
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, multicentrična
studija sa 685 pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim BTC
(uključujući intrahepatske i ekstrahepatske holangiokarcinome i karcinom
žučne kese) i funkcionim statusom ECOG od 0 ili 1. Pacijenti nijesu
dobijali prethodnu terapiju u uznapredovalo/neresektabilnom okruženju.
Pacijenti kod kojih se javila rekurentna bolest > 6 mjeseci nakon
operacije i/ili završetka adjuvantne terapije bili su uključeni.
Pacijenti su morali da imaju odgovarajuću funkciju organa i koštane srži
i prihvatljive nivoe serumskog bilirubina [<2,0 x gornja granica normale
(ULN)] i svaka klinički značajna bilijarna opstrukcija je morala da bude
sanirana prije randomizacije.
U studiju nijesu bili uključeni pacijenti s ampularnim karcinomom, s
metastazama na mozgu, aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim
ili inflamatornim poremećajima, infekcijom virusom HIV ili aktivnim
infekcijama, uključujući tuberkulozu ili hepatitis C ili pacijenti s
trenutnom ili prethodnom upotrebom imunosupresivnih ljekova u periodu do
14 dana prije uzimanja prve doze lijeka IMFINZI. Pacijentima s aktivnom
infekcijom virusom HBV bilo je dozvoljeno učestvovanje u studiji ako su
primali antivirusnu terapiju.
Randomizacija je stratifikovana po statusu bolesti (inicijalno
neresektabilni u odnosu na rekurentni) i primarnoj lokaciji tumora
(holangiokarcinom unutar jetre u odnosu na holangiokarcinom van jetre u
odnosu na karcinom žučne kese).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: Lijek IMFINZI 1500 mg dat 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i
cisplatin 25 mg/m² (svaki od ovih ljekova dat 1. dana i 8. dana) na
svake 3 nedjelje (21 dan) do 8 ciklusa, praćen lijekom IMFINZI 1500 mg
na svake 4 nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti, ili
- 2. grupa: Placebo 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 25 mg/m²
(svaki od ovih ljekova dat 1. dana i 8. dana) na svake 3 nedjelje (21
dan) do 8 ciklusa, praćen placebom na svake 4 nedjelje do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Procjene tumora vršene su svake 6. i 24. nedjelje nakon datuma
randomizacije, a zatim svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja bio je OS, ključni sekundarni parametar
praćenja bio je PFS. Drugi sekundarni parametri praćenja bili su ORR,
DoR i PRO. PFS, ORR i DoR je procijenio istraživač prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene između dvije studijske grupe (341 pacijent u Grupi 1 i 344
pacijenata u Grupi 2). Početne demografske karakteristike celokupne
ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (50,4%), starost <65
godina (53,3%), bijelci (37,2%), Azijci (56,4%), crnci ili
Afroamerikanci (2,0%), drugi (4,2%), pacijenti koji nijesu bili
hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla (93,1%), ECOG PS 0
(49,1%), u odnosu na PS 1 (50,9%), primarna lokacija tumora
(intrahepaski žučni kanal 55,9%, ekstrahepatski žučni kanal 19,1% i
žučna kesa 25,0%), status bolesti [rekurentna (19,1%) u odnosu na
neresektabilnu (80,7%), metastatska (86,0%) u odnosu na lokalno
uznapredovalu (13,9%)]. Ekspresija PD-L1 je procijenjena na tumorskim i
imunim ćelijama testom Ventana PD-L1 (SP263) i algoritmom TAP (engl.
tumour area positivity), 58,7% pacijenata je imalo TAP > 1% i 30,1% je
imalo TAP <1%.
OS i PFS su bili formalno testirani prilikom unaprijed planirane fazne
analize (presjek podataka od 11. avgusta 2021.) nakon medijane kontrole
od 9,8 mjeseci. Rezultati efikasnosti su predstavljeni u Tabeli 8 i na
Slici 13. Zrelost za OS bila je 62% i zrelost za PFS bila je 84%.
IMFINZI + hemioterapija (Grupa 1) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u odnosu na placebo + hemioterapiju (Grupa 2) u OS i u PFS.
Tabela 8. Rezultati efikasnosti za studiju TOPAZ-1^(a)
+:-------------------+----------------------------+--------------------------+
| | IMFINZI + gemcitabin i | Placebo + gemcitabin i |
| | cisplatin (n = 341) | cisplatin (n = 344) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| OS | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Broj smrti (%) | 198 (58,1) | 226 (65,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana OS | 12,8 | 11,5 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| (95% CI)^(b) | (11,1, 14,0) | (10,1, 12,5) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,80 (0,66, 0,97) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c,d) | 0,021 |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana praćenja | 10,2 | 9,5 |
| kod svih | | |
| pacijenata | | |
+--------------------+ | |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| PFS | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Broj događaja (%) | 276 (80,9) | 297 (86,3) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana PFS | 7,2 | 5,7 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| (95% CI)^(b) | (6,7, 7,4) | (5,6, 6,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,75 (0,63, 0,89) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c,e) | 0,001 |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana praćenja | 7,2 | 5,6 |
| kod svih | | |
| pacijenata | | |
+--------------------+ | |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| ORR^(f) | 91 (26,7) | 64 (18,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Potpuni odgovor n | 7 (2,1) | 2 (0,6) |
| (%) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Djelimičan odgovor | 84 (24,6) | 62 (18,1) |
| n (%) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| DoR | |
+-------------------------------------------------+--------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) (95% CI)^(b) | 6,4 (5,9, 8,1) |
+-------------------------------------------------+--------------------------+
^(a) Analiza prilikom presjeka podataka 11. avgusta 2021.
^(b) Izračunato primjenom Kaplan–Majerove tehnike. CI za medijanu
izračunati pomoću Bukmejer–Kroulijeve metode.
^(c) Analiza za HR je obavljena primjenom stratifikovanog Koksovog
modela proporcionalnih opasnosti, a dvostrana p-vrijednost je zasnovana
na stratifikovanom log-rank testu, u oba slučaja s korekcijom na osnovu
statusa bolesti i lokacije primarnog tumora.
^(d) Prilikom interim analize (presjek podataka od 11. avgusta 2021),
p-vrijednost OS bila je 0,021, čime je ispunjena granica za utvrđivanje
statističkog značaja od 0,03 za 4,9% ukupne dvostrane alfa greške, na
osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom
O’Brien-Flemingovog tipa sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(e) Prilikom fazne analize (presjek podataka 11. avgust 2021),
p-vrijednost PFS bila je 0,001, čime je ispunjena granica za statistički
značaj od 0,0481 za 4,9% ukupne dvostrane alfa greške, na osnovu
Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom Pokokovog tipa
sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(f) Potvrđeni objektivni odgovor.
Dodatna planirana kontrolna analiza OS (presjek podataka 25. februara
2022) obavljena je 6,5 mjeseci nakon fazne analize sa zrelošću OS od
77%. Kombinacija IMFINZI + hemioterapija kontinuirano pokazuje
poboljšanje u OS u odnosu samo na hemioterapiju [HR=0,76, (95% CI: 0,64,
0,91)] i medijana kontrole je povećana na 12 mjeseci.
Slika 12: Kaplan–Majerova kriva OS, kontrolna analiza OS prilikom
presjeka podataka 25. februara 2022.
[Grafikon osobe sa crnom linijom Automatski generisani opis sa srednjom
pouzdanošću]
Medijana OS u mjesecima (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 12,9 (11,6, 14,1)
Placebo + hemioterapija 11,3 (10,1, 12,5)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 0,76 (0,64, 0,91)
u odnosu na hemioterapiju
Broj ispitanika pod rizikom
IMFINZI + hemioterapija:
Hemioterapija:
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
IMFINZI + hemioterapija (N = 341)
Hemioterapija (N = 344)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Slika 13: Kaplan–Majerova kriva PFS, inferencijalna (primarna) prilikom
presjeka podataka 11. avgusta 2021.
[Grafikon Automatski generisani opis]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
Medijana PFS u mjesecima (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 7,2 (6,7, 7,4)
Placebo + hemioterapija 5,7 (5,6, 6,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,75 (0,63; 0,89)
IMFINZI + hemioterapija u odnosu na hemioterapiju 0,75 (0,63, 0,89)
Broj ispitanika pod rizikom
IMFINZI + hemioterapija
Hemoterapija
IMFINZI + hemioterapija (N = 341)
Hemioterapija (N = 344)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Studija HCC – HIMALAYA
Efikasnost lijeka IMFINZI kao monoterapije i u kombinaciji s jednom
dozom od 300 mg procijenjena je u randomizovanom, otvorenom,
multicentričnom ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, sprovedenom kod
pacijenata sa potvrđenim uHCC koji prethodno nijesu primali sistemsku
terapiju za HCC. Ispitivanje je obuhvatilo pacijente koji su imali
bolest stadijuma C ili B prema klasifikaciji Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC) (nepodobne za lokoregionalnu terapiju) i stadijum A prema
Child-Pugh klasifikaciji.
Iz studije su isključeni pacijenti sa metastazama na mozgu ili
metastazama na mozgu u anamnezi, istovremenom infekcijom virusom
hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentovanim
gastrointestinalnim (GI) krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom
koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci,
jetrenom encefalopatijom tokom 12 mjeseci prije početka liječenja,
aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim ili inflamatornim
poremećajima.
Uključeni su i pacijenti sa varikozitetima jednjaka, osim onih sa
aktivnim ili prethodno dokumentovanim gastrointestinalnim krvarenjem
tokom 12 mjeseci prije ulaska u studiju.
Randomizacija je stratifikovana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI)
(da ili ne), etiologiji bolesti jetre (potvrđen virus hepatitisa B,
potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0
ili 1). U studiji HIMALAYA 1171 pacijent randomizovan je u odnosu 1 : 1
: 1 za primanje jedne od sljedećih terapija:
- IMFINZI: durvalumab 1500 mg na 4 nedjelje
- Tremelimumab 300 mg kao jedna doza + IMFINZI 1500 mg; nakon toga
IMFINZI 1500 mg na 4 nedjelje
- S: Sorafenib 400 mg dva puta dnevno
Procjene tumora vršene su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a
onda svakih 12 nedjelja. Procjene preživljavanja vršene su svakog
mjeseca tokom prva 3 mjeseca nakon trajnog prekida primjene terapija, a
onda svaka 2 mjeseca.
Primarni parametar praćenja bio je OS za poređenje IMFINZI-a datog u
kombinaciji sa jednom dozom tremelimumaba u odnosu na S. Ključni
sekundarni ciljevi bili su OS za neinferiornost praćen superiornošću za
poređenje IMFINZI-a u odnosu na S. Ostali sekundarni parametri praćenja
obuhvatali su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), stopu
potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) na
osnovu procjene istraživača prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
celokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (83,7%),
starost <65 godina (50,4%), bijelci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili
Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0
(62,6%), Child-Pugh stadijum A (99,5%), makrovaskularna invazija
(25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost
alfa-fetoproteina (AFP) <400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP > 400
ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C
(27,2%), neinficirani (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 koji se mogu
procijeniti (86,3%), procenat tumorskih ćelija sa membranskim obojenjem
PD-L1 (TAP) > 1% (38,9%), PD-L1 TAP <1% (48,3%) [Test Ventana PD-L1
(SP263)].
Rezultati su predstavljeni u Tabeli 9, Slici 14 i Slici 15.
Tabela 9. Rezultati efikasnosti za studiju HIMALAYA za IMFINZI kada se
daje u kombinaciji s jednom dozom tremelimumaba 300 mg i IMFINZI kao
monoterapija u odnosu na S
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IMFINZI + | S | IMFINZI |
| | tremelimumab 300 | | |
| | mg (n = 393) | (n = 389) | (n = 389) |
+===================+===================+===================+===================+
| Trajanje praćenja | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana praćenja | 33,2 | 32,2 | 32,6 |
| (mjeseci)^(a) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrti (%) | 262 (66,7) | 293 (75,3) | 280 (72,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana OS | 16,4 | 13,8 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | |
| | (14,2; 19,6) | (12,3; 16,1) | (14,1; 19,1) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI)^(b,c) | 0,78 (0,66; 0,92) | - |
+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| p-vrijednost^(d) | 0,0035 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% | - | 0,86 (0,73; 1,03) |
| CI)^(b,c,e) | | |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| PFS |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 335 (85,29) | 327 (84,1) | 345 (88,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 3,78 | 4,07 | 3,65 |
| (mjeseci) | | | |
| | (3,68-5,32) | (3,75-5,49) | (3,29-3,75) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,90 (0,77; 1,05) | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | - | 1,02 (0,88; 1,19) |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ORR |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR n (%)^(f) | 79 (20,1) | 20 (5,1) | 66 (17,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor n | 12 (3,1) | 0 | 6 (1,5) |
| (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Djelimičan | 67 (17,0) | 20 (5,1) | 60 (15,4) |
| odgovor n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| DOR |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana DoR | 22,3 | 18,4 | 16,8 |
| (mjeseci) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Izračunato obrnutom Kaplan–Majerovom tehnikom (obrnut je indikator
cenzurisanja).
^(b) Zasnovano na prilagođavanju stratifikovanog Cox-ovog modela za
liječenje, etiologija bolesti jetre (HBV u odnosu HCV u odnosu na
druge), ECOG (0 naspram 1).
^(c)Izvedeno korišćenjem stratifikovanog log-rank testa koji se
prilagođava liječenju, etiologiji bolesti jetre (HBV u odnosu HCV u
odnosu na druge), ECOG (0 naspram 1) i makrovaskularna invazija (da
naspram ne).
^(d)Na osnovu Lan-DeMets funkcije raspodjele alfa sa granicom tipa
O'Brien Fleming i stvarnog broja zabeleženih događaja, granica za
prijavljivanje statističkog značaja za IMFINZI + tremelimumab 300 mg u
odnosu na S bila je 0,0398 (Lan°and°DeMets 1983).
^(e)Margina neinferiornosti za HR (IMFINZI u odnosu na S) je 1,08
koristeći interval povjerenja od 95,67% zasnovan na Lan-DeMets alfa
funkciji potrošnje sa granicom tipa O'Brien Fleming i stvarnim brojem
uočenih događaja (Lan◦and◦DeMets 1983) . P-vrijednost zasnovana na
testiranju superiornosti IMFINZI u odnosu na S bila je 0,0674 i nije
dostigla statističku značajnost.
^(f)Potvrđeni potpuni odgovor.
CI = interval pouzdanosti
Slika 14. Kaplan–Majerova kriva OS IMFINZI-ja koji se daje u kombinaciji
sa jednom dozom
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
tremelimumab 300 mg
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| | Medijana OS | (95% CI) |
+===========================+:======================:+:======================:+
| IMFINZI + T 300 mg | 16,4 | (14,2–19,6) |
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| S | 13,8 | (12,3–16,1) |
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,78 (0,66, 0,92) |
+----------------------------------------------------+------------------------+
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + T 300 mg
Cenzurisano
S
S
IMFINZI + T 300 mg
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
[A graph of a person Description automatically generated with medium
confidence]Slika 15. Kaplan–Majerova kriva OS IMFINZI-ja koji se daje
kao monoterapija
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene.
Ispitivanje D419EC00001 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje
sprovedeno radi utvrđivanja doze i procjene proširene primjene doze, u
kom su se ispitivale bezbjednost, preliminarna efikasnost i
farmakokinetika lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i zatim
monoterapije lijekom IMFINZI kod pedijatrijskih pacijenata sa
uznapredovalim zloćudnim solidnim tumorima (osim primarnih tumora u
centralnom nervnom sistemu) kojima je bolest uznapredovala i za koje ne
postoji standardno liječenje. Ispitivanje je obuhvatilo 50
pedijatrijskih pacijenata u uzrasta od 1 do 17 godina koji su imali
primarni tumor iz jedne od sljedećih kategorija: neuroblastom, solidni
tumor i sarkom. Pacijenti su primali IMFINZI u dozi od 20 mg/kg u
kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili IMFINZI u dozi od 30
mg/kg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski
svake 4 nedjelje tokom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI u monoterapiji svake 4
nedjelje. U fazi utvrđivanja doze, kombinovanoj terapiji lijekom IMFINZI
i tremelimumabom prethodio je jedan ciklus primjene lijeka IMFINZI u
monoterapiji. Međutim, 8 pacijenata uključenih u ovu fazu prekinulo je
liječenje prije primjene tremelimumaba. Dakle, 42 od 50 uključenih
pacijenata primala su IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, a njih 8
samo IMFINZI. U fazi proširene primjene doze prijavljen je ORR od 5,0%
(1/20 bolesnika) među pacijentima kod kojih se mogao ocijeniti odgovor.
Nijesu zapaženi novi bezbjednosni signali u odnosu na poznate
bezbjednosne profile lijeka IMFINZI i tremelimumaba kod odraslih
pacijenata. Pogledajte dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (PK) durvalumaba procijenjena je za IMFINZI kao jedinog
agensa, u kombinaciji s hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine i u kombinaciji s tremelimumabom.
Farmakokinetika durvalumaba proučavana je na 2903 pacijenta sa solidnim
tumorima, pri dozama u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg davanim intravenski
jednom na svake dvije, tri ili četiri nedjelje u monoterapiji.
Farmakokinetička izloženost povećana je više nego proporcionalno u
odnosnu na dozu (nelinearna farmakokinetika) pri dozama < 3 mg/kg, a
proporcionalnost u odnosu na dozu (linearna farmakokinetika) pri
dozama > 3 mg/kg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon
približno 16 nedjelja. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije
koja je obuhvatila 1878 pacijenata koji su primili durvalumab u
monoterapiji u opsegu doze od > 10 mg/kg na 2 nedjelje, geometrijska
srednja vrijednost volumena distribucije u stabilnom stanju (Vss) bio je
5,64 l. Klirens durvalumaba (CL) vremenom se smanjivao što je dovelo do
geometrijske sredine klirensa u stabilnom stanju (CLss) od 8,16 ml/h
365. dana; smanjenje CLss nije smatrano klinički relevantnim. Terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)), na osnovu početnog CL, bilo je
približno 18 dana. Nije bilo klinički značajne razlike između
farmakokinetike durvalumaba kao jedinog agensa, u kombinaciji s
hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine i u kombinaciji s tremelimumabom. Primarni putevi eliminacije
durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema
ili ciljano posredovana dispozicija.
Specijalne populacije
Starost (19–96 godina), tjelesna težina (31–149 kg), pol, pozitivan
status antitijela na lijek (ADA), nivoi albumina, nivoi LDH, nivoi
kreatinina, rastvorivi PD-L1, tip tumora, rasa ili status ECOG nijesu
imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago [klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 ml/min] i umjereno oštećenje
funkcije bubrega [klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 ml/min] nijesu
imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo
teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 ml/min) na
farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se monoklonska
antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem bubrega, promjena
funkcije bubrega ne bi trebalo da utiče na eliminaciju durvalumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili
bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja AST) i umjereno oštećenje
funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja AST) nijesu imali
klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo teške
insuficijencije jetre (bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja AST) na
farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se klirens IgG
monoklonskih antitijela ne vrši primarno hepatičkim putevima, ne očekuje
se da promjena u funkciji jetre utiče na izloženost durvalumabu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom
procjenjivala se kod 50 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17
godina u ispitivanju D419EC00001. Pacijenti su primali durvalumab u dozi
od 20 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili
durvalumab u dozi od 30 mg/kg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od
1 mg/kg intravenski svake 4 nedjelje tokom 4 ciklusa, a zatim durvalumab
u monoterapiji svake 4 nedjelje. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, sistemska izloženost durvalumabu kod pedijatrijskih pacijenata
tjelesne mase ≥ 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4
nedjelje bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih
durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje, dok je kod
pedijatrijskih pacijenata (tjelesne mase ≥ 35 kg) liječenih durvalumabom
u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje izloženost bila približno 1,5 puta
veća nego kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg
svake 4 nedjelje. Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase < 35 kg
liječenih durvalumabom u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje sistemska
izloženost bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih
durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kancerogenost i mutagenost
Karcinogeni i genotoksični potencijal durvalumaba nije procijenjen.
Reproduktivna toksikologija
Kako je zabilježeno u literaturi, putanja PD1/PD-L1 igra centralnu ulogu
u očuvanju trudnoće tako što održava imunološku toleranciju majke za
fetus, a kod mišjih alogenih modela trudnoće, pokazalo se da prekid
signala PD-L1 rezultira povećanim brojem slučajeva gubitka fetusa. U
studijama reprodukcije kod životinja, primjena durvalumaba kod trudnih
makaki majmunica od potvrde trudnoće do porođaja, pri nivoima
izloženosti oko 18 puta većim nego onih zabilježenih u kliničkoj dozi od
10 mg/kg durvalumaba (na osnovu AUC), bila je povezana sa placentalnim
transferom, ali ne i sa toksičnošću za majku ili uticajem na
embriofetalni razvoj, ishod trudnoće ili postnatalni razvoj.
Zanemarljivi nivoi durvalumaba otkriveni su u mlijeku makaki majmuna 28.
dana nakon porođaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Histidin hidrohlorid monohidrat
Trehaloza dihidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnost
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 30
dana na temperaturi između 2°C i 8°C i do 24 sata na sobnoj temperaturi
(do 25°C) od trenutka pripreme.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja
lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su
korisnika i obično nijesu duža od 24 sata na 2°C do 8°C ili 12 sati na
sobnoj temperaturi (do 25ºC), osim ako je razblaživanje izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti.
Za uputstva o uslovima čuvanja lijeka nakon razblaženja, pogledati dio
6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
2,4 ml (ukupno 120 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1
sa elastomernim zapušačem i sivim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji
se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.
10 ml (ukupno 500 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1
sa elastomernim zapušačem i bijelim aluminijumskim zaptivnim dijelom
koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora
IMFINZI se isporučuje u bočici za jednu dozu i ne sadrži bilo kakve
konzervanse, neophodno je postupati u skladu sa aseptičnom tehnikom.
- Vizuelno pregledati lijek u cilju provjere da li u njemu postoje
čestice i promjena boje. IMFINZI je bistar do opalescentan, bezbojan
do blago žut rastvor. Baciti bočicu ukoliko je rastvor mutan, ili
ukoliko je u njemu vidljiva promjena boje ili čestice. Ne mućkati
bočicu.
- Izvući potrebnu količinu iz bočice lijeka IMFINZI i prebaciti u kesu
za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za
injekciju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), ili rastvor glukoze za
injekciju koncentracije 50 mg/ml (5%). Promiješati razblaženi rastvor
laganim okretanjem. Konačna koncentracija razblaženog rastvora treba
da bude između 1 mg/ml i 15 mg/ml. Ne zamrzavati niti mućkati rastvor.
- Baciti svu neupotrijebljenu količinu koja je ostala u bočici.
Primjena
- Dati rastvor za infuziju intravenski tokom 1 sata kroz intravensku
liniju koja sadrži sterilan, linijski filter od 0,2 ili 0,22 mikrona
koji se slabo vezuje za proteine.
- Ne primjenjivati druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 2.4 ml:
2030/20/949 - 7000
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 10 ml:
2030/20/950 - 7001
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 2.4 ml: 08.10.2020. godine
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 10 ml: 08.10.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Imfinzi, 50 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: durvalumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg durvalumaba.
Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju od 2,4 ml sadrži 120 mg
durvalumaba.
Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju od 10 ml sadrži 500 mg
durvalumaba.
Durvalumab se stvara u ćelijama sisara (jajnicima kineskog hrčka)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez vidljivih
čestica. Rastvor ima pH od približno 6,0 i osmolarnost od približno 400
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC)
IMFINZI kao monoterapija indikovan je za liječenje lokalno
uznapredovalog, neresektabilnog, nemikrocelularnog karcinoma pluća
(NSCLC) kod odraslih osoba čiji tumor eksprimira PD-L1 na > 1% tumorskih
ćelija i čija bolest nije napredovala nakon hemoradijacione terapije na
bazi platine (pogledajte dio 5.1).
IMFINZI je u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine indikovan za prvu liniju liječenja odraslih sa metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije pozitivan na
senzibilišuće mutacije gena EGFR ni mutacije gena ALK.
Mikrocelularni karcinom pluća (engl. small cell lung cancer, SCLC)
IMFINZI je u kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom
indikovan za terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa
mikrocelularnim karcinomom pluća u odmaklom stadijumu (engl.
extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).
Karcinom bilijarnog trakta (engl. biliary tract cancer, BTC)
IMFINZI u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom je indikovan za
terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili
metastatskim karcinomom bilijarnog trakta (BTC).
Hepatocelularni karcinom (ngl. hepatocellular carcinoma, HCC)
IMFINZI kao monoterapija je indikovana za liječenje prve linije odraslih
sa uznapredovalim ili
neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC).
U kombinaciji sa tremelimumabom IMFINZI je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih sa uznapredovalim ili neresektabilnim
hepatocelularnim karcinomom (HCC).
2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova protiv karcinoma.
Testiranje PD-L1 za pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC-om
Pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC-om treba procijeniti za
terapiju na osnovu tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene validiranim
testom (pogledajte dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka IMFINZI u monoterapiji i lijeka IMFINZI u
kombinovanoj terapiji navedena je u Tabeli 1. IMFINZI se daje kao
intravenska infuzija tokom 1 sata.
Kad se IMFINZI primjenjuje u kombinaciji s drugim ljekovima, za daljnje
informacije vidjeti sažetak karakteristika lijeka za te ljekove.
Tabela 1. Preporučena doza lijeka IMFINZI u monoterapiji i kombinovanoj
terapiji
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Indikacija | Preporučena početna doza | Trajanje terapije |
| | lijeka IMFINZI | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Monoterapija | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Lokalno | 10 mg/kg na 2 nedjelje ili | Do progresije |
| uznapredovali | 1500 mg na 4 nedjelje^(a) | bolesti ili |
| NSCLC | | neprihvatljive |
| | | toksičnosti, ili |
| | | najduže u periodu |
| | | od 12 mjeseci^(b) |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| (HCC) | 1500 mg svake 4 nedjelje^(a) | Do progresije |
| | | bolesti ili |
| | | neprihvatljive |
| | | toksičnosti |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Kombinovana | | |
| terapija | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| Metastatski | Tokom hemioterapije platinom: | Do progresije |
| NSCLC | 1500 mg^(c) u kombinaciji sa | bolesti ili |
| | tremelimumabom 75 mg^(c) i | neprihvatljive |
| | hemioterapijom na bazi | toksičnosti |
| | platine svake 3 nedjelje | |
| | (21 dan) tokom 4 ciklusa (12 | |
| | nedjelja) | |
| | | |
| | Nakon hemioterapije platinom: | |
| | | |
| | 1500 mg/kg na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija i terapija | |
| | održavanja pemetreksedom^(d) | |
| | zasnovana na histološkim | |
| | karakterisikama bolesti 4 | |
| | nedjelje | |
| | | |
| | Peta doza tremelimumaba 75 | |
| | mg^(f) treba da se da u 16. | |
| | nedjelji uz IMFINZI | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| ES-SCLC | 1500 mg^(g) u kombinaciji sa | Do progresije |
| | hemoterapijom na svake 3 | bolesti ili |
| | nedjelje (21 dan) tokom 4 | neprihvatljive |
| | ciklusa, praćeno sa 1500 mg | toksičnosti |
| | na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| BTC | 1500 mg^(h) u kombinaciji sa | Do progresije |
| | hemoterapijom na svake 3 | bolesti ili do |
| | nedjelje (21 dan) tokom do 8 | neprihvatljive |
| | ciklusa, praćeno sa 1500 mg | toksičnosti |
| | na 4 nedjelje kao | |
| | monoterapija | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
| HCC | IMFINZI 1500 mg^(i) koji se | Do progresije |
| | daje u kombinaciji s 300 | bolesti ili |
| | mg^(i) tremelimumaba kao | neprihvatljive |
| | jedna doza tokom 1. ciklusa | toksičnosti |
| | / 1. dana, praćeno lijekom | |
| | IMFINZI u monoterapiji na 4 | |
| | nedjelje | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------+
^(a) Pacijenti sa tjelesnom masom od 30 kg ili manjom moraju da dobijaju
doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi lijeka IMFINZI 10 mg/kg na 2
nedjelje ili 20 mg/kg na 4 nedjelje dok tjelesna masa ne bude veća od
30 kg.
^(b) Preporučuje se da se terapija nastavi kod klinički stabilnih
pacijenata sa inicijalnim dokazima o progresiji bolesti sve dok
progresija bolesti ne bude potvrđena.
^(c) Pacijenti s metastatskim NSCLC-om sa tjelesnom masom 30 kg ili
manjom moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi
lijeka IMFINZI 20 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 30 kg.
Pacijenti s tjelesnom masom od 34 kg ili manjom moraju primiti dozu
zasnovanu na masi koja je ekvivalentna dozi tremelimumaba 1 mg/kg dok
tjelesna masa ne bude veća od 34 kg.
^(d) Primjenu terapije održavanja pemetreksedom treba razmotriti kod
pacijenata sa neskvamoznim tumorima koji su u sklopu hemioterapije na
bazi platine primali pemetreksed i karboplatin/cisplatin.
^(e) U slučaju odlaganja doze, peta doza tremelimumaba se može dati
nakon 16. nedjelje, u kombinaciji sa lijekom IMFINZI.
^(f) Ako pacijenti prime manje od 4 ciklusa hemioterapije na bazi
platine, preostale cikluse lijeka tremelimumaba (do ukupno 5 ciklusa)
zajedno sa lijekom IMFINZI treba primjeniti nakon završetka liječenja
hemioterapijom na bazi platine.
^(g) ES-SCLC pacijenti s tjelesnom masom od 30 kg li manjom moraju
primati doze lijeka IMFINZI zasnovane na masi od 20 mg/kg. U kombinaciji
s hemioterapijom dozirati na 3 nedjelje (21 dan), praćeno sa 20 mg/kg na
svake 4 nedjelje kao monoterapija dok se težina ne poveća na više od 30
kg.
^(h) Pacijenti s BTC čija je tjelesna masa 36 kg ili manja moraju da
dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju lijeku IMFINZI u dozi od
20 mg/kg. U kombinaciji s hemioterapijom dozirati na 3 nedjelje (21
dan), praćeno sa 20 mg/kg na svake 4 nedjelje kao monoterapija dok se
težina ne poveća na više od 36 kg.
^(i) Pacijenti sa HCC sa tjelesnom masom od 30 kg ili manjom moraju da
dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju dozi lijeka IMFINZI 20
mg/kg dok masa ne bude veća od 30 kg. Pacijenti čija je tjelesna masa 40
kg ili manja moraju da dobijaju doze na osnovu težine koje odgovaraju
lijeku tremelimumab 4 mg/kg dok tjelesna masa ne bude veća od 40 kg.
Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Zbog individualne
bezbjednosti i podnošljivosti može biti potreban privremeni ili trajni
prekid liječenja, pogledati Tabelu 2.
U tabeli 2 opisane su smjernice za postupanje u slučaju imunološki
posredovanih neželjenih reakcija (za dalje preporuke za zbrinjavanje
neželjenih dejstava i informacije o praćenju i ocjenjivanju pogledajte
dio 4.4). Kada se koristi u kombinaciji s tremelimumabom takođe
pogledajte i sažetak karakteristika lijeka za tremelimumab.
Tabela 2. Prilagođavanje terapije za IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji
sa tremelimumabom
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Neželjene reakcije | Težina^(a) | Izmjena terapije |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 | Odložiti primjenu |
| pneumonitis/intersticijalna bolest | | doze |
| pluća | | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno prekinuti |
| | | terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani hepatitis | ALT ili AST > 3 | Odložiti primjenu |
| | i ≤ 5 x ULN ili | doze |
| | ukupni | |
| | bilirubin > 1,5 | |
| | i ≤ 3 xULN | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > 5 | Odložiti primjenu |
| | –< 10 x ULN | lijeka IMFINZI i |
| | | trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | | tremelimumaba (po |
| | | potrebi) |
| +--------------------+-----------------------+
| | Istovremeno ALT | Trajno |
| | ili AST | |
| | | prekinuti terapiju |
| | > 3 x ULN ili | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | > 2 x ULN^(b) | |
| +--------------------+ |
| | ALT ili AST | |
| | | |
| | - 10 x ULN | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | - 3 x ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani hepatitis | ALT ili AST >2,5 | Odložiti primjenu |
| kod HCC (ili zahvaćenost jetre | i ≤ 5x BLV i ≤ | doze |
| sekundarnim tumorom sa patološkim | 20 x ULN | |
| osnovnim vrijednostima)^(c) | | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > | Odložiti primjenu |
| | | lijeka IMFINZI i |
| | - 5–7 x BLV i | trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | ≤ 20 x ULN ili | tremelimumaba (po |
| | | potrebi). |
| | istovremeno ALT | |
| | ili AST | |
| | | |
| | 2,5–5 x BLV i ≤ | |
| | 20 x ULN i | |
| | ukupni bilirubin | |
| | | |
| | - 1,5 i < | |
| | 2xULN^(b) | |
| +--------------------+-----------------------+
| | ALT ili AST > 7 | Trajno |
| | x BLV ili | |
| | | prekinuti terapiju |
| | - 20 ULN (u | |
| | zavisnosti od | |
| | toga šta nastupi | |
| | prvo) ili | |
| | bilirubin 3 X | |
| | ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani kolitis ili | Gradus 2 | Odložiti primjenu |
| dijareja | | doze |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 za | Odložiti primjenu |
| | IMFINZI u | doze |
| | monoterapiji | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 za | Trajno |
| | IMFINZI + | |
| | tremelimumab | prekinuti terapiju |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Intestinalna perforacija | Bilo koji gradus | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Odložiti primjenu |
| hipertireoidizam, tiroiditis | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana | Gradus 2 – 4 | Bez promjena |
| | | |
| hipertireoza | | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana adrenalna | Gradus 2 – 4 | Privremeno |
| insuficijencija ili | | prekinuti primjenu |
| hipofizitis/hipopituitarizam | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani dijabetes | Gradus 2 – 4 | Bez promjena |
| melitus tipa 1 | | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani nefritis | Gradus 2 sa | Privremeno |
| | kreatininom u | prekinuti primjenu |
| | serumu > 1,5 | doze |
| | –3x(ULN ili | |
| | početna | |
| | vrijednost) | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 sa | Trajno |
| | kreatininom u | |
| | serumu > 3 x | prekinuti |
| | početna | |
| | vrijednost | |
| | ili > 3-6 x ULN; | |
| | Gradus 4 sa | |
| | kreatininom u | |
| | serumu > 6 x ULN | |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani osip ili | Gradus 2 za > 1 | Odložiti primjenu |
| dermatitis (uključujući pemfigoid) | | doze |
| | nedjelje | |
| +--------------------+ |
| | 3. stepen | |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| | | |
| miokarditis | | prekinuti terapiju |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 ili 3 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| miozitis/polimiozitis/rabdomioliza | | doze^(f) |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Reakcije povezane sa infuzijom | Gradus 1 ili 2 | Prekinuti infuziju |
| | | ili usporiti brzinu |
| | | infuzije |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Infekcija | Gradus 3 ili 4 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| | | doze dok pacijent |
| | | ne bude klinički |
| | | stabilan |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovana miastenija | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| gravis | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Bilo koji gradus | Trajno |
| transverzalni mijelitis | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani meningitis | Gradus 2 | Privremeno |
| | | prekinuti primjenu |
| | | doze |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 3 ili 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani encefalitis | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunološki posredovani | Gradus 2 – 4 | Trajno |
| Gilen-Bareov sindrom | | |
| | | prekinuti |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Ostale imunološki posredovane | Gradus 2 ili 3 | Privremeno |
| neželjene reakcije^(h) | | prekinuti primjenu |
| | | doze |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
| Neželjene reakcije koje nijesu | Gradusi 2 i 3 | Odložiti primjenu |
| imunološki posredovane | | doze do ≤ gradusa 1 |
| | | ili povratka na |
| | | početnu vrijednost |
| +--------------------+-----------------------+
| | Gradus 4 | Trajno |
| | | |
| | | prekinuti^(g) |
+--------------------------------------+--------------------+-----------------------+
: ^(a) Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje,
verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat
aminotransferaza; ULN: gornja granica normale; BLV: početna vrijednost.
^(b) Za pacijente sa alternativnim uzrokom treba pratiti preporuke za
povećanja AST ili ALT bez istovremeno povišenih nivoa bilirubina.
^(c) Ukoliko su AST i ALT manje od ili jednake ULN na početku kod
pacijenata čija jetra je zahvaćena, treba odložiti ili trajno prekinuti
primjenu durvalumaba na osnovu preporuka za hepatitis bez zahvaćenosti
jetre.
^(d) Neželjena reakcija na lijek je povezana samo s lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom.
^(e) Trajno prekinuti liječenje tremelimumabom kod neželjenog dejstva 3.
stepena. Međutim, liječenje durvalumabom može se nastaviti nakon što se
događaj povuče.
^(f) Trajno prekinuti primjenu lijeka IMFINZI ukoliko neželjena reakcija
ne dostigne ≤ gradusa 1 u roku od 30 dana ili ako postoje znaci
respiratorne insuficijencije.
^(g) Uz izuzetak laboratorijski patoloških vrijednosti gradusa 4, u
slučaju kojih odluka o prekidu treba da se zasniva na pratećim kliničkim
znacima/simptomima i kliničkoj procijeni.
^(h)Uključuje imunu trombocitopeniju, pankreatitis, imunološki uzrokovan
artritis, uveitis i neinfektivni cistitis.
Na osnovu težine neželjene reakcije, terapiju lijekom IMFINZI i/ili
tremelimumabom treba prekinuti i dati kortikosteroide (vidjeti dio 4.4).
Nakon poboljšanja na ≤ 1. gradus, treba započeti postepeno smanjivanje
kortikosteroida, i nastaviti sa tim najmanje 1 mjesec. Nakon privremenog
prekida, može se nastaviti sa primjenom lijeka IMFINZI i/ili
tremelimumaba u roku od 12 nedjelja ukoliko se neželjena reakcija
poboljšala na ≤ 1. gradusa, a doza kortikosteroida je smanjena na ≤ 10
mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Primjenu lijeka IMFINZI i
tremelimumaba treba trajno prekinuti u slučaju imunološki posredovanih
rekurentnih neželjenih reakcija 3. gradusa (ozbiljnih) ili imunološki
posredovanih neželjenih 4. gradusa (koje ugrožavaju život), osim kod
endokrinopatija koje se kontrolišu supstitucijom hormona.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno korigovanje doze kod starijih pacijenata (> 65 godina)
(pogledajte dio 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se podešavanje doze lijeka IMFINZI za pacijente sa blagom
ili umjerenom insuficijencijom bubrega. Podaci o pacijentima sa teškom
insuficijencijom bubrega previše su ograničeni kako bi mogli da se
donesu zaključci o toj populaciji (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se korigovanje doze lijeka IMFINZI kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa
teškom insuficijencijom jetre previše su ograničeni da bi mogli da se
donesu zaključci o toj populaciji (pogledajte dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka IMFINZI nijesu utvrđene kod dece i
adolescenata mlađih od 18 godina sa NCCLC-om, SCLC-om, BTC-om i HCC-om.
Nema dostupnih podataka. Pored odobrenih indikacija IMFINZI se ispitivao
u kombinaciji sa tremelimumabom kod djece uzrasta od 1 do 17 godina sa
neuroblastomom, solidnim tumorom i sarkomom. Međutim, rezultati tog
ispitivanja nijesu omogućili donošenje zaključka da koristi takve
primjene nadmašuju rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 5.1 i 5.2.
Način primjene
Lijek IMFINZI namenjen je za intravensku primjenu. Daje se kao rastvor
za intravensku infuziju u trajanju od 1 sata (pogledajte dio 6.6).
Za uputstva o razblaženju lijeka prije primjene, pogledajte dio 6.6.
IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s hemioterapijom za liječenje
NSCLC-a, ES-SCLC-a i BTC-a, dajte lijek IMFINZI prije hemioterapije
istog dana.
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na
bazi platine, prvo se daje tremelimumab, zatim IMFINZI, a nakon njega
hemioterapija na bazi platine istog dana doziranja.
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s petom dozom tremelimumaba i
terapijom održavanja pemetreksedom u 16. nedjelji, prvo se daje
tremelimumab, zatim IMFINZI, a nakon njega terapija održavanja
pemetreksedom istog dana doziranja.
IMFINZI, tremelimumab i hemioterapija na bazi platine daju se kao
odvojene intravenske infuzije. IMFINZI i tremelimumab se daju u periodu
od 1 sata. Za informacije o primjeni hemioterapije na bazi platine
pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka. Za informacije o
primjeni terapije održavanja pemetreksedom pogledati odgovarajući
sažetak karakteristika lijeka. Za svaku infuziju treba koristiti posebne
kese za infuziju i filtere.
Tokom 1. ciklusa prvo treba primjeniti tremelimumab, a nakon toga
IMFINZI nakon oko 1 sata (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije
tremelimumaba. Infuziju hemioterapije na bazi platine treba započeti
približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije lijeka
IMFINZI. Ako tokom 1. ciklusa nema klinički značajnih problema, u
sljedećim ciklusima, prema odluci ljekara, IMFINZI se može primjeniti
odmah nakon tremelimumaba, a vrijeme od završetka infuzije lijeka
IMFINZI do početka primjene hemioterapije skratiti na 30 minuta.
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
Kada se IMFINZI daje u kombinaciji s tremelimumabom za liječenje
neresektabilnog HCC-a, tremelimumab se primjenjuje prije lijeka IMFINZI
istog dana. IMFINZI i tremelimumab daju se kao odvojene intravenske
infuzije. Informacije o doziranju tremelimumaba pogledati u
odgovarajućem sažetku karakteristika lijeka.
4.3 Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu (supstance) ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučena prilagođavanja liječenja vidjeti u Tabeli 2, u dijelu 4.2.
U slučaju sumnje na imunološki izazvana neželjena dejstva, potrebno je
sprovesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključile druge moguće etiologije. Zavisno od težine neželjenih
dejstava, potrebno je odložiti ili trajno prekinuti primjenu lijeka
IMFINZI ili lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom. Potrebno je
uvesti liječenje kortikosteroidima ili endokrinom terapijom. Kod
događaja koji zahtijevaju liječenje kortikosteroidima, nakon njihovog
poboljšanja do ≤ 1. stepena, dozu kortikosteroida treba postupno
smanjivati tokom perioda od najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja
ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze
kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, komercijalni naziv
i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabeležiti.
Imunološki posredovani pneumonitis
Imunološki posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća,
definisana kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida
i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su
primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
(pogledajte dio 4.8). Za događaje 2. stepena treba uvesti prednizon u
početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a zatim dozu
postupno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. stepena treba uvesti
metilprednizolon u početnoj dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalent te
zatim dozu postupno smanjivati.
Pneumonitis i radijacioni pneumonitis
Radijacioni pneumonitis se često bilježi kod pacijenata koji primaju
radijacionu terapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog
pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su
završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemoradijacije u
periodu od 1 do 42 dana prije početka ispitivanja, pneumonitis ili
radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenta u grupi
liječenoj lijekom IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo,
uključujući 3. gradus (3,4% prema 3,0%) i 5. gradus (1,1% u odnosu na
1,7%).
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba
potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge infektivne
etiologije i etiologije povezane sa bolešću i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2.
Imunološki posredovani hepatitis
Imunološki posredovani hepatitis, definisan kao bolest koja zahtijeva
primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije,
javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Vrijednosti alanin
aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i
alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati prije uvođenja terapije i
prije svake sledeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti na
osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovani hepatitis treba
liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje svih stepena
treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj
dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta pa zatim dozu postupno
smanjivati.
Imunološki posredovani kolitis
Imunološki posredovani kolitis ili dijareja, definisan kao bolest koja
zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne
etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Kod
pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
prijavljene su neželjene reakcije na lijek kao što su perforacija
crijeva i perforacija debelog crijeva. Pacijente treba pratiti kako bi
se primijetili znakovi i simptomi kolitisa/dijareje i intestinalne
perforacije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje
stepena 2- 4. treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom
prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te
zatim dozu postupno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva
BILO KOJEG stepena odmah se treba posavjetovati sa hirurgom.
Imunološki posredovane endokrinopatije
Imunološki posredovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis
Imunološki posredovane hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis javile su
se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, a hipertireoza može da prati hipertireozu
(pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških
rezultata testova funkcije tireoidee prije i periodično tokom terapije i
kako je indikovano na osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovane
hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti u skladu s
preporukama iz dijela 4.2. Za imunološki uzrokovanu hipotireozu 2 - 4.
stepena treba uvesti supstituciono liječenje hormonima štitne žlijezde
prema kliničkoj indikaciji. Za imunološki uzrokovanu
hipertireozu/tireoiditis 2 - 4. stepena može se uvesti simptomatsko
liječenje.
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili klinički znakovi i simptomi adrenalne insuficijencije. U
slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba liječiti
kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba
uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi
od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati,
a prema kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono
liječenje.
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1, koji se u početku može
manifestovati kao dijabetička ketoacidoza i koji može biti smrtonosan
ako se ne otkrije na vrijeme, javio se kod pacijenata koji su primali
IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8).
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i
simptomi dijabetes melitusa tipa 1. U slučaju simptomatskog dijabetes
melitusa tipa 1, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu
4.2. Za događaje 2- 4. stepena može se uvesti liječenje insulinom prema
kliničkoj indikaciji.
Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javili su se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili
hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili
hipopituitarizma, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu
4.2.
Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a prema kliničkoj
indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono liječenje.
Imunološki posredovani nefritis
Imunološki posredovani nefritis, definisan kao bolest koja zahtijeva
primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije,
javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba
pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije bubrega prije i
periodično tokom terapije lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, i liječiti prema preporukama u dijelu 4.2.
Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Imunološki posredovani osip
Imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid),
definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida
i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su
primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
(pogledajte dio 4.8). Događaji Stivens–Džonsonovog sindroma ili toksična
epidermalna nekroliza zabeleženi su kod pacijenata liječenih
inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili
znakovi i simptomi osipa ili dermatitisa i liječiti kako se preporučuje
u dijelu 4.2. Za događaje 2. stepena koji traju duže od nedelju dana ili
događaje 3. i 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima
primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili
ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Imunološki posredovani miokarditis
Imunološki posredovani miokarditis koji može biti fatalan javio se kod
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se
primijetili znakovi i simptomi imunološki posredovanog miokarditisa i
liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena
treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj
dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno
smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja za 2 - 3 dana uprkos primjeni
kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresivnu
terapiju. Nakon povlačenja neželjenog dejstva (0. stepen) treba početi
postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tokom
najmanje mjesec dana.
Imunološki posredovani pankreatitis
Imunološki posredovani pankreatitis javio se kod pacijenata koji su
primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom
(pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili
znakovi i simptomi imunološki posredovanog pankreatitisa i liječiti kako
se preporučuje u dijelu 4.2.
Ostale imunološki posredovane neželjene reakcije
S obzirom na mehanizam dejstva lijeka IMFINZI ili lijeka IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom, mogu se javiti i druge potencijalne
imunološki posredovane neželjene reakcije. Kod pacijenata liječenih
lijekom IMFINZI u monoterapiji ili lijekom IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom zabilježene su sljedeće imunološki posredovane neželjene
reakcije: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis,
polimiozitis, rabdomioliza meningitis, encefalitis, Gilen–Bareov
sindrom, imunska trombocitopenija, imunološki uzrokovan artritis,
uveitis i neinfektivni cistitis (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba
pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi i liječiti kako se
preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti
liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 -
2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.
Reakcije povezane sa infuzijom
Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi
reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom
zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili lijek
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Reakcije
povezane sa infuzijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu
4.2. Kod događaja 1. ili 2. stepena težine može se razmotriti
premedikacija za profilaksu reakcija na sledeće infuzije. Teške reakcije
na infuziju 3. ili 4. stepena treba zbrinuti u skladu sa standardima
ustanove, odgovarajućim smjernicama za kliničku praksu i/ili smjernicama
stručnih društava.
Bolesnici s postojećom autoimunom bolešću
Podaci iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na povećan rizik od
imunološki uzrokovanih neželjenih dejstava nakon terapije inhibitorom
kontrolnih tačaka imunog sistema kod pacijenata s postojećom autoimunom
bolešću u odnosu na one bez takve bolesti. Osim toga, zabilježena su
česta razbuktavanja postojeće autoimune bolesti, ali većina njih bila je
blage težine i mogla se zbrinuti.
Mera opreza specifična za bolest (BTC)
Holangitis i infekcije bilijarnog trakta
Holangitis i infekcije bilijarnog trakta nijesu neuobičajeni događaji
kod pacijenta s uznapredovalim BTC. Događaji holangitisa bili su
prijavljeni u studiji TOPAZ-1 u obje terapijske grupe (14,5% [IMFINZI +
hemioterapija] u odnosu na 8,2% [placebo + hemioterapija]); ovi događaji
su uglavnom bili u vezi s bilijarnim stentovima i nijesu bili imunološki
posredovani u etiologiji. Pacijenti s BTC (naročito pacijenti s
bilijarnim stentovima) treba pažljivo da se prate u pogledu razvoja
holangitisa ili infekcija bilijarnog trakta prije početka liječenja i
zatim redovno nakon toga.
Metastatski NSCLC
Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima (> 75 godina)
liječenim lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine (pogledati djelove 4.8 i 5.1).
Preporučuje se da se pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika
tog režima liječenja kod svakog pacijenta pojedinačno.
Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih studija
Pacijenti sa sljedećim stavkama isključeni su iz kliničkih studija:
funkcionalni skor ECOG na početku > 2; aktivna ili prethodna
dokumentovana autoimuna bolest u periodu od 2 godine od početka studije;
imunodeficijencija u anamnezi; teške imunološki posredovane neželjene
reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna
sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih
kortikosteroida (<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno);
nekontrolisana interkurentna bolest, aktivna tuberkuloza ili hepatitis B
ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu
vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije lijekom
IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim
populacijama nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika u
svakom pojedinačnom slučaju.
Bezbjednost konkurentne profilaktičke kranijalne iradijacije (engl.
prophylactic cranial irradiation, PCI) uz upotrebu lijeka IMFINZI kod
pacijenata ES-SCLC nije poznata.
Više informacija o kriterijuma za isključivanje za svaku studiju
pogledajte u dijelu 5.1.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka
primjene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida
(<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog
njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i
efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi
imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primjene durvalumaba za
liječenje imunološki posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio
4.4).
Sa durvalumabom nijesu vršene formalne farmakokinetičke studije
interakcije između ljekova. Pošto su primarni putevi eliminacije
durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili
ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke reakcije
između ljekova. Farmakokinetika interakcije između lijeka durvalumab i
hemioterapije procijenjena je u studiji CASPIAN i dokazano je da
konkomitantno liječenje durvalumabom nije uticalo na farmakokinetiku
etopozida, karboplatina ili cisplatina. Pored toga, na osnovu analize
farmakokinetike populacije, konkomitantno liječenje hemioterapijom nije
imalo značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Farmakokinetičke
interakcije između durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine bile su procijenjivane u studiji
POSEIDON, u kojoj nijesu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela,
gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove
istovremene primjene.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju / kontracepcija
Žene koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom
liječenja durvalumabom i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju
dozu durvalumaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma
dejstva, durvalumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće, a
kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD-L1 rezultovao je
povećanjem broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa
durvalumabom nijesu ukazale na reproduktivnu toksičnost (pogledajte dio
5.3). Poznato je da ljudska IgG1 prolaze kroz barijeru placente, a
placentalni transfer durvalumaba potvrđen je u studijama na životinjama.
Durvalumab može da ošteti fetus kada se daje trudnicama i ne preporučuje
se tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju koje ne koriste
efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 mjeseca nakon što
prime posljednju dozu.
Dojenje
Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Postojeći toksikološki podaci o makaki majmunima pokazali su niske nivoe
durvalumaba u majčinom mlijeku 28. dana nakon porođaja (pogledajte dio
5.3). Kod ljudi se u majčino mlijeko mogu prenijeti antitijela, ali
potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nijesu poznati. Ipak,
potencijalni rizik za dijete koje je dojeno ne može se isključiti.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
ili privremeno prekinuti terapiju lijekom durvalumab, uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o eventualnim dejstvima durvalumaba na fertilitet kod
ljudi ili životinja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama
Durvalumab nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka
IMFINZI u monoterapiji
Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji je zasnovana na objedinjenim
podacima kod 4045 pacijenata sa različitim tipovima tumora. Lijek
IMFINZI primjenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na
svake 4 nedjelje. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su kašalj /
produktivni kašalj (18,7%), dijareja (16,1%), osip (15,5 %), artralgija
(13.8%), pireksija (13,0%), bol u abdomenu (13,0%) infekcija gornjeg
respiratornog trakta (12.1%), pruritus (11,4%) i hipertireoza (10,9%).
Najčešće (> 2%) NCI CTCAE gradus > 3 neželjene reakcije bile su
pneumonija (3,6%) i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,9%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
3,7% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida
terapije bile su pneumonitis (0,9%) i pneumonija (0,7%).
Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog
neželjenih reakcija kod 13,0% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije
koje dovode do odlaganja ili prekida doze bile su pneumonija (2,2%) i
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(2,2%).
Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji kod pacijenata liječenih od
HCC zasnovana na objedinjenim podacima kod 492 pacijenata i bio je u
skladu sa ukupnim bezbjednosnim profilom u grupi monoterapije IMFINZI (N
= 4 045). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije su bile povećanje
AST/povećan ALT (20,3%), bol u stomaku (17,9%), dijareja (15,9%),
pruritus (15,4%) i osip (15,2%). Najčešće (> 2%) neželjene reakcije
stepena ≥ 3 bile su povećanje AST/ALT (8,1%) i bol u stomaku (2,2%).
IMFINZI je prekinut zbog neželjenih reakcija kod 3,7% pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su
povećanje AST/ALT (0,8%) i hepatitis (0,6%).
IMFINZI je odložen ili privremeno prekinut zbog neželjenih reakcija kod
11,6% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koje dovodi do odlaganja
ili prekida je povećanje AST/ALT (5,9%).
IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom
Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa hemioterapijom
zasniva se na objedinjenim podacima 603 pacijenata iz 2 studije (TOPAZ-1
i CASPIAN). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su neutropenija
(53,1%), anemija (43,9%), mučnina (37,5%), umor (36,8%),
trombocitopenija (28,0%), konstipacija (25,4%) smanjeni apetit (22,6%),
bol u abdomenu (18,4%), alopecija (18,4%), leukopenija (17,2%),
povraćanje (16,9%), pireksija (15,1%), osip (14,8%), dijareja (13,8%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(10,9%), kašalj / produktivni kašalj (10,8%) i pruritus (10,4%).
Najčešće (>2%) neželjene reakcije kod NCI CTCAE gradusa > 3 bile su
neutropenija (35,2%), anemija (17,4%), trombocitopenija (11,1%),
leukopenija (7,1%), umor (5,0%), febrilna neutropenija (3,0%), povećanje
vrijednosti aspartat aminotrasferaze ili alanin aminotransferaze (2,8%)
i pneumonija (2,5%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
2,0% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida
terapije bio je zamor (0,3%).
Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog
neželjenih reakcija kod 29,2% pacijenata. Najčešće teške neželjene
reakcije koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su
neutropenija (17,1%), anemija (3,8%), trombocitopenija (4,3%),
leukopenija (3,5%), umor (1,7%) i pireksija (1,3).
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi
platine
Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom
75 mg i hemioterapijom zasniva se na podacima 330 pacijenata sa
metastatskim NSCLC-om. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) bile su
anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%),
osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%) i dijareja (21,5%). Najčešće
(> 2%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE) bile su
neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%),
trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene
vrijednosti lipaze (3,9%), povišene vrijednosti amilaze (3,6%), febrilna
neutropenija (2,4%), kolitis (2,1%) i povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze / alanin aminotransferaze (2,1%).
Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod
8,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida
terapije bile su pneumonija (2,1%) i kolitis (1,2%).
Primjena lijeka IMFINZI privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 49,4% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele
do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (16,1%), anemija
(10,3%), trombocitopenija (7,3%), leukopenija (5,8%), pneumonija (5,2%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(4,8%), kolitis (3,3%) i pneumonitis (3,3%).
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg
Bezbjednost lijeka IMFINZI kombinaciji s jednom dozom od 300 mg zasniva
se na objedinjenim podacima 462 pacijenta sa HCC (objedinjeni podaci o
primjeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj studiji na pacijentima
sa HCC, Studiji 22. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su osip
(32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u abdomenu (19,7%),
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze
(18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj / produktivni
kašalj (10,8%), periferni edem (10,4%) i povećanje lipaze (10,0%)
(pogledajte Tabelu 4). Najčešće teške neželjene reakcije (NCI CTCAE
gradus > 3) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotrasferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%),
povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%), dijareja
(2,4%), pneumonija (2,2%) i hepatitis (1,7%).
Učestalost prekida liječenja zbog neželjenih reakcija iznosila je 6,5%.
Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su
hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze /
alanin aminotransferaze (1,3%).
Ozbiljnost neželjenih reakcija na lijek je procijenjena na osnovu
kriterijuma CTCAE koji definišu gradus 1 = blag, gradus 2 = umjereni,
gradus 3 = ozbiljni, gradus 4 = opasan po život i gradus 5 = smrt.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 je navedena incidenca neželjenih reakcija u skupu podataka o
bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji (N = 4045) i kod pacijenata
koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom (N =
603). Ako nije drugačije navedeno, u tabeli 4 navodi se incidenca
neželjenih reakcija kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u
kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine u
studiji POSEIDON (N = 330) i kod pacijenata koji su liječeni lijekom
IMFINZI u kombinaciji s jednom dozom tremelimumaba 300 mg u objedinjenim
podacima pacijenata HCC (N = 462). Neželjene reakcije su prema klasi
sistema organa u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi
sistema organa, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
učestalosti. Odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu
reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10.000); nije poznato (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene
reakcije na lijek predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom
IMFINZI
+:------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| | IMFINZI u monoterapiji | IMFINZI u kombinaciji s |
| | | hemioterapijom |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta^(a) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Pneumonija^(b,c), influenca, | Pneumonija^(b,c), |
| | oralna kandidijaza, dentalne | infekcije gornjeg |
| | infekcije i infekcije oralnog | respiratornog trakta^(a) |
| | mekog tkiva^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | | Oralna kandidijaza, |
| | | influenca, dentalne |
| | | infekcije i infekcije |
| | | oralnog mekog tkiva^(d) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Anemija, |
| | | leukopenija^(e), |
| | | neutropenija^(f), |
| | | trombocitopenija^(g) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Febrilna neutropenija, |
| | | pancitopenija^(c) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Rijetko | Imunska trombocitopenija^(c) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Hipotireoidizam^(h) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Hipertireoidizam^(i) | Adrenalna |
| | | insuficijencija, |
| | | hipertireoidizam^(i), |
| | | hipotiroidizam^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Tiroiditis^(j), Adrenalna | Tiroiditis^(j), |
| | insuficijencija | Dijabetes melitus tipa 1 |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Dijabetes melitus tipa 1, | |
| | hipofizitis/hipopituitarizam, | |
| | dijabetes insipidus | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| rijetko | uveitis | uveitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Smanjen apetit |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Periferna |
| | | neuropatija^(k) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Miastenija gravis, | |
| | Meningitis^(l) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Nije poznata | Neinfektivni encefalitis^(m), | |
| | Gilen-Bareov sindrom, | |
| | transverzalni mijelitisb^(n) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Miokarditis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Kašalj / produktivni kašalj | Kašalj / produktivni |
| | | kašalj |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Pneumonitis^(c), disfonija | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Intersticijalna bolest pluća | Intersticijalna bolest |
| | | pluća, disfonija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Dijareja, bol u abdomenu^(o) | Dijareja, bol u |
| | | abdomenu^(o), |
| | | konstipacija, mučnina, |
| | | povraćanje |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | | Stomatitis^(p) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Kolitis^(q), pankreatitis^(r) | Kolitis^(q), |
| | | pankreatitis^(r) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza ili |
| | | povišena alanin |
| | | aminotransferaza^(m) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Hepatitis^(c,t), Povišena | Hepatitis^(c,t) |
| | aspartat aminotransferaza ili | |
| | povišena alanin | |
| | aminotransferaza^(c,s) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Osip^(u), pruritus | Osip^(u), alopecija, |
| | | pruritus |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Noćno znojenje | Dermatitis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Dermatitis, psorijaza, | Pemfigoid^(v), noćno |
| | pemfigoid^(v) | znojenje, psorijaza |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Artralgija | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Mialgija | Mialgija, artralgija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Miozitis^(w) | imunološki uzrokovan |
| | | artritis |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Polimiozitis^(w,x,), | |
| | imunološki uzrokovan artritis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Povišen nivo kreatinina u | Povišen nivo kreatinina |
| | krvi, disurija | u krvi, disurija |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povremeno | Nefritis^(y) | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Retka | Neinfektivni cistitis | |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Veoma često | Pireksija | Pireksija, umor^(z) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Periferni edem^(aa) | Periferni edem^(aa) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
| Često | Reakcija povezana s | Reakcija povezana s |
| | infuzijom^(bb) | infuzijom^(bb) |
+-------------------------+-------------------------------+--------------------------+
Učestalost neželjenih reakcija možda ne može u potpunosti da se pripiše
samo lijeku durvalumab, ali može sadržati dejstva postojećih oboljenja
ili drugih ljekova koji se koriste u kombinaciji.
^(a) uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apsces,
faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju
gornjih respiratornih puteva
^(b) uključuje pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii,
pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju,
citomegalovirusnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda
Haemophilus, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju
uzrokovanu gljivicama roda Candida i pneumoniju uzrokovanu bakterijama
roda Legionella
^(c) uključujući smrtni ishod
^(d) uključuje gingivitis, infekciju usne duplje, periodontitis, upalu
zubne pulpe (pulpitis), zubni apsces i zubnu infekciju
^(e) uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.
^(f) uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
^(g) uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju
^(h) uključuje autoimunu hipotireozu, hipotireozu, imunološki uzrokovanu
hipotireozu, povišene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu
žlijezdu, u krvi
^(i) uključuje hipertireozu, Basedowljevu bolest, imunološki uzrokovanu
hipertireozu i snižene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu
žlijezdu, u krvi
^(j) uključuje autoimuni tireoiditis, imunološki uzrokovan tireoiditis,
tireoiditis i subakutni tireoiditis
^(k) uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu
neuropatiju
^(l) uključuje meningitis i neinfektivni meningitis
^(m) prijavljena učestalost iz kliničkih ispitivanja kompanije
AstraZeneca koja su u toku i koja nijesu obuhvaćena objedinjenim skupom
podataka je: „rijetko“ i uključuje smrtni ishod
^(n) događaji su prijavljeni na osnovu podataka prikupljenih nakon
stavljanja lijeka u promet
^(o) uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem
abdomenu i bol u bokovima
^(p) uključuje stomatitis i upalu sluznice
^(q) uključuje kolitis, enteritis, enterokolitis i proktitis
^(r) uključuje pankreatitis i akutni pankreatitis
^(s) uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo
aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo
transaminaza
^(t) uključuje autoimuni hepatitis, toksični hepatitis, hepatocelularno
oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani
hepatitis
^(u) uključuje eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip,
papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip, eritem, ekcem, osip.
^(v) uključuje pemfigoid, bulozni dermatitis i pemfigus. Prijavljena
učestalost iz završenih ispitivanja i onih koja su u toku je „povremeno“
^(w) uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis
^(x) polimiozitis (sa smrtnim ishodom) zabilježen je kod jednog
pacijenta liječenog lijekom IMFINZI u sponzorisanom kliničkom
ispitivanju koje je u toku, a koje nije obuhvaćeno objedinjenim skupom
podataka
^(y) uključuje autoimuni nefritis, tubulointersticijalni nefritis,
nefritis, glomerulonefritis i membranski glomerulonefritis
^(z) uključuje umor i asteniju
^(aa) uključuje periferni edem i periferno oticanje
^(bb) uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju koja nastupa
na dan primjene ili 1 dan nakon primjene
Tabela 4. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom
IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom
+:------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| | IMFINZI u kombinaciji s | IMFINZI u kombinaciji s |
| | tremelimumabom 75 i | tremelimumabom 300 mg |
| | hemioterapijom na bazi | |
| | platine | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i | infestacije |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta^(a), | |
| | pneumonija^(b) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Influenca, oralna kandidijaza | Infekcije gornjeg |
| | | respiratornog trakta^(a) , |
| | | Pneumonija^(b), Influenca, |
| | | Dentalne infekcije i |
| | | infekcije oralnog mekog |
| | | tkiva^(c) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dentalne infekcije i | Oralna kandidijaza |
| | infekcije oralnog mekog | |
| | tkiva^(c) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Anemija^(d), | |
| | Neutropenija^(d,e), | |
| | Trombocitopenija^(d,f), | |
| | Leukopenija^(d, g) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Febrilna neutropenija^(d), | |
| | Pancitopenija^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Imunska trombocitopenija | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Imunska trombocitopenija^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| | IMFINZI u kombinaciji s | IMFINZI u kombinaciji s |
| | tremelimumabom 75 i | tremelimumabom 300 mg |
| | hemioterapijom na bazi | |
| | platine | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Endokrini | poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Hipotireoidizam^(i) | Hipotireoza^(i) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Hipotireoidizam^(j), | Hipertireoidizam^(j), |
| | adrenalna insuficijencija, | tiroiditis^(k), Adrenalna |
| | hipopituitarizam/hipofizitis, | insuficijencija |
| | tiroiditis^(k) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dijabetes insipidus, | Hipopituitarizam/hipofizitis |
| | Dijabetes melitus tipa 1 | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Dijabetes insipidus^(h), |
| | | Dijabetes melitus tip 1^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Uveitis | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Rijetko | | Uveitis^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Smanjen apetit^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Periferna neuropatija^(d,l) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Encefalitis^(m), | Miastenija gravis, |
| | | meningitis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | Miastenija gravis^(n), | Gilen-Bareov sindrom^(h), |
| | Gilen-Bareov sindrom^(n), | encefalitis^(h) |
| | meningitis^(n) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Miokarditis^(o) | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Kašalj / produktivni kašalj | Kašalj / produktivni kašalj |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Pneumonitis^(p), disfonija | Pneumonitis^(p) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Intersticijalna bolest pluća | Disfonija, intersticijalna |
| | | bolest pluća |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Mučnina^(d), dijareja, | Dijareja, bol u abdomenu^(q) |
| | konstipacija^(d), | |
| | povraćanje^(d) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Stomatitis^(d,r), povišena | Povišena lipaza, povišena |
| | amilaza, bol u abdomenu^(q), | amilaza, kolitis^(s), |
| | povišena lipaza, kolitis^(s), | pankreatitis^(t), |
| | pankreatitis^(t) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | Perforacija creva^(n), | Perforacija creva^(h), |
| | perforacija debelog creva^(n) | perforacija debelog |
| | | creva^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Povišena aspartat | Povišena aspartat |
| | aminotransferaza / povišena | aminotransferaza / povišena |
| | alanin aminotransferaza^(u) | alanin aminotransferaza^(u) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Hepatitis^(v) | Hepatitis^(v) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Alopecija^(d), osip^(w), | Osip^(w), pruritus |
| | pruritus | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | | Dermatitis^(x), noćno |
| | | znojenje, |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Dermatitis, noćno znojenje, | Pemfigoid |
| | pemfigoid | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Artralgija | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Mialgija | Mialgija |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Miozitis^(y), | Miozitis^(y), |
| | polimiozitis^(y), imunološki | polimiozitis^(y), imunološki |
| | uzrokovan artritis^(n) | uzrokovan artritis |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Povišen nivo kreatinina u | Povišen nivo kreatinina u |
| | krvi, disurija | krvi, disurija |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povremeno | Nefritis, neinfektivni | Nefritis^(z) |
| | cistitis | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Nije poznata | | Neinfektivni cistitis^(h) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Veoma često | Umor^(d), pireksija | Pireksija, periferni |
| | | edem^(aa) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Periferni edem^(aa) | |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
| Često | Reakcija povezana s | Reakcija povezana s |
| | infuzijom^(bb) | infuzijom^(bb) |
+-------------------------+-------------------------------+------------------------------+
^(a) Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis,
sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog
trakta.
^(b) uključuje pneumoniju koju izaziva pneumocystis jirovecii,
pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.
^(c) Uključuje periodontitis, zubni pulpitis, zubni apsces i zubnu
infekciju.
^(d) Neželjena reakcija odnosi se samo na neželjene reakcije na
hemioterapiju u studiji Poseidon. ^(e) Uključuje neutropeniju i smanjen
broj neutrofila.
^(f) Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.
^(g) Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.
^(h) Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima o HCC,
već je prijavljena kod pacijenata koji
su liječeni lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u
kliničkim studijama koje sponzoriše
kompanija AstraZeneca.
^(i) Uključuje povišene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi,
hipotireozu i imunski posredovanu hipotireozu.
^(j) Uključuje snižene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi i
hipotireozu.
^(k) Uključuje autoimuni tireoiditis, imunski posredovan tireoiditis,
tireoiditis i subakutni tireoiditis.
^(l) Uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu
neuropatiju.
^(m) Uključuje encefalitis i autoimuni encefalitis.
^(n) Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima u studiji
POSEIDON, već je prijavljena kod pacijenata koji su liječeni lijekom
IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u kliničkim studijama izvan
skupa podataka iz studije POSEIDON.
^(o) Uključuje autoimuni miokarditis.
^(p) Uključuje imunski posredovani pneumonitis i pneumonitis.
^(q) Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem
abdomenu i bol u bokovima.
^(r) Uključuje upalu sluznice i stomatitis.
^(s) Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.
^(t) Uključuje autoimuni pankreatitis, pankreatitis i akutni
pankreatitis.
^(u) Uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo
aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo
transaminaza.
^(v) Uključuje autoimuni hepatitis, hepatitis, hepatocelularno
oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani
hepatitis.
^(w) Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni
osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip.
^(x) Uključuje dermatitis i imunski posredovani dermatitis.
^(y) Uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis
^(z) Uključuje autoimuni nefritis i imunski posredovani nefritis.
^(aa) Uključuje periferni edem i periferno oticanje.
^(bb) Uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju.
Opis odabranih neželjenih reakcija
IMFINZI se povezuje sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama.
Većina njih, uključujući teške reakcije, prošla je nakon uvođenja
odgovarajuće medicinske terapije i/ili izmjene terapije. Podaci za
sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije odražavaju
kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji
za 4045 pacijenata koja obuhvata studiju PACIFIC i dodatne studije kod
pacijenata sa različitim solidnim tumorima u indikacijama za koje
durvalumab nije odobren. U svim studijama lijek IMFINZI primjenjivan je
u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na svake 4 nedjelje ili
1500 mg na svake 3 ili 4 nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim
reakcijama lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i
hemioterapijom na bazi platine navedene su ako su zabilježene klinički
važne razlike u odnosu na IMFINZI u monoterapiji.
Podaci o sljedećim imunološki posredovanim neželjenim reakcijama
zasnivaju se i na podacima 2280 pacijenata koji su primali IMFINZI 20
mg/kg na svake 4 nedjelje u kombinaciji s tremelimumabom 1 mg/kg ili
lijekom IMFINZI 1500 mg u kombinaciji s tremelimumabom 75 mg na svake 4
nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama lijeka IMFINZI
primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine navedene su ako su zabilježene klinički važne razlike u odnosu
na IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom.
Podaci za sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije održavaju i
kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom 300 mg kod 462 pacijenta HCC (objedinjeni skup podataka o
HCC). U ove dvije studiji, IMFINZI je primijenjen u dozi od 1500 mg u
kombinaciji s tremelimumabom 300 mg na svake 4 nedjelje.
U dijelu 4.2 i 4.4 opisane su smernice za te neželjene reakcije.
Imunološki posredovani pneumonitis
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI
(n = 4045 više tipova tumora), imunološki posredovani pneumonitis javio
se kod 103 (2,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 27 (0,7%)
pacijenata, 4. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta i 5. gradus kod 7 (0,2%)
pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 2–814
dana). Sedamdeset pet od 103 pacijenta primilo je terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno), a 2 pacijenta su primila i infliksimab, a 1
pacijent je dobio i ciklosporin. Primjena lijeka IMFINZI trajno je
prekinuta kod 40 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 61
pacijenta.
Imunološki posredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u
studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom
hemoradijacijom u periodu od 1 do 42 dana prije početka studije (10,7%),
nego kod ostalih pacijenata u kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka
(1,0%).
U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala IMFINZI i n = 234 u
grupi koja je primala placebo) imunološki posredovani pneumonitis javio
se kod 47 (9,9%) pacijenata u grupi liječenoj lijekom IMFINZI i 14
(6,0%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. gradus
kod 9 (1,9%) pacijenata koji su primali IMFINZI u odnosu na 6 (2,6%)
pacijenata koji su primali placebo i 5. gradus (fatalni) kod 4 (0,8%)
pacijenata koji su primali lijek IMFINZI u odnosu na 3 (1,3%) pacijenta
koji su primali placebo. Srednje vrijeme do početka u grupi liječenoj
lijekom IMFINZI bilo je 46 dana (raspon: 2–342 dana) u odnosu na 57 dana
(raspon: 26–253 dana) u grupi koja je primala placebo. U grupi liječenoj
lijekom IMFINZI, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide,
uključujući 30 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2
pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala
placebo, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide, uključujući
12 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 1 pacijenta
koji je primio i ciklofosfamid i takrolimus. Neželjena dejstva su
otklonjena kod 29 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u odnosu na 6
koji su primali placebo.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
pneumonitis javio se kod 86 (3,8%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 30 (1,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (< 0,1%) pacijenta i
gradusa 5 (smrtonosne) kod 7 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do
početka bila je 57 dana (raspon: 8–912 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 79 od 86 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 39 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 51 pacijenta.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući
događaj gradusa 3 kod 1 (0,2%) pacijenta i događaj gradusa 5
(smrtonosan) kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je
29 dana (raspon 5–774 dana). Šest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 5 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan
pacijent je primao i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto
kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.
Imunološki posredovani hepatitis
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hepatitis javio se kod 112 (2,8%)
pacijenata, uključujući gradus 3 kod 65 (1,6%) pacijenata, gradus 4 kod
8 (0,2%) pacijenata i gradus 5 (fatalni) kod 6 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 31 dana (raspon: 1-644 dana).
Osamdeset šest od 112 pacijenata dobilo je terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Sedam
pacijenta dobila su i terapiju mikofenolatom. Primjena lijeka IMFINZI
trajno je prekinuta kod 26 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla
kod 54 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
pneumonitis javio se kod 80 (3,5%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 48 (2,1%) pacijenata, gradusa 4 kod 8 (0,4%) pacijenata i
gradusa 5 (smrtonosne) kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do
početka bila je 36 dana (raspon: 1–533 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 68 od 80 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Osam pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 27 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 47 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani hepatitis javio se kod 34 (7,4%) pacijenta, uključujući
događaje gradusa 3 kod 20 (4,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%)
pacijenta i gradusa 5 (smrtonosne) kod 3 (0,6%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 29 dana (raspon 13–313 dana). Svi pacijenti
su primili sistemske kortikosteroide, a 32 od 34 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primalo i druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se
povukla kod 13 pacijenata.
Imunološki posredovani kolitis
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 77
(1,9%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 15 (0,4%) pacijenata i 4.
gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 71
dana (raspon: 1–920 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
primilo je pedeset pet od 77 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Dva pacijenta su primila i terapiju infliksimabom,
a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena lijeka IMFINZI trajno je
prekinuta kod 13 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 54
pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani kolitis
ili dijareja javili su se kod 167 (7,3%) pacijenata, uključujući
događaje gradusa 3 kod 76 (3,3%) pacijenata i gradusa 4 kod 3 (0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 3–906
dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 151 od 167
je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Ukupno 22 pacijenta su primala i
druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 54 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 141 pacijenta.
Perforacija creva i perforacija debelog creva nijesu bile često
prijavljivane kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa
tremelimumabom.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (6,7%) pacijenta,
uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (3,7%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 23 dana (raspon 2–479 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 28 od 31 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Četiri pacijenta primala su i druge
imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 5 pacijenata.
Neželjena dejstva su se povukla kod 29 pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom u
studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod HCC zabilježena je
perforacija crijeva (rijetko).
Imunološki posredovane endokrinopatije
Imunološki posredovani hipotireoidizam
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipotireoidizam javio se kod 307 (7,6%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 3 (<0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 86 dana (raspon: 1-951 dana). Od 307
pacijenata, 303 pacijenata je primilo supstitucionu hormonsku terapiju,
a 5 pacijenta je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za imunološki
posredovani hipotireoidizam. Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno
prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovane
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 61 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
hipotireoza javila se kod 209 (9,2%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 6 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je
85 dana (raspon: 1–624 dana). Trinaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 8 od 13 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 52 pacijenta. Imunološki posredovanoj hipotireozi su
prethodili imunološki posredovana hipertireoza kod 25 pacijenata ili
imunološki posredovani tireoiditis kod 2 pacijenta.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana hipotireoza javila se kod 46 (10,0%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 85 dana (raspon 26–763 dana). Jedan pacijent
primao je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna
druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena
dejstva su se povukla kod 6 pacijenata. Imunološki posredovanoj
hipotireozi je prethodila imunološki posredovana hipertireoza kod 4
pacijenta.
Imunološki posredovana hipertireoza
U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipertireoidizam javio se kod 64 (1,6%)
pacijenta, uključujući slučaj 3. gradusa kod 1 (< 0.1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 43 dana (raspon: 1–253 dana).
Medicinsku terapiju primilo je pedeset devet od 64 pacijenata (tiamazol,
karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kanala kalcijuma ili
beta-blokator), 13 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 5
od 13 sistemsku terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40
mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je
prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovanje
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata. Kod
dvadeset dva pacijenta hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
hipotireoza javila se kod 62 (2,7%) pacijenta, uključujući događaje
gradusa 3 kod 5 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je
33 dana (raspon: 4–176 dana). Osamnaest pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 11 od 18 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da pedeset tri pacijenta primaju drugu terapiju (tiamazol,
karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili
beta-blokator), kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog
hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana hipertireoza javila se kod 21 (4,5%) pacijenta, uključujući
gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 30
dana (raspon 13–60 dana). Četiri pacijenta primala su sistemske
kortikosteroide, a sva četiri pacijenta primila su terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 20 pacijenata prima drugu
terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator
kalcijumskih kanala ili beta-blokator).
Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoze.
Neželjena dejstva su se povukla kod 17 pacijenata.
Imunološki posredovani tireoiditis
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani tiroiditis javio se kod 16 (0,4%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 14–217 dana). Od 16
pacijenata, 13 pacijenta je primilo supstitucionu hormonsku terapiju, a
3 pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta
trajno je prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki
posredovanog tiroiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata. Kod tri pacijenta hipotireoidizam se javio nakon
tiroiditisa.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
tiroiditis javio se kod 15 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje
gradusa 3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je
57 dana (raspon: 22–141 dan). Pet pacijenata je primilo sistemske
kortikosteroide, a 2 od 5 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo
je neophodno da 13 pacijenata prima drugu terapiju, uključujući
hormonsku supstitucionu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil,
perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator. Nije bilo
pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija zbog imunološki
posredovanog tireoiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata. Medijana
vremena do početka bila je 56 dana (raspon 7–84 dana). Dva pacijenta su
primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 2 je primio terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija,
uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se
povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod
20 (0,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 6 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 157,5 dana (raspon: 20–547 dana).
Svih 20 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 7 od 20
pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Nije bilo pacijenata
kod kojih je trajno prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki
posredovane adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla
kod 6 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana
adrenalna insuficijencija javila se kod 33 (1,4%) pacijenta, uključujući
događaje gradusa 3 kod 16 (0,7%) pacijenata i gradusa 4 kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 105 dana (raspon 20–428
dana). Ukupno trideset dva pacijenta su primila sistemske
kortikosteroide, a 10 od 32 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod jednog pacijenta. Neželjena dejstva su
se povukla kod 11 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 6 (1,3%) pacijenata,
uključujući gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka
bila je 64 dana (raspon 43–504 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 1 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena
dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1 javio se kod 3
(<0,1%) pacijenta, uključujući gradijus 3 kod 2 (<0,1%) pacijenta i
gradijus 4 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Vrijeme do početka bilo je 43 dana
(raspon: 42–518 dana). Kod sva tri pacijenta potrebna je dugotrajna
insulinska terapija. IMFINZI je trajno prekinut kod jednog pacijenta.
Jedan pacijent se oporavio i jedan pacijent se oporavio s posljedicama.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka u kombinaciji sa
tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani dijabetes melitus tipa
1 javio se kod 6 (0,3%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 1
(<0,1%) pacijenta i gradusa 4 kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena
do početka bila je 58 dana (raspon: 7220 dana). Svim pacijentima bio je
neophodan insulin. Liječenje je trajno prekinuto kod 1 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.
Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se
kod 4 (<0,1%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 3 (< 0.1%) pacijenta.
Vrijeme do početka za događaje bilo je od 74 dana (raspon: 44-225 dana).
Dva pacijenta primala su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a dva pacijenta su
prekinuli terapiju lijekom IMFINZI usljed imunološki posredovanog
hipofizitisa/hipopituitarizma i neželjena dejstva su se povukla kod 1
pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 16 (0,7%) pacijenata,
uključujući događaje gradusa 3 kod 8 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena
do početka za događaje iznosila je 123 dana (raspon 63–388 dana). Svi
pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 8 od 16 je primilo
terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona
ili ekvivalenta dnevno). Za četiri pacijenta bila je neophodna i
endokrina terapija. Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta.
Neželjena dejstva su se povukla kod 7 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%)
pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 149 dana
(raspon 27–242 dana). Četiri pacijenta su primila sistemske
kortikosteroide, a 1 od 4 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za tri
pacijenta bila je neophodna i endokrina terapija. Neželjena dejstva su
se povukla kod 2 pacijenta.
Imunološki posredovani nefritis
U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani nefritis javio se kod 18 (0,4%)
pacijenta, uključujući gradus 3 kod 4 (<0,1%) pacijenta i gradus 4 kod 1
(< 0.1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 77,5 dan
(raspon: 4–393 dana). Trinaest pacijenata primilo je terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno), a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena
lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 7 pacijenta. Neželjena dejstva su
se povukla kod 9 pacijenata.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani
nefritis javio se kod 9 (0,4%) pacijenata, uključujući događaje gradusa
3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 79 dana
(raspon: 39–183 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 7 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim
dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je
trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 5
pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani nefritis javio se kod 4 (0,9%) pacijenta, uključujući gradus
3 kod 2 (0,4%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 53 dana
(raspon 26–242 dana). Svi pacijenti su primili sistemske
kortikosteroide, a 3 od 4 je primilo terapiju kortikosteroidima u
visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).
Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 3 pacijenta.
Imunološki posredovani osip
U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom
IMFINZI, imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući
pemfigoid) javio se kod 65 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod
17 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 54 dana
(raspon: 4–576 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama
primilo je trideset tri od 65 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 5
pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 43 pacijenta.
Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u
kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani osip
ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%)
pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (0,7%) pacijenata.
Medijana vremena do početka bila je 35 dana (raspon: 1–778 dana).
Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 57 od 112 je
primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg
prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 10
pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 65 pacijenata.
Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki
posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod
26 (5,6%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 9 (1,9%)
pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do
početka bila je 25 dana (raspon 2–933 dana). Svi pacijenti su primili
sistemske kortikosteroide, a 14 od 26 je primilo terapiju
kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili
ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao druge imunosupresive.
Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se
povukla kod 19 pacijenata.
Reakcije povezane sa infuzijom
U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom
IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 55 (1,4%)
pacijenata, uključujući 3. gradus kod 5 (0,1%) pacijenata. Nije bilo
događaja gradusa 4 ili 5.
U bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji
sa tremelimumabom (n = 2280), reakcije povezane s infuzijom javile su se
kod 45 (2,0%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 2 (<0,1%)
pacijenta. Nije bilo događaja gradusa 4 ili 5.
Laboratorijske abnormalnosti
Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u monoterapiji, procenti
pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja u laboratorijskim testovima
na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sljedeći: 3,8%
za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 6,1% za povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze, 0,9% za povišene vrijednosti
kreatinina u krvi, 5,4% za povišene vrijednosti amilaze i 8,4% za
povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna
vrijednost TSH koja je bila
onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog
gradusa na
Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u kombinaciji s
hemioterapijom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do do pogoršanja
u laboratorijskim testovima na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne
vrijednosti bili su sljedeći: 6,4% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 6,5% za povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, 4,2% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 6,4%
za povišene vrijednosti amilaze i 11,7% za povišene vrijednosti lipaze.
Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila
vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog gradusa na
Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
i hemioterapijom na bazi platine, procenti pacijenata kod kojih je došlo
do promene laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na
početne vrijednosti bili su sledeći: 6,2% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 5,2% za povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, 4,0% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 9,4%
za povišene vrijednosti amilaze i 13,6% za povišene vrijednosti lipaze.
Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila
koja je bila >LLN pala na
Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa
tremelimumabom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do promene
laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne
vrijednosti bili su sledeći: 5,1% za povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze, 5,8% za aspartat aminotransferazu, 1,0% za povišene
vrijednosti kreatinina u krvi, 5,9% za povišene vrijednosti amilaze i
11,3% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je
početna vrijednost TSH koja je bila
onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala na
Imunogenost
Imunogenost lijeka IMFINZI u monoterapiji zasniva se na objedinjenim
podacima 3069 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI 10 mg/kg na 2
nedjelje ili 20 mg/kg na svake 4 nedjelje kao jedini agens i kod kojih
se može procenjivati prisustvo antitijela na lijek (ADA). Ukupno je
osamdeset četiri pacijenta (2,7%) na testovima bilo pozitivno na
antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja. Neutrališuća
antitijela (nAb) na durvalumab detektovana su kod 0,5% (16/3069)
pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku ili bezbjednost. Ne postoji dovoljan broj pacijenata
kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost.
U više studija faze III, kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI
u kombinaciji s drugim terapijskim agensima, kod 0% do 10,1% pacijenata
javila su se antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja.
Neutrališuća antitijela na durvalumab su detektovana kod 0% do 1,7%
pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s drugim
terapijskim agensima. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo očigledno
dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost.
Stariji pacijenti
Nijesu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti između starijih (>
65 godina) i mlađih pacijenata.
Podaci o bezbjednosti kod pacijenata od 75 godina i starijih iz studija
PACIFIC, CASPIAN i TOPAZ-1 su previše ograničeni da bi se donio
zaključak o ovoj populaciji.
Kod metastatskih pacijenata sa NSCLC-om u studiji POSEIDON prijavljene
su neke razlike u bezbjednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih
pacijenata. Podaci o bezbjednosti pacijenata starosti 75 godina ili
starijim su ograničeni na ukupno 74 pacijenta. Učestalost ozbiljnih
neželjenih reakcija i stopa prekida primjene bilo kog od ispitivanih
ljekova zbog neželjenih reakcija bila je veća kod 35 pacijenata starosti
75 ili više godina koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s
tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (45,7% odnosno 28,6%)
nego kod 39 pacijenata starosti od 75 ili više godina koji su primali
samo hemioterapiju na bazi platine (35,9% odnosno 20,5%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Nema podataka o predoziranju durvalumabom. U slučaju predoziranja,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma neželjenih
reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela
i konjugati antitijela i lijeka, PD-1/PDL-1 inhibitori (Protein
programirane ćelijske smrti 1/ligand smrti 1).
ATC kod: L01FF03
Mehanizam dejstva
Ekspresija proteina liganda 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1)
predstavlja adaptivni imunološki odgovor koji pomaže tumorima da
izbjegnu otkrivanje i eliminaciju od strane imunološkog sistema. PD-L1
može biti indukovan inflamatornim signalima (npr. IFN-gama) i može se
eksprimovati i na tumorske ćelije i na imunološke ćelije povezane sa
tumorom u mikrosredini tumora. PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju
T-ćelija kroz interakciju sa PD-1 i CD80 (B7.1). Vezujući se za njene
receptore, PD-L1 smanjuje citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju
i proizvodnju citokina.
Durvalumab je kompletno humano, imunoglobulin G1 kapa (IgGlK)
monoklonsko antitijelo koje selektivno blokira interakciju PD-L1 sa PD-1
i CD80 (B7.1). Durvalumab ne indukuje ćelijski posredovanu
citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC). Selektivna blokada
interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 poboljšava antitumorske imunološke
odgovore i povećava aktivaciju T-ćelija.
Kombinacija tremelimumaba, inhibitora CTLA-4 i durvalumaba, inhibitora
PD-L1 funkcioniše tako što poboljšava aktivaciju antitumorskih T ćelija
i funkcioniše u više faza imunog odgovora koji dovodi do poboljšanih
odgovora protiv tumora. U modelima mišjeg singenetskog tumora, dvostruka
blokada PD-L1 i CTLA-4 dovela je do poboljšane antitumorske aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Doze durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na svake 4
nedjelje su bile procijenjene u kliničkim studijama NSCLC i ES-SCLC. Na
osnovu modeliranja i simulacije izloženosti, odnosa izloženosti i
bezbjednosti i upoređivanja podataka o izloženosti i efikasnosti, nema
očekivanih klinički značajnih razlika u efikasnosti i bezbjednosti
između doza durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na
svake 4 nedjelje.
Studija NSCLC – PACIFIC
Efikasnost lijeka IMFINZI procijenjena je u studiji PACIFIC,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji sa 713 pacijenata sa lokalno uznapredovalim
neresektabilnim NSCLC-om. Pacijenti su primili najmanje 2 ciklusa
definitivne hemoterapije na bazi platine, sa radijacionom terapijom u
periodu od 1 do 42 dana prije početka studije i imali su funkcionalni
status ECOG od 0 ili 1. Ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy primilo je
92% pacijenata. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih je došlo do
progresije nakon hemoradijacione terapije, pacijenti sa prethodnom
izloženošću bilo kom anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitijelu, pacijenti sa
aktivnom ili prethodnom dokumentovanom autoimunom bolešću u periodu od 2
godine od početka studije; imunodeficijencijom u anamnezi; teškom
imunološki posredovanom neželjenom reakcijom u anamnezi; medicinskim
stanjima zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim
fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnom tuberkulozom ili
hepatitisom B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu
atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije
lijekom IMFINZI. Pacijenti su bili randomizovani 2 : 1 da primaju 10
mg/kg lijeka IMFINZI (n = 476) ili 10 mg/kg placeba (n = 237) putem
intravenske infuzije svake 2 nedjelje najduže 12 mjeseci ili do
neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti.
Randomizacija je stratifikovana po polu, starosti (< 65 godina u odnosu
na > 65 godina) i pušačkom statusu (pušači u odnosu na nepušače).
Pacijentima sa kontrolom bolesti nakon 12 mjeseci pružena je mogućnost
da ponovo budu liječeni nakon progresije bolesti. Procjene tumora vršene
su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a onda svakih 12 nedjelja.
Pacijenti su uključivani bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 njihovog
tumora. U slučajevima kada je to bilo moguće, arhivski uzorci tumorskog
tkiva uzeti prije hemoradijacione terapije bili su retrospektivno
testirani na ekspresiju PD-L1 na tumorskim ćelijama (TC) pomoću testa
VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Od 713 randomizovanih pacijenata, 63%
pacijenata dalo je uzorak tkiva dovoljnog kvaliteta i kvantiteta za
određivanje ekspresije PD-L1, a 37% je bilo nepoznato.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Osnovni demografski podaci
sveukupne studijske populacije bili su sljedeći: muškarci (70%),
starosti > 65 godina (45%), starosti > 75 godina (8%), bijelci (69%),
Azijati (27%), ostali (4%), aktivni pušači (16%), bivši pušači (75%),
nepušači (9%), funkcionalni status ECOG 0 (49%), funkcionalni status
ECOG 1 (51%). Karakteristike bolesti bile su sljedeće: IIIA stadijum
(53%), IIIB stadijum (45%), histološke podgrupe skvamozni (46%),
neskvamozni (54%). Od 451 pacijenta sa ekspresijom PD-L1, 67% je bilo
TC > 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC >25% (35%)] i 33% je bilo TC
<1%.
Dva primarna parametra praćenja studije bili su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI u
poređenju sa placebom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti
obuhvatili su PFS nakon 12 mjeseci (PFS 12) i 18 mjeseci (PFS 18) od
randomizacije i vrijeme od randomizacije do druge progresije (PFS2). PFS
je bilo procijenjeno „zamaskiranim“ nezavisnim centralnim pregledom
(BICR) uz primjenu RECIST 1.1.
Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi
liječenoj lijekom IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo
[stopa rizika (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Studija je
pokazala statistički značajno poboljšanje OS u grupi liječenoj lijekom
IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo[HR = 0,68 (95% CI:
0,53, 0,87), p=0,00251].
U kontrolnoj analizi nakon 5 godina, s medijanom kontrole od 34,2
mjeseca, lijek IMFINZI je nastavljao da pokazuje poboljšane vrijednosti
OS i PFS u odnosu na placebo. Rezultati OS i PFS iz primarne analize i
kontrolne analize su sumirani u Tabeli 5.
Tabela 5. Rezultati efikasnosti za studiju PACIFIC
+:------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Primarna analiza^(a) | Kontrolna analiza nakon 5 godina^(b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IMFINZI | Placebo | IMFINZI | Placebo |
| | | | | |
| | (n = 476) | (n = 237) | (n = 476) | (n = 237) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrti (%) | 183 (38,4%) | 116 (48,9%) | 264 (55,5%) | 155 (65,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | NR | 28,7 | 47,5 | 29,1 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (34,7, NR) | (22,9, NR) | (38,1, 52,9) | (22,1, 35,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,68 (0,53, 0,87) | 0,72 (0,59, 0,89) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Dvostrana | 0,00251 | |
| p-vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 24 | 66,3% | 55,6% | 66,3% | 55,3% |
| mjeseca (%) (95% | | | | |
| CI) | (61,7%, 70,4%) | (48,9%, 61,3%) | (61,8%, 70,4%) | (48,6%, 61,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | 0,005 | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 48 | | | 49,7% | 36,3% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (45,0%, 54,2%) | (30,1%, 42,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS nakon 60 | | | 42,9% | 33,4% |
| mjeseci (%) | | | | |
| | | | (38,2%, 47,4%) | (27,3%, 39,6%) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 214 (45,0%) | 157 (66,2%) | 268 (56,3%) | 175 (73,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 16,8 | 5,6 | 16,9 | 5,6 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (13,0, 18,1) | (4,6, 7,8) | (13,0, 23,9) | (4,8, 7,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,52 (0,42, 0,65) | 0,55 (0,45, 0,68) |
| | | |
| | 12, 0,65) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | p<0,0001 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 12 | 55,9% | 35,3% | 55,7% | 34,5% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (51,0%, 60,4%) | (29,0%, 41,7%) | (51,0%, 60,2%) | (28,3%, 40,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 18 | 44,2% | 27,0% | 49,1% | 27,5% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (37,7%, 50,5%) | (19,9%, 34,5%) | (44,2%, 53,8%) | (21,6%, 33,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 48 | | | 35,0% | 19,9% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (29,9%, 40,1%) | (14,4%, 26,1%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS nakon 60 | | | 33,1% | 19,0% |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (28,0%, 38,2%) | (13,6%, 25,2%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS2^(c) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS2 | 28,3 | 17,1 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (25,1, 34,7) | (14,5, 20,7) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,58 (0,46, 0,73) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | p<0,0001 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Primarna analiza PFS prilikom presjeka podataka 13. februara 2017.
Primarna analiza OS i PFS2 prilikom presjeka podataka 22. marta 2018.
^(b) Kontrolna analiza OS i PFS prilikom presjeka podataka 11. januara
2021.
^(c) PFS2 se definiše kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma
druge progresije (definisano lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili
smrti.
NR: Nije dostignuto
Kaplan–Majerove krive za OS i PFS iz kontrolne analize nakon 5 godina su
prikazani na Slici 1 i 2.
Slika 1. Kaplan–Majerova kriva OS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Vjerovatnoća za OS
IMFINZI
Placebo
Medijana OS (95% CI)
IMFINZI 47,5 (38,1, 52,9)
Placebo 29,1 (22,1, 35,1)
Stopa rizika (95% CI): 0,72 (0,59, 0,89)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+-------+---+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 | 75 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
| IMFINZI | 476 | 464 | 431 | 414 | 385 | 364 | 343 | 319 | 298 | 289 | 273 | 264 | 252 | 241 | 236 | 227 | 218 | 207 | 196 | 183 | 134 | 91 | 40 | 18 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
| Placebo | 237 | 220 | 199 | 179 | 171 | 156 | 143 | 133 | 123 | 116 | 107 | 99 | 97 | 93 | 91 | 83 | 78 | 77 | 74 | 72 | 56 | 33 | 16 | 7 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+---------+---------+---------+---------+-------+-------+-------+-------+-------+
Slika 2. Kaplan–Majerova kriva PFS
[Grafikon Automatski generisani opis s niskom pouzdanošću]
Vjerovatnoća za PFS
IMFINZI
Placebo
Medijana PFS (95% CI)
IMFINZI 16,9 (13,0, 23,9)
Placebo 5,6 (4,8, 7,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,55 (0,45, 0,68)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------+----+-----+----+---------+---------+---------+----------+----+-------------+---+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:===+:====+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:====+:===+:===+:===+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 476 | 377 | 301 | 267 | 215 | 190 | 165 | 147 | 137 | 128 | 119 | 110 | 103 | 97 | 92 | 85 | 81 | 78 | 67 | 57 | 34 | 22 | 11 | 5 | 0 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 237 | 164 | 105 | 87 | 68 | 56 | 48 | 41 | 37 | 36 | 30 | 27 | 26 | 25 | 24 | 24 | 22 | 21 | 19 | 19 | 14 | 6 | 4 | 1 | 0 |
+----------+----------+----------+----------+----------+----------+---------------+-----+---------+---------+---------+---------+-----+---------+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
Poboljšanja PFS i OS u korist pacijenata koji su primali IMFINZI u
poređenju sa onima koji su primali placebo konzistentno su bilježena u
svim analiziranim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući etničku
pripadnost, godine, pol, pušenje, status mutacije EGFR i histologiju.
Post-hoc analiza podgrupa prema ekspresiji PD-L1
Dodatne analize podgrupe izvršene su kako bi se procijenila efikasnost
prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, < 1%) i za
pacijente čiji status PD-L1 nije moguće ustanoviti (nepoznat PD-L1).
Kratak pregled rezultata PFS i OS iz kontrolne analize nakon 5 godina
predstavljen je na slikama 3, 4, 5 i 6.
Slika 3. Kaplan–Majerova kriva OS za PD-L1 TC ≥ 1%
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Medijana OS (95% CI)
IMFINZI 63,1 (43,7, NR)
Placebo 29,6 (17,7, 44,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,61 (0,44, 0,85)
Vjerovatnoća za OS
IMFINZI
Placebo
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+-----+-----+---+---+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:====+:====+:====+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 | 75 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 212 | 208 | 193 | 186 | 178 | 171 | 165 | 156 | 146 | 141 | 132 | 129 | 124 | 118 | 117 | 114 | 109 | 105 | 103 | 98 | 74 | 52 | 29 | 14 | 1 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 91 | 81 | 75 | 67 | 64 | 58 | 52 | 47 | 45 | 44 | 41 | 38 | 38 | 37 | 36 | 33 | 31 | 31 | 30 | 29 | 24 | 14 | 8 | 5 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----+-----+-----+-------+----+----+----+----+----+----+
Slika 4. Kaplan–Majerova kriva PFS za PD-L1 TC ≥ 1%
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Medijana PFS (95% CI)
IMFINZI 24,9 (16,9, 38,7)
Placebo 5,5 (3,6, 10,3)
Stopa rizika (95% CI): 0,47 (0,35, 0,64)
Vjerovatnoća za PFS
IMFINZI
Placebo
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-------------------------------------------------+----+----+----+----+---------+--------+---+----+---------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Broj pacijenata u riziku | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
+:========+:======+:======+:======+:======+:======+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:==+:==+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+
| Mjeseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 72 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| IMFINZI | 212 | 175 | 142 | 127 | 107 | 95 | 82 | 70 | 67 | 63 | 57 | 55 | 50 | 47 | 45 | 42 | 39 | 38 | 34 | 31 | 22 | 15 | 8 | 4 | 0 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
| Placebo | 91 | 59 | 38 | 34 | 26 | 22 | 19 | 16 | 15 | 15 | 12 | 11 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 | 9 | 8 | 8 | 7 | 2 | 1 | 1 | 0 |
+---------+-------+-------+-------+-------+-------+----+----+----+----+----+----+----+-------+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
Slika 5 Grafikon OS po ekspresiji PD-L1
Događaji/N (%)
IMFINZI Placebo
264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)
103/212 (48,6%) 56/91 (61,5%)
51/115 (44,3%) 27/44 (61,4%)
52/97 (53,6%) 29/47 (61,7%)
59/90 (65,6%) 35/58 (60,3%)
102/174 (58,6%) 64/88 (72,7%)
[Table Description automatically generated]
Svi pacijenti
PD-L1 TC ≥ 1%
PD-L1 TC ≥ 25%
PD-L1 TC 1-24%
PD-L1 TC <1%
PD-L1 nepoznato
Slika 6 Grafikon PFS po ekspresiji PD-L1
[]
Sveukupno, bezbjednosni profil durvalumaba u podgrupi sa PD-L1 TC ≥ 1%
bio je u skladu sa onim u ITT populaciji (engl. intent-to-treat, ITT),
kao i onaj u podgrupi sa ekspresijom PD-L1 na < 1% tumorskih ćelija
(PD-L1 TC˂1%)
Ishodi koje prijavljuju pacijenti (engl. patient-reported outcomes, PRO)
Simptomi koje su prijavljivali pacijenti, funkcija i kvalitet života
povezan sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL)
prikupljani su uz primjenu EORTC QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom
pluća (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 su procenjivani na početku, svake 4
nedjelje tokom prvih 8 nedjelja, a nakon toga svakih 8 nedjelja sve do
završetka perioda liječenja ili trajnog prekida terapije lijekom IMFINZI
zbog toksičnosti ili progresije bolesti. Usklađenost je bila slična
između grupe koja je primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo
(83% prema 85,1% popunjenih formulara koje je bilo moguće procijeniti).
Na početku nijesu zabilježene razlike u simptomima koje su prijavljivali
pacijenti, funkciji i HRQoL između grupe koja je primala IMFINZI i grupe
koja je primala placebo. Tokom čitavog trajanja studije, do 48.
nedjelje, nije bilo klinički značajne razlike između grupe koja je
primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo u pogledu simptoma,
funkcionisanja i HRQoL (procijenjeno na osnovu razlike koja je iznosila
ili bila veća od 10 poena).
Studija NSCLC – POSEIDON
POSEIDON je bila studija dizajnirana za procjenu efikasnosti lijeka
IMFINZI primijenjenog sa lijekom tremelimumab ili bez njega u
kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. POSEIDON je bilo
randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje na 1013 pacijenata
sa metastatskim NSCLC-om čiji tumori nijesu imali senzibilišuće mutacije
receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ni genomske promene u kinazi
anaplastičnog limfoma (ALK).
Pacijenti sa histološki ili citološki dokumentovanim metastatskim
NSCLC-om bili su podobni za uključivanje. Pacijenti nijesu ranije
primali hemioterapiju niti su imali bili koju drugu sistemsku terapiju
za metastatski NSCLC. Prije randomizacije pacijenti su imali tumorski
PD-L1 status potvrđen testom Ventana PD-L1 (SP263). Pacijenti su pri
uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni status 0 ili 1 prema
kriterijima Svetske zdravstvene organizacije (SZO)/organizacije ECOG
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group).
U kliničku studiju nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivnu
ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno neliječene
metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu sistemske
imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene lijeka IMFINZI ili
tremelimumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnu
tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji
su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon
početka terapije lijekom IMFINZI ili tremelimumabom (pogledajte dio
4.4).
Randomizacija je stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 tumorskih ćelija
(engl. tumour cells, TC) (TC > 50% u odnosu na TC <50%), stadijumu
bolesti (Stadijum IVA prema Stadijumu IVB, prema 8. izdanju Američke
komisije za karcinom) i histologiji (neskvamozni u odnosu na skvamozni).
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: IMFINZI 1500 mg sa tremelimumabom 75 mg i hemioterapijom na
bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio
IMFINZI 1500 mg svake 4 nedjelje kao monoterapija. Peta doza lijeka
tremelimumab 75 mg data je u 16. nedjelji zajedno sa 6. dozom lijeka
IMFINZI.
- 2. grupa: IMFINZI 1500 mg i hemioterapijom na bazi platine svake 3
nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio IMFINZI 1500 mg svake
4 nedjelje kao monoterapija.
- 3. grupa: Hemioterapija na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4
ciklusa. Pacijenti su mogli da prime 2 dodatna ciklusa (ukupno 6
ciklusa nakon randomizacije) ako je to bilo klinički indikovano prema
ocjeni istraživača.
U 3 terapijske grupe, pacijenti su primali jedan od sljedećih režima
hemioterapije na bazi histologije:
- Neskvamozni NSCLC
- Pemetreksed 500 mg/m² sa karboplatinom AUC 5–6 ili cisplatinom
75 mg/m² na 3 nedjelje. Osim ako istraživač nije naveo
kontraindikaciju, mogla je biti primijenjena terapija održavanja
pemetreksedom.
- Skvamozni NSCLC
- Gemcitabin 1000 ili 1250 mg/m² 1. i 8. dana sa cisplatinom 75 mg/m²
ili karboplatinom AUC 5-6 1. dana svake 3 nedjelje.
- Neskvamozni ili skvamozni NSCLC
- Nab-paklitaksel 100 mg/m² 1, 8. i 15. dana sa karboplatinom AUC 5-6 1.
dana svake 3 nedjelje.
Tremelimumab je primjenjivan u najviše 5 doza, osim u slučaju progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. IMFINZI i terapija
održavanja pemetreksedom zavisno od histoloških karakteristika bolesti
(kad je to bilo primjenjivo) nastavili su da se primjenjuju do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedjelje nakon randomizacije, a zatim
svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene
preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene
terapija.
Dualne primarni parametri praćenja studije bili su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI +
hemioterapija na bazi platine u odnosu na primjenu samo hemioterapije na
bazi platine. Ključni sekundarni parametri praćenja studije bili su
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS)
za IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u odnosu na
primjenu samo hemioterapije na bazi platine. Sekundarni parametri
praćenja bili su stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective
response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response,
DoR). PFS, ORR i DoR su bile procijenjene zaslijepljenim nezavisnim
centralnim pregledom (BICR) prema RECIST v1.1
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
celokupne ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (76,0%),
starost > 65 godina (47,1%), starost > 75 godina (11,3%), medijana
starosti 64 godine (raspon: 27–87 godina), bijelci (55,9%), Azijci
(34,6%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%), ostali (7,6%), pacijenti koji
nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla (84,2%),
aktivni ili bivši pušači (78,0%), funkcionalni SZO/ECOG status 0
(33,4%), funkcionalni SZO/ECOG status 1 (66,5%). Karakteristike bolesti
bile su sljedeće: Stadijum IVA (50,0%), stadijum IVB (49,6%), histološki
planocelularna bolest (36,9%), histološki neplanocelularna bolest
(62,9%), moždane metastaze (10,5%), ekspresija PD-L1 na > 50% tumorskih
ćelija (28,8%), ekspresija PD-L1 na <50% tumorskih ćelija (71,1%).
U studiji je pokazano statistički značajno poboljšanje OS kombinacijom
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u poređenju sa
samo hemioterapijom na bazi platine. IMFINZI + tremelimumab +
hemioterapija na bazi platine pokazali su statistički značajno
poboljšanje PFS u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi platine.
Sažetak rezultata prikazan je u nastavku.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti za studiju POSEIDON
+:-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | 1. grupa: IMFINZI + | 3. grupa: Hemioterapija |
| | tremelimumab + | na bazi platine (n = |
| | hemioterapija na bazi | 337) |
| | platine (n = 338) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrti (%) | 251 (74,3) | 285 (84,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 14,0 | 11,7 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (11,7, 16,1) | (10,5, 13,1) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,77 (0,650, 0,916) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00304 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 238 (70,4) | 258 (76,6) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 6,2 | 4,8 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (5,0, 6,5) | (4,6, 5,8) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,72 (0,600, 0,860) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00031 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR n (%)^(d,e) | 130 (38,8) | 81 (24,4) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 2 (0,6) | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 128 (38,2) | 81 (24,4) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) | 9,5 | 5,1 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ;95% CI)^(d,e) | (7,2, NR) | (4,4, 6,0) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Analiza PFS na završni datum prikupljanja podataka 24. jula 2019.
godine (medijana praćenja do 10,15 mjeseci). Analiza OS na završni datum
prikupljanja podataka 12. mart 2021. godine (medijana praćenja do 34,86
mjeseci). Granične vrijednosti za utvrđivanje efikasnosti (1. grupa u
odnosu na 3. grupu: PFS 0,00735; OS: 0,00797; 2-strani test) određene su
na osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške koja približno
odgovara O’Brien-Flemingovom pristupu. PFS je procijenjen nezavisnim
centralnim zaslijepljenim pregledom (BICR) prema RECIST v1.1.
^(b) HR se dobijaju na osnovu Cox pH modela stratifikovanog prema PD-L1,
histologiji i stadijumu bolesti.
^(c) dvostrana p-vrijednost zasnovana na log-rank testu stratifikovana
prema PD-L1, histologiji i stadijumu bolesti.
^(d) Potvrđeni objektivni odgovor.
^(e) Post-hoc analiza.
NR = nije postignuto, CI = interval pouzdanosti
Slika 7. Kaplan–Majerova kriva OS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine
Hemioterapija na bazi platine
-----------------------------------------------------------------------
Medijana OS (95% CI)
--------------------------------------------- ----------- -------------
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 14,0 (11,7, 16,1)
bazi platine
Hemioterapija na bazi platine 11,7 (10,5, 13,1)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 0,77 (0,650,
bazi platine 0,916)
-----------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za OS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Mjeseci |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 338 | 298 | 256 | 217 | 183 | 159 | 137 | 120 | 109 | 95 | 88 | 64 | 41 | 20 | 9 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 337 | 284 | 236 | 204 | 160 | 132 | 111 | 91 | 72 | 62 | 52 | 38 | 21 | 13 | 6 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Slika 8. Kaplan–Majerova kriva PFS
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine
Hemioterapija na bazi platine
------------------------------------------------------------------------
Medijana PFS (95% CI)
--------------------------------------------- ------------ -------------
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 6,2 (5,0, 6,5)
bazi platine
Hemioterapija na bazi platine 4,8 (4,6, 5,8)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na 0,72 (0,600,
bazi platine 0,860)
------------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za PFS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Mjeseci |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 338 | 243 | 161 | 94 | 56 | 32 | 13 | 5 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hemioterapija na bazi platine |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 337 | 219 | 121 | 43 | 23 | 12 | 3 | 2 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Na slici 9 dat je pregled rezultata efikasnosti OS prema tumorskoj
ekspresiji PD-L1 u analizama unaprijed utvrđenih podgrupa.
Slika 9. Grafikon OS po ekspresiji PD-L1 za IMFINZI + tremelimumab +
hemioterapija na bazi platine u odnosu na hemioterapiju na bazi platine
+----------------------------------------------------+----------------------+
| Broj događaja/pacijenata (%) | |
+==========================+=========================+======================+
| IMFINZI + tremelimumab + | Hemioterapija na bazi | HR (95% CI) |
| hemioterapija na bazi | platine | |
| platine | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 251/338 (74,3%) | 285/337 (84,6%) | 0,77 (0,65, 0,92) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 69/101 (68,3%) | 80/97 (82,5%) | 0,65 (0,47, 0,89) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 182/237 (76,8%) | 205/240 (85,4%) | 0,82 (0,67, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 151 /213 (70,9%) | 170/207 (82,1%) | 0,76 (0,61, 0,95) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| | | |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
| 100 /125 (80,0%) | 115 /130 (88,5%) | 0,77 (0,58, 1,00) |
+--------------------------+-------------------------+----------------------+
Svi pacijenti
PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 < 50%
PD-L1 ≥ 1%
PD-L1 <1%
[Grafikon Automatski generisan opis]
Stopa rizika (95% CI)
Starija populacija
Ukupno je 75 pacijenata starih > 75 godina bilo u grupama koje su
primale IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom (n =
35) i samo hemioterapiju na bazi platine (n = 40) u studiji POSEIDON.
Eksploratorna HR od 1,05 (95% CI: 0,64, 1,71) za OS zabilježena je za
IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine
u poređenju sa hemioterapijom na bazi platine u toj studijskoj podgrupi.
Zbog eksploratorne prirode te analize podgrupa ne mogu se donijeti
nikakvi konačni zaključci, ali se preporučuje oprez kad se razmatra
primjena tog režima kod starijih pacijenata.
SCLC – CASPIAN studija
CASPIAN je bila studija dizajnirana da bi se ocjenila efikasnost lijeka
IMFINZI sa lijekom tremelimumab ili bez njega u kombinaciji sa
etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom. CASPIAN je bila
randomizovana, otvorena, multicentrična studija kod 805 ES-SCLC
pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju sa SZO/ECOG funkcionalnim
statusom od 0 ili 1, tjelesnom masom >30 kg, koji su pogodni za primanje
hemioterapije na bazi platine kao terapije prve linije SCLC, s
očekivanim životnim vijekom > 12 nedjelja, najmanje jednom ciljnom
lezijom po RECIST i odgovarajućom funkcijom organa i koštane srži.
Pacijenti sa asimptomatskim ili liječenim metastazama na mozgu su bili
podobni. U studiju nijesu bili uključeni s radijacionom terapijom
grudnog koša u anamnezi; aktivnom primarnom imunodeficijencijom u
anamnezi; autoimunim poremećajima uključujući paraneoplastični sindrom
(PNS); aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim ili zapaljenskim
poremećajima; koji su koristili imunosupresive do 14 dana prije prve
doze terapije, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnom
tuberkulozom ili infekcijom virusom hepatitis B ili C ili HIV; ili
pacijenti koji su primili atenuisanu vakcinu do 30 dana prije ili nakon
početka terapije lijekom IMFINZI.
Randomizacija je stratifikovana po planiranoj terapiji na bazi platine
(karboplatinom ili cisplatinom) u 1. ciklusu.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid i
karboplatin ili cisplatin
- 2. grupa: IMFINZI 1500 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin
- 3. grupa: Karboplatin (AUC 5 ili 6 mg/ml/min) ili cisplatin (75–80
mg/m²) 1. dana i etopozid (80–100 mg/m²) intravenozno 1, 2. i 3. dana
svakog ciklusa od 21 dana između 4 i 6. ciklusa.
Kod pacijenata koji su randomizovani u Grupu 1 i 2, etopozid i
karboplatin ili cisplatin su bili ograničeni na 4 ciklusa na svake 3
nedjelje nakon randomizacije. Monoterapija lijekom IMFINZI je
nastavljena na svake 4 nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Davanje lijeka IMFINZI u monoterapiji je dozvoljeno bez
obzira na progresiju bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i
dobija kliničku korist prema procijeni istraživača.
Kod pacijenata koji su randomizovani u Grupu 3 bilo je dozvoljeno
primanje ukupno do 6 ciklusa etopozida i karboplatina ili cisplatina. Po
završetku terapije etopozida + hemioterapije na bazi platine, PCI je
dozvoljen samo u Grupi 3 po odluci istraživača.
Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedjelje nakon randomizacije, a zatim
svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene
preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene
terapija.
Primarni parametri praćenja studije bili su OS uz primjenu lijeka
IMFINZI + etopozid + platina (Grupa 2) u odnosu na etopozid + samo
platina (Grupa 3) u IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina
(Grupa 1) u odnosu na etopozid + samo platina (Grupa 3). Ključni
sekundarni parametar praćenja bio je PFS. Drugi sekundarni parametri
praćenja bili su ORR, OS, PFS i PRO. PFS i ORR su procenjeni korišćenjem
procena istraživača prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene između dvije studijske grupe (268 pacijenata u Grupi 2 i
269 pacijenata u Grupi 3). Početne demografske karakteristike cjelokupne
ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (69,6%), starost > 65
godina (39,6%), medijana starosti 63 godine (raspon: 28–82 godine),
bijelci (83,8%), Azijci (14,5%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), ostali
(0,6%), pacijenti koji nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog
porijekla (96,1%), aktivni ili bivši pušači (93,1%), nepušači (6,9%)
funkcionalni SZO/ECOG status 0 (35,2%), funkcionalni SZO/ECOG status 1
(64,8%), Stadijum IV 90,3%, 24,6% pacijenata primilo je cisplatin i
74,1% pacijenata primilo je karboplatin. U Grupi 3, 56,8% pacijenata je
primilo 6 ciklusa etopozida + platine i 7,8% pacijenata je primilo PCI.
Planirana interim (primarna) analiza studije pokazala je statistički
značajno poboljšanje u OS kombinacijom lijeka IMFINZI + etopozid +
hemioterapija na bazi platine (Grupa 2) u odnosu na kombinaciju
etopozid + samo hemioterapija na bazi platine (Grupa 3) [HR=0,73 (95%
CI: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Iako značaj nije formalno testiran,
kombinacija lijeka IMFINZI + etopozid + hemioterapija na bazi platine
pokazala je poboljšanje u PFS u odnosu na kombinaciju etopozid + samo
hemioterapija na bazi platine [HR=0,78 (95% CI: 0,645, 0,936)].
Rezultati PFS, ORR i DoR iz planirane konačne analize (DCO: 27. januar
2020) navedeni su u Tabeli 7. Na Slici 11 prikazana je Kaplan-Majerova
kriva za PFS.
Rezultati OS na planiranoj dugoročnoj kontrolnoj analizi OS (Presjek
podataka: 22. mart 2021) (medijana kontrole: 39,3 mjeseca) prikazani su
u Tabeli 7. IMFINZI + etopozid + platina (Grupa 2) u odnosu na
etopozid + platina (Grupa 3) i dalje daje kontinuirano poboljšanje kod
OS. Na Slici 10 prikazana je Kaplan–Majerova kriva za OS.
Tabela 7. Rezultati efikasnosti za studiju CASPIAN
+:-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Konačna analiza³ | Dugoročna | analiza^(b) |
| | | kontrolna | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 2. grupa: | 3. grupa: | 2. grupa: | Grupa 3: |
| | IMFINZI + | | IMFINZI + | etopozid + |
| | etopozid + i | etopozid + | etopozid i | karboplatin |
| | | ili | karboplatin | ili cisplatin |
| | karboplatin | | ili cisplatin | (n = 269) |
| | ili cisplatin | karboplatin | (n = 268) | |
| | (n = 268) | ili cisplatin | | |
| | | (n = 269) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj smrti (%) | 210 (78,4) | 231 (85,9) | 221 (82,5) | 248 (92,2) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana OS | 12,9 | 10,5 | 12,9 | 10,5 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (11,3, 14,7) | (9,3, 11,2) | (11,3, 14,7) | (9,3, 11,2) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HR (95% | 0,75 (0,625, 0,910) | 0,71 (0,595, 0,858) |
| CI)^(b,c) | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost^(d) | 0,0032 | 0,0003 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS nakon 18 | 32,0 | 24,8 | 32,0 | 24,8 |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (26,5, 37,7) | (19,7, 30,1) | (26,5, 37,7) | (19,7, 30,1) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OS nakon 36 | | | 17,6 | 5,8 |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | | | (13,3, 22,4) | (3,4, 9,1) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj događaja | 234 (87,3) | 236 (87,7) | | |
| (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana PFS | 5,1 | 5,4 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (4,7, 6,2) | (4,8, 6,2) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,80 (0,665, 0,959) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS nakon 6 | 45,4 | 45,8 | | |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (39,3, 51,3) | (39,5, 51,9) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS nakon 12 | 17,9 | 5,3 | | |
| mjeseci (%) (95% | | | | |
| CI) | (13,5, 22,8) | (2,9, 8,8) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR n(%) (95% | 182 (67,9) | 156 (58,0) | | |
| CI)^(e) | (62,0, 73,5) | (51,8, 64,0) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Potpuni odgovor | 7 (2,6) | 2 (0,7) | | |
| n (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimičan | 175 (65,3) | 154 (57,2) | | |
| odgovor n (%) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana DoR | 5,1 | 5,1 | | |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI)^(ef) | (4,9, 5,3) | (4,8, 5,3) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
^(a) Konačna analiza PFS, ORR i DoR pri presjeku podataka 27. januara
2020.
^(b) Dugoročna kontrolna analiza OS pri priseku podataka 22. marta 2021.
^(c) Analiza je obavljena stratifikovanim log-rank testom s korekcijom
planirane terapije na bazi platine u ciklusu 1 (karboplatin ili
cisplatin) i primjenom testova rangiranja pristupa asocijacije.
^(d) Prilikom fazne analize (presjek podataka 11. marta 2019),
p-vrijednost za OS bila je 0,0047, čime je ispunjena granica za
statistički značaj od 0,0178 za 4% ukupne dvostrane alfa greške, na
osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom
O’Brien-Flemingovog tipa sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(e) Potvrđeni objektivni odgovor.
^(f) Post-hoc analiza.
Slika 10. Kaplan–Majerova kriva OS
[Grafikon Automatski generisani opis]
IMFINZI + etopozid + platina
etopozid + platina
cenzurisano
cenzurisano
-----------------------------------------------------------------------
Medijana OS (95% CI)
------------------------------------------- ------------- -------------
IMFINZI + etopozid + platina 12,9 (11,3, 14,7)
etopozid + platina 10,5 (9,3, 11,2)
-----------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za OS
-----------------------------------------------------------------------
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na etopozid + platina: 0,71
(0,595, 0,858)
-----------------------------------------------------------------------
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
------------ ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Broj 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
pacijenata u
riziku
IMFINZI + 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0
etopozid +
platina
etopozid + 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0
platina
------------ ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Slika 11. Kaplan-Majerova kriva PFS
[Grafikon osobe s belom pozadinom Automatski generisani opis sa srednjom
pouzdanošću]
etopozid + platina
cenzurisano
IMFINZI + etopozid + platina
-----------------------------------------------------------------------
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na etopozid + platina: 0,80
(0,665, 0,959)
-----------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------
Medijana PFS (95% CI)
------------------------------------- -------------- -------------------
IMFINZI + etopozid + platina 5,1 (4,7, 6,2)
etopozid + platina 5,4 (4,8, 6,2)
------------------------------------------------------------------------
Vjerovatnoća za PFS
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
--------------------------------------------------------------------------------
Broj pacijenata u 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
riziku
----------------- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
IMFINZI + 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0
etopozid +
platina
etopozid + 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0
platina
--------------------------------------------------------------------------------
Analiza podgrupa
Poboljšanja u OS u korist pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka
IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na pacijente koji primaju samo
etopozid + platinu su konzistentno uočavana u unaprijed određenim
podgrupama na osnovu demografskih podataka, geografske regije, upotrebe
karboplatina ili cisplatina i karakteristika bolesti.
BTC – Studija TOPAZ-1
TOPAZ-1 je bila studija dizajnirana da bi se ocjenila efikasnost lijeka
IMFINZI u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom. TOPAZ-1 bila je
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, multicentrična
studija sa 685 pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim BTC
(uključujući intrahepatske i ekstrahepatske holangiokarcinome i karcinom
žučne kese) i funkcionim statusom ECOG od 0 ili 1. Pacijenti nijesu
dobijali prethodnu terapiju u uznapredovalo/neresektabilnom okruženju.
Pacijenti kod kojih se javila rekurentna bolest > 6 mjeseci nakon
operacije i/ili završetka adjuvantne terapije bili su uključeni.
Pacijenti su morali da imaju odgovarajuću funkciju organa i koštane srži
i prihvatljive nivoe serumskog bilirubina [<2,0 x gornja granica normale
(ULN)] i svaka klinički značajna bilijarna opstrukcija je morala da bude
sanirana prije randomizacije.
U studiju nijesu bili uključeni pacijenti s ampularnim karcinomom, s
metastazama na mozgu, aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim
ili inflamatornim poremećajima, infekcijom virusom HIV ili aktivnim
infekcijama, uključujući tuberkulozu ili hepatitis C ili pacijenti s
trenutnom ili prethodnom upotrebom imunosupresivnih ljekova u periodu do
14 dana prije uzimanja prve doze lijeka IMFINZI. Pacijentima s aktivnom
infekcijom virusom HBV bilo je dozvoljeno učestvovanje u studiji ako su
primali antivirusnu terapiju.
Randomizacija je stratifikovana po statusu bolesti (inicijalno
neresektabilni u odnosu na rekurentni) i primarnoj lokaciji tumora
(holangiokarcinom unutar jetre u odnosu na holangiokarcinom van jetre u
odnosu na karcinom žučne kese).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje:
- 1. grupa: Lijek IMFINZI 1500 mg dat 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i
cisplatin 25 mg/m² (svaki od ovih ljekova dat 1. dana i 8. dana) na
svake 3 nedjelje (21 dan) do 8 ciklusa, praćen lijekom IMFINZI 1500 mg
na svake 4 nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti, ili
- 2. grupa: Placebo 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 25 mg/m²
(svaki od ovih ljekova dat 1. dana i 8. dana) na svake 3 nedjelje (21
dan) do 8 ciklusa, praćen placebom na svake 4 nedjelje do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Procjene tumora vršene su svake 6. i 24. nedjelje nakon datuma
randomizacije, a zatim svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja bio je OS, ključni sekundarni parametar
praćenja bio je PFS. Drugi sekundarni parametri praćenja bili su ORR,
DoR i PRO. PFS, ORR i DoR je procijenio istraživač prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene između dvije studijske grupe (341 pacijent u Grupi 1 i 344
pacijenata u Grupi 2). Početne demografske karakteristike celokupne
ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (50,4%), starost <65
godina (53,3%), bijelci (37,2%), Azijci (56,4%), crnci ili
Afroamerikanci (2,0%), drugi (4,2%), pacijenti koji nijesu bili
hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla (93,1%), ECOG PS 0
(49,1%), u odnosu na PS 1 (50,9%), primarna lokacija tumora
(intrahepaski žučni kanal 55,9%, ekstrahepatski žučni kanal 19,1% i
žučna kesa 25,0%), status bolesti [rekurentna (19,1%) u odnosu na
neresektabilnu (80,7%), metastatska (86,0%) u odnosu na lokalno
uznapredovalu (13,9%)]. Ekspresija PD-L1 je procijenjena na tumorskim i
imunim ćelijama testom Ventana PD-L1 (SP263) i algoritmom TAP (engl.
tumour area positivity), 58,7% pacijenata je imalo TAP > 1% i 30,1% je
imalo TAP <1%.
OS i PFS su bili formalno testirani prilikom unaprijed planirane fazne
analize (presjek podataka od 11. avgusta 2021.) nakon medijane kontrole
od 9,8 mjeseci. Rezultati efikasnosti su predstavljeni u Tabeli 8 i na
Slici 13. Zrelost za OS bila je 62% i zrelost za PFS bila je 84%.
IMFINZI + hemioterapija (Grupa 1) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u odnosu na placebo + hemioterapiju (Grupa 2) u OS i u PFS.
Tabela 8. Rezultati efikasnosti za studiju TOPAZ-1^(a)
+:-------------------+----------------------------+--------------------------+
| | IMFINZI + gemcitabin i | Placebo + gemcitabin i |
| | cisplatin (n = 341) | cisplatin (n = 344) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| OS | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Broj smrti (%) | 198 (58,1) | 226 (65,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana OS | 12,8 | 11,5 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| (95% CI)^(b) | (11,1, 14,0) | (10,1, 12,5) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,80 (0,66, 0,97) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c,d) | 0,021 |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana praćenja | 10,2 | 9,5 |
| kod svih | | |
| pacijenata | | |
+--------------------+ | |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| PFS | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Broj događaja (%) | 276 (80,9) | 297 (86,3) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana PFS | 7,2 | 5,7 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| (95% CI)^(b) | (6,7, 7,4) | (5,6, 6,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI)^(c) | 0,75 (0,63, 0,89) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c,e) | 0,001 |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Medijana praćenja | 7,2 | 5,6 |
| kod svih | | |
| pacijenata | | |
+--------------------+ | |
| (mjeseci) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| ORR^(f) | 91 (26,7) | 64 (18,7) |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Potpuni odgovor n | 7 (2,1) | 2 (0,6) |
| (%) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| Djelimičan odgovor | 84 (24,6) | 62 (18,1) |
| n (%) | | |
+--------------------+----------------------------+--------------------------+
| DoR | |
+-------------------------------------------------+--------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) (95% CI)^(b) | 6,4 (5,9, 8,1) |
+-------------------------------------------------+--------------------------+
^(a) Analiza prilikom presjeka podataka 11. avgusta 2021.
