Imarem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Imarem 100 mg film tableta
Imarem 400 mg film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Imarem 100 mg film tableta: 1 film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u
obliku imatinib mesilata).
Imarem 400 mg film tableta: 1 film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u
obliku imatinib mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Imarem 100 mg film tablete: Tamnožute do braonkasto-narandžaste,
okrugle, film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „100“
na drugoj strani.
Imarem 400 mg film tablete: Tamnožute do braonkasto-narandžaste, ovalne,
film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „400“ na
drugoj strani.
Podiona crta je namijenjena dijeljenju tableta na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Imarem je indikovan za liječenje:
- pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija
hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom
(engl. CML-chronic myeloid leukaemia) za koju je ustavnovljeno da
transplantacija kostne srži ne može biti prva linija terapije;
- pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha
interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi;
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi;
- odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom
pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (engl. Ph+ ALL – acute
lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom;
- odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija;
- odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (engl. MDS/MPD-myelodisplastic/myeloproliferative diseases)
povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor
rasta (engl. PDGFR-platelet derived growth factor receptor);
- odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(engl. HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom
leukemijom (engl. CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa
FIP1L1-PDGFRalfa rearanžmanom.
Efekat lijeka Imarem na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.
Lijek Imarem je indikovan za:
• liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili
metastatskim DFSP-om koji nisu podobni za hirurški zahvat.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Imarem se
bazira na cjelokupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora u Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi
odgovora u HES/CEL, na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih
pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim DFSP-om. Iskustvo sa
imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD povezanom sa rearanžiranjem gena za
PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1).
Izuzev kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, ne postoje
kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano
preživljavanje kod ovih bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na
odgovarajući način.
Propisanu dozu treba primijeniti oralno, uz obrok i veliku čašu vode,
kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400
mg ili 600 mg primjenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg
treba primijeniti podijeljeno u dvije doze od po 400 mg, ujutro i uveče.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu
rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba
staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg
i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Suspenzija se mora
popiti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).
Doziranje za CML kod odraslih pacijenata
Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Imarem
iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30%
blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest, osim
hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije
postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Povećanje doze sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primijenjeno dva
puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u blastnoj
krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lijek i teške, za
leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim
okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog
odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju
citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak
prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze, s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini
(mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom
fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od
800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno
dnevna doza može podijeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Nema iskustava sa terapijom djece uzrasta ispod 2 godine.
Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe
ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema
teških neželjenih reakcija na lijek, i teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza, s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Imarem je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa
Ph+ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju
terapiju tokom svih faza liječenja.
Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa
hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja
hemoterapije (vidjeti dio 5.1) kod odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može da
varira u zavisnosti od odabranog programa liječenja, ali uglavnom, duža
izloženost imatinibu je dala bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ALL,
monoterapija imatinibom primijenjenim u dozi 600 mg/dan je bezbjedna,
efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Imarem je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD.
Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju,
terapija imatinibom se nastavljala do progresije bolesti (vidjeti dio
5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24
dana - 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Imarem je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih reakcija, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Imarem je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa
DFSP.
Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene
lijeka Imarem, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne
razriješi. Nakon toga, terapija se shodno potrebama može nastaviti,
zavisno od početne težine neželjenog dejstva.
Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina za > 3 x iznad utvrđene
gornje granice normalnih vrijednosti (engl. IULN-institutional upper
limit of normal) ili vrijednosti transaminaza jetre > 5 x IULN, treba
prekinuti primjenu lijeka Imarem dok se nivoi bilirubina ne vrate na
vrijednost < 1,5 × IULN, a vrijednosti transaminaza do < 2,5 × IULN.
Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom.
Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg
na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m2/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije, kao što je naznačeno u tabeli
ispod.
Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| HES/CEL (početna doza | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| 100 mg) | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| | i/ili | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l. |
| | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Hronična faza CML, | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| MDS/MPD (početna doza | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a |
| 400 mg), HES/CEL (pri | i/ili | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l. |
| dozi od 400 mg) | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l i/ili trombociti < 50 × |
| | | 10⁹/l, ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju imatinibom |
| | | smanjenom dozom od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| pedijatrijskih | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| pacijenata | i/ili | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | | |
| (pri dozi 340 mg/m²) | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l i/ili |
| | | |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i nastaviti |
| | | terapiju imatinibom smanjenom |
| | | dozom od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Blastna kriza kod CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| Ph+ ALL (početna doza | | citopenija u vezi sa leukemijom |
| 600 mg) | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). |
| | | |
| | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana |
| | | s leukemijom, smanjiti dozu |
| | | imatiniba do 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | nedjelje, smanjiti dalje do 300 |
| | | mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | nedjelje a i dalje nije |
| | | povezana sa leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju imatinibom |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1 × 10⁹/l a |
| | | trombociti > 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| blastna kriza kod | | citopenija u vezi sa leukemijom |
| pedijatrijskih | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). |
| pacijenata (početna | | |
| doza 340 mg/m²) | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana |
| | | s leukemijom, smanjiti dozu |
| | | imatiniba do 260 mg/m². |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija traje 2 |
| | | nedjelje, smanjiti dalje do 200 |
| | | mg/m². |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija traje 4 |
| | | nedjelje a i dalje nije |
| | | povezana sa leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju imatinibom |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1 × 10⁹/l a |
| | | trombociti ≥ 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 200 |
| | | mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| DFSP | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| (primjena doze 800 mg) | i/ili | trombociti ≥ 75×10⁹/l. |
| | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom sa 600 mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l |
| | | |
| | | i/ili trombociti < 50 × 10⁹/l |
| | | ponoviti |
| | | |
| | | korak 1 i nastaviti terapiju |
| | | imatinibom smanjenom dozom od |
| | | 400 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| ANC (engl. absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila |
| |
| ^(a) javlja se nakon bar jednog mjeseca terapije |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa primjenom imatiniba kod djece
oboljele od CML mlađe od 2 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji veoma
ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD, DFSP i HES/CEL.
Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece mlađe od 18 godina sa
MDS/MPD, DFSP i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima.
Postojeći publikovani podaci prikazani su u dijelu 5.1, ali se ne mogu
dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.
Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre.
Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba
dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može
redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti djelove 4.4, 4.8. i 5.2.).
Klasifikacija disfunkcije jetre:
+:------------------------+:-------------------------------------------+
| Disfunkcija jetre | Testovi funkcije jetre |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Blaga | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: > ULN (može biti normalan ili < ULN |
| | ako je ukupni bilirubin > ULN) |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Umjerena | Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Teška | Ukupni bilirubin: > 3-10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+-------------------------+--------------------------------------------+
ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna
gornja granica normalnih vrijednosti
AST = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na
dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao
početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se
može smanjiti ukoliko se loše podnosi. Ako se podnosi, doza se može
povećati usljed nedovoljne efikasnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod
starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za
godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su
uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna
posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se imatinib primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost interakcije ljekova.
Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze,
azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), CYP3A4
supstratima sa uskim terapijskim područjem (npr. ciklosporin, pimozid,
takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,
terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim
kumarinskim derivatima (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) može značajno da smanji
izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog
neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).
Hipotireoidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije imatinibom (vidjeti dio 4.5). Nivoe
tireostimulišućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo
pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13%
ekskrecije ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
(blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre
treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kada se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja
ozbiljnih hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su udruženi sa
disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascit, površinski edem) zabilježene su kod približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju imatinib. Stoga se
posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno prati tjelesna težina.
Neočekivan dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba
preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. Tokom kliničkih
ispitivanja došlo je do povećane učestalosti ovih događaja kod starijih
pacijenata, kao i kod onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga
treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za pojavu srčane
insuficijencije ili sa insuficijencijom bubrega u anamnezi treba
pažljivo pratiti, i svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima
konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega
treba procjenjivati i liječiti.
Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gdje je zahvaćeno i
srce (okultna infiltracija HES ćelija u miokardu), izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve srčane komore su bili udruženi sa
degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju.
Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih
steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera, uz privremen prekid terapije
imatinibom. Povremeno je dolazilo do pojave srčanih neželjenih dejstava
prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje
pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji
oboljeloj od HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom
rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama
eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib, treba razmotriti
procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog
troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD
udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih
pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije
treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih
steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno uz
imatinib.
Gastrointestinalno krvarenje
Kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija
(GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio
4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije
imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i liječenje visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imarem (vidjeti
dio 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije
jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom
bolešću), kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV
tokom liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti
jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno
liječenje lijekom Imarem potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).
Fototoksičnost
Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti treba izbjegavati ili svesti na
najmanju mjeru, zbog rizika od fototoksičnosti koji je povezan sa
primjenom imatiniba. Pacijente treba savjetovati da koriste mjere
zaštite od sunca, kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa
visokim zaštitnim faktorom (SPF).
Trombotička mikroangiopatija
BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotičkom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje za imatinib
(vidjeti dio 4.8). Ako se jave laboratorijski ili klinički nalazi
povezani sa TMA kod pacijenta koji prima lijek Imarem, liječenje treba
prekinuti i treba napraviti detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost
ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13. U slučaju povišene
vrijednosti antitijela anti-ADAMTS13 zajedno sa niskom aktivnošću
ADAMTS13, liječenje lijekom Imarem ne bi trebalo nastaviti.
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije
imatinibom. Terapija imatinibom kod pacijenata sa CML povezivana je sa
neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija je
vjerovatno povezana sa stadijumom bolesti koji se liječi i češće su kod
pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa
pacijentima u hroničnoj fazi CML. Doza se može smanjiti ako se lijek ne
podnosi (vidjeti djelove 4.2).
