Imakrebin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imakrebin^(®), film tableta, 400mg, |
| |
| blister, 30 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Remedica Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 |
| | Limassol, Kipar |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Imakrebin 400mg, film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Duguljaste film tablete tamno žute do smeđe-narandžaste boje sa
utisnutom podionom crtom na jednoj strani i utisnutom oznakom “400” na
drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Imakrebin je indikovan u tretmanu:
- pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija
hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+-Philadelphia chromosome (bcr-abl)
positive) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid
leukaemia) za koju se transplantacija kostne srži ne smatra prvom
linijom terapije.
- pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha
interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.
- odraslih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+
ALL-acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemoterapijom
- odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija
- odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (MDS/MPD myelodysplastic/myeloproliferative diseases )
povezanom sa preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji
potiče od trombocita (PDGFR-platelet derived growth factor receptor)
- odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(HES-hypereosinophilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom
leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRα
preraspodjelom.
Efekat lijeka Imakrebin na ishod transplantacije kostne srži nije
utvrđen.
Imakrebin je takođe indikovan za:
- liječenje odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim inoperabilnim
i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima
(GIST-gastrointestinal stromal tumours)
- adjuvantno liječenje odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom
od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog
stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak
rizik od ponovnog javljanja bolesti ne treba da primaju adjuvantnu
terapiju.
- liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih
pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP kod kojih nije
moguća operacija.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba se bazira
na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u pacijenata sa CML, na
hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u pacijenata sa Ph+ALL,
MDS/MPD, na hematološkim stopama odgovora u pacijenata sa HES/CEL, na
objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata sa neoperabilnim
i/ili metastatskim GIST i DFSP i na preživljavanju bez ponovnog
javljanja bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST. Iskustvo sa imatinibom
kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa preraspodjelom gena za PDGFR je
vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane
hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju
kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata
sa hematološkim malignitetima na odgovarajući način.
Za doze koje su drugačije od 400 mg i 800 mg (vidjeti preporuke za
doziranje navedene ispod) dostupna je djeljiva tableta od 100 mg.
Propisanu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu
vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od
400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800
mg treba davati po 400 mg dva puta na dan, ujutro i uveče.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu
rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta bi
trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 ml za
tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom.
Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog rastvaranja tableta.
Doziranje za CML kod odraslih
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za pacijente u blastnoj
krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi
ili kostnoj srži ili ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja liječenja poslije
postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Može se razmotriti povećanje doza od 600 mg do maksimalno 800 mg/dan
(datog po 400 mg dvaput dnevno) kod pacijenata sa ubrzanom fazom ili
blastnom krizom u odsustvu teških neželjenih dejstava lijeka i teške, za
leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim
okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog
odgovora poslije najmanje 3 mjeseca liječenja; neuspjeh u postizanju
citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak
prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doza s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini
(mg/m²). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom
fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od
800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno
dnevna doza može podijeliti u dvije doze – jedna ujutro, a druga uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).
Nema podataka o iskustvima terapije kod djece ispod 2 godine starosti.
Povećanje doze od 340 mg/m² dnevno do 570 mg/m² dnevno (a da se ne pređe
ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod koje nema teških
neželjenih reakcija na lijek, i bez teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa
Ph+ ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da
nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.
Plan liječenja: na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa
hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja
hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lijekom Imakrebin može
da varira sa odabranim programom liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje
lijeku Imakrebin je dalo bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktornim Ph+ ALL
monoterapija lijekom Imakrebin sa 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i
može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za Ph+ ALL kod djece
Doziranje kod djece se zasniva na veličini površine tijela (mg/m2). Doza
od 340 mg/m2 dnevno se
preporučuje za djecu sa Ph+ ALL (ukupna doza ne smije premašiti 600 mg).
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD-om.
Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju,
terapija lijekom imatinib se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti
odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47
mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL-om.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za GIST
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.
Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg
ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim
dozama (vidjeti odjeljak 5.1).
Trajanje terapije: u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om,
terapija imatinibom se nastavlja do progresije bolesti. U vrijeme
analize, medijana dužine liječenja bila je 7 mjeseci (7 dana do 13
mjeseci). Efekti prekidanja terapije poslije postizanja terapijskog
odgovara nijesu ispitivani.
Preporučena doza imatiniba je 400 mg/dan za adjuvantnu terapiju kod
odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije
još uvijek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja
podržava ovu indikaciju je bila 36 mjeseci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa
DFSP-om.
Podešavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene
lijeka Imakrebin, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne
razriješi. Nakon toga, terapija se može nastaviti na odgovarajući način,
zavisno od početne težine događaja.
Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalne gornje
granice normale (IULN, institutional uppe limit of normal) ili
transaminaza jetre >5 x IULN, treba prestati sa davanjem lijeka
Imakrebin dok se nivoi bilirubina ne vrate na < 1,5 × IULN, a nivoi
transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija lijekom Imakrebin se potom može
nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se
smanji sa 400 mg na 300mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600
mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m²/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je naznačeno u tabeli niže.
Podešavanje doze za neutropeniju i trombocitopeniju:
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| HES/CEL | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti liječenje |
| | | lijekom Imakrebin dok ne |
| (početna doza 100 mg) | i/ili | bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| | | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| MDS/MPD i GIST | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| (početna doza 400 mg) | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| HES/CEL (pri dozi od | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| 400 mg) | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| pedijatrijskih | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| pacijenata | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| (pri dozi 340 mg/m²) | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| blastna kriza i Ph+ ALL | | citopenija u vezi sa |
| | i/ili | leukemijom (aspirat srži |
| (početna doza 600 mg) | | ili biopsija). |
| | trombociti < 10 × 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije |
| | | povezana s leukemijom, |
| | | redukovati dozu lijeka |
| | | Imakrebin do 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija potraje 2 |
| | | nedjelje, redukovati dalje |
| | | do 300 mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija potraje 4 |
| | | nedjelje, a i dalje nema |
| | | veze s leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| | | ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥ |
| | | 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 300 |
| | | mg. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Proveriti da li je |
| | | citopenija u vezi sa |
| blastna kriza kod | i/ili | leukemijom (aspirat srži |
| | | ili biopsija). |
| pedijatrijskih | trombociti < 10 × 10⁹/l | |
| pacijenata | | 2. Ako citopenija nije |
| | | povezana s leukemijom, |
| (početna doza 340 | | redukovati dozu lijeka |
| | | Imakrebin do 260 mg/m². |
| mg/m²) | | |
| | | 3. Ako citopenija potraje 2 |
| | | nedjelje, redukovati dalje |
| | | do 200 mg/m² |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija potraje 4 |
| | | nedjelje, a i dalje nema |
| | | veze s leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| | | ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥ |
| | | 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 200 |
| | | mg/m² |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| DFSP | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| (pri dozi 800 mg) | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa dozom od 600 |
| | | mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 400 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila |
| |
| ^(a) javlja se nakon bar jednog mjeseca terapije |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska primjena: nema iskustava sa djecom oboljelom od CML ispod
2 godine starosti i djecom oboljelom od Ph+ALL ispod 1 godine starosti
(vidjeti odjeljak 5.1).
Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece MDS/MPD, DFSP, GIST i
HES/CEL.
Tokom kliničkih ispitivanja nije utvrđena bezbjednost primjene i
efikasnost imatiniba kod djece sa
MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/CEL-om koja su mlađa od 18 godina.
Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u poglavlju 5.1, ali se ne
mogu dati preporuka za doziranje.
Insuficijencija jetre: imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre.
Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba
dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može
redukovati ako se lijek ne podnosi dobro (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i
5.2.).
Klasifikacija disfunkcije jetre:
+------------------+---------------------------------------------------+
| Disfunkcija | Testovi funkcije jetre |
| jetre | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blaga | Ukupan bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: >ULN (može biti normalan ili
+------------------+---------------------------------------------------+
| Umjerena | Ukupan bilirubin: > 1,5 - 3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Teška | Ukupan bilirubin: > 3 - 10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+------------------+---------------------------------------------------+
ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale
za instituciju
AST(aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega: pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na
dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao
početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se
može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ukolko se podnosi, doza se može
povećati usljed izostanka efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod
starijih osoba. Nijesu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane
za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su
uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna
posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se lijek Imakrebin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost za interakcije ljekova. Treba biti oprezan kada se lijek
Imakrebin uzima sa inhibitorima proteaze, antifungicidnim azolima,
određenim makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima sa
uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima
kumarina (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje
izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog
neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Hipotiroidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije lijekom Imakrebin (vidjeti odjeljak 4.5).
Nivoe TSH kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam lijeka Imakrebin odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13%
izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom,
umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba
pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba napomenuti da
se kod pacijenata koji boluju od GIST-a mogu javiti metastaze u jetri
koje mogu dovesti do oštećenja jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa
hemoterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških
hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemoterapijskih
protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre,
funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lijek Imakrebin.
Stoga se posebno preporučuju redovne kontrole tjelesne mase pacijenata.
Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo proveriti i po potrebi
treba preduzeti odgovarajuće supurtivne i terapijske mjere. U kliničkim
ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih
pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga se mora
oprezno postupati kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu
insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba
pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima
konzistentnim sa srčanom insuficijencijom treba pažljivo procjenjivati i
liječiti.
Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom
infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili udruženi sa uvođenjem
imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno
davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz
privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih
neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na
umu pažljivu procjenu odnosa korist/rizik terapije imatinibom u
populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplazmatične/mijeloproliferativne bolesti sa genskim
rekombinacijom PDGFR mogu biti povezane sa visokim koncentracijama
eozinofila. Prije primijene imatiniba treba razmotriti procjenu
kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina
kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u
granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti
kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2
mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom.
Gastrointestinalne hemoragije
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa inoperabilnim i/ili metastatskim
GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije
(vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nijesu
identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija
tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u
rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana
vaskularnost i sklonost krvavljenju dio prirode i kliničkog toka GIST-a,
treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju
hemoragije kod svih pacijenata.
Takođe, kod pacijenata sa CML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti
poglavlje 4.8.), nakon stavljanja imatiniba u promet zabilježena je
gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak oblik
gastrointestinalnog krvarenja. U slučajevima kada je to potrebno, može
se razmotriti prekid terapije imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, tumor lysis syndrome),
preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imakrebin (vidjeti
odjeljak 4.8).
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lijekom
Imakrebin. Terapija pacijenata sa CML imatinibom povezivana je sa
neutropenijom ili trombocitopenijom. Citopenija se češće javlja kod
pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa
pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom može se prekinuti
ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je
izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog
glikoproteina u plazmi (AGP-alpha-acid glycoprotein), proteina koji
vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne
funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može
redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji imaju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajuće praćnje i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. Nijesu poznati dugotrajni
efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se
preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom
(vidjeti odjeljak 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaze, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungicidni azoli uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja C_(max) imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je
porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa
jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se
Imakrebin daje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija ponovljenim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg lijeka Imakrebin
rezultovala je sniženjem C_(max) i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno
74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi
su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih lijekom Imakrebin dok
su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su
karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se
smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nijesu bili na EIAEDs.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih
induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi može da mijenja Imakrebin
Imatinib povećava srednju C_(max) i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4)
2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom.
Stoga se preporučuje oprezno davanje lijeka Imakrebin sa supstratima
CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid,
takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,
terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imakrebin može da poveća
koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4
(npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih
kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. statini, itd.).
S obzirom da je poznato da je povećan rizik od pojave krvarenja povezan
sa upotrebom imatiniba (npr. hemoragija) pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin,
umjesto derivata kumarina kao što je varfarin.
In vitro Imakrebin inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg dat dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-
posredovani metabolizam metoprolola, gde su C_(max) i PIK metoprolola
povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno
podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6,
međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom
širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba
klinički pratiti.
In vitro, Imakrebin inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 µmol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
poslije davanja 400 mg lijeka Imakrebin i 1000 mg paracetamola. Više
doze lijeka Imakrebin i paracetamola nijesu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze lijeka
Imakrebin i paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje Imakrebin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim
davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali
interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nijesu
dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, t.j. hepatotoksičnost,
mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga davanje imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da
primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni imatiniba kod trudnica. Studije na
životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imakrebin ne
treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno.
Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o
potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u majčino
mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile ustanovljeno
je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom
mlijeku. Odnos koncentracije u mlijeku u plazmi ispitan je kod jedne
pacijentkinje i bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, ukazujući na
veću distribuciju metabolita u mlijeku. Uzimajući u obzir kombinovanu
koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mlijeka koju
novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10%
terapijske doze). Ipak s obzirom da efekat niskodozne izloženosti
novorođenčeta imatinibu nije poznat, žene koje su na terapiji imatinibom
ne bi trebalo da doje.
Plodnost
U pretkliničkim studijama nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki
pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Nijesu sprovedene studije na pacijentima
o uticaju imatiniba na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su na
terapiji lijekom Imakrebin i koji su zabrinuti za svoju plodnost, treba
da se konsultuju sa svojim ljekarom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pacijente treba posavjetovati, da mogu da osjete neželjena dejstva poput
ošamućenosti, zamagljenog vida i somnolencije tokom terapije imatinibom.
Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava uzročno –
posljedičnu procjenu neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma
vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje
brojnih drugih ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usljed neželjenih
reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4%
pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha
interferonske terapije. U GIST studiji, davanje lijeka je prekinuto
usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija se češće viđala kod pacijenata sa CML nego kod
pacijenata sa GIST, gde uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
inoperabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%)
pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenta),
intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska
mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i
tumorska krvarenja mogu biti ozbiljna i ponekad fatalna. Najčešće
prijavljivane (> 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje
situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol,
zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest
nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitni
ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli
su se regulisati diureticima, drugim suportivnim merama, ili
smanjivanjem doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja
transaminaza i hiperbilirubinemije.
Uzimajući u obzir ograničenu bazu podataka o bezbjednosti, do sada
prijavljena neželjena dejstva kod djece su u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom kod odraslih bolesnika sa Ph+ALL. Baza podataka o
bezbjednosti za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nijesu
identifikovane nove bezbjednosne nedoumice.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se
zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke
od ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, prvo najčešća.
Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1, zasnovane
su na glavnim registracionim studijama.
Tabela 1. Neželjene reakcije u kliničkim studijama
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simpleks, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹, |
| | sinuzitis, celulitis, infekcija |
| | gornjeg respiratornog trakta, |
| | influenca, infekcija urinarnog |
| | trakta, gastroenteritis, sepsa |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato:: | Tumorsko krvarenje/tumorska |
| | nekroza* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato:: | Anafilaktički šok* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Pancitopenija, febrilna |
| | neutropenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, |
| | depresija kostne srži, |
| | eozinofilija, limfadenopatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalijemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidracija, giht, hiperurikemija, |
| | hiperkalcijemija, hiperglikemija, |
| | hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalijemija, hipomagnezijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Insomnija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjen libido, |
| | anksioznost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Glavobolja² |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Ošamućenost, parestezija, poremećaj |
| | ukusa, hipoestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, somnolencija, sinkopa, |
| | periferna neuropatija, |
| | |
| | poremećaj pamćenja, išijas, sindrom |
| | nemirne noge, |
| | |
| | tremor, cerebralna hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički |
| | |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, povećana lakrimacija, |
| | konjunktivalna hemoragija, |
| | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen |
| | vid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, orbitalni |
| | edem, krvarenje sklere, retinalna |
| | hemoragija, blefaritis, makularni |
| | edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje u staklasto tijelo* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Lupanje srca, tahikardija, |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija³, plućni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijumska fibrilacija, |
| | srčani zastoj, infarkt miokarda, |
| | angina pektoris, perikardna efuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, tamponada srca* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji⁴ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Naleti crvenila, hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaud-ov fenomen |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Dispnea, epistaksa, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵, |
| | faringolaringealni bol, faringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, |
| | plućna hipertenzija, |
| | |
| | plućna hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija¹⁰*, intersticijalna |
| | bolest |
| | |
| | pluća* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Mučnina, dijareja, povraćanje, |
| | dispepsija, abdominalni bol⁶ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastro-ezofagusni refluks, |
| | konstipacija, suva usta, gastritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, ulceracije u ustima, |
| | gastrointestinalna hemoragija⁷, |
| | podrigivanje, melena, ezofagitis, |
| | ascit, gastrični ulkus, hematemeza, |
| | heilitis, disfagija, pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna bolest |
| | crijeva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna |
| | |
| | perforacija*, divertikulitis*, |
| | gastrična antralna |
| | |
| | vaskularna ektazija (GAVE)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Povišenje jetrinih enzima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, |
| | žutica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza |
| | jetre |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, |
| | eritem, alopecija, noćna znojenja, |
| | reakcija fotosenzitivnosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Pustulozni osip, kontuzija, |
| | pojačano znojenje, urtikarija, |
| | ekhimoza, povećana sklonost |
| | modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, |
| | eksfolijativni dermatitis, |
| | lomljenje noktiju, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne |
| | erupcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna |
| | dermatoza (Sweet-ov sindrom), |
| | obezbojenje nokata, angioneurotski |
| | edem, vezikulni osip, eritema |
| | multiforme, leukocitoklastni |
| | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov |
| | sindrom, akutni generalizovani |
| | pustulozni egzantem (AGPE) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodizestezije*, |
| | |
| | lihenoidna keratoza*, lichen |
| | planus*, toksična |
| | |
| | epidermalna nekroliza*, osip |
| | uzrokovan |
| | |
| | djelovanjem lijeka sa eozinofilijom |
| | i sistemskim |
| | |
| | simptomima (DRESS)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Mišićni spazam i grčevi, |
| | mišićnoskeletni bol uključujući |
| | mijalgiju, artralgiju, bol u |
| | kostima⁹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Otok zglobova |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Mišićna slabost, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, |
| | zastoj rasta |
| | |
| | kod djece* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežni bol, hematurija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna |
| | disfunkcija, menoragija, neuredna |
| | menstruacija, seksualna |
| | disfunkcija, bol u bradavicama, |
| | uvećanje dojki, edem skrotuma |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragija žutog tijela/hemoragija |
| | ovarijalne ciste |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene lijeka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, |
| | drhtavica, ukočenost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Povećanje nivoa kreatinina u krvi, |
| | povećanje kreatin fosfokinaze u |
| | krvi, povećanje laktat |
| | dehidrogenaze u krvi, povećanje |
| | alkalne fosfataze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje amilaze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u
promet. To uključuje spontano prijavljivanje neželjenih dejstava, kao i
ozbiljne događaje iz trenutno provođenih kliničkih ispitivanja,
proširenih pristupnih programa za bolesnike kliničko-farmakoloških
ispitivanja i eksplorativnih ispitivanja u neodobrenim indikacijama.
Pošto su ove reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije
uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi
uzročno - posljedičnu povezanost s izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML.
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om a krvarenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa transformisanom CML
(CML-AP i CML-BC)
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa transformisanom CML
(CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod
pacijenata sa GIST-om
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre
⁹ Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML nego kod onih sa
GIST-om
¹⁰ Zabilježeni su smrtni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim
popratnim stanjima.
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/L) i trombocitopenija
(broj pločica < 50 × 10⁹/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59 64% i 44-63% za neutropeniju i
trombocitopeniju, respektivno) u poređenju sa novodijagnostikovanim
pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9%
trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi
neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/L) i trombocitopenija (broj
pločica 10 × 10⁹/L) zapažene su kod 3,6% i < 1% pacijenata. Medijana
trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće
između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se
obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije
lijekom Imakrebin, ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida
terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene
toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju,
trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko
mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4% i 0,7% pacijenata i moguća
je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar
kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%,
odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7%
pacijenata. Ni kod jednog pacijenata nije se razvila trombocitopenija
gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC- white blood cell) i
neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon
čega su se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemija
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% ) ili
bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem
davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna
nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije
jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa
GIST-om (studija B2222), zapaženo je 6,8% povišenja ALT (alanin
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 , kao i 4,8% povišenja AST (aspartat
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4. Povišenje bilirubina bilo je manje od
3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta na visokim dozama paracetamola.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo sa dozama većim od preporučene terapijske doze je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili
’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, spazam mišića,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti
bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene transaminaze.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva.
U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:----------+:-------------------------------+:------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitor protein-tirozin kinaze |
+-----------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| ATC kod: | LO1XE01 |
+-----------+----------------------------------------------------------------------------------+
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji
potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko
TK receptora: Kit, receptor za factor rasta matičnih ćelija (SCF, stem
cell factor) kodiranog za c-Kit protoonkogene, receptore za domen
discoidina (DDR1 i DDR2), receptor za faktor stimulacije kolonija
(CSF-1R) i receptore za tromboctni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa
i PDGFR-beta). Imatinib može takođe inhibirati ćelijske procese koji su
posredovani aktivacijom ovih receptora kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima.
Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija
kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek
na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija
(SCF-stem cell factor), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane
ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje
apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koji
pokazuje aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora
ili Abl protein-tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim
partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i
proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl
kinaze.
Klinička ispitivanja kod hronične mijeloidne leukemije (CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećanu stopu
preživljavanja.
Velika, međunarodna otvorena, nekontrolisana klinička studija Faze II,
provedena je kod CML pacijenata sa pozitivnim Philadelphia (Ph+)
hromosomom, u blastičnoj fazi bolesti. Dodatno, djeca su liječena u
dvije kliničke studije Faze I (kod pacijenata sa CML ili Ph+ akutnom
leukemijom) i jednoj kliničkoj studiji Faze II.
U svim kliničkim studijama 38% bolesnika bilo je u dobi ≥ 60 godina, a
12% bolesnika bilo je u dobi
≥ 70 godina.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno
liječeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("neliječeni
pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, tako
da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje sa dozom od 600 mg.
Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili
povratak u hroničnu fazu CML. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je
hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od
prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata
liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg
(16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih
i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML
+-------------------------+:----------------------------------------------:+-------------------------+
| | Studija 0102 | |
| | | |
| | 38-mjesečni podaci | |
| | | |
| | Mijeloidna blastna | |
| | | |
| | kriza | |
| | | |
| | (n=260) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| | % pacijenata (CI_(95%)) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Hematološki odgovor¹ | 31% (25,2-36,8) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Kompletan hematološki | 8% | |
| | | |
| odgovor (CHR) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Nema dokaza leukemije | 5% | |
| | | |
| (NEL) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Povratak na hroničnu | 18% | |
| fazu | | |
| | | |
| (RTC) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Glavni citogenetski | 15% (11,2-20,4) | |
| odgovor² | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Kompletan | 7% | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| (Potvrđena³) [95% CI] | (2%) [0,6-4,4] | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Djelimičan | 8% | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni poslije ≥ 4 nedjelje): |
| |
| CHR: [ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, trombociti ≥ 100 × 10⁹/l, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% a bez |
| ekstramedularne bolesti]. |
| |
| NEL (no evidence of leukaemia): isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥20 × |
| 10⁹/l (samo 0102 i 0109). |
| |
| RTC (return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% blastocita+promijelocita u BM i PB, |
| < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti osim slezine i jetre |
| |
| BM (bone marrow) = koštana srž, PB (peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: |
| |
| Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalna |
| (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom koštane srži obavljenom |
| bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili
Ph+ akutnoj leukemiji (n=15) uključeno je u fazu I studije sa
povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno obimno liječenih
pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a
73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko ljekova.
Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5), 340
mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9
pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4
(44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor,
sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, studiju
faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su liječeni lijekom
Imakrebin 340 mg/m²/dan. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih
toksičnošću koja je povezana sa dozom lijeka. Terapija imatinibom je
dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od
78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem
kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa
rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, parcijalan
citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni
citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata
koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između
3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do odgovora od 5,6
mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom imatinib u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata
sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) - pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba
nasuprot indukciji hemoterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata,
starosti 55 godina i više, imatinib primijenjen kao pojedinačni lijek
indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego
hemoterapija (96,3 % prema 50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna
terapija imatinibom pacijentima koji niijsu reagovali ili su loše
reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od
11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je
udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih
imatinibom nego kod grupe na hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije
(p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju
(vidjeti Tabelu 4) poslije indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili
su identični kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na
osnovu toga kako je studija osmišljena, nijesu uočene razlike u trajanju
remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su
pacijenti sa kompletnim molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom
bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i
preživljavanja bez bolesti (p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
od Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u
kombinaciji sa indukcijom hemoterapije (vidjeti Tabelu 4) doveo je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjivih
pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21
procijenjivog pacijenta). Stopa kompletanog molekulskog odgovora bila je
48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (DFS,
disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS, ovreal survival)
konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na prošlu
kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dvije studije (AJP01 i AUS01).
Tabela 4. Režim hemoterapije koji se koristi u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija ADE10 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² |
| | i.v., dana 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan |
| | 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/ m² oralno, dana 6-7, 13-16; VCR 1 mg |
| | i.v., dana 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), |
| | dana 7, 8,14, 15; CP 500 mg/ m² i.v.(1 h) dan |
| | 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., dana 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dana 1, 15; 6-MP 25 |
| | mg/m² oralno, dana 1-20 |
| I, III, V | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dana 1-5; VM26 60 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 1-5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AAU02 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dana 1-3, 15-16; |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dana 1, 8, 15, 22; |
| (de novo Ph+ ALL) | CP 750 mg/m² i.v., dana 1, 8; prednizon 60 |
| | mg/m² oralno, dana 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² |
| | oralno, dana 1-28; MTX 15 mg intratekalno, dana |
| | 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dana 1, |
| | 8, 15, 22; metilprednizolon 40 mg intratekalno, |
| | dana 1, 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Konsolidacija | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dana 1-4; |
| | mitoksantron 10 mg/m² i.v. dana 3-5; MTX 15 mg |
| (de novo Ph+ ALL) | intratekalno, dan 1; metilprednizolon 40 mg |
| | intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija ADE04 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/ m |
| | i.v.,dana 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; VCR 2 mg i.v., |
| | dana 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m² i.v., |
| | dana 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dana 26, 46; Ara-C 75 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 28-31, 35-38, 42-45; |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dana 26-46 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; vindezin 3 mg/m² |
| | i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dana 4-5; Ara-C |
| | 2x2 g/m² i.v.(3 h, q 12 h), dan 5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AJP01 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; daunorubicin 60 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 1-3; vinkristin 1,3 |
| | mg/m² i.v., dana 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 |
| | g/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | Alternišuće kure hemioterapije: visoka doza |
| | hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. (24 h), |
| | dan 1 i Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), dana 2-3, |
| | tokom 4 ciklusa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; prednizolon 60 mg/m² |
| | oralno, dana 1-5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AUS01 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 |
| terapija | h), dana 1-3; vinkristin 2 mg i.v., dana 4, 11; |
| | doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; DEX |
| | 40 mg/dan 1-4 dana i 11-14 dana, alternira se |
| | sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m² |
| | i.v. (2 h, q 12 h),dana 2-3 (ukupno 8 kura) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 mjeseci; |
| | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mesečno tokom |
| | 13 mjeseci |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Svi režimi liječenja uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; |
| |
| 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: |
| intravenski |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece,
adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+
ALL-om bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijalno
kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III u kojem su primali
imatinib (340 mg/m²/dan) u kombinaciji s intenzivnom hemoterapijom nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5,
uz progresivno produženje i raniji početak primjene imatiniba od jedne
do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a
kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najduže trajanje u danima
kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tokom prvih ciklusa
hemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi
liječenja u kombinaciji sa hemoterapijom dovela je kod pacijenata iz
kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez
događaja (EFS) u poređenju sa pacijentima iz kontrolne kohorte (n=120),
koji su primali standardnu hemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na
31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje kod bolesnika u
kohorti 5 bilo je 83,6% u poređenju s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50
pacijenata u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane
hematopoetske matične ćelije.
Tabela 5 Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u
studiji I2301
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Konsolidacijska | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| terapija 1 (3 | |
| sedmice) | Ifosfamid (1.8 g/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3 h, x 8 doza/dan, |
| | IV): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 6-15 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | IT metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO 1 dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dan 8, |
| | 15 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Konsolidacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dan 1 |
| terapija 2 (3 | |
| sedmice) | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: Dani 2 i 3 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dan 1 |
| | |
| | ARA-C (3 g/m²/doza svakih 12 h x 4, IV): dani 2 |
| | i 3 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 4-13 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8, i 15 |
| terapija 1 (3 | |
| sedmice) | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 h x 4 doze, IV): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IU/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 do porasta ABN > |
| | 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dani 1 i |
| terapija 1 (9 | 15 |
| sedmica) | |
| | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: Dani 2, 3, 16, |
| | i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12 h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IU/m², IM): dan 44 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| terapija 2 (3 | |
| sedmice) | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 h x 4 doza, IV): |
| | Dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IU/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dani 1 i |
| terapija 2 (9 | 15 |
| sedmica) | |
| | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza)iii: dani 2, 3, 16, i |
| | 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12 h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IU/m², IM): dan 44 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | MTX (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dan 1 |
| | |
| (8-sedmični | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| ciklusi) | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| Ciklusi 1-4 | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m², IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 8, 15, |
| | 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | MESNA IV dani 29-33 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 34-43 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5) |
| | |
| (8-sedmični | 12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju |
| ciklusi) | CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| Ciklus 5 | 18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 |
| | u trenutku dijagnoze |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 11-56 (uskratiti |
| | 6-MP tokom 6-10 dana kranijalne iradijacije koja |
| | započinje na dan 1 ciklusa 5. Započeti 6-MP 1. |
| | dana nakon završetka kranijalne iradijacije.) |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 8, 15, 22, |
| | 29, 36, 43, 50 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| (8-sedmični | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| ciklusi) | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 1-56 |
| Ciklusi 6-12 | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 1, 8, 15, |
| | 22, 29, 36, 43, 50 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, IV = intravenski, SC = subkutano, IT = intratekalno, PO =
peroralno, IM = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR =
vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP =
6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG
asparaginaza, MESNA= 2- natrijum 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok
vrijednost MTX-a ne bude < 0,1 µM, Gy= Gray.
Studija AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze II/III u kojem je učestvovalo 128 pacijenata (od 1 do
<18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom. Podaci
o bezbjednosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa bezbjednosnom
profilom imatiniba kod bolesnika sa Ph+ ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za liječenje pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, to je kod 53
od 411 pacijenata čiji je odgovor procjenjivan, rezultovalo stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog
citogenetskog odgovora od 23%. (Pažnja, od 411 pacijenata, 353 je
liječeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o
primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji
od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do
3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjenog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina
ili stariji.
Kliničke studije kod MDS/MPD
Iskustvo sa imatinibom kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija
B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo
studija je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa 400 mg
imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki
odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor
(PHR, partial haematological response). U vrijeme izvorne analize, tri
od četiri pacijenta sa otkrivenim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je
hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se
od 20 do 72 godine. Dodatno, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano
u 13 publikacija. 21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok
su druga 3 pacijenta primila nižu dozu. Kod 11 pacijenata kod kojih je
detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan
hematološki odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih
pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni
podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u
citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je
objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa
rearanžiranjem PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti
su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60
mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine.
Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor;
deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i
smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR.
Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49
mjeseci (raspon 19-60) odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59), respektivno.
Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234).
Davanje lijeka imatinib pacijentima bez genetske translokacije obično ne
rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa
MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je 5 pacijenata sa MDS/MPD-om
povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih pacijenata bila je u
rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od
50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m² na dan. Svi
pacijenti su postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor
i/ili klinički odgovor.
Kliničke studije kod HES/CEL
Jedna otvorena, multicentrično klinička studija faze II (studija B2225)
je izvedana da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovoj
studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1 000 mg
imatiniba dnevno. Sljedećih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα pozitivni
u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
vrijeme izvještaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od
ovih 65 pacijenata takođe je postigao kompletnu molekulsku remisiju sa
medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih
pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima
slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima
funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema,
kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa,
muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i
gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika s
HES/CEL-om. U 3 publikacije zabilježena su 3 pacijenta sa HES-om i
CEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih pacijenata bila
je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300
mg/m² na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi
pacijenti su postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski
odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.
Klinička ispitivanja kod neoperabilnog i/ili metastatskog GIST-a
Jedna otvorena, randomizovana, multinacionalna studija faze II, bez
kontrolne grupe izvedena je na pacijentima sa neoperabilnim ili
metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U
ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg
ili 600 mg oralno jednom dnevno u toku 36 mjeseci. Starost ovih
pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu
Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neoperabilni i/ili metastatski.
Imunohistohemija je rutinski obavljena na Kit antitelima (A-4502,
poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA)
na osnovu analize metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze poslije
izvlačenja antigena.
Primarni dokazi efikasnosti bili su zasnovani na udjelima objektivnog
odgovora. Tumori su morali biti mjerljivi na bar jednom oboljelom
mjestu, a karakterizacija odgovora zasnovana je na kriterijumima
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su navedeni u Tabeli 6.
Tabela 6. Studija najboljeg tumorskog odgovora STIB2222 (GIST)
+--------------------------+:-----------------------------------------:+
| Najbolji odgovor | Sve doze (n=147) |
| | |
| | 400 mg (n=73) |
| | |
| | 600 mg (n=74) |
| | |
| | n(%) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni odgovor | 1(0,7) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 98 (66,7) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Stabilna bolest | 23 (15,6) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Progresivna bolest | 18 (12,2) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Nije procjenjivo | 5 (3,4) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Nepoznato | 2 (1,4) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Nije bilo razlike u stopi odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj
pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vrijeme periodične analize
postigao je djelimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31
mjesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedjelja (95% C.I.
12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod onih koji su reagovali
bila je 122 nedjelje (95% C.I 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u
studiji to bilo 84 nedjelje (95% C.I 71-109). Medijana ukupnog vremena
preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procena za
preživljavanje poslije 36-mjesečnog praćenja bila je 68%.
U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033)
dnevna doza imatiniba bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza
je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenata; 6 pacijenata postiglo
je djelimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti poslije
povećanja doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih
podataka o bezbjednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod
pacijenata sa progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno
izgleda da nije uticalo na bezbjednosni profil imatiniba.
Klinička ispitivanja kod adjuvantnog GIST-a
U sklopu adjuvantnog liječenja, imatinib je ispitivan u multicentričnoj,
dvostruko-slijepoj, dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji faza III
(Z90001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91
godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki
dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina
(imunohistohemijski potvrđenom) i tumorom maksimalne dimenzije ≥ 3 cm.
Potpuna resekcija primarnog GISTa obavljena je 14 - 70 dana prije
uključivanja u studiju. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su
randomizovani u dvije grupe: 400 mg/dan imatiniba ili odgovarajući
placebo u toku jedne godine.
Primarni parametar praćenja u studiji je bilo je preživljavanje bez
ponovnog javljanja bolesti (RFS, recurrence free survival), definisano
kao vrijeme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja bolesti ili
smrti iz bilo kog razloga.
Imatinib je značajno produžio RFS, kod 75 % pacijenata nije došlo do
ponovnog javljanja bolesti: tokom 38 mjeseci u grupi sa imatinibom
nasuprot 20 mjeseci u placebo grupi (95% CIs, redom [30 - nemerljivo];
[14 - nemjerljivo]); (hazardni odnos=0,398 [0,259-0,610], p<0,0001).
Nakon jedne godine ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi koja je
primala imatinib (97,7%) u poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001).
Rizik od ponovnog javljanja bolesti je tako smanjen za približno 89% u
poređenju sa placebom (hazardni odnos = 0,113 [0,049 – 0,264]).
Rizik od povratka bolesti kod pacijenata nakon operacije primarnog
GIST-a je retrospektivno procijenjen na osnovu sljedećih prognostičkih
faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokalizacija tumora. Podaci o
mitotskom indeksu su dostupni za 556 od 713 pacijenata u ukupnoj (ITT,
intention-to- treat) populaciji. Rezultati analize podgrupa bolesnika
razvrstani prema klasifikaciji rizika američkog Nacionalnog instituta za
zdravstvo: (NIH, United States National Institutes of Health) i
Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP, Armed Forces
Institute of Pathology), prikazani su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u
grupama sa niskim ili veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist
za ukupno preživljavanje.
Tabela 7 Sažetak studije Z9001- RFS analiza prema NIH i AFIP
klasifikaciji rizika
+:----------:+:--------:+:----------:+:----------:+:---------:+:--------:+:--------:+
| Kriterijum | Nivo | % | No | Ukupan | Stopa RFS (%) |
| rizika | rizika | | događaja/ | hazardni | |
| | | pacijenata | | odnos | |
| | | | No | | |
| | | | pacijenata | (95%CI) * | |
| | | | | +----------+----------+
| | | | | | 12 | 24 |
| | | | | | meseci | meseca |
| | | +------------+ +----------+----------+
| | | | Imatinib | | Imatinib | Imatinib |
| | | | | | | |
| | | | - | | - | - |
| | | | | | | |
| | | | placebo | | placebo | placebo |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| NIH | Nizak | 29,5 | 0/86 - | N.E. | 100 - | 100 - |
| | | | 2/90 | | 98,7 | 95,5 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Srednji | 25,7 | 4/75 - | 0,59 | 100 - | 97,8 - |
| | | | 6/78 | (0,17; | 94,8 | 89,5 |
| | | | | 2,10) | | |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Visok | 44,8 | 21/140 - | 0,29 | 94,8 - | 80,7 - |
| | | | 51/127 | (0,18; | 64,0 | 46,6 |
| | | | | 0,49) | | |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| AFIP | Veoma | 20,7 | 0/52 - | N.E. | 100 - | 100 - |
| | nizak | | 2/63 | | 98,1 | 93,0 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Nizak | 25,0 | 2/70 - | N.E. | 100 - | 97,8 - |
| | | | 0/69 | | 100 | 100 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Umjereni | 24,6 | 2/70 - | 0,16 | 97,9 - | 97,9 - |
| | | | 11/67 | (0,03; | 90,8 | 73,3 |
| | | | | 0,70) | | |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Visok | 29,7 | 16/84 - | 0,27 | 98,7 - | 79,9 - |
| | | | 39/81 | (0,15; | 56,1 | 41,5 |
| | | | | 0,48) | | |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
*Ukupan period praćenja; N.E.- nije procijenjeno
Drugo otvoreno multicentrično kliničko ispitivanje faze III (SSG
XVIII/AIO) upoređivalo je 12 mjeseci liječenja sa imatinibom 400 mg/dan
u odnosu na 36 mjeseci liječenja kod bolesnika nakon hirurške resekcije
GIST-a s jednim od sljedećih faktora: prečnik tumora >5 cm i broj
mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (HPF, high
power fields); ili prečnik tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili
tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora
u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika pristalo je učestvovati i
biti randomizovano u kliničkom ispitivanju (199 bolesnika u 12-mjesečnoj
grupi i 198 bolesnika u 36-mjesečnoj grupi), pri čemu je medijana
starosti bila 61 godina (raspon od 22 do 84 godine). Medijana vremena
praćenja bila je 54 mjeseca (od datuma randomizacije do završetka
prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do
završetka prikupljanja podataka prošlo 83 mjeseca.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti,
definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili
smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produžilo
preživljavanje bez recidiva bolesti u poređenju sa 12 mjeseci liječenja
imatinibom (uz ukupan hazardni odnos = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001)
(Tabela 8, Slika 1).
Osim toga, trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je
produžilo ukupno preživljavanje (OS, overall survival) u poređenju sa 12
mjeseci liječenja imatinibom (hazardni odnos = 0,45 [0,22, 0,89],
p=0,0187) (Tabela 8, Slika 2).
Duže trajanje liječenja (>36 mjeseci) može odložiti pojavu dodatnih
recidiva; međutim uticaj tih rezultata na ukupno preživljavanje ostaje
nepoznat.
U grupi sa 12-mjesečnim liječenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u
grupi sa 36-mjesečnim liječenjem 12 bolesnika.
U ITT analizi koja uključuje sve bolesnike uključene u ispitivanje
36-mjesečno liječenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mjesečnog
liječenja. U planiranoj analizi podgrupe prema vrsti mutacije hazardni
odnos za preživljavanje bez recidiva bolesti kod 36-mjesečnog liječenja
bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio je 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56].
Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podgrupe
mutacija zbog malog broja zabilježenih događaja.
Tabela 8 12-mjesečno i 36-mjesečno liječenje imatinibom (SSGXVIII/AIO
kliničko ispitivanje)
+------------------+-------------------------+------------------------+
| RFS | Grupa na 12-mjesečnom | Grupa na 36-mjesečnom |
| | liječenju | liječenju |
| | | |
| | %(CI) | %(CI) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| 12 mjeseci | 93,7 (89,2-96,4) | 95,9 (91,9-97,9) |
| | | |
| 24 mjeseca | 75,4 (68,6-81,0) | 90,7 (85,6-94,0) |
| | | |
| 36 mjeseci | 60,1 (52,5-66,9) | 86,6 (80,8-90,8) |
| | | |
| 48 mjeseci | 52,3 (44,0-59,8) | 78,3 (70,8-84,1) |
| | | |
| 60 mjeseci | 47,9 (39,0-56,3) | 65,6 (56,1-73,4) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Preživljvanje | | |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| 36 mjeseci | 94,0 (89,5-96,7) | 96,3 (92,4-98,2) |
| | | |
| 48 mjeseci | 87,9 (81,1-92,3) | 95,6 (91,2-97,8) |
| | | |
| 60 mjeseci | 81,7 (73,0-87,8) | 92,0 (85,3-95,7) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
------- ---------------------------------------------------------------
Slika Kaplan-Meierova procjena preživljavanja bez recidiva bolesti
1. primarnog ishoda (ITT populacija)
------- ---------------------------------------------------------------
[]
Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja
[]
-------- --------------------------------------------------------------
Slika 2. Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljavanja (ITT
populacija)
-------- --------------------------------------------------------------
[]
Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja
[]
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa c-Kit
pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija zabilježeno je sedamnaest (17)
pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit ili PDFGR mutacija). Dob tih
pacijenata bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se
primjenjivao i kao adjuvantno liječenje i za liječenje metastaza u
dozama od 300 do 800 mg na dan. Većina pedijatrijskih pacijenata
liječenih zbog GIST-a nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili
PDGFR mutacije koje su možda dovele do miješanih kliničkih ishoda.
Klinička ispitivanja kod DFSP
Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225)
izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom 800 mg dnevno.
Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio
metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i
nije se smatrao pogodnim za dalju hiruršku resekcijsku u vrijeme
uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio
je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata,
9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su
ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođeni bolesti hirurškim
zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila je 6,2
mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa
DFSP liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih prikaza
pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do 49
godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su
liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba
dnevno. Pedijatrijski bolesnici su primali 400 mg/m²/dnevno, a doza se
kasnije povećavala do 520 mg/m²/dnevno. Pet bolesnika odgovorilo je na
liječenje, od toga su tri odgovora bila kompletna a dva djelimična.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22) [(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP-om.
U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa DFSP-om i
preraspodjelom PDGFR gena. Dob tih pacijenata bila je u rasponu od
novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg
na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m² na dan. Svi pacijenti
su postigli djelimičan i/ili potpun odgovor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
ravnotežno stanje (steady state).
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatiniba je 98%. Među pacijentima
je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi
poslije oralne doze. Kad je davan uz obrok sa velikim sadržajem masti,
obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja
C_(max) i produženja t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a
(7,4%) u poređenju sa davanjem pri posnom obroku. Efekat prethodne
gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Metabolizam
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za
imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično
je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK_((0-48 h))). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne
komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin,
citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin,
penicilin V) samo eritromicin (IC₅₀ 50 µM) i flukonazol (IC₅₀118 µM)
pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički
relevantna.
Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih
supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 µmol/l, usljed
čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µm).
Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi
pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog
davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije
t_(1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom
dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je
linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba
poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na
ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom
stanju kad se dozira jednom dnevno.
Farmakokinetika kod GIST populacije
Kod pacijenata sa GIST-om u stanju dinamičke ravnoteže ekspozicija je
bila 1,5 puta veća od one zabilježene u bolesnika s CML za istu dozu
(400 mg dnevno). Na osnovu preliminarnih analiza farmakokinetike
populacije kod pacijenata s GIST-om, za tri varijable (albumin,
leukociti i bilirubin) je nađena statistički značajna povezanost s
farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su
smanjenje klirensa (CL/f); visoki nivoi leukocita vode smanjenju CL/f.
Ipak, te veze nijesu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje
doze. U toj populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri može
potencijalno voditi insuficijenciji jetre i smanjenju metabolizma.
Populacijska farmakokinetika
Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički
značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za
pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećava do 11,8 l/h. Ove
promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na
osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralne
primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II.
Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK₍₀₋₂₄₎ na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m²/dan
doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog
doziranja jednom dnevno.
Na osnovu zbirne farmakokinetičke analize populacije kod pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi
hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba
povećava se s rastom tjelesne površine (BSA, eng. body surface area).
Nakon korekcije
s obzirom na efekat tjelesne površine, ostali demografski činioci kao
što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nijesu imale
klinički značajne efekte na izloženost imatinibu.
Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali 260 mg/m² jedanput na dan (najviše 400 mg
jedanput na dan) ili 340 mg/m² jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput
na dan) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali
imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.
Poremećaj funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju preko
bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji značajna
razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala
kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa
pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i
4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrile su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na
kostnoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ toksičnosti kod pacova i pasa. Blaga do
umjerena povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola,
triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su na obje vrste.
Nijesu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost
jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih
enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije jetrinih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN-blood urea nitrogen) i kreatinina
zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog
epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri
dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i
urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija
kod hroničnog liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed
effect level (doza pri kojoj se ne opservira efekt) pri najnižoj dozi od
15 mg/kg, približno jedna trećina maksimalne humane doze od 800 mg prema
tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno
suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima
ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo testu na mikronukleusu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro
testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu.
Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu
miša.
U studiji fertilnosti, u muzjaka pacova koji su primali dozu 70 dana
prije parenja, težina testisa i epididimisa kao i procenat pokretljivih
spermatozoida bili su smanjeni primjenom doze od 60 mg/kg, što je
približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema
tjelesnoj površini. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do
umjerene redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim
dozama ≥ 30 mg/kg. Kad su ženki pacova koje su dozirane 14 dana prije
parenja pa do 6. dana gestacije, nije bilo efekta na parenje ili broj
skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne
post-implantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo
nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.
U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je
crveni vaginalni sekret u grupi sa 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana
gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i
onih koji su uginuli postpartalno između dana 0 i 4. U F1generaciji, pri
istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od porođaja sve do
konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterijum za
prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo uticaja na
F1fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i
smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Nivo kod kojeg se ne uočava
efekat (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1generaciju bio je
15mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800mg).
Papilom/karcinom prepucijske/klitorisne žlijezde zapažan je od 30
mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu
dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800
mg/dan i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri
340 mg/m²/dan. NOEL je bio15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom,
papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi
paratireoidnih postpartusno uginuli 0. i 4. dana bio je povećan. Kod F1
potomaka, pri istom nivou doze, srednje tjelesne mase bile su redukovane
od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za
prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila
pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih
fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. NOEL i za maternalne životinje i za F1
generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800
mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim
kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤
30 mg/kg.
Nijesu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju
juvenilnog razvoja kod pacova (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na
poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkom ispitivanju
kod juvenilnih životinja, efekti na rast, odlaganje vaginalnog otvaranja
i odvajanje prepucijuma uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike
0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvećoj preporučenoj
dozi od 340 mg/m₂. Dodatno, mortalitet je uočen kod juvenilnih životinja
(oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta
prosječne izloženosti u djece pri najvećoj preporučenoj dozi od 340
mg/m².
Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i
60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog
vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan.
Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola),
hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) žlijezda, benigni i maligni
medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni
papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7
ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan,
odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano
na PIK-u) pri 340 mg/m²/dan. NOEL je bio 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na
pacovima, nijesu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nijesu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što dovodi znakova srčane insuficijencije kod
nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme
koji žive u sedimentnom tlu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Povidon (E1201)
Krospovidon (Tip A) (E1201)
Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (E463)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat (E572).
Film obloga:
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Talk (E553b)
Hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza) (E464).
Makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 36 mjeseci.
Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe koji je
naznačen na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta.
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC/Alu blister sa 10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici
Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Crna Gora
Proizvođač:
Remedica Ltd
Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipar
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Imakrebin®, film tableta, 400mg, blister, 30 film tableta: 2030/15/416 -
661
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Imakrebin®, film tableta, 400mg, blister, 30 film tableta: 03.11.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Imakrebin^(®), film tableta, 400mg, |
| |
| blister, 30 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Remedica Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 |
| | Limassol, Kipar |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Imakrebin 400mg, film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Duguljaste film tablete tamno žute do smeđe-narandžaste boje sa
utisnutom podionom crtom na jednoj strani i utisnutom oznakom “400” na
drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Imakrebin je indikovan u tretmanu:
- pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija
hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+-Philadelphia chromosome (bcr-abl)
positive) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid
leukaemia) za koju se transplantacija kostne srži ne smatra prvom
linijom terapije.
- pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha
interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.
- odraslih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+
ALL-acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemoterapijom
- odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija
- odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (MDS/MPD myelodysplastic/myeloproliferative diseases )
povezanom sa preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji
potiče od trombocita (PDGFR-platelet derived growth factor receptor)
- odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(HES-hypereosinophilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom
leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRα
preraspodjelom.
Efekat lijeka Imakrebin na ishod transplantacije kostne srži nije
utvrđen.
Imakrebin je takođe indikovan za:
- liječenje odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim inoperabilnim
i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima
(GIST-gastrointestinal stromal tumours)
- adjuvantno liječenje odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom
od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog
stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak
rizik od ponovnog javljanja bolesti ne treba da primaju adjuvantnu
terapiju.
- liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih
pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP kod kojih nije
moguća operacija.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba se bazira
na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u pacijenata sa CML, na
hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u pacijenata sa Ph+ALL,
MDS/MPD, na hematološkim stopama odgovora u pacijenata sa HES/CEL, na
objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata sa neoperabilnim
i/ili metastatskim GIST i DFSP i na preživljavanju bez ponovnog
javljanja bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST. Iskustvo sa imatinibom
kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa preraspodjelom gena za PDGFR je
vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane
hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju
kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata
sa hematološkim malignitetima na odgovarajući način.
Za doze koje su drugačije od 400 mg i 800 mg (vidjeti preporuke za
doziranje navedene ispod) dostupna je djeljiva tableta od 100 mg.
Propisanu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu
vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od
400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800
mg treba davati po 400 mg dva puta na dan, ujutro i uveče.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu
rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta bi
trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 ml za
tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom.
Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog rastvaranja tableta.
Doziranje za CML kod odraslih
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za pacijente u blastnoj
krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi
ili kostnoj srži ili ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja liječenja poslije
postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Može se razmotriti povećanje doza od 600 mg do maksimalno 800 mg/dan
(datog po 400 mg dvaput dnevno) kod pacijenata sa ubrzanom fazom ili
blastnom krizom u odsustvu teških neželjenih dejstava lijeka i teške, za
leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim
okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog
odgovora poslije najmanje 3 mjeseca liječenja; neuspjeh u postizanju
citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak
prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doza s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini
(mg/m²). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom
fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od
800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno
dnevna doza može podijeliti u dvije doze – jedna ujutro, a druga uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).
Nema podataka o iskustvima terapije kod djece ispod 2 godine starosti.
Povećanje doze od 340 mg/m² dnevno do 570 mg/m² dnevno (a da se ne pređe
ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod koje nema teških
neželjenih reakcija na lijek, i bez teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa
Ph+ ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da
nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.
Plan liječenja: na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa
hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja
hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lijekom Imakrebin može
da varira sa odabranim programom liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje
lijeku Imakrebin je dalo bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktornim Ph+ ALL
monoterapija lijekom Imakrebin sa 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i
može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za Ph+ ALL kod djece
Doziranje kod djece se zasniva na veličini površine tijela (mg/m2). Doza
od 340 mg/m2 dnevno se
preporučuje za djecu sa Ph+ ALL (ukupna doza ne smije premašiti 600 mg).
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD-om.
Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju,
terapija lijekom imatinib se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti
odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47
mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL-om.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za GIST
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.
Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg
ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim
dozama (vidjeti odjeljak 5.1).
Trajanje terapije: u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om,
terapija imatinibom se nastavlja do progresije bolesti. U vrijeme
analize, medijana dužine liječenja bila je 7 mjeseci (7 dana do 13
mjeseci). Efekti prekidanja terapije poslije postizanja terapijskog
odgovara nijesu ispitivani.
Preporučena doza imatiniba je 400 mg/dan za adjuvantnu terapiju kod
odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije
još uvijek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja
podržava ovu indikaciju je bila 36 mjeseci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Imakrebin je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa
DFSP-om.
Podešavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene
lijeka Imakrebin, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne
razriješi. Nakon toga, terapija se može nastaviti na odgovarajući način,
zavisno od početne težine događaja.
Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalne gornje
granice normale (IULN, institutional uppe limit of normal) ili
transaminaza jetre >5 x IULN, treba prestati sa davanjem lijeka
Imakrebin dok se nivoi bilirubina ne vrate na < 1,5 × IULN, a nivoi
transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija lijekom Imakrebin se potom može
nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se
smanji sa 400 mg na 300mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600
mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m²/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je naznačeno u tabeli niže.
Podešavanje doze za neutropeniju i trombocitopeniju:
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| HES/CEL | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti liječenje |
| | | lijekom Imakrebin dok ne |
| (početna doza 100 mg) | i/ili | bude ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| | | trombociti ≥ 75 × 10⁹/l |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| MDS/MPD i GIST | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| (početna doza 400 mg) | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| HES/CEL (pri dozi od | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| 400 mg) | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| pedijatrijskih | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| pacijenata | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| (pri dozi 340 mg/m²) | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin prethodnom dozom |
| | | (tj. prije teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Provjeriti da li je |
| blastna kriza i Ph+ ALL | | citopenija u vezi sa |
| | i/ili | leukemijom (aspirat srži |
| (početna doza 600 mg) | | ili biopsija). |
| | trombociti < 10 × 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije |
| | | povezana s leukemijom, |
| | | redukovati dozu lijeka |
| | | Imakrebin do 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija potraje 2 |
| | | nedjelje, redukovati dalje |
| | | do 300 mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija potraje 4 |
| | | nedjelje, a i dalje nema |
| | | veze s leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| | | ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥ |
| | | 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 300 |
| | | mg. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Proveriti da li je |
| | | citopenija u vezi sa |
| blastna kriza kod | i/ili | leukemijom (aspirat srži |
| | | ili biopsija). |
| pedijatrijskih | trombociti < 10 × 10⁹/l | |
| pacijenata | | 2. Ako citopenija nije |
| | | povezana s leukemijom, |
| (početna doza 340 | | redukovati dozu lijeka |
| | | Imakrebin do 260 mg/m². |
| mg/m²) | | |
| | | 3. Ako citopenija potraje 2 |
| | | nedjelje, redukovati dalje |
| | | do 200 mg/m² |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija potraje 4 |
| | | nedjelje, a i dalje nema |
| | | veze s leukemijom, |
| | | prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| | | ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥ |
| | | 20 × 10⁹/l, potom |
| | | nastaviti terapiju sa 200 |
| | | mg/m² |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| DFSP | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin dok ne bude ANC |
| (pri dozi 800 mg) | i/ili | ≥ 1,5 × 10⁹/l, a |
| | | trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. |
| | trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | 2. Nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa dozom od 600 |
| | | mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju recidiva ANC < |
| | | 1,0 × 10⁹/l i/ili |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l, |
| | | ponoviti korak 1 i |
| | | nastaviti terapiju lijekom |
| | | Imakrebin sa smanjenom |
| | | dozom od 400 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila |
| |
| ^(a) javlja se nakon bar jednog mjeseca terapije |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska primjena: nema iskustava sa djecom oboljelom od CML ispod
2 godine starosti i djecom oboljelom od Ph+ALL ispod 1 godine starosti
(vidjeti odjeljak 5.1).
Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece MDS/MPD, DFSP, GIST i
HES/CEL.
Tokom kliničkih ispitivanja nije utvrđena bezbjednost primjene i
efikasnost imatiniba kod djece sa
MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/CEL-om koja su mlađa od 18 godina.
Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u poglavlju 5.1, ali se ne
mogu dati preporuka za doziranje.
Insuficijencija jetre: imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre.
Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba
dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može
redukovati ako se lijek ne podnosi dobro (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i
5.2.).
Klasifikacija disfunkcije jetre:
+------------------+---------------------------------------------------+
| Disfunkcija | Testovi funkcije jetre |
| jetre | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Blaga | Ukupan bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: >ULN (može biti normalan ili
+------------------+---------------------------------------------------+
| Umjerena | Ukupan bilirubin: > 1,5 - 3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Teška | Ukupan bilirubin: > 3 - 10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja |
+------------------+---------------------------------------------------+
ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale
za instituciju
AST(aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega: pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na
dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao
početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se
može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ukolko se podnosi, doza se može
povećati usljed izostanka efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod
starijih osoba. Nijesu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane
za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su
uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna
posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se lijek Imakrebin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost za interakcije ljekova. Treba biti oprezan kada se lijek
Imakrebin uzima sa inhibitorima proteaze, antifungicidnim azolima,
određenim makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima sa
uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima
kumarina (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje
izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog
neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Hipotiroidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije lijekom Imakrebin (vidjeti odjeljak 4.5).
Nivoe TSH kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam lijeka Imakrebin odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13%
izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom,
umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba
pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba napomenuti da
se kod pacijenata koji boluju od GIST-a mogu javiti metastaze u jetri
koje mogu dovesti do oštećenja jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa
hemoterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških
hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemoterapijskih
protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre,
funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lijek Imakrebin.
Stoga se posebno preporučuju redovne kontrole tjelesne mase pacijenata.
Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo proveriti i po potrebi
treba preduzeti odgovarajuće supurtivne i terapijske mjere. U kliničkim
ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih
pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga se mora
oprezno postupati kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu
insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba
pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima
konzistentnim sa srčanom insuficijencijom treba pažljivo procjenjivati i
liječiti.
Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom
infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili udruženi sa uvođenjem
imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno
davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz
privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih
neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na
umu pažljivu procjenu odnosa korist/rizik terapije imatinibom u
populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplazmatične/mijeloproliferativne bolesti sa genskim
rekombinacijom PDGFR mogu biti povezane sa visokim koncentracijama
eozinofila. Prije primijene imatiniba treba razmotriti procjenu
kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina
kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u
granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti
kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2
mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom.
Gastrointestinalne hemoragije
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa inoperabilnim i/ili metastatskim
GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije
(vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nijesu
identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija
tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u
rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana
vaskularnost i sklonost krvavljenju dio prirode i kliničkog toka GIST-a,
treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju
hemoragije kod svih pacijenata.
Takođe, kod pacijenata sa CML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti
poglavlje 4.8.), nakon stavljanja imatiniba u promet zabilježena je
gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak oblik
gastrointestinalnog krvarenja. U slučajevima kada je to potrebno, može
se razmotriti prekid terapije imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, tumor lysis syndrome),
preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imakrebin (vidjeti
odjeljak 4.8).
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lijekom
Imakrebin. Terapija pacijenata sa CML imatinibom povezivana je sa
neutropenijom ili trombocitopenijom. Citopenija se češće javlja kod
pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa
pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom može se prekinuti
ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je
izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog
glikoproteina u plazmi (AGP-alpha-acid glycoprotein), proteina koji
vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne
funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može
redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji imaju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajuće praćnje i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. Nijesu poznati dugotrajni
efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se
preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom
(vidjeti odjeljak 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaze, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungicidni azoli uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja C_(max) imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je
porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa
jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se
Imakrebin daje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija ponovljenim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg lijeka Imakrebin
rezultovala je sniženjem C_(max) i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno
74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi
su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih lijekom Imakrebin dok
su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su
karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se
smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nijesu bili na EIAEDs.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih
induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi može da mijenja Imakrebin
Imatinib povećava srednju C_(max) i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4)
2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom.
Stoga se preporučuje oprezno davanje lijeka Imakrebin sa supstratima
CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid,
takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,
terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imakrebin može da poveća
koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4
(npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih
kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. statini, itd.).
S obzirom da je poznato da je povećan rizik od pojave krvarenja povezan
sa upotrebom imatiniba (npr. hemoragija) pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin,
umjesto derivata kumarina kao što je varfarin.
In vitro Imakrebin inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg dat dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-
posredovani metabolizam metoprolola, gde su C_(max) i PIK metoprolola
povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno
podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6,
međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom
širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba
klinički pratiti.
In vitro, Imakrebin inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 µmol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
poslije davanja 400 mg lijeka Imakrebin i 1000 mg paracetamola. Više
doze lijeka Imakrebin i paracetamola nijesu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze lijeka
Imakrebin i paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje Imakrebin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim
davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali
interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nijesu
dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, t.j. hepatotoksičnost,
mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga davanje imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da
primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni imatiniba kod trudnica. Studije na
životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imakrebin ne
treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno.
Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o
potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u majčino
mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile ustanovljeno
je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom
mlijeku. Odnos koncentracije u mlijeku u plazmi ispitan je kod jedne
pacijentkinje i bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, ukazujući na
veću distribuciju metabolita u mlijeku. Uzimajući u obzir kombinovanu
koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mlijeka koju
novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10%
terapijske doze). Ipak s obzirom da efekat niskodozne izloženosti
novorođenčeta imatinibu nije poznat, žene koje su na terapiji imatinibom
ne bi trebalo da doje.
Plodnost
U pretkliničkim studijama nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki
pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Nijesu sprovedene studije na pacijentima
o uticaju imatiniba na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su na
terapiji lijekom Imakrebin i koji su zabrinuti za svoju plodnost, treba
da se konsultuju sa svojim ljekarom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pacijente treba posavjetovati, da mogu da osjete neželjena dejstva poput
ošamućenosti, zamagljenog vida i somnolencije tokom terapije imatinibom.
Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava uzročno –
posljedičnu procjenu neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma
vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje
brojnih drugih ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usljed neželjenih
reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4%
pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha
interferonske terapije. U GIST studiji, davanje lijeka je prekinuto
usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija se češće viđala kod pacijenata sa CML nego kod
pacijenata sa GIST, gde uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
inoperabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%)
pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenta),
intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska
mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i
tumorska krvarenja mogu biti ozbiljna i ponekad fatalna. Najčešće
prijavljivane (> 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje
situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol,
zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest
nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitni
ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli
su se regulisati diureticima, drugim suportivnim merama, ili
smanjivanjem doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja
transaminaza i hiperbilirubinemije.
Uzimajući u obzir ograničenu bazu podataka o bezbjednosti, do sada
prijavljena neželjena dejstva kod djece su u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom kod odraslih bolesnika sa Ph+ALL. Baza podataka o
bezbjednosti za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nijesu
identifikovane nove bezbjednosne nedoumice.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se
zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke
od ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, prvo najčešća.
Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1, zasnovane
su na glavnim registracionim studijama.
Tabela 1. Neželjene reakcije u kliničkim studijama
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simpleks, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹, |
| | sinuzitis, celulitis, infekcija |
| | gornjeg respiratornog trakta, |
| | influenca, infekcija urinarnog |
| | trakta, gastroenteritis, sepsa |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato:: | Tumorsko krvarenje/tumorska |
| | nekroza* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato:: | Anafilaktički šok* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Pancitopenija, febrilna |
| | neutropenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, |
| | depresija kostne srži, |
| | eozinofilija, limfadenopatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalijemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidracija, giht, hiperurikemija, |
| | hiperkalcijemija, hiperglikemija, |
| | hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalijemija, hipomagnezijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Insomnija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjen libido, |
| | anksioznost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Glavobolja² |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Ošamućenost, parestezija, poremećaj |
| | ukusa, hipoestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, somnolencija, sinkopa, |
| | periferna neuropatija, |
| | |
| | poremećaj pamćenja, išijas, sindrom |
| | nemirne noge, |
| | |
| | tremor, cerebralna hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički |
| | |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, povećana lakrimacija, |
| | konjunktivalna hemoragija, |
| | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen |
| | vid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, orbitalni |
| | edem, krvarenje sklere, retinalna |
| | hemoragija, blefaritis, makularni |
| | edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje u staklasto tijelo* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Lupanje srca, tahikardija, |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija³, plućni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijumska fibrilacija, |
| | srčani zastoj, infarkt miokarda, |
| | angina pektoris, perikardna efuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, tamponada srca* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji⁴ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Naleti crvenila, hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaud-ov fenomen |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Dispnea, epistaksa, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵, |
| | faringolaringealni bol, faringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, |
| | plućna hipertenzija, |
| | |
| | plućna hemoragija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija¹⁰*, intersticijalna |
| | bolest |
| | |
| | pluća* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Mučnina, dijareja, povraćanje, |
| | dispepsija, abdominalni bol⁶ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastro-ezofagusni refluks, |
| | konstipacija, suva usta, gastritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, ulceracije u ustima, |
| | gastrointestinalna hemoragija⁷, |
| | podrigivanje, melena, ezofagitis, |
| | ascit, gastrični ulkus, hematemeza, |
| | heilitis, disfagija, pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna bolest |
| | crijeva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna |
| | |
| | perforacija*, divertikulitis*, |
| | gastrična antralna |
| | |
| | vaskularna ektazija (GAVE)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Povišenje jetrinih enzima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, |
| | žutica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza |
| | jetre |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, |
| | eritem, alopecija, noćna znojenja, |
| | reakcija fotosenzitivnosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Pustulozni osip, kontuzija, |
| | pojačano znojenje, urtikarija, |
| | ekhimoza, povećana sklonost |
| | modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, |
| | eksfolijativni dermatitis, |
| | lomljenje noktiju, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne |
| | erupcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna |
| | dermatoza (Sweet-ov sindrom), |
| | obezbojenje nokata, angioneurotski |
| | edem, vezikulni osip, eritema |
| | multiforme, leukocitoklastni |
| | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov |
| | sindrom, akutni generalizovani |
| | pustulozni egzantem (AGPE) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodizestezije*, |
| | |
| | lihenoidna keratoza*, lichen |
| | planus*, toksična |
| | |
| | epidermalna nekroliza*, osip |
| | uzrokovan |
| | |
| | djelovanjem lijeka sa eozinofilijom |
| | i sistemskim |
| | |
| | simptomima (DRESS)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Mišićni spazam i grčevi, |
| | mišićnoskeletni bol uključujući |
| | mijalgiju, artralgiju, bol u |
| | kostima⁹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Otok zglobova |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Mišićna slabost, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, |
| | zastoj rasta |
| | |
| | kod djece* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežni bol, hematurija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna |
| | disfunkcija, menoragija, neuredna |
| | menstruacija, seksualna |
| | disfunkcija, bol u bradavicama, |
| | uvećanje dojki, edem skrotuma |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragija žutog tijela/hemoragija |
| | ovarijalne ciste |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene lijeka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, |
| | drhtavica, ukočenost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno: | Povećanje nivoa kreatinina u krvi, |
| | povećanje kreatin fosfokinaze u |
| | krvi, povećanje laktat |
| | dehidrogenaze u krvi, povećanje |
| | alkalne fosfataze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje amilaze u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u
promet. To uključuje spontano prijavljivanje neželjenih dejstava, kao i
ozbiljne događaje iz trenutno provođenih kliničkih ispitivanja,
proširenih pristupnih programa za bolesnike kliničko-farmakoloških
ispitivanja i eksplorativnih ispitivanja u neodobrenim indikacijama.
Pošto su ove reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije
uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi
uzročno - posljedičnu povezanost s izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML.
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om a krvarenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa transformisanom CML
(CML-AP i CML-BC)
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa transformisanom CML
(CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod
pacijenata sa GIST-om
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre
⁹ Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML nego kod onih sa
GIST-om
¹⁰ Zabilježeni su smrtni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim
popratnim stanjima.
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/L) i trombocitopenija
(broj pločica < 50 × 10⁹/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59 64% i 44-63% za neutropeniju i
trombocitopeniju, respektivno) u poređenju sa novodijagnostikovanim
pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9%
trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi
neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/L) i trombocitopenija (broj
pločica 10 × 10⁹/L) zapažene su kod 3,6% i < 1% pacijenata. Medijana
trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće
između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se
obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije
lijekom Imakrebin, ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida
terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene
toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju,
trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko
mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4% i 0,7% pacijenata i moguća
je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar
kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%,
odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7%
pacijenata. Ni kod jednog pacijenata nije se razvila trombocitopenija
gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC- white blood cell) i
neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon
čega su se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemija
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% ) ili
bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem
davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna
nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije
jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa
GIST-om (studija B2222), zapaženo je 6,8% povišenja ALT (alanin
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 , kao i 4,8% povišenja AST (aspartat
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4. Povišenje bilirubina bilo je manje od
3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta na visokim dozama paracetamola.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo sa dozama većim od preporučene terapijske doze je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili
’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, spazam mišića,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti
bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene transaminaze.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva.
U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:----------+:-------------------------------+:------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitor protein-tirozin kinaze |
+-----------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| ATC kod: | LO1XE01 |
+-----------+----------------------------------------------------------------------------------+
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji
potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko
TK receptora: Kit, receptor za factor rasta matičnih ćelija (SCF, stem
cell factor) kodiranog za c-Kit protoonkogene, receptore za domen
discoidina (DDR1 i DDR2), receptor za faktor stimulacije kolonija
(CSF-1R) i receptore za tromboctni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa
i PDGFR-beta). Imatinib može takođe inhibirati ćelijske procese koji su
posredovani aktivacijom ovih receptora kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima.
Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija
kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek
na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija
(SCF-stem cell factor), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane
ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje
apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koji
pokazuje aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora
ili Abl protein-tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim
partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i
proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl
kinaze.
Klinička ispitivanja kod hronične mijeloidne leukemije (CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećanu stopu
preživljavanja.
Velika, međunarodna otvorena, nekontrolisana klinička studija Faze II,
provedena je kod CML pacijenata sa pozitivnim Philadelphia (Ph+)
hromosomom, u blastičnoj fazi bolesti. Dodatno, djeca su liječena u
dvije kliničke studije Faze I (kod pacijenata sa CML ili Ph+ akutnom
leukemijom) i jednoj kliničkoj studiji Faze II.
U svim kliničkim studijama 38% bolesnika bilo je u dobi ≥ 60 godina, a
12% bolesnika bilo je u dobi
≥ 70 godina.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno
liječeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("neliječeni
pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, tako
da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje sa dozom od 600 mg.
Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili
povratak u hroničnu fazu CML. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je
hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od
prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata
liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg
(16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih
i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML
+-------------------------+:----------------------------------------------:+-------------------------+
| | Studija 0102 | |
| | | |
| | 38-mjesečni podaci | |
| | | |
| | Mijeloidna blastna | |
| | | |
| | kriza | |
| | | |
| | (n=260) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| | % pacijenata (CI_(95%)) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Hematološki odgovor¹ | 31% (25,2-36,8) | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Kompletan hematološki | 8% | |
| | | |
| odgovor (CHR) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Nema dokaza leukemije | 5% | |
| | | |
| (NEL) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Povratak na hroničnu | 18% | |
| fazu | | |
| | | |
| (RTC) | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Glavni citogenetski | 15% (11,2-20,4) | |
| odgovor² | | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Kompletan | 7% | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| (Potvrđena³) [95% CI] | (2%) [0,6-4,4] | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| Djelimičan | 8% | |
+-------------------------+------------------------------------------------+-------------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni poslije ≥ 4 nedjelje): |
| |
| CHR: [ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, trombociti ≥ 100 × 10⁹/l, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% a bez |
| ekstramedularne bolesti]. |
| |
| NEL (no evidence of leukaemia): isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti ≥20 × |
| 10⁹/l (samo 0102 i 0109). |
| |
| RTC (return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% blastocita+promijelocita u BM i PB, |
| < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti osim slezine i jetre |
| |
| BM (bone marrow) = koštana srž, PB (peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: |
| |
| Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalna |
| (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom koštane srži obavljenom |
| bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili
Ph+ akutnoj leukemiji (n=15) uključeno je u fazu I studije sa
povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno obimno liječenih
pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a
73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko ljekova.
Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5), 340
mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9
pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4
(44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor,
sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, studiju
faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su liječeni lijekom
Imakrebin 340 mg/m²/dan. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih
toksičnošću koja je povezana sa dozom lijeka. Terapija imatinibom je
dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od
78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem
kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa
rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, parcijalan
citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni
citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata
koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između
3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do odgovora od 5,6
mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom imatinib u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata
sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) - pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba
nasuprot indukciji hemoterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata,
starosti 55 godina i više, imatinib primijenjen kao pojedinačni lijek
indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego
hemoterapija (96,3 % prema 50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna
terapija imatinibom pacijentima koji niijsu reagovali ili su loše
reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od
11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je
udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih
imatinibom nego kod grupe na hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije
(p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju
(vidjeti Tabelu 4) poslije indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili
su identični kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na
osnovu toga kako je studija osmišljena, nijesu uočene razlike u trajanju
remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su
pacijenti sa kompletnim molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom
bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i
preživljavanja bez bolesti (p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
od Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u
kombinaciji sa indukcijom hemoterapije (vidjeti Tabelu 4) doveo je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjivih
pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21
procijenjivog pacijenta). Stopa kompletanog molekulskog odgovora bila je
48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (DFS,
disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS, ovreal survival)
konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na prošlu
kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dvije studije (AJP01 i AUS01).
Tabela 4. Režim hemoterapije koji se koristi u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija ADE10 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² |
| | i.v., dana 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan |
| | 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/ m² oralno, dana 6-7, 13-16; VCR 1 mg |
| | i.v., dana 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), |
| | dana 7, 8,14, 15; CP 500 mg/ m² i.v.(1 h) dan |
| | 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., dana 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dana 1, 15; 6-MP 25 |
| | mg/m² oralno, dana 1-20 |
| I, III, V | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dana 1-5; VM26 60 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 1-5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AAU02 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dana 1-3, 15-16; |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dana 1, 8, 15, 22; |
| (de novo Ph+ ALL) | CP 750 mg/m² i.v., dana 1, 8; prednizon 60 |
| | mg/m² oralno, dana 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² |
| | oralno, dana 1-28; MTX 15 mg intratekalno, dana |
| | 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dana 1, |
| | 8, 15, 22; metilprednizolon 40 mg intratekalno, |
| | dana 1, 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Konsolidacija | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dana 1-4; |
| | mitoksantron 10 mg/m² i.v. dana 3-5; MTX 15 mg |
| (de novo Ph+ ALL) | intratekalno, dan 1; metilprednizolon 40 mg |
| | intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija ADE04 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/ m |
| | i.v.,dana 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; VCR 2 mg i.v., |
| | dana 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m² i.v., |
| | dana 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dana 26, 46; Ara-C 75 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 28-31, 35-38, 42-45; |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dana 26-46 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; vindezin 3 mg/m² |
| | i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dana 4-5; Ara-C |
| | 2x2 g/m² i.v.(3 h, q 12 h), dan 5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AJP01 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; daunorubicin 60 |
| | mg/m² i.v. (1 h), dana 1-3; vinkristin 1,3 |
| | mg/m² i.v., dana 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 |
| | g/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | Alternišuće kure hemioterapije: visoka doza |
| | hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. (24 h), |
| | dan 1 i Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), dana 2-3, |
| | tokom 4 ciklusa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; prednizolon 60 mg/m² |
| | oralno, dana 1-5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Studija AUS01 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 |
| terapija | h), dana 1-3; vinkristin 2 mg i.v., dana 4, 11; |
| | doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; DEX |
| | 40 mg/dan 1-4 dana i 11-14 dana, alternira se |
| | sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m² |
| | i.v. (2 h, q 12 h),dana 2-3 (ukupno 8 kura) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 mjeseci; |
| | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mesečno tokom |
| | 13 mjeseci |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Svi režimi liječenja uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; |
| |
| 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: |
| intravenski |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece,
adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+
ALL-om bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijalno
kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III u kojem su primali
imatinib (340 mg/m²/dan) u kombinaciji s intenzivnom hemoterapijom nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5,
uz progresivno produženje i raniji početak primjene imatiniba od jedne
do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a
kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najduže trajanje u danima
kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tokom prvih ciklusa
hemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi
liječenja u kombinaciji sa hemoterapijom dovela je kod pacijenata iz
kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez
događaja (EFS) u poređenju sa pacijentima iz kontrolne kohorte (n=120),
koji su primali standardnu hemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na
31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje kod bolesnika u
kohorti 5 bilo je 83,6% u poređenju s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50
pacijenata u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane
hematopoetske matične ćelije.
Tabela 5 Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u
studiji I2301
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Konsolidacijska | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| terapija 1 (3 | |
| sedmice) | Ifosfamid (1.8 g/m²/dan, IV): dani 1-5 |
| | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3 h, x 8 doza/dan, |
| | IV): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 6-15 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | IT metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO 1 dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dan 8, |
| | 15 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Konsolidacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dan 1 |
| terapija 2 (3 | |
| sedmice) | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: Dani 2 i 3 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dan 1 |
| | |
| | ARA-C (3 g/m²/doza svakih 12 h x 4, IV): dani 2 |
| | i 3 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 4-13 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8, i 15 |
| terapija 1 (3 | |
| sedmice) | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 h x 4 doze, IV): |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IU/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 do porasta ABN > |
| | 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dani 1 i |
| terapija 1 (9 | 15 |
| sedmica) | |
| | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: Dani 2, 3, 16, |
| | i 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12 h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IU/m², IM): dan 44 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Reindukcijska | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 8 i 15 |
| terapija 2 (3 | |
| sedmice) | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, IV): dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 h x 4 doza, IV): |
| | Dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 IU/m², IM): dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 5-14 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-7 i 15-21 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Intenzifikacijska | Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dani 1 i |
| terapija 2 (9 | 15 |
| sedmica) | |
| | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| | ili PO svakih 6 h x 6 doza)iii: dani 2, 3, 16, i |
| | 17 |
| | |
| | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani 1 |
| | i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, IV): dani 22-26 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 27-36 ili do porasta |
| | ABN > 1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti |
| | |
| | ARA-C (3 g/m², svakih 12 h, IV): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 IU/m², IM): dan 44 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | MTX (5 g/m² kroz 24 sata, IV): dan 1 |
| | |
| (8-sedmični | Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, IV; 15 mg/m² IV |
| ciklusi) | ili PO svakih 6 h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 |
| | |
| Ciklusi 1-4 | Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m², IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 8, 15, |
| | 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m², IV): dani 29-33 |
| | |
| | MESNA IV dani 29-33 |
| | |
| | G-CSF (5 μg/kg, SC): dani 34-43 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5) |
| | |
| (8-sedmični | 12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju |
| ciklusi) | CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| Ciklus 5 | 18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 |
| | u trenutku dijagnoze |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 11-56 (uskratiti |
| | 6-MP tokom 6-10 dana kranijalne iradijacije koja |
| | započinje na dan 1 ciklusa 5. Započeti 6-MP 1. |
| | dana nakon završetka kranijalne iradijacije.) |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 8, 15, 22, |
| | 29, 36, 43, 50 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
| Održavanje | VCR (1,5 mg/m²/dan, IV): dani 1, 29 |
| | |
| (8-sedmični | DEX (6 mg/m²/dan, PO): dani 1-5; 29-33 |
| ciklusi) | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, PO): dani 1-56 |
| Ciklusi 6-12 | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, PO): dani 1, 8, 15, |
| | 22, 29, 36, 43, 50 |
+-------------------+----------------------------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, IV = intravenski, SC = subkutano, IT = intratekalno, PO =
peroralno, IM = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR =
vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP =
6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG
asparaginaza, MESNA= 2- natrijum 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok
vrijednost MTX-a ne bude < 0,1 µM, Gy= Gray.
Studija AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze II/III u kojem je učestvovalo 128 pacijenata (od 1 do
<18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom. Podaci
o bezbjednosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa bezbjednosnom
profilom imatiniba kod bolesnika sa Ph+ ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za liječenje pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, to je kod 53
od 411 pacijenata čiji je odgovor procjenjivan, rezultovalo stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog
citogenetskog odgovora od 23%. (Pažnja, od 411 pacijenata, 353 je
liječeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o
primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji
od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do
3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjenog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina
ili stariji.
Kliničke studije kod MDS/MPD
Iskustvo sa imatinibom kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija
B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo
studija je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa 400 mg
imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki
odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor
(PHR, partial haematological response). U vrijeme izvorne analize, tri
od četiri pacijenta sa otkrivenim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je
hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se
od 20 do 72 godine. Dodatno, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano
u 13 publikacija. 21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok
su druga 3 pacijenta primila nižu dozu. Kod 11 pacijenata kod kojih je
detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan
hematološki odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih
pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni
podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u
citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je
objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa
rearanžiranjem PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti
su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60
mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine.
Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor;
deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i
smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR.
Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49
mjeseci (raspon 19-60) odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59), respektivno.
Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234).
Davanje lijeka imatinib pacijentima bez genetske translokacije obično ne
rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa
MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je 5 pacijenata sa MDS/MPD-om
povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih pacijenata bila je u
rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od
50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m² na dan. Svi
pacijenti su postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor
i/ili klinički odgovor.
Kliničke studije kod HES/CEL
Jedna otvorena, multicentrično klinička studija faze II (studija B2225)
je izvedana da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih
populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti
udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovoj
studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1 000 mg
imatiniba dnevno. Sljedećih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα pozitivni
u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
vrijeme izvještaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od
ovih 65 pacijenata takođe je postigao kompletnu molekulsku remisiju sa
medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih
pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima
slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima
funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema,
kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa,
muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i
gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika s
HES/CEL-om. U 3 publikacije zabilježena su 3 pacijenta sa HES-om i
CEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih pacijenata bila
je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300
mg/m² na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi
pacijenti su postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski
odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.
Klinička ispitivanja kod neoperabilnog i/ili metastatskog GIST-a
Jedna otvorena, randomizovana, multinacionalna studija faze II, bez
kontrolne grupe izvedena je na pacijentima sa neoperabilnim ili
metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U
ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg
ili 600 mg oralno jednom dnevno u toku 36 mjeseci. Starost ovih
pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu
Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neoperabilni i/ili metastatski.
Imunohistohemija je rutinski obavljena na Kit antitelima (A-4502,
poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA)
na osnovu analize metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze poslije
izvlačenja antigena.
Primarni dokazi efikasnosti bili su zasnovani na udjelima objektivnog
odgovora. Tumori su morali biti mjerljivi na bar jednom oboljelom
mjestu, a karakterizacija odgovora zasnovana je na kriterijumima
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su navedeni u Tabeli 6.
Tabela 6. Studija najboljeg tumorskog odgovora STIB2222 (GIST)
+--------------------------+:-----------------------------------------:+
| Najbolji odgovor | Sve doze (n=147) |
| | |
| | 400 mg (n=73) |
| | |
| | 600 mg (n=74) |
| | |
| | n(%) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni odgovor | 1(0,7) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 98 (66,7) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Stabilna bolest | 23 (15,6) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Progresivna bolest | 18 (12,2) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Nije procjenjivo | 5 (3,4) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Nepoznato | 2 (1,4) |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Nije bilo razlike u stopi odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj
pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vrijeme periodične analize
postigao je djelimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31
mjesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedjelja (95% C.I.
12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod onih koji su reagovali
bila je 122 nedjelje (95% C.I 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u
studiji to bilo 84 nedjelje (95% C.I 71-109). Medijana ukupnog vremena
preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procena za
preživljavanje poslije 36-mjesečnog praćenja bila je 68%.
U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033)
dnevna doza imatiniba bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza
je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenata; 6 pacijenata postiglo
je djelimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti poslije
povećanja doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih
podataka o bezbjednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod
pacijenata sa progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno
izgleda da nije uticalo na bezbjednosni profil imatiniba.
Klinička ispitivanja kod adjuvantnog GIST-a
U sklopu adjuvantnog liječenja, imatinib je ispitivan u multicentričnoj,
dvostruko-slijepoj, dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji faza III
(Z90001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91
godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki
dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina
(imunohistohemijski potvrđenom) i tumorom maksimalne dimenzije ≥ 3 cm.
Potpuna resekcija primarnog GISTa obavljena je 14 - 70 dana prije
uključivanja u studiju. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su
randomizovani u dvije grupe: 400 mg/dan imatiniba ili odgovarajući
placebo u toku jedne godine.
Primarni parametar praćenja u studiji je bilo je preživljavanje bez
ponovnog javljanja bolesti (RFS, recurrence free survival), definisano
kao vrijeme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja bolesti ili
smrti iz bilo kog razloga.
Imatinib je značajno produžio RFS, kod 75 % pacijenata nije došlo do
ponovnog javljanja bolesti: tokom 38 mjeseci u grupi sa imatinibom
nasuprot 20 mjeseci u placebo grupi (95% CIs, redom [30 - nemerljivo];
[14 - nemjerljivo]); (hazardni odnos=0,398 [0,259-0,610], p<0,0001).
Nakon jedne godine ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi koja je
primala imatinib (97,7%) u poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001).
Rizik od ponovnog javljanja bolesti je tako smanjen za približno 89% u
poređenju sa placebom (hazardni odnos = 0,113 [0,049 – 0,264]).
Rizik od povratka bolesti kod pacijenata nakon operacije primarnog
GIST-a je retrospektivno procijenjen na osnovu sljedećih prognostičkih
faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokalizacija tumora. Podaci o
mitotskom indeksu su dostupni za 556 od 713 pacijenata u ukupnoj (ITT,
intention-to- treat) populaciji. Rezultati analize podgrupa bolesnika
razvrstani prema klasifikaciji rizika američkog Nacionalnog instituta za
zdravstvo: (NIH, United States National Institutes of Health) i
Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP, Armed Forces
Institute of Pathology), prikazani su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u
grupama sa niskim ili veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist
za ukupno preživljavanje.
Tabela 7 Sažetak studije Z9001- RFS analiza prema NIH i AFIP
klasifikaciji rizika
+:----------:+:--------:+:----------:+:----------:+:---------:+:--------:+:--------:+
| Kriterijum | Nivo | % | No | Ukupan | Stopa RFS (%) |
| rizika | rizika | | događaja/ | hazardni | |
| | | pacijenata | | odnos | |
| | | | No | | |
| | | | pacijenata | (95%CI) * | |
| | | | | +----------+----------+
| | | | | | 12 | 24 |
| | | | | | meseci | meseca |
| | | +------------+ +----------+----------+
| | | | Imatinib | | Imatinib | Imatinib |
| | | | | | | |
| | | | - | | - | - |
| | | | | | | |
| | | | placebo | | placebo | placebo |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| NIH | Nizak | 29,5 | 0/86 - | N.E. | 100 - | 100 - |
| | | | 2/90 | | 98,7 | 95,5 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Srednji | 25,7 | 4/75 - | 0,59 | 100 - | 97,8 - |
| | | | 6/78 | (0,17; | 94,8 | 89,5 |
| | | | | 2,10) | | |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Visok | 44,8 | 21/140 - | 0,29 | 94,8 - | 80,7 - |
| | | | 51/127 | (0,18; | 64,0 | 46,6 |
| | | | | 0,49) | | |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| AFIP | Veoma | 20,7 | 0/52 - | N.E. | 100 - | 100 - |
| | nizak | | 2/63 | | 98,1 | 93,0 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Nizak | 25,0 | 2/70 - | N.E. | 100 - | 97,8 - |
| | | | 0/69 | | 100 | 100 |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Umjereni | 24,6 | 2/70 - | 0,16 | 97,9 - | 97,9 - |
| | | | 11/67 | (0,03; | 90,8 | 73,3 |
| | | | | 0,70) | | |
| +----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
| | Visok | 29,7 | 16/84 - | 0,27 | 98,7 - | 79,9 - |
| | | | 39/81 | (0,15; | 56,1 | 41,5 |
| | | | | 0,48) | | |
+------------+----------+------------+------------+-----------+----------+----------+
*Ukupan period praćenja; N.E.- nije procijenjeno
Drugo otvoreno multicentrično kliničko ispitivanje faze III (SSG
XVIII/AIO) upoređivalo je 12 mjeseci liječenja sa imatinibom 400 mg/dan
u odnosu na 36 mjeseci liječenja kod bolesnika nakon hirurške resekcije
GIST-a s jednim od sljedećih faktora: prečnik tumora >5 cm i broj
mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (HPF, high
power fields); ili prečnik tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili
tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora
u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika pristalo je učestvovati i
biti randomizovano u kliničkom ispitivanju (199 bolesnika u 12-mjesečnoj
grupi i 198 bolesnika u 36-mjesečnoj grupi), pri čemu je medijana
starosti bila 61 godina (raspon od 22 do 84 godine). Medijana vremena
praćenja bila je 54 mjeseca (od datuma randomizacije do završetka
prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do
završetka prikupljanja podataka prošlo 83 mjeseca.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti,
definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili
smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produžilo
preživljavanje bez recidiva bolesti u poređenju sa 12 mjeseci liječenja
imatinibom (uz ukupan hazardni odnos = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001)
(Tabela 8, Slika 1).
Osim toga, trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je
produžilo ukupno preživljavanje (OS, overall survival) u poređenju sa 12
mjeseci liječenja imatinibom (hazardni odnos = 0,45 [0,22, 0,89],
p=0,0187) (Tabela 8, Slika 2).
Duže trajanje liječenja (>36 mjeseci) može odložiti pojavu dodatnih
recidiva; međutim uticaj tih rezultata na ukupno preživljavanje ostaje
nepoznat.
U grupi sa 12-mjesečnim liječenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u
grupi sa 36-mjesečnim liječenjem 12 bolesnika.
U ITT analizi koja uključuje sve bolesnike uključene u ispitivanje
36-mjesečno liječenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mjesečnog
liječenja. U planiranoj analizi podgrupe prema vrsti mutacije hazardni
odnos za preživljavanje bez recidiva bolesti kod 36-mjesečnog liječenja
bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio je 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56].
Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podgrupe
mutacija zbog malog broja zabilježenih događaja.
Tabela 8 12-mjesečno i 36-mjesečno liječenje imatinibom (SSGXVIII/AIO
kliničko ispitivanje)
+------------------+-------------------------+------------------------+
| RFS | Grupa na 12-mjesečnom | Grupa na 36-mjesečnom |
| | liječenju | liječenju |
| | | |
| | %(CI) | %(CI) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| 12 mjeseci | 93,7 (89,2-96,4) | 95,9 (91,9-97,9) |
| | | |
| 24 mjeseca | 75,4 (68,6-81,0) | 90,7 (85,6-94,0) |
| | | |
| 36 mjeseci | 60,1 (52,5-66,9) | 86,6 (80,8-90,8) |
| | | |
| 48 mjeseci | 52,3 (44,0-59,8) | 78,3 (70,8-84,1) |
| | | |
| 60 mjeseci | 47,9 (39,0-56,3) | 65,6 (56,1-73,4) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Preživljvanje | | |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| 36 mjeseci | 94,0 (89,5-96,7) | 96,3 (92,4-98,2) |
| | | |
| 48 mjeseci | 87,9 (81,1-92,3) | 95,6 (91,2-97,8) |
| | | |
| 60 mjeseci | 81,7 (73,0-87,8) | 92,0 (85,3-95,7) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
------- ---------------------------------------------------------------
Slika Kaplan-Meierova procjena preživljavanja bez recidiva bolesti
1. primarnog ishoda (ITT populacija)
------- ---------------------------------------------------------------
[]
Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja
[]
-------- --------------------------------------------------------------
Slika 2. Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljavanja (ITT
populacija)
-------- --------------------------------------------------------------
[]
Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja
[]
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa c-Kit
pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija zabilježeno je sedamnaest (17)
pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit ili PDFGR mutacija). Dob tih
pacijenata bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se
primjenjivao i kao adjuvantno liječenje i za liječenje metastaza u
dozama od 300 do 800 mg na dan. Većina pedijatrijskih pacijenata
liječenih zbog GIST-a nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili
PDGFR mutacije koje su možda dovele do miješanih kliničkih ishoda.
Klinička ispitivanja kod DFSP
Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225)
izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom 800 mg dnevno.
Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio
metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i
nije se smatrao pogodnim za dalju hiruršku resekcijsku u vrijeme
uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio
je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata,
9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su
ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođeni bolesti hirurškim
zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila je 6,2
mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa
DFSP liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih prikaza
pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do 49
godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su
liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba
dnevno. Pedijatrijski bolesnici su primali 400 mg/m²/dnevno, a doza se
kasnije povećavala do 520 mg/m²/dnevno. Pet bolesnika odgovorilo je na
liječenje, od toga su tri odgovora bila kompletna a dva djelimična.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22) [(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP-om.
U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa DFSP-om i
preraspodjelom PDGFR gena. Dob tih pacijenata bila je u rasponu od
novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg
na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m² na dan. Svi pacijenti
su postigli djelimičan i/ili potpun odgovor.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
ravnotežno stanje (steady state).
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatiniba je 98%. Među pacijentima
je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi
poslije oralne doze. Kad je davan uz obrok sa velikim sadržajem masti,
obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja
C_(max) i produženja t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a
(7,4%) u poređenju sa davanjem pri posnom obroku. Efekat prethodne
gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Metabolizam
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za
imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično
je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK_((0-48 h))). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne
komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin,
citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin,
penicilin V) samo eritromicin (IC₅₀ 50 µM) i flukonazol (IC₅₀118 µM)
pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički
relevantna.
Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih
supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 µmol/l, usljed
čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µm).
Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi
pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog
davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije
t_(1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom
dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je
linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba
poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na
ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom
stanju kad se dozira jednom dnevno.
Farmakokinetika kod GIST populacije
Kod pacijenata sa GIST-om u stanju dinamičke ravnoteže ekspozicija je
bila 1,5 puta veća od one zabilježene u bolesnika s CML za istu dozu
(400 mg dnevno). Na osnovu preliminarnih analiza farmakokinetike
populacije kod pacijenata s GIST-om, za tri varijable (albumin,
leukociti i bilirubin) je nađena statistički značajna povezanost s
farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su
smanjenje klirensa (CL/f); visoki nivoi leukocita vode smanjenju CL/f.
Ipak, te veze nijesu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje
doze. U toj populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri može
potencijalno voditi insuficijenciji jetre i smanjenju metabolizma.
Populacijska farmakokinetika
Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički
značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za
pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećava do 11,8 l/h. Ove
promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na
osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralne
primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II.
Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK₍₀₋₂₄₎ na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m²/dan
doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog
doziranja jednom dnevno.
Na osnovu zbirne farmakokinetičke analize populacije kod pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi
hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba
povećava se s rastom tjelesne površine (BSA, eng. body surface area).
Nakon korekcije
s obzirom na efekat tjelesne površine, ostali demografski činioci kao
što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nijesu imale
klinički značajne efekte na izloženost imatinibu.
Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali 260 mg/m² jedanput na dan (najviše 400 mg
jedanput na dan) ili 340 mg/m² jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput
na dan) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali
imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.
Poremećaj funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju preko
bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji značajna
razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala
kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa
pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i
4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrile su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na
kostnoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ toksičnosti kod pacova i pasa. Blaga do
umjerena povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola,
triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su na obje vrste.
Nijesu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost
jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih
enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije jetrinih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN-blood urea nitrogen) i kreatinina
zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog
epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri
dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i
urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija
kod hroničnog liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed
effect level (doza pri kojoj se ne opservira efekt) pri najnižoj dozi od
15 mg/kg, približno jedna trećina maksimalne humane doze od 800 mg prema
tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno
suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima
ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo testu na mikronukleusu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro
testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu.
Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu
miša.
U studiji fertilnosti, u muzjaka pacova koji su primali dozu 70 dana
prije parenja, težina testisa i epididimisa kao i procenat pokretljivih
spermatozoida bili su smanjeni primjenom doze od 60 mg/kg, što je
približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema
tjelesnoj površini. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do
umjerene redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim
dozama ≥ 30 mg/kg. Kad su ženki pacova koje su dozirane 14 dana prije
parenja pa do 6. dana gestacije, nije bilo efekta na parenje ili broj
skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne
post-implantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo
nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.
U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je
crveni vaginalni sekret u grupi sa 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana
gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i
onih koji su uginuli postpartalno između dana 0 i 4. U F1generaciji, pri
istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od porođaja sve do
konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterijum za
prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo uticaja na
F1fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i
smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Nivo kod kojeg se ne uočava
efekat (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1generaciju bio je
15mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800mg).
Papilom/karcinom prepucijske/klitorisne žlijezde zapažan je od 30
mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu
dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800
mg/dan i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri
340 mg/m²/dan. NOEL je bio15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom,
papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi
paratireoidnih postpartusno uginuli 0. i 4. dana bio je povećan. Kod F1
potomaka, pri istom nivou doze, srednje tjelesne mase bile su redukovane
od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za
prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila
pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih
fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. NOEL i za maternalne životinje i za F1
generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800
mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim
kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤
30 mg/kg.
Nijesu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju
juvenilnog razvoja kod pacova (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na
poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkom ispitivanju
kod juvenilnih životinja, efekti na rast, odlaganje vaginalnog otvaranja
i odvajanje prepucijuma uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike
0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvećoj preporučenoj
dozi od 340 mg/m₂. Dodatno, mortalitet je uočen kod juvenilnih životinja
(oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta
prosječne izloženosti u djece pri najvećoj preporučenoj dozi od 340
mg/m².
Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i
60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog
vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan.
Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola),
hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) žlijezda, benigni i maligni
medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni
papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7
ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan,
odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano
na PIK-u) pri 340 mg/m²/dan. NOEL je bio 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na
pacovima, nijesu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nijesu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što dovodi znakova srčane insuficijencije kod
nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme
koji žive u sedimentnom tlu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Povidon (E1201)
Krospovidon (Tip A) (E1201)
Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (E463)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat (E572).
Film obloga:
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Talk (E553b)
Hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza) (E464).
Makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 36 mjeseci.
Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe koji je
naznačen na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta.
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC/Alu blister sa 10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici
Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Crna Gora
Proizvođač:
Remedica Ltd
Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipar
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Imakrebin®, film tableta, 400mg, blister, 30 film tableta: 2030/15/416 -
661
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Imakrebin®, film tableta, 400mg, blister, 30 film tableta: 03.11.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2015. godine