^(b) Izračunato primjenom Kaplan–Majerove tehnike. CI za medijanu
izračunati pomoću Bukmejer–Kroulijeve metode.
^(c) Analiza za HR je obavljena primjenom stratifikovanog Koksovog
modela proporcionalnih opasnosti, a dvostrana p-vrijednost je zasnovana
na stratifikovanom log-rank testu, u oba slučaja s korekcijom na osnovu
statusa bolesti i lokacije primarnog tumora.
^(d) Prilikom interim analize (presjek podataka od 11. avgusta 2021),
p-vrijednost OS bila je 0,021, čime je ispunjena granica za utvrđivanje
statističkog značaja od 0,03 za 4,9% ukupne dvostrane alfa greške, na
osnovu Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom
O’Brien-Flemingovog tipa sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(e) Prilikom fazne analize (presjek podataka 11. avgust 2021),
p-vrijednost PFS bila je 0,001, čime je ispunjena granica za statistički
značaj od 0,0481 za 4,9% ukupne dvostrane alfa greške, na osnovu
Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa greške s granicom Pokokovog tipa
sa stvarnim brojem uočenih događaja.
^(f) Potvrđeni objektivni odgovor.
Dodatna planirana kontrolna analiza OS (presjek podataka 25. februara
2022) obavljena je 6,5 mjeseci nakon fazne analize sa zrelošću OS od
77%. Kombinacija IMFINZI + hemioterapija kontinuirano pokazuje
poboljšanje u OS u odnosu samo na hemioterapiju [HR=0,76, (95% CI: 0,64,
0,91)] i medijana kontrole je povećana na 12 mjeseci.
Slika 12: Kaplan–Majerova kriva OS, kontrolna analiza OS prilikom
presjeka podataka 25. februara 2022.
[Grafikon osobe sa crnom linijom Automatski generisani opis sa srednjom
pouzdanošću]
Medijana OS u mjesecima (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 12,9 (11,6, 14,1)
Placebo + hemioterapija 11,3 (10,1, 12,5)
Stopa rizika (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 0,76 (0,64, 0,91)
u odnosu na hemioterapiju
Broj ispitanika pod rizikom
IMFINZI + hemioterapija:
Hemioterapija:
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
IMFINZI + hemioterapija (N = 341)
Hemioterapija (N = 344)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Slika 13: Kaplan–Majerova kriva PFS, inferencijalna (primarna) prilikom
presjeka podataka 11. avgusta 2021.
[Grafikon Automatski generisani opis]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
Medijana PFS u mjesecima (95% CI)
IMFINZI + hemioterapija 7,2 (6,7, 7,4)
Placebo + hemioterapija 5,7 (5,6, 6,7)
Stopa rizika (95% CI): 0,75 (0,63; 0,89)
IMFINZI + hemioterapija u odnosu na hemioterapiju 0,75 (0,63, 0,89)
Broj ispitanika pod rizikom
IMFINZI + hemioterapija
Hemoterapija
IMFINZI + hemioterapija (N = 341)
Hemioterapija (N = 344)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Studija HCC – HIMALAYA
Efikasnost lijeka IMFINZI kao monoterapije i u kombinaciji s jednom
dozom od 300 mg procijenjena je u randomizovanom, otvorenom,
multicentričnom ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, sprovedenom kod
pacijenata sa potvrđenim uHCC koji prethodno nijesu primali sistemsku
terapiju za HCC. Ispitivanje je obuhvatilo pacijente koji su imali
bolest stadijuma C ili B prema klasifikaciji Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC) (nepodobne za lokoregionalnu terapiju) i stadijum A prema
Child-Pugh klasifikaciji.
Iz studije su isključeni pacijenti sa metastazama na mozgu ili
metastazama na mozgu u anamnezi, istovremenom infekcijom virusom
hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentovanim
gastrointestinalnim (GI) krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom
koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci,
jetrenom encefalopatijom tokom 12 mjeseci prije početka liječenja,
aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim ili inflamatornim
poremećajima.
Uključeni su i pacijenti sa varikozitetima jednjaka, osim onih sa
aktivnim ili prethodno dokumentovanim gastrointestinalnim krvarenjem
tokom 12 mjeseci prije ulaska u studiju.
Randomizacija je stratifikovana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI)
(da ili ne), etiologiji bolesti jetre (potvrđen virus hepatitisa B,
potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0
ili 1). U studiji HIMALAYA 1171 pacijent randomizovan je u odnosu 1 : 1
: 1 za primanje jedne od sljedećih terapija:
- IMFINZI: durvalumab 1500 mg na 4 nedjelje
- Tremelimumab 300 mg kao jedna doza + IMFINZI 1500 mg; nakon toga
IMFINZI 1500 mg na 4 nedjelje
- S: Sorafenib 400 mg dva puta dnevno
Procjene tumora vršene su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a
onda svakih 12 nedjelja. Procjene preživljavanja vršene su svakog
mjeseca tokom prva 3 mjeseca nakon trajnog prekida primjene terapija, a
onda svaka 2 mjeseca.
Primarni parametar praćenja bio je OS za poređenje IMFINZI-a datog u
kombinaciji sa jednom dozom tremelimumaba u odnosu na S. Ključni
sekundarni ciljevi bili su OS za neinferiornost praćen superiornošću za
poređenje IMFINZI-a u odnosu na S. Ostali sekundarni parametri praćenja
obuhvatali su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), stopu
potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) na
osnovu procjene istraživača prema RECIST v1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro
uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike
celokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (83,7%),
starost <65 godina (50,4%), bijelci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili
Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0
(62,6%), Child-Pugh stadijum A (99,5%), makrovaskularna invazija
(25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost
alfa-fetoproteina (AFP) <400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP > 400
ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C
(27,2%), neinficirani (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 koji se mogu
procijeniti (86,3%), procenat tumorskih ćelija sa membranskim obojenjem
PD-L1 (TAP) > 1% (38,9%), PD-L1 TAP <1% (48,3%) [Test Ventana PD-L1
(SP263)].
Rezultati su predstavljeni u Tabeli 9, Slici 14 i Slici 15.
Tabela 9. Rezultati efikasnosti za studiju HIMALAYA za IMFINZI kada se
daje u kombinaciji s jednom dozom tremelimumaba 300 mg i IMFINZI kao
monoterapija u odnosu na S
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IMFINZI + | S | IMFINZI |
| | tremelimumab 300 | | |
| | mg (n = 393) | (n = 389) | (n = 389) |
+===================+===================+===================+===================+
| Trajanje praćenja | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana praćenja | 33,2 | 32,2 | 32,6 |
| (mjeseci)^(a) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrti (%) | 262 (66,7) | 293 (75,3) | 280 (72,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana OS | 16,4 | 13,8 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | |
| | (14,2; 19,6) | (12,3; 16,1) | (14,1; 19,1) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI)^(b,c) | 0,78 (0,66; 0,92) | - |
+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| p-vrijednost^(d) | 0,0035 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% | - | 0,86 (0,73; 1,03) |
| CI)^(b,c,e) | | |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| PFS |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 335 (85,29) | 327 (84,1) | 345 (88,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 3,78 | 4,07 | 3,65 |
| (mjeseci) | | | |
| | (3,68-5,32) | (3,75-5,49) | (3,29-3,75) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | 0,90 (0,77; 1,05) | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (95% CI) | - | 1,02 (0,88; 1,19) |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ORR |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR n (%)^(f) | 79 (20,1) | 20 (5,1) | 66 (17,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor n | 12 (3,1) | 0 | 6 (1,5) |
| (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Djelimičan | 67 (17,0) | 20 (5,1) | 60 (15,4) |
| odgovor n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| DOR |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana DoR | 22,3 | 18,4 | 16,8 |
| (mjeseci) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Izračunato obrnutom Kaplan–Majerovom tehnikom (obrnut je indikator
cenzurisanja).
^(b) Zasnovano na prilagođavanju stratifikovanog Cox-ovog modela za
liječenje, etiologija bolesti jetre (HBV u odnosu HCV u odnosu na
druge), ECOG (0 naspram 1).
^(c)Izvedeno korišćenjem stratifikovanog log-rank testa koji se
prilagođava liječenju, etiologiji bolesti jetre (HBV u odnosu HCV u
odnosu na druge), ECOG (0 naspram 1) i makrovaskularna invazija (da
naspram ne).
^(d)Na osnovu Lan-DeMets funkcije raspodjele alfa sa granicom tipa
O'Brien Fleming i stvarnog broja zabeleženih događaja, granica za
prijavljivanje statističkog značaja za IMFINZI + tremelimumab 300 mg u
odnosu na S bila je 0,0398 (Lan°and°DeMets 1983).
^(e)Margina neinferiornosti za HR (IMFINZI u odnosu na S) je 1,08
koristeći interval povjerenja od 95,67% zasnovan na Lan-DeMets alfa
funkciji potrošnje sa granicom tipa O'Brien Fleming i stvarnim brojem
uočenih događaja (Lan◦and◦DeMets 1983) . P-vrijednost zasnovana na
testiranju superiornosti IMFINZI u odnosu na S bila je 0,0674 i nije
dostigla statističku značajnost.
^(f)Potvrđeni potpuni odgovor.
CI = interval pouzdanosti
Slika 14. Kaplan–Majerova kriva OS IMFINZI-ja koji se daje u kombinaciji
sa jednom dozom
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
tremelimumab 300 mg
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| | Medijana OS | (95% CI) |
+===========================+:======================:+:======================:+
| IMFINZI + T 300 mg | 16,4 | (14,2–19,6) |
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| S | 13,8 | (12,3–16,1) |
+---------------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,78 (0,66, 0,92) |
+----------------------------------------------------+------------------------+
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
IMFINZI + T 300 mg
Cenzurisano
S
S
IMFINZI + T 300 mg
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
[A graph of a person Description automatically generated with medium
confidence]Slika 15. Kaplan–Majerova kriva OS IMFINZI-ja koji se daje
kao monoterapija
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom
kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene.
Ispitivanje D419EC00001 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje
sprovedeno radi utvrđivanja doze i procjene proširene primjene doze, u
kom su se ispitivale bezbjednost, preliminarna efikasnost i
farmakokinetika lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i zatim
monoterapije lijekom IMFINZI kod pedijatrijskih pacijenata sa
uznapredovalim zloćudnim solidnim tumorima (osim primarnih tumora u
centralnom nervnom sistemu) kojima je bolest uznapredovala i za koje ne
postoji standardno liječenje. Ispitivanje je obuhvatilo 50
pedijatrijskih pacijenata u uzrasta od 1 do 17 godina koji su imali
primarni tumor iz jedne od sljedećih kategorija: neuroblastom, solidni
tumor i sarkom. Pacijenti su primali IMFINZI u dozi od 20 mg/kg u
kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili IMFINZI u dozi od 30
mg/kg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski
svake 4 nedjelje tokom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI u monoterapiji svake 4
nedjelje. U fazi utvrđivanja doze, kombinovanoj terapiji lijekom IMFINZI
i tremelimumabom prethodio je jedan ciklus primjene lijeka IMFINZI u
monoterapiji. Međutim, 8 pacijenata uključenih u ovu fazu prekinulo je
liječenje prije primjene tremelimumaba. Dakle, 42 od 50 uključenih
pacijenata primala su IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, a njih 8
samo IMFINZI. U fazi proširene primjene doze prijavljen je ORR od 5,0%
(1/20 bolesnika) među pacijentima kod kojih se mogao ocijeniti odgovor.
Nijesu zapaženi novi bezbjednosni signali u odnosu na poznate
bezbjednosne profile lijeka IMFINZI i tremelimumaba kod odraslih
pacijenata. Pogledajte dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (PK) durvalumaba procijenjena je za IMFINZI kao jedinog
agensa, u kombinaciji s hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i
hemioterapijom na bazi platine i u kombinaciji s tremelimumabom.
Farmakokinetika durvalumaba proučavana je na 2903 pacijenta sa solidnim
tumorima, pri dozama u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg davanim intravenski
jednom na svake dvije, tri ili četiri nedjelje u monoterapiji.
Farmakokinetička izloženost povećana je više nego proporcionalno u
odnosnu na dozu (nelinearna farmakokinetika) pri dozama < 3 mg/kg, a
proporcionalnost u odnosu na dozu (linearna farmakokinetika) pri
dozama > 3 mg/kg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon
približno 16 nedjelja. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije
koja je obuhvatila 1878 pacijenata koji su primili durvalumab u
monoterapiji u opsegu doze od > 10 mg/kg na 2 nedjelje, geometrijska
srednja vrijednost volumena distribucije u stabilnom stanju (Vss) bio je
5,64 l. Klirens durvalumaba (CL) vremenom se smanjivao što je dovelo do
geometrijske sredine klirensa u stabilnom stanju (CLss) od 8,16 ml/h
365. dana; smanjenje CLss nije smatrano klinički relevantnim. Terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)), na osnovu početnog CL, bilo je
približno 18 dana. Nije bilo klinički značajne razlike između
farmakokinetike durvalumaba kao jedinog agensa, u kombinaciji s
hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi
platine i u kombinaciji s tremelimumabom. Primarni putevi eliminacije
durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema
ili ciljano posredovana dispozicija.
Specijalne populacije
Starost (19–96 godina), tjelesna težina (31–149 kg), pol, pozitivan
status antitijela na lijek (ADA), nivoi albumina, nivoi LDH, nivoi
kreatinina, rastvorivi PD-L1, tip tumora, rasa ili status ECOG nijesu
imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago [klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 ml/min] i umjereno oštećenje
funkcije bubrega [klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 ml/min] nijesu
imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo
teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 ml/min) na
farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se monoklonska
antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem bubrega, promjena
funkcije bubrega ne bi trebalo da utiče na eliminaciju durvalumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili
bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja AST) i umjereno oštećenje
funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja AST) nijesu imali
klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo teške
insuficijencije jetre (bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja AST) na
farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se klirens IgG
monoklonskih antitijela ne vrši primarno hepatičkim putevima, ne očekuje
se da promjena u funkciji jetre utiče na izloženost durvalumabu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom
procjenjivala se kod 50 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17
godina u ispitivanju D419EC00001. Pacijenti su primali durvalumab u dozi
od 20 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili
durvalumab u dozi od 30 mg/kg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od
1 mg/kg intravenski svake 4 nedjelje tokom 4 ciklusa, a zatim durvalumab
u monoterapiji svake 4 nedjelje. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, sistemska izloženost durvalumabu kod pedijatrijskih pacijenata
tjelesne mase ≥ 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4
nedjelje bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih
durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje, dok je kod
pedijatrijskih pacijenata (tjelesne mase ≥ 35 kg) liječenih durvalumabom
u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje izloženost bila približno 1,5 puta
veća nego kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg
svake 4 nedjelje. Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase < 35 kg
liječenih durvalumabom u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje sistemska
izloženost bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih
durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kancerogenost i mutagenost
Karcinogeni i genotoksični potencijal durvalumaba nije procijenjen.
Reproduktivna toksikologija
Kako je zabilježeno u literaturi, putanja PD1/PD-L1 igra centralnu ulogu
u očuvanju trudnoće tako što održava imunološku toleranciju majke za
fetus, a kod mišjih alogenih modela trudnoće, pokazalo se da prekid
signala PD-L1 rezultira povećanim brojem slučajeva gubitka fetusa. U
studijama reprodukcije kod životinja, primjena durvalumaba kod trudnih
makaki majmunica od potvrde trudnoće do porođaja, pri nivoima
izloženosti oko 18 puta većim nego onih zabilježenih u kliničkoj dozi od
10 mg/kg durvalumaba (na osnovu AUC), bila je povezana sa placentalnim
transferom, ali ne i sa toksičnošću za majku ili uticajem na
embriofetalni razvoj, ishod trudnoće ili postnatalni razvoj.
Zanemarljivi nivoi durvalumaba otkriveni su u mlijeku makaki majmuna 28.
dana nakon porođaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Histidin hidrohlorid monohidrat
Trehaloza dihidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnost
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 30
dana na temperaturi između 2°C i 8°C i do 24 sata na sobnoj temperaturi
(do 25°C) od trenutka pripreme.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja
lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su
korisnika i obično nijesu duža od 24 sata na 2°C do 8°C ili 12 sati na
sobnoj temperaturi (do 25ºC), osim ako je razblaživanje izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti.
Za uputstva o uslovima čuvanja lijeka nakon razblaženja, pogledati dio
6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
2,4 ml (ukupno 120 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1
sa elastomernim zapušačem i sivim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji
se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.
10 ml (ukupno 500 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1
sa elastomernim zapušačem i bijelim aluminijumskim zaptivnim dijelom
koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema rastvora
IMFINZI se isporučuje u bočici za jednu dozu i ne sadrži bilo kakve
konzervanse, neophodno je postupati u skladu sa aseptičnom tehnikom.
- Vizuelno pregledati lijek u cilju provjere da li u njemu postoje
čestice i promjena boje. IMFINZI je bistar do opalescentan, bezbojan
do blago žut rastvor. Baciti bočicu ukoliko je rastvor mutan, ili
ukoliko je u njemu vidljiva promjena boje ili čestice. Ne mućkati
bočicu.
- Izvući potrebnu količinu iz bočice lijeka IMFINZI i prebaciti u kesu
za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za
injekciju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), ili rastvor glukoze za
injekciju koncentracije 50 mg/ml (5%). Promiješati razblaženi rastvor
laganim okretanjem. Konačna koncentracija razblaženog rastvora treba
da bude između 1 mg/ml i 15 mg/ml. Ne zamrzavati niti mućkati rastvor.
- Baciti svu neupotrijebljenu količinu koja je ostala u bočici.
Primjena
- Dati rastvor za infuziju intravenski tokom 1 sata kroz intravensku
liniju koja sadrži sterilan, linijski filter od 0,2 ili 0,22 mikrona
koji se slabo vezuje za proteine.
- Ne primjenjivati druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 2.4 ml:
2030/20/949 - 7000
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 10 ml:
2030/20/950 - 7001
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 2.4 ml: 08.10.2020. godine
Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena,
1 x 10 ml: 08.10.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine