Imbruvica uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

IMBRUVICA 140 mg kapsule, tvrde.

INN: Ibrutinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 140 mg ibrutiniba.

Za spisak ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda (kapsule).

Bijela, neprozirna tvrda kapsula dužine 22 mm, sa oznakom "ibr 140 mg"
crnom bojom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim limfomom “mantle ćelija”
(MCL).

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa rituksimabom
ili obinutuzumabom ili venetoklaksom indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenom hroničnom limfocitnom leukemijom
(CLL) (vidjeti dio 5.1).

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa bendamustinom i
rituksimabom (BR) indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa hroničnom
limfocitnom leukemijom (CLL) koji su prethodno primili najmanje jednu
terapiju.

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno
primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji terapije kod
pacijenata koji nijesu pogodni za hemio-imunoterapiju. Lijek IMBRUVICA
je u kombinaciji sa rituksimabom indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa WM.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju ovim lijekom treba da inicira i nadzire ljekar iskusan u
primjeni antikancerskih ljekova.

Doziranje

MCL

Preporučena doza za terapiju limfoma „mantle ćelija'' iznosi 560 mg
(četiri kapsule) jednom dnevno.

CLL i WM

Preporučena doza za terapiju CLL i WM, bilo u monoterapiji ili u
kombinaciji iznosi 420 mg (tri kapsule) jednom dnevno (za detalje
kombinovanih terapija vidjeti dio 5.1).

Terapija lijekom IMBRUVICA mora se nastaviti sve do progresije bolesti
ili dok pacijent ne prestane da podnosi lijek. U kombinaciji sa
venetoklaksom za terapiju CLL, lijek IMBRUVICA treba primjeniti kao
monoterapiju tokom 3 ciklusa (1 ciklus je 28 dana), poslije čega slijedi
12 ciklusa lijeka IMBRUVICA sa venetoklaksom. Pročitajte Sažetak
karakteristika lijeka (SmPC) za venetoklaks za kompletne informacije o
doziranju.

Kada se lijek IMBRUVICA primjenjuje u kombinaciji sa anti-CD20
terapijom, preporučuje se da se lijek IMBRUVICA primijeni prije
anti-CD20 terapije kada se primjenjuju istog dana.

Podešavanje doze

Umjereni i snažni inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost ibrutinibu
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule)
kada se koristi istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4.

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula)
ili obustaviti u periodu do 7 dana kada se koristi istovremeno sa
snažnim inhibitorima CYP3A4.

Terapija lijekom IMBRUVICA mora se obustaviti za svaku novu pojavu ili
pogoršanje srčane insuficijencije stepena 2, srčane aritmije stepena 3,
nehematološke toksičnosti stepena ≥ 3, neutropenije stepena 3 ili višeg,
praćene infekcijom ili visokom temperaturom, ili hematološke toksičnosti
4. stepena. Kada se simptomi toksičnosti povuku do stepena 1 ili vrate
na početno stanje (oporavak), nastaviti sa terapijom lijekom IMBRUVICA u
preporučenim dozama prema instrukcijama u tabeli ispod.

Preporučene korekcije doza za događaje koji nijesu kardiološkog
porijekla su prikazane dolje:

+:--------------+:-----------:+:--------------:+:--------------------------------:+
| Događaji^(†) | Pojava | Korekcija doze | Korekcija doze za CLL/ |
| | toksičnosti | za MCL | |
| | | | Waldenströmovu |
| | | poslije | makroglobulinemiju |
| | | oporavka | |
| | | | poslije oporavka |
+---------------+-------------+----------------+----------------------------------+
| Stepen 3 ili | Prva* | ponovo | ponovo započeti sa 420 mg na dan |
| 4 | | započeti sa | |
| nehematološke | | 560 mg na dan | |
| toksičnosti | | | |
| | | | |
| Stepen 3 ili | | | |
| 4 | | | |
| neutropenije | | | |
| sa infekcijom | | | |
| ili groznicom | | | |
| | | | |
| Stepen 4 | | | |
| | | | |
| hematološke | | | |
| toksičnosti | | | |
| +-------------+----------------+----------------------------------+
| | Druga | ponovo | ponovo započeti sa 280 mg na dan |
| | | započeti sa | |
| | | 420 mg na dan | |
| +-------------+----------------+----------------------------------+
| | Treća | ponovo | ponovo započeti sa 140 mg na dan |
| | | započeti sa | |
| | | 280 mg na dan | |
| +-------------+----------------+----------------------------------+
| | Četvrta | obustaviti | obustaviti lijek IMBRUVICA |
| | | lijek | |
| | | IMBRUVICA | |
+---------------+-------------+----------------+----------------------------------+

† Gradiranje zasnovano na kriterijumima standardne terminologije za
neželjene događaje Nacionalnog Instituta za rak (engl National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI-CTCAE)
ili na osnovu kriterijuma za hematološku toksičnost kod CLL/SLL
Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia - IWCLL)

* Kada se nastavlja sa terapijom, ponovo započeti sa istom ili manjom
dozom na osnovu procjene korist-rizik. Ako se toksičnost ponovo javi,
smanjiti dnevnu dozu za 140 mg.

Preporučene doze za prilagođavanje doze za događaje srčane
insuficijencije ili srčane aritmije su prikazane u tabeli ispod:

+:------------------:+:------------------:+:--------------------:+:--------------------:+
| Događaji | Pojava toksičnosti | Korekcija doze za | Korekcija doze za |
| | | MCL | CLL/ WM |
| | | | |
| | | poslije oporavka | poslije oporavka |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 2 srčane | Prva | ponovo započeti sa | ponovo započeti sa |
| insuficijencije | | 420 mg na dan | 280 mg na dan |
| +--------------------+----------------------+----------------------+
| | Druga | ponovo započeti sa | ponovo započeti sa |
| | | 280 mg na dan | 140 mg na dan |
| +--------------------+----------------------+----------------------+
| | Treća | obustaviti lijek IMBRUVICA |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 3 srčanih | Prva | ponovo započeti sa | ponovo započeti sa |
| aritmija | | 420 mg na dan ^(†) | 280 mg na dan ^(†) |
| +--------------------+----------------------+----------------------+
| | Druga | obustaviti lijek IMBRUVICA |
+--------------------+--------------------+---------------------------------------------+
| Stepen 3 ili 4 | Prva | obustaviti lijek IMBRUVICA |
| srčane | | |
| insuficijencije | | |
| | | |
| Stepen 4 srčanih | | |
| aritmija | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------------------+
| ^(†) Procijeniti odnos korist-rizik prije nastavka terapije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Propuštena doza

Ako se doza ne uzme u predviđeno vrijeme, može se uzeti što prije istoga
dana, a na normalni režim se vraća već od sjutradan. Pacijent ne smije
da uzima dodatne kapsule da nadoknadi propuštenu dozu.

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Za pacijente starijeg životnog doba (starost > 65 godina) nije potrebna
posebna korekcija doze.

Bubrežna insuficijencija

Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom. Pacijenti sa blagom do umjerenom bubrežnom
insuficijencijom primali su lijek IMBRUVICA u kliničkim ispitivanjima.
Nije potrebna korekcija doze za pacijente sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina preko 30 ml/min). Treba
održavati hidrataciju i periodično kontrolisati koncentracije
kreatinina. Primjena lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) je dozvoljena samo
ako je korist veća od rizika, a pacijente treba pažljivo pratiti na
znake toksičnosti. Nema podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom ili kod pacijenata na dijalizi
(vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. U ispitivanju kod pacijenata koji
nijesu imali insuficijenciju jetre, preliminarni podaci su pokazali
povećanje izloženosti ibrutinibu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente sa
blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A), preporučena doza je 280 mg
na dan (dvije kapsule). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa B), preporučena doza je 140 mg na dan (jedna kapsula).
Pacijente treba pratiti na znake toksičnosti lijeka IMBRUVICA i po
potrebi korigovati dozu. Ne preporučuje se primjena lijeka IMBRUVICA kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).

Ozbiljni poremećaji srca

Pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima bili su isključeni iz
kliničkih ispitivanja lijeka IMBRUVICA.

Pedijatrijska populacija

Lijek IMBRUVICA se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata
uzrasta 0 do 18 godina jer efikasnost lijeka nije utvrđena. Trenutno
dostupni podaci kod pacijenata sa B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom
su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2

Način primjene

Lijek IMBRUVICA se daje oralno, jednom dnevno s čašom vode, otprilike u
isto vrijeme svakoga dana. Kapsule treba gutati cijele, sa vodom i ne
smiju se otvarati, lomiti, niti žvakati. Lijek IMBRUVICA se ne smije
uzimati sa sokom od grejpfruta, niti pomorandže tipa Seville (gorke)
(vidjeti dio 4.5)

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.

Upotreba preparata sa sadržajem kantariona je zabranjena kod pacijenata
koji primaju lijek IMBRUVICA.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Događaji povezani sa krvarenjem

Prijavljeni su slučajevi krvarenja kod pacijenata na terapiji lijekom
IMBRUVICA, povezani sa trombocitopenijom ili bez nje. Ovdje spadaju
manji slučajevi krvarenja kao što su kontuzije, krvarenje iz nosa ili
petehije; i teži slučajevi krvarenja, od kojih su neki sa smrtnim
ishodom, uključujući gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalnu
hemoragiju i hematuriju.

Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smiju se davati istovremeno
s lijekom IMBRUVICA.

Istovremena primjena antikoagulanasa ili ljekova koji inhibiraju
funkciju trombocita (ljekovi sa antitrombotičkim dejstvom) sa lijekom
IMBRUVICA povećava rizik od teškog krvarenja. Pri primjeni
antikoagulanasa je uočen veći rizik od teškog krvarenja nego pri
primjeni ljekova sa antitrombotičkim dejstvom. Treba razmotriti rizike i
koristi od terapije antikoagulansima ili ljekovima sa antitrombotičkim
dejstvom kada se primjenju istovremeno sa lijekom IMBRUVICA. Treba
pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja.

Treba izbjegavati suplemente (dodatke ishrani) poput ribljeg ulja i
vitamina E.

Terapiju lijekom IMBRUVICA treba obustaviti najmanje 3 do 7 dana prije i
poslije operacija, zavisno od tipa operacije i rizika od krvarenja.

Mehanizam za događaje povezane sa krvarenjem nije potpuno razjašnjen.
Pacijenti sa urođenom hemoragijskom dijatezom nijesu bili ispitivani.

Leukostaza

Slučajevi leukostaze zabilježeni su kod pacijenata na terapiji lijekom
IMBRUVICA. Veliki broj limfocita u cirkulaciji (> 400,000/mikrolitara)
može da ukaže na povećani rizik. Treba razmotriti privremeno
obustavljanje terapije lijekom IMBRUVICA. Pacijenti se moraju pažljivo
pratiti. Ako je indikovano, primijeniti suportivne mjere uključujući
hidrataciju i/ili citoredukciju.

Ruptura slezine

Slučajevi rupture slezine su prijavljeni nakon prekida terapije lijekom
IMBRUVICA. Potrebno je pažljivo pratiti stanje bolesti i veličinu
slezine (npr. klinički pregled, ultrazvuk) kada se prekida ili ukida
terapija lijekom IMBRUVICA. Pacijente kod kojih se javi bol u lijevom
gornjem abdomenu ili u vrhu ramena treba pregledati i razmotriti
dijagnozu rupture slezine.

Infekcije

Infekcije (uključujući sepsu, neutropenijsku sepsu, bakterijske, virusne
ili gljivične infekcije) zabilježene su kod pacijenata koji su primali
lijek IMBRUVICA. Neke od ovih infekcija dovedene su u vezu sa
hospitalizacijom i smrću. Većina pacijenata sa fatalnim infekcijama
imala je i neutropeniju. Pacijente treba pratiti zbog pojave znakova
visoke temperature, abnormalnih rezultata ispitivanja funkcije jetre,
neutropenije i infekcije i da se uvede odgovarajuća antiinfektivna
terapija u skladu sa indikacijama. Kod pacijenata koji su u povećanom
riziku od oportunističkih infekcija, razmotriti profilaksu u odnosu na
standardnu praksu.

Zabilježeni su slučajevi invazivnih gljivičnih infekcija, uključujući
slučajeve aspergiloze, kriptokokoze i infekcije gljivicom Pneumocystis
jiroveci nakon primjene ibrutiniba. Zabilježeni slučajevi invazivnih
gljivičnih infekcija bili su dovedeni u vezu sa smrtnim ishodima.

Nakon primjene ibrutiniba uz prethodno ili prateće imunosupresivno
liječenje, prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom. Ljekari
moraju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi kod
pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili
bihevioralnim znacima ili simptomima. U slučaju sumnje na PML potrebno
je preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mjere i prekinuti liječenje dok
se ne isključi PML. U slučaju bilo kakve nedoumice, potrebno je uzeti u
obzir upućivanje neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih
mjera za PML uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR) po
mogućnosti kontrastom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC
virus i ponovljene neurološke procjene.

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA, uočeni su slučajevi
hepatitisa E, koji može biti hroničan.

Hepatički događaji

Kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA dogodili su se slučajevi
hepatotoksičnosti, reaktivacije hepatitisa B i slučajevi hepatitisa E
koji može biti hroničan. Hepatička insuficijencija se događala kod
pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA, uključujući slučajeve sa smrtnim
ishodom. Prije početka terapije lijekom IMBRUVICA potrebno je procjeniti
funkciju jetre i status virusnog hepatitisa. Tokom liječenja pacijente
je potrebno periodično pratiti zbog promjena parametara funkcije jetre.
Prema kliničkim indikacijama, u skladu sa lokalnim medicinskim
smjernicama potrebno je sprovesti testiranje virusnog opterećenja i
serološko testiranje na infektivni hepatitis. Kod liječenja pacijenata
kojima su dijagnostikovani hepatički događaji treba razmotriti
savjetovanje sa stručnjakom za bolesti jetre.

Citopenije

Citopenije stepena 3 ili 4 (neutropenija, trombocitopenija i anemija)
zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA. Jednom
mjesečno se mora kontrolisati kompletna krvna slika.

Intersticijumska bolest pluća (IBP)

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA, prijavljeni su
slučajevi intersticijumske bolesti pluća (IBP). Pratite pacijente pri
pojavi plućnih simptoma koji mogu da ukazuju na intersticijumsku bolest
pluća. Ukoliko se simptomi razviju, obustavite primjenu lijeka IMBRUVICA
i liječite na odgovarajući način IBP. Ukoliko simptomi perzistiraju,
razmotrite rizike i koristi pri terapiji lijekom IMBRUVICA i slijedite
vodiče o prilagođavanju doze.

Srčane aritmije i srčana insuficijencija

Fatalne i ozbiljne srčane aritmije i srčane insuficijencije su se
javljali kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA. Pacijenti sa
srčanim komorbiditetima mogu da budu u povećanom riziku od događaja
uključujući iznenadne fatalne kardiološke događaje. Atrijalna
fibrilacija, atrijalni flater, ventrikularne tahiaritmija i srčana
insuficijencija su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa akutnim
infekcijama ili kardiološkim faktorima rizika uključujući hipertenziju,
dijabetes melitus i srčanom aritmijom u istoriji bolesti.

Prije uvođenja terapije lijekom IMBRUVICA, potrebna je odgovarajuća
klinička procjena kardiološke istorije funkcije srca. Pacijente treba
pažljivo pratiti tokom terapije za znake kliničkog pogoršanja funkcije
srca i klinički zbrinuti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim
simptomima, razmotriti dodatne procjene (npr. EKG, ehokardiogram).

Kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika za kardiološke događaje
pažljivo procjeniti odnos koristi i rizika prije započinjanja terapije
lijekom IMBRUVICA; razmotriti primjenu druge terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razviju znaci i/ili simptomi ventrikularne
tahiaritmije, lijek IMBRUVICA treba privremeno obustaviti i potrebno je
izvršiti kliničku evaluaciju procjene koristi/rizika prije ponovnog
eventualnog ponovnog započinjanja terapije.

Kod pacijenata koji su već imali atrijalnu fibrilaciju koja je
iziskivala terapiju antikoagulansima, mora se uzeti u obzir alternativna
terapijska opcija, umjesto lijeka IMBRUVICA. Kod pacijenata koji razviju
atrijalnu fibrilaciju dok su na terapiji lijekom IMBRUVICA treba obaviti
detaljnu procjenu rizika od tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata u
riziku, i tamo gde alternative lijeku IMBRUVICA nijesu pogodne, treba
uzeti u obzir mogućnost strogo kontrolisane primjene antikoagulanasa.

Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi srčanog
zastoja tokom terapije lijekom IMBRUVICA. U nekim slučajevima je došlo
do povlačenja ili poboljšanja srčanog zastoja nakon ukidanja lijeka
IMBRUVICA ili nakon smanjenja doze.

Cerebrovaskularni događaji

Kod pacijanta liječenih lijekom IMBRUVICA prijavljeni su slučajevi
cerebrovaskularnih događaja, tranzitorni ishemijski atak i ishemijski
moždani udar, uključujući smrtne slučajeve, sa i bez istovremene
atrijalne fibrilacije i/ili hipertenzije. Među slučajevima kod kojih je
prijavljena latentnost, ishemijska stanja krvnih sudova centralnog
nervnog sistema su se u većini slučajeva javljala nakon nekoliko mjeseci
od početka liječenja ibrutinibom (u 78% slučajeva nakon vise od mjesec
dana a u 44% slučajeva nakon više od 6 mjeseci), usljed čega se
naglašava potreba za redovnim praćenjem pacijenata (vidjeti dio 4.4
Srčane aritmije i hipertenzija i dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (SLT) je prijavljivan u toku terapije lijekom
IMBRUVICA. Pacijenti sa velikom tumorskom masom prije liječenja imaju
rizik za nastanak sindroma lize tumora. Pacijente treba pažljivo pratiti
i preduzeti odgovarajuće mjere predostrožnosti.

Nemelanomski rak kože

Nemelanomski rak kože je prijavljivan sa većom učestalošću kod
pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA nego kod pacijenata liječenih
komparatorima u objedinjenim komparativnim, randomizovanim ispitivanjima
faze 3. Pacijente je potrebno pratiti kako bi se uočila pojava
nemelanomskog raka kože.

Hipertenzija

Hipertenzija se javljala kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA
(vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak kod
pacijenata koji primaju lijek IMBRUVICA i po potrebi uvesti ili
prilagoditi antihipertenzivnu terapiju tokom cijelog trajanja terapije
lijekom IMBRUVICA.

Hemofagocitna limfohistocistoza (HLH)

Slučajevi HLH (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) su prijavljeni
kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA. HLH je životno ugrožavajući
sindrom patološke imune aktivacije koji se karakteriše kliničkim znacima
i simptomima ekstremnog sistemskog zapaljenja. HLH se odlikuje
groznicom, hepatosplenomegalijom, hipertrigliceridemijom, visokim
vrijednostima feritina u serumu i citopenijom. Pacijente treba
informisati o simptomima HLH. Kod pacijenata kod kojih se razviju rane
manifestacije patološke imune aktivacije treba odmah uraditi procjenu i
razmotriti dijagnozu HLH.

Interakcije ljekova

Istovremena primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 i lijeka
IMBRUVICA može da dovede do povećane izloženosti ibrutinibu i
posljedično do povećanog rizika od toksičnosti. Nasuprot tome,
istovremena primjena induktora CYP3A4 može da dovede do smanjene
izloženosti lijeku IMBRUVICA i posljedično riziku od smanjene
efikasnosti. Prema tome, kad god je to moguće treba izbjegavati
istovremenu primjenu lijeka IMBRUVICA sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i
snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4, a istovremena primjena ovih
ljekova dolazi u obzir samo kada je potencijalna korist jasno veća od
potencijalnih rizika. Ako se mora koristiti neki inhibitor CYP3A4,
pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti lijeka IMBRUVICA
(vidjeti djelove 4.2 i 4.5). Ako se mora koristiti neki induktor CYP3A4,
pacijente treba pažljivo pratiti za znake odsustva efikasnosti lijeka
IMBRUVICA.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste visoko efikasnu metodu
zaštite od trudnoće dok su na terapiji lijekom IMBRUVICA (vidjeti dio
4.6).

Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo

Jedna kapsula sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg), i smatra se da je
suštinski „bez natrijuma“.

4.5. Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše enzimom 3A4 citohroma P450 (CYP3A4).

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Istovremena upotreba lijeka IMBRUVICA i ljekova koji snažno ili umjereno
inhibiraju CYP3A4 može da povećaju izloženost ibrutinibu i snažne
inhibitore CYP3A4 treba izbjegavati.

Snažni inhibitori CYP3A4

Istovremena primjena ketokonazola, veoma snažnog inhibitora CYP3A4, kod
18 zdravih ispitanika natašte, povećala je izloženost ibrutinibu
(C_(max) i PIK) za 29, odnosno 24-puta. Simulacije korišćenjem uslova
natašte ukazuju da snažni inhibitor CYP3A4 klaritromicin može da poveća
PIK ibrutiniba 14 puta. Kod pacijenata sa B-ćelijskim malignitetima koji
uzimaju lijek IMBRUVICA sa hranom, istovremena primjena sa snažnim
CYP3A4 inhibitorom vorikonazolom povećala je C_(max) za 6,7 puta i PIK
za 5,7 puta. Snažne inhibitore CYP3A4 (npr., ketokonazol, indinavir,
nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin,
itrakonazol, nefazodon, kobicistat, vorikonazol i posakonazol) treba
izbjegavati. Ako je korist veća od rizika, i mora se upotrebiti snažni
inhibitor CYP3A4, dozu lijeka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg (jedna
kapsula) dok traje primjena inhibitora ili privremeno potpuno obustaviti
lijek IMBRUVICA (7 dana ili kraće). Pacijenta treba pažljivo pratiti na
znake toksičnosti i pratiti smjernice za korekciju doze, ukoliko je
potrebno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Umjereni inhibitori CYP3A4

Kod pacijenata sa B-ćelijskim malignitetima koji uzimaju lijek IMBRUVICA
sa hranom, istovremena primjena sa CYP3A4 inhibitorom eritromicinom
povećala je C_(max) za 3,4 puta i PIK za 3,0 puta. Ako je indikovan
umjereni inhibitor CYP3A4 (npr., flukonazol, eritromicin, amprenavir,
aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, diltiazem, fosamprenavir,
imatinib, verapamil, amjodaron i dronedaron), smanjiti dozu lijeka
IMBRUVICA na 280 mg (dvije kapsule) tokom trajanja upotrebe ovog
inhibitora. Pacijenta treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti i
pratiti smjernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).

Slabi inhibitori CYP3A4

Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da slabi inhibitori CYP3A4,
azitromicin i fluvoksamin mogu da povećaju PIK ibrutiniba manje od 2
puta. U kombinaciji sa slabim inhibitorima nije potrebna korekcija doze.
Pacijenta treba pažljivo pratiti da se uoče znaci toksičnosti i pratiti
smjernice za korekciju doze ako je potrebno.

Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta, koji sadrži inhibitore CYP3A4,
kod osam zdravih ispitanika, dovelo je do povećane izloženosti
ibrutinibu (C_(max) i PIK) za približno 4, odnosno 2 puta. Tokom
terapije lijekom IMBRUVICA treba izbegavati grejpfrut i Seville (gorke)
pomorandže, jer sadrže umjerene inhibitore CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Primjena lijeka IMBRUVICA sa induktorima CYP3A4 može da smanji
koncentraciju ibrutiniba u plazmi.

Istovremena primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, kod 18
zdravih ispitanika natašte, smanjila je izloženost ibrutinibu (C_(max) i
PIK) za 92, odnosno 90%. Izbjegavati istovremenu upotrebu snažnih ili
umjerenih induktora CYP3A4 (npr., karbamazepin, rifampicin, fenitoin).
Preparati sa sadržajem kantariona (St.John's Wort) su kontraindikovani
tokom terapije lijekom IMBRUVICA, jer efikasnost lijeka može da bude
smanjena. Razmotriti primjenu drugih ljekova koji imaju manji uticaj na
CYP3A4. Ako je korist veća od rizika i mora se koristiti snažni ili
umjereni induktor CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče
znaci smanjene efikasnosti lijeka IMBRUVICA (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Slabi induktori mogu da se koriste uz lijek IMBRUVICA, ali pacijente
treba pratiti zbog potencijalne smanjene efikasnosti.

Rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, pri čemu je rastvorljivost manja
pri višim pH vrijednostima. Niža vrijednost C_(max) zabilježena je kod
zdravih ispitanika kojima je natašte primjenjena pojedinačna doza
ibrutiniba od 560 mg nakon uzimanja 40 mg omeprazola jednom dnevno tokom
5 dana (vidjeti dio 5.2). Nema dokaza da bi niži C_(max) imao klinički
značaj, pa su ljekovi koji podižu želučanu pH vrijdnost (npr. inhibitori
protonske pumpe) bili korišćeni bez ograničenja u pivotalnim kliničkim
ispitivanjima.

Ljekovi čija koncentracija u plazmi može da se mjenja pod uticajem
ibrutiniba

Ibrutinib je inhibitor P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke
(engl. breast cancer resistance protein BCRP) in vitro. Budući da nema
kliničkih podataka o ovoj interakciji, ne može se isključiti mogućnost
da ibrutinib inhibira intestinalni P-gp i BCRP poslije terapijske doze.
Da bi se minimizirao potencijal za interakciju u gastrointestinalnom
traktu, oralne supstrate P-gp-a ili BCRP-a sa uskom terapijsskom
širinom, kao što je digoksin ili metotreksat, treba uzimati najmanje 6
sati prije ili poslije uzimanja lijeka IMBRUVICA. Ibrutinib takođe može
inhibirati BCRP u jetri i povećati izloženost ljekovima koji prolaze
kroz BCRP‑om posredovani hepatički efluks, poput rosuvastatina.

U ispitivanjima ibrutiniba (420mg) u kombinaciji sa venetoklaksom
(400mg) kod pacijenata sa CLL, zabilježeno je povećanje izloženosti
venetoklaksu (približno 1,8 puta na osnovu PIK) u poređenju sa
monoterapijom venetoklaksom.

U ispitivanju interakcija između ljekova kod pacijenata sa malignim
oboljenjima B-ćelija, pojedinačna doza ibrutiniba od 560 mg nije imala
klinički značajno dejstvo na izloženost midazolamu, substratu CYP3A4. U
istom ispitivanju liječenje ibrutinibom u dozi od 560 mg dnevno tokom
dvije nedjelje nije imalo klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela), substrat
CYP3A4 midazolam, kao ni na substrat CYP2B6 bupropion.

6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod žena

Na osnovu nalaza na životinjama, lijek IMBRUVICA može da ošteti fetus
kada se daje trudnicama. Žene treba da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju
lijek IMBRUVICA i još 3 mjeseca po okončanju terapije. Prema tome, žene
u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasne mjere
kontracepcije dok uzimaju lijek IMBRUVICA i još tri mjeseca po okončanju
terapije.

Plodnost

Nijesu zabilježeni uticaji na plodnost ili reproduktivne kapacitete
mužjaka ili ženki pacova do maksimalne ispitane doze, 100 mg/kg/dan
(ekvivalentna doza kod ljudi, engl.Human Equivalent Dose [HED]
16mg/kg/dan) (vidjeti dio 5.3). Nijesu dostupni podaci o uticaju
ibrutiniba na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Lijek IMBRUVICA se ne smije koristiti tokom trudnoće. Nema podataka o
upotrebi lijeka IMBRUVICA kod trudnica. Ispitivanja na životinjama
ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se ibrutinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Rizik za djecu koja sisaju se ne može isključiti.
Dojenje se mora obustaviti tokom terapije lijekom IMBRUVICA.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Imbruvica ima mali uticaj na sposobnost pacijenata za upravljanje
vozilima ili mašinama.

Zamor, vrtoglavica i astenija su bili prijavljeni kod nekih pacijenata
na terapiji lijekom IMBRUVICA i ovu mogućnost treba uzeti u obzir kada
se procjenjuje sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili
mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažeti prikaz bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥ 20%,) bile su, dijareja,
neutropenija, mišićnoskeletni bol, hemoragija (npr.modrice), osip,
mučnina, trombocitopenija, artralgija, i infekcije gornjeg respiratornog
trakta. Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (≥ 5%) bile su,
neutropenija, limfocitoza, trombocitopenija, hipertenzija i pneumonija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednosni profil se bazira na objedinjenim podacima dobijenim od 1981
pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA u četiri klinička
ispitivanja faze 2 i iz osam randomizovanih ispitivanja faze 3 i iz
postmarketinškog iskustva. Pacijenti liječeni od MCL u kliničkim
studijama primali su lijek IMBRUVICA u dozi od 560 mg jednom dnevno, a
pacijenti liječeni od CLL ili WM u kliničkim studijama primali su lijek
IMBRUVICA u dozi od 420 mg jednom dnevno. Svi pacijenti u kliničkim
studijama su lijek IMBRUVICA primali ili do progresije bolesti ili do
prestanka podnošenja, izuzev u studijama u kojima je lijek IMBRUVICA
primijenjivan u kombinaciji sa venetoklaksom, gde su pacijenti primali
terapiju fiksnog trajanja (studije CLL3011 i PCYC-1142-CA).

Medijana trajanja terapije lijekom IMBRUVICA na osnovu objedinjenih
podataka iznosila je 14,7 mjeseci. Medijana trajanja terapije za CLL/SSL
iznosila je 14,7 mjeseci (do 52 mjeseca); za MCL 11,7 mjeseci (do 28
mjeseci); za WM 21,6 mjeseci (do 37 mjeseci).

Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih ibrutinibom sa malignitetima
B-ćelijai neželjene reakcije u post-marketinškom periodu navedene su po
klasama sistema organa i grupisane po učestalosti. Učestalosti su
definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <
1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do <
1/1.000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U
svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj
ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili tokom
post-marketinškog praćenja lijeka kod pacijenata sa malignitetima
B-ćelija

+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi | Gradus |
| organa | | | gradusi | ≥3 % |
| | (svi | | (%) | |
| | gradusi) | | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Infekcije i | Veoma | Pneumonija*^(#) | 12 | 7 |
| infestacije | često | | | |
| | | Infekcije gornjih | 21 | 1 |
| | | disajnih puteva | | |
| | | | 15 | 2 |
| | | Infekcije kože* | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Često | Sepsa*# | 3 | 3 |
| | | | | |
| | | Infekcija urinarnog | 9 | 1 |
| | | trakta | | |
| | | | 9 | 1 |
| | | Sinuzitis* | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Kriptokokna | <1 | 0 |
| | | infekcija* | | |
| | | | <1 | <1 |
| | | Infekcija | | |
| | | Pneumocystis*# | <1 | <1 |
| | | | | |
| | | Infekcija | <1 | <1 |
| | | Aspergillus* | | |
| | | | | |
| | | Reaktivacija | | |
| | | hepatitis B ^(@ #) | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Benigne i maligne | Često | Nemelanomski kancer | 5 | 1 |
| neoplazme | | kože* | | |
| (uključujući ciste | | | 3 | <1 |
| i polipe) | | Karcinom bazalnih | | |
| | | ćelija | 1 | <1 |
| | | | | |
| | | Karcinom skvamoznih | | |
| | | ćelija | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji na | Veoma | Neutropenija* | 39 | 31 |
| nivou krvi i | često | | | |
| limfnog sistema | | Trombocitopenija* | 29 | 8 |
| | | | | |
| | | Limfocitoza* | 15 | 11 |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Često | Febrilna | 4 | 4 |
| | | neutropenija | | |
| | | | 4 | 4 |
| | | Leukocitoza | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Retko | Sindrom leukostaze | <1 | <1 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji | Često | Intersticijumska | 2 | <1 |
| imunskog sistema | | bolest pluća*^(,#) | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji | Često | Hiperurikemija | 9 | 1 |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Sindrom lize tumora | 1 | 1 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Vrtoglavica | 12 | <1 |
| sistema | često | | | |
| | | Glavobolja | 19 | 1 |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Često | Periferna | 7 | <1 |
| | | neuropatija^(*) | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Cerbrovaskularni | <1 | <1 |
| | | događaji ^(#) | | |
| | | | <1 | <1 |
| | | Tranzitorni | | |
| | | ishemijski atak | <1 | <1 |
| | | Ishemijski moždani | | |
| | | udar ^(#) | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji na | Često | Zamagljeni vid | 6 | 0 |
| nivou oka | | | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Krvarenje u oku^(‡) | <1 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Kardiološki | Često | Srčani zastoj | 2 | 1 |
| poremećaji | | ^(a,*, #) | | |
| | | | 8 | 4 |
| | | Atrijalna | | |
| | | fibrilacija | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Ventrikularna | 1 | <1 |
| | | tahiaritmija*^(#) | | |
| | | | <1 | <1 |
| | | Srčani zastoj^(#) | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Vaskularni | Veoma | Hemoragija*^(#) | 35 | 1 |
| poremećaji | često | | | |
| | | Modrice* | 27 | <1 |
| | | | | |
| | | Hipertenzija* | 18 | 8 |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Često | Epistaksa | 9 | <1 |
| | | | | |
| | | Petehije | 7 | 0 |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Subduralni hematom# | 1 | <1 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 47 | 4 |
| poremećaji | često | | | |
| | | Povraćanje | 15 | 1 |
| | | | | |
| | | Stomatitis* | 17 | 1 |
| | | | | |
| | | Mučnina | 31 | 1 |
| | | | | |
| | | Opstipacija | 16 | <1 |
| | | | | |
| | | Dispepsija | 11 | <1 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Insuficijencija | <1 | <1 |
| poremećaji | | jetre*, ^(#) | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji na | Veoma | Osip* | 34 | 3 |
| nivou kože i | često | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Često | Urtikarija | 1 | <1 |
| | | | | |
| | | Eritem | 3 | <1 |
| | | | | |
| | | Lomljenje noktiju | 4 | 0 |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Povremeno | Angioedem | <1 | <1 |
| | | | | |
| | | Panikulitis* | <1 | <1 |
| | | | | |
| | | Neutrofilne | <1 | <1 |
| | | dermatoze^(*) | | |
| | | | <1 | 0 |
| | | Piogeni granulom | | |
| | | | <1 | 0 |
| | | Kožni vaskulitis | | |
| +------------+---------------------+---------+--------+
| | Rijetko | Stevens-Johnsonov | <1 | <1 |
| | | sindrom | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji | Veoma | Artralgija | 24 | 2 |
| mišićno-skeletnog, | često | | | |
| vezivnog i | | Mišićni spazmi | 15 | <1 |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | Mišićno-skeletni | 36 | 3 |
| | | bol* | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Poremećaji bubrega | Često | Akutno oštećenje | <2 | <1 |
| i urinarnog | | bubrega^(#) | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Pireksija | 19 | 1 |
| reakcije na mestu | često | | | |
| primene | | Periferni edem | 16 | 1 |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+
| Analize | Veoma | Porast nivoa | 10 | <1 |
| | često | kreatinina u krvi | | |
+--------------------+------------+---------------------+---------+--------+

^(ǂ) Učestalosti su zaokružene na vrijednost najbližeg cijelog broja

*Uključuje više termina za neželjene reakcije

^(‡)U nekim slučajevima povezano sa gubitkom vida.

^(#) Uključuje događaje sa smrtnim ishodom.

^(@)Za selekciju je korišćen niži stepen termina (engl. Lower level
term, LLT).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekid primjene lijeka i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Od 1981 pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA za malignitete
B-ćelija kod 6% je terapija obustavljena prvenstveno zbog neželjenih
reakcija. Ove neželjene reakcije su uključivale pneumoniju, atrijalnu
fibrilaciju, neutropeniju, osip, trombocitopeniju i hemoragiju.
Neželjene reakcije koje su vodile ka smanjenju doze su se javile kod 8%
pacijenata.

Pacijenti starijeg životnog doba

Od 1981 pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA, 50% je imalo 65
godina ili više. Pneumonija stepena 3 ili višeg (11% pacijenata starosti
≥ 65 godina u odnosu na 4% pacijenata starosti < 65 godina) i
trompocitopenija (11% pacijenata starosti ≥ 65 godina u odnosu na 5%
pacijenata starosti < 65 godina), javljala se češće kod starijih
pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA.

Dugoročna bezbjednost

Analizirani su podaci o bezbjednosti dugoročne terapije lijekom
IMBRUVICA tokom 5 godina kod 1284 pacijenata (pacijenti sa CLL/SLL koji
prethodno nijesu primali terapiju n=162, pacijenti sa relapsnim ili
refraktornim CLL/SLL n=646, pacijenti sa relapsnim ili refraktornim MCL
n=370, i WM n=106). Medijana trajanja terapije za CLL/SLL iznosila je
51 mjesec (opseg 0,2 do 98 mjeseci) pri čemu je 70%, odnosno 52%
pacijenata terapiju primalo duže od 2 godine, odnosno 4 godine. Medijana
trajanja terapije za MCL iznosila je 11 mjeseci (opseg 0 do 87 mjeseci)
pri čemu je 31%, odnosno 17% pacijenata lijek primalo duže od 2 godine,
odnosno 4 godine. Medijana trajanja terapije za WM iznosila je
47 mjeseci (opseg 0,3 do 61 mjesec) pri čemu je 78%, odnosno 46%
pacijenata terapiju primalo duže od 2 godine, odnosno 4 godine.
Sveukupni profil bezbjednosti kod pacijenata izlaganih lijeku IMBRUVICA
ostao je nepromijenjen, s izuzetkom povećane prevalence hipertenzije, i
nijesu prepoznati novi razlozi za zabrinutost u pogledu bezbjednosti.
Prevalenca hipertenzije 3. ili višeg stepena bila je 4% (od početka do
kraja prve godine), 7% (od kraja prve do kraja druge godine), 9% (od
kraja druge do kraja treće godine), 9% (od kraja treće do kraja četvrte
godine) i 9% (od kraja četvrte do kraja pete godine). Ukupna incidenca
za petogodišnji period bila je 11%.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti je zasnovana na podacima iz kliničkog ispitivanja
faze 3 sa lijekom IMBRUVICA u kombinaciji ili sa rituksimabom,
ifosfamidom, karboplatinom, etopozidom i deksametazonom (RICE) ili sa
rituksimabom, vinkristinom, ifosfamidom, karboplatinom, idarubicinom i
deksametazonom (RVICI), kao dodatna alternativna terapija ili samo kao
alternativna terapija kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata
(uzrasta od 3 do 19 godina) sa relapsom ili refraktornim B
krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom (vidjeti dio 5.1). U ovom kliničkom
ispitivanju nijesu indentifikovane nove neželjene reakcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Postoje ograničeni podaci o predoziranju lijekom IMBRUVICA. Maksimalna
podnošljiva doza nije dostignuta u ispitivanju faze 1 u kome su
pacijenti primali do 12,5 mg/kg/dan (1.400 mg/dan). U odvojenoj studiji,
kod jednog zdravog ispitanika koji je primao dozu od 1680mg javilo se
povećanje enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST) i alanin
aminotransferate (ALT) stepena 4. Nema specifičnog antidota za lijek
IMBRUVICA. Pacijente koji uzmu više od preporučene doze treba pažljivo
pratiti i dati odgovarajuću suportivnu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EL01

Mehanizam dejstva

Ibrutinib je mali molekul, snažni inhibitor Bruton-ove tirozin kinaze
(BTK). Ibrutinib pravi kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom (Cys-481)
na aktivnom mjestu BTK, dovodeći do neprekidne inhibicije enzimske
aktivnosti BTK-a. BTK, član porodice Tec kinaza, je važan signalni
molekul receptora B-ćelijskog antigena (BCR) i puta citokinskih
receptora. Put BCR je impliciran u patogenezi nekoliko B-ćelijskih
maligniteta, uključujući MCL, difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL),
folikularni limfom, i CLL. Ključna uloga BTK u signalizaciji preko
receptora na površini B ćelija ima za rezultat aktivaciju puteva
neophodnih za transport B-ćelija, hemotaksu i adheziju. Pretklinička
ispitivanja su pokazala da ibrutinib efikasno inhibira proliferaciju
malignih B ćelija i njihovo preživljavanje in vivo, kao i migraciju
ćelija i adheziju supstrata in vitro.

U pretkliničkim modelima tumora, kombinacija ibrutiniba i venetoklaksa
je dovodila do povećane ćelijske apoptoze i anti-tumorske aktivnosti u
poređenju sa bilo kojim od ovih ljekova kada se primjenjuju sami.
Inhibicija BTK ibrutinibom povećava zavisnost CLL ćelija od BCL-2, puta
za preživljavanja ćelija, dok venetoklaks inhibira BCL-2 i uzrokuje
apoptozu.

Limfocitoza

Nakon započinjanja terapije, kod oko tri četvrtine pacijenata sa CLL
koji su primali lijek IMBRUVICA dolazi do reverzibilnog porasta broja
limfocita (t.j., ≥50% povećanje iznad početne vrijednosti i apsolutnog
broja od ≥ 5.000/mcl), što je često praćeno smanjenjem limfadenopatije.
Ovaj efekat je zabilježen i kod jedne trećine pacijenata sa relapsom ili
refraktornom MCL koji su primali lijek IMBRUVICA. Ova zabilježena
limfocitoza je farmakodinamski efekat i ne treba je smatrati
progresivnim oboljenjem u odsustvu drugih kliničkih nalaza. U obje vrste
bolesti, do limfocitoze tipično dolazi u prvim mjesecima terapije
lijekom IMBRUVICA i ovo se tipično povlači (unutar medijane od) 8,0
nedjelja kod pacijenata sa MCL, odnosno 14 nedjelja kod pacijenata sa
CLL. Kod nekih pacijenata bilježi se i veliki broj cirkulišućih
limfocita (npr. > 400.000/µl).

Limfocitoza nije zabielježena kod pacijenata sa WM-om liječenih lijekom
IMBRUVICA.

In vitro agregacija trombocita

U in vitro studijama, ibrutinib je pokazao inhibiciju kolagen indukovane
agregacije trombocita. Ibrutinib nije pokazao značajnu inhibiciju
agregacije trombocita kada se koristio sa drugim agonistima agregacije
trombocita.

Efekat na QT/QTc interval i elektrofiziologiju srca

Efekat ibrutiniba na QTc interval bio je procijenjen na 20 zdravih
muških i ženskih ispitanika u randomiziranom, dvostruko slijepom
detaljnom ispitivanju QT-intervala s placebom i pozitivnim kontrolama.
Pri supraterapijskoj dozi od 1680 mg, ibrutinib nije produžio QTc
interval u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri. Najveća gornja granica
dvostranog 90%-tnog CI za početne prilagođene srednje vrijednosti
razlika između ibrutiniba i placeba bila je ispod 10 ms. U tom istom
ispitivanju, bilo je zapaženo skraćenje QTc intervala zavisno od
koncentracije (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] pri Cmax od 719 ng/ml nakon
supraterapijske doze od 1680 mg).

Klinička efikasnost i bezbjednost

MCL

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa
recidivirajućim ili refraktornim MCL procjenjivani su u jednoj
otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2 (PCYC-1104-CA), kod 111
pacijenata. Medijana starosti bila je 68 godina (raspon od 40 do 84
godina), 77% su bili muškarci i 92% bijele rase. Pacijenti sa performans
statusom po klasifikaciji ECOG 3 ili većim bili su isključeni iz
ispitivanja. Medijana vremena od dijagnoze iznosilo je 42 mjeseci, a
medijana broja prethodnih terapija bio je 3 (raspon od 1 do 5 terapija),
uključujući 35% koji su prethodno primali visoko-doznu hemioterapiju,
43% prethodno primali bortezomib, 24% prethodno primali lenalidomid i
11% prethodno podvrgnuti autolognoj ili alogenoj transplantaciji
matičnih ćelija. Na početku, 39% pacijenata je imalo masivnu bolest (≥5
cm), 49% je imalo visoko-rizični skor po Pojedinostavljenom
internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (MIPI), a 72% su imali
odmaklu bolest (ekstranodalna zahvaćenost i/ili zahvaćenost kostne srži)
na skriningu.

Lijek IMBRUVICA je primjenjivana oralno u dozi od 560 mg jednom dnevno
do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Tumorski
odgovor je procjenjivan u skladu sa revidiranim kriterijumima
Internacionalne radne grupe (IWG) za non-Hodžkinov limfom (NHL).
Primarni cilj ovog ispitivanja bio je stepen ukupnog odgovora (ORR) po
procjeni ispitivača. Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su na Tabeli
2.

Tabela 2: (ORR i DOR kod pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim
MCL (Studija PCYC-1104-CA)

--------------------------------------- -------------------------------
Ukupno N = 111

ORR (%) 67,6

95% CI (%) (58,0, 76,1)

CR (%) 20,7

PR (%) 46,8

Medijana trajanja odgovora (CR+PR) 17,5 (15,8, NR)
(mjeseci)

Medijana vrijemena do inicijalnog 1,9 (1,4-13,7)
odgovora, mjeseci (raspon)

Medijana vremena do CR, mjeseci 5,5 (1,7-11,5)
(raspon)
--------------------------------------- -------------------------------

CI = interval pouzdanosti; CR = kompletan odgovor; DOR = trajanje
odgovora, ORR = stepen sveukupnog odgovora, PR = parcijalni odgovor; NR
= nije dostignut

Efikasnost ovih podataka dodatno je procjenjivao Nezavisni komitet za
preispitivanje (IRC) koji je pokazao da je ORR bila 69%, od čega 21%
kompletnih odgovora (CR) i 48% parcijalnih odgovora (PR). IRC je
procijenio i da je srednje DOR iznosilo 19,6 mjeseci.

Ukupni odgovor na lijek IMBRUVICA je bio nezavisan od prethodne terapije
uključujući bortezomib i lenalidomid ili ostalih faktora rizika/odnosno
prognostičkih faktora, masivnosti bolesti, pola ili godina starosti.

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA je pokazana u randomizovanoj,
otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3 koja je uključivala 280
pacijenata sa MCL-om koji su prethodno primili bar jednu terapiju
(Studija MCL 3001). Pacijenti su randomizovani 1:1 da prime bilo lijek
IMBRUVICA od 560 mg jednom dnevno per-os tokom perioda od 21 dana ili
temsirolimus intravenski u dozi od 175 mg 1., 8., 15. dana prvog ciklusa
nakon čega je slijedila doza od 75 mg 1., 8., 15.dana svakog sljedećeg
21-dnevnog ciklusa. Terapija u obje grupe je nastavljana sve do
progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti
je bila 68 godina (raspon, 34; 88 godina), gdje su 74% pacijenata bili
muškog pola i 87% bijele rase. Medijana vremena od dijagnoze je bila 43
mjeseca, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon: 1 do 9
terapija), uključujući 51% sa prethodnom visokodoznom hemoterapijom, 18%
sa prethodnom terapijom bortezomibom, 5% sa prethodnom terapijom
lenalidomidom, i 24% sa prethodnom transplatacijom matičnih ćelija. Na
početku, 53% pacijenata je imalo veliku tumorsku masu (≥5 cm), 21% je
imalo skor visokog rizika prema Pojednostavljenom MIPI indeksu, 60% je
imalo ekstranodalnu bolest i 54% je imalo zahvaćenost koštane srži pri
mjerenju.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je bilo procijenjeno od
strane IRC-a prema revidiranim kriterijumima Međunarodne radne grupe za
non-Hodgkinov limfom (NHL). Rezultati efikasnosti iz Studije MCL3001 su
prikazani u Tabeli 3 i Kaplan-Meierovoj krivoj za PFS na slici 1.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti kod pacijenta sa relapsnim ili
refraktornim MCL-om (Studija MCL3001)

+----------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Ishod | IMBRUVICA | Temsirolimus |
| | | |
| | N=139 | N=141 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS^(a) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (95% | 14,6 (10,4; NP) | 6,2 (4,2; 7,9) |
| CI), (mjeseci) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | HR=0,43 [95% CI: 0,32; 0,58] |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR (%) | 71,9 | 40,4 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | p< 0,0001 |
+----------------------+---------------------------------------------------+

NP=nije procjenjeno; HR=odnos rizika; CI= interval pouzdanosti, ORR =
stepen sveukupnog odgovora, PFS = preživaljavanje bez progresije

^(a) procjenjeno prema IRC-u

Manji udio pacijenata liječenih ibrutinibom doživjelo je klinički
značajno pogoršanje simptoma limfoma u odnosu na temsirolimus (27% vs
52%) i vrijeme do pogoršanja simptoma se javilo sporije sa ibrutinibom u
odnosu na temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).

Slika 1: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji MCL 3001

[]

CLL

Pacijenti koji nijesu bili prethodno liječeni od CLL

Monoterapija

Randomizovana, multicentrična, otvorena studija faze III (PCYC-1115-CA)
sa lijekom IMBRUVICA u odnosu na lijek hlorambucil je sprovedena kod
pacijenata od 65 godina i starijih koji nijesu prethodno liječeni od
CLL. Zahtjev za pacijente starosti između 65 i 70 godina je bio
prisutnost bar jednog komorbiditeta koji je onemogućavao primjenu prve
linije hemo-imunoterapije sa fludarabinom, ciklofosfamidom i
rituksimabom. Pacijenti (n=269) su bili randomizovani u odnosu 1:1 u
grupu koja je primila ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili lijek hlorambucil u početnoj
dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana u svakom ciklusu od 28 dana do
maksimalnih 12 ciklusa, s dopuštenjem povećanja doze do 0,8 mg/kg kod
pacijenta na osnovu podnošljivosti. Poslije potvrđene progresije
bolesti, pacijenti na hlorambucilu su mogli preći na ibrutinib.

Medijana starosti je bila 73 godina (opseg od 65 do 90 godina starosti),
63% su bili muškarci i 91% su bili pripadnici bijele rase. 91%
pacijenata je imalo osnovni ECOG funkcionalni status od 0 do 1 i 9% je
imalo ECOG funkcionalni status od 2. Ispitivanje je uključivalo 269
pacijenata sa CLL. Na početku, 45% pacijenata je imalo uznapredovali
klinički stadijum (Rai stadijum III ili IV), 35% pacijenata je imalo
najmanje jedan tumor ≥ 5cm, 39% pacijenata je imalo anemiju na početku,
23% je imalo trombocitopeniju na početku, 65% je imalo povišeni ß2
mikroglobulin >3500 µg/l, 47% imalo je CrCL < 60 ml/min, 20% pacijenata
je imalo del11q, kod 6% pacijenata se ispoljila mutacija 17p/tumorski
proteina 53 (TP53), a 44% pacijenata

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival,
PFS) procijenjeno od strane IRC-a prema kriterijumima Međunarodne
radionice o CLL (engl. International Workshop on CLL, IWCLL) pokazalo je
statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije od 84% u
grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti studije
PCYC-1115-CA su prikazani u tabeli 4 i Kaplan-Meierove krive za PFS i
ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) prikazani su na
slikama 2 odnosno 3.

Statistički značajno održanje poboljšane vrijednosti trombocita ili
hemoglobina u populaciji predviđenoj za liječenje (eng.intent to treat,
ITT) u korist ibrutiniba naspram hlorambucila. Kod pacijenata koji su
imali na početku citopeniju, održano hematološko poboljšanje je bilo:
trombociti 77,1% naspram 42,9%; hemoglobin 84,3% naspram 45,5% za
ibrutinib odnosno hlorambucil.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1115-CA

+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Parametar efikasnosti | IMBRUVICA | Hlorambucil |
| | | |
| | N=136 | N=133 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| PFS^(a) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Broj događaja (%) | 15 (11,0) | 64 (48,1) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI), | Nije dostignuta | 18,9 (14,1; 22,0) |
| mjeseci | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| HR (95% CI) | 0,161(0,091;0,283) | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| ORR^(a)(CR+PR) | 82,4% | 35,3% |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| P-vrijednost | < 0,0001 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| OS^(eb) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Broj smrtnih | 3(2,2) | 17(12,8) |
| slučajeva | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| HR (95%CI) | 0,163 (0,048; 0,558) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+

CI= interval pouzdanosti; HR= odnos rizika CR = kompletan odgovor; ORR =
stepen sveukupnog odgovora, OS =ukupno preživljavanje, PFS =
preživaljavanje bez progresije, PR = parcijalni odgovor;

^(a)procijenjeno prema ICR-u, medijana praćenja 18,4 mjeseci;

^(e)Medijana OS nije dostignuta za obje grupe. p<0,005 za OS.

Slika 2: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

[]

Slika 3: Kaplan-Meier kriva OS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

[]

48-mjeseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja u trajanju od 48 mjeseci u studiji
PCYC-1115-CA i u produžetku ove studije, prema procjeni istraživača je
zabilježeno smanjenje od 86% u parametrima rizika od smrti ili
progresije kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA.
Medijana PFS po procijeni istraživača nije dostignuta u grupi koja je
primala lijek IMBRUVICA i iznosila je 15 mjeseci [95% CI (10,22; 19,35)]
u grupi koja je primala hlorambucil; (HR=0,14 [95% CI (0,09; 0,21)]).
Četvorogodišnja procjena PFS iznosila je 73,9% u grupi koja je primala
lijek IMBRUVICA odnosno 15,5% u grupi koja je primala hlorambucil.
Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 4. ORR po
procjeni istraživača iznosila je 91,2% u grupi koja je primala lijek
IMBRUVICA odnosno 36,8% u grupi koja je primala hlorambucil. Stopa CR po
kriterijumima IWCLL bila je 16,2% u grupi koja je primala lijek
IMBRUVICA u poređenju sa 3,0% u grupi koja je primala hlorambucil. U
vrijeme dugoročnog kontrolnog praćenja ukupno 73 ispitanika (54,9%)
prvobitno randomizovanih da primaju hlorambucil naknadno su počeli da
primaju ibrutinib kao unakrsnu terapiju. Kaplan-Majerova procjena OS
poslije 48 mjeseci iznosila je 85,5% u grupi koja je primala lijek
IMBRUVICA.

Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1115-CA bilo je dosljedno u
svim grupama visoko-rizičnih pacijenata sa mutacijama del 17p/TP53, del
11q, i/ili nemutiranim IGHV.

Slika 4: Kaplan‑Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji
PCYC‑1115‑CA sa 48 mjeseci kontrolnog praćenja

[]

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno
neliječenom CLL/SLL dodatno su procjenjivani u randomizovanoj,
multi-centričnoj, otvorenoj studiji faze III (PCYC-1130-CA) u kojoj je
lijek IMBRUVICA primjenjivan u kombinaciji sa obinutuzumabom, a ova
terapija je poređena sa kombinacijom hlorambucila i obinutuzumaba. U ovu
studiju su uključivani pacijenti sa najmanje navršenih 65 godina života
ili <65 godina starosti sa istovremenim pratećim medicinskim stanjima,
oslabljenom funkcijom bubrega mjereno klirensom kreatinina od
<70 ml/min, ili prisustvom mutacije del17p/TP53. Pacijenti (n=229) su
randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili hlorambucil u
dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom ukupno
6 ciklusa. U obje grupe, pacijenti su primali 1000 mg obinutuzumaba 1.,
8. i 15. dana prvog ciklusa, a potom prvog dana u narednih 5 ciklusa
 (ukupno 6 ciklusa, svaki po 28 dana). Prva doza obinutuzumaba
podijeljena je između prvog 1 (100 mg) i drugog dana (900 mg).

Medijana starosti iznosila je 71 godinu (raspon od 40 do 87 godina), 64%
su bili muškarci, i 96% su bili bijele rase. Svi pacijenti su na početku
imali ECOG performans status 0 (48%) ili 1-2 (52%). Na početku studije,
52% su imali odmakli klinički stadijum (Rai stadijum III ili IV), 32%
pacijenata sa imali masivnu bolest (≥5 cm), 44% su na početku imali
anemiju, 22% su na početku imali trombocitopeniju, 28% su imali CrCL
<60 ml/min, a medijana Kumulativnog skora za ocjenu bolesti za
gerijatrijske bolesnike (CIRS-G) iznosila je 4 (raspon od 0 do 12). Na
početku studije, 65% pacijenata je imalo CLL/SLL sa visokim faktorima
rizika (mutacija del17p/TP53 [18%], del11q [15%], ili nemutirani IGHV
[54%]).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procjenjeno je pomoću IRC u
skladu sa kriterijumima IWCLL i ukazalo na 77% statistički značajno
smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti u grupi koja je primala
lijek IMBRUVICA. Sa medijanom kontrolnog praćenja od 31 mjeseca,
medijana PFS nije dostignuta u grupi koja je primala lijek
IMBRUVICA+obinutuzumab, a iznosila je 19 mjeseci u grupi koja je primala
hlorambucil + obinutuzumab. Rezutati efikasnosti u studiji PCYC‑1130‑CA
prikazani su na Tabeli 5 a Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na
Slici 5.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1130-CA

+-------------------------+:---------------------------:+:---------------------------:+
| Krajnja tačka | lijek | Hlorambucil+Obinutuzumab |
| | IMBRUVICA+Obinutuzumab | N=116 |
| | N=113 | |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(a) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Broj događaja (%) | 24 (21,2) | 74 (63,8) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Medijana (95% CI), | Nije dostignuta | 19,0 (15,1; 22,1) |
| meseci | | |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| HR (95% CI) | 0,23 (0,15; 0,37) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Ukupna stopa | 88,5 | 73,3 |
| odgovora^(a) (%) | | |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| CR^(b) | 19,5 | 7,8 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PR^(c) | 69,0 | 65,5 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+

CI= interval pouzdanosti; HR= koeficijent hazardnosti; CR=kompletni
odgovor; PR=parcijalni odgovor.

^(a) Procjena IRC.

^(b) Uključuje jednog pacijenta u grupi lijek IMBRUVICA+obinutuzumab
sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi).

^(c) Parcijalni odgovor = parcijalni odgovor + parcijalni odgovor u
limfnim čvorovima

Slika 5: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji
PCYC-1130-CA

[]

Terapijsko dejstvo ibrutiniba bilo je ujednačeno u svim visoko-rizičnim
populacijama CLL/SLL (mutacije del 17p/TP53, del 11q, ili nemutirani
IGHV), sa PFS HR od 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], kako je prikazano na
Tabeli 6. Procjene dvogodišnje stope PFS za visoko-rizične populacije
CLL/SLL iznosile su 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] u grupi lijek
IMBRUVICA+obinutuzumab odnosno 15,5% [95% CI (8.1, 25.2)] u grupi koja
je primala hlorambucil+obinutuzumab.

Tabela 6: Analiza PFS po podgrupama (Studija PCYC-1130-CA)

+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | N | Odnos rizika | 95% CI |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi ispitanici | 229 | 0,231 | 0,145; 0,367 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Visokorizični (del17p/TP53/del11q/nemutirani IGHV) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ima | 148 | 0,154 | 0,087; 0,270 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nema | 81 | 0,521 | 0,221; 1,231 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Del17p/TP53 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ima | 41 | 0,109 | 0,031; 0,380 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nema | 188 | 0,275 | 0,166; 0,455 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| FISH |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Del17p | 32 | 0,141 | 0,039; 0,506 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Del11q | 35 | 0,131 | 0,030; 0,573 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ostale | 162 | 0,302 | 0,176; 0,520 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nemutirani IGHV |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ima | 123 | 0,150 | 0,084; 0,269 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nema | 91 | 0,300 | 0,120; 0,749 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Starost |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <65 | 46 | 0,293 | 0,122; 0,705 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥65 | 183 | 0,215 | 0,125; 0,372 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Masivna bolest |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <5 cm | 154 | 0,289 | 0,161; 0,521 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥5 cm | 74 | 0,184 | 0,085; 0,398 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rai stadijum |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 0/I/II | 110 | 0,221 | 0,115; 0,424 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| III/IV | 119 | 0,246 | 0,127; 0,477 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ECOG po CRF |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 0 | 110 | 0,226 | 0,110; 0,464 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1-2 | 119 | 0,239 | 0,130; 0,438 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Odnos rizika zasnovan na nestratifikovanoj analizi.

Reakcija na infuziju (bilo kog stepena) zabilježena je kod 25%
pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+obinutuzumab i
kod 58% pacijenata koji su primali kombinaciju hlorambucil+obinutuzumab.
Ozbiljne reakcije na infuziju 3. ili višeg stepena zabilježene su kod 3%
pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+obinutuzumab i
kod 9% pacijenata koji su primali hlorambucil+obinutuzumab.

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno
neliječenim CLL ili SLL je dalje procjenjivana u randomizovanom,
multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju Faze III (E1912) za
lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa rituksimabom (IR) naspram standardne
hemo-imunoterapije fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR). U
studiju su bili uključeni prethodno neliječeni pacijenti sa CLL ili SLL
starosti 70 godina ili mlađi. Pacijenti sa del17p su bili isključeni iz
studije. Pacijenti (n=529) su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju
ili IR ili FCR. Lijek Imbruvica je primjenjivan u dozi od 420 mg dnevno
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Fludarabim je
primjenjivan u dozi od 25 mg/m², ai ciklofosfamid je primjenjivan u dozi
od 250 mg/m², oba u danima 1, 2 i 3 Ciklusa 1-6. Primjena rituksimaba je
započeta u Ciklusu 2 u IR grupi i u Ciklusu 1 u FCR grupi i primjenjivan
je u dozi od 50 mg/m² u danu jedan prvog ciklusa, 325 mg/m² u danu 2
provog ciklusa, i 500 mg/m² u danima 1 do 5 narednih ciklusa, u ukupno 6
ciklusa. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Medijana starosti je iznosila 58 godina (opseg 28 do 70 godina), 67% su
bili muškarci, i 90% su bili bijele rase. Svi pacijenti su imali početni
ECOG performans status 0 i 1 (98%) ili 2 (2%). Na početku je 43%
pacijenata imalo Rai Status III ili IV, a 59% pacijenata je imalo
CLL/SLL sa visokim faktorima rizika (TP53 mutacija [6%], del11q [22%],
ili nemutirani IGHV [53%]).

Sa medijanom praćenja od 37 mjeseci u studiji, rezultati efikasnosti za
E1912 su prikazani u Tabeli 7. Kaplan Majerova kriva PFS, procjenjena
prema IWCLL kriterijumima i OS su prikazani na Slikama 6 i 7, redom.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije E1912

+:-----------------------:+--------------------------+----------------------------:+
| Ishod | Ibrutinib+rituksimab | Fludarabin, ciklofosfamid i |
| | (IR) | rituksimab (FCR) |
| | N=354 | N=175 |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Broj događaja (%) | 41 (12) | 44 (25) |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Progresija bolesti | 39 | 38 |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Smrtni ishodi | 2 | 6 |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Medijana (95% CI), | NP (49,4; NE) | NE (47,1; NE) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| HR (95% CI) | 0,34 (0,22; 0,52) |
+-------------------------+--------------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(a) | <0,0001 |
+-------------------------+--------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 4 (1) | 10 (6) |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| HR (95% CI) | 0,17 (0,05; 0,54) |
+-------------------------+--------------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(a) | 0,0007 |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+
| Ukupni stepen | 96,9 | 85,7 |
| odgovora^(b) (%) | | |
+-------------------------+--------------------------+-----------------------------+

^(a) P-vrijednost je iz nestratifikovanog log-rank testa.

^(b) Procjena istraživača.

HR = odnos rizika; NP = ne može se procijeniti

Slika 6: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT) u ispitivanju E1912

[]

N pod rizikom

Mjeseci

Terapijski efekti ibrutiniba su bili konzistenti u CLL/SLL populaciji sa
visokim rizikom (TP53 mutacija, del11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR
0,23 [95% CI (0,13; 0,40)], p <0,0001 kao što je prikazano u Tabeli 8.
Procjenjen trogodišnji stepen PFS za CLL/SLL populaciju sa visokim
rizikom je iznosi 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] and 60,3% [95% CI (46,2;
71,8)] u IR i FCR grupi redom.

Tabela 8: Analiza podgrupa PFS (Ispitivanje E1912)

+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | N | Odnos rizika | 95% CI |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi ispitanici | 529 | 0,340 | 0,222; 0,522 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Visoki rizik (TP53/del11q/nemutirani IGHV) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Da | 313 | 0,231 | 0,132; 0,404 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ne | 216 | 0,568 | 0,292; 1,105 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| del11q |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Da | 117 | 0,199 | 0,088; 0,453 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ne | 410 | 0,433 | 0,260; 0,722 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nemutirani IGHV |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Da | 281 | 0,233 | 0,129; 0,421 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ne | 112 | 0,741 | 0,276; 1,993 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veličina bolesti |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <5 cm | 316 | 0,393 | 0,217; 0,711 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥5 cm | 194 | 0,257 | 0,134; 0,494 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rai stadijum |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 0/I/II | 301 | 0,398 | 0,224; 0,708 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| III/IV | 228 | 0,281 | 0,148; 0,534 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ECOG |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 0 | 335 | 0,242 | 0,138; 0,422 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1-2 | 194 | 0,551 | 0,271; 1,118 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Odnos rizika na osnovu nestratifikovane analize

Slika 7: Kaplan – Majerova kriva OS (populacija ITT) u ispitivanju
E1912.

[]

N pod rizikom

Mjeseci

Fiksno trajanje kombinovane terapije

Bezbjednost i efikasnost fiksnog trajanja terapije lijekom IMBRUVICA u
kombinaciji sa venetoklaksom u poređenju sa hlorambucilom u kombinaciji
sa obinutuzumabom kod pacijenata sa prethodno neliječenom CLL
procjenjivani su u randomizovanom otvorenom kliničkom ispitivanju faze 3
(CLL3011). U kliničko ispitivanje su uključeni pacijenti sa prethodno
neliječenom CLL starosti od 65 godina ili stariji, i odrasli pacijenti
<65 godina sa skorom CIRS >6 ili CrCL ≥30 do <70 ml/min. Pacijenti sa
del 17p ili poznatim mutacijama TP53 bili su isključeni. Pacijenti
(n=211) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA u
kombinaciji sa venetoklaksom ili hlorambucil u kombinaciji sa
obinutuzumabom. Pacijenti u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA sa
venetoklaksom primali su lijek IMBRUVICA kao monoterapiju tokom 3
ciklusa, a nakon toga lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom
12 ciklusa (uključujući i 5 ciklusa planiranih za titraciju doze). Svaki
ciklus je trajao 28 dana. Lijek IMBRUVICA je primjenjivan u dozi od
420 mg na dan. Venetoklaks je primjenjivan jednom dnevno, počevši sa
20 mg nedjelju dana, potom i jednoj nedjelji u dozama od 50 mg, 100 mg,
i 200 mg, i na kraju sa preporučenom dnevnom dozom od 400 mg. Pacijenti
randomizovani da primaju hlorambucil plus obinutuzumab primali su
terapiju tokom 6 ciklusa. Obinutuzumab je primjenjen u dozi od
1000 mg prvog, 8. i 15. dana u 1. ciklusu. Od 2. do 6. ciklusa, doza od
1000 mg obinutuzumaba primjenjivana je prvog dana. Hlorambucil je
primjenjivan u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine prvog i 15. dana od 1.
do 6. ciklusa. Pacijenti sa potvrđenom progresijom po kriterijumima
IWCLL po završetku bilo kog od režima fiksnog trajanja mogli su da
primaju lijek IMBRUVICA kao monoterapiju.

Medijana starosti bila je 71 godina (raspon od 47 do 93 godine), 58% su
bili muškarci, i 96% bijele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG
performans status 0 (35%), 1 (53%), ili 2 (12%). Na početku, 18%
pacijenata su imali CLL sa del 11q, a 52% sa nemutiranim IGHV.

Na početnoj procjeni rizika od sindroma lize tumora, 25% pacijenata je
imalo visoko tumorsko opterećenje. Poslije 3 ciklusa uvodne monoterapije
lijekom IMBRUVICA, 2% pacijenata je imalo visoko tumorsko opterećenje.
Visoko tumorsko opterećenje se opisuje kao bilo koji limfni čvor
veličine ≥10 cm; ili bilo koji limfni čvor veličine ≥5 cm i apsolutni
broj limfocita ≥25×10⁹/l.

Sa medijanom dužine praćenja od 28 mjeseci, rezultati efikasnosti za
studiju CLL3011 koje je procjenjivao Nezavisni odbor za praćenje (IRC) u
skladu sa kriterijumima IWCLL prikazani su na Tabeli 9, Kaplan-Majerova
kriva za PFS prikazana je na Slici 8, a stope negativnosti minimalne
rezidualne bolesti (MRD) prikazane su na Tabeli 10.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti u studiji CLL3011

+---------------------------+-----------------+----------------+------------------------+
| Krajnja tačka^(a) | IMBRUVICA + | Hlorambucil + Obinutuzumab |
| | Venetoklaks | N=105 |
| | N=106 | |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| Broj događaja (%) | 22 (20,8) | 67 (63,8) |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| Medijana (95% CI), | NP (31,2, NP) | 21,0 (16,6, 24,7) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| HR (95% CI) | 0,22 (0,13, 0,36) |
+---------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Vrijednost p^(b) | <0,0001 |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| Stopa kompletnog odgovora | 38,7 | 11,4 |
| (%)^(c) | | |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| 95% CI | (29,4, 48,0) | (5,3, 17,5) |
+---------------------------+-----------------+-----------------------------------------+
| Vrijednost p^(d) | <0,0001 |
+---------------------------+----------------------------------+------------------------+
| Sveukupna stopa odgovora | 86,8 | 84,8 |
| (%)^(e) | | |
+---------------------------+----------------------------------+------------------------+
| 95% CI | (80,3, 93,2) | (77,9, 91,6) |
+---------------------------+----------------------------------+------------------------+

^(a) Na osnovu procjene IRC

^(b) Vrijednost p na osnovu stratifikovanog log-rank testa

^(c) Uključuje 3 pacijenta iz grupe koja je primala IMBRUVICA +
venetoklaks sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane
srži (CRi)

^(d) Vrijednost p na osnovu Cochran-Mantel-Haenszel testa hi kvadrata

^(e) Sveukupni odgovor = CR+CRi+nPR+PR

CR = kompletni odgovor; CRi = kompletni odgovor i nekompletni oporavak
koštane srži; HR = odnos rizika; NP = ne može se procjeniti; nPR =
nodularni parcijalni odgovor; PR = parcijalni odgovor

Slika 8: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije (populacija
ITT) kod pacijenata sa CLL u studiji CLL3011

[]

Terapijsko dejstvo kombinacije lijeka IMBRUVICA sa venetoklaksom bilo je
dosljedno u visokorizičnoj populaciji CLL (mutacija TP53, del 11q, ili
nemutirani IGHV), sa PFS HR 0,23 [95% CI (0,13; 0,4]).

Podaci o ukupnom preživljavanju još nijesu kompletni. Sa medijanom
praćenja od 28 mjeseci, nije bilo značajne razlike između terapijskih
grupa sa ukupno 23 smrti: 11 (10,4%) u grupi koja je primala lijek
IMBRUVICA plus venetoklaks i 12 (11.4%) u grupi koja je primala
hlorambucil plus obinutuzumab uz OS HR 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)].
Poslije 6 mjeseci dodatnog praćenja, 11 (10,4%) smrti je zabilježeno u
grupi koja je primala lijek IMBRUVICA plus venetoklaks a 16 (15,2%) u
grupi koja je primala hlorambucil plus obinutuzumab pri čemu je OS HR
procjenjena na 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

Tabela 10: Stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti u studiji
CLL3011

+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Test NGS ^(a) | Protočna citometrija^(b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IMBRUVICA + | Hlorambucil + | IMBRUVICA + | Hlorambucil + |
| | Venetoklaks | Obinutuzumab | Venetoklaks | Obinutuzumab |
| | N=106 | N=105 | N=106 | N=105 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa negativnosti MRD |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Koštana srž, n | 59 (55,7) | 22 (21,0) | 72 (67,9) | 24 (22,9) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (46,2, 65,1) | (13,2, 28,7) | (59,0, 76,8) | (14,8, 30,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijednost p | <0,0001 | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Periferna krv, n | 63 (59,4) | 42 (40,0) | 85 (80,2) | 49 (46,7) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (50,1, 68,8) | (30,6, 49,4) | (72,6, 87,8) | (37,1, 56,2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stope negativnosti MRD tri mjeseca po završetku terapije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Koštana srž, n | 55 (51,9) | 18 (17,1) | 60 (56,6) | 17 (16,2) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (42,4, 61,4) | (9,9, 24,4) | (47,2, 66,0) | (9,1, 23,2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Periferna krv, n | 58 (54,7) | 41 (39,0) | 65 (61,3) | 43 (41,0) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (45,2, 64,2) | (29,7, 48,4) | (52,0, 70,6) | (31,5, 50,4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

Vrijednost p je izračunata na osnovu Cochran-Mantel-Haenszel lovog testa
hi kvadrata. Vrijednost p za stopu negativnosti MRD u koštanoj srži na
osnovu testa NGS bila je primarna analiza MRD.

^(a) Na osnovu praga od 10⁻⁴ korišćenjem eseja za sekvencioniranje
naredne generacije (clonoSEQ)

^(b) MRD je procjenjivana protočnom citometrijom periferne krvi ili
koštane srži u centralnoj laboratoriji. Definicija negativnog statusa
bila je <1 CLL ćelija na 10.000 leukocita (<1×10⁴).

CI = interval pouzdanosti; NGS = sekvenciranje naredne generacije

Dvanaest mjeseci po završetku terapije, stope negativnosti MRD u
perifernoj krvi bila je 49,1% (52/106) na testu NGS i 54,7% (58/106) na
protočnoj citometriji kod pacijenata liječenih kombinacijom IMBRUVICA
plus venetoklaks, a u odgovarajućoj vremenskoj tačci iznosila je 12,4%
(13/105) na testu NGS i 16,2% (17/105) na protočnoj citometriji kod
pacijenata liječenih kombinacijom hlorambucil plus obinutuzumab.

TLS je bila zabilježena kod 6 pacijenata liječenih kombinacijom
hlorambucil sa obinutuzumabom, a nije bilo slučajeva TLS kod pacijenata
liječenih kombinacijom lijekom IMBRUVICA plus venetoklaks.

Ukupno praćenje tokom 58 mjeseci (medijana od 52 mjeseca)

Tokom ukupnog praćenja od 58 mjeseci (medijana vremena praćenja
ispitivanja od 52 mjeseca) u ispitivanju CLL3011, prema procjeni
istraživača uočeno je smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti
od 77% kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Odnos
rizika za ukupno preživljavanje bio je 0,458 [95% CI (0,257, 0,818),
nominalni p=0,0068, nije kontrolisan za grešku tipa 1]. Zabilježeno je
17 (16,0 %) smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA u
kombinaciji sa venetoklaksom i 36 (34,3%) u grupi koja je primala
hlorambucil sa obinutuzumabom. Medijana vremena do naredne terapije nije
dostignuta ni u jednoj grupi (HR=0,164; 95% CI: 0,081, 0,330) pri čemu
je 9,4% ispitanika u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA u kombinaciji
sa venetoklaksom i 41,0% ispitanika u grupi koja je primala hlorambucil
sa obinutuzumabom započelo sljedeću antitumorsku terapiju.

Kaplan-Majerova kriva za OS prikazana je na slici 9.

Slika 9: Kaplan-Majerova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija)
kod pacijenata sa CLL/SLL u ispitivanju CLL3011 sa 58 mjeseci praćenja

% ispitanika bez događaja

Ispitanici pod rizikom

Mjeseci od datuma randomizacije

Bezbjednost i efikasnost fiksnog trajanja terapije lijekom IMBRUVICA u
kombinaciji sa venetoklaksom kod pacijenata sa prethodno neliječenom CLL
dodatno su procjenjivani u kohorti pacijenata u jednoj multicentričnom
ispitivanju faze 2 (PCYC-1142-CA). Ovo kliničko ispitivanje je
uključivalo prethodno neliječene pacijente sa CLL starosti do 70 godina.
U kliničko ispitivanje je uključeno 323 pacijenata, od kojih su 159
pacijenata raspoređeni da primaju terapiju fiksnog trajanja koja se
sastojala od 3 ciklusa monoterapije lijekom IMBRUVICA poslije čega je
sledio lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom tokom 12 ciklusa
((uključujući i 5 ciklusa planiranih za titraciju doze). Svaki ciklus je
trajao 28 dana. Lijek IMBRUVICA je primjenjivan u dozi od 420 mg na dan.
Venetoklaks je primjenjivan jednom dnevno, počevši sa 20 mg nedjelju
dana, potom jedna nedjelja sa dozama od 50 mg, 100 mg, i 200 mg, i na
kraju sa preporučenom dnevnom dozom od 400 mg. Pacijenti sa potvrđenom
progresijom po kriterijumima IWCLL po završetku bilo kog od režima
fiksnog trajanja mogli su da primaju lijek IMBRUVICA kao monoterapiju.

Medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon od 33 do 71 godine), 67%
su bili muškarci, i 92% bijele rase. Na početku kliničkog ispitivanja,
svi pacijenti su imali ECOG performans status 0 (69%) ili 1 (31%). Na
početku kliničkog ispitivanja, 13% pacijenata su imali del 17p, 18% su
imali del 11q, 17% su imali 17p/TP53, 56% nemutirani IGHV i 19% složeni
kariotip. Na početnoj procjeni za rizik od sindroma lize tumora, 21%
pacijenata imali su visoko tumorsko opterećenje.

Poslije 3 ciklusa uvodne monoterapije lijekom IMBRUVICA, 1% pacijenata
je imalo visoko tumorsko opterećenje. Visoko tumorsko opterećenje se
opisuje kao svaki limfni čvor veličine ≥10 cm; ili svaki limfni čvor
veličine ≥5 cm i apsolutni broj limfocita  ≥25×10⁹/l.

Sa medijanom dužine praćenja od 28 mjeseci, rezultati efikasnosti za
studiju PCYC‑1142-CA koje je procjenjivao Nezavisni odbor za praćenje
(IRC) u skladu sa kriterijumima IWCLL prikazani su na Tabeli 11, a stope
negativnosti minimalne rezidualne bolesti (MRD) prikazane su na
Tabeli 12.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC 1142-CA (kohorta fiksnog
trajanja liječenja)

+-------------------------+:---------------------:+:---------------------:+
| Krajnja tačka^(a) | IMBRUVICA + Venetoklaks |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Bez 17p | Svi |
| | | |
| | (N=136) | (N=159) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ukupna stopa odgovora, | 130 (95,6) | 153 (96,2) |
| n (%)^(b) | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| 95% CI (%) | (92,1, 99,0) | (93,3, 99,2) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Stopa kompletnog | 83 (61,0) | 95 (59,7) |
| odgovora, n (%)^(c) | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| 95% CI (%) | (52,8, 69,2) | (52,1, 67,4) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srednje trajanje CR, | NP (0,03+, 24,9+) | NP (0,03+, 24,9+) |
| mjeseci (raspon)^(d) | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+

^(a) Na osnovu procjene IRC

^(b) Ukupni odgovor = CR + CRi + nPR + PR

^(c) Uključuje 3 pacijenta sa kompletnim odgovorom i nekompletnim
oporavkom koštane srži (CRi)

^(d) A ‘+’ znak uključuje cenzurisano (isključeno) opažanje

CR = kompletni odgovor; CRi = kompletni odgovor i nekompletni oporavak
koštane srži; nPR = nodularni parcijalni odgovor; PR = parcijalni
odgovor; NP = ne može se procjeniti

Tabela 12: Stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti u studiji
PCYC 1142-CA (kohorta fiksnog trajanja liječenja)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krajnja tačka | IMBRUVICA + Venetoklaks |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Bez Del 17p | Svi |
| | | |
| | (N=136) | (N=159) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa negativnosti MRD |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koštana srž, n (%) | 84 (61,8) | 95 (59,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (53,6; 69,9) | (52,1; 67,4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Periferna krv, n (%) | 104 (76,5) | 122 (76,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (69,3; 83,6) | (70,2; 83,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa negativnosti MRD tri mjeseca po završetku liječenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koštana srž, n (%) | 74 (54,4) | 83 (52,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (46,0; 62,8) | (44,4; 60,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Periferna krv, n (%) | 78 (57,4) | 90 (56,6) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (49,0; 65,7) | (48,9; 64,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

MRD je procjenjivana protočnom citometrijom periferne krvi ili koštane
srži u centralnoj laboratoriji. Definicija negativnog statusa bila je <1
CLL ćelija na 10.000 leukocita (<1×10⁴).

CI = interval pouzdanosti;

Kod pacijenata sa mutacijom del 17p/TP53 (n=27) u studiji PCYC-1142-CA
ukupna stopa odgovora na osnovu procjene IRC bila je 96,3%; stopa
kompletnog odgovora bila je 55,6%, a trajanje medijane kompletnog
odgovora nije dostignuto (raspon od 4,3 do 22,6 mjeseci). Stopa
negativnosti MRD kod pacijenata sa mutacijom del 17p/TP53 3 mjeseca po
okončanju terapije bila je 40,7% u koštanoj srži i 59,3% u perifernoj
krvi.

Nije zabilježen nijedan slučaj TLS koji su primali lijek IMBRUVICA u
kombinaciji sa venetoklaksom.

Pacijenti sa CLL koji su primili prethodno bar jednu terapiju

Monoterapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa CLL pokazani
su u jednom nekontrolisanom ispitivanju i u jednom randomizovanom,
kontrolisanom ispitivanju. Otvoreno, multicentrično ispitivanje
(PCYC-1102-CA) uključilo je 51 pacijenata sa recidivirajućom ili
refraktornom CLL, koji su primali 420 mg jednom dnevno. IMBRUVICA je
primjenjivana do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Medijana starosti pacijenata bila je 68 godina (raspon :od 37 do 82
godina), medijana vremena od postavljanja dijagnoze bila je 80 mjeseci,
a medijana broja prethodnih terapija bio je 4 (raspon od 1 do 12
terapija), uključujući 92,2% koji su prethodno primali nukleozidne
analoge, 98,0% su prethodno primali rituksimab, 86,3% su prethodno
primali alkilator, 39,2% su prethodno primali bendamustin, a 19,6%
ofatumumab. Na početku, 39,2% pacijenata su imali Rai Stadijum IV, 45,1%
masivnu bolest (≥5 cm), 35,3% deleciju 17p, a 31,4% deleciju 11q.

ORR je procjenjivan u skladu sa kriterijumima 2008 IWCLL od strane
istraživača i IRC. Poslije medijane trajanja praćenja od 16,4 mjeseci,
ORR po procjeni IRC za 51 recidivirajućeg ili refraktornog pacijenta
iznosila je 64,7% (95% CI: 50,1%, 77,6%), svi su imali PR. ORR
uključujući PR sa limfocitozom postignut je kod 70,6%. Medijana vremena
do odgovora bila je 1,9 mjeseci. DOR se kretalo u rasponu od 3,9 do
24,2+ mjeseci. Medijana DOR nije dostignuta.

Jedno randomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 u kome
je lijek IMBRUVICA upoređen sa ofatumumabom (PCYC-1112-CA) sprovedeno je
kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CLL. Pacijenti (n =
391) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg
na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti ili
ofatumumab do maksimalno 12 doza (300/2.000 mg). Pedeset-sedam
pacijenata je randomizovano da prima ofatumumab, a onda po progresiji
bolesti prebačeno da prima lijek IMBRUVICA. Medijana godina starosti
pacijenata bila je 67(raspon: od 30 do 88 godina), 68% su bili muškarci,
i 90% bijele rase. Svi pacijenti su na početku studije imali ECOG
performans status 0 ili 1. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze
bilo je 91 mjesec a srednji broj prethodnih terapija 2 (raspon od 1 do
13 terapija). Na početku, 58% pacijenata je imalo bar jedan tumor ≥5 cm.
Trideset i dva posto pacijenata imalo je deleciju 17p (gde je 50%
pacijenata imalo mutaciju u vidu delecije 17p/TP53), 24% deleciju 11q, i
47% pacijenata je imalo nemutirani IGHV.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po procjeni IRC u skladu sa
kriterijumima IWCLL ukazalo je na 78% statistički značajno smanjenje
rizika od smrti ili progresije za pacijente u grupi koja je primala
lijek IMBRUVICA. Analiza sveukupnog preživljavanja (OS) pokazala je 57%
statistički značajno smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala
lijek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1112-CA prikazani
su na Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom
leukemijom

(Studija PCYC-1112-CA)

+:--------------------------------------------+:------------+:------------+
| Cilj | IMBRUVICA | Ofatumumab |
| | | |
| | N = 195 | N = 196 |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Medijana trajanja preživljavanja bez | Nije | 8,1 mjeseci |
| progresije bolesti | dostignuto | |
| +-------------+-------------+
| | HR = 0,215 [95% CI: |
| | 0,146; 0,317] |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) | HR = 0,434 [95% CI: |
| | 0,238; 0,789]^(b) |
| | |
| | HR = 0,387 [95% CI: |
| | 0,216; 0,695]^(c) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| ukupni stepen odgovora^(d, e) (%) | 42,6 | 4,1 |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ukupni stepen odgovora uključujući PR sa | 62,6 | 4,1 |
| limfocitozom^(d) (%) | | |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+

HR=koeficijent hazardnosti; CI= interval pouzdanosti; PR = parcijalni
odgovor;

^(a) Medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta u obje grupe. p <
0,005 za ukupno preživljavanje.

^(b) Pacijenti randomizovani da primaju ofatumumab su isključeni iz
analize kada su počeli da primaju lijek IMBRUVICA, ako je relevantno.

^(c) Analiza osjetljivosti u kojoj pacijenti prebačeni iz grupe koja je
primala ofatumumab nijesu isključeni na dan dobijanja prve doze lijeka
IMBRUVICA.

^(d) Po IRC. Za potvrdu odgovora bilo je potrebno ponavljanje snimaka na
skeneru (CT).

^(e) Svi postignuti PR; p < 0,0001 za ukupnu stopu odgovora.

Medijana kontrolnog praćenja u studiji iznosila je 9 mjeseci.

Efikasnost je bila slična za sve ispitane subgrupe, uključujući i kod
pacijenata sa delecijom 17p i bez nje, što je bio prethodno definisani
faktor za stratifikaciju (Tabela 14).

Tabela 14: Analiza podgrupa po preživljavanju bez progresije bolesti
(Studija PCYC-1112-CA)

----------------- ----------------- ----------------- -----------------
N Koeficijent 95% CI
hazardnosti

Svi ispitanici 391 0,210 (0,143, 0,308)

Delecija 17p

Da 127 0,247 (0,136, 0,450)

Ne 264 0,194 (0,117, 0,323)

Refraktorna
bolest na
purinske analoge

Da 175 0,178 (0,100, 0,320)

Ne 216 0,242 (0,145, 0,404)

Godine starosti

≤65 152 0,166 (0,088, 0,315)

≥65 239 0,243 (0,149, 0,395)

Broj prethodnih
terapija

≤3 198 0,189 (0,100, 0,358)

≤3 193 0,212 (0,130, 0,344)

Velika tumorska
masa

< 5 cm 163 0,237 (0,127, 0,442)

≥ 5 cm 225 0,191 (0,117, 0,311)
----------------- ----------------- ----------------- -----------------

: Odnos rizika na osnovu ne-stratifikovane analize

Kaplan Majerova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
prikazana je na Slici 10.

Slika 10. Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(ITT populacija) u Studiji PCYC-1112-CA

[]

Završna analiza nakon 65 mjeseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja od 65 mjeseci u studiji PCYC-1112-CA,
kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA zabilježeno je
85% smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti po procjeni
istraživača. Medijana PFS po procjeni istraživača po kriterijumima IWCLL
iznosila je 44,1 mjeseca [95% CI (38,47; 56,18)] kod pacijenata u grupi
koja je primala lijek IMBRUVICA odosno 8,1 mjeseci [95% CI (7,79; 8,25)]
u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,15 [95% CI (0,11; 0,20)].
Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 11. ORR po
procjeni istraživača u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA iznosila je
87,7% u poređenju sa 22,4% u grupi koja je primala ofatumumab. U vrijeme
završne analize, 133 (67,9%) od 196 ispitanika inicijalno randomizovanih
da primaju ofatumumab prebačeno je na terapiju ibrutinibom. Medijana
PFS2 po procjeni istraživača (vrijeme od randomizacije do PFS događaja
nakon prve naredne terapije antineoplastikom) po kriterijumima IWCLL je
iznosila 65,4 mjeseci [95% CI (51,61; ne može se procjeniti)] u grupi
koja je primala lijek IMBRUVICA, odnosno 38,5 mjeseci [95% CI (19,98;
47,24)] u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,54 [95% CI (0,41;
0,71)]. Medijana OS je iznosila 67,7 mjeseci [95% CI (61,0; ne može se
proceniti)] u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA.

Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1112-CA bilo je
konzistentno u svim visoko-rizičnim populacijama sa mutacijama del
17p/TP53, del 11q, ili nemutiranim IGHV.

Slika 11: Kaplan‑Majerova kriva PFS (populacija ITT) u studiji
PCYC‑1112‑CA u završnoj analizi sa 65 mjeseci kontrolnog praćenja

[]

N pod rizikom

(Mjeseci)

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata prethodno
liječenih od hronične limfocitne leukemije je dalje ispitivana u
randomizovanom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3
lijeka IMBRUVICA u kombinaciji sa BR u odnosu na placebo + BR (Studija
CLL3001). Pacijenti (n=578) su randomizovani 1:1 kako bi primili lijek
INBRUVICA 420 mg dnevno ili placebo u kombinaciji sa BR do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Svi pacijenti su primali BR od
najviše šest 28-dnevnih ciklusa. Bendamustin je u dozi 70 mg/m²
primjenjen kao i.v.infuzija tokom 30 minuta u 1.ciklusu na 2. i 3. dan,
a u 2-6. ciklusu, na 1. i 2. dan, do 6 ciklusa. Rituksimab je bio
primijenjen u dozi od 375 mg/m² 1.dana u prvom ciklusu i 500mg/m² 1.dana
u 2-6. ciklusu. Devedeset pacijenata randomizovanih na placebo + BR
prešlo je na uzimanje lijeka IMBRUVICA nakon potvrđene IRC progresije.
Medijana starosti je bila 64 godine (raspon, 31 do 86 godina), 66% bili
su muškarci i 91% bili su bijele rase. Svi pacijenti su imali ECOG
funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijana vremena od dijagnoze je
bila 6 godina, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon, 1
do 11 terapija). Na početku, 56% pacijenata imalo je barem jedan tumor ≥
5 cm, a 26% je imalo del11q.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je procijenjeno od strane
IRC prema IWCLL kriterijumima. Rezultati efikasnosti za studiju CLL3001
su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CLL (Studija CLL3001)

+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Ishod | IMBRUVICA + BR | Placebo + BR |
| | | |
| | N=289 | N=289 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | Nije postignuto | 13,3 (11,3, 13,9) |
| mjeseci | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | HR=0,203 [95% CI: 0,150, 0,276] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR^(b) % | 82,7 | 67,8 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS^(c) | HR=0,628 [95% CI: 0,385; 1,024] |
+-------------------------+---------------------------------------------------+

CI= interval pouzdanosti; HR=koeficijent hazardnosti; ORR = stepen
sveukupnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživaljavanje
bez progresije

^(a) procjenjeno prema IRC-u

^(b) procjenjeno prema IRC-u, ORR (kompletni odgovor, kompletni odgovor
sa parcijalnim oporavkom koštane srži, nodularni parcijalni odgovor,
parcijalni odgovor)

^(c) Medijana OS nije postignuta za obje grupe

WM

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA u WM (limfoplazmocitoidni
limfom sa IgM ekskrecijom) su procijenjivani u otvorenom,
multicentričnom ispitivanju grupe od 63 prethodno liječenih pacijenata.
Medijana starosti pacijenata bila je 63 godine (raspon: 44 do 86
godina), 76% su bili muškarci i 95% su bili bijele rase. Svi pacijenti
su na početku imali ECOG „performans“ status 0 ili 1. Medijana vremena
od postavljanja dijagnoze bilo je 74 mjeseca i medijana broja prethodnih
terapija bila je 2 (raspon: 1 do 11 liječenja). Na početku, medijana
vrijednosti serumskog IgM bila je 3,5 g/dl i 60% pacijenata je imalo
anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dl ili 6,8 mmol/l).

Lijek IMBRUVICA je primjenjivan oralno u dozi od 420 mg jednom dnevno do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar
efikasnosti u ovoj studiji je bio stopa ukupnog odgovora (engl. overall
response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. ORR i DOR (engl. duration
of response, trajanje odgovora) bili su procijenjeni uz korišćenje
kriterijuma usvojenih na trećoj internacionalnoj radionici o WM (engl.
the Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia).
Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u tabeli 16.

Tabela 16: ORR i trajanje odgovora DOR kod pacijenata sa WM-om

----------------------------------- -----------------------------------
Ukupno (N = 63)

ORR (%) 87,3

95% CI (%) (76,5; 94,4)

VGPR (%) 14,3

PR (%) 55,6

MR (%) 17,5

Medijana DOR mjeseci (raspon) ND (0,03+, 18,8+)
----------------------------------- -----------------------------------

CI = interval povjerenja; DOR = trajanje odgovora; ND = nije dostignuto;
MR = slab odgovor; PR = delimičan odgovor; VGPR = jako dobar parcijalni
odgovor; ORR = MR+PR+VGPR

Medijana kontrolnog praćenja u studiji = 14,8 mjeseci

Medijana vremena do odgovora iznosila je 1,0 mjesec (raspon: 0,7-13,4
mjeseci).

Rezultati efikasnosti su takođe bili ocjenjeni od strane IRC-a
pokazujući ORR od 83%, sa 11% VGRP i 51% PR.

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA u WM dodatno su procjenjivani
kod pacijenata koji ranije nijesu primali nikakvu terapiju za WM ili su
terapiju za WM primali u randomizovanoj, multicentričnoj,
dvostruko-slijepoj studiji faze III u kojoj je ispitivan lijek IMBRUVICA
u kombinaciji sa rituksimabom i poređen sa placebom u kombinaciji sa
rituksimabom (PCYC‑1127‑CA). Pacijenti (n=150) su bili randomizovani u
odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg na dan ili placebo u
kombinaciji sa rituksimabom do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Rituksimab je primjenjivan jednom nedjeljno u dozi od
375 mg/m² tokom 4 uzastopne nedjelje (od 1. do 4. nedjelje) poslije čega
je slijedio drugi ciklus primjene rituksimaba jednom nedjeljno tokom 4
uzastopne nedjelje (od 17. do 20. nedjelje).

Medijana starosti iznosila je 69 godina (raspon od 36 do 89 godina), 66%
su bili muškarci i 79% bijele rase. 93% pacijenata na početku je imalo
ECOG performans status 0 ili 1, a 7% pacijenata je na početku imalo ECOG
performans status 2. 42% pacijenata ranije nijesu primali terapiju za
ovu bolest, a 55% jesu. Medijana vremena proteklog od postavljanja
dijagnoze bila je 52,6 mjeseci (kod prethodno neliječenih=6,5 mjeseci, a
kod prethodno liječenih =94,3 mjeseca). Među prethodno liječenim
pacijentima, medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon od 1
do 6 terapija). Na početku, medijana vrijednosti IgM u serumu bila je
3,2 g/dl (raspon od 0,6 do 8,3 g/dl), 63% pacijenata su bili anemični
(hemoglobin ≤11 g/dL ili 6,8 mmol/L), a mutacije MYD88 L265P su bile
prisutne kod 77% pacijenata, odsutne kod 13% pacijenata, a 9% pacijenata
nije imalo određen mutacijski status.

U primarnoj analizi, sa medijanom praćenja od 26,5 mjeseci, IRC
procijenjeni odnos rizika za PFS iznosio je 0,20 [95% CI (0,11;, 0,38)].
Odnos rizika za PFS za prethodno neliječene, za prethodno liječene i
pacijente sa ili bez mutacija MYD88 L265P bili su u skladu sa odnosom
rizika za PFS za populaciju ITT.

Reakcije povezane sa infuzijom 3. ili 4. stepena zabilježene su kod 1%
pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+rituximab i 16%
pacijenata koji su primali kombinaciju placebo+rituksimab.

Razbuktavanje tumora u obliku povećanja vrijednosti IgM zabilježeno je
kod 8,0% ispitanika u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA+rituksimab i
kod 46,7% ispitanika u grupi koja je primala placebo+rituksimab.

Finalna analiza nakon 63 mjeseci praćenja

Nakon ukupnog praćenja od 63 mjeseci, rezultati efikasnosti procijenjeni
od strane IRC-a u vrijeme finalne analize za PCYC-1127-CA prikazani su u
Tabeli 17 i Kaplan-Majerova kriva za PFS je prikazana na slici 12.
Odnosi rizika za PFS za prethodno neliječene pacijente (0.31 [95% CI
(0.14, 0.69)]) i za prethodno liječene pacijente (0.22 [95% CI (0.11,
0.43)]) bili su u skladu sa odnosom rizika za PFS za populaciju ITT.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1127-CA (Finalna
analiza*)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krajnja tačka | lijek IMBRUVICA+R | Placebo+R |
| | N=75 | N=75 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(a,b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 22 (29) | 50 (67) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | Nije dostignuta | 20,3 (13,0; 27,6) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI) | 0,25 (0,15; 0,42) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost | <0.0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijeme do naredne terapije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | Nije dostignuta | 18,1 (11,1; 33,1) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI) | 0,1 (0,05; 0,21) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji sveukupni | | |
| odgovor (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR | 1,3 | 1,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| VGPR | 29,3 | 4,0 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PR | 45,3 | 25,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MR | 16,0 | 13,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog | 69 (92,0) | 33 (44,0) |
| odgovora^(c) (CR, VGPR, | | |
| PR, MR) (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja | Nije dostignuta (2,7; | 27,6 (1,9; 55,9+) |
| ukupnog odgovora, | 58,9+) | |
| mjeseci (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora (CR, | 57 (76,0) | 23 (30,7) |
| VGPR, PR)^(c,d) (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja | Nije dostignuta (1,9+; | Nije dostignuta (4,6; |
| odgovora, mjeseci | 58,9+) | 49,7+) |
| (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa održanog | 77,3 | 42,7 |
| poboljšanja | | |
| hemoglobina^(c,e) (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; HR=odnos rizika; MR=
slabiji odgovor; PR=parcijalni odgovor; R=Rituksimab; VGPR=veoma dobar
parcijalni odgovor

^(*) medijana vremena kontrolnog praćenja u studiji = 49,7 mjeseci.

^(a) procjena IRC.

^(b) 4-godišnje procjene PFS su iznosile 70.6% [95% CI (58.1, 80.0)] u
IMBRUVICA + R grupi u odnosu na 25.3% [95% CI (15.3, 36.6)] u placebo +
R grupi.

^(c) p-vrijednost povezana sa stopom odgovora iznosila je <0,0001.

^(d) Stopa odgovora je iznosila 76% u odnosu na 41% kod prethodno
neliječenih pacijenata i 76% u odnosu na 22% kod prethodno liječenih
pacijenata u IMBRUVICA + R grupi u odnosu na placebo + R grupi, redom.

^(e) Definiše se kao povećanje od ≥2 g/dl preko početne vrijednosti bez
obzira na to kolika je početna vrijednost bila, ili povećanje do >11
g/dl sa povećanjem od ≥0.5 g/dl ako je početna vrijednost bila ≤11 g/dl.

Slika 12:Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji
PCYC-1127-CA (Finalna analiza)

[]

Studija PCYC-1127-CA je imala posebnu grupu sa 31 pacijentom koja je
primala monoterapiju, a prethodno već liječena od WM i kod kojih se
terapija koja je uključivala rituksimab pokazala neuspješnom pa su
primali samo lijek IMBRUVICA. Medijana starosti bila je 67 godina
(raspon od 47 do 90 godina). Kod 81% ovih pacijenata ECOG performans
status bio je 0 ili 1, a 19% su na početku imali ECOG performans status
2. Medijana broja prethodnih terapija bila je 4 (raspon od 1 do
7 terapija). Nakon ukupnog praćenja od 61 mjesec, stopa odgovora
posmatrana u grupi koja je primala monoterapiju u studiji PCYC 1127 CA,
na osnovu IRC procjene iznosila je 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR).
Medijana trajanja odgovora isnosila je 33 mjeseca (raspon, 2.4 do 60,2+
mjeseci). Ukupna stopa odgovora posmatrana u grupi koja je primala
monoterapiju na osnovu IRC-a iznosila je 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR,
10% MR). Medijana trajanja ukupnog odgovora isnosila je 39 mjeseci
(raspon, 2.07 do 60,2+ mjeseci).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka IMBRUVICA kod
pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim
B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom procjenjeni su u dva dijela,
multicentričnog, otvorenog kliničkog ispitivanja faze 3 (LIM3003) sa
lijekom IMBRUVICA u kombinaciji sa režimom rituksimaba, ifosfamida,
karboplatina, etopozida i deksametazona (RICE) ili režimom rituksimaba,
vinkristina, ifosfamida, karboplatina, idarubicina i deksametazona
(RVICI), kao alternativne dodatne terapije.

Prvim dijelom kliničkog ispitivanja (21 pacijent uzrasta od 3 do 17
godina) procjenjvala se doza koja će se koristiti u dijelu 2 (51
pacijent uzrasta od 3 do 19 godina) (vidjeti dio 5.2).

U drugom dijelu, pacijenti su randomizovani 2:1 da primaju ili lijek
IMBRUVICA u dozi od 440 mg/m² dnevno (starost ispod 12 godina) ili dozi
329 mg/m² (starosti od 12 godina i više) sa osnovnom terapijom, ili samo
alternativnu terapiju do završetka 3. ciklusa terapije, transplantacije,
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna krajnja
tačka superiornosti preživljavanja bez događaja (EFS) nije ispunjena što
sugeriše da nema dodatne koristi od dodavanja ibrutiniba u RICE ili
RVICI (vidjeti dio 4.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Ibrutinib se brzo resorbuje poslije oralne primjene sa medijana T_(max)
od 1 do 2 sata. Apsolutna biološka raspoloživost u uslovima natašte (n =
8) iznosila je 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i udvostručila se kada je
primjena kombinovana sa obrokom. Farmakokinetika ibrutiniba ne razlikuje
se značajno kod pacijenata sa različitim B-ćelijskim malignitetima.
Izloženost ibrutinibu raste sa dozama do 840 mg. PIK u stanju dinamičke
ravnoteže zabilježeno kod pacijenata sa dozom od 560 mg iznosi (srednja
vrijednost ± standardna devijacija) 953 ± 705 nanograma * čas/ml.
Primjena ibrutiniba u uslovima natašte dovodi do izloženosti od oko 60%
(PIK_(last)) u poređenju sa uslovima kada se daje 30 minuta prije, 30
minuta poslije (stanje sitosti), ili 2 sata poslije doručka bogatog
mastima.

Rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, pri čemu je rastvorljivost manja
pri višim pH vrijednostima. Kod zdravih ispitanika kojima je natašte
primjenjena pojedinačna doza ibrutiniba od 560 mg nakon uzimanja 40 mg
omeprazola jednom dnevno tokom 5 dana u poređenju sa ispitanicima koji
su primili samo ibrutinib, rasponi srednjih geometrijskih vrijdnosti
(90% CI) bile su 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26-53%) za PIK₀₋₂₄,
PIK_(posljednji), odnosno C_(max).

Distribucija

Reverzibilno vezivanje ibrutiniba za humane proteine plazme in vitro
iznosi 97,3% nezavisno od koncentracije za raspon od 50 do 1.000 ng/ml.
Ukupni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (V_(d),
_(ss)/F) iznosio je približno 10.000 l.

Metabolizam

Ibrutinib se metaboliše prvenstveno preko CYP3A4 i daje dihidrodiol
metabolit sa inhibitornom aktivnošću prema BTK koja je otprilike 15 puta
niža od aktivnosti ibrutiniba. Uključenost CYP2D6 u metabolizam
ibrutiniba vjerovatno je minimalna.

Prema tome, mjere predostrožnosti nijesu neophodne kod pacijenata sa
različitim genotipovima CYP2D6.

Eliminacija

Ukupni klirens (CL/F) je približno 1 000 l/h. Poluvrijeme eliminacije
ibrutiniba iznosi 4 do 13 sati. Poslije jedne oralne primjene
radioaktivno obilježenog [¹⁴C]-ibrutiniba kod zdravih ispitanika,
približno 90% radioaktivnosti se izluči unutar 168 sati, a najveći dio
(80%) izluči se fecesom, dok se ≤10% nalazi u urinu. Neizmijenjeni
ibrutinib se u fecesu javio u vidu približno 1% radioaktivno obilježenog
lijeka u fecesu, dok ga nije bilo u urinu.

Specijalne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Populaciona farmakokinetika ukazuje da godine starosti ne utiču značajno
na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci pokazuju da izloženost ibrutinibu kod djece sa
relapsom ili refraktornim B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom,
uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali dnevnu dozu od 329 mg/m²
i onih uzrasta od 3 godine do ispod 12 godina koji su primali dnevnu
dozu od 440 mg /m², generalno su bili unutar opsega izloženosti uočenih
kod odraslih pacijenata kojima je primjenjena dnevna doza od 560 mg.

Pol

Podaci populacione farmakokinetike ukazuju da pol ne utiče značajno na
klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Rasa

Nema dovoljno podataka da bi se procijenilo potencijalno dejstvo rase na
farmakokinetiku ibrutiniba.

Tjelesna masa

Podaci populacione farmakokinetike ukazuju da tjelesna masa (raspon:
41-146 kg; srednja vrednost [SD]: 83 [19] kg) ima zanemarljivo dejstvo
na klirens ibrutiniba.

Bubrežna insuficijencija

Ibrutinib se minimalno izlučuje preko bubrega; urinarna ekskrecija
metabolita je < 10% doze. Do sada nijesu sprovedena specifična
ispitivanja na ispitanicima sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema
podataka ni kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ni kod
pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. Ispitivanje insuficijencije jetre je
sprovedeno kod pacijenata koji nijesu imali maligno oboljenje primjenom
jedne doze od 140 mg lijeka u uslovima gladovanja. Efekti oštećene
funckije jetre su varirali individualno, ali ukupno povećanje
izloženosti ibrutinibu (PIK) od 2,7; 8,2 i 9,8 puta je bilo primijećeno
kod pacijenata sa blagom (n=6, Child-Pugh klasa A), umjerenom (n=10,
Child-Pugh klasa B) i teškom (n=8, Child-Pugh klasa C) insuficijencijom
jetre. Slobodna frakcija ibrutiniba se takođe povećavala sa stepenom
insuficijencije, i to 3,0% kod onih sa blagom, 3,8% kod onih sa
umjerenom i 4,8% kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre, u
poređenju sa 3,3% u plazmi usklađenih zdravih kontrola u ovom
ispitivanju. Procjenjuje se da je odgovarajuće povećano izlaganje (PIK
_(nevezan, posljednji)) 4, 1-struko kod onih sa blagom, 9,8-struko kod
onih sa umjerenom i 13-ostruko kod ispitanika sa teškom insuficijencijom
jetre (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena sa supstratima transporta/inhibitorima

In vitro ispitivanja govore da ibrutinib nije supstrat P-gp, niti drugih
glavnih transportera, osim OCT2. Dihidrodiolni metabolit i drugi
metaboliti su supstrati P‑gp-a. Ibrutinib je in vitro inhibitor P-gp i
BCRP-a (vidjeti dio 4.5).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u ispitivanjima koja su
trajala 13 nedjelja i sprovedena na pacovima i psima. Pokazano je da
ibrutinib izaziva gastrointestinalne efektea (meka stolica/dijareja
i/ili inflamacija) i limfoidnu depleciju kod pacova i pasa, ali na nivou
od 30 mg/kg/dan nije bilo zabilježenih neželjenih dejstava (NOAEL) u
obje vrste. Na osnovu srednje izloženosti (PIK) pri kliničkoj dozi od
560 mg/dan, odnosi PIK su bili 2,6 kod mužjaka, a 21 kod ženki pacova na
nivou na kome nema primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL), odnosno 0,4
kod mužjaka, a 1,8 kod ženki pasa na NOAEL. Granice za najniži nivo na
kome su primijećena dejstva (LOEL) (60 mg/kg/dan) kod pasa su 3,6­-puta
(mužjaci) i 2,3-puta (ženke). Kod pacova, umjerena atrofija pankreasnih
acinarnih ćelija (smatra se nepovoljnom) primijećena je pri dozama od >
100 mg/kg kod mužjaka pacova (granica izloženosti PIK 2,6-puta) i nije
primijećena kod ženki u dozama do 300 mg/kg/dan (granica izloženosti PIK
od 21,3-puta). Blago smanjenje trabekularne i kortikalne kosti
zabilježeno je kod ženki pacova koje su primale >100 mg/kg/dan (granica
izloženosti PIK od 20,3-puta). Svi nalazi na gastrointestinalnom,
limfoidom i kostnom sistemu vratili su se na normalu poslije perioda
oporavka od 6-13 nedjelja. I nalazi na pankreasu djelimično su se
vratili na normalu tokom približno dugog perioda oporavka.

Ispitivanja toksičnosti na mladuncima nijesu rađena.

Karcinogenost/genotoksičnost

Ibrutinib nije bio kancerogen pri primjeni oralne doze do 2000 mg/kg/dan
sa marginom izloženosti do približno 23 (kod mužjaka) do 37 (kod ženki)
u 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim (Tg. rasH2) miševima
pomnoženu sa vrijednostima PIK-a ibrutiniba kod ljudi pri dozi od 560 mg
dnevno. Ibrutinib nema genotoksičnih svojstava kada je ispitivan na
bakterijama, ćelijama sisara i na miševima.

Reproduktivna toksičnost

Kod skotnih ženki pacova, ibrutinib je u dozi od 80 mg/kg/dan doveden u
vezu sa povećanim gubitkom ploda po implantaciji i povećanim visceralnim
(srce i veći krvni sudovi) malformacijama i skeletnim varijacijama sa
granicom izloženosti 14 puta većom od PIK-a pronađenog kod pacijenata
pri dnevnoj dozi od 560 mg. Pri dozi od > 40 mg/kg/dan, ibrutinib je
doveden u vezu sa smanjenom težinom fetusa (PIK odnos >5,6 u poređenju
sa dnevnom dozom od 560 mg kod pacijenata). Zbog toga je NOAEL za fetus
bio 10 mg/kg/dan (približno 1,3 puta PIK ibrutiniba sa dozom od 560 mg
na dan) (vidjeti dio 4.6).

Ibrutinib u dozi od 15 mg/kg/dan ili višoj je bio povezan sa koštanim
malformacijama (fuzija sternebri) i ibrutinib u dozi od 45 mg/kg/dan je
bio povezan sa povećanim postimplantacionim gubitkom kod skotnih kunića.
Ibrutinib je uzrokovao malformacije kod kunića u dozi od 15 mg/kg/dan
(približno 2,0 puta izloženost (PIK) kod pacijenata sa MCL-om kojima je
primijenjen ibrutinib 560 mg na dan i 2,8 puta izloženost kod pacijenata
sa CLL-om ili WM-om koji su primali ibrutinib u dozi od 420 mg na dan).
Poslijedično je fetalni NOAEL bio 5 mg/kg/dan (približno 0,7 puta PIK
ibrutiniba u dozi od 560 mg na dan) vidjeti dio 4.6.

Fertilnost

Nijesu zabilježeni efekti na plodnost ili reproduktivni kapacitet kod
ženki ili mužjaka pacova do maksimalne ispitivane doze, 100 mg/kg/dan
(što odgovara dozi od 16 mg/kg/dan kod čovjeka).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

- kroskarmeloza natrijum

- magnezijum stearat

- mikrokristalna celuloza

- natrijum laurilsulfat (E487)

Tijelo kapsule

- želatin

- titan dioksid (E171)

Boja

- šelak

- crni gvožđe (III) oksid (E172)

- propilenglikol (E521)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije relevantno.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Primarno pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bijele
boje zapremine 160 ml i 200 ml sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od
polipropilena. Bočica je zatvorena i „foil induction seal” napravljenim
od aluminjuma koji se nalazi ispod zatvarača i uklanja se prilikom prvog
otvaranja kako bi lijek mogao da se koristi.

U jednoj kartonskoj kutiji nalazi se jedna bočica sa 90 ili 120 tvrdih
kapsula.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadnog materijala mora se
ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLAJNJE LIJEKA U PROMET

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 90 x 140mg: 2030/16/37-2279

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 120 x 140mg: 2030/16/36-2280

9. DATUM PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLAJNJE LIJEKA U PROMET

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 90 x 140mg: 11.01.2016. godine

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 120 x 140mg: 11.01.2016. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine