Ibrance uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
INN: palbociklib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 56 mg laktoze, monohidrat.
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 74 mg laktoze, monohidrat.
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 125 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 93 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom
oznakom „PBC 75“ bijele boje) i svijetlonarandžaste kape (sa odštampanom
oznakom „Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom
oznakom „PBC 100“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom
oznakom „Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, tijela boje karamele (sa odštampanom oznakom
„PBC 125“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom oznakom
„Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 21,7 ± 0,3 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek IBRANCE je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke, pozitivnog na hormonski receptor (HR) i
negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):
- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
- u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale
endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).
Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba
kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon
(agonistom LHRH).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara sa iskustvom u primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno uzastopno tokom 21
dana, nakon čega slijedi pauza u uzimanju lijeka od 7 dana (režim 3/1),
što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lijekom IBRANCE
treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije, odnosno
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze je
potrebno primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom
Sažetku karakteristika lijeka. Terapija žena u
premenopauzi/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora
aromataze uvijek zahtijeva primjenu agonista hormona oslobađanja
luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH) (vidjeti dio 4.4).
Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza
fulvestranta je 500 mg intramuskularno na dan 1., 15., 29. i jednom
mjesečno po isteku tog perioda. Molimo, vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za fulvestrant. Prije početka terapije kombinacijom palbocikliba
i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene u
premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa
lokalnom kliničkom praksom.
Pacijente treba savjetovati da uzimaju dozu lijeka u približno isto
vrijeme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili zaboravio da uzme
lijek, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Potrebno je da uzme
sljedeću propisanu dozu u uobičajeno vrijeme.
Prilagođavanje doze
Dozu lijeka IBRANCE treba prilagoditi u skladu sa individualnom
bezbjednošću i podnošljivošću.
Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeno
prekidanje/odlaganje uzimanja lijeka i/ili smanjenje doze ili trajni
prestanak uzimanja lijeka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao
što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 1. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE u slučaju neželjenih
reakcija
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Nivo doze | Doza |
+=====================================+=======================================+
| Preporučena doza | 125 mg/ dan |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 100 mg/dan |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 75 mg/dan* |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| *Ako je potrebno dodatno smanjenje doze ispod 75 mg dnevno, terapiju treba |
| obustaviti. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Prije početka terapije lijekom IBRANCE treba obaviti kompletne
laboratorijske analize krvi na početku svakog ciklusa, kao i 15-og dana
prva 2 ciklusa i kasnije kada je to klinički indikovano.
Kod pacijenata koji su u prvih 6 ciklusa razvili neutropeniju najviše
gradusa 1 ili 2, za naredne cikluse treba svaka tri mjeseca obaviti
kompletne laboratorijske analize krvi, prije početka ciklusa i kada je
to klinički indikovano.
Terapija lijekom IBRANCE se preporučuje kod pacijenata kod kojih je
ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts - ANC)
≥ 1000/mm³, a broj trombocita ≥ 50000/mm³.
Tabela 2. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE i postupci kod liječenja
hematološke toksičnosti
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
+:====================================+:====================================================+
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 3^(a) | 1. dan ciklusa: |
| | |
| | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| | na gradus ≤ 2 i ponoviti kompletnu laboratorijsku |
| | analizu krvi tokom 1 nedjelje. Nakon oporavka na |
| | gradus ≤ 2, započeti novi ciklus primjenom iste |
| | doze. |
| | |
| | 15. dan prva 2 ciklusa: |
| | |
| | Ukoliko se 15-og dana ustanovi gradus 3, nastaviti |
| | primjenu lijeka IBRANCE u trenutnoj dozi kako bi se |
| | dovršio ciklus i ponoviti kompletnu laboratorijsku |
| | analizu krvi 22. dana. |
| | |
| | Ukoliko se 22-og dana ustanovi gradus 4, vidjeti |
| | dolje navedene smjernice za prilagođavanje doze za |
| | gradus 4. |
| | |
| | Razmotriti smanjenje doze u slučaju produženog |
| | oporavka (više od 1 nedjelje) od neutropenije |
| | gradusa 3 ili rekurentne neutropenije gradusa 3 |
| | prvog dana narednih ciklusa. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 3 ANC^(b) | U bilo kom trenutku: |
| (< 1000 do 500/mm³) + povišena | |
| temperatura ≥ 38,5ºC i/ili | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| infekcija | na gradus ≤ 2. |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 4^(a) | U bilo kom trenutku: |
| | |
| | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| | na gradus ≤ 2. |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0. |
| |
| ANC = ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts); |
| |
| CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events); LLN = donja granica normale (engl. lower limit |
| of normal). |
| |
| ^(a) Ova tabela važi za sve hematološke neželjene reakcije izuzev limfopenije (osim ako |
| nije povezana sa kliničkim događajima, npr. oportunističkim infekcijama). |
| |
| ^(b) ANC: Gradus 1: ANC < LLN – 1500/mm³; gradus 2: ANC 1000 – < 1500/mm³; gradus 3: |
| ANC 500 – < 1000/mm³; gradus 4: ANC < 500/mm³. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE i postupci kod liječenja
nehematološke toksičnosti
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
+:====================================+:==========================================+
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost | Obustaviti primjenu lijeka sve do |
| gradusa ≥ 3 (perzistentna uprkos | smanjenja simptoma na: |
| liječenju) | |
| | - gradus ≤ 1; |
| | |
| | - gradus ≤ 2 (ako ne predstavlja |
| | bezbjednosni rizik za pacijenta) |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0. |
| |
| CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. |
| Common Terminology Criteria for Adverse Events). |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Potrebno je da trajno obustavite davanje lijeka IBRANCE kod pacijenata
sa teškom intersticijalnom bolesti pluća (ILD)/pneumonitisom (vidjeti
dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka IBRANCE kod pacijenata starijih
od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka IBRANCE kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C),
preporučena doza lijeka IBRANCE je 75 mg pri režimu 3/1 (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka IBRANCE kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina [CrCl] ≥ 15 ml/min). Nema dovoljno raspoloživih podataka kod
pacijenata na hemodijalizi da bi se dale preporuke za prilagođavanje
doze u toj populaciji (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba lijeka IBRANCE u pedijatrijskoj
populaciji za liječenje karcinoma dojke. Efikasnost lijeka IBRANCE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije dokazana. Trenutno
dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
Lijek IBRANCE je namijenjen za oralnu upotrebu. Ovaj lijek treba da se
uzima sa hranom, najbolje uz obrok, kako bi se obezbijedila odgovarajuća
izloženost palbociklibu (vidjeti dio 5.2). Palbociklib ne treba uzimati
sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).
Kapsule lijeka IBRANCE treba progutati cijele (ne smiju se žvakati,
mrviti ili otvarati prije nego što se progutaju). Kapsule ne treba
uzimati ako su polomljene, napukle ili na drugi način oštećene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Upotreba preparata koji sadrže kantarion (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Žene u premenopauzi/perimenopauzi
Primjena lijeka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena
u premenopauzi/perimenopauzi zahtijeva ablaciju jajnika ili supresiju
jajnika primjenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora
aromataze. Primjena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena
u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno
primjenjuju i LHRH agonisti.
Teška visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa
teškom visceralnom bolešću (vidjeti dio 5.1).
Hematološki poremećaji
Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4
preporučeno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti
započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbijediti
odgovarajuće praćenje (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Teška, opasna po život ili fatalna intersticijalna bolest pluća (ILD)
i/ili pneumonitis mogu se pojaviti kod pacijenata na terapiji lijekom
IBRANCE kada se uzima u kombinaciji sa endokrinom terapijom.
U kliničkim studijama (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% pacijenata
liječenih lijekom IBRANCE imalo je intersticijalnu bolest
pluća/pneumonitis nekog gradusa, 0,1% je imalo gradus 3, a nijesu
prijavljeni slučajevi gradusa 4 ili smrtni slučajevi. Zapaženi su
dodatni slučajevi ILD/pneumonitisa nakon stavljanja lijeka u promet, pri
čemu su prijavljeni smrtni slučajevi (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je praćenje pacijenata zbog moguće pojave plućnih simptoma koji
ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis (npr. hipoksija,
kašalj, dispneja). Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne simptome
ili se respiratorni simptomi pogoršavaju, kao i kod pacijenata za koje
se sumnja da su razvili intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, treba
odmah prekinuti davanje lijeka IBRANCE i procijeniti pacijenta. Potrebno
je da trajno prekinete davanje lijeka IBRANCE kod pacijenata sa teškim
ILD-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Pacijenti na terapiji lijekom IBRANCE mogu biti podložni razvoju
infekcija zbog mijelosupresivnog dejstva lijeka.
Učestalija prijava infekcija kod pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE
zabilježena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa
pacijentima iz uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod
5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE u
kombinaciji sa bilo kojim lijekom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti da bi se uočili mogući znaci i simptomi
infekcije i primijenila odgovarajuća terapija (vidjeti dio 4.2).
Ljekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene
tjelesne temperature.
Venska tromboembolija
Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod pacijenata liječenih
lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pratiti zbog znakova
i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije i liječiti ih na
odgovarajući način.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje znakova
toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, uz pažljivo praćenje znakova
toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena terapija CYP3A4 inhibitorima ili induktorima
Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti
palbocikliba (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu snažnih CYP3A
inhibitora treba izbjegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena
primjena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih
koristi i rizika. Ako je istovremena primjena sa snažnim CYP3A
inhibitorima neophodna, dozu lijeka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg
jednom dnevno. Nakon prekida primjene snažnog inhibitora, potrebno je
povećati dozu lijeka IBRANCE (nakon perioda od 3–5 poluvremena
eliminacije inhibitora) na dozu koja je primjenjivana prije početka
terapije snažnim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena CYP3A induktora može dovesti do smanjene
izloženosti palbociklibu i time do izostanka efikasnosti lijeka. Iz tog
razloga treba izbjegavati istovremenu primjenu palbocikliba sa snažnim
CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom
istovremene primjene palbocikliba sa umjerenim CYP3A induktorima
(vidjeti dio 4.5).
Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri
Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da
koriste visokoefikasne metode kontracepcije tokom terapije lijekom
IBRANCE (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, što
znači da praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT)
enzima SULT2A1.
Palbociklib pokazuje slabu i vremenski zavisnu CYP3 inhibiciju u in vivo
uslovima.
Efekat drugih ljekova na farmakokinetiku palbocikliba
Efekat CYP3A inhibitora
Istovremena primjena ponovljenih doza itrakonazola od po 200 mg sa
pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost
palbociklibu (PIK_(inf)) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na pojedinačnu dozu
palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.
Istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući
klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin
i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa
blagim i umjerenim CYP3A inhibitorima.
Efekat CYP3A induktora
Istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od po 600 mg sa
pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je PIK_(inf)
palbocikliba za 85%, i C_(max) palbocikliba za 70%, u odnosu na
pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena samostalno.
Istovremenu primjenu snažnih CYP3A induktora, uključujući karbamazepin,
enzalutamid, fenitoin, rifampicin i kantarion treba izbjegavati (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ponovljenih dnevnih doza od 400 mg modafinila,
umjerenog CYP3A induktora, sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od
125 mg smanjila je PIK_(inf) palbocikliba za 32% i C_(max) palbocikliba
za 11% u odnosu na pojedinačnu dozu lijeka IBRANCE od 125 mg koja je
primijenjena samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom
istovremene primjene sa umjerenim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.4).
Efekat antacida
U uslovima sitosti (unos obroka sa umjerenim sadržajem masti),
istovremena primjena ponovljenih doza inhibitora protonske pumpe (IPP)
rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je
C_(max) palbocikliba za 41%, ali je imala ograničeni uticaj na PIK_(inf)
(smanjenje od 13%) u poređenju sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od
125 mg koja je primijenjena samostalno.
U uslovima gladovanja, istovremena primjena ponovljenih doza IPP
rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je
PIK_(inf) palbocikliba za 62% i C_(max) palbocikliba za 80%. Iz tog
razloga se preporučuje uzimanje lijeka IBRANCE sa hranom, najbolje uz
obrok (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Ne očekuje se da će antagonisti H2‑receptora ili lokalni antacidi imati
klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu prilikom uzimanja
palbocikliba sa hranom, obzirom na to da je dejstvo antagonista
H2-receptora i lokalnih antacida na želudačni pH slabije nego dejstvo
inhibitora protonske pumpe.
Efekat palbocikliba na farmakokinetiku drugih ljekova
Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu, CYP3A inhibiciju prilikom
primjene dnevne doze od 125 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena
primjena ponovljenih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je
PIK_(inf) midazolama za 61% i C_(max) midazolama za 37%, u poređenju sa
primjenom samo midazolama.
Lijek IBRANCE može da poveća izloženost ljekovima sa uskim terapijskim
indeksom koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin,
dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin,
sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno smanjenje doze ovih
ljekova.
Interakcije između ljekova palbocikliba i letrozola
Podaci iz procjene interakcija ljekova u okviru kliničkog ispitivanja
kod pacijenata sa karcinomom dojke, ukazuju na to da nema interakcija
između palbocikliba i letrozola kada se ova dva lijeka primjenjuju
istovremeno.
Efekat tamoksifena na izloženost palbociklibu
Podaci iz procjene interakcija ljekova kod zdravih muških ispitanika
ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom
istovremene primjene jedne doze palbocikliba sa ponovljenim dozama
tamoksifena i prilikom primjene palbocikliba kao monoterapije.
Interakcije između ljekova palbocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke
ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba
i fulvestranta kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.
Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva
Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nijesu
sprovedena (vidjeti dio 4.6).
In vitro ispitivanja sa transporterima
Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira
intestinalni transport posredovan
P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom
rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Iz tog razloga istovremena primjena
palbocikliba sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin,
dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin,
fluvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i
neželjene reakcije.
Na osnovu in vitro podataka, smatra se da palbociklib može da inhibira
preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća
izloženost ljekovima koji su supstrati ovog transportera (npr.
metformin).
Interakcije između palbocikliba i statina
Istovremena primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati CYP3A4
i/ili BCRP može povećati rizik od rabdomiolize zbog povećane
koncentracije statina u plazmi. Nakon istovremene primjene palbocikliba
sa simvastatinom ili atorvastatinom, prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lijek, kao i njihovi
muški partneri, moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode
(npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3
nedjelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedjelja (kod
muškaraca) (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni palbocikliba kod trudnica ili su ti podaci
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IBRANCE se ne preporučuje
tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Uticaj palbocikliba na lučenje mlijeka, njegovo prisustvo u mlijeku i
uticaj na odojče nijesu ispitivani kod ljudi ni životinja. Nije poznato
da li se palbociklib izlučuje u majčino mlijeko. Pacijenti koji su na
terapiji palbociklibom ne smiju da doje.
Plodnost
U pretkliničkim reproduktivnim studijama nije zabilježen uticaj na
estrogeni ciklus (kod ženki pacova) ili parenje i plodnost kod pacova
(ženki ili mužjaka). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod
ljudi. Nalazi muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih
tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost
spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz
prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti lijeka ukazuju da
terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod
muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Iz tog razloga muškarci treba da razmotre prezervaciju sperme prije
početka terapije lijekom IBRANCE.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Međutim, lijek IBRANCE može da izazove zamor, pa
je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni profil bezbjednosti lijeka IBRANCE zasniva se na objedinjenim
podacima kod 872 pacijenta sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim,
uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su primali
palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji
sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim
kliničkim studijama.
Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa kod pacijenata koji
su primali palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su
neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis,
anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%)
neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija,
leukopenija, infekcije, anemija, povećanje aspartat-aminotransferaze
(AST), zamor i povećanje alaninaminotransferaze (ALT).
Smanjenje ili modifikovanje doze usljed bilo koje neželjene reakcije
zabilježeno je kod 38,4% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u
randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je
kombinovan.
Trajni prekid terapije usljed bilo koje neželjene reakcije zabilježen je
kod 5,2% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim
kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu
objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja
terapije palbociklibom kod objedinjenih podataka u trenutku analize
ukupnog preživljavanja (engl. Overall Survival - OS) iznosila je 14,8
mjeseci.
U Tabeli 5 su prikazana odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su
zabilježena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana
ispitivanja.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene od
ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tabela 4. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz
3 randomizovane studije (N=872) i nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Svi gradusi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | | | |
| Učestalost | n (%) | n (%) | n (%) |
| | | | |
| Preporučeni termin^(a) (PT) | | | |
+=====================================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Infekcije i infestacije | | | |
| | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije^(b) | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija^(c) | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija^(d) | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija^(e) | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija^(f) | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Febrilna neutropenija | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dizgeuzija | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojačana sekrecija suza | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suve oči | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| | | | |
| Često | | | |
| | | | |
| Venska tromboembolija^(,j) | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | | |
| medijastinalni poremećaji | | | |
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| ILD/pneumonitis^(i) | 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis^(g) | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip^(h) | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | 234 (26,8) | N/A | N/A |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Često | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Sindrom palmarno-plantarne | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| eritrodisestezije | | | |
| | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Povremeno | | | |
| | | | |
| Kutani eritemski lupus | | | |
| | | | |
| Eritema multiforme | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | | | |
| mjestu primjene | | | |
| | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamor | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti ALT | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti AST | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Često | 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
| | | | |
| Povećane vrijednosti kreatinina u | | | |
| krvi | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT = alanin-aminotransferaza; AST = aspartat-aminotransferaza; ILD = intersticijalna bolest pluća |
| (engl. interstitial lung disease); N/n = broj pacijenata; N/A=nije primjenljivo. |
| |
| ^(a) Preporučeni termini navedeni su u skladu sa MedDRA 17.1. |
| |
| ^(b) Infekcije obuhvataju sve preporučene termine sadržane u dijelu Infekcije i infestacije u |
| sklopu Klasifikacije sistema organa. |
| |
| ^(c) Neutropenija obuhvata sljedeće preporučene termine: neutropenija, smanjen broj neutrofila. |
| |
| ^(d) Leukopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopenija, smanjen broj leukocita. |
| |
| ^(e) Anemija obuhvata sljedeće preporučene termine: anemija, smanjen hemoglobin, smanjen |
| hematokrit. |
| |
| ^(f) Trombocitopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: trombocitopenija, smanjen broj |
| trombocita. |
| |
| ^(g) Stomatitis obuhvata sljedeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, |
| glosodinija, ulceracije usta, upala sluznice, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, |
| orofaringealni bol, stomatitis. |
| |
| ^(h) Osip obuhvata sljedeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritični osip, |
| eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži. |
| |
| ^(i) ILD/pneumonitis obuhvata sve prijavljene preporučene termine koji su dio standardizovanog |
| MedDRA upita intersticijalne bolesti pluća (usko). |
| |
| ^(j) Venska tromboembolija obuhvata sljedeće preporučene termine: plućna embolija, embolija, |
| duboka venska tromboza, periferna embolija, tromboza. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabilježena u
objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana ispitivanja
(N=872)
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------------+
| | Ibrance u kombinaciji sa | Komparativne grupe* |
| | letrozolom ili | |
| | fulvestrantom | |
+=================+:=======:+:=======:+:=======:+:=========:+:=========:+:=========:+
| Odstupanja u | Svi | Gradus | Gradus | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| laboratorijskim | gradusi | 3 | 4 | gradusi | | |
| nalazima | | | | | % | % |
| | % | % | % | % | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| leukocita | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| neutrofila | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| vrijednosti | | | | | | |
| kreatinina u | | | | | | |
| krvi | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Anemija | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/P |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| trombocita | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| vrijednosti AST | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
| vrijednosti ALT | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
WBC = bijele krvne ćelije (engl. white blood cells); AST = aspartat
aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; N = broj pacijenata;
N/A = nije aplikabilno.
Napomena: laboratorijski nalazi su definisani prema ozbiljnosti na
osnovu gradusa NCI CTCAE (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events - Kriterijumi standardne
terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer)
verzija 4.0
* letrozol ili fulvestrant
Opis odabranih neželjenih reakcija
Generalno, neutropenija bilo kog gradusa prijavljena je kod 716
pacijenata (82,1%) koji su primali lijek IBRANCE bez obzira u kojoj
kombinaciji, s tim što je neutropenija gradusa 3 prijavljena kod 500
(57,3%) pacijenta, a neutropenija gradusa 4 kod 97 (11,1%) pacijenata
(vidjeti Tabelu 4).
Medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kog gradusa iznosila
je 15 dana (12-700 dana), a medijana trajanja neutropenije gradusa ≥ 3
iznosila je 7 dana u 3 randomizovane kliničke studije.
Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,9% pacijenata koje su primali
lijek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom, kao i kod 1,7% pacijenata
koji su primali palbociklib u kombinaciji sa letrozolom.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod približno 2% pacijenata koji su
bili izloženi lijeku IBRANCE u svim kliničkim studijama.
Pedijatrijska populacija
Palbociklib, u kombinaciji s hemioterapijom, procijenjen je kod 79
pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima uključujući r/r Ewingov
sarkom (EWS) u studiji A5481092 (vidjeti dio 5.1). Bezbjednosni profil
palbocikliba u ovoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna
toksičnost (npr. mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (npr.
neutropenija), što zahtijeva primjenu opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze.
ATC kod: L01EF01
Mehanizam dejstva
Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih
kinaza 4 i 6 (CDK). Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju dio silaznog toka
višestrukog signalnog puta koji dovodi do proliferacije ćelija.
Farmakodinamičko dejstvo
Palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija inhibicijom CDK4/6 i
posljedičnom blokadom prelaska ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa.
Ispitivanje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih
linija karcinoma dojke pokazuje visoku aktivnost protiv luminalnog
karcinoma dojke, naročito kod ER‑pozitivnih karcinoma dojke. U
ispitivanim ćelijskim linijama gubitak retinoblastoma (Rb) se povezuje
sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, tokom studijskog praćenja
na svježim uzorcima tumora nije primijećena povezanost između ekspresije
RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije primijećena nikakva veza tokom
proučavanja odgovora na palbociklib u in vivo modelima ksenografta
pacijenata (PDX modeli). Dostupni klinički podaci su navedeni u odjeljku
o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti (vidjeti dio 5.1).
Srčana elektrofiziologija
Efekat palbocikliba na QT interval korigovan za srčani ritam (QTc)
procijenjen je na osnovu vremenski povezane promjene elektrokardiograma
(EKG) koji je procjenjivao promjenu u odnosu na početnu vrijednost, kao
i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijenta sa
uznapredovalim karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc interval
do bilo koje klinički značajne vrijednosti pri preporučenoj dozi od
125 mg dnevno (režim 3/1).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-2: IBRANCE u kombinaciji sa
letrozolom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju
sa primjenom letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj
multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod pacijenta sa
ER‑pozitivnim, HER2‑negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke
koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod
pacijenta sa metastatskim karcinomom dojke koji nijesu prethodno primali
sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.
Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u grupu koja je
primala palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja je primala placebo
i letrozol (u odnosu 2:1) i bile su stratifikovane prema lokalizaciji
bolesti (visceralna, odnosno nevisceralna), intervalu bez pojave bolesti
od završetka (neo)adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de
novo metastaze ≤ 12 mjeseci, odnosno > 12 mjeseci), i po tipu prethodne
(neo)adjuvantne terapije za liječenje karcinoma (prethodna hormonska
terapija, odnosno bez prethodne hormonske terapije). Pacijenti sa
uznapredovalom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe
i koji su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u
kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima
(plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i
jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarali kriterijumima za
uključivanje u studiju.
Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.
Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim
karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i letrozol, odnosno u
grupu koja prima placebo i letrozol. Medijana starosti pacijenata
uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (opseg 28–89); 48,3%
pacijenta je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na hormonskoj terapiji u
sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije postavljanja dijagnoze
uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijenta nije primalo
prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina
pacijenata (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku liječenja,
23,6% pacijenta je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijenta je
imalo visceralne metastaze.
Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (engl. Progression Free Survival - PFS) prema procjeni
istraživača, a na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih
tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST)
v1.1. Sekundarni cilj efikasnosti uključivao je objektivni odgovor
(engl. Objective Response - OR), odgovor kliničke koristi (engl.
Clinical Benefit Response - CBR), bezbjednost i promjenu kvaliteta
života (engl. Quality of Life - QoL).
U trenutku presjeka podataka, 26. februara 2016., studija je dostigla
primarni cilj efikasnosti u smislu poboljšanja PFS. Uočeni odnos rizika
(engl. hazard ratio - HR) u korist primjene palbocikliba i letrozola
iznosi 0,576 (interval pouzdanosti [CI] od 95%: 0,463, 0,718), sa
p‑vrijednošću jednostrano stratifikovanog log‑rank testa od <0,000001.
Ažurirana analiza primarnog i sekundarnih ciljeva je obavljena nakon
dodatnih 15 mjeseci praćenja (datum presjeka stanja podataka: 31. maja
2017.). Ukupno je zabilježeno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) kod
pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 160 (72,1%) kod
pacijenata iz uporedne grupe.
U Tabeli 6 su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu primarne i
ažurirane analize iz PALOMA-2 studije, prema procjeni istraživača i
nezavisn provjer
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. PALOMA-2 (ukupna populacija planirana u studiji , engl. Intent-to treat – ITT) – |
| Rezultati efikasnosti na osnovu primarnih i ažuriranih datuma presjeka stanja |
+====================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Primarna analiza | Ažurirana analiza |
| | | |
| | (Presjek stanja – 26. februar 2016.) | (Presjek stanja – 31. maja 2017.) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | | | | |
| | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol |
| | | | | |
| | (N = 444) | (N = 222) | (N = 444) | (N = 222) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema procjeni istraživača |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9, 17,1) | 27,6 (22,4, 30,3) | 14,5 (12,3, 17,1) |
| [mjeseci (95% CI) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika [(95% | 0,576 (0,463, 0,718), p<0,000001 | 0,563 (0,461, 0,687), p<0,000001 |
| CI) i | | |
| p-vrijednost] | | |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema nezavisnoj procjeni |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4, 30,6) | 35,7 (27,7, 38,9) | 19,5 (16,6, 26,6) |
| [mjeseci (95% CI)] | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012 |
| CI) i 1‑strana | | |
| p-vrijednost | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7, 51,2) | 38,3 (31,9, 45,0) | 47,5 (42,8, 52,3) | 38,7(32,3, 45,5) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR* mjerljiva | 60,7 (55,2, 65,9) | 49,1 (41,4, 56,9) | 62,4 (57,0, 67,6) | 49,7 (42,0, 57,4) |
| bolest [% (95% | | | | |
| CI)] | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2, 88,9) | 71,2 (64,7, 77,0) | 85,6 (82,0, 88,7) | 71,2 (64,7, 77,0) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI=interval pouzdanosti; NE=nije procjenjivo; OR=objektivni odgovor; |
| CBR=odgovor kliničke koristi; PFS= preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| *Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu |
| RECIST 1.1 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kaplan-Meier- krive za PFS na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja
31. maja 2017. prikazane su na Slici 1 u nastavku.
Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena istraživača, ukupna populacija planirana u studiji (ITT) –
PALOMA-2 studija (31. maja 2017.)
[]
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Vrijeme (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2 0
PBO+LET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 2
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.
Interna konzistentnost terapijskog dejstva ispitivana je analizom PFS
podgrupa, prethodno određenih prema prognostičkim faktorima i početnim
karakteristikama. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u
korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabilježeno je kod
svih pojedinačnih grupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije
i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.
Na osnovu datuma presjeka stanja 31. maja 2017., ovo smanjenje rizika je
i dalje uočeno u sljedećim podgrupama: (1) kod pacijenata sa visceralnim
metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medijana preživljavanja
bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram 12,3 mjeseci) ili bez
visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9
mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) kod pacijenata sa metastazama samo
na kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram
11,2 mjeseca), kao i kod pacijenata sa metastazama koje nijesu samo na
kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5
mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti
u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je uočeno kod 512
pacijenata čiji je tumor imunohistohemijskim testiranjem (IHC) bio
pozitivan na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681],
mPFS je 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). Kod 51 pacijenta koji su IHC
testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb, razlika između terapijskih
grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI:
0,424, 1,777], mPFS 23,2 naspram 18,5 mjeseci) za grupu koja je primala
palbociklib i letrozol naspram grupe koja je primala placebo i letrozol.
Dodatni parametri efikasnosti (OR ili vrijeme do odgovora (engl. Time to
Response - TTR)) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez
visceralne bolesti na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja 31.maja
2017. prikazani su u Tabeli 7.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7. Rezultati efikasnosti u prisustvu ili odsustvu visceralne bolesti kod pacijenata iz |
| PALOMA-2 studije (populacija planirana za liječenje (ITT); datum presjeka stanja – 31. maja |
| 2017.) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol | |
| | | | | plus letrozol |
| | (N=214) | (N=110) | (N=230) | |
| | | | | (N=112) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR [% (95% CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| | | | | |
| | (52,9, 66,4) | (36,8, 56,1) | (29,9, 42,7) | (22,8, 40,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTR*, medijana | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| [mjeseci (opseg)] | | | | |
| | (2,0, 30,4) | (2,6, 27,9) | (2,1, 27,8) | (2,6, 22,2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i |
| nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vrijeme do prvog odgovora tumora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nakon dodatne analize podataka produženog praćenja, medijana vremena od
randomizacije do sljedeće naredne terapije bila je 38,8 mjeseci za grupu
pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 28,8 mjeseci za
grupu pacijenata koji su primali placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI:
0,58, 0,91).
Rezultati konačne analize ukupnog preživljavanja iz PALOMA-2 studije su
predstavljeni u Tabeli 8. Nakon medijane vremena praćenja od 90 mjeseci,
konačni rezultati ukupnog preživljavanja nijesu bili statistički
značajni. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja je prikazana na
slici 2.
Tabela 8. PALOMA-2 (populacija planirana za liječenje) – Konačni
rezultati ukupnog preživljavanja
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Konačno ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (Presjek stanja 15. novembar 2021.) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | IBRANCE | Placebo |
| | | |
| | plus letrozol | plus letrozol |
| | | |
| | (N=444) | (N=222) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj preostalih | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| ispitanika koji se | | |
| prate (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci | 53,9 (49,8, 60,8) | 51,2 (43,7, 58,9) |
| [95% CI]) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,956 (0,777, 1,177), p=0,6755^(†*) |
| p‑vrijednost^(†) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
CI=interval povjerenja.
* Nije statistički značajno.
† Dvostrana p-vrijednost iz testa stratifikovanog log rank testa prema
mjestu bolesti (visceralno naspram nevisceralnog) po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija
planirana za liječenje) PALOMA 2
[]
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-3: IBRANCE u kombinaciji sa
fulvestrantom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u
poređenju sa primjenom fulvestranta i placeba procijenjena je u
međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj
studiji sa paralelnim grupama kod pacijenata sa HR‑pozitivnim,
HER2‑negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može
liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke nezavisno od menopauzalnog statusa, sa
progresijom bolesti nakon prethodne endokrine terapije u okviru
neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.
Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti nakon
ili tokom 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno
nakon ili tokom 1 mjeseca od prethodne endokrine terapije za
uznapredovalu bolest, bilo je randomizovano u grupu koja je primala
palbociklib i fulvestrant, odnosno grupu koja je primala placebo i
fulvestrant (u odnosu 2:1) i stratifikovane prema dokazanoj
osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri
ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene, odnosno postmenopauzalne
žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Kod pre/perimenopauzalnih žena
primjenjivan je LHRH agonista goserelin. Pacijenti sa
uznapredovalom/metastatskom simptomatskom bolešću koja je zahvatila
visceralne organe i koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih
komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim
nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim),
plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu
odgovarali kriterijumima za uključivanje u studiju.
Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.
Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim
karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i fulvestrant, odnosno u
grupu koja prima placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijenata
uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (opseg 29–88). U svakoj
terapijskoj grupi većina pacijenata je pripadala bijeloj rasi, imala
dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u
postmenopauzi. Približno 20% pacijenata bilo je u pre/perimenopauzi. Svi
pacijenti koji su prethodno primile sistemsku terapiju i većina
pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala hemioterapiju
za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod
60% pacijenata postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno
primalo više od jednog ciklusa hormonske terapije za primarnu dijagnozu.
Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) prema procjeni istraživača, u skladu sa RECIST 1.1
kriterijumima. Pomoćne analize PFS zasnovane su na procjeni Nezavisne
Centralne Radiološke Provjere. Sekundarni ciljevi efikasnosti
uključivali su OR, CBR (odgovor kliničke koristi), ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS), bezbjednost i vrijeme do pogoršanja ishoda
boli (engl. time-to-deterioration, TTD) registrovanog kao cilj procjene
bola.
Studija je dostigla primarni cilj efikasnosti u smislu produžetka PFS
prema procjeni istraživača u međuanalizama sprovedenim na 82% planiranih
PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisani Haybittle-Peto
prag efikasnosti (α=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak
PFS i klinički značajan terapijski efekat.
Novija verzija podataka o efikasnosti prikazana je u Tabeli 9.
Nakon praćenja od 45 mjeseci što je medijana vremena, izvršena je
finalna analiza OS na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih
pacijenata). Ustanovljena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog
preživljavanja (OS) između grupe pacijenata koji su primali palbociklib
i fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo i
fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno
definisanom nivou pouzdanosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je
primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je
primalo palbociklib i ostale CDK inhibitore u narednim terapijskim
linijama nakon progresije bolesti.
Rezultati PFS koje su procijenili istraživači i finalni podaci o OS iz
PALOMA-3 studije prikazani su u Tabeli 9. Relevantne Kaplan-Meier-ove
krive prikazane su na Slikama 3 i 4.
Tabela 9. Rezultati efikasnosti iz PALOMA-3 studije (procjena
istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT))
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | (Presjek stanja – 23. oktobar 2015.) |
+:===================================:+:=======================:+:=======================:+
| | IBRANCE | Placebo |
| | plus fulvestrant | plus fulvestrant |
| | | |
| | (N=347) | (N=174) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | |
| bolesti (PFS) | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% CI)] | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,497 (0,398, 0,620), p<0,000001 |
| p‑vrijednost | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni ciljevi efikasnosti |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Finalno ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (datum presjeka stanja 13. aprila 2018.) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% CI)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,814 (0,644, 1,029) |
| p-vrijednost | |
| | p = 0,429^(†*) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| CBR=odgovor kliničke koristi; CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OR=objektivni |
| odgovor. |
| |
| Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na |
| osnovu RECIST 1.1 |
| |
| ^(*) Nije statistički značajno. |
| |
| ^(†) Jednostrana p-vrijednost iz log‑rank testa stratifikovanog prema prisustvu |
| visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju prema |
| randomizaciji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3. Kaplan‑Meier –ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT) –
PALOMA‑3 studija (datum presjeka stanja 23. oktobra 2015.)
[]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
Vrijeme (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala
palbociklib i fulvestrant zabilježeno je kod svih pojedinačnih grupa
pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim
karakteristikama. Smanjenje rizika je uočeno kod žena u
pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i žena u
postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]), pacijenata sa
visceralnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i bez
visceralnih metastaza (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je
takođe primijećena nezavisno od toga da li je broj linija prethodne
terapije za metastatsku bolest iznosio 0 (HR od 0,59 [95% CI:
0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95%
CI: 0,30, 0,76]) ili ≥ 3 (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Slika 4. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija
planirana za liječenje) – PALOMA-3 studija (datum presjeka stanja 13.
aprila 2018.)
[]
Broj pacijenata pod rizikom
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Dodatni parametri efikasnosti (OR ili TTR) procijenjeni u podgrupama
pacijenata sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 10.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10. Rezultati efikasnosti u prisustvu ili odsustvu visceralne bolesti iz PALOMA-3 studije |
| (populacija planirana za liječenje (ITT) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | | | | |
| | plus fulvestrant | plus fulvestrant | plus fulvestrant | plus fulvestrant |
| | | | | |
| | (N=206) | (N=105) | (N=141) | (N=69) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| | | | | |
| | (28,5, 41,9) | (7,5, 21,4) | (8,3, 20,2) | (7,2, 25,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTR, medijana | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [mjeseci (opseg)] | | | | |
| | (3,5, 16,7) | (3,5, 16,7) | (1,9, 13,7) | (3,4, 3,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i |
| nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vrijeme do prvog odgovora tumora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi koje su prijavili pacijenti procijenjeni su primjenom upitnika
o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire - QLQ)‑C30
Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl.
European Organisation for Research and Treatment - EORTC) i njenog
Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenta iz grupe
koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijenta iz grupe
koja je primala samo fulvestrant popunilo je upitnik na početku i
prilikom barem jedne posjete nakon početka liječenja.
Vrijeme do pogoršanja je prethodno definisano kao vrijeme od početka
liječenja do prve pojave povećanja od 10 ili više poena u odnosu na
početnu vrijednost u ocjenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba
fulvestrantu pokazalo se korisnim zbog značajnog produženja vremena do
pogoršanja simptoma bola u poređenju sa primjenom placeba i fulvestranta
(medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR = 0,64 [95%
CI:0,49, 0,85]; p <0,001).
Pedijatrijska populacija
U studiji A5481092, u dijelu koji je bio otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze 2, upoređivala se efikasnost kombinacije palbocikliba
sa irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) u odnosu na samostalno
primijenjene IRN i TMZ u liječenju pedijatrijskih pacijenata (od 2 do <
18 godina) i mladih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS za koje
nije dostupna standardna terapija.
Unaprijed definisana privremena analiza je izvršena na osnovu 33
preživljenja bez događaja (EFS, event free survival) (61,1% od 54
učesnika). Uočeni HR za palbociklib + IRN + TMZ u poređenju sa
samostalnom primjenom IRN + TMZ bio je 2,03 (95% CI: 0,902, 4,572; p
-‑vrijednost jednostranog stratifikovanog testa =0,9621).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika palbocikliba je procijenjena kod pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući i uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih
dobrovoljaca.
Resorpcija
Srednja vrijednost C_(max) palbocikliba obično se postiže između 6 i 12
sati nakon oralne primjene. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U
opsegu doza od 25 mg do 225 mg, površina ispod krive (PIK) i C_(max) se
generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje dinamičke ravnoteže
se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Palbociklib se akumulira nakon ponovljene primjene jednom dnevno sa
medijanom odnosa akumulacije od 2,4 (opseg 1,5–4,2).
Dejstvo hrane
Resorpcija palbocikliba i izloženost bile su vrlo niske kod približno
13% populacije u uslovima gladovanja. Unos hrane je povećao izloženost
palbociklibu u ovoj maloj podgrupi populacije, ali se izloženost
palbociklibu u ostatku populacije nije promijenila u klinički značajnoj
mjeri. U poređenju sa uzimanjem palbocikliba nakon noćnog gladovanja,
povećanje PIK_(inf) palbocikliba iznosilo je 21% i C_(max) 38% kada se
uzimao sa masnom hranom, odnosno 12% i 27% kada se uzimao sa hranom sa
niskim sadržajem masti, odnosno 13% i 24% kada se uzimao sa hranom sa
umjerenim sadržajem masti sat vremena prije i 2 sata nakon primjene
palbocikliba. Pored toga, unos hrane značajno je smanjio
interindividualnu i intraindividualnu varijabilnost izloženosti
palbociklibu. Na osnovu ovih rezultata data je preporuka da palbociklib
treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje palbocikliba na proteine humane plazme in vitro iznosilo je
~85% i nije zavisno od koncentracije. In vivo, srednja vrijednost
frakcije nevezanog (f_(u)) palbocikliba u humanoj plazmi se postepeno
povećavala sa pogoršanjem funkcije jetre, a nije postojao očigledan
trend sa pogoršanjem funkcije bubrega. In vitro, preuzimanje
palbocikliba od strane humanih hepatocita odvija se uglavnom pasivnom
difuzijom. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podliježe
obimnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primjene jedne doze
od 125 mg [¹⁴C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički put
palbocikliba je oksidacija i sulfonacija, a sporedni acetilacija i
glukuronidacija. Glavni oblik cirkulišućeg lijeka u plazmi je sam
palbociklib.
Palbociklib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita. Glavni oblik
palbocikliba u fecesu je konjugat sulfamične kiseline i predstavlja
25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima,
citosolu jetre i frakcijama S9, kao i na rekombinantnim enzimima
sulfotransferaze (SULT), pokazala su da CYP3A i SULT2A1 u najvećoj mjeri
učestvuju u metabolizmu palbocikliba.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F)
palbocikliba iznosi 63 l/h, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije
iz plazme iznosi 28,8 h kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom
dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu
od [¹⁴C]palbocikliba, medijana eliminacije 92% ukupne primijenjene
radioaktivne doze iznosila je 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni
put eliminacije dok se 17% doze eliminisalo putem urina. Udio
nepromijenjenog palbocikliba izlučenog fecesom iznosio je 2%, a urinom
7% primijenjene doze.
U in vitro uslovima palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ne
pokazuje inhibiciju CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti
indukciju CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.
In vitro procjene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim
koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnost transportera
organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2,
polipeptida koji prenosi organski anjon (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za
izbacivanje žučnih soli (BSEP).
Posebne populacije
Starost, pol i tjelesna masa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa
karcinomom (50 muškaraca i 133 žena, starosti od 22 do 89 godina i sa
tjelesnom masom od 38 do 123 kg), utvrđeno je da pol nema uticaj na
izloženost palbociklibu, dok uticaj starosti i tjelesne mase na
izloženost palbociklibu nije bio klinički značajan.
Pedijatrijska populacija
Izloženost palbociklibu kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba
sa r/r solidnim tumorima bila je slična u svim starosnim grupama (≤ 6
godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu
doze od 55-95 mg/m² (BSA-normalizovano doziranje palbocikliba)
primjenjuje se oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana nakon čega sljedi
7 dana pauze. Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri
dozi od 75 mg/m² jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je
slična onoj uočenoj kod odraslih učesnika pri odobrenoj dozi od 125 mg
jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana nakon čega je usljedilo 7
dana pauze).
Oštećenje funkcije jetre
Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika
sa različitim stepenom funkcije jetre pokazuju da se izloženost
nevezanom palbociklibu (nevezani PIK_(inf)) smanjila za 17% kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), a
povećala za 34% kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klase C), u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom jetre. PIK izloženosti nevezanom palbociklibu (nevezani
C_(max)) se povećao za 7% kod blagog oštećenja funkcije jetre, 38% kod
umjerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu
populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta
sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago
oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije Nacionalnog instituta
za kancer (engl. National Cancer Institute - NCI) (ukupni bilirubin
≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 put u odnosu na ULN
bez obzira na vrijednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije
jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika
sa različitim stepenom funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost
palbociklibu (PIK_(inf)) povećala za 39% kod ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 42% kod
ispitanika sa umjerenim (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) i 31% kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥90
ml/min). PIK izloženosti palbociklibu (C_(max)) se povećao za 17% kod
blagog, 12% kod umjerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na
osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183
pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenata imalo
blago oštećenje funkcije bubrega, a 29 pacijenata umjereno oštećenje
funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije
bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika
palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza.
Etnička pripradnost
U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca vrijednosti
PIK_(inf) i C_(max) palbocikliba bile su 30%, odnosno 35% veće kod
ispitanika japanskog porijekla u poređenju sa vrijednostima kod
ispitanika neazijskog porijekla nakon pojedinačne oralne doze. Međutim,
ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod
pacijenata japanskog ili azijskog porijekla sa karcinomom dojke nakon
ponovljenog doziranja. Na osnovu analize kumulativne farmakokinetike,
podataka o bezbjednosti i efikasnosti dobijenih od pacijenata azijskog i
neazijskog porijekla, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata
azijskog porijekla.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nalazi na primarnim ciljnim organima nakon pojedinačne i/ili ponovljene
doze uključivali su efekte na hematolimfopoetske i muške reproduktivne
organe kod pacova i pasa, i efekte na kosti i aktivan rast sjekutića
samo kod pacova. Ovi sistemski toksični efekti se generalno uočavaju pri
kliničkim značajnim izloženostima na osnovu PIK vrijednosti. Utvrđeno je
djelimično ili potpuno reverzibilno dejstvo na hematolimfopoetski, muški
reproduktivni sistem i na sjekutiće, dok na kostima nije došlo do
reverzibilnog dejstva nakon 12-nedjeljnog perioda bez doziranja. Pored
toga, kardiovaskularni efekti (produženje QTc intervala, smanjena brzina
srčanog ritma, povećanje RR intervala i sistolnog krvnog pritiska)
zabilježeni su telemetrijski kod pasa pri dozi ≥ 4 puta većoj od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max).
Karcinogenost
Karcinogenost palbocikliba je procijenjena u šestomjesečnoj studiji na
transgenim miševima i dvogodišnjoj studiji na pacovima. Palbociklib je
bio negativan na karcinogenost kod transgenih miševa u dozama do 60
mg/kg/dan (nivo pri kome se efekat ne uočava [NOEL] bio je približno 11
puta veći od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti).
Neoplastični nalaz povezan sa palbociklibom kod pacova uključivao je
povećanu učestalost tumora mikroglijskih ćelija u centralnom nervnom
sistemu mužjaka pri dozi od 30 mg/kg/dan; nije bilo neoplastičnih nalaza
kod ženki pacova pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg/dan. NOEL za efekte
karcinogenosti povezane sa palbociklibom bio je 10 mg/kg/dan (približno
2 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti)
i 200 mg/kg/dan (približno 4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi
na osnovu PIK vrijednosti) kod mužjaka i ženki. Značaj neoplastičnog
nalaza kod mužjaka pacova za ljude nije poznat.
Genotoksičnost
Palbociklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije
(Ames) i nije indukovao strukturalne hromozomske aberacije u in vitro
testu aberacije hromozoma humanih limfocita.
Palbociklib izaziva stvaranje mikronukleusa u jajnim ćelijama kineskog
hrčka in vitro i u kostnoj srži mužjaka pacova pri dozama od
≥ 100 mg/kg/dan djelujući kao aneugen. Izloženost životinja na nivou pri
kome se aneugeni efekat ne uočava (NOEL) bila je približno 7 puta veća
od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.
Uticaj na plodnost
Palbociklib nema uticaj na parenje ili plodnost kod ženki pacova pri
dozama do 300 mg/kg/dan (približno 3 puta veća izloženost od kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) i nijesu uočeni
neželjeni efekti na ženska reproduktivna tkiva u ispitivanjima
toksičnosti ponovljene doze do 300 mg/kg/dan kod pacova i 3 mg/kg/dan
kod pasa (približno 5, odnosno 3 puta veće od kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK vrijednosti).
Smatra se da palbociklib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju
i plodnost kod muškaraca na osnovu pretkliničkih nalaza kod pacova i
pasa. Nalazi povezani sa primjenom palbocikliba u testisima,
epididimisu, prostati i sjemenoj kesi uključivali su smanjenu masu
organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularni ćelijski
otpad, slabiju pokretljivost spermatozoida, smanjenu gustinu i sekreciju
sperme. Ovi nalazi su zabilježeni kod pacova i/ili pasa pri
izloženostima 9 i više puta većim od kliničke izloženosti kod ljudi na
osnovu PIK vrijednosti. Djelimična reverzibilnost uticaja na muške
reproduktivne organe uočena je kod pacova nakon 4 nedjelje, odnosno kod
pasa nakon 12 nedjelja bez primjene lijeka. Uprkos nalazima na muškim
reproduktivnim organima, nije uočen uticaj na parenje ili plodnost kod
muških pacova pri projektovanoj izloženosti koja je 13 puta veća od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.
Razvojna toksičnost
Palbociklib je reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 koje
su uključene u regulisanje ćelijskog ciklusa, zboga čega može dovesti do
oštećenja fetusa ako se koristi tokom trudnoće. Pokazalo se da je
palbociklib fetotoksičan kod gravidnih životinja. Povećana incidencija
promjena u skeletu (povećana incidenca prisutnosti rebra u sedmom
cervikalnom pršljenu) pri dozi ≥100 mg/kg/dan zabilježena je kod pacova.
Uočeni su i smanjenje tjelesne mase pri toksičnim dozama za majku od
300 mg/kg/dan kod pacova
(3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK
vrijednosti), kao i povećana incidenca promjena u skeletu, uključujući
male falange u prednjim udovima pri dozi toksičnoj za majku od
20 mg/kg/dan kod kunića (4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi
na osnovu PIK vrijednosti). Stvarna izloženost fetusa i prolaz kroz
placentu nijesu ispitivani.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
- celuloza, mikrokristalna
- laktoza, monohidrat
- natrijum skrob glikolat (tip A)
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- magnezijum stearat
Sastav kapsule:
- želatin
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- titan dioksid (E171)
Sastav mastila:
- šelak
- titan dioksid (E171)
- amonijum hidroksid (28% rastvor)
- propilen glikol
- simetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula,
tvrdih (po jedna kapsula u svakom polju blistera).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ibrance, 75 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/386 - 2459
Ibrance, 100 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/385 - 2460
Ibrance, 125 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/387 - 2461
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ibrance, 75 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
Ibrance, 100 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
Ibrance, 125 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
INN: palbociklib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 56 mg laktoze, monohidrat.
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 74 mg laktoze, monohidrat.
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 125 mg palbocikliba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 93 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom
oznakom „PBC 75“ bijele boje) i svijetlonarandžaste kape (sa odštampanom
oznakom „Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom
oznakom „PBC 100“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom
oznakom „Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda
Tvrde neprovidne kapsule, tijela boje karamele (sa odštampanom oznakom
„PBC 125“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom oznakom
„Pfizer“ bijele boje). Dužina kapsule iznosi 21,7 ± 0,3 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek IBRANCE je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke, pozitivnog na hormonski receptor (HR) i
negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):
- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
- u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale
endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).
Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba
kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon
(agonistom LHRH).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara sa iskustvom u primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno uzastopno tokom 21
dana, nakon čega slijedi pauza u uzimanju lijeka od 7 dana (režim 3/1),
što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lijekom IBRANCE
treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije, odnosno
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze je
potrebno primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom
Sažetku karakteristika lijeka. Terapija žena u
premenopauzi/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora
aromataze uvijek zahtijeva primjenu agonista hormona oslobađanja
luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH) (vidjeti dio 4.4).
Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza
fulvestranta je 500 mg intramuskularno na dan 1., 15., 29. i jednom
mjesečno po isteku tog perioda. Molimo, vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za fulvestrant. Prije početka terapije kombinacijom palbocikliba
i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene u
premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa
lokalnom kliničkom praksom.
Pacijente treba savjetovati da uzimaju dozu lijeka u približno isto
vrijeme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili zaboravio da uzme
lijek, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Potrebno je da uzme
sljedeću propisanu dozu u uobičajeno vrijeme.
Prilagođavanje doze
Dozu lijeka IBRANCE treba prilagoditi u skladu sa individualnom
bezbjednošću i podnošljivošću.
Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeno
prekidanje/odlaganje uzimanja lijeka i/ili smanjenje doze ili trajni
prestanak uzimanja lijeka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao
što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 1. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE u slučaju neželjenih
reakcija
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Nivo doze | Doza |
+=====================================+=======================================+
| Preporučena doza | 125 mg/ dan |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 100 mg/dan |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 75 mg/dan* |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| *Ako je potrebno dodatno smanjenje doze ispod 75 mg dnevno, terapiju treba |
| obustaviti. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Prije početka terapije lijekom IBRANCE treba obaviti kompletne
laboratorijske analize krvi na početku svakog ciklusa, kao i 15-og dana
prva 2 ciklusa i kasnije kada je to klinički indikovano.
Kod pacijenata koji su u prvih 6 ciklusa razvili neutropeniju najviše
gradusa 1 ili 2, za naredne cikluse treba svaka tri mjeseca obaviti
kompletne laboratorijske analize krvi, prije početka ciklusa i kada je
to klinički indikovano.
Terapija lijekom IBRANCE se preporučuje kod pacijenata kod kojih je
ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts - ANC)
≥ 1000/mm³, a broj trombocita ≥ 50000/mm³.
Tabela 2. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE i postupci kod liječenja
hematološke toksičnosti
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
+:====================================+:====================================================+
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 3^(a) | 1. dan ciklusa: |
| | |
| | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| | na gradus ≤ 2 i ponoviti kompletnu laboratorijsku |
| | analizu krvi tokom 1 nedjelje. Nakon oporavka na |
| | gradus ≤ 2, započeti novi ciklus primjenom iste |
| | doze. |
| | |
| | 15. dan prva 2 ciklusa: |
| | |
| | Ukoliko se 15-og dana ustanovi gradus 3, nastaviti |
| | primjenu lijeka IBRANCE u trenutnoj dozi kako bi se |
| | dovršio ciklus i ponoviti kompletnu laboratorijsku |
| | analizu krvi 22. dana. |
| | |
| | Ukoliko se 22-og dana ustanovi gradus 4, vidjeti |
| | dolje navedene smjernice za prilagođavanje doze za |
| | gradus 4. |
| | |
| | Razmotriti smanjenje doze u slučaju produženog |
| | oporavka (više od 1 nedjelje) od neutropenije |
| | gradusa 3 ili rekurentne neutropenije gradusa 3 |
| | prvog dana narednih ciklusa. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 3 ANC^(b) | U bilo kom trenutku: |
| (< 1000 do 500/mm³) + povišena | |
| temperatura ≥ 38,5ºC i/ili | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| infekcija | na gradus ≤ 2. |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradus 4^(a) | U bilo kom trenutku: |
| | |
| | Obustaviti primjenu lijeka IBRANCE sve do oporavka |
| | na gradus ≤ 2. |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0. |
| |
| ANC = ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts); |
| |
| CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events); LLN = donja granica normale (engl. lower limit |
| of normal). |
| |
| ^(a) Ova tabela važi za sve hematološke neželjene reakcije izuzev limfopenije (osim ako |
| nije povezana sa kliničkim događajima, npr. oportunističkim infekcijama). |
| |
| ^(b) ANC: Gradus 1: ANC < LLN – 1500/mm³; gradus 2: ANC 1000 – < 1500/mm³; gradus 3: |
| ANC 500 – < 1000/mm³; gradus 4: ANC < 500/mm³. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3. Prilagođavanje doze lijeka IBRANCE i postupci kod liječenja
nehematološke toksičnosti
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
+:====================================+:==========================================+
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost | Obustaviti primjenu lijeka sve do |
| gradusa ≥ 3 (perzistentna uprkos | smanjenja simptoma na: |
| liječenju) | |
| | - gradus ≤ 1; |
| | |
| | - gradus ≤ 2 (ako ne predstavlja |
| | bezbjednosni rizik za pacijenta) |
| | |
| | Nastaviti sa primjenom naredne niže doze. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0. |
| |
| CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. |
| Common Terminology Criteria for Adverse Events). |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Potrebno je da trajno obustavite davanje lijeka IBRANCE kod pacijenata
sa teškom intersticijalnom bolesti pluća (ILD)/pneumonitisom (vidjeti
dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka IBRANCE kod pacijenata starijih
od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka IBRANCE kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C),
preporučena doza lijeka IBRANCE je 75 mg pri režimu 3/1 (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka IBRANCE kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina [CrCl] ≥ 15 ml/min). Nema dovoljno raspoloživih podataka kod
pacijenata na hemodijalizi da bi se dale preporuke za prilagođavanje
doze u toj populaciji (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba lijeka IBRANCE u pedijatrijskoj
populaciji za liječenje karcinoma dojke. Efikasnost lijeka IBRANCE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije dokazana. Trenutno
dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
Lijek IBRANCE je namijenjen za oralnu upotrebu. Ovaj lijek treba da se
uzima sa hranom, najbolje uz obrok, kako bi se obezbijedila odgovarajuća
izloženost palbociklibu (vidjeti dio 5.2). Palbociklib ne treba uzimati
sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).
Kapsule lijeka IBRANCE treba progutati cijele (ne smiju se žvakati,
mrviti ili otvarati prije nego što se progutaju). Kapsule ne treba
uzimati ako su polomljene, napukle ili na drugi način oštećene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Upotreba preparata koji sadrže kantarion (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Žene u premenopauzi/perimenopauzi
Primjena lijeka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena
u premenopauzi/perimenopauzi zahtijeva ablaciju jajnika ili supresiju
jajnika primjenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora
aromataze. Primjena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena
u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno
primjenjuju i LHRH agonisti.
Teška visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa
teškom visceralnom bolešću (vidjeti dio 5.1).
Hematološki poremećaji
Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4
preporučeno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti
započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbijediti
odgovarajuće praćenje (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Teška, opasna po život ili fatalna intersticijalna bolest pluća (ILD)
i/ili pneumonitis mogu se pojaviti kod pacijenata na terapiji lijekom
IBRANCE kada se uzima u kombinaciji sa endokrinom terapijom.
U kliničkim studijama (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% pacijenata
liječenih lijekom IBRANCE imalo je intersticijalnu bolest
pluća/pneumonitis nekog gradusa, 0,1% je imalo gradus 3, a nijesu
prijavljeni slučajevi gradusa 4 ili smrtni slučajevi. Zapaženi su
dodatni slučajevi ILD/pneumonitisa nakon stavljanja lijeka u promet, pri
čemu su prijavljeni smrtni slučajevi (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je praćenje pacijenata zbog moguće pojave plućnih simptoma koji
ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis (npr. hipoksija,
kašalj, dispneja). Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne simptome
ili se respiratorni simptomi pogoršavaju, kao i kod pacijenata za koje
se sumnja da su razvili intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, treba
odmah prekinuti davanje lijeka IBRANCE i procijeniti pacijenta. Potrebno
je da trajno prekinete davanje lijeka IBRANCE kod pacijenata sa teškim
ILD-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Pacijenti na terapiji lijekom IBRANCE mogu biti podložni razvoju
infekcija zbog mijelosupresivnog dejstva lijeka.
Učestalija prijava infekcija kod pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE
zabilježena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa
pacijentima iz uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod
5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE u
kombinaciji sa bilo kojim lijekom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti da bi se uočili mogući znaci i simptomi
infekcije i primijenila odgovarajuća terapija (vidjeti dio 4.2).
Ljekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene
tjelesne temperature.
Venska tromboembolija
Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod pacijenata liječenih
lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pratiti zbog znakova
i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije i liječiti ih na
odgovarajući način.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje znakova
toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, uz pažljivo praćenje znakova
toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena terapija CYP3A4 inhibitorima ili induktorima
Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti
palbocikliba (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu snažnih CYP3A
inhibitora treba izbjegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena
primjena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih
koristi i rizika. Ako je istovremena primjena sa snažnim CYP3A
inhibitorima neophodna, dozu lijeka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg
jednom dnevno. Nakon prekida primjene snažnog inhibitora, potrebno je
povećati dozu lijeka IBRANCE (nakon perioda od 3–5 poluvremena
eliminacije inhibitora) na dozu koja je primjenjivana prije početka
terapije snažnim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena CYP3A induktora može dovesti do smanjene
izloženosti palbociklibu i time do izostanka efikasnosti lijeka. Iz tog
razloga treba izbjegavati istovremenu primjenu palbocikliba sa snažnim
CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom
istovremene primjene palbocikliba sa umjerenim CYP3A induktorima
(vidjeti dio 4.5).
Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri
Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da
koriste visokoefikasne metode kontracepcije tokom terapije lijekom
IBRANCE (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, što
znači da praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT)
enzima SULT2A1.
Palbociklib pokazuje slabu i vremenski zavisnu CYP3 inhibiciju u in vivo
uslovima.
Efekat drugih ljekova na farmakokinetiku palbocikliba
Efekat CYP3A inhibitora
Istovremena primjena ponovljenih doza itrakonazola od po 200 mg sa
pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost
palbociklibu (PIK_(inf)) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na pojedinačnu dozu
palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.
Istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući
klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin
i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa
blagim i umjerenim CYP3A inhibitorima.
Efekat CYP3A induktora
Istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od po 600 mg sa
pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je PIK_(inf)
palbocikliba za 85%, i C_(max) palbocikliba za 70%, u odnosu na
pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena samostalno.
Istovremenu primjenu snažnih CYP3A induktora, uključujući karbamazepin,
enzalutamid, fenitoin, rifampicin i kantarion treba izbjegavati (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ponovljenih dnevnih doza od 400 mg modafinila,
umjerenog CYP3A induktora, sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od
125 mg smanjila je PIK_(inf) palbocikliba za 32% i C_(max) palbocikliba
za 11% u odnosu na pojedinačnu dozu lijeka IBRANCE od 125 mg koja je
primijenjena samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom
istovremene primjene sa umjerenim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.4).
Efekat antacida
U uslovima sitosti (unos obroka sa umjerenim sadržajem masti),
istovremena primjena ponovljenih doza inhibitora protonske pumpe (IPP)
rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je
C_(max) palbocikliba za 41%, ali je imala ograničeni uticaj na PIK_(inf)
(smanjenje od 13%) u poređenju sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od
125 mg koja je primijenjena samostalno.
U uslovima gladovanja, istovremena primjena ponovljenih doza IPP
rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je
PIK_(inf) palbocikliba za 62% i C_(max) palbocikliba za 80%. Iz tog
razloga se preporučuje uzimanje lijeka IBRANCE sa hranom, najbolje uz
obrok (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Ne očekuje se da će antagonisti H2‑receptora ili lokalni antacidi imati
klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu prilikom uzimanja
palbocikliba sa hranom, obzirom na to da je dejstvo antagonista
H2-receptora i lokalnih antacida na želudačni pH slabije nego dejstvo
inhibitora protonske pumpe.
Efekat palbocikliba na farmakokinetiku drugih ljekova
Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu, CYP3A inhibiciju prilikom
primjene dnevne doze od 125 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena
primjena ponovljenih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je
PIK_(inf) midazolama za 61% i C_(max) midazolama za 37%, u poređenju sa
primjenom samo midazolama.
Lijek IBRANCE može da poveća izloženost ljekovima sa uskim terapijskim
indeksom koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin,
dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin,
sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno smanjenje doze ovih
ljekova.
Interakcije između ljekova palbocikliba i letrozola
Podaci iz procjene interakcija ljekova u okviru kliničkog ispitivanja
kod pacijenata sa karcinomom dojke, ukazuju na to da nema interakcija
između palbocikliba i letrozola kada se ova dva lijeka primjenjuju
istovremeno.
Efekat tamoksifena na izloženost palbociklibu
Podaci iz procjene interakcija ljekova kod zdravih muških ispitanika
ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom
istovremene primjene jedne doze palbocikliba sa ponovljenim dozama
tamoksifena i prilikom primjene palbocikliba kao monoterapije.
Interakcije između ljekova palbocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke
ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba
i fulvestranta kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.
Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva
Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nijesu
sprovedena (vidjeti dio 4.6).
In vitro ispitivanja sa transporterima
Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira
intestinalni transport posredovan
P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom
rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Iz tog razloga istovremena primjena
palbocikliba sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin,
dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin,
fluvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i
neželjene reakcije.
Na osnovu in vitro podataka, smatra se da palbociklib može da inhibira
preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća
izloženost ljekovima koji su supstrati ovog transportera (npr.
metformin).
Interakcije između palbocikliba i statina
Istovremena primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati CYP3A4
i/ili BCRP može povećati rizik od rabdomiolize zbog povećane
koncentracije statina u plazmi. Nakon istovremene primjene palbocikliba
sa simvastatinom ili atorvastatinom, prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lijek, kao i njihovi
muški partneri, moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode
(npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3
nedjelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedjelja (kod
muškaraca) (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni palbocikliba kod trudnica ili su ti podaci
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IBRANCE se ne preporučuje
tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Uticaj palbocikliba na lučenje mlijeka, njegovo prisustvo u mlijeku i
uticaj na odojče nijesu ispitivani kod ljudi ni životinja. Nije poznato
da li se palbociklib izlučuje u majčino mlijeko. Pacijenti koji su na
terapiji palbociklibom ne smiju da doje.
Plodnost
U pretkliničkim reproduktivnim studijama nije zabilježen uticaj na
estrogeni ciklus (kod ženki pacova) ili parenje i plodnost kod pacova
(ženki ili mužjaka). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod
ljudi. Nalazi muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih
tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost
spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz
prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti lijeka ukazuju da
terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod
muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Iz tog razloga muškarci treba da razmotre prezervaciju sperme prije
početka terapije lijekom IBRANCE.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Međutim, lijek IBRANCE može da izazove zamor, pa
je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni profil bezbjednosti lijeka IBRANCE zasniva se na objedinjenim
podacima kod 872 pacijenta sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim,
uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su primali
palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji
sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim
kliničkim studijama.
Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa kod pacijenata koji
su primali palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su
neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis,
anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%)
neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija,
leukopenija, infekcije, anemija, povećanje aspartat-aminotransferaze
(AST), zamor i povećanje alaninaminotransferaze (ALT).
Smanjenje ili modifikovanje doze usljed bilo koje neželjene reakcije
zabilježeno je kod 38,4% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u
randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je
kombinovan.
Trajni prekid terapije usljed bilo koje neželjene reakcije zabilježen je
kod 5,2% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim
kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu
objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja
terapije palbociklibom kod objedinjenih podataka u trenutku analize
ukupnog preživljavanja (engl. Overall Survival - OS) iznosila je 14,8
mjeseci.
U Tabeli 5 su prikazana odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su
zabilježena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana
ispitivanja.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene od
ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tabela 4. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz
3 randomizovane studije (N=872) i nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Svi gradusi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | | | |
| Učestalost | n (%) | n (%) | n (%) |
| | | | |
| Preporučeni termin^(a) (PT) | | | |
+=====================================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Infekcije i infestacije | | | |
| | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije^(b) | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija^(c) | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija^(d) | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija^(e) | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija^(f) | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Febrilna neutropenija | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dizgeuzija | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojačana sekrecija suza | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suve oči | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| | | | |
| Često | | | |
| | | | |
| Venska tromboembolija^(,j) | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | | |
| medijastinalni poremećaji | | | |
| Često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| ILD/pneumonitis^(i) | 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis^(g) | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip^(h) | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | 234 (26,8) | N/A | N/A |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Često | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Sindrom palmarno-plantarne | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| eritrodisestezije | | | |
| | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Povremeno | | | |
| | | | |
| Kutani eritemski lupus | | | |
| | | | |
| Eritema multiforme | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | | | |
| mjestu primjene | | | |
| | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamor | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | |
| Veoma često | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti ALT | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećane vrijednosti AST | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
| | | | |
| Često | 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
| | | | |
| Povećane vrijednosti kreatinina u | | | |
| krvi | | | |
+-------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT = alanin-aminotransferaza; AST = aspartat-aminotransferaza; ILD = intersticijalna bolest pluća |
| (engl. interstitial lung disease); N/n = broj pacijenata; N/A=nije primjenljivo. |
| |
| ^(a) Preporučeni termini navedeni su u skladu sa MedDRA 17.1. |
| |
| ^(b) Infekcije obuhvataju sve preporučene termine sadržane u dijelu Infekcije i infestacije u |
| sklopu Klasifikacije sistema organa. |
| |
| ^(c) Neutropenija obuhvata sljedeće preporučene termine: neutropenija, smanjen broj neutrofila. |
| |
| ^(d) Leukopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopenija, smanjen broj leukocita. |
| |
| ^(e) Anemija obuhvata sljedeće preporučene termine: anemija, smanjen hemoglobin, smanjen |
| hematokrit. |
| |
| ^(f) Trombocitopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: trombocitopenija, smanjen broj |
| trombocita. |
| |
| ^(g) Stomatitis obuhvata sljedeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, |
| glosodinija, ulceracije usta, upala sluznice, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, |
| orofaringealni bol, stomatitis. |
| |
| ^(h) Osip obuhvata sljedeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritični osip, |
| eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži. |
| |
| ^(i) ILD/pneumonitis obuhvata sve prijavljene preporučene termine koji su dio standardizovanog |
| MedDRA upita intersticijalne bolesti pluća (usko). |
| |
| ^(j) Venska tromboembolija obuhvata sljedeće preporučene termine: plućna embolija, embolija, |
| duboka venska tromboza, periferna embolija, tromboza. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabilježena u
objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana ispitivanja
(N=872)
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------------+
| | Ibrance u kombinaciji sa | Komparativne grupe* |
| | letrozolom ili | |
| | fulvestrantom | |
+=================+:=======:+:=======:+:=======:+:=========:+:=========:+:=========:+
| Odstupanja u | Svi | Gradus | Gradus | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| laboratorijskim | gradusi | 3 | 4 | gradusi | | |
| nalazima | | | | | % | % |
| | % | % | % | % | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| leukocita | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| neutrofila | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| vrijednosti | | | | | | |
| kreatinina u | | | | | | |
| krvi | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Anemija | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/P |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Smanjen broj | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| trombocita | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| vrijednosti AST | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
| Povećane | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
| vrijednosti ALT | | | | | | |
+-----------------+---------+---------+---------+-----------+-----------+-----------+
WBC = bijele krvne ćelije (engl. white blood cells); AST = aspartat
aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; N = broj pacijenata;
N/A = nije aplikabilno.
Napomena: laboratorijski nalazi su definisani prema ozbiljnosti na
osnovu gradusa NCI CTCAE (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events - Kriterijumi standardne
terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer)
verzija 4.0
* letrozol ili fulvestrant
Opis odabranih neželjenih reakcija
Generalno, neutropenija bilo kog gradusa prijavljena je kod 716
pacijenata (82,1%) koji su primali lijek IBRANCE bez obzira u kojoj
kombinaciji, s tim što je neutropenija gradusa 3 prijavljena kod 500
(57,3%) pacijenta, a neutropenija gradusa 4 kod 97 (11,1%) pacijenata
(vidjeti Tabelu 4).
Medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kog gradusa iznosila
je 15 dana (12-700 dana), a medijana trajanja neutropenije gradusa ≥ 3
iznosila je 7 dana u 3 randomizovane kliničke studije.
Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,9% pacijenata koje su primali
lijek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom, kao i kod 1,7% pacijenata
koji su primali palbociklib u kombinaciji sa letrozolom.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod približno 2% pacijenata koji su
bili izloženi lijeku IBRANCE u svim kliničkim studijama.
Pedijatrijska populacija
Palbociklib, u kombinaciji s hemioterapijom, procijenjen je kod 79
pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima uključujući r/r Ewingov
sarkom (EWS) u studiji A5481092 (vidjeti dio 5.1). Bezbjednosni profil
palbocikliba u ovoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna
toksičnost (npr. mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (npr.
neutropenija), što zahtijeva primjenu opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze.
ATC kod: L01EF01
Mehanizam dejstva
Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih
kinaza 4 i 6 (CDK). Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju dio silaznog toka
višestrukog signalnog puta koji dovodi do proliferacije ćelija.
Farmakodinamičko dejstvo
Palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija inhibicijom CDK4/6 i
posljedičnom blokadom prelaska ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa.
Ispitivanje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih
linija karcinoma dojke pokazuje visoku aktivnost protiv luminalnog
karcinoma dojke, naročito kod ER‑pozitivnih karcinoma dojke. U
ispitivanim ćelijskim linijama gubitak retinoblastoma (Rb) se povezuje
sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, tokom studijskog praćenja
na svježim uzorcima tumora nije primijećena povezanost između ekspresije
RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije primijećena nikakva veza tokom
proučavanja odgovora na palbociklib u in vivo modelima ksenografta
pacijenata (PDX modeli). Dostupni klinički podaci su navedeni u odjeljku
o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti (vidjeti dio 5.1).
Srčana elektrofiziologija
Efekat palbocikliba na QT interval korigovan za srčani ritam (QTc)
procijenjen je na osnovu vremenski povezane promjene elektrokardiograma
(EKG) koji je procjenjivao promjenu u odnosu na početnu vrijednost, kao
i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijenta sa
uznapredovalim karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc interval
do bilo koje klinički značajne vrijednosti pri preporučenoj dozi od
125 mg dnevno (režim 3/1).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-2: IBRANCE u kombinaciji sa
letrozolom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju
sa primjenom letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj
multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod pacijenta sa
ER‑pozitivnim, HER2‑negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke
koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod
pacijenta sa metastatskim karcinomom dojke koji nijesu prethodno primali
sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.
Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u grupu koja je
primala palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja je primala placebo
i letrozol (u odnosu 2:1) i bile su stratifikovane prema lokalizaciji
bolesti (visceralna, odnosno nevisceralna), intervalu bez pojave bolesti
od završetka (neo)adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de
novo metastaze ≤ 12 mjeseci, odnosno > 12 mjeseci), i po tipu prethodne
(neo)adjuvantne terapije za liječenje karcinoma (prethodna hormonska
terapija, odnosno bez prethodne hormonske terapije). Pacijenti sa
uznapredovalom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe
i koji su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u
kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima
(plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i
jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarali kriterijumima za
uključivanje u studiju.
Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.
Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim
karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i letrozol, odnosno u
grupu koja prima placebo i letrozol. Medijana starosti pacijenata
uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (opseg 28–89); 48,3%
pacijenta je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na hormonskoj terapiji u
sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije postavljanja dijagnoze
uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijenta nije primalo
prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina
pacijenata (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku liječenja,
23,6% pacijenta je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijenta je
imalo visceralne metastaze.
Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (engl. Progression Free Survival - PFS) prema procjeni
istraživača, a na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih
tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST)
v1.1. Sekundarni cilj efikasnosti uključivao je objektivni odgovor
(engl. Objective Response - OR), odgovor kliničke koristi (engl.
Clinical Benefit Response - CBR), bezbjednost i promjenu kvaliteta
života (engl. Quality of Life - QoL).
U trenutku presjeka podataka, 26. februara 2016., studija je dostigla
primarni cilj efikasnosti u smislu poboljšanja PFS. Uočeni odnos rizika
(engl. hazard ratio - HR) u korist primjene palbocikliba i letrozola
iznosi 0,576 (interval pouzdanosti [CI] od 95%: 0,463, 0,718), sa
p‑vrijednošću jednostrano stratifikovanog log‑rank testa od <0,000001.
Ažurirana analiza primarnog i sekundarnih ciljeva je obavljena nakon
dodatnih 15 mjeseci praćenja (datum presjeka stanja podataka: 31. maja
2017.). Ukupno je zabilježeno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) kod
pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 160 (72,1%) kod
pacijenata iz uporedne grupe.
U Tabeli 6 su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu primarne i
ažurirane analize iz PALOMA-2 studije, prema procjeni istraživača i
nezavisn provjer
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. PALOMA-2 (ukupna populacija planirana u studiji , engl. Intent-to treat – ITT) – |
| Rezultati efikasnosti na osnovu primarnih i ažuriranih datuma presjeka stanja |
+====================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Primarna analiza | Ažurirana analiza |
| | | |
| | (Presjek stanja – 26. februar 2016.) | (Presjek stanja – 31. maja 2017.) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | | | | |
| | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol |
| | | | | |
| | (N = 444) | (N = 222) | (N = 444) | (N = 222) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema procjeni istraživača |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9, 17,1) | 27,6 (22,4, 30,3) | 14,5 (12,3, 17,1) |
| [mjeseci (95% CI) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika [(95% | 0,576 (0,463, 0,718), p<0,000001 | 0,563 (0,461, 0,687), p<0,000001 |
| CI) i | | |
| p-vrijednost] | | |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema nezavisnoj procjeni |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4, 30,6) | 35,7 (27,7, 38,9) | 19,5 (16,6, 26,6) |
| [mjeseci (95% CI)] | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012 |
| CI) i 1‑strana | | |
| p-vrijednost | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7, 51,2) | 38,3 (31,9, 45,0) | 47,5 (42,8, 52,3) | 38,7(32,3, 45,5) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR* mjerljiva | 60,7 (55,2, 65,9) | 49,1 (41,4, 56,9) | 62,4 (57,0, 67,6) | 49,7 (42,0, 57,4) |
| bolest [% (95% | | | | |
| CI)] | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2, 88,9) | 71,2 (64,7, 77,0) | 85,6 (82,0, 88,7) | 71,2 (64,7, 77,0) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI=interval pouzdanosti; NE=nije procjenjivo; OR=objektivni odgovor; |
| CBR=odgovor kliničke koristi; PFS= preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| *Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu |
| RECIST 1.1 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kaplan-Meier- krive za PFS na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja
31. maja 2017. prikazane su na Slici 1 u nastavku.
Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena istraživača, ukupna populacija planirana u studiji (ITT) –
PALOMA-2 studija (31. maja 2017.)
[]
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Vrijeme (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2 0
PBO+LET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 2
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.
Interna konzistentnost terapijskog dejstva ispitivana je analizom PFS
podgrupa, prethodno određenih prema prognostičkim faktorima i početnim
karakteristikama. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u
korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabilježeno je kod
svih pojedinačnih grupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije
i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.
Na osnovu datuma presjeka stanja 31. maja 2017., ovo smanjenje rizika je
i dalje uočeno u sljedećim podgrupama: (1) kod pacijenata sa visceralnim
metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medijana preživljavanja
bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram 12,3 mjeseci) ili bez
visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9
mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) kod pacijenata sa metastazama samo
na kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram
11,2 mjeseca), kao i kod pacijenata sa metastazama koje nijesu samo na
kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5
mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti
u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je uočeno kod 512
pacijenata čiji je tumor imunohistohemijskim testiranjem (IHC) bio
pozitivan na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681],
mPFS je 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). Kod 51 pacijenta koji su IHC
testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb, razlika između terapijskih
grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI:
0,424, 1,777], mPFS 23,2 naspram 18,5 mjeseci) za grupu koja je primala
palbociklib i letrozol naspram grupe koja je primala placebo i letrozol.
Dodatni parametri efikasnosti (OR ili vrijeme do odgovora (engl. Time to
Response - TTR)) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez
visceralne bolesti na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja 31.maja
2017. prikazani su u Tabeli 7.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7. Rezultati efikasnosti u prisustvu ili odsustvu visceralne bolesti kod pacijenata iz |
| PALOMA-2 studije (populacija planirana za liječenje (ITT); datum presjeka stanja – 31. maja |
| 2017.) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | plus letrozol | plus letrozol | plus letrozol | |
| | | | | plus letrozol |
| | (N=214) | (N=110) | (N=230) | |
| | | | | (N=112) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR [% (95% CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| | | | | |
| | (52,9, 66,4) | (36,8, 56,1) | (29,9, 42,7) | (22,8, 40,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTR*, medijana | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| [mjeseci (opseg)] | | | | |
| | (2,0, 30,4) | (2,6, 27,9) | (2,1, 27,8) | (2,6, 22,2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i |
| nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vrijeme do prvog odgovora tumora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nakon dodatne analize podataka produženog praćenja, medijana vremena od
randomizacije do sljedeće naredne terapije bila je 38,8 mjeseci za grupu
pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 28,8 mjeseci za
grupu pacijenata koji su primali placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI:
0,58, 0,91).
Rezultati konačne analize ukupnog preživljavanja iz PALOMA-2 studije su
predstavljeni u Tabeli 8. Nakon medijane vremena praćenja od 90 mjeseci,
konačni rezultati ukupnog preživljavanja nijesu bili statistički
značajni. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja je prikazana na
slici 2.
Tabela 8. PALOMA-2 (populacija planirana za liječenje) – Konačni
rezultati ukupnog preživljavanja
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Konačno ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (Presjek stanja 15. novembar 2021.) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | IBRANCE | Placebo |
| | | |
| | plus letrozol | plus letrozol |
| | | |
| | (N=444) | (N=222) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj preostalih | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| ispitanika koji se | | |
| prate (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci | 53,9 (49,8, 60,8) | 51,2 (43,7, 58,9) |
| [95% CI]) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,956 (0,777, 1,177), p=0,6755^(†*) |
| p‑vrijednost^(†) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
CI=interval povjerenja.
* Nije statistički značajno.
† Dvostrana p-vrijednost iz testa stratifikovanog log rank testa prema
mjestu bolesti (visceralno naspram nevisceralnog) po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija
planirana za liječenje) PALOMA 2
[]
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-3: IBRANCE u kombinaciji sa
fulvestrantom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u
poređenju sa primjenom fulvestranta i placeba procijenjena je u
međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj
studiji sa paralelnim grupama kod pacijenata sa HR‑pozitivnim,
HER2‑negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može
liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke nezavisno od menopauzalnog statusa, sa
progresijom bolesti nakon prethodne endokrine terapije u okviru
neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.
Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti nakon
ili tokom 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno
nakon ili tokom 1 mjeseca od prethodne endokrine terapije za
uznapredovalu bolest, bilo je randomizovano u grupu koja je primala
palbociklib i fulvestrant, odnosno grupu koja je primala placebo i
fulvestrant (u odnosu 2:1) i stratifikovane prema dokazanoj
osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri
ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene, odnosno postmenopauzalne
žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Kod pre/perimenopauzalnih žena
primjenjivan je LHRH agonista goserelin. Pacijenti sa
uznapredovalom/metastatskom simptomatskom bolešću koja je zahvatila
visceralne organe i koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih
komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim
nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim),
plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu
odgovarali kriterijumima za uključivanje u studiju.
Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.
Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim
karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i fulvestrant, odnosno u
grupu koja prima placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijenata
uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (opseg 29–88). U svakoj
terapijskoj grupi većina pacijenata je pripadala bijeloj rasi, imala
dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u
postmenopauzi. Približno 20% pacijenata bilo je u pre/perimenopauzi. Svi
pacijenti koji su prethodno primile sistemsku terapiju i većina
pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala hemioterapiju
za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod
60% pacijenata postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno
primalo više od jednog ciklusa hormonske terapije za primarnu dijagnozu.
Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) prema procjeni istraživača, u skladu sa RECIST 1.1
kriterijumima. Pomoćne analize PFS zasnovane su na procjeni Nezavisne
Centralne Radiološke Provjere. Sekundarni ciljevi efikasnosti
uključivali su OR, CBR (odgovor kliničke koristi), ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS), bezbjednost i vrijeme do pogoršanja ishoda
boli (engl. time-to-deterioration, TTD) registrovanog kao cilj procjene
bola.
Studija je dostigla primarni cilj efikasnosti u smislu produžetka PFS
prema procjeni istraživača u međuanalizama sprovedenim na 82% planiranih
PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisani Haybittle-Peto
prag efikasnosti (α=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak
PFS i klinički značajan terapijski efekat.
Novija verzija podataka o efikasnosti prikazana je u Tabeli 9.
Nakon praćenja od 45 mjeseci što je medijana vremena, izvršena je
finalna analiza OS na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih
pacijenata). Ustanovljena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog
preživljavanja (OS) između grupe pacijenata koji su primali palbociklib
i fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo i
fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno
definisanom nivou pouzdanosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je
primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je
primalo palbociklib i ostale CDK inhibitore u narednim terapijskim
linijama nakon progresije bolesti.
Rezultati PFS koje su procijenili istraživači i finalni podaci o OS iz
PALOMA-3 studije prikazani su u Tabeli 9. Relevantne Kaplan-Meier-ove
krive prikazane su na Slikama 3 i 4.
Tabela 9. Rezultati efikasnosti iz PALOMA-3 studije (procjena
istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT))
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | (Presjek stanja – 23. oktobar 2015.) |
+:===================================:+:=======================:+:=======================:+
| | IBRANCE | Placebo |
| | plus fulvestrant | plus fulvestrant |
| | | |
| | (N=347) | (N=174) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | |
| bolesti (PFS) | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% CI)] | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,497 (0,398, 0,620), p<0,000001 |
| p‑vrijednost | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni ciljevi efikasnosti |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Finalno ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (datum presjeka stanja 13. aprila 2018.) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% CI)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,814 (0,644, 1,029) |
| p-vrijednost | |
| | p = 0,429^(†*) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| CBR=odgovor kliničke koristi; CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OR=objektivni |
| odgovor. |
| |
| Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na |
| osnovu RECIST 1.1 |
| |
| ^(*) Nije statistički značajno. |
| |
| ^(†) Jednostrana p-vrijednost iz log‑rank testa stratifikovanog prema prisustvu |
| visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju prema |
| randomizaciji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3. Kaplan‑Meier –ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT) –
PALOMA‑3 studija (datum presjeka stanja 23. oktobra 2015.)
[]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
Vrijeme (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala
palbociklib i fulvestrant zabilježeno je kod svih pojedinačnih grupa
pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim
karakteristikama. Smanjenje rizika je uočeno kod žena u
pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i žena u
postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]), pacijenata sa
visceralnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i bez
visceralnih metastaza (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je
takođe primijećena nezavisno od toga da li je broj linija prethodne
terapije za metastatsku bolest iznosio 0 (HR od 0,59 [95% CI:
0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95%
CI: 0,30, 0,76]) ili ≥ 3 (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Slika 4. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija
planirana za liječenje) – PALOMA-3 studija (datum presjeka stanja 13.
aprila 2018.)
[]
Broj pacijenata pod rizikom
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
palbociklib+letrozol
placebo+letrozol
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Dodatni parametri efikasnosti (OR ili TTR) procijenjeni u podgrupama
pacijenata sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 10.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10. Rezultati efikasnosti u prisustvu ili odsustvu visceralne bolesti iz PALOMA-3 studije |
| (populacija planirana za liječenje (ITT) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo |
| | | | | |
| | plus fulvestrant | plus fulvestrant | plus fulvestrant | plus fulvestrant |
| | | | | |
| | (N=206) | (N=105) | (N=141) | (N=69) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| | | | | |
| | (28,5, 41,9) | (7,5, 21,4) | (8,3, 20,2) | (7,2, 25,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTR, medijana | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [mjeseci (opseg)] | | | | |
| | (3,5, 16,7) | (3,5, 16,7) | (1,9, 13,7) | (3,4, 3,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=broj pacijenata; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i |
| nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vrijeme do prvog odgovora tumora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi koje su prijavili pacijenti procijenjeni su primjenom upitnika
o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire - QLQ)‑C30
Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl.
European Organisation for Research and Treatment - EORTC) i njenog
Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenta iz grupe
koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijenta iz grupe
koja je primala samo fulvestrant popunilo je upitnik na početku i
prilikom barem jedne posjete nakon početka liječenja.
Vrijeme do pogoršanja je prethodno definisano kao vrijeme od početka
liječenja do prve pojave povećanja od 10 ili više poena u odnosu na
početnu vrijednost u ocjenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba
fulvestrantu pokazalo se korisnim zbog značajnog produženja vremena do
pogoršanja simptoma bola u poređenju sa primjenom placeba i fulvestranta
(medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR = 0,64 [95%
CI:0,49, 0,85]; p <0,001).
Pedijatrijska populacija
U studiji A5481092, u dijelu koji je bio otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze 2, upoređivala se efikasnost kombinacije palbocikliba
sa irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) u odnosu na samostalno
primijenjene IRN i TMZ u liječenju pedijatrijskih pacijenata (od 2 do <
18 godina) i mladih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS za koje
nije dostupna standardna terapija.
Unaprijed definisana privremena analiza je izvršena na osnovu 33
preživljenja bez događaja (EFS, event free survival) (61,1% od 54
učesnika). Uočeni HR za palbociklib + IRN + TMZ u poređenju sa
samostalnom primjenom IRN + TMZ bio je 2,03 (95% CI: 0,902, 4,572; p
-‑vrijednost jednostranog stratifikovanog testa =0,9621).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika palbocikliba je procijenjena kod pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući i uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih
dobrovoljaca.
Resorpcija
Srednja vrijednost C_(max) palbocikliba obično se postiže između 6 i 12
sati nakon oralne primjene. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U
opsegu doza od 25 mg do 225 mg, površina ispod krive (PIK) i C_(max) se
generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje dinamičke ravnoteže
se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Palbociklib se akumulira nakon ponovljene primjene jednom dnevno sa
medijanom odnosa akumulacije od 2,4 (opseg 1,5–4,2).
Dejstvo hrane
Resorpcija palbocikliba i izloženost bile su vrlo niske kod približno
13% populacije u uslovima gladovanja. Unos hrane je povećao izloženost
palbociklibu u ovoj maloj podgrupi populacije, ali se izloženost
palbociklibu u ostatku populacije nije promijenila u klinički značajnoj
mjeri. U poređenju sa uzimanjem palbocikliba nakon noćnog gladovanja,
povećanje PIK_(inf) palbocikliba iznosilo je 21% i C_(max) 38% kada se
uzimao sa masnom hranom, odnosno 12% i 27% kada se uzimao sa hranom sa
niskim sadržajem masti, odnosno 13% i 24% kada se uzimao sa hranom sa
umjerenim sadržajem masti sat vremena prije i 2 sata nakon primjene
palbocikliba. Pored toga, unos hrane značajno je smanjio
interindividualnu i intraindividualnu varijabilnost izloženosti
palbociklibu. Na osnovu ovih rezultata data je preporuka da palbociklib
treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje palbocikliba na proteine humane plazme in vitro iznosilo je
~85% i nije zavisno od koncentracije. In vivo, srednja vrijednost
frakcije nevezanog (f_(u)) palbocikliba u humanoj plazmi se postepeno
povećavala sa pogoršanjem funkcije jetre, a nije postojao očigledan
trend sa pogoršanjem funkcije bubrega. In vitro, preuzimanje
palbocikliba od strane humanih hepatocita odvija se uglavnom pasivnom
difuzijom. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podliježe
obimnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primjene jedne doze
od 125 mg [¹⁴C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički put
palbocikliba je oksidacija i sulfonacija, a sporedni acetilacija i
glukuronidacija. Glavni oblik cirkulišućeg lijeka u plazmi je sam
palbociklib.
Palbociklib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita. Glavni oblik
palbocikliba u fecesu je konjugat sulfamične kiseline i predstavlja
25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima,
citosolu jetre i frakcijama S9, kao i na rekombinantnim enzimima
sulfotransferaze (SULT), pokazala su da CYP3A i SULT2A1 u najvećoj mjeri
učestvuju u metabolizmu palbocikliba.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F)
palbocikliba iznosi 63 l/h, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije
iz plazme iznosi 28,8 h kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom
dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu
od [¹⁴C]palbocikliba, medijana eliminacije 92% ukupne primijenjene
radioaktivne doze iznosila je 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni
put eliminacije dok se 17% doze eliminisalo putem urina. Udio
nepromijenjenog palbocikliba izlučenog fecesom iznosio je 2%, a urinom
7% primijenjene doze.
U in vitro uslovima palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ne
pokazuje inhibiciju CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti
indukciju CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.
In vitro procjene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim
koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnost transportera
organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2,
polipeptida koji prenosi organski anjon (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za
izbacivanje žučnih soli (BSEP).
Posebne populacije
Starost, pol i tjelesna masa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa
karcinomom (50 muškaraca i 133 žena, starosti od 22 do 89 godina i sa
tjelesnom masom od 38 do 123 kg), utvrđeno je da pol nema uticaj na
izloženost palbociklibu, dok uticaj starosti i tjelesne mase na
izloženost palbociklibu nije bio klinički značajan.
Pedijatrijska populacija
Izloženost palbociklibu kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba
sa r/r solidnim tumorima bila je slična u svim starosnim grupama (≤ 6
godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu
doze od 55-95 mg/m² (BSA-normalizovano doziranje palbocikliba)
primjenjuje se oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana nakon čega sljedi
7 dana pauze. Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri
dozi od 75 mg/m² jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je
slična onoj uočenoj kod odraslih učesnika pri odobrenoj dozi od 125 mg
jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana nakon čega je usljedilo 7
dana pauze).
Oštećenje funkcije jetre
Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika
sa različitim stepenom funkcije jetre pokazuju da se izloženost
nevezanom palbociklibu (nevezani PIK_(inf)) smanjila za 17% kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), a
povećala za 34% kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klase C), u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom jetre. PIK izloženosti nevezanom palbociklibu (nevezani
C_(max)) se povećao za 7% kod blagog oštećenja funkcije jetre, 38% kod
umjerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu
populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta
sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago
oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije Nacionalnog instituta
za kancer (engl. National Cancer Institute - NCI) (ukupni bilirubin
≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 put u odnosu na ULN
bez obzira na vrijednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije
jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika
sa različitim stepenom funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost
palbociklibu (PIK_(inf)) povećala za 39% kod ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 42% kod
ispitanika sa umjerenim (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) i 31% kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥90
ml/min). PIK izloženosti palbociklibu (C_(max)) se povećao za 17% kod
blagog, 12% kod umjerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na
osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183
pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenata imalo
blago oštećenje funkcije bubrega, a 29 pacijenata umjereno oštećenje
funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije
bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika
palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza.
Etnička pripradnost
U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca vrijednosti
PIK_(inf) i C_(max) palbocikliba bile su 30%, odnosno 35% veće kod
ispitanika japanskog porijekla u poređenju sa vrijednostima kod
ispitanika neazijskog porijekla nakon pojedinačne oralne doze. Međutim,
ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod
pacijenata japanskog ili azijskog porijekla sa karcinomom dojke nakon
ponovljenog doziranja. Na osnovu analize kumulativne farmakokinetike,
podataka o bezbjednosti i efikasnosti dobijenih od pacijenata azijskog i
neazijskog porijekla, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata
azijskog porijekla.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nalazi na primarnim ciljnim organima nakon pojedinačne i/ili ponovljene
doze uključivali su efekte na hematolimfopoetske i muške reproduktivne
organe kod pacova i pasa, i efekte na kosti i aktivan rast sjekutića
samo kod pacova. Ovi sistemski toksični efekti se generalno uočavaju pri
kliničkim značajnim izloženostima na osnovu PIK vrijednosti. Utvrđeno je
djelimično ili potpuno reverzibilno dejstvo na hematolimfopoetski, muški
reproduktivni sistem i na sjekutiće, dok na kostima nije došlo do
reverzibilnog dejstva nakon 12-nedjeljnog perioda bez doziranja. Pored
toga, kardiovaskularni efekti (produženje QTc intervala, smanjena brzina
srčanog ritma, povećanje RR intervala i sistolnog krvnog pritiska)
zabilježeni su telemetrijski kod pasa pri dozi ≥ 4 puta većoj od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max).
Karcinogenost
Karcinogenost palbocikliba je procijenjena u šestomjesečnoj studiji na
transgenim miševima i dvogodišnjoj studiji na pacovima. Palbociklib je
bio negativan na karcinogenost kod transgenih miševa u dozama do 60
mg/kg/dan (nivo pri kome se efekat ne uočava [NOEL] bio je približno 11
puta veći od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti).
Neoplastični nalaz povezan sa palbociklibom kod pacova uključivao je
povećanu učestalost tumora mikroglijskih ćelija u centralnom nervnom
sistemu mužjaka pri dozi od 30 mg/kg/dan; nije bilo neoplastičnih nalaza
kod ženki pacova pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg/dan. NOEL za efekte
karcinogenosti povezane sa palbociklibom bio je 10 mg/kg/dan (približno
2 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti)
i 200 mg/kg/dan (približno 4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi
na osnovu PIK vrijednosti) kod mužjaka i ženki. Značaj neoplastičnog
nalaza kod mužjaka pacova za ljude nije poznat.
Genotoksičnost
Palbociklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije
(Ames) i nije indukovao strukturalne hromozomske aberacije u in vitro
testu aberacije hromozoma humanih limfocita.
Palbociklib izaziva stvaranje mikronukleusa u jajnim ćelijama kineskog
hrčka in vitro i u kostnoj srži mužjaka pacova pri dozama od
≥ 100 mg/kg/dan djelujući kao aneugen. Izloženost životinja na nivou pri
kome se aneugeni efekat ne uočava (NOEL) bila je približno 7 puta veća
od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.
Uticaj na plodnost
Palbociklib nema uticaj na parenje ili plodnost kod ženki pacova pri
dozama do 300 mg/kg/dan (približno 3 puta veća izloženost od kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) i nijesu uočeni
neželjeni efekti na ženska reproduktivna tkiva u ispitivanjima
toksičnosti ponovljene doze do 300 mg/kg/dan kod pacova i 3 mg/kg/dan
kod pasa (približno 5, odnosno 3 puta veće od kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK vrijednosti).
Smatra se da palbociklib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju
i plodnost kod muškaraca na osnovu pretkliničkih nalaza kod pacova i
pasa. Nalazi povezani sa primjenom palbocikliba u testisima,
epididimisu, prostati i sjemenoj kesi uključivali su smanjenu masu
organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularni ćelijski
otpad, slabiju pokretljivost spermatozoida, smanjenu gustinu i sekreciju
sperme. Ovi nalazi su zabilježeni kod pacova i/ili pasa pri
izloženostima 9 i više puta većim od kliničke izloženosti kod ljudi na
osnovu PIK vrijednosti. Djelimična reverzibilnost uticaja na muške
reproduktivne organe uočena je kod pacova nakon 4 nedjelje, odnosno kod
pasa nakon 12 nedjelja bez primjene lijeka. Uprkos nalazima na muškim
reproduktivnim organima, nije uočen uticaj na parenje ili plodnost kod
muških pacova pri projektovanoj izloženosti koja je 13 puta veća od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.
Razvojna toksičnost
Palbociklib je reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 koje
su uključene u regulisanje ćelijskog ciklusa, zboga čega može dovesti do
oštećenja fetusa ako se koristi tokom trudnoće. Pokazalo se da je
palbociklib fetotoksičan kod gravidnih životinja. Povećana incidencija
promjena u skeletu (povećana incidenca prisutnosti rebra u sedmom
cervikalnom pršljenu) pri dozi ≥100 mg/kg/dan zabilježena je kod pacova.
Uočeni su i smanjenje tjelesne mase pri toksičnim dozama za majku od
300 mg/kg/dan kod pacova
(3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK
vrijednosti), kao i povećana incidenca promjena u skeletu, uključujući
male falange u prednjim udovima pri dozi toksičnoj za majku od
20 mg/kg/dan kod kunića (4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi
na osnovu PIK vrijednosti). Stvarna izloženost fetusa i prolaz kroz
placentu nijesu ispitivani.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
- celuloza, mikrokristalna
- laktoza, monohidrat
- natrijum skrob glikolat (tip A)
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- magnezijum stearat
Sastav kapsule:
- želatin
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- titan dioksid (E171)
Sastav mastila:
- šelak
- titan dioksid (E171)
- amonijum hidroksid (28% rastvor)
- propilen glikol
- simetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula,
tvrdih (po jedna kapsula u svakom polju blistera).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ibrance, 75 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/386 - 2459
Ibrance, 100 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/385 - 2460
Ibrance, 125 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
2030/18/387 - 2461
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ibrance, 75 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
Ibrance, 100 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
Ibrance, 125 mg, kapsula, tvrda, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:
10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine