Ikatibant uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ikatibant SK, 30 mg/3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: ikatibant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 3 ml rastvora za injekciju sadrži 30
mg ikatibanta u obliku ikatibant acetata.
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 10 mg ikatibanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost, pH 5,2-5,8, osmolalnost 270-330
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ikatibant SK je indikovan za simptomatsko liječenje akutnih napada
hereditarnog/nasljednog angioedema (HAE) kod odraslih osoba,
adolescenata i djece uzrasta 2 godine i starije, koji imaju manjak
inhibitora C1 esteraze.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Ikatibant SK je namijenjen za primjenu pod nadzorom ljekara.
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna potkožna injekcija lijeka Ikatibant SK od 30
mg.
U većini slučajeva, za liječenje pojedinačnog napada dovoljna je jedna
injekcija lijeka Ikatibant SK. U slučaju nedovoljnog smanjenja simptoma
ili ponovne pojave simptoma, poslije 6 časova može se upotrijebiti druga
injekcija lijeka Ikatibant SK. Ukoliko poslije druge injekcije dođe do
nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, može se i
poslije dodatnih 6 časova upotrijebiti treća injekcija lijeka Ikatibant
SK. U periodu od 24 časa ne smije se upotrijebiti više od 3 injekcije
lijeka Ikatibant SK.
U kliničkim ispitivanjima nije upotrebljavano više od 8 injekcija lijeka
Ikatibant SK mjesečno.
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza lijeka Ikatibant SK na osnovu tjelesne mase kod djece i
adolescenata (uzrasta od 2 do 17 godina) navedena je u tabeli 1 u
nastavku.
Tabela 1: Shema doziranja za pedijatrijske pacijente
+---------------------------------+------------------------------------+
| Tjelesna masa | Doza (volumen injekcije) |
+:================================+:===================================+
| 12 kg do 25 kg | 10 mg (1,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 26 kg do 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 41 kg do 50 kg | 20 mg (2,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 51 kg do 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >65 kg | 30 mg (3,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
U kliničkom ispitivanju nije primijenjeno više od 1 injekcije lijeka
Ikatibant SK po napadu angioedema.
Kod djece mlađe od 2 godine ili tjelesne mase manje od 12 kg ne može se
preporučiti shema doziranja jer bezbjednost i efikasnost u toj
pedijatrijskoj grupi nijesu još ustanovljeni.
Starije osobe
O pacijentima starijim od 65 godina, dostupni su ograničeni podaci.
Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost
ikatibantu. Nije utvrđen značaj ovog zapažanja za bezbjednost primjene
lijeka Ikatibant SK (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Način primjene
Ikatibant SK je namijenjen za potkožnu primjenu, po mogućnosti u
području stomaka.
Ikatibant SK rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog
volumena koji treba primijeniti.
Svaki injekcioni špric lijeka Ikatibant SK namijenjen je samo za
jednokratnu upotrebu.
Za uputstvo za upotrebu pogledajte Uputstvo za lijek.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Samo ljekar sa iskustvom u dijagnostici i liječenju hereditarnog
angioedema smije donijeti odluku da pacijent može da počne sa
samostalnom primjenom lijeka Ikatibant SK ili da mu lijek primjenjuje
staratelj (vidjeti odjeljak 4.4).
Odrasle osobe
Pacijent može samostalno primijeniti lijek Ikatibant SK ili mu lijek
može davati staratelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici
davanja subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina
Staratelj smije primjenjivati Ikatibant SK samo nakon što ga je
zdravstveni radnik edukovao o subkutanoj tehnici primjene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laringealni napadi
Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije
liječiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok ljekar ne
procijeni da ih je sigurno otpustiti.
Ishemijska bolest srca
U uslovima ishemije, zbog antagonizma bradikininskih receptora tipa 2,
teoretski može doći do pogoršanja srčane funkcije i smanjenja koronarnog
protoka krvi. Prilikom upotrebe lijeka Ikatibant SK kod pacijenata sa
akutnom ishemijskom bolesti srca ili nestabilnom anginom pektoris,
potreban je oprez (vidjeti odjeljak 5.3).
Moždani udar
Iako nema dokaza koji idu u prilog pozitivnom efektu blokade B2
receptora neposredno poslije moždanog udara, postoji teoretska mogućnost
da ikatibant smanji pozitivni kasni neuroprotektivni efekat bradikinina
u kasnoj fazi. Prema tome, prilikom upotrebe ikatibanta kod pacijenata,
potreban je oprez nekoliko nedjelja poslije moždanog udara.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Za pacijente koji nikad prije nijesu primali Ikatibant SK, prvu terapiju
treba dati u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom ljekara.
U slučaju da poslije samostalne upotrebe lijeka od strane pacijenta ili
primjene od strane staratelja dođe do nedovoljnog povlačenja simptoma
ili ponovne pojave simptoma, pacijent ili staratelj treba da zatraži
pomoć ljekara. Kod odraslih, sljedeće doze koje će možda biti potrebne
za isti napad smiju se primijeniti samo u zdravstvenoj ustanovi (vidjeti
odjeljak 4.2). Nema podataka o primjeni sljedećih doza za isti napad kod
adolescenata ili djece.
Pacijenti sa laringealnim napadima trebalo bi da uvijek potraže
medicinsku pomoć, kako bi im se stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi,
čak i poslije primjene injekcije kod kuće.
Pedijatrijska populacija
Ograničeno je iskustvo sa primjenom lijeka Ikatibant SK u liječenju više
od jednog napada nasljednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi,
odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa ljekovima koje uključuju
CYP450 (vidjeti odjeljak 5.2).
Nije ispitivana istovremena primjena lijeka Ikatibant SK sa ACE
inhibitorima. ACE inhibitori su kontraindikovani kod pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE), zbog mogućeg povećanja koncentracije
bradikinina.
Pedijatrijska populacija
Studije o interakcijama su sprovedene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod pacova i pasa, ponovna upotreba ikatibanta uticala je na
reproduktivne organe. Ikatibant nije uticao na plodnost mužjaka miševa i
pacova (vidjeti odjeljak 5.3). U studiji koja je obuhvatila 39 zdravih
odraslih muškaraca i žena tretiranih sa 30 mg na svakih 6 sati sa 3 doze
na svaka 3 dana sa ukupno 9 doza, nije bilo klinički značajne promjene u
odnosu na početne vrijednosti u bazalnoj i GnRh stimulisanoj
koncentraciji reproduktivnih hormona bilo kod žena ili muškaraca. Nije
bilo značajnijeg uticaja ikatibanta na koncentraciju u lutealnoj fazi
progesterona i na lutealnu funkciju, ili na dužinu menstrualnog ciklusa
kod žena i nije bilo nikakvog značajnijeg uticaja ikatibanta na broj
spermatozoida, pokretljivost i morfologiju kod muškaraca. Vjerovatno da
režim doziranja koji je primijenjen u ovoj studiji neće moći da se održi
u kliničkom okruženju.
Trudnoća
Za ikatibant nisu dostupni klinički podaci o izloženosti tokom trudnoće.
Testovi na životinjama pokazali su uticaj na implantaciju u materici i
porođaj (vidjeti odjeljak 5.3), ali nije poznat mogući rizik za ljude.
Ikatibant SK se smije koristiti u trudnoći, jedino ako potencijalna
korist opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za liječenje
potencijalno životno ugrožavajućih laringealnih napada).
Dojenje
Ikatibant se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama sličnim
onima u krvi majke. Nisu primijećeni efekti na postnatalni razvoj
mladunaca pacova.
Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u mlijeko kod ljudi, ali se
dojiljama koje žele uzeti Ikatibant SK savjetuje da ne doje 12 časova
poslije terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ikatibant SK ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i
vrtoglavica zabilježeni su poslije primjene lijeka Ikatibant SK. Ovi
simptomi mogu se pojaviti kao posljedica napada nasljednog angioedema.
Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama
ako osjećaju umor ili vrtoglavicu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim studijama koje su se koristile za registraciju, ukupno 999
napada nasljednog angioedema (HAE) je tretirano sa 30 mg lijeka
Ikatibant SK koji je subkutano (potkožno) apliciran od strane
zdravstvenog radnika. Ikatibant SK 30 mg SC je apliciran od strane
zdravstvenog radnika na 129 zdravih ispitanika i 236 pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE).
Gotovo kod svih ispitanika koji su liječeni potkožno primjenjenim
ikatibantom u kliničkim testovima, razvile su se reakcije na mjestu
primjene injekcije (karakteristična iritacija kože, oticanje, bol,
svrab, eritem, osjećaj peckanja). Uopšteno, ove reakcije bile su blage
do umjerene po težini, prolazne i riješene bez dodatnih intervencija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih dejstava navedenih u tabeli 2, definisana je prema
sljedećim pravilima:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
Sva neželjena dejstva iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet
navedena su u kurzivu.
Tabela 2: Neželjena dejstva zabeležena kod primjene ikatibanta
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Preporučeni izraz |
| | |
| (kategorija incidence) | |
+=====================================+=====================================+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | Eritem |
| | |
| (Nepoznato, ne može se procijeniti | Svrab |
| na osnovu dostupnih podataka) | |
| | Urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Reakcije na mjestu ubrizgavanja |
| mjestu primjene | injekcije* |
| | |
| (Veoma često, ≥1/10) | Povišena tjelesna temperatura |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja | Povećane transaminaze |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| * Modrice na mjestu uboda, hematom na mjestu uboda, peckanje na mjestu |
| uboda, eritem na mjestu uboda, hipoestezija na mjestu uboda, iritacija na |
| mjestu uboda, utrnulost na mjestu uboda, edem na mjestu uboda, bol na |
| mjestu uboda, osjećaj pritiska na mjestu uboda, svrab na mjestu uboda, |
| oteklina na mjestu uboda, urtikarija na mjestu uboda i osjećaj toplote na |
| mjestu uboda. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 djece uzrasta od 2 do 11 godina i
24 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina) sa nasljednim angioedemom
izloženo je liječenju ikatibantom tokom kliničkih
ispitivanja. Trideset i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta i
1 pacijent (adolescent) je primio ikatibant za dva napada nasljednog
angioedema (ukupno dvije doze). Ikatibant SK je primijenjen subkutanom
injekcijom pri dozi od 0,4 mg/kg na temelju tjelesne mase do maksimalne
doze od 30 mg.
Većina pedijatrijskih pacijenata liječenih subkutano primijenjenim
ikatibantom imala je reakcije na mjestu ubrizgavanja kao što su eritem,
oticanje, osjećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovljeno
je da su te reakcije bile blage do umjerene po težini i da su odgovarale
reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva
pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mjestu injekcije koje
su ocijenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati.
Te su reakcije bile eritem, oticanje, osjećaj peckanja i toplote.
Tokom kliničkih ispitivanja nisu zapažene klinički značajne promjene u
reproduktivnim hormonima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Imunogenost
Kroz ponovljene tretmane u nadgledanoj III fazi ispitivanja, primijećena
je u rijetkim slučajevima prolazna pozitivnost na anti-ikatibantna
antitijela. Kod svih pacijenata se zadržala efikasnost. Jedan pacijent
tretiran lijekom Ikatibant SK je bio pozitivan na anti-ikatibant
antitijela prije i poslije tretmana sa lijekom Ikatibant SK. Ovaj
pacijent je praćen 5 mjeseci i drugi uzorci su bili negativni na
anti-ikatibant antitijela. Nisu zabilježeni slučajevi preosjetljivosti
ili anafilaktičke reakcije na Ikatibant SK.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje klinički podaci o predoziranju.
Doza od 3,2 mg/kg primijenjena intravenski (oko 8 puta veća od
terapijske doze) kod zdravih ispitanika uzrokovala je prolazni eritem,
svrab, crvenilo kože ili hipotenziju. Nije bila potrebna terapijska
intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva; Ljekovi korišćeni
u nasljednim angioedemima
ATC kod: B06AC02
Mehanizam dejstva
Nasljedni angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest uzrokovana
odsustvom ili poremećajem funkcije inhibitora C1 esteraze. Napadi
nasljednog angioedema (HAE) praćeni su pojačanim otpuštanjem
bradikinina, koji je glavni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.
Nasljedni angioedem (HAE) se manifestuje intermitentnim napadima
potkožnog i/ili submukoznog edema koji zahvata gornje disajne puteve,
kožu i probavni sistem. Napad obično traje između 2 do 5 dana.
Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonist receptora za bradikinin
tipa 2 (B2). To je sintetički dekapeptid sa strukturom sličnom
bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. U HAE je povišena
koncentracija bradikinina ključni posrednik u razvoju kliničkih
simptoma.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod zdravih mladih ispitanika, ikatibant upotrijebljen u dozama od 0,8
mg/kg kroz 4 časa; 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan kroz 3 dana,
spriječio je nastanak hipotenzije, vazodilatacije i refleksne
tahikardije, uzrokovane bradikininom. Pokazalo se da je ikatibant
kompetitivni antagonist, kada je doza bradikinina, upotrijebljenog radi
izazivanja reakcije, povećana 4 puta.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početne otvorene studije II faze i
iz tri kontrolisane studije III faze.
Kliničke studije III faze (FAST-1 i FAST-2) bile su randomizovane,
dvostruko slijepe, kontrolisane studije sa istim dizajnom, sa jedinom
razlikom u odabiru komparatora (u jednom ispitivanju komparator je bila
oralna traneksamična kiselina a u drugom placebo). Ukupno je
randomizovano 130 pacijenata da prime ili dozu od 30 mg ikatibanta (63
pacijenta) ili komparator (traneksamičnu kiselinu, - 38 ili placebo - 29
pacijenata). Sljedeće epizode HAE liječene su u produžetku otvorene
studije. Pacijenti sa simptomima angioedema larinksa su imali otvoreni
tretman ikatibantom. Primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do
početka povlačenja simptoma procijenjeno vizuelno analognom skalom
(VAS). Tabela 3 pokazuje rezultate ispitivanja efikasnosti za ove
studije.
FAST-3 je randomizovana, placebo kontrolisana, studija sa paralelnim
grupama, u koju je uključeno 98 odraslih pacijenata prosječne starosti
od 36 godina. Pacijenti su randomizovani da dobijaju ikatibant od 30 mg
ili placebo potkožno putem injekcije. Podgrupa pacijenata u ovoj studiji
je doživjela akutne HAE napade dok je primala androgena,
antifibrinolitička sredstva ili Cl inhibitore. Primarni cilj je vrijeme
do pojave simptoma olakšanja što se procjenjuje korišćenjem kompozitne
vizuelne analogne skale sa 3 stavke (VAS-3), koja uključuje procjenu
oteklina na koži, bol na koži i bolova u stomaku.
Tabela 4 pokazuje rezultate efikasnosti iz studije FAST-3.
U ovim studijama, kod pacijenata liječenih ikatibantom bila je kraća
srednja vrijednost vremena do početka povlačenja simptoma (2,0, 2,5 i
2,0 časa respektivno) u poređenju sa traneksamičnom kiselinom (12,0
časova) i placebom (4,6 i 19,8 časova). Efekat liječenja ikatibantom
potvrđen je sekundarnim ishodima efikasnosti.
U integrisanoj analizi kontrolisanih studija III faze, vrijeme do pojave
simptoma olakšanja i vrijeme do pojave primarnog simptoma olakšanja je
slično, bez obzira na starosnu grupu, pol, rasu, tjelesnu masu ili da li
je ili ne pacijent koristio androgena ili antifibrinolitička sredstva.
Odgovor je takođe bio konzistentan u ponovljenim napadima u toku
kontrolisanih ispitivanja III faze. Ukupno 237 pacijenata je tretirano
sa 1386 doza od 30 mg ikatibanta u slučaju 1278 akutnih napada HAE. U
prvih 15 napada liječenih lijekom Ikatibant SK (1114 doza za 1030
napada), srednje vrijeme do početka ublažavanja simptoma bilo je slično
u svim napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% ovih napada HAE je tretirano sa
jednom dozom lijeka Ikatibant SK.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti za studije FAST-1 i FAST-2
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontrolisana klinička studija lijeka Ikatibant SK u poređenju sa traneksamičnom kiselinom ili |
| placebom: Rezultati efikasnosti |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ikatibant | Traneksamična | | Ikatibant | Placebo |
| | | kiselina | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 36 | 38 | Broj | 27 | 29 |
| ispitanika u | | | ispitanika u | | |
| ITT populaciji | | | ITT populaciji | | |
| (predviđenoj | | | (predviđenoj | | |
| za liječenje) | | | za liječenje) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 63,7 | 61,5 | Početna | 69,3 | 67,7 |
| vrijednost VAS | | | vrijednost VAS | | |
| (mm) | | | (mm) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -41,6 | -14,6 | Promjena od | -44,8 | -23,5 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti do | | | vrijednosti do | | |
| 4 časa | | | 4 sata | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika među | -27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 | Razlika među | -23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002 |
| terapijama | | terapijama | |
| (95% CI, | | (95% CI, | |
| p-vrijednost) | | p-vrijednost) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -54,0 | -30,3 | Promjena od | -54,2 | -42,4 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti do | | | vrijednosti do | | |
| 12 časa | | | 12 časa | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika među | -24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 | Razlika među | -15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028 |
| terapijama | | terapijama | |
| (95% CI, | | (95% CI, | |
| p-vrijednost) | | p-vrijednost) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| početka | | | početka | | |
| povlačenja | | | povlačenja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 2,0 | 12,0 | Sve epizode (N | 2,5 | 4,6 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa odgovora | | | Stopa odgovora | | |
| (%, CI) | | | (%, CI) | | |
| poslije | | | poslije 4 časa | | |
| | | | od početka | | |
| 4 časa od | | | terapije | | |
| početka | | | | | |
| terapije | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 80,0 | 30,6 | Sve epizode (N | 66,7 | 46,4 |
| = 74) | | | = 56) | | |
| | (63,1; 91,6) | (16,3; 48,1) | | (46,0; 83,5) | (27,5; 66,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 1,6 | 3,5 | Srednja | 2,0 | 3,3 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena | 2,6 | 18,1 | vremena do | 3,1 | 10,2 |
| | | | početka | | |
| do početka | 1,5 | 12,0 | povlačenja | 1,6 | 9,0 |
| povlačenja | | | simptoma: svi | | |
| simptoma: svi | | | simptomi | | |
| simptomi | | | (časovi): | | |
| (časovi): | | | | | |
| | | | Abdominalni | | |
| Abdominalni | | | bol | | |
| bol | | | | | |
| | | | Oticanje | | |
| Oticanje | | | kože Bol | | |
| kože Bol | | | kože | | |
| kože | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| gotovo | | | gotovo | | |
| potpunog | | | potpunog | | |
| povlačenja | | | povlačenja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 10,0 | 51,0 | Sve epizode (N | 8,5 | 19,4 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| regresije | | | regresije | | |
| simptoma, | | | simptoma, | | |
| prema | | | prema | | |
| pacijentu | | | pacijentu | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 0,8 | 7,9 | Sve epizode (N | 0,8 | 16,9 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| uopštenog | | | uopštenog | | |
| poboljšanja | | | poboljšanja | | |
| stanja | | | stanja | | |
| pacijenta, | | | pacijenta, | | |
| prema ljekaru | | | prema ljekaru | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 1,5 | 6,9 | Sve epizode (N | 1,0 | 5,7 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 4. Rezultati efikasnosti za studiju FAST-3
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rezultati efikasnosti: FAST-3; Kontrolisana faza -- ITT populacija |
+:=====================================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Krajnja tačka | Statistika | Ikatibant SK | Placebo | p- |
| | | | | |
| | | | | vrijednost |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | (N=43) | (n=45) | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni cilj | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vreme pojave simptoma olakšanja - | Srednja | 2,0 | 19,8 | <0,001 |
| Kompozitno VAS (sati) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostali ciljevi | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme pojave primarnih simptoma | Srednja | 1,5 | 18,5 | <0,001 |
| olakšanja - (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu VAS | Prosječna | -19,74 | -7,49 | <0,001 |
| 2 sata poslije | | | | |
| | | | | |
| tretmana | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu | Prosječna | -0,53 | -0,22 | <0,001 |
| ocijenjenih | | | | |
| | | | | |
| simptoma, primjerci, nakon 2 časa | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu | Prosječna | -0,44 | -0,19 | <0,001 |
| simptomi, | | | | |
| | | | | |
| procijenjeno od strane istraživača, | | | | |
| nakon 2 časa | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do gotovo potpunog završetka | Srednja | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| simptoma | | | | |
| | | | | |
| olakšanja (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme početnog poboljšanja | Srednja | 0,8 | 3,5 | <0,001 |
| simptoma po procjeni na | | | | |
| | | | | |
| osnovu primjeraka (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme početnog vizuelnog | Srednja | 0,8 | 3,4 | <0,001 |
| poboljšanja simptoma po | | | | |
| | | | | |
| procjeni istraživača (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Ukupno je 66 pacijenata sa laringealnim napadima HAE tretirano u ovim
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični
kao kod pacijenata koji su imali druge (ne-laringealne) napade HAE, u
pogledu vremena do pojave simptoma olakšanja.
Pedijatrijska populacija
Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje sa jednom grupom ispitanika
(HGT-FIR-086) sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi su pacijenti
dobili najmanje jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg tjelesne mase do
najviše doze od 30 mg) i većina pacijenata praćena je najmanje 6
mjeseci. Jedanaest pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent bio
je u pubertetu ili u postpubertetu.
Populacija u procjeni efikasnosti sastojala se od 22 pacijenta liječenih
ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod
napada nasljednog angioedema.
Primarna mjera ishoda bila je vrijeme do početka poboljšanja simptoma
(engl. time to onset of symptom relief, TOSR) mjerena kompozitnim
rezultatom simptoma koje je prijavljivao istaživač. Vrijeme do
poboljšanja simptoma definisano je kao vrijeme trajanja (u časovima) do
poboljšanja simptoma za 20%.
Ukupna srednja vrijednost vremena do početka poboljšanja simptoma bila
je 1,0 čas (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak
poboljšanja simptoma nastupio je 1 i 2 časa nakon liječenja u približno
50%, odnosno 90% pacijenata.
Ukupno, srednja vrijednost vremena do minimalnih simptoma (najranije
vrijeme nakon liječenja kada su svi simptomi bili blagi ili odsutni)
bilo je 1,1 čas (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 časa).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ikatibanta opisana je pomoću studija u kojima je zdravim
dobrovoljcima i pacijentima lijek primjenjivan intravenskim ili i
potkožnim injekcijama. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata
s nasljednim angioedemom (HAE), sličan je kao kod zdravih dobrovoljaca.
Resorpcija
Poslije potkožne primjene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi
97%. Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije iznosi oko 30 minuta.
Distribucija
Volumen distribucije ikatibanta (Vss) je oko 20-25 L. Vezivanje za
proteine plazme je 44%.
Eliminacija
Ikatibant se pretežno eliminiše metabolizmom, dok se manje od 10% doze
eliminiše urinom u nepromijenjenom obliku. Klirens je oko 15-20 L/h pa
ne zavisi od doze. Terminalni poluživot u plazmi je oko 1-2 časa.
Biotransformacija
Ikatibant se ekstenzivno metaboliše proteolitičkim enzimima, do
inaktivnih metabolita koji se primarno izlučuju putem mokraće.
In vitro testovi potvrdili su da se ikatibant ne razgrađuje oksidativnim
metaboličkim putevima, pa nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma
P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), i nije
induktor CYP 1A2 i 3A4.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
Podaci upućuju na smanjenje klirensa, u zavisnosti od starosti, koje
rezultira sa oko 50-60% većom izloženošću kod starijih osoba (75-80
godina) u odnosu na pacijente starosti od 40 godina.
Pol
Podaci upućuju na to da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog
pola nakon korekcije za tjelesnu masu.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Ograničeni podaci upućuju na to da na izloženost ikatibantu ne utiču
oštećenja funkcije jetre ili bubrega.
Rasa
Nije ocjenjivan uticaj rase na farmakokinetiku ikatibanta. Dostupni
podaci i izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između
ispitanika koji nijesu bijelci (n=40) i bijelaca (n=132).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ikatibanta bila je procijenjena kod pedijatrijskih
pacijenata sa nasljednim angioedemom u studiji HGT-FIR-086 (vidjeti
odjeljak 5.1). Nakon jedne subkutane primjene (0,4 mg/kg do najviše 30
mg), vrijeme do maksimalne koncentracije približno je 30 minuta, a
terminalno poluvrijeme eliminacije je približno 2 časa. Nema zapaženih
razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata s nasljednim
angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko
modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije,
pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa tjelesnom masom, a niže
vrijednosti klirensa zabilježene su kod manje tjelesne mase u
pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim angioedemom. Na temelju
modeliranja za doziranje prema skupinama tjelesne mase, predviđena
izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim
angioedemom (vidjeti odjeljak 4.2) niža je od opažene izloženosti u
studijama koje su sprovedene kod odraslih pacijenata sa nasljednim
angioedemom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedene su studije ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci kod
pacova i 9 mjeseci kod pasa. I kod pacova i kod pasa postojalo je
smanjenje koncentracije cirkulišućih polnih hormona u zavisnosti od
doze, pa je ponovljena primjena ikatibanta reverzibilno odlagala polno
sazrijevanje.
Maksimalne dnevne izloženosti definisane pomoću površine ispod krive-PIK
(eng. area under the curve, AUC) na nivou na kojem nijesu primjećena
neželjena dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u
studiji na psima koja je trajala 9 mjeseci, bile su 2,3 puta PIK kod
ljudi poslije potkožne primjene doze od 30 mg. NOAEL nije bila mjerljiva
u studiji na pacovima, ali su svi podaci iz te studije pokazali ili
potpuno ili djelimično reverzibilne efekte na tretirane pacova. Pri svim
dozama testiranim na pacovima, primijećena je hipertrofija nadbubrežnih
žlijezda. Hipertrofija nadbubrežnih žlijezda povlačila se poslije
prestanka terapije ikatibantom. Nije poznat klinički značaj ovih nalaza
na nadbubrežnim žlijezdama.
Ikatibant nije imao uticaj na plodnost mužjaka miševa (najveća doza od
80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza od 10 mg/kg/dan).
U dvogodišnjem ispitivanju procjene karcinogenog potencijala ikatibanta
kod pacova, dnevne doze koje su dovodile do približno dvostruko veće
izloženosti od one koja se postiže primjenom terapijskih doza kod ljudi,
nisu uticale na incidenciju ili morfologiju tumora. Rezultati ne ukazuju
na karcinogeni potencijal.
U standardnom skupu in vitro i in vivo testova, ikatibant nije bio
genotoksičan.
Ikatibant nije bio teratogen pri potkožnoj primjeni putem injekcija
tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova (najveća doza od
25 mg/kg/dan) i kunića (najveća doza od 10 mg/kg/dan). Ikatibant je
potentan antagonist bradikinina, pa prema tome, pri visokim
koncentracijama, liječenje može imati uticaja na proces implantacije u
materici i posljedičnu stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ovi uticaji
na matericu odražavaju se i u kasnoj trudnoći u kojoj ikatibant pokazuje
tokolitički efekat koji dovodi do odloženog porođaja ženki pacova, sa
povećanim fetalnim distresom i perinatalnom smrtnosti pri visokim dozama
(10 mg/kg/dan).
U studiji u trajanju od dvije nedjelje, za utvrđivanje raspona subkutane
doze kod juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao
maksimalna podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod
mladunaca u kom su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan u
razdoblju od 7 nedjelja, primijećena je atrofija semenika i pasemenika;
primijećeni mikroskopski rezultati bili su djelimično reverzibilni.
Slični efekti ikatibanta na reproduktivno tkivo uočeni su kod polno
zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi bili su u skladu s prijavljenim
efektima gonadotropina, a tokom kasnijeg razdoblja bez terapije izgleda
da su reverzibilni.
Ikatibant nije izazvao promjenu srčane sprovodljivosti in vitro (hERG
kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili različitih modela pasa (sa
ventrikularnom stimulacijom, fizičkim naporom i podvezivanjem koronarnih
sudova) kod kojih nijesu primjećene nikakve povezane hemodinamičke
promjene. Pokazalo se da ikatibant pogoršava induciranu ishemiju srca na
nekoliko pretkliničkih modela, iako u akutnoj ishemiji nije konzistentno
dokazan štetan efekat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Sirćetna kiselina, glacijalna
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu od 3 ml (staklo tip I) sa
sivim čepom (hlorbutil) na vrhu klipa sa luer-lock adapterom sa bijelim
plastičnim zatvaračem od polipropilena.
Igla za potkožnu primjenu (25 G; 16 mm) je uključena u pakovanje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan
špric, jedna igla (25G, 16 mm) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.
Pedijatrijska primjena
Odgovarajuća doza koju treba primijeniti određuje se na osnovu tjelesne
mase (vidjeti odjeljak 4.2).
Kada je potrebna doza niža od 30 mg (3 ml), potrebna je sljedeća oprema
za uzimanje i primjenu odgovarajuće doze:
- Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik)
- Graduisani špric od 3 ml (preporučena)
Napunjen špric ikatibanta i sve druge komponente namijenjene su samo za
jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Sve igle i špric trebaju biti odloženi u rezervoar za oštre predmete.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.,
Kosić- Stari put bb,
Danilovgrad
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1999 - 8344
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ikatibant SK, 30 mg/3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: ikatibant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 3 ml rastvora za injekciju sadrži 30
mg ikatibanta u obliku ikatibant acetata.
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 10 mg ikatibanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost, pH 5,2-5,8, osmolalnost 270-330
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ikatibant SK je indikovan za simptomatsko liječenje akutnih napada
hereditarnog/nasljednog angioedema (HAE) kod odraslih osoba,
adolescenata i djece uzrasta 2 godine i starije, koji imaju manjak
inhibitora C1 esteraze.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Ikatibant SK je namijenjen za primjenu pod nadzorom ljekara.
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna potkožna injekcija lijeka Ikatibant SK od 30
mg.
U većini slučajeva, za liječenje pojedinačnog napada dovoljna je jedna
injekcija lijeka Ikatibant SK. U slučaju nedovoljnog smanjenja simptoma
ili ponovne pojave simptoma, poslije 6 časova može se upotrijebiti druga
injekcija lijeka Ikatibant SK. Ukoliko poslije druge injekcije dođe do
nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, može se i
poslije dodatnih 6 časova upotrijebiti treća injekcija lijeka Ikatibant
SK. U periodu od 24 časa ne smije se upotrijebiti više od 3 injekcije
lijeka Ikatibant SK.
U kliničkim ispitivanjima nije upotrebljavano više od 8 injekcija lijeka
Ikatibant SK mjesečno.
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza lijeka Ikatibant SK na osnovu tjelesne mase kod djece i
adolescenata (uzrasta od 2 do 17 godina) navedena je u tabeli 1 u
nastavku.
Tabela 1: Shema doziranja za pedijatrijske pacijente
+---------------------------------+------------------------------------+
| Tjelesna masa | Doza (volumen injekcije) |
+:================================+:===================================+
| 12 kg do 25 kg | 10 mg (1,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 26 kg do 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 41 kg do 50 kg | 20 mg (2,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 51 kg do 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
| >65 kg | 30 mg (3,0 ml) |
+---------------------------------+------------------------------------+
U kliničkom ispitivanju nije primijenjeno više od 1 injekcije lijeka
Ikatibant SK po napadu angioedema.
Kod djece mlađe od 2 godine ili tjelesne mase manje od 12 kg ne može se
preporučiti shema doziranja jer bezbjednost i efikasnost u toj
pedijatrijskoj grupi nijesu još ustanovljeni.
Starije osobe
O pacijentima starijim od 65 godina, dostupni su ograničeni podaci.
Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost
ikatibantu. Nije utvrđen značaj ovog zapažanja za bezbjednost primjene
lijeka Ikatibant SK (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Način primjene
Ikatibant SK je namijenjen za potkožnu primjenu, po mogućnosti u
području stomaka.
Ikatibant SK rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog
volumena koji treba primijeniti.
Svaki injekcioni špric lijeka Ikatibant SK namijenjen je samo za
jednokratnu upotrebu.
Za uputstvo za upotrebu pogledajte Uputstvo za lijek.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Samo ljekar sa iskustvom u dijagnostici i liječenju hereditarnog
angioedema smije donijeti odluku da pacijent može da počne sa
samostalnom primjenom lijeka Ikatibant SK ili da mu lijek primjenjuje
staratelj (vidjeti odjeljak 4.4).
Odrasle osobe
Pacijent može samostalno primijeniti lijek Ikatibant SK ili mu lijek
može davati staratelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici
davanja subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina
Staratelj smije primjenjivati Ikatibant SK samo nakon što ga je
zdravstveni radnik edukovao o subkutanoj tehnici primjene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laringealni napadi
Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije
liječiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok ljekar ne
procijeni da ih je sigurno otpustiti.
Ishemijska bolest srca
U uslovima ishemije, zbog antagonizma bradikininskih receptora tipa 2,
teoretski može doći do pogoršanja srčane funkcije i smanjenja koronarnog
protoka krvi. Prilikom upotrebe lijeka Ikatibant SK kod pacijenata sa
akutnom ishemijskom bolesti srca ili nestabilnom anginom pektoris,
potreban je oprez (vidjeti odjeljak 5.3).
Moždani udar
Iako nema dokaza koji idu u prilog pozitivnom efektu blokade B2
receptora neposredno poslije moždanog udara, postoji teoretska mogućnost
da ikatibant smanji pozitivni kasni neuroprotektivni efekat bradikinina
u kasnoj fazi. Prema tome, prilikom upotrebe ikatibanta kod pacijenata,
potreban je oprez nekoliko nedjelja poslije moždanog udara.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Za pacijente koji nikad prije nijesu primali Ikatibant SK, prvu terapiju
treba dati u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom ljekara.
U slučaju da poslije samostalne upotrebe lijeka od strane pacijenta ili
primjene od strane staratelja dođe do nedovoljnog povlačenja simptoma
ili ponovne pojave simptoma, pacijent ili staratelj treba da zatraži
pomoć ljekara. Kod odraslih, sljedeće doze koje će možda biti potrebne
za isti napad smiju se primijeniti samo u zdravstvenoj ustanovi (vidjeti
odjeljak 4.2). Nema podataka o primjeni sljedećih doza za isti napad kod
adolescenata ili djece.
Pacijenti sa laringealnim napadima trebalo bi da uvijek potraže
medicinsku pomoć, kako bi im se stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi,
čak i poslije primjene injekcije kod kuće.
Pedijatrijska populacija
Ograničeno je iskustvo sa primjenom lijeka Ikatibant SK u liječenju više
od jednog napada nasljednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi,
odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa ljekovima koje uključuju
CYP450 (vidjeti odjeljak 5.2).
Nije ispitivana istovremena primjena lijeka Ikatibant SK sa ACE
inhibitorima. ACE inhibitori su kontraindikovani kod pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE), zbog mogućeg povećanja koncentracije
bradikinina.
Pedijatrijska populacija
Studije o interakcijama su sprovedene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod pacova i pasa, ponovna upotreba ikatibanta uticala je na
reproduktivne organe. Ikatibant nije uticao na plodnost mužjaka miševa i
pacova (vidjeti odjeljak 5.3). U studiji koja je obuhvatila 39 zdravih
odraslih muškaraca i žena tretiranih sa 30 mg na svakih 6 sati sa 3 doze
na svaka 3 dana sa ukupno 9 doza, nije bilo klinički značajne promjene u
odnosu na početne vrijednosti u bazalnoj i GnRh stimulisanoj
koncentraciji reproduktivnih hormona bilo kod žena ili muškaraca. Nije
bilo značajnijeg uticaja ikatibanta na koncentraciju u lutealnoj fazi
progesterona i na lutealnu funkciju, ili na dužinu menstrualnog ciklusa
kod žena i nije bilo nikakvog značajnijeg uticaja ikatibanta na broj
spermatozoida, pokretljivost i morfologiju kod muškaraca. Vjerovatno da
režim doziranja koji je primijenjen u ovoj studiji neće moći da se održi
u kliničkom okruženju.
Trudnoća
Za ikatibant nisu dostupni klinički podaci o izloženosti tokom trudnoće.
Testovi na životinjama pokazali su uticaj na implantaciju u materici i
porođaj (vidjeti odjeljak 5.3), ali nije poznat mogući rizik za ljude.
Ikatibant SK se smije koristiti u trudnoći, jedino ako potencijalna
korist opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za liječenje
potencijalno životno ugrožavajućih laringealnih napada).
Dojenje
Ikatibant se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama sličnim
onima u krvi majke. Nisu primijećeni efekti na postnatalni razvoj
mladunaca pacova.
Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u mlijeko kod ljudi, ali se
dojiljama koje žele uzeti Ikatibant SK savjetuje da ne doje 12 časova
poslije terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ikatibant SK ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i
vrtoglavica zabilježeni su poslije primjene lijeka Ikatibant SK. Ovi
simptomi mogu se pojaviti kao posljedica napada nasljednog angioedema.
Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama
ako osjećaju umor ili vrtoglavicu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim studijama koje su se koristile za registraciju, ukupno 999
napada nasljednog angioedema (HAE) je tretirano sa 30 mg lijeka
Ikatibant SK koji je subkutano (potkožno) apliciran od strane
zdravstvenog radnika. Ikatibant SK 30 mg SC je apliciran od strane
zdravstvenog radnika na 129 zdravih ispitanika i 236 pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE).
Gotovo kod svih ispitanika koji su liječeni potkožno primjenjenim
ikatibantom u kliničkim testovima, razvile su se reakcije na mjestu
primjene injekcije (karakteristična iritacija kože, oticanje, bol,
svrab, eritem, osjećaj peckanja). Uopšteno, ove reakcije bile su blage
do umjerene po težini, prolazne i riješene bez dodatnih intervencija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih dejstava navedenih u tabeli 2, definisana je prema
sljedećim pravilima:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
Sva neželjena dejstva iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet
navedena su u kurzivu.
Tabela 2: Neželjena dejstva zabeležena kod primjene ikatibanta
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Preporučeni izraz |
| | |
| (kategorija incidence) | |
+=====================================+=====================================+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | Eritem |
| | |
| (Nepoznato, ne može se procijeniti | Svrab |
| na osnovu dostupnih podataka) | |
| | Urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Reakcije na mjestu ubrizgavanja |
| mjestu primjene | injekcije* |
| | |
| (Veoma često, ≥1/10) | Povišena tjelesna temperatura |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja | Povećane transaminaze |
| | |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| * Modrice na mjestu uboda, hematom na mjestu uboda, peckanje na mjestu |
| uboda, eritem na mjestu uboda, hipoestezija na mjestu uboda, iritacija na |
| mjestu uboda, utrnulost na mjestu uboda, edem na mjestu uboda, bol na |
| mjestu uboda, osjećaj pritiska na mjestu uboda, svrab na mjestu uboda, |
| oteklina na mjestu uboda, urtikarija na mjestu uboda i osjećaj toplote na |
| mjestu uboda. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 djece uzrasta od 2 do 11 godina i
24 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina) sa nasljednim angioedemom
izloženo je liječenju ikatibantom tokom kliničkih
ispitivanja. Trideset i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta i
1 pacijent (adolescent) je primio ikatibant za dva napada nasljednog
angioedema (ukupno dvije doze). Ikatibant SK je primijenjen subkutanom
injekcijom pri dozi od 0,4 mg/kg na temelju tjelesne mase do maksimalne
doze od 30 mg.
Većina pedijatrijskih pacijenata liječenih subkutano primijenjenim
ikatibantom imala je reakcije na mjestu ubrizgavanja kao što su eritem,
oticanje, osjećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovljeno
je da su te reakcije bile blage do umjerene po težini i da su odgovarale
reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva
pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mjestu injekcije koje
su ocijenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati.
Te su reakcije bile eritem, oticanje, osjećaj peckanja i toplote.
Tokom kliničkih ispitivanja nisu zapažene klinički značajne promjene u
reproduktivnim hormonima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Imunogenost
Kroz ponovljene tretmane u nadgledanoj III fazi ispitivanja, primijećena
je u rijetkim slučajevima prolazna pozitivnost na anti-ikatibantna
antitijela. Kod svih pacijenata se zadržala efikasnost. Jedan pacijent
tretiran lijekom Ikatibant SK je bio pozitivan na anti-ikatibant
antitijela prije i poslije tretmana sa lijekom Ikatibant SK. Ovaj
pacijent je praćen 5 mjeseci i drugi uzorci su bili negativni na
anti-ikatibant antitijela. Nisu zabilježeni slučajevi preosjetljivosti
ili anafilaktičke reakcije na Ikatibant SK.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje klinički podaci o predoziranju.
Doza od 3,2 mg/kg primijenjena intravenski (oko 8 puta veća od
terapijske doze) kod zdravih ispitanika uzrokovala je prolazni eritem,
svrab, crvenilo kože ili hipotenziju. Nije bila potrebna terapijska
intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva; Ljekovi korišćeni
u nasljednim angioedemima
ATC kod: B06AC02
Mehanizam dejstva
Nasljedni angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest uzrokovana
odsustvom ili poremećajem funkcije inhibitora C1 esteraze. Napadi
nasljednog angioedema (HAE) praćeni su pojačanim otpuštanjem
bradikinina, koji je glavni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.
Nasljedni angioedem (HAE) se manifestuje intermitentnim napadima
potkožnog i/ili submukoznog edema koji zahvata gornje disajne puteve,
kožu i probavni sistem. Napad obično traje između 2 do 5 dana.
Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonist receptora za bradikinin
tipa 2 (B2). To je sintetički dekapeptid sa strukturom sličnom
bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. U HAE je povišena
koncentracija bradikinina ključni posrednik u razvoju kliničkih
simptoma.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod zdravih mladih ispitanika, ikatibant upotrijebljen u dozama od 0,8
mg/kg kroz 4 časa; 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan kroz 3 dana,
spriječio je nastanak hipotenzije, vazodilatacije i refleksne
tahikardije, uzrokovane bradikininom. Pokazalo se da je ikatibant
kompetitivni antagonist, kada je doza bradikinina, upotrijebljenog radi
izazivanja reakcije, povećana 4 puta.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početne otvorene studije II faze i
iz tri kontrolisane studije III faze.
Kliničke studije III faze (FAST-1 i FAST-2) bile su randomizovane,
dvostruko slijepe, kontrolisane studije sa istim dizajnom, sa jedinom
razlikom u odabiru komparatora (u jednom ispitivanju komparator je bila
oralna traneksamična kiselina a u drugom placebo). Ukupno je
randomizovano 130 pacijenata da prime ili dozu od 30 mg ikatibanta (63
pacijenta) ili komparator (traneksamičnu kiselinu, - 38 ili placebo - 29
pacijenata). Sljedeće epizode HAE liječene su u produžetku otvorene
studije. Pacijenti sa simptomima angioedema larinksa su imali otvoreni
tretman ikatibantom. Primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do
početka povlačenja simptoma procijenjeno vizuelno analognom skalom
(VAS). Tabela 3 pokazuje rezultate ispitivanja efikasnosti za ove
studije.
FAST-3 je randomizovana, placebo kontrolisana, studija sa paralelnim
grupama, u koju je uključeno 98 odraslih pacijenata prosječne starosti
od 36 godina. Pacijenti su randomizovani da dobijaju ikatibant od 30 mg
ili placebo potkožno putem injekcije. Podgrupa pacijenata u ovoj studiji
je doživjela akutne HAE napade dok je primala androgena,
antifibrinolitička sredstva ili Cl inhibitore. Primarni cilj je vrijeme
do pojave simptoma olakšanja što se procjenjuje korišćenjem kompozitne
vizuelne analogne skale sa 3 stavke (VAS-3), koja uključuje procjenu
oteklina na koži, bol na koži i bolova u stomaku.
Tabela 4 pokazuje rezultate efikasnosti iz studije FAST-3.
U ovim studijama, kod pacijenata liječenih ikatibantom bila je kraća
srednja vrijednost vremena do početka povlačenja simptoma (2,0, 2,5 i
2,0 časa respektivno) u poređenju sa traneksamičnom kiselinom (12,0
časova) i placebom (4,6 i 19,8 časova). Efekat liječenja ikatibantom
potvrđen je sekundarnim ishodima efikasnosti.
U integrisanoj analizi kontrolisanih studija III faze, vrijeme do pojave
simptoma olakšanja i vrijeme do pojave primarnog simptoma olakšanja je
slično, bez obzira na starosnu grupu, pol, rasu, tjelesnu masu ili da li
je ili ne pacijent koristio androgena ili antifibrinolitička sredstva.
Odgovor je takođe bio konzistentan u ponovljenim napadima u toku
kontrolisanih ispitivanja III faze. Ukupno 237 pacijenata je tretirano
sa 1386 doza od 30 mg ikatibanta u slučaju 1278 akutnih napada HAE. U
prvih 15 napada liječenih lijekom Ikatibant SK (1114 doza za 1030
napada), srednje vrijeme do početka ublažavanja simptoma bilo je slično
u svim napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% ovih napada HAE je tretirano sa
jednom dozom lijeka Ikatibant SK.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti za studije FAST-1 i FAST-2
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontrolisana klinička studija lijeka Ikatibant SK u poređenju sa traneksamičnom kiselinom ili |
| placebom: Rezultati efikasnosti |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ikatibant | Traneksamična | | Ikatibant | Placebo |
| | | kiselina | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 36 | 38 | Broj | 27 | 29 |
| ispitanika u | | | ispitanika u | | |
| ITT populaciji | | | ITT populaciji | | |
| (predviđenoj | | | (predviđenoj | | |
| za liječenje) | | | za liječenje) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 63,7 | 61,5 | Početna | 69,3 | 67,7 |
| vrijednost VAS | | | vrijednost VAS | | |
| (mm) | | | (mm) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -41,6 | -14,6 | Promjena od | -44,8 | -23,5 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti do | | | vrijednosti do | | |
| 4 časa | | | 4 sata | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika među | -27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 | Razlika među | -23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002 |
| terapijama | | terapijama | |
| (95% CI, | | (95% CI, | |
| p-vrijednost) | | p-vrijednost) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -54,0 | -30,3 | Promjena od | -54,2 | -42,4 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti do | | | vrijednosti do | | |
| 12 časa | | | 12 časa | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika među | -24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 | Razlika među | -15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028 |
| terapijama | | terapijama | |
| (95% CI, | | (95% CI, | |
| p-vrijednost) | | p-vrijednost) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| početka | | | početka | | |
| povlačenja | | | povlačenja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 2,0 | 12,0 | Sve epizode (N | 2,5 | 4,6 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa odgovora | | | Stopa odgovora | | |
| (%, CI) | | | (%, CI) | | |
| poslije | | | poslije 4 časa | | |
| | | | od početka | | |
| 4 časa od | | | terapije | | |
| početka | | | | | |
| terapije | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 80,0 | 30,6 | Sve epizode (N | 66,7 | 46,4 |
| = 74) | | | = 56) | | |
| | (63,1; 91,6) | (16,3; 48,1) | | (46,0; 83,5) | (27,5; 66,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 1,6 | 3,5 | Srednja | 2,0 | 3,3 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena | 2,6 | 18,1 | vremena do | 3,1 | 10,2 |
| | | | početka | | |
| do početka | 1,5 | 12,0 | povlačenja | 1,6 | 9,0 |
| povlačenja | | | simptoma: svi | | |
| simptoma: svi | | | simptomi | | |
| simptomi | | | (časovi): | | |
| (časovi): | | | | | |
| | | | Abdominalni | | |
| Abdominalni | | | bol | | |
| bol | | | | | |
| | | | Oticanje | | |
| Oticanje | | | kože Bol | | |
| kože Bol | | | kože | | |
| kože | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| gotovo | | | gotovo | | |
| potpunog | | | potpunog | | |
| povlačenja | | | povlačenja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 10,0 | 51,0 | Sve epizode (N | 8,5 | 19,4 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| regresije | | | regresije | | |
| simptoma, | | | simptoma, | | |
| prema | | | prema | | |
| pacijentu | | | pacijentu | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 0,8 | 7,9 | Sve epizode (N | 0,8 | 16,9 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| uopštenog | | | uopštenog | | |
| poboljšanja | | | poboljšanja | | |
| stanja | | | stanja | | |
| pacijenta, | | | pacijenta, | | |
| prema ljekaru | | | prema ljekaru | | |
| (časovi) | | | (časovi) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode (N | 1,5 | 6,9 | Sve epizode (N | 1,0 | 5,7 |
| = 74) | | | = 56) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 4. Rezultati efikasnosti za studiju FAST-3
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rezultati efikasnosti: FAST-3; Kontrolisana faza -- ITT populacija |
+:=====================================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Krajnja tačka | Statistika | Ikatibant SK | Placebo | p- |
| | | | | |
| | | | | vrijednost |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | (N=43) | (n=45) | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni cilj | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vreme pojave simptoma olakšanja - | Srednja | 2,0 | 19,8 | <0,001 |
| Kompozitno VAS (sati) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostali ciljevi | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme pojave primarnih simptoma | Srednja | 1,5 | 18,5 | <0,001 |
| olakšanja - (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu VAS | Prosječna | -19,74 | -7,49 | <0,001 |
| 2 sata poslije | | | | |
| | | | | |
| tretmana | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu | Prosječna | -0,53 | -0,22 | <0,001 |
| ocijenjenih | | | | |
| | | | | |
| simptoma, primjerci, nakon 2 časa | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u kompozitnom rezultatu | Prosječna | -0,44 | -0,19 | <0,001 |
| simptomi, | | | | |
| | | | | |
| procijenjeno od strane istraživača, | | | | |
| nakon 2 časa | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do gotovo potpunog završetka | Srednja | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| simptoma | | | | |
| | | | | |
| olakšanja (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme početnog poboljšanja | Srednja | 0,8 | 3,5 | <0,001 |
| simptoma po procjeni na | | | | |
| | | | | |
| osnovu primjeraka (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme početnog vizuelnog | Srednja | 0,8 | 3,4 | <0,001 |
| poboljšanja simptoma po | | | | |
| | | | | |
| procjeni istraživača (časovi) | | | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Ukupno je 66 pacijenata sa laringealnim napadima HAE tretirano u ovim
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični
kao kod pacijenata koji su imali druge (ne-laringealne) napade HAE, u
pogledu vremena do pojave simptoma olakšanja.
Pedijatrijska populacija
Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje sa jednom grupom ispitanika
(HGT-FIR-086) sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi su pacijenti
dobili najmanje jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg tjelesne mase do
najviše doze od 30 mg) i većina pacijenata praćena je najmanje 6
mjeseci. Jedanaest pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent bio
je u pubertetu ili u postpubertetu.
Populacija u procjeni efikasnosti sastojala se od 22 pacijenta liječenih
ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod
napada nasljednog angioedema.
Primarna mjera ishoda bila je vrijeme do početka poboljšanja simptoma
(engl. time to onset of symptom relief, TOSR) mjerena kompozitnim
rezultatom simptoma koje je prijavljivao istaživač. Vrijeme do
poboljšanja simptoma definisano je kao vrijeme trajanja (u časovima) do
poboljšanja simptoma za 20%.
Ukupna srednja vrijednost vremena do početka poboljšanja simptoma bila
je 1,0 čas (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak
poboljšanja simptoma nastupio je 1 i 2 časa nakon liječenja u približno
50%, odnosno 90% pacijenata.
Ukupno, srednja vrijednost vremena do minimalnih simptoma (najranije
vrijeme nakon liječenja kada su svi simptomi bili blagi ili odsutni)
bilo je 1,1 čas (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 časa).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ikatibanta opisana je pomoću studija u kojima je zdravim
dobrovoljcima i pacijentima lijek primjenjivan intravenskim ili i
potkožnim injekcijama. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata
s nasljednim angioedemom (HAE), sličan je kao kod zdravih dobrovoljaca.
Resorpcija
Poslije potkožne primjene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi
97%. Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije iznosi oko 30 minuta.
Distribucija
Volumen distribucije ikatibanta (Vss) je oko 20-25 L. Vezivanje za
proteine plazme je 44%.
Eliminacija
Ikatibant se pretežno eliminiše metabolizmom, dok se manje od 10% doze
eliminiše urinom u nepromijenjenom obliku. Klirens je oko 15-20 L/h pa
ne zavisi od doze. Terminalni poluživot u plazmi je oko 1-2 časa.
Biotransformacija
Ikatibant se ekstenzivno metaboliše proteolitičkim enzimima, do
inaktivnih metabolita koji se primarno izlučuju putem mokraće.
In vitro testovi potvrdili su da se ikatibant ne razgrađuje oksidativnim
metaboličkim putevima, pa nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma
P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), i nije
induktor CYP 1A2 i 3A4.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
Podaci upućuju na smanjenje klirensa, u zavisnosti od starosti, koje
rezultira sa oko 50-60% većom izloženošću kod starijih osoba (75-80
godina) u odnosu na pacijente starosti od 40 godina.
Pol
Podaci upućuju na to da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog
pola nakon korekcije za tjelesnu masu.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Ograničeni podaci upućuju na to da na izloženost ikatibantu ne utiču
oštećenja funkcije jetre ili bubrega.
Rasa
Nije ocjenjivan uticaj rase na farmakokinetiku ikatibanta. Dostupni
podaci i izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između
ispitanika koji nijesu bijelci (n=40) i bijelaca (n=132).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ikatibanta bila je procijenjena kod pedijatrijskih
pacijenata sa nasljednim angioedemom u studiji HGT-FIR-086 (vidjeti
odjeljak 5.1). Nakon jedne subkutane primjene (0,4 mg/kg do najviše 30
mg), vrijeme do maksimalne koncentracije približno je 30 minuta, a
terminalno poluvrijeme eliminacije je približno 2 časa. Nema zapaženih
razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata s nasljednim
angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko
modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije,
pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa tjelesnom masom, a niže
vrijednosti klirensa zabilježene su kod manje tjelesne mase u
pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim angioedemom. Na temelju
modeliranja za doziranje prema skupinama tjelesne mase, predviđena
izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim
angioedemom (vidjeti odjeljak 4.2) niža je od opažene izloženosti u
studijama koje su sprovedene kod odraslih pacijenata sa nasljednim
angioedemom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedene su studije ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci kod
pacova i 9 mjeseci kod pasa. I kod pacova i kod pasa postojalo je
smanjenje koncentracije cirkulišućih polnih hormona u zavisnosti od
doze, pa je ponovljena primjena ikatibanta reverzibilno odlagala polno
sazrijevanje.
Maksimalne dnevne izloženosti definisane pomoću površine ispod krive-PIK
(eng. area under the curve, AUC) na nivou na kojem nijesu primjećena
neželjena dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u
studiji na psima koja je trajala 9 mjeseci, bile su 2,3 puta PIK kod
ljudi poslije potkožne primjene doze od 30 mg. NOAEL nije bila mjerljiva
u studiji na pacovima, ali su svi podaci iz te studije pokazali ili
potpuno ili djelimično reverzibilne efekte na tretirane pacova. Pri svim
dozama testiranim na pacovima, primijećena je hipertrofija nadbubrežnih
žlijezda. Hipertrofija nadbubrežnih žlijezda povlačila se poslije
prestanka terapije ikatibantom. Nije poznat klinički značaj ovih nalaza
na nadbubrežnim žlijezdama.
Ikatibant nije imao uticaj na plodnost mužjaka miševa (najveća doza od
80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza od 10 mg/kg/dan).
U dvogodišnjem ispitivanju procjene karcinogenog potencijala ikatibanta
kod pacova, dnevne doze koje su dovodile do približno dvostruko veće
izloženosti od one koja se postiže primjenom terapijskih doza kod ljudi,
nisu uticale na incidenciju ili morfologiju tumora. Rezultati ne ukazuju
na karcinogeni potencijal.
U standardnom skupu in vitro i in vivo testova, ikatibant nije bio
genotoksičan.
Ikatibant nije bio teratogen pri potkožnoj primjeni putem injekcija
tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova (najveća doza od
25 mg/kg/dan) i kunića (najveća doza od 10 mg/kg/dan). Ikatibant je
potentan antagonist bradikinina, pa prema tome, pri visokim
koncentracijama, liječenje može imati uticaja na proces implantacije u
materici i posljedičnu stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ovi uticaji
na matericu odražavaju se i u kasnoj trudnoći u kojoj ikatibant pokazuje
tokolitički efekat koji dovodi do odloženog porođaja ženki pacova, sa
povećanim fetalnim distresom i perinatalnom smrtnosti pri visokim dozama
(10 mg/kg/dan).
U studiji u trajanju od dvije nedjelje, za utvrđivanje raspona subkutane
doze kod juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao
maksimalna podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod
mladunaca u kom su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan u
razdoblju od 7 nedjelja, primijećena je atrofija semenika i pasemenika;
primijećeni mikroskopski rezultati bili su djelimično reverzibilni.
Slični efekti ikatibanta na reproduktivno tkivo uočeni su kod polno
zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi bili su u skladu s prijavljenim
efektima gonadotropina, a tokom kasnijeg razdoblja bez terapije izgleda
da su reverzibilni.
Ikatibant nije izazvao promjenu srčane sprovodljivosti in vitro (hERG
kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili različitih modela pasa (sa
ventrikularnom stimulacijom, fizičkim naporom i podvezivanjem koronarnih
sudova) kod kojih nijesu primjećene nikakve povezane hemodinamičke
promjene. Pokazalo se da ikatibant pogoršava induciranu ishemiju srca na
nekoliko pretkliničkih modela, iako u akutnoj ishemiji nije konzistentno
dokazan štetan efekat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Sirćetna kiselina, glacijalna
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu od 3 ml (staklo tip I) sa
sivim čepom (hlorbutil) na vrhu klipa sa luer-lock adapterom sa bijelim
plastičnim zatvaračem od polipropilena.
Igla za potkožnu primjenu (25 G; 16 mm) je uključena u pakovanje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan
špric, jedna igla (25G, 16 mm) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.
Pedijatrijska primjena
Odgovarajuća doza koju treba primijeniti određuje se na osnovu tjelesne
mase (vidjeti odjeljak 4.2).
Kada je potrebna doza niža od 30 mg (3 ml), potrebna je sljedeća oprema
za uzimanje i primjenu odgovarajuće doze:
- Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik)
- Graduisani špric od 3 ml (preporučena)
Napunjen špric ikatibanta i sve druge komponente namijenjene su samo za
jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Sve igle i špric trebaju biti odloženi u rezervoar za oštre predmete.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.,
Kosić- Stari put bb,
Danilovgrad
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1999 - 8344
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine