Imatinib uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| IMATINIB TEVA, film tableta, 100 mg, |
| |
| blister, 12 x 10 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+:-------------------------+:-------------------------+:-------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imatinib Teva 100 mg film tablete |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | imatinib |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata). |
| |
| Za spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Tamno žute do narandžastosmeđe okrugle film tablete, sa podionom crtom na jednoj strani. Oznake "IT" i "1" su utisnute sa svake strane |
| podione crte na jednoj strani. |
| |
| Tableta se može podijeliti na jednake doze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imatinib Teva je indikovan za liječenje: |
| |
| - Pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid leukaemia) sa pozitivnim |
| Philadelphia (Ph+) hromozomom (bcr-abl), kod kojih se transplantacija kostne srži ne smatra prvom linijom terapije |
| |
| - Pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML-om u hroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj |
| krizi |
| |
| - Odraslih pacijenata sa Ph +CML-om u blastnoj krizi |
| |
| - Odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastnom leukemijom sa pozitivnim Philadelphia hromozomom |
| (Ph+ ALL – acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom |
| |
| - Odraslih pacijenata sa recidivirajućom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija |
| |
| - Odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD myelodisplastic/myeloproliferative diseases) |
| povezanom sa preraspodjelom gena za receptor trombocitnog faktora rasta (PDGFR-platelet derived growth factor receptor) |
| |
| - Odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom |
| leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRalfa preraspodjelom. |
| |
| Efekat lijeka imatiniba na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen. |
| |
| Imatinib Teva je takođe indikovan za: |
| |
| - Liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih |
| pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP-om koji nijesu podobni za operativni zahvat. |
| |
| Efikasnost imatiniba kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata bazira se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i |
| preživljavanju bez progresije bolesti kod pacijenata sa CML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora kod pacijenata sa |
| Ph+ALL i MDS/MPD, na hematološkim stopama odgovora kod pacijenata sa HES/CEL-om, na objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata |
| sa DFSP-om. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti |
| odjeljak 5.1). Ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa hematološkim malignim bolestima, odnosno malignim |
| sarkomima. |
| |
| Za doze od 400 mg i više (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) dostupna je film tableta od 400 mg. |
| |
| Preporučenu dozu treba primjenjivati oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na |
| najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se primjenjuju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati po 400 mg |
| dva puta dnevno, ujutro i uveče. |
| |
| Pacijentima koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši mineralne vode ili soka od jabuke. Potreban broj |
| tableta treba staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati |
| kašikom. Suspenzija se mora popiti odmah nakon potpunog rastvaranja tablete(a). |
| |
| Doziranje za CML kod odraslih pacijenata |
| |
| Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Imatinib Teva iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisutnost |
| ≥30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije. |
| |
| Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Efekat prekida liječenja |
| nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan. |
| |
| Povećanja doze od 600 mg do maksimalno 800 mg (primijenjeno kao 400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa blastnom krizom može se |
| razmotriti u odsustvu teškog neželjenog dejstva povezanog sa lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane sa leukemijom |
| u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon |
| liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije |
| postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze pacijente treba pažljivo pratiti s obzirom na potencijal za |
| povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama. |
| |
| Doziranje za CML kod pedijatrijskih pacijenata |
| |
| Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m²). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom |
| fazom CML-a i uznapredovalom fazom CML-a (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati u vidu jedne |
| dnevne doze ili se dnevna doza može podijeliti u dvije doze– jedno ujutro, a drugo uveče. Postojeća preporuka doziranja je zasnovana na |
| malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2). |
| |
| Nema iskustava sa liječenjem djece mlađe od 2 godine starosti. |
| |
| Povećanje doze od 340 mg/m² dnevno do 570 mg/m² dnevno (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod |
| kojih nema teških neželjenih reakcija na lijek, ni teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim |
| okolnostima: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u |
| trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno |
| postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal |
| za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama. |
| |
| Doziranje za Ph+ ALL |
| |
| Za odrasle pacijente sa Ph+ALL-om preporučena doza lijeka Imatinib Teva je 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove |
| bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja. |
| |
| Plan terapije: Na osnovu postojećih podataka, imatinib se pokazao efikasan i bezbjedan u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa |
| hemoterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi održavanja hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa |
| novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lijekom Imatinib Teva može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, ali |
| uglavnom, duže izlaganje lijeku Imatinib Teva je dalo bolje rezultate. |
| |
| Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ALL monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna |
| i može se davati sve do pojave progresije bolesti. |
| |
| Doziranje za Ph+ ALL kod djece |
| |
| Doziranje kod djece treba da se zasniva na veličini površine tijela (mg/m²). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa Ph+ ALL |
| (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg). |
| |
| Doziranje za MDS/MPD |
| |
| Za odrasle pacijente sa MDS/MPD-om preporučena doza lijeka Imatinib Teva je 400 mg/dan. |
| |
| Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, terapija lijekom Imatinib Teva se nastavlja do progresije |
| bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci). |
| |
| Doziranje za HES/CEL |
| |
| Za odrasle pacijente sa HES/CEL-om preporučena doza lijeka Imatinib Teva iznosi 100 mg/dan. |
| |
| Povećanje doze od 100 mg do 400 mg se može razmotriti u odsustvu neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na |
| terapiju. |
| |
| Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od liječenja. |
| |
| Doziranje za DFSP |
| |
| Za odrasle pacijente sa DFSP-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 800 mg/dan. |
| |
| Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija |
| |
| Nehematološke neželjene reakcije |
| |
| Ako se tokom primjene imatiniba razvije teška nehematološka neželjena reakcija, terapija se mora prekinuti do oporavka od neželjene |
| reakcije. Nakon toga se liječenje može nastaviti, zavisno od početne težine neželjenog dejstva. |
| |
| Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalna gornja granica normale (IULN-institutional upper limit of normal) ili ako |
| se jave transaminaze jetre >5 x IULN, primjenu imatiniba treba prekinuti sve dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrijednost < 1,5 x |
| IULN, a nivoi transaminaza na vrijednost < 2,5 x IULN. Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Dozu kod |
| odraslih treba smanjiti sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 na 260 mg/m²/dan. |
| |
| Hematološke neželjene reakcije |
| |
| U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je prikazano u tabeli niže. |
| |
| Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije: |
| |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | HES/CEL | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju | |
| | | | imatinibom dok ne bude ANC ≥ | |
| | (početna doza 100 mg) | i/ili | 1,5 x 10⁹/l a trombociti ≥ 75 x | |
| | | | 10⁹/l. | |
| | | trombociti < 50 x 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti terapiju | |
| | | | imatinibom prethodnom dozom | |
| | | | (tj. prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | MDS/MPD | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju | |
| | | | imatinibom dok ne bude ANC ≥ | |
| | (početna doza 400 mg) | i/ili | 1,5 x 10⁹/l a trombociti ≥ 75 × | |
| | HES/CEL (doza od 400 | | 10⁹/l. | |
| | mg) | trombociti < 50 × 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti terapiju | |
| | | | imatinibom prethodnom dozom | |
| | | | (tj. prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 | |
| | | | × 10⁹/l i/ili trombociti < 50 × | |
| | | | 10⁹/l, ponoviti korak 1 i | |
| | | | nastaviti terapiju imatinibom | |
| | | | sa smanjenom dozom od 300 mg. | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju | |
| | pedijatrijskih | | imatinibom dok ne bude ANC ≥ | |
| | pacijenata | i/ili | 1,5 x 10⁹/l a trombociti ≥ 75 | |
| | | | x10⁹/l. | |
| | (doza 340 mg/m²) | trombociti < 50 × 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti terapiju | |
| | | | imatinibom prethodnom dozom | |
| | | | (tj. prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 | |
| | | | x 10⁹/l i/ili | |
| | | | | |
| | | | trombociti < 50 x 10⁹/l, | |
| | | | ponoviti korak 1 i nastaviti | |
| | | | terapiju imatinibom sa | |
| | | | smanjenom dozom od 260 mg/m². | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Blastna kriza i Ph+ ALL | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je | |
| | (početna doza 600 mg) | | citopenija povezana sa | |
| | | i/ili | leukemijom (aspirat ili | |
| | | | biopsija kostne srži). | |
| | | trombociti < 10 x 10⁹/l | | |
| | | | 2. Ako citopenija nije povezana | |
| | | | sa leukemijom, redukovati dozu | |
| | | | imatiniba do 400 mg. | |
| | | | | |
| | | | 3. Ako citopenija potraje 2 | |
| | | | nedjelje, dozu ponovo smanjiti | |
| | | | na 300 mg. | |
| | | | | |
| | | | 4. Ako citopenija potraje 4 | |
| | | | nedjelje i još uvijek nije | |
| | | | povezana sa leukemijom, | |
| | | | prekinuti primjenu imatiniba | |
| | | | sve dok ne bude ANC ≥ 1 x 10⁹/l | |
| | | | a trombociti > 20 x 10⁹/l, | |
| | | | potom nastaviti terapiju u dozi | |
| | | | od 300 mg. | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Ubrzana faza CML-a i | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je | |
| | blastna kriza kod | | citopenija povezana sa | |
| | pedijatrijskih | i/ili | leukemijom (aspirat ili | |
| | pacijenata (početna | | biopsija kostne srži). | |
| | doza 340 mg/m²) | trombociti < 10 x 10⁹/l | | |
| | | | 2. Ako citopenija nije povezana | |
| | | | s leukemijom, redukovati dozu | |
| | | | imatiniba na 260 mg/m². | |
| | | | | |
| | | | 3. Ako citopenija potraje 2 | |
| | | | nedjelje, dozu dodatno | |
| | | | redukovati na 200 mg/m². | |
| | | | | |
| | | | 4. Ako citopenija potraje 4 | |
| | | | nedjelje i još uvijek nije | |
| | | | povezana sa leukemijom, | |
| | | | prekinuti primjenu imatiniba | |
| | | | sve dok ne bude ANC ≥ 1 x 10⁹/l | |
| | | | a trombociti ≥ 20 x 10⁹/l, | |
| | | | potom nastaviti terapiju u dozi | |
| | | | od 200 mg/m². | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | DFSP | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju | |
| | | | imatinibom dok ne bude ANC ≥ | |
| | (doza od 800 mg) | i/ili | 1,5 x 10⁹/l a trombociti ≥ | |
| | | | 75x10⁹/l. | |
| | | trombociti < 50 x 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti terapiju | |
| | | | imatinibom sa 600 mg. | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC <1,0 | |
| | | | x 10⁹/l | |
| | | | | |
| | | | i/ili trombociti < 50 x 10⁹/l | |
| | | | ponoviti | |
| | | | | |
| | | | korak 1 i nastaviti terapiju | |
| | | | imatinibom u smanjenoj dozi od | |
| | | | 400 mg. | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila | |
| | | |
| | ^(a) javlja se nakon najmanje jednog mjeseca terapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Primjena u pedijatriji: nema iskustava kod djece oboljele od CML-a mlađe od 2 godine starosti i djece mlađe od 1 godine sa Ph+ ALL-om |
| (vidjeti odjeljak 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD-om DFSP-om i HES/CEL-om. |
| |
| Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece sa MDS/MPD-om, DFSP-om i HES/cEL-om mlađe od 18 godina nijesu utvrđene u kliničkim |
| ispitivanjima. Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju. |
| |
| Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba |
| dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.2.). |
| |
| Klasifikacija disfunkcije jetre: |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Disfunkcija jetre | Testovi funkcije jetre | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Blaga | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN | |
| | | | |
| | | AST: >ULN (može biti normalan ili | | | je ukupni bilirubin >ULN) | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Umjerena | Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN | |
| | | | |
| | | AST: bilo koja vrijednost | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Teška | Ukupni bilirubin: >3-10 ULN | |
| | | | |
| | | AST: bilo koja vrijednost | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| |
| ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale za instituciju |
| |
| AST (aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza |
| |
| Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao |
| početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se |
| može povećati usljed nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana kod starijih osoba. Nijesu zapažene značajne farmakokinetičke |
| razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i |
| starijih. Kod starijih osoba nije neophodna posebna preporuka doziranja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kad se imatinib daje istovrijemeno sa drugim ljekovima, postoji mogućnost za interakcije ljekova. |
| |
| Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima, CYP3A4 supstratima |
| sa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, |
| terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima (vidjeti odjeljak 4.5.) |
| |
| Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili |
| Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od neuspjeha |
| terapije. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Hipotireoidizam |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički |
| slučajevi hipotireoidizma tokom terapije imatinibom (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata |
| treba pažljivo pratiti. |
| |
| Hepatotoksičnost |
| |
| Metabolizam imatiniba se odvija uglavnom preko jetre, a samo 13% se izlučuje preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre |
| (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba |
| imati na umu da pacijenti sa GIST-om mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre. |
| |
| Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa |
| hemioterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru |
| hemioterapijskih protokola za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti |
| odjeljak 4.5 i 4.8). |
| |
| Retencija tečnosti |
| |
| Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% |
| novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju imatinib. Zbog toga se posebno preporučuje redovno kontrolisanje tjelesne težine |
| pacijenata. Neočekivan i brz porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i |
| terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom |
| istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom. |
| |
| Pacijenti sa srčanom bolešću |
| |
| Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo |
| pratiti, a svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili bubrežnom insuficijencijom treba |
| procijenjivati i liječiti. |
| |
| Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi |
| kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježeno je |
| da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz privremen prekid terapije |
| imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje |
| pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije. |
| |
| Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom rekombinacijom PDGFR mogu biti povezane sa visokim koncentracijama |
| eozinofila. Prije primjene imatiniba kod pacijenata sa HES/CEL-om i kod pacijenata sa MDS/MPD povezanim sa visokim nivoima eozinofila |
| treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije |
| u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmisliti o profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom |
| jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom, kao i redovnim kardiološkim kontrolama. |
| |
| Gastrointestinalna krvarenja |
| |
| U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske |
| hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nijesu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina |
| tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije), zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa |
| krvarenje. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog toka GIST-a, kod svih pacijenata treba |
| primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije. |
| |
| Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja |
| lijeka u promet kod pacijenata sa CML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti |
| prekid liječenja lijekom Imatinib Teva. |
| |
| Sindrom lize tumora |
| |
| Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), prije započinjanja terapije imatinibom preporučuje se terapija klinički značajne |
| dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Laboratorijski testovi |
| |
| Tokom terapije imatinibom treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Terapija imatinibom pacijenata sa CML-om povezana je sa |
| neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi i mnogo su |
| češće kod pacijenata sa ubrzanom fazom CML-a ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML-a. Terapija imatinibom |
| može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2. |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno kontrolisati parametre funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu). |
| |
| Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom |
| funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji kod ovih pacijenata vezuje |
| imatinib. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne |
| funkcije treba liječiti oprezno. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba |
| ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu opreznost kod onih pacijenata koji posjeduju |
| faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa |
| standardnim smjernicama liječenja. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koje se javljalo kod djece i preadolescenata koji su uzimali imatinib. Nijesu poznati |
| dugotrajni efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na |
| terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi: |
| |
| Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, |
| ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, |
| vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju |
| koncentracije imatiniba. Kod zdravih ispitanika je došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja C_(max) imatiniba je |
| porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kad se imatinib davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). |
| Treba biti oprezan pri primjeni matiniba sa inhibitorima grupe CYP3A4. |
| |
| Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi: |
| |
| Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, |
| primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik |
| od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija ponovljenim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba |
| rezultirala je sniženjem C_(max) i PIK_((0-∞)) za najmanje 54%, odnosno 74% u odnosu na vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični |
| rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime |
| (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji |
| nijesu bili na EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba. |
| |
| Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi imatinib može da mijenja |
| |
| Imatinib povećava srednju C_(max) i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) za 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 |
| imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, |
| pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib |
| može da poveća koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski |
| blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.). |
| |
| Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog sa primjenom imatiniba (npr. hemoragija), pacijenti kojima je potrebna |
| antikoagulacija treba da prime heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je |
| varfarin. |
| |
| In vitro imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. |
| Imatinib od 400 mg dat dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gdje su C_(max) i PIK |
| metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kad se imatinib daje istovremeno |
| sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente |
| na terapiji metoprololom treba klinički pratiti. |
| |
| In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo |
| poslije davanja 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nijesu ispitivane. |
| |
| Zato treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze imatiniba i paracetamola. |
| |
| Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti |
| smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog toga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat. |
| |
| Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemoterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali |
| interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemoterapije nijesu dobro utvrđene. Neželjena reakcije imatiniba, tj. |
| hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može biti |
| povezana sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Iz tog razloga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebnu |
| opreznost. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene reproduktivne dobi |
| |
| Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Podaci o primjeni imatiniba kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti |
| odjeljak 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista |
| neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije dojilje ustanovljeno je da |
| se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi majke ispitivan |
| kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u |
| obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane novorođenčeta, očekuje se niska ukupna |
| izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod dojenčadi nijesu poznati, |
| žene koje su na terapiji imatinibom ne smiju dojiti. |
| |
| Plodnost |
| |
| U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3.). Nijesu sprovedena ispitivanja |
| na pacijentima koji primaju imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji se liječe imatinibom a zabrinuti su |
| zbog svoju plodnost, moraju se posavjetovati sa svojim ljekarom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijente treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tokom liječenja imatinibom nastupe neželjena dejstva poput ošamućenosti, |
| zamagljenog vida ili pospanosti. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu |
| uzroka neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primjenu brojnih |
| drugih ljekova. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima kod CML-a, prekidanje terapije usljed neželjenih reakcija je zapaženo kod 2,4% novodijagnostikovanih |
| pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha |
| interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST ispitivanju, primjena lijeka je |
| prekinuta kod 4% pacijenata usljed neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primjenom. |
| |
| Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se više viđala kod pacijenata sa CML-om nego kod |
| pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 |
| (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI |
| tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. |
| Najčešće zabilježene (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi sa lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, |
| abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su |
| opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, |
| drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba. |
| |
| Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku |
| povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o bezbjednosti primjene, dosad prijavljeni |
| neželjeni događaji kod djece odgovaraju poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata sa Ph+ ALL. Baza bezbjednosnih podataka |
| za djecu sa Ph+ALL |
| |
| vrlo je ograničena iako nijesu uočena nikakva nova bezbjednosna pitanja. |
| |
| Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se |
| zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, |
| primjenom diuretika i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i |
| nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije |
| i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Neželjene reakcije |
| |
| Neželjene reakcije zabilježene češće nego u jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema |
| učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do |
| <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća. |
| |
| Tabela 1 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija |
| |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | herpes zoster, herpes simpleks, | |
| | | nazofaringitis, pneumonija¹, | |
| | | sinuzitis, celulitis, infekcija | |
| | | gornjeg respiratornog trakta, | |
| | | influenca, infekcija urinarnog trakta, | |
| | | gastroenteritis, sepsa | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | gljivična infekcija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | sindrom lize tumora | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato | tumorsko krvarenje/tumorska nekroza* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato | anafilaktički šok* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | neutropenija, trombocitopenija, | |
| | | anemija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | pancitopenija, febrilna neutropenija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | trombocitemija, limfopenija, depresija | |
| | | kostne srži, eozinofilija, | |
| | | limfadenopatija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | hemolitička anemija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | anoreksija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hipokalijemija, povećan apetit, | |
| | | hipofosfatemija, smanjen apetit, | |
| | | dehidracija, giht, hiperurikemija, | |
| | | hiperkalcijemija, hiperglikemija, | |
| | | hiponatrijemija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | hiperkalijemija, hipomagnezijemija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | insomnija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | depresija, smanjen libido, anksioznost | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | stanje konfuzije | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | glavobolja² | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | ošamućenost, parestezija, poremećaj | |
| | | ukusa, hipoestezija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | migrena, somnolencija, sinkopa, | |
| | | periferna neuropatija, poremećaj | |
| | | pamćenja, išijalgija, sindrom nemirne | |
| | | noge, tremor, cerebralna hemoragija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | povišen intrakranijalni pritisak, | |
| | | konvulzije, optički | |
| | | | |
| | | neuritis | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | cerebralni edem* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | edem kapaka, povećana lakrimacija, | |
| | | konjunktivalna hemoragija, | |
| | | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen | |
| | | vid | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | iritacija oka, bol u oku, orbitalni | |
| | | edem, skleralna hemoragija, retinalna | |
| | | hemoragija, blefaritis, makularni edem | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | katarakta, glaukom, edem papile | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | krvarenje u staklastom tijelu* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji uha i labirinta | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | lupanje srca, tahikardija, kongestivna | |
| | | srčana insuficijencija³, plućni edem | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | aritmija, atrijumska fibrilacija, | |
| | | srčani zastoj, infarkt miokarda, | |
| | | angina pektoris, perikardna efuzija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | perikarditis*, tamponada srca* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji ⁴ | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | crvenilo uz osjećaj vrućine, | |
| | | hemoragija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hipertenzija, hematom, subduralni | |
| | | hematom, periferna hladnoća, | |
| | | hipotenzija, Raynaud-ov fenomen | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | tromboza/embolija* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i poremećaji medijastinuma | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | dispnea, epistaksa, kašalj | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | pleuralna efuzija⁵, faringolaringealni | |
| | | bol, faringitis | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | pleuritični bol, plućna fibroza, | |
| | | plućna hipertenzija, plućna hemoragija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | akutna respiratorna | |
| | | insuficijencija¹⁰*, intersticijalna | |
| | | plućna bolest* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | mučnina, dijareja, povraćanje, | |
| | | dispepsija, abdominalni bol⁶ | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | flatulencija, distenzija abdomena, | |
| | | gastro-ezofagusni refluks, | |
| | | konstipacija, suva usta, gastritis | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | stomatitis, ulceracije u ustima, | |
| | | gastrointestinalna | |
| | | | |
| | | hemoragija⁷, podrigivanje, melena, | |
| | | ezofagitis, ascit, gastrični ulkus, | |
| | | hematemeza, heilitis, disfagija, | |
| | | | |
| | | pankreatitis | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | kolitis, ileus, inflamatorna bolest | |
| | | crijeva | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | ileus/intestinalna opstrukcija*, | |
| | | gastrointestinalna perforacija*, | |
| | | divertikulitis*, | |
| | | | |
| | | gastrična antralna vaskularna ektazija | |
| | | (GAVE)* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | povišenje jetrinih enzima | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | insuficijencija jetre⁸, nekroza jetre | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | periorbitalni edem, | |
| | | dermatitis/ekcem/osip | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | svrab, otok lica, suva koža, eritem, | |
| | | alopecija, noćna znojenja, reakcija | |
| | | fotosenzitivnosti | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | pustulozni osip, kontuzija, pojačano | |
| | | znojenje, urtikarija, ekhimoza, | |
| | | povećana sklonost modricama, | |
| | | hipotrihoza, hipopigmentacija kože, | |
| | | eksfolijativni dermatitis, lomljenje | |
| | | noktiju, folikulitis, petehije, | |
| | | psorijaza, purpura, hiperpigmentacija | |
| | | kože, bulozne erupcije | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | akutna febrilna neutrofilna dermatoza | |
| | | (Sweet-ov sindrom), obezbojenje | |
| | | nokata, angioedem, vezikularni osip, | |
| | | eritema multiforme, leukocitoklastni | |
| | | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov | |
| | | sindrom, akutni generalizovani | |
| | | pustulozni egzantem (AGPE) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne | |
| | | eritrodisestezije*, lihenoidna | |
| | | keratoza*, lichen planus*, toksična | |
| | | epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan | |
| | | lijekom sa | |
| | | | |
| | | eozinofilijom i sistemskim simptomima | |
| | | (DRESS)* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Mišićnoskeletni i poremećaji vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | mišićni spazam i grčevi, | |
| | | mišićnoskeletni bol uključujući | |
| | | mijalgiju, artralgiju, bol u kostima⁹ | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | oticanje zglobova | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | krutost zglobova i mišića | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | mišićna slabost, artritis, | |
| | | rabdomioliza/miopatija | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | avaskularna nekroza/nekroza kuka*, | |
| | | zastoj u rastu kod djece* | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Bubrežni i urinarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | bubrežni bol, hematurija, akutna | |
| | | bubrežna insuficijencija, povećana | |
| | | učestalost mokrenja | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | hronična insuficijencija bubrega | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, | |
| | | menoragija, neuredna menstruacija, | |
| | | seksualna disfunkcija, bol u | |
| | | bradavicama, uvećanje dojki, edem | |
| | | skrotuma | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | hemoragija žutog tijela/hemoragija | |
| | | ovarijalne ciste | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene lijeka | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | retencija tečnosti i edem, zamor | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | slabost, pireksija, anasarka, | |
| | | drhtavica, ukočenost | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | bol u grudima, slabost | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Veoma često: | povećanje tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Često: | smanjene tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Povremeno: | povećanje nivoa kreatinina u krvi, | |
| | | povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, | |
| | | povećanje laktat dehidrogenaze u krvi, | |
| | | povećanje alkalne fosfataze u krvi | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Rijetko: | povećanje amilaze u krvi | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| |
| ^(*) Ove vrste reakcija su zabilježene uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje neželjenih |
| reakcija, kao i ozbiljne neželjene događaje iz trenutno vršenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za pacijente, kliničkih |
| farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate |
| veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu incidenciju ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu. |
| |
| ¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML-om i pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći |
| |
| kod pacijenata sa transformisanom CML-om nego kod onih sa hroničnom CML-om. |
| |
| ⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i |
| transformisanom CML-om (ubrzana faza i blastna kriza). |
| |
| ⁵ Pleuralna efuzija je bila češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML-om (CML-ubrzana faza i CML-blastna |
| kriza) nego kod pacijenata sa hroničnom CML-om. |
| |
| ⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi insuficijencije jetre i nekroze jetre. |
| |
| ⁹ Mišićnoskeletni bol i vezana neželjena dejstva bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om. |
| |
| ¹⁰ Smrtni slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim |
| propratnim stanjima. |
| |
| Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova |
| |
| Hematologija |
| |
| Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem |
| veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a |
| učestalost neutropenija stepena 3 ili 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocitopenija (broj pločica < 50 x 10⁹/l) bila je između 4 i 6 puta |
| viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju, odnosno trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim |
| pacijentima u hroničnoj fazi CML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, |
| neutropenija 4. stepena (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocitopenija (broj pločica <10 x 10⁹/l) zapažene su kod 3,6% , odnosno < 1% |
| pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 |
| nedjelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, ali u rijetkim |
| slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML-om najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije |
| stepena 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije. |
| |
| U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija stepena 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% |
| pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija |
| stepena 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija stepena 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se |
| nije razvila trombocitopenija stepena 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja |
| terapije, nakon čega su se vrijednosti relativno stabilizovale. |
| |
| Biohemija |
| |
| Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili |
| prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u |
| testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML-om. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je |
| povišenje ALT (alanin aminotransferaze) stepena 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenja AST (aspartat aminotransferaze) stepena 3 ili 4 kod 4,8%. |
| Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%. |
| |
| Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući |
| jednog pacijenta koji je primao visoke doze paracetamola. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i |
| medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje potrebno preduzeti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano |
| prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu |
| simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod |
| različitih opsega doza su sljedeći: |
| |
| Populacija odraslih osoba |
| |
| 1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi |
| mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit. |
| |
| 1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povećanje |
| vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol. |
| |
| 6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, |
| pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene vrijednosti transaminaza. |
| |
| 8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog |
| trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva. |
| |
| U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitor protein-tirozin kinaze |
+-----------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE01 |
+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu (TK), kao i nekoliko TK receptora: |
| Kit, receptor za faktor matičnih ćelija (SCF-stem cell factor), kodiran C-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2), |
| receptor faktora stimulacije kolonija (CSF-1R) i alfa i beta receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib |
| takođe može inhibirati ćelijske događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibiše Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. |
| Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svježih leukemijskih |
| ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL). |
| |
| In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih |
| tumorskih ćelija. |
| |
| Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R a inhibira ćelijske događaje |
| posredovane PDGF-om. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/CEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl |
| protein-tirozin kinaza koji nastaje kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF. Imatinib |
| inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl kinaze. |
| |
| Kliničke studije kod hronične mijeloidne leukemije (CML) |
| |
| Efikasnost imatiniba je zasnovana na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanju bez znakova progresije |
| bolesti. Ne postoje kontrolisana klinička ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za |
| bolest ili povećano preživljavanje. |
| |
| Veliko, internacionalno, otvoreno, nekontrolisano kliničko ispitivanje faze II vršeno je kod pacijenata sa Ph+ CML-om u blastnoj fazi |
| bolesti. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I (kod pacijenata sa CML-om ili Ph+ akutnom leukemijom) i jednom |
| ispitivanju faze II. |
| |
| U svim kliničkim studijama 38% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 12% pacijenata imalo je ≥70 godina. |
| |
| Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno |
| primilo hemoterapiju zbog liječenja ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno liječeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno |
| primalo ("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila |
| primjena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata je započelo liječenje dozom od 600 mg. |
| |
| Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana ili kao kompletan hematološki odgovor, stanje bez znakova |
| leukemije (nestanak blastocita iz srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvne slike kao kod kompletnog odgovora) ili kao |
| vraćanje u hroničnu fazu CML-a. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata |
| a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata liječenih sa dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa |
| pacijentima liječenim sa 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih pacijenata |
| bila je 7,7 i 4,7 mjeseci. |
| |
| Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa |
| trajanje od 2 do 3 mjeseca. |
| |
| Tabela 2 Odgovor na terapiju u studijama kod odraslih pacijenata sa CML-om |
| |
| +-------------------------------------+:--------------------------------------:+ |
| | | Ispitivanje 0102 | |
| | | | |
| | | 38-mjesečni podaci Mijeloidna blastna | |
| | | kriza (n=260) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | | % pacijenata (CI_(95%)) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Hematološki odgovor¹ | 31% (25,2-36,8) | |
| | | | |
| | Kompletan hematološki odgovor (CHR) | 8% | |
| | | | |
| | Nema dokaza leukemije (NEL) | 5% | |
| | | | |
| | Povratak na hroničnu fazu (RTC) | 18% | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Glavni citogenetski odgovor² | 15% (11,2-20,4) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Kompletan | 7% | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | (Potvrđena³) [95% CI] | (2%) [0,6-4,4] | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | Djelimičan | 8% | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+ |
| | ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni | |
| | poslije ≥ 4 nedjelje): | |
| | | |
| | CHR: u studijama 0102 [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombociti ≥ 100 x10⁹/l, nema | |
| | blastocita u krvi, BM blastocit < 5% i bez ekstramedularne bolesti] | |
| | | |
| | NEL (no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 x | |
| | 10⁹/l i trombociti ≥ 20 x 10⁹/l | |
| | | |
| | RTC (return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% | |
| | blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne | |
| | bolesti osim slezine i jetre | |
| | | |
| | BM (bone marrow) = kostna srž, PB (peripheral blood) = periferna krv | |
| | | |
| | ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: | |
| | | |
| | Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ | |
| | metafaze), parcijalni (1-35%) | |
| | | |
| | ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom | |
| | kostne srži obavljenom najmanje mjesec dana nakon početnog ispitivanja | |
| | kostne srži. | |
| +------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML-a (n=11) ili CML-om u |
| blastnoj krizi ili Ph+ akutnoj leukemiji (n=15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno |
| intenzivno liječenih pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se |
| sastojala od nekoliko ljekova. Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5), 340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i |
| 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML-a i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo |
| kompletan i parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%. |
| |
| Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom CML-om u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, |
| studiju faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su liječeni sa 340 mg/m²/dan imatiniba. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih |
| toksičnošću koja je povezana sa dozom lijeka. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa |
| novodijagnostikovanom CML-om sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je praćen |
| razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, |
| parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine |
| pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do |
| odgovora od 5,6 mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni. |
| |
| Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata studija sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata |
| sa Ph+CML-om (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
| |
| Kliničke studije kod Ph+ ALL |
| |
| Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba nasuprot indukciji hemioterapije kod 55 novodijagnostikovanih |
| pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veću stopu kompletnog |
| hematološkog odgovora nego hemoterapija (96,3% prema 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena pacijentima koji nijesu |
| reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki |
| odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego kod grupe |
| na hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (vidjeti Tabelu 3) |
| poslije indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu toga |
| kako je studija osmišljena, nijesu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su |
| pacijenti sa kompletnim molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i |
| preživljavanja bez znakova bolesti (p=0,02). |
| |
| Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, |
| AJP01 i AUS01) su konzistentni sa gore opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji sa indukcionom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 5) |
| doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 evaluiranih pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od |
| 90% (19 od 21 evaluiranih pacijenta). Stopa kompletnog molekulskog odgovora bila je 48% (49 od 102 evaluirana pacijenta). Preživljavanje |
| bez bolesti (DFS- disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS- overall survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili |
| superiorni u odnosu na prošlu kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01). |
| |
| Tabela 3 Režim hemoterapije koji se koristi u kombinaciji sa imatinibom |
| |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Studija ADE10 | | |
| +=====================================+===============================================+ |
| | Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² | |
| | | i.v., dana 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, | |
| | | dan 1 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 6-7, 13-16; VCR 1 | |
| | | mg i.v., dana 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 | |
| | | h), dana 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 h) | |
| | | dan 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., dana 22-25, 29-32 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dana 1, 15; 6-MP | |
| | | 25 mg/m² oralno, dana 1-20 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v.(1 h), dana 1-5, VM26 60 | |
| | | mg/m² i.v. (1 h<), dana 1-5 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Studija AAU02 | | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dana 1-3, 15-16; | |
| | ALL) | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dana 1, 8, 15, 22; | |
| | | CP 750 mg/m² i.v., dana 1, 8; prednizon 60 | |
| | | mg/m² oralno, dana 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² | |
| | | oralno, dana 1-28; MTX 15 mg intratekalno, | |
| | | dana 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, | |
| | | dana 1, 8, 15, 22; metilprednizolon 40 mg | |
| | | intratekalno, dana 1, 8, 15, 22 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dana 1-4; | |
| | | mitoksantron 10 mg/m² i.v. dana 3-5; MTX 15 | |
| | | mg intratekalno, dan 1; metilprednizolon 40 | |
| | | mg intratekalno, dan 1 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Studija ADE04 | | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² | |
| | | i.v., dana 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; VCR 2 mg i.v., | |
| | | dana 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m² i.v., | |
| | | dana 6-7, 13-14 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dana 26, 46; Ara-C 75 | |
| | | mg/m² i.v. (1 h), dana 28-31, 35-38, 42-45; | |
| | | 6-MP 60 mg/m² oralno, dana 26-46 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; vindezin 3 | |
| | | mg/m² i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), | |
| | | dan 1; etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dana | |
| | | 4-5; Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), | |
| | | dan 5 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Studija AJP01 | | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija | CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; daunorubicin | |
| | | 60 mg/m² i.v. (1 h), dana 1-3; vinkristin 1,3 | |
| | | mg/m² i.v., dana 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 | |
| | | g/m²/dan oralno | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije | Alternišuće kure hemioterapije: visoka doza | |
| | | hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. (24 h), | |
| | | dan 1 i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih 12 h), dana | |
| | | 2-3, tokom 4 ciklusa | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; prednizolon 60 | |
| | | mg/m² oralno, dana 1-5 | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Studija AUS01 | | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, | |
| | terapija | svakih 12 h), dana 1-3; vinkristin 2 mg i.v., | |
| | | dana 4, 11; doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 | |
| | | h), dan 4; DEX 40 mg/dan 1-4. dana i 11-14., | |
| | | alternira se sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan | |
| | | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), dana | |
| | | 2-3 (ukupno 8 kura) | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; | |
| | | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno | |
| | | tokom 13 mjeseci | |
| +-------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| | Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; | |
| | | |
| | 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: | |
| | intravenski | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (uzrasta 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL |
| bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib |
| (340 mg/m²/dan) u kombinaciji sa intenzivnom hemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama |
| 1-5, uz progresivno produženje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji |
| intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najduže trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tokom prvih |
| ciklusa hemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji sa hemoterapijom dovela je kod |
| pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS) u poređenju sa pacijentima iz |
| kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu hemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje |
| ukupno preživljavanje kod pacijenata u kohorti 5 bilo je 83,6% u poređenju sa 44,8% u kontrolnoj kohorti. |
| |
| Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične ćelije. |
| |
| Tabela 4 Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u ispitivanju I2301 |
| |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Konsolidacijska | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): dani 1-5 | |
| | | | |
| | terapija 1 (3 | Ifosfamid (1,8 g/m²/dan, i.v.): dani 1-5 | |
| | nedjelje) | | |
| | | MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3 sata x 8 doza/dan, | |
| | | i.v.): dani 1-5 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 6-15 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti | |
| | | | |
| | | IT metotreksat (prilagođeno uzrastu): SAMO dan 1 | |
| | | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dan | |
| | | 8, 15 | |
| +===================+=====================================================+ |
| | Konsolidacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dan 1 | |
| | | | |
| | terapija 2 (3 | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² | |
| | nedjelje) | i.v. ili p.o. svakih 6 sati x | |
| | | | |
| | | 6 doza)iii: | |
| | | | |
| | | Dani 2 i 3 | |
| | | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dan | |
| | | 1 | |
| | | | |
| | | ARA-C (3 g/m²/doza svakih 12 sati x 4, i.v.): dani | |
| | | 2 i 3 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 4-13 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže | |
| | | | |
| | | izmjerene vrijednosti | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 8, i 15 | |
| | terapija 1 (3 | | |
| | nedjelje) | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 | |
| | | | |
| | | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): | |
| | | dani 3 i 4 | |
| | | | |
| | | PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): dan 4 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže | |
| | | | |
| | | izmjerene vrijednosti | |
| | | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dani | |
| | | 1 i 15 | |
| | | | |
| | | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i | |
| | terapija 1 (9 | 15 | |
| | nedjelja) | | |
| | | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² | |
| | | i.v. ili p.o. svakih 6 sati x | |
| | | | |
| | | 6 doza)iii: Dani 2, 3, 16 i 17 | |
| | | | |
| | | Trostruka IT terapija (prilagođena uzrastu): dani 1 | |
| | | i 22 | |
| | | | |
| | | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti | |
| | | | |
| | | ARA-C (3 g/m², svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44 | |
| | | | |
| | | L-ASP (6000 IU/m², i.m.): dan 44 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15 | |
| | terapija 2 | | |
| | | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 | |
| | (3 nedjelje) | | |
| | | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): | |
| | | Dani 3 i 4 | |
| | | | |
| | | PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): dan 4 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti | |
| | | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dani | |
| | | 1 i 15 | |
| | | | |
| | | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i | |
| | | 15 | |
| | terapija 2 | | |
| | | Leucovorin (75 mg/m² u36. satu, i.v.; 15 mg/m² i.v. | |
| | (9 nedjelja) | ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 | |
| | | i 17 | |
| | | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dani | |
| | | 1 i 22 | |
| | | | |
| | | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta | |
| | | ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti | |
| | | | |
| | | ARA-C (3 g/m², svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44 | |
| | | | |
| | | L-ASP (6000 IU/m², i.m.): dan 44 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Održavanje | MTX (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dan 1 | |
| | | | |
| | (8-nedjeljni | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² | |
| | ciklusi) | i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza) iii: dani 2 i | |
| | | 3 | |
| | Ciklusi 1–4 | | |
| | | Trostruka i.t. terapija (prilagođena uzrastu): dani | |
| | | 1, 29 | |
| | | | |
| | | VCR (1,5 mg/m², i.v.): dani 1, 29 | |
| | | | |
| | | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 | |
| | | | |
| | | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 8-28 | |
| | | | |
| | | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22 | |
| | | | |
| | | VP-16 (100 mg/m², i.v.): dani 29-33 | |
| | | | |
| | | CPM (300 mg/m², i.v.): dani 29-33 | |
| | | | |
| | | MESNA i.v., dani 29-33 | |
| | | | |
| | | G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Održavanje | Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5) | |
| | | | |
| | (8-nedjeljni | 12 Gy u 8 frakcija za sve pacijente koji imaju CNS1 | |
| | ciklusi) | i CNS2 u trenutku dijagnoze | |
| | | | |
| | Ciklus 5 | 18 Gy u 10 frakcija za pacijente koji imaju CNS3 u | |
| | | trenutku dijagnoze | |
| | | | |
| | | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 29 | |
| | | | |
| | | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 | |
| | | | |
| | | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti | |
| | | 6-MP tokom 6-10 dana kranijalne iradijacije dana 1, | |
| | | ciklusa 5. Započeti 6-MP 1-og dana nakon završetka | |
| | | kranijalne iradijacije.) | |
| | | | |
| | | Metotreksat (20 mg/m²/nedjelja, p.o.): dani 8, 15, | |
| | | 22, 29, 36, 43, 50 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Održavanje | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 29 | |
| | | | |
| | (8-nedjeljni | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 | |
| | ciklusi) | | |
| | | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-56 | |
| | Ciklusi 6-12 | | |
| | | Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, | |
| | | 22, 29, 36, 43, 50 | |
| +-------------------+-----------------------------------------------------+ |
| |
| G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, |
| |
| SC = potkožno, i.t = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, |
| |
| VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, |
| |
| E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, |
| |
| MESNA= natrijum 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 μm, Gy= Gray |
| |
| Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje faze II/III u kojem je učestvovalo 128 pacijenata (od 1 do |
| <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom. |
| |
| Podaci o bezbjednosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa bezbjednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL. |
| |
| Relaps/refraktorna Ph+ ALL: samostalna primjena imatiniba kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, rezultirala je odgovorom kod |
| 53 od 411 evaluirana pacijenta, rezultovalo stopom hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog citogenetskog odgovora |
| od 23%. Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 |
| mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjivog pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su |
| ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina ili stariji. |
| |
| Kliničke studije kod MDS/MPD |
| |
| Iskustvo sa imatinibom kod ove indikacije je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema |
| kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II |
| (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih |
| bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD-om koji su |
| liječeni imatinibom 400 mg dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan |
| hematološki odgovor (PHR- partial haematological response). U vrijeme početne analize, tri od četiri pacijenta sa otkrivenim |
| rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata se kretala od 20 do 72 godine. |
| Dodatno, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano u 13 publikacija. 21 pacijent je liječen imatinibom 400 mg dnevno, dok su preostala |
| 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano preraspodjelu PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan |
| hematološki odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji |
| aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista |
| publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa preraspodjelom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije |
| B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je |
| praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu rezoluciju |
| citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor |
| održavali su se za medijanu od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od |
| dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem. |
| |
| Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa |
| MDS/MPD-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata je bila u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se |
| primjenjivao u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m² na dan. Svi pacijenti su postigli kompletni hematološki |
| odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor. |
| |
| Kliničke studije kod HES/CEL |
| |
| Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih |
| populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovoj |
| studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg lijeka Imatinib dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u |
| 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti |
| bile su procijenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα |
| fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 |
| pacijenata pozitivnih na FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor koji se mjesecima održavao (raspon od |
| 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u vrijeme izveštaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je |
| postiglo kompletnu molekulsku remisiju sa medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih pacijenata kretala se od |
| 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih |
| organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa, |
| muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa. |
| |
| Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) pacijenta sa HES-om i |
| KEL-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata bila je rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u |
| dozi od 300 mg/m² na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, |
| kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor. |
| |
| Klinička studija kod DFSP-a |
| |
| Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje B2225) izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP-om liječenih |
| imatinibom u dozi od 800 mg dnevno. Starost pacijenata sa DFSP-om se kretala od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalni |
| recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju resekcijsku hirurgiju u vrijeme uključivanja ovih |
| pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je |
| reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođeni bolesti hirurškim |
| zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila 6,2 mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa |
| DFSP-om liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do 49 |
| godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) |
| imatiniba dnevno. Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi |
| kretala se između 4 nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bili su prisutni kod |
| skoro svih pacijenata koji su reagovali na terapiju lijekom Imatinib. |
| |
| Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa DFSP-om i |
| preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi |
| od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m² na dan. Svi su pacijenti postigli djelimičan i/ili potpun odgovor. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika imatiniba |
| |
| Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani |
| prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje dinamičke ravnoteže (steady state). |
| |
| Resorpcija |
| |
| Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u |
| plazmi poslije oralne doze. Kad je davan uz obrok sa velikim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% |
| smanjenja C_(max) i produženja t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte. Efekat prethodne |
| gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan. |
| |
| Distribucija |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, |
| uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično |
| jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita |
| slično je onom kod matičnog jedinjenja. |
| |
| Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK_((0-48 h))). Preostala cirkulišuća |
| radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita. |
| |
| Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne |
| komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, |
| penicilin V) samo eritromicin (IC₅₀ 50 µM) i flukonazol (IC₅₀118 µM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti |
| klinički relevantna. |
| |
| Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. K_(i) vrijednosti u |
| humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 µmol/l, |
| usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na |
| biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (K_(i) = 34.7 |
| µM). Ova K_(i) vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se prema tome ne očekuje nikakva |
| interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u |
| fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili |
| metaboliti. |
| |
| Farmakokinetika u plazmi |
| |
| Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije(t_(1/2)) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje |
| jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 |
| mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta |
| u ravnotežnom stanju kad se dozira jednom dnevno. |
| |
| Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om |
| |
| Kod pacijenata sa GIST-om ekspozicija u ravnotežnom stanju bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML-om pri istoj dozi |
| (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, |
| bijela krvna zrnca i bilirubin) je pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti |
| albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima bijelih krvnih zrnaca dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova |
| povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastaza može |
| potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog metabolizma. |
| |
| Populacijska farmakokinetika |
| |
| Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa CML-om, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% |
| povećanja kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je |
| takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do |
| 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku |
| imatiniba. |
| |
| Farmakokinetika kod djece |
| |
| Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i |
| faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih |
| pacijenata. Poređenje PIK₍₀₋₂₄₎ na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m²/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije |
| ponovljenog doziranja jednom dnevno. |
| |
| Na osnovu farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi |
| hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se sa porastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s |
| obzirom na efekat tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su starost, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nijeu |
| imale klinički značajne efekte na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata |
| koji su primali 260 mg/m² jednom dnevno (najviše 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m² jednom dnevno (najviše 600mg jednom dnevno) bila |
| slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jednom dnevno. |
| |
| Poremećaj funkcije organa |
| |
| Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne |
| funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to |
| 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je |
| vjerovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija |
| predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji žnačajna razlika između ispitanika, srednja ekspozicija na imatinib nije |
| se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti |
| odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procijenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima. |
| |
| Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama |
| na kostnoj srži kod pacova i pasa. |
| |
| Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blaga do umjerenog povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, |
| triglicerida, ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška |
| toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i |
| hiperplazije žučnih puteva. |
| |
| Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i |
| tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN- blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, |
| hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, |
| bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom. |
| |
| U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed effect level (doza kod koje se ne uočava neželjeno dejstvo) pri |
| najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je |
| dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja. |
| |
| Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima |
| na ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in |
| vitro testu na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva |
| intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan |
| od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša. |
| |
| U studiji fertilnosti, u mužjaka pacova koji su primali dozu tokom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i |
| procenat pokretljivih spermatozoida pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj |
| na veličini površine tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod |
| pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na |
| parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje |
| broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg. |
| |
| U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u pacova uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan |
| bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je |
| povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je |
| dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i |
| smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL (no observed effect) i za ženke (majke) i za F1 generaciju bio |
| je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg). |
| |
| Imatinib je bio teratogen kod pacova kada je primjenjivan tokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj |
| kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokelu, |
| odsutnost/smanjene čeonih i odsutnost parijetalnih kostiju. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg. |
| |
| Nijesu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja kod pacova (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na |
| poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkom ispitivanju kod juvenilnih životinja, efekti na rast, odlaganje vaginalnog |
| otvaranja i odvajanje prepucijuma uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri |
| najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m². Dodatno, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja |
| je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m². |
| |
| Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom |
| životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba |
| pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni |
| organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, |
| paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani želudac. |
| |
| Papilom/karcinom žlijezde prepucijuma/klitorisa zabilježen je pri dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 |
| puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece |
| (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i |
| uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i |
| neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije |
| (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. |
| Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan. |
| |
| Iz ovih nalaza studije karcinogenosti kod pacova još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude. |
| |
| Neneoplazijske lezije koje nijesu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama javile su se na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, |
| endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane |
| insuficijencije u nekih životinja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imatinib Teva 100 mg film tablete |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni |
| |
| Krospovidon tip A |
| |
| magnezijum stearat. |
| |
| Film obloga: |
| |
| Opadry II butterscotch 85F97369 koji se sastoji od: |
| |
| Polivinil alkohola, parcijalno hidrolizovanog |
| |
| titan dioksida (E171) |
| |
| makrogola 3350 |
| |
| talka |
| |
| gvožđe (III) oksid, crvenog (E172) |
| |
| gvožđe (III) oksid, žutog (E172) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu poznate. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blisteri ili OPA/Al/PVC//Al blisteri. |
| |
| Imatinib Teva, 100 mg, film tablete |
| |
| Pakovanje: ukupno 120 film tableta, blister, 12 x 10 film tableta |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imatinib Teva, film tablete, 100 mg, blister, 12 x 10 film tableta: 2030/15/433 - 3999 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imatinib Teva, film tablete, 100 mg, blister, 12 x 10 film tableta: 03.11.2015. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2015. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+