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je
izloženost imatinibu u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, i to vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog
glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih
pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime
minimalnu početnu dozu. Pacijente sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi
dobro (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. U opservacionoj studiji kod
CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije male podgrupe djece,
nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen je statistički
značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) medijane skora
standardne devijacije za visinu, nakon 12 i 24 mjeseca od liječenja
imatinibom. Iz tog razloga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece
koja su na terapiji imatinibom (vidjeti dio 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaza, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni
antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi, kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao
za 40%) kod zdravih ispitanika, kad se davao istovremeno sa jednom dozom
ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se imatinib
primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultovala je
sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti
bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata
sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike
koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin
i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa
pacijentima koji nisu bili na EIAEDs terapiji.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih
induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod
uticajem imatiniba
Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2
puta, odnosno 3,5 puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga
se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji
imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije
drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala,
neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).
Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje
zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju standardni ili niskomolekularni heparin,
umjesto kumarinskih derivata, kao što je varfarin.
In vitro, imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani
metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za
približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje
doza kada se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim,
treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom,
kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički
pratiti.
In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
poslije primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze
imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze imatiniba i
paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim
davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti dio 5.1), ali interakcije
između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu dobro
utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost,
mijelosupresija i druge, mogu se pojačati, i bilo je izvještaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju
efektivnu kontracepciju tokom liječenja, i najmanje 15 dana nakon
prestanka terapije imatinibom.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije
bio ugrožen, iako su uočeni efekti na reproduktivne parametre (vidjeti
dio 5.3.). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju
imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji
su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet treba da se
posavjetuju sa svojim ljekarom.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje
izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim
pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod žena koje su koristile
imatinib. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat.
Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista
neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba
obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano
mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile,
ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći
u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi
ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za
metabolit, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko.
Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i
maksimalni dnevni unos mlijeka odojčadi, očekuje se niska ukupna
izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti
izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene koje
su na terapiji imatinibom ne bi trebale da doje tokom terapije i
najmanje 15 dana po završetku terapije imatinibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput
vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom.
Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
prateća medicinska stanja, što otežava procjenu uzroka neželjenih
reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu
progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML, prekidanje terapije
usled pojave neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4%
novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi
nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi
nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi
poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST studiji, primjena
lijeka je prekinuta usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija je češće primijećena kod pacijenata sa CML-om nego kod
pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata
doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska
krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su
mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska
krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥
10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga
mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija,
mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim
ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi
donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se
regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem
doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja
transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze
podataka o bezbjednosti primjene lijeka, do sada prijavljeni neželjeni
događaji kod djece odgovaraju poznatom bezbjednosnom profilu kod
odraslih pacijenata obolelih od Ph+ALL.
Baza podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod djece sa Ph+ALL je
veoma ograničena, iako nisu identifikovani novi problemi vezani za
bezjbednost.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog
edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se
zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke
od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, prvo najčešća.
Neželjene reakcije i učestalosti njihovog ispoljavanja prikazane u
Tabeli 1.
Tabela 1. Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+:------------------------------------+:-----------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simpleks, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹, sinuzitis, |
| | celulitis, infekcija gornjeg |
| | respiratornog trakta, influenca, |
| | infekcija urinarnog trakta, |
| | gastroenteritis, sepsa |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija hepatitisa B* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | krvarenje tumora/nekroza tumora* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktički šok^(*) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često | Pancitopenija, febrilna neutropenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, depresija |
| | kostne srži, eozinofilija, |
| | limfadenopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija, trombotička |
| | mikroangiopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalijemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidracija, giht, hiperurikemija, |
| | hiperkalcijemija, hiperglikemija, |
| | hiponatrijemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalijemija, hipomagnezijemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Insomnija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjen libido, anksioznost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja² |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, parestezija, poremećaj |
| | ukusa, hipoestezija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, pospanost, sinkopa, periferna |
| | neuropatija, poremećaj pamćenja, išijas, |
| | sindrom nemirnih nogu, tremor, |
| | cerebralna hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički |
| | |
| | neuritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, pojačano suzenje, |
| | konjunktivalno krvarenje, |
| | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen vid |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, orbitalni |
| | edem, skleralna hemoragija, retinalna |
| | hemoragija, blefaritis, makularni edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje u staklastom tijelu* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Vertigo, tinitus, gubitak sluha |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Palpitacije, tahikardija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija³, plućni edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijalna fibrilacija, srčani |
| | zastoj, infarkt miokarda, angina |
| | pektoris, perikardna efuzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, srčana tamponada* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji ⁴ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Crvenilo, hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaud-ov fenomen, |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, grudni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Dispnea, epistaksa, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵, faringolaringealni |
| | bol, faringitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, plućna |
| | hipertenzija, plućna hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija^(11*), intersticijumska |
| | bolest pluća* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, dijareja, povraćanje, |
| | dispepsija, bol u abdomenu⁶ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastroezofagusni refluks, konstipacija, |
| | suva usta, gastritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, ulceracije u ustima, |
| | gastrointestinalna |
| | |
| | hemoragija⁷, podrigivanje, melena, |
| | ezofagitis, ascit, gastrični ulkus, |
| | hematemeza, heilitis, disfagija, |
| | |
| | pankreatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna bolest |
| | crijeva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna perforacija*, |
| | divertikulitis*, gastrična |
| | |
| | antralna vaskularna ektazija (GAVE)* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Povišene vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza jetre |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, eritem, |
| | alopecija, noćna znojenja, reakcija |
| | fotosenzitivnosti |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Pustulozni osip, kontuzija, pojačano |
| | znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana |
| | sklonost modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, eksfolijativni |
| | dermatitis, onihoklazija, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna dermatoza |
| | (Sweet-ov sindrom), obezbojenje noktiju, |
| | angioneurotski edem, vezikulni osip, |
| | eritema multiforme, leukocitoklastni |
| | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | akutni generalizovani pustulozni |
| | egzantem (AGEP) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodisestezije*, lihenoidna |
| | keratoza*, lichen planus*, toksična |
| | epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan |
| | lijekom sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Mišićni spazam i grčevi, |
| | mišićno-skeletni bol uključujući |
| | mijalgiju⁹, artralgiju, bol u kostima¹⁰ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Otok zglobova |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Slabost mišića, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, |
| | zastoj u rastu kod djece* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežni bol, hematurija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna disfunkcija, |
| | menoragija, neuredna menstruacija, |
| | seksualna disfunkcija, bol u |
| | bradavicama, uvećanje dojki, edem |
| | skrotuma |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragija žutog tijela/hemoragična |
| | cista jajnika |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, |
| | ukočenost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje tjelesne težine |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne težine |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Povećanje vrijednosti kreatinina u krvi, |
| | povećanje vrijednosti kreatin |
| | fosfokinaze u krvi, povećanje |
| | vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi, |
| | povećanje vrijednosti alkalne fosfataze |
| | u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje vrijednosti amilaze u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
*Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu
sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška
neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa,
kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim
indikacijama. Budući da su ove reakcije prijavljene od strane populacije
nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu
učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om.
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML.
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i
transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata
sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa
hroničnom CML.
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod
pacijenata sa GIST-om.
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre.
⁹ Mišićno-skeletni bol tokom terapije imatinibom ili nakon prestanka
terapije, zapažen je u postmarketinškom periodu.
¹⁰ Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML nego kod onih sa GIST-om.
¹¹ Fatalni slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim teškim
udruženim stanjima.
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) i trombocitopenija
(broj pločica < 50 × 10⁹/l) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno
trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u
hroničnoj fazi CML(16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod
novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC <
0,5 × 10⁹/l) i trombocitopenija (broj pločica <10 × 10⁹/l) zapažene su
kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i
trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje,
odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati
ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom, ali u
rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su
citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i
moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim
krvarenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4
viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa
3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila
trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila
javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su
se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemijske analize
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata)
ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili
prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je
približno jedna nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u
testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa
CML.
Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje ALT
(alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenje AST
(aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje
bilirubina bilo je manje od 3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze.
U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili
fatalnog ishoda (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili
’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih osoba
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
dijareja, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, mišićni spazam,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povećanje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povećanje
vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost
transaminaza.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, a kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo je do smanjenja broja leukocita i dijareje.
U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitor protein-tirozin kinaze
ATC kod: L01EA01
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno
inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore
tirozin kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem
cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore
(DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor
stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor)
i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i
PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih
dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Ovo
jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih
ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni
lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF),
c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro,
imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u
gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koje pokazuju
aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl
protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim
proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu
MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju
ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.
Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom
(CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano
preživljavanje.
Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe
sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+)
CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+
leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ali sa prethodno
neuspješnom terapijom sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika,
otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III
sprovedena je kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno,
djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.
U svim kliničkim studijama, 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina
starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.
Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod
odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa
kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C).
Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog
hematološkog odgovora (engl. CHR- complete haematological response)
nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih ćelija (WBC), odsustvo
glavnog citogenetskog odgovora (engl. MCyR- major cytogenetic response)
nakon 24 mjeseca, gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško
podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku
grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni sa 400 mg
dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5
Mi.j./m²/dan subkutano u kombinaciji sa subkutanim Ara-C 20 mg/m²/dan
tokom 10 dana/mjesec.
Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, po 553 u svakoj grupi.
Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane
između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70
godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥60 godina starosti. Bilo je 59%
muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca, a 4,7% pacijenata crne rase. Sedam
godina pošto je bio uključen posljednji pacijent, srednje vrijeme
terapije prve linije bilo je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i 8
mjeseci u IFN grupi. Srednje vrijeme terapije kada je imatinib korišćen
kao druga linija terapije bilo je 64 mjeseca. Ukupno, kod pacijenata
koji su primali imatinib kao prvu liniju, prosječna dnevna doza bila je
406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo
preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo
koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu,
smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR,
povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Glavni
citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena
minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize
i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o
odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2. Odgovor u studiji kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML
(podaci za 84 mjeseca)
+----------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| | Imatinib | IFN+Ara-C |
+============================+:==================:+:==================:+:====================:+
| (Najbolje stope odgovora) | n=553 | n=553 |
+----------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Hematološki odgovor |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| CHR stopa n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Citogenetski odgovor |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Glavni odgovor n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni citogenetski | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Parcijalnii citogenetski | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Molekularni odgovor ** |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 12 | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| mjeseci (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 24 | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| mjeseca (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 84 | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| mjeseca (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| *p < 0,001, Fischer-ov egzaktni test |
| |
| **procenti molekularnog odgovora zasnovani na dostupnim uzorcima |
| |
| Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 |
| nedjelje): WBC < 10 x 10⁹ /L, trombociti < 450 x 10⁹ /L, mijelociti+metamijelociti < 5% u |
| krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne |
| zahvaćenosti. |
| |
| Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%), manji |
| (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) kombinuje i kompletan i parcijalan |
| odgovor. |
| |
| Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u |
| količini BcrAbl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu |
| PCR metodom) u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Stope kompletnog hematološkog odgovora, glavnog citogenetskog odgovora i
kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procjenjivane
su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu
odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma posljednjeg
pregleda. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora
na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. mjeseca
terapije na sljedeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od
96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (engl. CCyR- complete
cytogenic response) od 69,5% do 87,2%.
Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su
ukazivali na progresiju bolesti u grupi na imatinibu: 37 (6,7%)
progresija u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15
(2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja bijelih krvnih ćelija, i 10
(1,8%) smrtnih ishoda koji se ne vezuju za CML. Nasuprot tome, bilo je
165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo
tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C.
Procijenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzane faze ili blastnu
krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno veća u grupi koja je primala
imatinib u poređenju sa grupom na IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001).
Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa
vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i
petoj godini. Ispitivana stopa preživljavanja bez progresije bolesti
nakon 84 mjeseci bila je 81,2% u grupi koja je primala imatinib, i 60,6%
u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa
kod imatiniba su se takođe smanjivale tokom vremena.
Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi koja je primala imatinib,
i 85 (15,4%) u grupi na IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca, ispitivano ukupno
preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi na
imatinibu u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomizovanoj grupi na IFN+Ara-C
(p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vrijeme do događaja je pod
snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib.
Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi
novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi
gore navedenih podataka za imatinib i primarnih podataka iz faze III
druge studije koja je koristila IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U
ovoj retrospektivnoj analizi, superiornost imatiniba u odnosu na
IFN+Ara-C u odnosu na ukupno preživljavanje je pokazana (p<0,001); tokom
42 mjeseca, 47 (8,5%) pacijenata na imatinibu i 63 (19,4%) pacijenata na
IFN+Ara-C je umrlo.
Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan
efekat na dugoročni ishod kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok
je procijenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (engl. PcyR- partial
cytogenetic response) nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu
fazu/blastnu krizu nakon 84 mjeseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon
12 mjeseci je bilo bez progresije u uznapredovalu CML na 84 mjeseci
(p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa
redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci,
vjerovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila
je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mjesečnoj
landmark analizi.
U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba od 400 mg
dnevno do 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Nakon
42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživjelo je potvrđen gubitak (unutar
4 nedjelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4
pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen
citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova
2 je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima
nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan
citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći
kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u
poređenju sa populacijom pacijenata prije povećanja doze (n=551). Češće
neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis
i povećanje vrijednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene
reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.
Hronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla pacijenta liječena su
početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne
kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%), ili
nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN,
medijana trajanja liječenja iznosila je 14 mjeseci u dozama ≥ 25 × 10⁶
IU/nedjelja, i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena
32 mjeseca od postavljanja dijagnoze. Primarna varijabila efikasnosti u
studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus
parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u kostnoj srži).
U ovom ispitivanju, 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski
odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela
3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.
Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je
uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, pa je
ostalih 158 pacijenata započelo liječenje dozom od 600 mg.
Primarna varijabila efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj.
klirens blastocita iz kostne srži i krvi, ali bez potpunog oporavka
periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili povratak
u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod
71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno je to što je 27,7% pacijenata
takođe postiglo glavni citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod
20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente liječene dozom od 600 mg,
procjena srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja bila je 22,9 i 42,5 mjeseci.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno
liječeni pacijenti"), dok je 165 (63%) nije prethodno primalo
("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa
400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih
doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje dozom od
600 mg.
Primarna varijabila efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili
povratak u hroničnu fazu CML (korišćenjem istih kriterijuma kao za
studiju u ubrzanoj fazi). U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je
hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od
prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata
liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg
(16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih
i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70%, sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama kod odraslih pacijenata sa CML
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| | Studija 0110 | Studija 0109 | Studija 0102 |
| | | | |
| | 37-mjesečni podaci | 40,5-mjesečni | 38-mjesečni podaci |
| | | podaci | Mijeloidna blastna |
| | Hronična faza, | | kriza (n=260) |
| | neuspjeh IFN | Ubrzana faza | |
| | (n=532) | (n=235) | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | % pacijenata (CI_(95%)) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematološki odgovor¹ | 95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) |
| | 95% | | |
| Kompletan hematološki | | 42% | 8% |
| odgovor (CHR) | Nije primjenljivo | | |
| | | 12% | 5% |
| Nema dokaza leukemije | Nije primjenljivo | | |
| (NEL) Povratak na | | 17% | 18% |
| hroničnu fazu (RTC) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavni citogenetski | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) |
| odgovor² Kompletan | 53% | | |
| | | 20% | 7% |
| (Potvrđena³) [95% CI] | (43%) [38,6-47,2] | | |
| | 12% | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] |
| Djelimičan | | | |
| | | 7% | 8% |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni poslije ≥ 4 |
| nedjelje): |
| |
| CHR: studija 0110 [WBC < 10 × 10⁹/l, trombociti < 450 × 10⁹/l, |
| mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, bazofili |
| < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, |
| trombociti ≥ 100 × 10⁹/l, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% i bez |
| ekstramedularne bolesti] |
| |
| NEL (engl. no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 10⁹/l |
| a trombociti ≥ 20 × 10⁹/l (samo 0102 i 0109) |
| |
| RTC (engl. return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% |
| blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti |
| osim slezine i jetre (samo za 0102 i 0109). |
| |
| BM (engl. bone marrow) = kostna srž, PB (engl. peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: |
| |
| Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ |
| metafaze), |
| |
| parcijalna (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom kostne |
| srži |
| |
| obavljenom bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja kostne srži. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11), ili CML u blastnoj krizi
ili Ph+ akutnoj leukemiji (n=15), uključeno je u fazu I studije sa
povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno obimno liječenih
pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (engl. bone marrow
transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko
ljekova. Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5),
340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9
pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4
(44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor,
sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu studiju faze
II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su liječeni imatinibom 340
mg/m²/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala
dozu. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih
pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim
odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je
praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65%, što je
komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga,
parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata, a
glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine
pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se
razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do
odgovora od 5,6 mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa
Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija)- pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti dio 4.2).
Kliničke studije kod Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanom ispitivanju (ADE10)
primjene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije kod 55
novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib
primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veću stopu
kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% prema 50%;
p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima koji
nisu reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da
je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor.
Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl
transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego kod grupe na
hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su
primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (vidjeti Tabelu 4) poslije
indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obje grupe
nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna ispitivanja,
nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili
ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim
odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu
trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u
kombinaciji sa indukcionom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 4) doveo je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procjenjivih
pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21
procjenjivog pacijenta). Stopa kompletnog molekulskog odgovora bila je
48% (49 od 102 procjenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (engl.
DFS- disease-free survival) i ukupno preživljavanje (engl. OS- overall
survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu
na istorijsku kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dvije studije (AJP01
i AUS01).
Tabela 4. Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija ADE10 | |
+=====================================+==============================================+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5; |
| | |
| | MTX 12 mg intratekalno, dani 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 6-7, 13-16; |
| | |
| | VCR 1 mg i.v., dani 7, 14; |
| | |
| | IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; |
| | |
| | CP 500 mg/m² i.v. (1 h) dan 1; |
| | |
| | Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15; |
| | |
| | 6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1-20 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v.(1h), dani 1-5, |
| | |
| | VM26 60 mg/m² i.v. (1h), dani 1-5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AAU02 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, 15-16; |
| ALL) | |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8; |
| | |
| | Prednizon 60 mg/m² oralno, dani 1-7, 15-21; |
| | |
| | IDA 9 mg/m² oralno, dani 1-28; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, |
| | 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; |
| | |
| | Mitoksantron 10 mg/m² i.v. dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1; |
| | |
| | Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija ADE04 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; |
| | |
| | Daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46; |
| | |
| | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, |
| | 35-38, 42-45; |
| | |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dani 26-46 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | Vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | |
| | Etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dani 4-5; |
| | |
| | Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), dan |
| | 5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AJP01 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; |
| | |
| | Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3; |
| | |
| | Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 21; |
| | |
| | Prednizolon 60 g/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | Naizmjenični hemioterapijski ciklusi: visoka |
| | doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. |
| | (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih |
| | 12 h), dani 2-3, tokom 4 ciklusa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | Prednizolon 60 mg/m² oralno, dani 1-5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AUS01 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, |
| terapija | svakih 12 h), dani 1-3; Vinkristin 2 mg |
| | i.v., dani 4, 11; |
| | |
| | Doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; |
| | |
| | DEX 40 mg/dan, 1-4. dani i 11-14. dana, |
| | naizmjenično sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan |
| | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), |
| | dana 2-3 (ukupno 8 ciklusa) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; |
| | |
| | Prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno |
| | tokom 13 mjeseci |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; |
| |
| 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: |
| intravenski |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: u studiji I2301, ukupno 93 djece, adolescenata
i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ALL bilo
je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno, kohortno,
nerandomizovano ispitivanje faze III i liječeno imatinibom (primjenom
doze od 340 mg/m2/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom, nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-
5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do
druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala terapiju najmanjeg
intenziteta lijekom imatinib, a kohorta 5 terapiju najvećeg intenziteta
lijekom imatinib (najduža terapija u danima uz kontinuirano dnevno
doziranje imatiniba u prvim ciklusima hemioterapije). Kontinuirana
svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji sa
hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do
poboljšavanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS, engl.
event-free survival) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje
su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na
31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz
kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj
kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa
transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama
Tabela 5. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u
studiji I2301
+------------------+---------------------------------------------------+
| Konsolidacioni | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| blok 1 | |
| | Ifosfamid (1,8 g/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| (3 nedjelje) | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svakih 3h, x 8 doza dnevno, |
| | IV): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 6-15 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | IT metotreksat (u skladu sa godinama): SAMO 1 dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 8, 15 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Konsolidacioni | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dan 1 |
| blok 2 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m2 IV ili |
| (3 nedjelje) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): dan |
| | 1 |
| | |
| | ARA-C (3 g/m2/doza svakih 12 h x 4, IV): dani 2 i |
| | 3 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 4-13 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Reindukcioni | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| blok 1 | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| (3 nedjelje) | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x 4 doze, IV): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IJ/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blok | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dani 1 i |
| intenzifikacije | 15 |
| 1 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m² IV ili |
| (9 nedjelja) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IJ/m², IM): dan 44 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Reindukcioni | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| blok 2 | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| (3 nedjelje) | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x 4 doze, iv): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IJ/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blok | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dani 1 i |
| intenzifikacije | 15 |
| 2 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m2 IV ili |
| (9 nedjelja) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IJ/m², IM): dan 44 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | MTX (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dan 1 |
| | |
| (8-nedjeljni | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m² IV ili |
| ciklusi) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| Ciklusi 1–4 | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1, 29 |
| | |
| | VCR (1.5 mg/m², IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 8, 15, |
| | 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | MESNA IV dani 29-33 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 34-43 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | Kranijalno zračenje (Blok 5 samo) |
| | |
| (8-nedjeljni | 12 Gy u 8 frakcija kod svih pacijenata koji su |
| ciklusi) | CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| Ciklus 5 | 18 Gy u 10 frakcija kod pacijenata koji su CNS3 u |
| | trenutku dijagnoze |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 11-56 (ne davati |
| | 6-MP od dana 6 do dana 10 kranijalnog zračenja |
| | počev od dana 1 ciklusa 5. Sa primjenom 6- |
| | |
| | MP započeti 1. dana nakon završetka kranijalnog |
| | zračenja. |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 8, 15, |
| | 22, 29, 36, 43, 50 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| (8-nedjeljni | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| ciklus) | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 1-56 |
| Ciklusi 6-12 | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 1, 8, |
| | 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
+------------------+---------------------------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO =
oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid,
VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP =
6-merkaptopurin, E. coli L-ASP = L- asparaginaza, PEG-ASP = PEG
asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok
nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, q6h = svakih 6 sati, Gy = Grej
Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
faze II/III koje je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18
godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da
su podaci o bezbjednosti lijeka iz ove studije u skladu sa bezbjednosnim
profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za terapiju pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, to je kod 53
od 411 pacijenata čiji je odgovor procjenjivan, rezultovalo stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog
citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena: od 411 pacijenata, 353 je
liječeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o
primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji
od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do
3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procjenjivog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina
ili stariji.
Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD
Iskustvo sa primjenom imatiniba kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedno otvoreno, multicentrično ispitivanje faze II
(studija B2225) je sprovedeno ispitivanjem imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo
ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa 400
mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki
odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor
(engl. PHR- partial haematological response).
U vrijeme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa detektovanim
rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1
PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine.
Studija L2401 je vođena kao opservacioni registar za prikupljanje
podataka o efikasnosti i bezbjednosti dugotrajne primjene imatiniba, kod
pacijenata sa rearanžmanom PDGFR-β gena, koji pate od
mijeloproliferativnih neoplazmi. Ukupno 23 pacijenta uključena u taj
registar primala su medijanu dnevne doze imatiniba od 264 mg (raspon:
100 do 400 mg) sa medijanom trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do
12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci o
hematološkoj, citogenetskoj i molekularnoj procjeni bili su dostupni za
22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da su
pacijenti sa nedostajućim podacima oni bez odgovora, onda može da se
izvede zaključak da je CHR uočen kod 20/23 (87%) pacijenata, CCyR kod
9/23 (39,1%) pacijenata a MR kod 11/23 (47,8%) pacijenata. Kad se nivo
odgovora računa kao da je dobijen od pacijenata sa najmanje jednom
validnom procjenom, onda su rezultati za CHR, CCyR i MR sljedeći: 20/22
(90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%), respektivno.
Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano u 13 publikacija.
21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su druga 3
pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano
rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan hematološki
odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata
kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, aktuelni podaci za
6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj
remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila rezultate
dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžiranjem PDGFR
gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib
sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). Kod 6 od ovih
pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je
postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu
rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak
fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski
odgovor održavali su se za medijanu od 49 mjeseci (raspon 19-60),
odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci
od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje imatiniba pacijentima bez genetske
translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.
Kontrolisane studije nisu sprovedene na pedijatrijskim pacijentima sa
MDS/MPD. U četiri publikacije opisano je pet pacijenata s MDS/MPD
povezanim s rearanžmanom PDGFR gena. Starost ovih pacijenata kretala se
u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib je primijenjen u dozi od
50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti
postigli su kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili
klinički odgovor.
Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL
Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (studija
B2225) je sprovedeno da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovom
ispitivanju, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg
imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenata sa HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα-pozitivni
u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
vrijeme izvještaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od
ovih 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekulsku remisiju sa
medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih
pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima
slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima
funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema,
kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/ torakalnih/medijastinalnih
organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i
gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL.
U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL povezanim sa
rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16
godina, i imatinib je primjenjivan u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili u
dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli
kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili
kompletan molekularni odgovor.
Kliničke studije kod DFSP
Jedna otvorena, multicentrična klinička studija faze II (studija B2225)
izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom u dozi od 800
mg dnevno. Starost pacijenata sa DFSP kretala se od 23 do 75 godina;
DFSP je bio metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške
resekcije, i nije se smatrao pogodnim za dalju resekcijsku hirurgiju u
vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o
efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnog odgovora. Od 12
uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično.
Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođena
bolesti hirurškim zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225
bila je 6,2 mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6
pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih
prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do
49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su
liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba
dnevno. Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U
3 objavljena rada prijavljeno je 5 pacijenata sa DFSP i PDGFR
rearanžmanom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14
godina, a imatinib je primjenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u
rasponu od 400 do 520 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli djelimičan
i/ili kompletan odgovor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
stanje ravnoteže (steady state).
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za kapsule je 98%. Među pacijentima
je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi
poslije oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije
imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja C_(max) i produženja
t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa
davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na
resorpciju lijeka nije ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Biotransformacija
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za
imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično
je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(_(0-48 h))). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne
komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin,
citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin,
penicilin V) samo su eritromicin (IC₅₀ 50 mikroM) i flukonazol (IC₅₀ 118
mikroM) pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti
klinički relevantna.
Za imatinib je pokazano da je in vitro kompetitivni inhibitor supstrata
markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/l,
usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi
pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog
davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme
eliminacije(t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je
doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa
povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25
do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u
kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila
1,5-2,5-puta u stanju ravnoteže kad se dozira jednom dnevno.
Populaciona farmakokinetika
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički
značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za
pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove
promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na
osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbovao poslije
oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze
II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK(₀₋₂₄) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan
doznom nivou otkrilo je 1,7-puta veću akumulaciju lijeka poslije
ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim
hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se
povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s
obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao
što su uzrast, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nemaju klinički
značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je
izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze
od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340
mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična
onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg
ili 600 mg jednom dnevno.
Poremećaj funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju preko bubrega u značajnoj
mjeri. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna
međuindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se
povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na
kostnoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno
povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida,
ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene
histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena
je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima,
hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje ureje u krvi (engl. BUN- blood urea nitrogen) i
kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija
prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je
uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u
serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj
oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= engl. no
observed effect level (doza bez štetnog efekta) pri najnižoj dozi od 15
mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800
mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno
suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na
ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib u in vitro testu
na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, pozitivni su na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih
intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.
U studiji fertiliteta, na muškim pacovima koji su primali dozu tokom 70
dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat
motilne sperme pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako
maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine
tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena
redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥
30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6.
gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki.
Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske
fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri
dozama ≤ 20 mg/kg.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, uočen je
crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan
bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih
mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je
povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su
redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao
kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost
nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj
vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL i za ženke
(majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne
humane doze od 800 mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj
kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤
30 mg/kg.
Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon
okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate
ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji,
dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma
zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta
prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od
340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi
odbijanja od dojenja) zapažen je pri izloženosti koja je iznosila
približno 2 puta više od prosječne pedijatrijske izloženosti pri
primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.
Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i
60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog
vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan.
Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (kod oba
pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske
žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi
za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra,
prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne
žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca.
Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zapažan je od 30
mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu
dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800
mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri
340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni
adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog
crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni
tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni
papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7
ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan,
odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano
na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na
pacovima nisu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane
insuficijencije kod nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme
koji žive u sedimentnom tlu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
Povidon
Krospovidon (Tip A)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza
Polietilen glikol 400
Talk
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PE/PVDC/Alu blister
Imarem, 100 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta
Imarem, 400 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imarem, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/859 - 3996
Imarem, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/860 - 3997
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imarem, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
16.06.2021. godine
Imarem, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
16.06.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Imarem 100 mg film tableta
Imarem 400 mg film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Imarem 100 mg film tableta: 1 film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u
obliku imatinib mesilata).
Imarem 400 mg film tableta: 1 film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u
obliku imatinib mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Imarem 100 mg film tablete: Tamnožute do braonkasto-narandžaste,
okrugle, film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „100“
na drugoj strani.
Imarem 400 mg film tablete: Tamnožute do braonkasto-narandžaste, ovalne,
film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „400“ na
drugoj strani.
Podiona crta je namijenjena dijeljenju tableta na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Imarem je indikovan za liječenje:
- pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija
hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom
(engl. CML-chronic myeloid leukaemia) za koju je ustavnovljeno da
transplantacija kostne srži ne može biti prva linija terapije;
- pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha
interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi;
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi;
- odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom
pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (engl. Ph+ ALL – acute
lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom;
- odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija;
- odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (engl. MDS/MPD-myelodisplastic/myeloproliferative diseases)
povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor
rasta (engl. PDGFR-platelet derived growth factor receptor);
- odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(engl. HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom
leukemijom (engl. CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa
FIP1L1-PDGFRalfa rearanžmanom.
Efekat lijeka Imarem na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.
Lijek Imarem je indikovan za:
• liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili
metastatskim DFSP-om koji nisu podobni za hirurški zahvat.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Imarem se
bazira na cjelokupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora u Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi
odgovora u HES/CEL, na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih
pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim DFSP-om. Iskustvo sa
imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD povezanom sa rearanžiranjem gena za
PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1).
Izuzev kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, ne postoje
kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano
preživljavanje kod ovih bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na
odgovarajući način.
Propisanu dozu treba primijeniti oralno, uz obrok i veliku čašu vode,
kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400
mg ili 600 mg primjenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg
treba primijeniti podijeljeno u dvije doze od po 400 mg, ujutro i uveče.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu
rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba
staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg
i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Suspenzija se mora
popiti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).
Doziranje za CML kod odraslih pacijenata
Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Imarem
iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30%
blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest, osim
hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije
postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Povećanje doze sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primijenjeno dva
puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u blastnoj
krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lijek i teške, za
leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim
okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog
odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju
citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak
prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze, s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini
(mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom
fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od
800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno
dnevna doza može podijeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Nema iskustava sa terapijom djece uzrasta ispod 2 godine.
Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe
ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema
teških neželjenih reakcija na lijek, i teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza, s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Imarem je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa
Ph+ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju
terapiju tokom svih faza liječenja.
Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa
hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja
hemoterapije (vidjeti dio 5.1) kod odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može da
varira u zavisnosti od odabranog programa liječenja, ali uglavnom, duža
izloženost imatinibu je dala bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ALL,
monoterapija imatinibom primijenjenim u dozi 600 mg/dan je bezbjedna,
efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Imarem je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD.
Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju,
terapija imatinibom se nastavljala do progresije bolesti (vidjeti dio
5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24
dana - 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Imarem je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih reakcija, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Imarem je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa
DFSP.
Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene
lijeka Imarem, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne
razriješi. Nakon toga, terapija se shodno potrebama može nastaviti,
zavisno od početne težine neželjenog dejstva.
Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina za > 3 x iznad utvrđene
gornje granice normalnih vrijednosti (engl. IULN-institutional upper
limit of normal) ili vrijednosti transaminaza jetre > 5 x IULN, treba
prekinuti primjenu lijeka Imarem dok se nivoi bilirubina ne vrate na
vrijednost < 1,5 × IULN, a vrijednosti transaminaza do < 2,5 × IULN.
Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom.
Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg
na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m2/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije, kao što je naznačeno u tabeli
ispod.
Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| HES/CEL (početna doza | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| 100 mg) | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| | i/ili | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l. |
| | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Hronična faza CML, | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| MDS/MPD (početna doza | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a |
| 400 mg), HES/CEL (pri | i/ili | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l. |
| dozi od 400 mg) | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l i/ili trombociti < 50 × |
| | | 10⁹/l, ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju imatinibom |
| | | smanjenom dozom od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| pedijatrijskih | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| pacijenata | i/ili | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | | |
| (pri dozi 340 mg/m²) | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom prethodnom dozom |
| | | (tj. dozom prije pojave teške |
| | | neželjene reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l i/ili |
| | | |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i nastaviti |
| | | terapiju imatinibom smanjenom |
| | | dozom od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Blastna kriza kod CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| Ph+ ALL (početna doza | | citopenija u vezi sa leukemijom |
| 600 mg) | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). |
| | | |
| | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana |
| | | s leukemijom, smanjiti dozu |
| | | imatiniba do 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | nedjelje, smanjiti dalje do 300 |
| | | mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | nedjelje a i dalje nije |
| | | povezana sa leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju imatinibom |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1 × 10⁹/l a |
| | | trombociti > 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| blastna kriza kod | | citopenija u vezi sa leukemijom |
| pedijatrijskih | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). |
| pacijenata (početna | | |
| doza 340 mg/m²) | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana |
| | | s leukemijom, smanjiti dozu |
| | | imatiniba do 260 mg/m². |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija traje 2 |
| | | nedjelje, smanjiti dalje do 200 |
| | | mg/m². |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija traje 4 |
| | | nedjelje a i dalje nije |
| | | povezana sa leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju imatinibom |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1 × 10⁹/l a |
| | | trombociti ≥ 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 200 |
| | | mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| DFSP | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti primjenu imatiniba |
| | | dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l a |
| (primjena doze 800 mg) | i/ili | trombociti ≥ 75×10⁹/l. |
| | | |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju |
| | | imatinibom sa 600 mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 |
| | | × 10⁹/l |
| | | |
| | | i/ili trombociti < 50 × 10⁹/l |
| | | ponoviti |
| | | |
| | | korak 1 i nastaviti terapiju |
| | | imatinibom smanjenom dozom od |
| | | 400 mg. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| ANC (engl. absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila |
| |
| ^(a) javlja se nakon bar jednog mjeseca terapije |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa primjenom imatiniba kod djece
oboljele od CML mlađe od 2 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji veoma
ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD, DFSP i HES/CEL.
Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece mlađe od 18 godina sa
MDS/MPD, DFSP i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima.
Postojeći publikovani podaci prikazani su u dijelu 5.1, ali se ne mogu
dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.
Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre.
Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba
dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može
redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti djelove 4.4, 4.8. i 5.2.).
Klasifikacija disfunkcije jetre:
+:------------------------+:-------------------------------------------+
| Disfunkcija jetre | Testovi funkcije jetre |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Blaga | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: > ULN (može biti normalan ili < ULN |
| | ako je ukupni bilirubin > ULN) |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Umjerena | Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+-------------------------+--------------------------------------------+
| Teška | Ukupni bilirubin: > 3-10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+-------------------------+--------------------------------------------+
ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna
gornja granica normalnih vrijednosti
AST = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na
dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao
početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se
može smanjiti ukoliko se loše podnosi. Ako se podnosi, doza se može
povećati usljed nedovoljne efikasnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod
starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za
godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su
uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna
posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se imatinib primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost interakcije ljekova.
Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze,
azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), CYP3A4
supstratima sa uskim terapijskim područjem (npr. ciklosporin, pimozid,
takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,
terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim
kumarinskim derivatima (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) može značajno da smanji
izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog
neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).
Hipotireoidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije imatinibom (vidjeti dio 4.5). Nivoe
tireostimulišućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo
pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13%
ekskrecije ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
(blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre
treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kada se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja
ozbiljnih hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su udruženi sa
disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascit, površinski edem) zabilježene su kod približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju imatinib. Stoga se
posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno prati tjelesna težina.
Neočekivan dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba
preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. Tokom kliničkih
ispitivanja došlo je do povećane učestalosti ovih događaja kod starijih
pacijenata, kao i kod onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga
treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za pojavu srčane
insuficijencije ili sa insuficijencijom bubrega u anamnezi treba
pažljivo pratiti, i svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima
konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega
treba procjenjivati i liječiti.
Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gdje je zahvaćeno i
srce (okultna infiltracija HES ćelija u miokardu), izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve srčane komore su bili udruženi sa
degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju.
Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih
steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera, uz privremen prekid terapije
imatinibom. Povremeno je dolazilo do pojave srčanih neželjenih dejstava
prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje
pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji
oboljeloj od HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom
rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama
eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib, treba razmotriti
procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog
troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD
udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih
pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije
treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih
steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno uz
imatinib.
Gastrointestinalno krvarenje
Kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija
(GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio
4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije
imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i liječenje visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imarem (vidjeti
dio 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije
jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom
bolešću), kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV
tokom liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti
jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno
liječenje lijekom Imarem potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).
Fototoksičnost
Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti treba izbjegavati ili svesti na
najmanju mjeru, zbog rizika od fototoksičnosti koji je povezan sa
primjenom imatiniba. Pacijente treba savjetovati da koriste mjere
zaštite od sunca, kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa
visokim zaštitnim faktorom (SPF).
Trombotička mikroangiopatija
BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotičkom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje za imatinib
(vidjeti dio 4.8). Ako se jave laboratorijski ili klinički nalazi
povezani sa TMA kod pacijenta koji prima lijek Imarem, liječenje treba
prekinuti i treba napraviti detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost
ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13. U slučaju povišene
vrijednosti antitijela anti-ADAMTS13 zajedno sa niskom aktivnošću
ADAMTS13, liječenje lijekom Imarem ne bi trebalo nastaviti.
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije
imatinibom. Terapija imatinibom kod pacijenata sa CML povezivana je sa
neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija je
vjerovatno povezana sa stadijumom bolesti koji se liječi i češće su kod
pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa
pacijentima u hroničnoj fazi CML. Doza se može smanjiti ako se lijek ne
podnosi (vidjeti djelove 4.2).
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je
izloženost imatinibu u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, i to vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog
glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih
pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime
minimalnu početnu dozu. Pacijente sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi
dobro (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. U opservacionoj studiji kod
CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije male podgrupe djece,
nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen je statistički
značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) medijane skora
standardne devijacije za visinu, nakon 12 i 24 mjeseca od liječenja
imatinibom. Iz tog razloga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece
koja su na terapiji imatinibom (vidjeti dio 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaza, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni
antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi, kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao
za 40%) kod zdravih ispitanika, kad se davao istovremeno sa jednom dozom
ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se imatinib
primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultovala je
sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti
bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata
sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike
koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin
i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa
pacijentima koji nisu bili na EIAEDs terapiji.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih
induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod
uticajem imatiniba
Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2
puta, odnosno 3,5 puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga
se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji
imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije
drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala,
neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).
Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje
zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju standardni ili niskomolekularni heparin,
umjesto kumarinskih derivata, kao što je varfarin.
In vitro, imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani
metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za
približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje
doza kada se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim,
treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom,
kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički
pratiti.
In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
poslije primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze
imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze imatiniba i
paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim
davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti dio 5.1), ali interakcije
između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu dobro
utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost,
mijelosupresija i druge, mogu se pojačati, i bilo je izvještaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju
efektivnu kontracepciju tokom liječenja, i najmanje 15 dana nakon
prestanka terapije imatinibom.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije
bio ugrožen, iako su uočeni efekti na reproduktivne parametre (vidjeti
dio 5.3.). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju
imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji
su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet treba da se
posavjetuju sa svojim ljekarom.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje
izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim
pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod žena koje su koristile
imatinib. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat.
Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista
neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba
obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano
mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile,
ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći
u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi
ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za
metabolit, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko.
Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i
maksimalni dnevni unos mlijeka odojčadi, očekuje se niska ukupna
izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti
izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene koje
su na terapiji imatinibom ne bi trebale da doje tokom terapije i
najmanje 15 dana po završetku terapije imatinibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput
vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom.
Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
prateća medicinska stanja, što otežava procjenu uzroka neželjenih
reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu
progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML, prekidanje terapije
usled pojave neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4%
novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi
nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi
nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi
poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST studiji, primjena
lijeka je prekinuta usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija je češće primijećena kod pacijenata sa CML-om nego kod
pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata
doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska
krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su
mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska
krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥
10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga
mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija,
mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim
ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi
donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se
regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem
doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja
transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze
podataka o bezbjednosti primjene lijeka, do sada prijavljeni neželjeni
događaji kod djece odgovaraju poznatom bezbjednosnom profilu kod
odraslih pacijenata obolelih od Ph+ALL.
Baza podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod djece sa Ph+ALL je
veoma ograničena, iako nisu identifikovani novi problemi vezani za
bezjbednost.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog
edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se
zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke
od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, prvo najčešća.
Neželjene reakcije i učestalosti njihovog ispoljavanja prikazane u
Tabeli 1.
Tabela 1. Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+:------------------------------------+:-----------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simpleks, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹, sinuzitis, |
| | celulitis, infekcija gornjeg |
| | respiratornog trakta, influenca, |
| | infekcija urinarnog trakta, |
| | gastroenteritis, sepsa |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija hepatitisa B* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | krvarenje tumora/nekroza tumora* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktički šok^(*) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često | Pancitopenija, febrilna neutropenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, depresija |
| | kostne srži, eozinofilija, |
| | limfadenopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija, trombotička |
| | mikroangiopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalijemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidracija, giht, hiperurikemija, |
| | hiperkalcijemija, hiperglikemija, |
| | hiponatrijemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalijemija, hipomagnezijemija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Insomnija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjen libido, anksioznost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja² |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, parestezija, poremećaj |
| | ukusa, hipoestezija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, pospanost, sinkopa, periferna |
| | neuropatija, poremećaj pamćenja, išijas, |
| | sindrom nemirnih nogu, tremor, |
| | cerebralna hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički |
| | |
| | neuritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, pojačano suzenje, |
| | konjunktivalno krvarenje, |
| | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen vid |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, orbitalni |
| | edem, skleralna hemoragija, retinalna |
| | hemoragija, blefaritis, makularni edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje u staklastom tijelu* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Vertigo, tinitus, gubitak sluha |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Palpitacije, tahikardija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija³, plućni edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijalna fibrilacija, srčani |
| | zastoj, infarkt miokarda, angina |
| | pektoris, perikardna efuzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, srčana tamponada* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji ⁴ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Crvenilo, hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaud-ov fenomen, |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, grudni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Dispnea, epistaksa, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵, faringolaringealni |
| | bol, faringitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, plućna |
| | hipertenzija, plućna hemoragija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija^(11*), intersticijumska |
| | bolest pluća* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, dijareja, povraćanje, |
| | dispepsija, bol u abdomenu⁶ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastroezofagusni refluks, konstipacija, |
| | suva usta, gastritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, ulceracije u ustima, |
| | gastrointestinalna |
| | |
| | hemoragija⁷, podrigivanje, melena, |
| | ezofagitis, ascit, gastrični ulkus, |
| | hematemeza, heilitis, disfagija, |
| | |
| | pankreatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna bolest |
| | crijeva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna perforacija*, |
| | divertikulitis*, gastrična |
| | |
| | antralna vaskularna ektazija (GAVE)* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Povišene vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza jetre |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, eritem, |
| | alopecija, noćna znojenja, reakcija |
| | fotosenzitivnosti |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Pustulozni osip, kontuzija, pojačano |
| | znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana |
| | sklonost modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, eksfolijativni |
| | dermatitis, onihoklazija, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna dermatoza |
| | (Sweet-ov sindrom), obezbojenje noktiju, |
| | angioneurotski edem, vezikulni osip, |
| | eritema multiforme, leukocitoklastni |
| | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | akutni generalizovani pustulozni |
| | egzantem (AGEP) |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodisestezije*, lihenoidna |
| | keratoza*, lichen planus*, toksična |
| | epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan |
| | lijekom sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Mišićni spazam i grčevi, |
| | mišićno-skeletni bol uključujući |
| | mijalgiju⁹, artralgiju, bol u kostima¹⁰ |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Otok zglobova |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Slabost mišića, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, |
| | zastoj u rastu kod djece* |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežni bol, hematurija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna disfunkcija, |
| | menoragija, neuredna menstruacija, |
| | seksualna disfunkcija, bol u |
| | bradavicama, uvećanje dojki, edem |
| | skrotuma |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragija žutog tijela/hemoragična |
| | cista jajnika |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, |
| | ukočenost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje tjelesne težine |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne težine |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremeno: | Povećanje vrijednosti kreatinina u krvi, |
| | povećanje vrijednosti kreatin |
| | fosfokinaze u krvi, povećanje |
| | vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi, |
| | povećanje vrijednosti alkalne fosfataze |
| | u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje vrijednosti amilaze u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
*Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu
sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška
neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa,
kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim
indikacijama. Budući da su ove reakcije prijavljene od strane populacije
nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu
učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om.
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML.
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i
transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata
sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa
hroničnom CML.
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod
pacijenata sa GIST-om.
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre.
⁹ Mišićno-skeletni bol tokom terapije imatinibom ili nakon prestanka
terapije, zapažen je u postmarketinškom periodu.
¹⁰ Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML nego kod onih sa GIST-om.
¹¹ Fatalni slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim teškim
udruženim stanjima.
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) i trombocitopenija
(broj pločica < 50 × 10⁹/l) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno
trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u
hroničnoj fazi CML(16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod
novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC <
0,5 × 10⁹/l) i trombocitopenija (broj pločica <10 × 10⁹/l) zapažene su
kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i
trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje,
odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati
ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom, ali u
rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su
citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i
moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim
krvarenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4
viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa
3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila
trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila
javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su
se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemijske analize
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata)
ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili
prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je
približno jedna nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u
testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa
CML.
Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje ALT
(alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenje AST
(aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje
bilirubina bilo je manje od 3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze.
U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili
fatalnog ishoda (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili
’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih osoba
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
dijareja, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, mišićni spazam,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povećanje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povećanje
vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost
transaminaza.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, a kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo je do smanjenja broja leukocita i dijareje.
U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitor protein-tirozin kinaze
ATC kod: L01EA01
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno
inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore
tirozin kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem
cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore
(DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor
stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor)
i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i
PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih
dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Ovo
jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih
ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni
lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF),
c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro,
imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u
gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koje pokazuju
aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl
protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim
proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu
MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju
ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.
Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom
(CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano
preživljavanje.
Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe
sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+)
CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+
leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ali sa prethodno
neuspješnom terapijom sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika,
otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III
sprovedena je kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno,
djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.
U svim kliničkim studijama, 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina
starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.
Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod
odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa
kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C).
Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog
hematološkog odgovora (engl. CHR- complete haematological response)
nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih ćelija (WBC), odsustvo
glavnog citogenetskog odgovora (engl. MCyR- major cytogenetic response)
nakon 24 mjeseca, gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško
podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku
grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni sa 400 mg
dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5
Mi.j./m²/dan subkutano u kombinaciji sa subkutanim Ara-C 20 mg/m²/dan
tokom 10 dana/mjesec.
Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, po 553 u svakoj grupi.
Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane
između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70
godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥60 godina starosti. Bilo je 59%
muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca, a 4,7% pacijenata crne rase. Sedam
godina pošto je bio uključen posljednji pacijent, srednje vrijeme
terapije prve linije bilo je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i 8
mjeseci u IFN grupi. Srednje vrijeme terapije kada je imatinib korišćen
kao druga linija terapije bilo je 64 mjeseca. Ukupno, kod pacijenata
koji su primali imatinib kao prvu liniju, prosječna dnevna doza bila je
406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo
preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo
koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu,
smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR,
povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Glavni
citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena
minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize
i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o
odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2. Odgovor u studiji kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML
(podaci za 84 mjeseca)
+----------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| | Imatinib | IFN+Ara-C |
+============================+:==================:+:==================:+:====================:+
| (Najbolje stope odgovora) | n=553 | n=553 |
+----------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Hematološki odgovor |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| CHR stopa n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Citogenetski odgovor |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Glavni odgovor n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni citogenetski | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Parcijalnii citogenetski | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Molekularni odgovor ** |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 12 | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| mjeseci (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 24 | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| mjeseca (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon 84 | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| mjeseca (%) | | |
+----------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| *p < 0,001, Fischer-ov egzaktni test |
| |
| **procenti molekularnog odgovora zasnovani na dostupnim uzorcima |
| |
| Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 |
| nedjelje): WBC < 10 x 10⁹ /L, trombociti < 450 x 10⁹ /L, mijelociti+metamijelociti < 5% u |
| krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne |
| zahvaćenosti. |
| |
| Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%), manji |
| (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) kombinuje i kompletan i parcijalan |
| odgovor. |
| |
| Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u |
| količini BcrAbl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu |
| PCR metodom) u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Stope kompletnog hematološkog odgovora, glavnog citogenetskog odgovora i
kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procjenjivane
su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu
odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma posljednjeg
pregleda. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora
na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. mjeseca
terapije na sljedeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od
96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (engl. CCyR- complete
cytogenic response) od 69,5% do 87,2%.
Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su
ukazivali na progresiju bolesti u grupi na imatinibu: 37 (6,7%)
progresija u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15
(2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja bijelih krvnih ćelija, i 10
(1,8%) smrtnih ishoda koji se ne vezuju za CML. Nasuprot tome, bilo je
165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo
tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C.
Procijenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzane faze ili blastnu
krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno veća u grupi koja je primala
imatinib u poređenju sa grupom na IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001).
Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa
vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i
petoj godini. Ispitivana stopa preživljavanja bez progresije bolesti
nakon 84 mjeseci bila je 81,2% u grupi koja je primala imatinib, i 60,6%
u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa
kod imatiniba su se takođe smanjivale tokom vremena.
Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi koja je primala imatinib,
i 85 (15,4%) u grupi na IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca, ispitivano ukupno
preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi na
imatinibu u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomizovanoj grupi na IFN+Ara-C
(p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vrijeme do događaja je pod
snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib.
Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi
novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi
gore navedenih podataka za imatinib i primarnih podataka iz faze III
druge studije koja je koristila IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U
ovoj retrospektivnoj analizi, superiornost imatiniba u odnosu na
IFN+Ara-C u odnosu na ukupno preživljavanje je pokazana (p<0,001); tokom
42 mjeseca, 47 (8,5%) pacijenata na imatinibu i 63 (19,4%) pacijenata na
IFN+Ara-C je umrlo.
Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan
efekat na dugoročni ishod kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok
je procijenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (engl. PcyR- partial
cytogenetic response) nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu
fazu/blastnu krizu nakon 84 mjeseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon
12 mjeseci je bilo bez progresije u uznapredovalu CML na 84 mjeseci
(p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa
redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci,
vjerovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila
je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mjesečnoj
landmark analizi.
U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba od 400 mg
dnevno do 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Nakon
42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživjelo je potvrđen gubitak (unutar
4 nedjelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4
pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen
citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova
2 je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima
nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan
citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći
kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u
poređenju sa populacijom pacijenata prije povećanja doze (n=551). Češće
neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis
i povećanje vrijednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene
reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.
Hronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla pacijenta liječena su
početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne
kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%), ili
nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN,
medijana trajanja liječenja iznosila je 14 mjeseci u dozama ≥ 25 × 10⁶
IU/nedjelja, i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena
32 mjeseca od postavljanja dijagnoze. Primarna varijabila efikasnosti u
studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus
parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u kostnoj srži).
U ovom ispitivanju, 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski
odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela
3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.
Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je
uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, pa je
ostalih 158 pacijenata započelo liječenje dozom od 600 mg.
Primarna varijabila efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj.
klirens blastocita iz kostne srži i krvi, ali bez potpunog oporavka
periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili povratak
u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod
71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno je to što je 27,7% pacijenata
takođe postiglo glavni citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod
20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente liječene dozom od 600 mg,
procjena srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja bila je 22,9 i 42,5 mjeseci.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno
liječeni pacijenti"), dok je 165 (63%) nije prethodno primalo
("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa
400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih
doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje dozom od
600 mg.
Primarna varijabila efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili
povratak u hroničnu fazu CML (korišćenjem istih kriterijuma kao za
studiju u ubrzanoj fazi). U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je
hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od
prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata
liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg
(16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih
i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70%, sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama kod odraslih pacijenata sa CML
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| | Studija 0110 | Studija 0109 | Studija 0102 |
| | | | |
| | 37-mjesečni podaci | 40,5-mjesečni | 38-mjesečni podaci |
| | | podaci | Mijeloidna blastna |
| | Hronična faza, | | kriza (n=260) |
| | neuspjeh IFN | Ubrzana faza | |
| | (n=532) | (n=235) | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | % pacijenata (CI_(95%)) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematološki odgovor¹ | 95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) |
| | 95% | | |
| Kompletan hematološki | | 42% | 8% |
| odgovor (CHR) | Nije primjenljivo | | |
| | | 12% | 5% |
| Nema dokaza leukemije | Nije primjenljivo | | |
| (NEL) Povratak na | | 17% | 18% |
| hroničnu fazu (RTC) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavni citogenetski | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) |
| odgovor² Kompletan | 53% | | |
| | | 20% | 7% |
| (Potvrđena³) [95% CI] | (43%) [38,6-47,2] | | |
| | 12% | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] |
| Djelimičan | | | |
| | | 7% | 8% |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni poslije ≥ 4 |
| nedjelje): |
| |
| CHR: studija 0110 [WBC < 10 × 10⁹/l, trombociti < 450 × 10⁹/l, |
| mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, bazofili |
| < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, |
| trombociti ≥ 100 × 10⁹/l, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% i bez |
| ekstramedularne bolesti] |
| |
| NEL (engl. no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 10⁹/l |
| a trombociti ≥ 20 × 10⁹/l (samo 0102 i 0109) |
| |
| RTC (engl. return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% |
| blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti |
| osim slezine i jetre (samo za 0102 i 0109). |
| |
| BM (engl. bone marrow) = kostna srž, PB (engl. peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: |
| |
| Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ |
| metafaze), |
| |
| parcijalna (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom kostne |
| srži |
| |
| obavljenom bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja kostne srži. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11), ili CML u blastnoj krizi
ili Ph+ akutnoj leukemiji (n=15), uključeno je u fazu I studije sa
povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno obimno liječenih
pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (engl. bone marrow
transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko
ljekova. Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5),
340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9
pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4
(44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor,
sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu studiju faze
II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su liječeni imatinibom 340
mg/m²/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala
dozu. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih
pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim
odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je
praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65%, što je
komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga,
parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata, a
glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine
pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se
razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do
odgovora od 5,6 mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa
Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija)- pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti dio 4.2).
Kliničke studije kod Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanom ispitivanju (ADE10)
primjene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije kod 55
novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib
primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veću stopu
kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% prema 50%;
p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima koji
nisu reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da
je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor.
Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl
transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego kod grupe na
hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su
primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (vidjeti Tabelu 4) poslije
indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obje grupe
nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna ispitivanja,
nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili
ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim
odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu
trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u
kombinaciji sa indukcionom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 4) doveo je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procjenjivih
pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21
procjenjivog pacijenta). Stopa kompletnog molekulskog odgovora bila je
48% (49 od 102 procjenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (engl.
DFS- disease-free survival) i ukupno preživljavanje (engl. OS- overall
survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu
na istorijsku kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dvije studije (AJP01
i AUS01).
Tabela 4. Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija ADE10 | |
+=====================================+==============================================+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5; |
| | |
| | MTX 12 mg intratekalno, dani 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 6-7, 13-16; |
| | |
| | VCR 1 mg i.v., dani 7, 14; |
| | |
| | IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; |
| | |
| | CP 500 mg/m² i.v. (1 h) dan 1; |
| | |
| | Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15; |
| | |
| | 6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1-20 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v.(1h), dani 1-5, |
| | |
| | VM26 60 mg/m² i.v. (1h), dani 1-5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AAU02 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, 15-16; |
| ALL) | |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8; |
| | |
| | Prednizon 60 mg/m² oralno, dani 1-7, 15-21; |
| | |
| | IDA 9 mg/m² oralno, dani 1-28; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, |
| | 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; |
| | |
| | Mitoksantron 10 mg/m² i.v. dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1; |
| | |
| | Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija ADE04 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; |
| | |
| | Daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46; |
| | |
| | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, |
| | 35-38, 42-45; |
| | |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dani 26-46 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | Vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | |
| | Etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dani 4-5; |
| | |
| | Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), dan |
| | 5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AJP01 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; |
| | |
| | Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3; |
| | |
| | Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 21; |
| | |
| | Prednizolon 60 g/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | Naizmjenični hemioterapijski ciklusi: visoka |
| | doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. |
| | (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih |
| | 12 h), dani 2-3, tokom 4 ciklusa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | Prednizolon 60 mg/m² oralno, dani 1-5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Studija AUS01 | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, |
| terapija | svakih 12 h), dani 1-3; Vinkristin 2 mg |
| | i.v., dani 4, 11; |
| | |
| | Doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; |
| | |
| | DEX 40 mg/dan, 1-4. dani i 11-14. dana, |
| | naizmjenično sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan |
| | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), |
| | dana 2-3 (ukupno 8 ciklusa) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; |
| | |
| | Prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno |
| | tokom 13 mjeseci |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; |
| |
| 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: |
| intravenski |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: u studiji I2301, ukupno 93 djece, adolescenata
i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ALL bilo
je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno, kohortno,
nerandomizovano ispitivanje faze III i liječeno imatinibom (primjenom
doze od 340 mg/m2/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom, nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-
5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do
druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala terapiju najmanjeg
intenziteta lijekom imatinib, a kohorta 5 terapiju najvećeg intenziteta
lijekom imatinib (najduža terapija u danima uz kontinuirano dnevno
doziranje imatiniba u prvim ciklusima hemioterapije). Kontinuirana
svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji sa
hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do
poboljšavanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS, engl.
event-free survival) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje
su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na
31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz
kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj
kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa
transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama
Tabela 5. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u
studiji I2301
+------------------+---------------------------------------------------+
| Konsolidacioni | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| blok 1 | |
| | Ifosfamid (1,8 g/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| (3 nedjelje) | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svakih 3h, x 8 doza dnevno, |
| | IV): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 6-15 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | IT metotreksat (u skladu sa godinama): SAMO 1 dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 8, 15 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Konsolidacioni | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dan 1 |
| blok 2 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m2 IV ili |
| (3 nedjelje) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): dan |
| | 1 |
| | |
| | ARA-C (3 g/m2/doza svakih 12 h x 4, IV): dani 2 i |
| | 3 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 4-13 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Reindukcioni | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| blok 1 | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| (3 nedjelje) | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x 4 doze, IV): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IJ/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blok | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dani 1 i |
| intenzifikacije | 15 |
| 1 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m² IV ili |
| (9 nedjelja) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IJ/m², IM): dan 44 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Reindukcioni | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| blok 2 | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| (3 nedjelje) | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x 4 doze, iv): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IJ/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blok | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dani 1 i |
| intenzifikacije | 15 |
| 2 | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m2 IV ili |
| (9 nedjelja) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IJ/m², IM): dan 44 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | MTX (5 g/m² tokom 24 sata, IV): dan 1 |
| | |
| (8-nedjeljni | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, IV; 15 mg/m² IV ili |
| ciklusi) | PO svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| Ciklusi 1–4 | Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1, 29 |
| | |
| | VCR (1.5 mg/m², IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 8, 15, |
| | 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | MESNA IV dani 29-33 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 34-43 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | Kranijalno zračenje (Blok 5 samo) |
| | |
| (8-nedjeljni | 12 Gy u 8 frakcija kod svih pacijenata koji su |
| ciklusi) | CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| Ciklus 5 | 18 Gy u 10 frakcija kod pacijenata koji su CNS3 u |
| | trenutku dijagnoze |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 11-56 (ne davati |
| | 6-MP od dana 6 do dana 10 kranijalnog zračenja |
| | počev od dana 1 ciklusa 5. Sa primjenom 6- |
| | |
| | MP započeti 1. dana nakon završetka kranijalnog |
| | zračenja. |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 8, 15, |
| | 22, 29, 36, 43, 50 |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| (8-nedjeljni | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| ciklus) | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 1-56 |
| Ciklusi 6-12 | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, PO): dani 1, 8, |
| | 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
+------------------+---------------------------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO =
oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid,
VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP =
6-merkaptopurin, E. coli L-ASP = L- asparaginaza, PEG-ASP = PEG
asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok
nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, q6h = svakih 6 sati, Gy = Grej
Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
faze II/III koje je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18
godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da
su podaci o bezbjednosti lijeka iz ove studije u skladu sa bezbjednosnim
profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za terapiju pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, to je kod 53
od 411 pacijenata čiji je odgovor procjenjivan, rezultovalo stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog
citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena: od 411 pacijenata, 353 je
liječeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o
primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji
od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do
3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procjenjivog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina
ili stariji.
Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD
Iskustvo sa primjenom imatiniba kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedno otvoreno, multicentrično ispitivanje faze II
(studija B2225) je sprovedeno ispitivanjem imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo
ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa 400
mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki
odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor
(engl. PHR- partial haematological response).
U vrijeme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa detektovanim
rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1
PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine.
Studija L2401 je vođena kao opservacioni registar za prikupljanje
podataka o efikasnosti i bezbjednosti dugotrajne primjene imatiniba, kod
pacijenata sa rearanžmanom PDGFR-β gena, koji pate od
mijeloproliferativnih neoplazmi. Ukupno 23 pacijenta uključena u taj
registar primala su medijanu dnevne doze imatiniba od 264 mg (raspon:
100 do 400 mg) sa medijanom trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do
12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci o
hematološkoj, citogenetskoj i molekularnoj procjeni bili su dostupni za
22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da su
pacijenti sa nedostajućim podacima oni bez odgovora, onda može da se
izvede zaključak da je CHR uočen kod 20/23 (87%) pacijenata, CCyR kod
9/23 (39,1%) pacijenata a MR kod 11/23 (47,8%) pacijenata. Kad se nivo
odgovora računa kao da je dobijen od pacijenata sa najmanje jednom
validnom procjenom, onda su rezultati za CHR, CCyR i MR sljedeći: 20/22
(90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%), respektivno.
Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano u 13 publikacija.
21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su druga 3
pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano
rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan hematološki
odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata
kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, aktuelni podaci za
6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj
remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila rezultate
dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžiranjem PDGFR
gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib
sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). Kod 6 od ovih
pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je
postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu
rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak
fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski
odgovor održavali su se za medijanu od 49 mjeseci (raspon 19-60),
odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci
od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje imatiniba pacijentima bez genetske
translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.
Kontrolisane studije nisu sprovedene na pedijatrijskim pacijentima sa
MDS/MPD. U četiri publikacije opisano je pet pacijenata s MDS/MPD
povezanim s rearanžmanom PDGFR gena. Starost ovih pacijenata kretala se
u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib je primijenjen u dozi od
50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti
postigli su kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili
klinički odgovor.
Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL
Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (studija
B2225) je sprovedeno da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovom
ispitivanju, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg
imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenata sa HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα-pozitivni
u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
vrijeme izvještaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od
ovih 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekulsku remisiju sa
medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih
pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima
slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima
funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema,
kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/ torakalnih/medijastinalnih
organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i
gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL.
U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL povezanim sa
rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16
godina, i imatinib je primjenjivan u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili u
dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli
kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili
kompletan molekularni odgovor.
Kliničke studije kod DFSP
Jedna otvorena, multicentrična klinička studija faze II (studija B2225)
izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom u dozi od 800
mg dnevno. Starost pacijenata sa DFSP kretala se od 23 do 75 godina;
DFSP je bio metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške
resekcije, i nije se smatrao pogodnim za dalju resekcijsku hirurgiju u
vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o
efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnog odgovora. Od 12
uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično.
Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođena
bolesti hirurškim zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225
bila je 6,2 mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6
pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih
prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do
49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su
liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba
dnevno. Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U
3 objavljena rada prijavljeno je 5 pacijenata sa DFSP i PDGFR
rearanžmanom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14
godina, a imatinib je primjenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u
rasponu od 400 do 520 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli djelimičan
i/ili kompletan odgovor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
stanje ravnoteže (steady state).
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za kapsule je 98%. Među pacijentima
je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi
poslije oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije
imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja C_(max) i produženja
t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa
davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na
resorpciju lijeka nije ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Biotransformacija
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za
imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično
je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(_(0-48 h))). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne
komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin,
citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin,
penicilin V) samo su eritromicin (IC₅₀ 50 mikroM) i flukonazol (IC₅₀ 118
mikroM) pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti
klinički relevantna.
Za imatinib je pokazano da je in vitro kompetitivni inhibitor supstrata
markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/l,
usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi
pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog
davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme
eliminacije(t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je
doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa
povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25
do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u
kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila
1,5-2,5-puta u stanju ravnoteže kad se dozira jednom dnevno.
Populaciona farmakokinetika
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički
značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za
pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove
promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na
osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbovao poslije
oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze
II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK(₀₋₂₄) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan
doznom nivou otkrilo je 1,7-puta veću akumulaciju lijeka poslije
ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim
hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se
povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s
obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao
što su uzrast, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nemaju klinički
značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je
izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze
od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340
mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična
onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg
ili 600 mg jednom dnevno.
Poremećaj funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju preko bubrega u značajnoj
mjeri. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna
međuindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se
povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na
kostnoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno
povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida,
ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene
histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena
je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima,
hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje ureje u krvi (engl. BUN- blood urea nitrogen) i
kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija
prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je
uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u
serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj
oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= engl. no
observed effect level (doza bez štetnog efekta) pri najnižoj dozi od 15
mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800
mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno
suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na
ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib u in vitro testu
na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, pozitivni su na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih
intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.
U studiji fertiliteta, na muškim pacovima koji su primali dozu tokom 70
dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat
motilne sperme pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako
maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine
tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena
redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥
30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6.
gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki.
Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske
fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri
dozama ≤ 20 mg/kg.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, uočen je
crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan
bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih
mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je
povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su
redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao
kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost
nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj
vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL i za ženke
(majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne
humane doze od 800 mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj
kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤
30 mg/kg.
Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon
okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate
ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji,
dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma
zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta
prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od
340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi
odbijanja od dojenja) zapažen je pri izloženosti koja je iznosila
približno 2 puta više od prosječne pedijatrijske izloženosti pri
primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.
Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i
60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog
vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan.
Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (kod oba
pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske
žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi
za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra,
prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne
žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca.
Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zapažan je od 30
mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu
dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800
mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri
340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni
adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog
crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni
tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni
papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7
ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan,
odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano
na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na
pacovima nisu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane
insuficijencije kod nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme
koji žive u sedimentnom tlu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
Povidon
Krospovidon (Tip A)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza
Polietilen glikol 400
Talk
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PE/PVDC/Alu blister
Imarem, 100 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta
Imarem, 400 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imarem, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/859 - 3996
Imarem, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/860 - 3997
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Imarem, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
16.06.2021. godine
Imarem, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
16.06.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine