SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Idika, 150 mg, film tableta
INN: ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Idika, 150 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži:
150 mg ibandronske kiseline u obliku natrijum ibandronat, monohidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 162,77 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Duguljaste, bikonveksne, bijele ili skoro bijele film tablete, sa
utisnutim „I9BE“ na jednoj strani i „150“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi kod kojih postoji povećani
rizik od fraktura (pogledati dio 5.1).
Dokazano je smanjenja rizika od preloma kičmenih pršljenova, dok
efikasnost kod preloma vrata femura nije utvrđena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna film tableta od 150 mg jednom mjesečno.
Tabletu bi, prema preporukama, trebalo uzimati istog datuma svakog
mjeseca.
Lijek Idika treba uzeti ujutru, na prazan stomak (najmanje 6 sati od
posljednjeg obroka) i jedan sat prije prvog uzimanja hrane ili pića
(osim obične vode) na početku dana (pogledati dio 4.5) ili bilo kog
drugog peroralnog lijeka ili dodatka ishrani (uključujući i kalcijum).
Ukoliko se propusti jedna doza lijeka, pacijentkinju treba savjetovati
da uzme jednu tabletu lijeka Idika od 150 mg odmah narednog jutra u
odnosu na dan kada je uočen propust, osim ako je do sljedeće predviđene
doze preostalo manje od 7 dana. Pacijentkinja potom treba da se vrati na
uzimanje iste doze jednom mjesečno, na prvobitno utvrđeni datum.
Ako je naredna planirana doza unutar narednih 7 dana, pacijentkinja
treba da sačeka dok ne dođe vrijeme za narednu dozu, a onda da nastavi
sa uzimanjem jedne tablete mjesečno, prema prvobitno propisanom režimu.
Ne smiju se uzimati dvije tablete u istoj nedjelji.
Pacijentkinje treba da uzimaju dodatne količine kalcijuma i/ili vitamina
D, ako ih hranom ne unose dovoljno (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Nije utvrđena optimalna dužina trajanja terapije bisfosfonatima u
liječenju osteoporoze. Potrebu za nastavkom terapije treba periodično
preispitivati, imajući u vidu koristi i potencijalne rizike primjene
lijeka Idika kod svake pacijentkinje ponaosob, a naročito poslije 5 ili
više godina primjene.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Lijek Idika se ne preporučuje kod pacijentkinja sa klirensom kreatinina
ispod 30 ml/min, zbog nedovoljnog kliničkog iskustva (pogledati djelove
4.4 i 5.2).
Podešavanje doze nije neophodno kod pacijentkinja sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, kada je klirens kreatinina jednak
ili veći od 30 ml/min.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno podešavanje doze (pogledati dio 5.2).
Starija populacija (pacijenti preko 65 godina starosti):
Nije potrebno podešavanje doze (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijski pacijenti:
Lijek Idika nema svrsishodnu primjenu kod djece ispod 18 godina starosti
i nije ispitivan u pedijatrijskoj populaciji (pogledati djelove 5.1 i
5.2).
Način primjene
Za oralnu primjenu.
- Tablete treba progutati cijele, uz čašu obične vode (180 do 240 ml) u
sjedećem ili stojećem, uspravnom položaju. Ne koristiti vodu sa
visokim sadržajem kalcijuma. Ukoliko postoji zabrinutost u vezi
potencijalno visoke koncentracije kalcijuma u vodi sa česme (tvrda
voda), savjetuje se upotreba flaširane vode sa niskim sadržajem
minerala.
- Po uzimanju lijeka Idika pacijent ne smije leći sljedećih sat vremena.
- Obična voda je jedina tečnost sa kojom se uzima ovaj lijek.
- Ne treba žvakati ni sisati ove tablete zbog mogućeg nastanka
orofaringealnih ulceracija.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka (pogledati dio 6.1);
- hipokalcijemija;
- poremećaji ezofagusa koji dovode do njegovog usporenog pražnjenja, kao
što su strikture ili ahalazija;
- nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja tokom najmanje 60 minuta.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipokalcijemija
Postojeća hipokalcijemija mora se korigovati prije započinjanja terapije
lijekom Idika. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala takođe
treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijentkinja je važan
adekvatan unos kacijuma i vitamina D.
Gastrointestinalna iritacija
Oralno primijenjeni bisfosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju
sluzokože gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti
iritacije, kao i mogućnosti da dovede do pogoršanja postojećih
oboljenja, lijek Idika treba oprezno primjenjivati kod pacijentkinja sa
prisutnim problemima vezanim za gornji gastrointestinalni trakt. (npr.
Barrettov ezofagus, disfagija, druga oboljenja ezofagusa, gastritis,
duodenitis, ili ulkusi).
Neželjene reakcije, kao što su ezofagitis, ezofagealni ulkusi i erozije
ezofagusa (u nekim slučajevima mogu biti teške i zahtijevati
hospitalizaciju, a rijetko sa krvarenjem ili praćene strikturom ili
perforacijom), zabilježene su kod osoba koje su primale oralne
bifosfonate. Rizik od teških neželjenih događaja vezanih za ezofagus, po
svemu sudeći je povećan kod osoba koje se ne pridržavaju preporuka o
doziranju i/ili koje nastavljaju sa uzimanjem oralnih bisfosfonata i po
pojavi simptoma koji ukazuju na iritaciju ezofagusa. Pacijentkinje treba
posebnu pažnju da obrate na uputstva za doziranje i da ih se pridržavaju
(pogledati dio 4.2).
Ljekari treba pažljivo da prate eventualnu pojavu bilo kakvih znakova
ili simptoma, koji bi ukazali na moguću ezofagealnu reakciju, a
pacijentkinje treba uputiti da prestanu sa uzimanjem lijeka Idika i
potraže ljekarsku pomoć ako razviju disfagiju, bol pri gutanju,
retrosternalni bol ili ako se javi gorušica ili se pogorša već
postojeća.
Dok u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prilikom upotrebe oralnih
bisfosfonata nije uočen povećani rizik od pojave gastričnih ili
duodenalnih ulkusa, u postmarketinškom praćenju lijeka zabilježeni su i
neki teški oblici praćeni komplikacijama.
Pošto su i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i bisfosfonati udruženi
sa gastrointestinalnom iritacijom, treba biti oprezan prilikom njihove
istovremene primjene.
Osteonekroza viliceOsteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw,
ONJ) zabilježena je veoma rijetko tokom postmarketinškog praćenja kod
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu za liječenje
osteoporoze (pogledati dio 4.8).
Treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije kod
pacijentkinja sa nezaraslim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.
Kod pacijentkinja sa istovremeno prisutnim faktorima rizika, preporučuje
se da se prije započinjanja terapije lijekom Idika izvrše stomatološki
pregled i preventivni stomatološki zahvati i procijeni odnos koristi i
rizika za svakog pacijenta ponaosob.
Sljedeće faktore rizika je potrebno razmotriti prilikom procjene rizika
za pojavu osteonekroze vilice kod pacijenata:
- potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (rizik je veći kod
primjene visoko potentnih jedinjenja), način primjene (rizik je veći
kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu lijeka koji inhibira
resorpciju kostiju;
rak, propratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija),
pušenje;
- istovremeno primijenjena terapija: kortikosteroidi, hemioterapija,
inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna
proteza, dentalne bolesti u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati
npr. vađenje zuba.
Sve pacijentkinje treba podsticati da tokom terapije lijekom Idika
održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na kontrolne
stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome kao što su
klaćenje zuba, bol ili otok, rane koje ne zarastaju i pojavu iscjetka.
Dok je pacijentkinja na terapiji, invazivne stomatološke zahvate treba
sprovoditi samo nakon pažljive procjene i izbjegavati ih u periodu blizu
vremena primjene lijeka Idika.
Plan liječenja pacijentkinja kod kojih se javi osteonekroza vilice treba
da napravi ordinirajući ljekar u bliskoj saradnji sa stomatologom ili
oralnim hirurgom, sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Ako je
moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije lijekom Idika dok se
ovo stanje ne riješi i ublaže faktori rizika koji su doprinijeli
njegovom razvoju.
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala koja je zabilježena prilikom
primjene bisfosfonata, uglavnom se povezuje sa dugotrajnom terapijom.
Mogući faktori rizika za nastanak osteonekroze spoljašnjeg slušnog
kanala uključuju primjenu steroida i hemioterapiju i/ili lokalne faktore
rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg
slušnog kanala bi trebalo razmotriti kod pacijenata koji upotrebljavaju
bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho, uključujući
hronične infekcije uha.
Atipične frakture femura
Tokom terapije bisfosfonatima, zabilježene su atipične subtrohanterične
i dijafizne frakture femura i to prvenstveno kod pacijentkinja koje su
bile na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Ovi transverzalni ili kratki,
kosi prelomi mogu da se jave cijelom dužinom femura, počev od mjesta
neposredno ispod malog trohantera pa do neposredno iznad
suprakondilarnog dijela. Ovi prelomi se javljaju poslije minimalne ili
bez ikakve traume, i neke pacijentkinje osjete bol u butini ili
preponama, često udružen sa nalazom stres fraktura na snimcima,
nedjeljama ili mjesecima prije nego što se ispolje kao kompletna
fraktura femura. Frakture su često bilateralne; stoga pacijentkinjama
koje su pretrpjele prelom tijela femura, a koje su na terapiji
bisfosfonatima, treba pregledati i kontralateralni femur. Takođe postoje
podaci i o teškom zarastanju ovih preloma. U toku procjene stanja
pacijentkinja kod kojih se sumnja na atipični prelom femura, treba
razmotriti mogućnost prekida terapije bisfosfonatima na osnovu
individualne procjene koristi i rizika.
Pacijentkinje treba savjetovati da tokom terapije bisfosfonatima prijave
bilo kakvu bol u predjelu butine kosti, kuka ili prepona, a svaku
pacijentkinju kod koje su se javili takvi simptomi, treba ispitati na
postojanje nepotpunog preloma femura (pogledati dio 4.8).
Atipične frakture ostalih dugih kostiju
Atipični prelomi ostalih dugih kostiju, kao što su ulna i tibija, takođe
su prijavljeni kod pacijenata koji su primali dugotrajno liječenje. Kao
i kod atipičnih preloma femura, ovi se prelomi javljaju nakon minimalne
traume ili bez ikakve traume, a neki pacijenti osjećaju prodromalni bol
prije nego što im se pojavi potpuni prelom. U slučajevima preloma ulne,
to može biti povezano sa ponavljanim opterećenjem stresom povezanim sa
dugotrajnom upotrebom pomagala za hodanje (pogledati dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se upotreba ibandronske kiseline od 150 mg kod
pacijentkinja sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min, zbog nedovoljnog
kliničkog iskustva (pogledati dio 5.2).
Intolerancija na galaktozu
Lijek Idika sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu - Lapp (laponskim) nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa hranom
Uopšteno govoreći, bioraspoloživost oralno primijenjene ibandronske
kiseline smanjena je u prisustvu hrane. Posebno proizvodi koji sadrže
kalcijum, uključujući i mlijeko, kao i druge polivalentne katjone (kao
što su aluminijum, magnezijum, gvožđe), često mogu uticati na resorpciju
ibandronske kiseline, što se podudara sa rezultatima ispitivanja na
životinjama. Zbog toga, lijek Idika treba uzimati ujutru, na prazan
stomak (najmanje 6 sati od posljednjeg obroka), s tim da se i tokom
jednog sata po uzimanju lijeka nastavi sa uzdržavanjem od hrane i pića,
izuzev obične vode (pogledati dio 4.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne očekuje se pojava metaboličkih interakcija, obzirom da ibandronska
kiselina ne inhibira glavne hepatičke P450 izoenzime kod ljudi, a
pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova
(pogledati dio 5.2). Ibandronska kiselina se eliminiše isključivo
bubrežnom ekskrecijom i ne podliježe nikakvoj biotransformaciji.
Kalcijumski suplementi, antacidi i neki oralni ljekovi koji sadrže
polivalentne katjone
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni ljekovi koji
sadrže polivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe)
vjerovatno će uticati na resorpciju lijeka Idika. Prema tome,
pacijentkinje ne treba da uzimaju druge oralne ljekove najmanje 6 sati
prije uzimanja lijeka Idika i još jedan sat nakon njegove primjene.
Acetilsalicilna kiselina i NSAIL
Pošto su acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL) i bisfosfonati udruženi sa iritacijom gastrointestinalnog
trakta, treba biti pažljiv prilikom njihove istovremene primjene
(pogledati dio 4.4).
H2 blokatori ili inhibitori protonske pumpe
Od preko 1500 pacijentkinja koje su obuhvaćene ispitivanjem BM 16549, u
kome je poređen režim doziranja ibandronske kiseline jednom mjesečno sa
dnevnim režimom, 14% odnosno 18% pacijentkinja koristilo je blokatore
histaminskih (H2) receptora ili inhibitore protonske pumpe, poslije
jedne odnosno dvije godine. Među ovim pacijentkinjama, incidenca
neželjenih reakcija u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod
pacijentkinja koje su uzimale 150 mg ibandronske kiseline jednom
mjesečno, bila je slična incidenci kod pacijentkinja koje su uzimale 2,5
mg ibandronske kiseline dnevno.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i kod žena u postmenopauzi,
intravenska primjena ranitidina dovela je do povećanja bioraspoloživosti
ibandronske kiseline za oko 20%, vjerovatno kao posljedica smanjene
kiselosti želuca. Međutim, budući da je ovo povećanje u okvirima
normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronske kiseline, nije
potrebno podešavanje doze kada se ibandronska kiselina daje sa H2
antagonisima ili drugim aktivnim supstancama koje povećavaju pH želuca.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju ibandronske kiseline na plodnost kod ljudi. U
studijama na pacovima u reproduktivnom periodu, oralna upotreba
ibandronske kiseline smanjuje fertilnost. U ispitivanjima na pacovima
kod intavenske primjene visokih dnevnih doza ibandronske kiseline, došlo
je do smanjenja plodnosti (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Idika se primjenjuje samo kod žena u postmenopauzi i ne smije se
propisivati ženama u generativnom periodu.
Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronske kiseline u trudnoći.
Ispitivanja na pacovima pokazala su izvjesni stepen toksičnosti
(pogledati dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod
ljudi.
Lijek Idika ne smije se koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko.
Ispitivanja sprovedena na ženkama pacova u periodu laktacije, pokazala
su prisustvo niske koncentracije ibandronske kiseline u mlijeku poslije
intravenske primjene.
Žene koje doje ne smiju da koriste lijek Idika.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, kao i
prijavljenih neželjenih reakcija, očekuje se da lijek Idika uopšte nema
ili da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnije prijavljene neželjene reakcije su anafilaktička
reakcija/šok, atipične frakture femura, osteonekroza vilice, iritacija
gastrointestinalnog trakta i zapaljenje oka (pogledati pasus “Opis
odabranih neželjenih reakcija“ i dio 4.4).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su artralgija i simptomi
slični gripu. Ovi simptomi se po pravilu povezuju sa prvom dozom,
uglavnom kratko traju, blage su ili umjerene jačine i obično se povuku u
nastavku terapije, bez potrebe za posebnim liječenjem (vidjeti pasus
“Bolest slična gripu“).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 predstavlja kompletnu listu poznatih neželjenih reakcija.
Bezbjednost oralne terapije ibandronskom kiselinom od 2,5 mg dnevno
ispitivana je kod 1251 ispitanika u četiri placebo kontrolisana klinička
ispitivanja, gdje je velika većina ispitanika iz prethodnog pivotalnog
trogodišnjeg ispitivanja fraktura (MF4411).
U dvogodišnjem ispitivanju sprovedenom na ženama u postmenopauzi sa
osteoporozom (BM 16549), utvrđeno je da je sveukupna bezbjednost
ibandronske kiseline od 150 mg primljene jednom mjesečno, slična njenoj
bezbjednosti kada se primijeni u dozi od 2,5 mg dnevno. Ibandronska
kiselina od 150 mg primijenjena jednom mjesečno, dovela je do neželjene
reakcije kod ukupno 22,7% pacijentkinja poslije jedne godine, a kod
25,0% poslije dvije godine. Većina slučajeva nije dovela do prekida
terapije.
Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji organa i
učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (>1/10), često (≥
1/100 do< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do
< 1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može
procijeniti iz dostupnih podataka). U svim grupama učestalosti,
neželjene reakcije su prikazane prema redosljedu opadajuće ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene kod žena u postmenopauzi koje
primaju ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno ili ibandronsku
kiselinu od 2,5 mg dnevno u fazi III kliničkih ispitivanja BM 16549 i
MF4411 i u postmarketinškom iskustvu.
+:------------------:+:-----------------:+:--------------:+:----------------:+:---------------:+:---------:+
| Klase sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa prema | | | | | |
| rječniku MedDRA | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji imunog | | Pogoršanje | Reakcije | Anafilaktička | |
| sistema | | | | | |
| | | astme | preosjetljivosti | reakcija/šok*† | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji | | Hipokalcemija† | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji oka | | | Zapaljenje oka* | | |
| | | | † | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Ezofagitis, | Ezofagitis, | Duodenitis | | |
| poremećaji* | gastritis, | uključujući | | | |
| | gastroezofagealni | ezofagealne | | | |
| | refluks, | ulceracije ili | | | |
| | dispepsija, | strikture i | | | |
| | dijareja, | disfagiju, | | | |
| | abdominalni bol, | povraćanje, | | | |
| | nauzeja | flatulencija | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji kože i | Osip | | Angioedem, edem | Stevens-Johnson | |
| potkožnog tkiva | | | lica, urtikarija | sindrom†, | |
| | | | | multiformni | |
| | | | | eritem†, | |
| | | | | bulozni | |
| | | | | dermatitis | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Poremećaji | Artralgija, | Bol u leđima | Atipične | Osteonekroza | Atipične |
| mišićno-skeletnog | mijalgija, bolovi | | subtrohanterične | vilice*† | frakture |
| sistema i vezivnog | u mišićima i | | i dijafizne | | dugih |
| tkiva* | kostima, grč | | frakture femura† | Osteonekroza | kostiju |
| | mišića, | | | spoljašnjeg | osim |
| | mišićno-koštana | | | slušnog kanala | femura |
| | ukočenost | | | | |
| | | | | (neželjena | |
| | | | | reakcija cijele | |
| | | | | grupe ljekova | |
| | | | | bisfosfonata) † | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
| Opšti poremećaji | Bolest slična | Umor | | | |
| | gripu* | | | | |
| i reakcije na | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------+
* Vidjeti detaljnije informacije ispod
† Identifikovano u postmarketinškom iskustvu
Opis odabranih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Pacijentkinje sa prethodnom istorijom oboljenja gastrointestinalnog
trakta, uključujući i pacijentkinje sa peptičkim ulkusom koje nijesu
imale nedavna krvarenja ili hospitalizaciju, kao i pacijentkinje sa
dispepsijom ili refluksom pod kontrolom ljekovima, uključene su u
ispitivanje sa primjenom lijeka jednom mjesečno. Kod ovih pacijentkinja
nije bilo razlike u incidenci neželjenih događaja vezanih za gornji
gastrointestinalni trakt, između doznog režima od 150 mg datog jednom
mjesečno u poređenju sa režimom davanja 2,5 mg dnevno.
Bolest slična gripu
Bolest slična gripu uključuje događaje prijavljene kao reakcija akutne
faze ili simptome koji obuhvataju mijalgiju, artralgiju, groznicu, jezu,
umor, nauzeju, gubitak apetita ili bol u kostima.
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze vilice su prijavljeni, pretežno kod pacijenata
oboljelih od karcinoma liječenih ljekovima koji inhibiraju resorpciju
kostiju, kao što je ibandronska kiselina (pogledati dio 4.4). Slučajevi
osteonekroze vilice su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja
ibandronske kiseline.
Atipične subtrohanterne i dijafizne frakture femura
Iako je patofiziologija nesigurna, dokazi iz epidemioloških studija
upućuju na povećan rizik od atipičnih subtrohanternih i dijafiznih
preloma butne kosti sa dugotrajnom terapijom bisfosfonatima za
postmenopauzalnu osteoporozu, posebno nakon tri do pet godina primjene.
Apsolutni rizik od atipičnih subtrohanternih i dijafiznih preloma dugih
kostiju (neželjena reakcija klase bisfosfonata) ostaje vrlo nizak.
Zapaljenje oka
Prilikom primjene ibandronske kiseline, prijavljeni su slučajevi
zapaljenskih procesa oka, kao što su uveitis, episkleritis i skleritis.
U nekim slučajevima ovi događaji se nijesu povukli sve dok primjena
ibandronske kiseline nije obustavljena.
Anafilaktička reakcija/šok
Kod intravenske primjene ibandronske kiseline zabilježeni su slučajevi
razvoja anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući i slučajeve sa smrtnim
ishodom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu dostupne konkretne informacije koje se odnose na terapiju
predoziranja ibandronskom kiselinom.
Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, predoziranje
oralnim putem može da dovede do neželjenih reakcija koje potiču od
gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi,
dispepsija, ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcijemija. Treba
dati mlijeko ili antacide da se veže ibandronska kiselina, a sve
neželjene reakcije liječiti simptomatski. Zbog rizika od ezofegealne
iritacije, ne smije se izazivati povraćanje, a pacijentkinja mora da
ostane u potpuno uspravnom položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bisfosfonati
ATC kod: M05BA06
Mehanizam dejstva
Ibandronska kiselina je veoma snažan bisfosfonat koji pripada grupi
bisfosfonata koji sadrže azot i koji djeluju selektivno na koštano tkivo
i ciljano inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču
direktno na formiranje kosti. Ne interferira sa aktivacijom osteoklasta.
Kod žena u postmenopauzi ibandronska kiselina dovodi do progresivnog
neto porasta koštane mase i smanjene incidence preloma kosti smanjujući
povećano remodelovanje kosti na predmenopauzne vrijednosti.
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije
kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprječava eksperimentalno izazvanu
destrukciju kosti prouzrokovanu prekidom gonadne funkcije, retinoidima,
tumorima ili ekstraktima tumora. Kod mladih pacova koji brzo rastu,
endogena resorpcija kosti takođe je inhibirana, što dovodi do povećanja
normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama.
Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma važan
inhibitor osteoklastne aktivnosti. Kod pacova koji rastu nije bilo
dokaza o oslabljenoj mineralizaciji, čak ni pri dozama većim od 5.000
puta od doze koja je potrebna za terapiju osteoporoze.
Svakodnevna i periodična (odnosno sa produženim intervalima između dvije
doze) dugotrajna primjena kod pacova, pasa i majmuna, bila je udružena
sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i zadržanom ili povećanom
mehaničkom snagom, čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi,
efikasnost svakodnevne i periodične primjene (sa intervalima između doza
od 9-10 nedjelja) ibandronske kiseline potvrđena je u kliničkom
ispitivanju (MF 4411), u kojem je ibandronska kiselina pokazala
efikasnost u sprječavanju preloma.
Na životinjskim modelima ibandronska kiselina je dovela do biohemijskih
promjena koje ukazuju na dozno zavisnu inhibiciju resorpcije kosti,
uključujući i smanjenje urinarnih biohemijskih markera degradacije
koštanog kolagena (kao što su deoksipiridinolin i unaksrsno povezani
N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).
U fazi I studije bioekvivalencije, koja je sprovedena na 72 žene u
postmenopauzi, koje su primale oralno 150 mg svakih 28 dana, do ukupno
četiri doze, inhibicija serumskog CTX (C terminalnog peptida) po prvoj
dozi, zabilježena je već 24 sata po primjeni lijeka (srednja inhibicija
28 %), sa srednjom maksimalnom inhibicijom (69%) zabilježenom 6 dana
kasnije. Po primjeni treće i četvrte doze, srednja maksimalna inhibicija
6 dana poslije doze iznosila je 74%, sa smanjenjem na srednju inhibiciju
od 56%, koja se bilježi 28 dana poslije četvrte doze. Pošto nije bilo
dalje primjene lijeka, došlo je do gubitka supresije biohemijskih
markera resorpcije kosti.
Klinička efikasnost
Nezavisne faktore rizika, npr. niska gustina koštane mase (BMD),
starost, postojanje prethodnih preloma, postojanje preloma u porodičnoj
anamnezi, povećano remodelovanje kosti, nizak BMI (indeks tjelesne
mase), treba da se imaju na umu kako bi se identifikovale žene sa
povećanim rizikom od osteoporoznih fraktura.
Ibandronska kiselina od 150 mg jednom mjesečno
Gustina koštane mase (Bone mineral density BMD)
U dvogodišnjem, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (BM
16549) na ženama u postmenopauzi sa osteoporozom (početna T-vrijednost
BMD lumbalne kičme ispod -2,5 SD), pokazano je da je za povećanje BMD,
ibandronska kiselina od 150 mg primijenjena jednom mjesečno, efikasna
barem u istoj mjeri u kojoj je to i ibandronska kiselina od 2,5 mg
primijenjena jednom dnevno. Ovo je dokazano primarnom analizom nakon
godinu dana i potvrdnom analizom nakon dvije godine (tabela 2).
Tabela 2: Srednja relativna vrijednost promjene od početne vrijednosti
BMD lumbalne kičme, cijelog kuka, vrata femura i trohantera nakon jedne
godine (primarna analiza) i dvije godine liječenja (populacija po
protokolu) u ispitivanju BMI 16549
+-----------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| | Studija BM 16549 – podaci | Studija BM 16549 – podaci |
| | | |
| | nakon godinu dana | nakon dvije godine |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednja | Ibandronska | Ibandronska | Ibandronska | Ibandronska |
| relativna | kiselina 2,5 | kiselina 150 | kiselina 2,5 | kiselina 150 |
| vrijednost | mg jednom | mg | mg jednom | mg |
| | dnevno | | dnevno | |
| promjene od | | jednom | | jednom |
| početne | (N=318) | mjesečno | (N=294) | mjesečno |
| vrijednosti % | | | | |
| [95% CI] | | (N=320) | | (N=291) |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| BMD lumbalne | 3,9 [3,4; | 4,9 [4,4; | 5,0 [4,4; | 6,6 [6,0; |
| kičme (L2-L4) | 4,3] | 5,5] | 5,5] | 7,1] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| BMD cijelog | 2,0 [1,7; | 3,1 [2,8; | 2,5 [2,1; | 4,2 [3,8; |
| kuka | 2,3] | 3,4] | 2,9] | 4,5] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| BMD vrata | 1,7 [1,3; | 2,2 [1,9; | 1,9 [1,4; | 3,1 [2,7; |
| femura | 2,1] | 2,6] | 2,4] | 3,6] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| BMD trohantera | 3,2 [2,8; | 4,6 [4,2; | 4,0 [3,5; | 6,2 [5,7; |
| | 3,7] | 5,1] | 4,5] | 6,7] |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Ibandronska kiselina od 150 mg data jednom mjesečno pokazala se
superiornom u odnosu na ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno, u
povećanju BMD lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi nakon
godinu dana, p=0,002, a nakon dvije godine p<0,001.
Poslije godinu dana (primarna analiza), 91,3% (p=0,005) pacijentkinja
koje su primale ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno, imalo je
povećanje BMD lumbalne kičme više ili jednako početnoj vrijednosti
(pacijentkinje koje su povoljno reagovale na lijek – BMD risponderi) u
poređenju sa 84,0% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od
2,5 mg dnevno. Nakon dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijentkinja koje su
primale ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno i 86,4%
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od 2,5 mg jednom
dnevno, povoljno su reagovale na lijek (risponderi).
Za BMD cijelog kuka, 90,0% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno, imalo je povećanje BMD
cijelog kuka preko početne vrijednosti ili na tom nivou poslije prve
godine, u poređenju sa 76,7% pacijentkinja koje su primale ibandronsku
kiselinu od 2,5 mg jednom dnevno. Poslije dvije godine, 93,4% (p<0,001)
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom
mjesečno i 78,4% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od
2,5 mg jednom dnevno, imale su povećanje BMD cijelog kuka preko početne
vrijednosti ili jednako početnoj vrijednosti.
Kada je primijenjen strožiji kriterijum koji uzima u obzir BMD lumbalne
kičme i cijelog kuka, nakon jedne godine odgovorilo je 83,9% (p<0,001) i
65,7% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od 150 mg
jednom mjesečno, odnosno ibandronsku kiselinu od 2,5 mg jednom dnevno.
Nakon dvije godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 87,1% (p<0,001)
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom
mjesečno i 70,5% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu od
2,5 mg jednom dnevno.
Biohemijski markeri remodelovanja kosti (turn over)
Klinički značajna smanjenja nivoa serumskog CTX zapažena su u svim
vremenskim tačkama u kojima je mjereno, odnosno poslije 3, 6, 12, i 24
mjeseca. Poslije godinu dana (primarna analiza) medijana relativne
vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosila je -76% za
ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno i -67% za ibandronsku
kiselinu od 2,5 mg jednom dnevno. Poslije dvije godine, medijana
relativne vrijednosti promjena iznosila je -68% odnosno -62% u ove dvije
grupe.
Nakon godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mjesečno i 73,9% pacijentkinja
koje su primale ibandronsku kiselinu od 2,5 mg jednom dnevno,
identifikovane su kao risponderi (odgovor na terapiju je pokazao
smanjenje od ≥ 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije). Nakon
dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijentkinja koje su bile na ibandronskoj
kiselini od 150 mg jednom mjesečno i 65,6% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu od 2,5 mg jednom dnevno, povoljno je odgovorilo na
terapiju.
Na osnovu rezultata ispitivanja BM 16549, očekuje se da ibandronska
kiselina od 150 mg bude barem podjednako efikasna u prevenciji preloma
kao ibandronska kiselina od 2,5 mg jednom dnevno.
Ibandronska kiselina od 2,5 mg jednom dnevno
U inicijalnom trogodišnjem, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju preloma (MF 4411) pokazano je
statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje učestalosti
pojave novih fraktura kičmenih pršljenova utvrđenih rendgenski,
morfometrijsi i klinički (Tabela 3). U ovom ispitivanju, ibandronska
kiselina je evaluirana u oralnim dozama od 2,5 mg jednom dnevno i 20 mg
primijenjeno periodično, kao eksplorativni režim primjene. Ibandronska
kiselina je primjenjivana 60 minuta prije prvog uzimanja hrane ili pića
za taj dan (period uzdržavanja od hrane i pića poslije uzimanja lijeka).
U ovo ispitivanje bile su uključene žene starosti od 55 do 80 godina,
koje su već najmanje 5 godina u postmenopauzi, čiji je BMD lumbalne
kičme bio 2 do 5 SD ispod nivoa srednje vrijednosti prije menopauze
(T-skor) u najmanje jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale od jedne do
četiri postojeće vertebralne frakture. Sve pacijentkinje su primale 500
mg kalcijuma i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod
2928 pacijentkinja. Ibandronska kiselina 2,5 mg primjenjivana jednom
dnevno, pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno
smanjenje incidence novih preloma pršljenova. Ovaj režim je smanjio i
pojavu novih rendgenski vidljivih vertebralnih fraktura za 62%
(p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ovog ispitivanja. Relativno
smanjenje rizika od 61% uočeno je poslije dvije godine (p=0,0006).
Poslije godinu dana primjene terapije, nije postignuta statistički
značajna razlika (p=0,056). Efekat smanjenja fraktura bio je postojan
tokom cjelokupnog trajanja ispitivanja. Nije zabilježeno opadanje ovog
efekta tokom vremena.
Incidenca kliničkih fraktura kičmenih pršljenova takođe je bila značajno
smanjena za 49% (p=0,011). Snažan efekat na prelome kičmenih pršljenova
dodatno je pokazan i statistički značajnim smanjenjem gubitka u visini u
poređenju sa placebom (p=0,0001).
Tabela 3. Rezultati trogodišnjeg ispitivanja preloma MF 4411 (%, 95% CI)
+---------------------------+:-----------------:+:-------------------:+
| | Placebo (N=974) | Ibandronska |
| | | kiselina |
| | | |
| | | 2,5 mg jednom |
| | | dnevno |
| | | |
| | | (N=977) |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Smanjenje relativnog | | 62% (40,9; 75,1) |
| rizika | | |
| | | |
| Novi vertebralni prelomi, | | |
| utvrđeni morfometrijski | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Incidenca novih | 9,56% (7,5; 11,7) | 4,68% (3,2; 6,2) |
| vertebralnih preloma, | | |
| utvrđenih morfometrijski | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Smanjenje relativnog | | 49% (14,3; 69,49) |
| rizika od kliničkih | | |
| | | |
| vertebralnih preloma | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Incidenca kliničkih | 5,33% (3,73; | 2,75% (1,61; 3,89) |
| vertebralnih preloma | 6,92) | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,26% (0,8; 1,7) | 6,54% (6,1; 7,0) |
| odnosu na | | |
| | | |
| početne vrijednosti | | |
| lumbalne kičme poslije | | |
| tri godine | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,69% (-1,0; | 3,36% (3,0; 3,7) |
| odnosu na | -0,4) | |
| | | |
| početne vrijednosti | | |
| cijelog kuka poslije | | |
| | | |
| tri godine | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
Dalja procjena terapijskog dejstva ibandronske kiseline, obavljena je
putem analize u subpopulaciji pacijentkinja koje su prije početka
terapije (bazalna vrednost) imale T-vrijednost BMD ispod -2,5. Smanjenje
rizika od frakture kičmenog pršljena odgovaralo je onom u ukupnoj
populaciji.
Tabela 4. Rezultati trogodišnjeg ispitivanja preloma MF 4411 (%, 95% CI)
kod pacijentkinja koje su imale T- vrijednost BMD ispod -2,5 prije
početka terapije
+---------------------------+:-----------------:+:-------------------:+
| | Placebo (N=587) | Ibandronska |
| | | kiselina |
| | | |
| | | 2,5 mg jednom |
| | | dnevno |
| | | |
| | | (N=575) |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Smanjenje relativnog | | 59% (34,5; 74,3) |
| rizika | | |
| | | |
| Novi vertebralni prelomi, | | |
| utvrđeni morfometrijski | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Incidenca novih | 12,54% (9,53; | 5,36% (3,31; 7,41) |
| vertebralnih preloma, | 15,55) | |
| utvrđeni morfometrijski | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Smanjenje relativnog | | 50% (9,49; 71,91) |
| rizika od kliničkih | | |
| | | |
| vertebralnih preloma | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| Incidenca kliničkih | 6,97% (4,67; | 3,57% (1,89; 5,24) |
| vertebralnih preloma | 9,27) | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,13% (0,6; 1,7) | 7,01% (6,5; 7,6) |
| odnosu na | | |
| | | |
| početne vrijednosti | | |
| lumbalne kičme poslije | | |
| tri godine | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,70% (-1,1; | 3,59% (3,1; 4,1) |
| odnosu na | -0,2) | |
| | | |
| početne vrijednosti | | |
| cijelog kuka poslije | | |
| | | |
| tri godine | | |
+---------------------------+-------------------+---------------------+
U ukupnoj populaciji pacijenata koji su učestvovali u ispitivanju MF
4411, nije zabilježeno smanjenje nevertebralnih preloma, međutim,
svakodnevna primjena ibandronske kiseline, izgleda, pokazuje efikasnost
u visokorizičnoj subpopulaciji (T-vrijednost BMD za vrat femura – ispod
-3,0), gdje je primijećeno smanjenje rizika od nevertebralnih preloma za
69%.
Svakodnevna terapija sa 2,5 mg, dovela je do progresivnog povećanja BMD
na vertebralnim i na nevertebralnim djelovima skeleta.
Povećanje BMD na lumbalnom dijelu kičme poslije tri godine u poređenju
sa placebom, iznosilo je 5,3%, a 6,5% u poređenju sa početnim
vrijednostima. Povećanje na kuku u poređenju sa vrijednostima prije
početka terapije, iznosilo je 2,8% na vratu femura, 3,4% kada je
posmatran cijeli kuk i 5,5% na trohanteru.
Biohemijski markeri remodelovanja kosti (kao što su vrijednosti CTX u
urinu i osteokalcin u serumu) pokazali su očekivani obarazac supresije
do predmenopauzalnih nivoa, a maksimalnu supresiju dostigli su u roku od
3-6 mjeseci.
Klinički značajno smanjenje od 50% biohemijskih markera resorpcije
kosti, zabilježeno je već mjesec dana po započinjanju terapije
ibandronskom kiselinom od 2,5 mg.
Po obustavljanju terapije, došlo je do vraćanja na patološke vrijednosti
pojačane resorpcije kosti, povezane sa postmenopauzalnom osteoporozom,
koji su postojali prije uvođenja terapije.
Histološka analiza biopsije kostiju poslije dvije i tri godine terapije
kod žena u postmenopauzi, pokazala je da je kost normalnog kvaliteta i
bez znakova poremećaja mineralizacije.
Pedijatrijska populacija (pogledati djelove 4.2 i 5.2)
Ibandronska kiselina od 150 mg nije ispitivana u pedijatrijskoj
populaciji, pa stoga ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbjednosti za
ovu populaciju pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost, nijesu
direktno povezana sa stvarnim koncentracijama u plazmi, što je pokazano
brojnim ispitivanjima na životinjama i ljudima.
Resorpcija
Po oralnoj primjeni, resorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta je brza, a koncentracija u plazmi raste na
dozno-proporcionalan način do oralne doze od 50 mg, s tim što se sa
primjenom većih doza zapaža povećanje koncentracije u plazmi iznad
dozno-proporcionalnog nivoa. Maksimalne zabilježene koncentracije u
plazmi postižu se u roku od 0,5 do 2 sata (srednja vrijednost – 1 sat)
kada se uzima na prazan stomak, uz apsolutnu bioraspoloživost od oko
0,6%. Obim resorpcije je smanjen kada se uzima sa hranom ili pićima
(izuzev obične vode). Bioraspoloživost se smanjuje za oko 90% kada se
ibandronska kiselina primjenjuje uz standardni doručak u poređenju sa
bioraspoloživošću kod ispitanika koji lijek uzmu na prazan stomak. Nema
relevantnog smanjenja bioraspoloživosti, ako se ibandronska kiselina
uzme 60 minuta prije prvog obroka u danu. Bioraspoloživosti i povećanje
BMD-a smanjuju se kada se hrana ili piće uzimaju prije nego prođe 60
minuta od primjene ibandronske kiseline.
Distribucija
Nakon početne sistemske izloženosti, ibandronska kiselina se brzo vezuje
za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen distribucije
(apparent terminal volume of distribution) je najmanje 90 l, a količina
doze koja dospijeva do kostiju procjenjuje se na 40-50% doze u
cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi, približno iznosi
85-87% (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama lijeka), pa je
zato nizak potencijal za interakcije sa drugim ljekovima usljed
istiskivanja sa proteinskog nosača.
Metabolizam
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili kod
ljudi.
Eliminacija
Resorbovani dio ibandronske kiseline uklanja se iz cirkulacije kostnom
resorpcijom (procjenjuje se na 40-50% kod žena u postmenopauzi), a
ostatak se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.
Neresorbovani dio ibandronske kiseline eliminiše se u neizmijenjenom
obliku putem fecesa.
Opseg posmatranih poluvremena eliminacije je širok, a terminalno
poluvrijeme eliminacije (apparent terminal half-life) uglavnom je u
opsegu 10-72 sata. Pošto izračunate vrijednosti u velikoj mjeri zavise
od dužine trajanja ispitivanja, primijenjene doze i osjetljivosti mjerne
metode, pravo terminalno poluvrijeme eliminacije je vjerovatno znatno
duže, kao i kod drugih bisfosfonata. Početne koncentracije u plazmi brzo
padaju i dostižu 10% maksimalnih vrijednosti u plazmi u roku od 3 sata
po intravenskoj, odnosno 8 sati po oralnoj primjeni.
Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, a prosječne vrijednosti
kreću se u rasponu od 84-160 ml/min.
Bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod zdravih žena u postmenopauzi) čini
oko 50-60% ukupnog klirensa, a u povezan je sa klirensom kreatinina.
Smatra se da razlika između ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa
oslikava nivo resorpcije od strane kostiju.
Sekretorni put izgleda ne uključuje poznate acidne ili bazne transportne
sisteme uključene u eksreciju drugih aktivnih supstanci. Pored toga,
ibandronska kiselina ne inhibira glavne humane hepatičke P450 izoenzime
i ne indukuje hepatički citohrom P450 sistem kod pacova.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline, slične su kod
muškaraca i kod žena.
Rasa
Nema podataka o klinički značajnim međuetničkim razlikama između azijata
i ljudi bijele rase u smislu raspodjele ibandronske kiseline u
organizmu. Veoma malo podataka je dostupno o pacijentima afričkog
porijekla.
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod pacijenata sa različitim
stepenima oštećenja bubrežne funkcije u linearnom je odnosu sa klirensom
kreatinina.
Nije neophodno podešavanje doze za pacijente sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr jednak ili veći od 30 ml/min), kao
što je pokazano u ispitivanju BM 16549 u kome je većina pacijenata imala
blagi do umjereni oblik oštećenja bubrežne funkcije.
Ispitanici sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr manji od 30
ml/min), koji su primali dnevnu oralnu dozu od 10 mg ibandronske
kiseline tokom 21 dana, imali su 2-3 puta višu koncentraciju lijeka u
plazmi u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom, a ukupni
klirens ibandronske kiseline iznosio je 44 ml/min. Kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom, po intravenskoj primjeni 0,5 mg,
ukupni klirens smanjen je za 67%, bubrežni za 77%, a ne-bubrežni za 50%,
ali nije došlo do smanjenja tolerancije usljed povećane izloženosti.
Zbog ograničenog kliničkog iskustva, ibandronska kiselina od 150 mg ne
preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(pogledati djelove 4.2 i 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline kod
pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom, ispitivana je samo
kod pacijenata koji su liječeni hemodijalizom. Prema tome, nije poznato
kakva je farmakokinetika ibandronske kiseline kod pacijenata koji nijesu
na terapiji hemodijalizom, tako da ovaj lijek ne treba primjenjivati kod
ove grupe pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.2)
Nema farmakokinetičkih podataka o primjeni ibandronske kiseline kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Jetra ne igra značajniju ulogu
u klirensu ibandronske kiseline, koja se ne metaboliše, već se izlučuje
preko bubrega i preuzimanjem od strane kostiju. Iz tog razloga, nije
potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Starija populacija (pogledati dio 4.2)
U multivarijantnoj analizi, godine starosti nijesu se pokazale kao
nezavisni faktor u odnosu na bilo koji od ispitivanih farmakokinetičkih
parametara. Budući da sa godinama starosti bubrežna funkcija opada, to
je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (pogledati dio o primjeni
lijeka kod oštećenja bubrežne funkcije).
Pedijatrijski pacijenti (pogledati djelove 4.2 i 5.1)
Nema podataka o upotrebi ibandronske kiseline od 150 mg u ovoj uzrasnoj
grupi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksična dejstva, kao što su znaci oštećenja bubrega, zabilježeni su kod
pasa samo pri izloženosti dozama koje se smatraju znatno višim od
maksimalnih doza kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku
primjenu.
Mutagenost/kancerogenost
Nema naznaka za postojanje kancerogenog potencijala. Testovima kojima je
ispitivana genotoksičnost, nijesu dobijeni dokazi o genetskoj aktivnosti
ibandronske kiseline.
Reproduktivna toksičnost
Nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom ili teratogenom dejstvu
ibandronske kiseline kod oralno tretiranih pacova i kunića, a nije bilo
ni neželjenih dejstava na razvoj u F1 potomaka pacova pri dozi dobijenoj
ekstrapolacijom barem 35 puta većoj od maksimalno dopuštene izloženosti
u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima, koji su ibandronsku
kiselinu primali oralnim putem, efekti na fertilitet sastojali su se od
povećanog broja preimplantacionih gubitaka ploda pri dozi od 1
mg/kg/dan, kao i pri većim dozama. U reproduktivnim ispitivanjima kod
pacova koji su ibandronsku kiselinu primali intravenskim putem, došlo je
do smanjenja broja spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg/dan, kao i
do smanjenja fertilnosti kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg/dan, a kod
ženki pri 1,2 mg/kg/dan. Ostala neželjena dejstva ibandronske kiseline u
ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod pacova jednaka su očekivanim
za bisfosfonate. U njih spadaju smanjeni broj mjesta implantacije,
poremećaji prirodnog porođaja (distocija), kao i povećanje visceralnih
varijacija (sindrom bubrega, karlice i uretera).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Idika, 150 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat
- krospovidon (tip A) (E1202)
- celuloza, mikrokristalna (E460)
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
- natrijum stearil fumarat
Sastav film obloge Opadry II white:
- polivinil alkohol
- makrogol/PEG 3350
- talk (E553b)
- titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Idika, 150 mg, film tablete u pakovanju:
PVC/PVDC: Al blister - 3 godine
Idika, 150 mg, film tablete u pakovanju:
oPA/Al/PVC: Al blister - 2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Idika, 150 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC: Al blister koji sadrži 1 film tabletu
ili oPA/Al/PVC: Al blister koji sadrži 1 film tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister (ukupno 1 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/650 - 4138
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.05.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine