Hypressin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
HYPRESSIN^(®) 2 mg tableta
HYPRESSIN^(®) 4 mg tableta
HYPRESSIN^(®) 8 mg tableta
INN: perindopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
HYPRESSIN 2 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 2 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 2,00 mg
(što odgovara 1,669 mg perindoprila).
HYPRESSIN 4 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 4 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 4,00 mg
(što odgovara 3,338 mg perindoprila).
HYPRESSIN 8 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 8 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 8,00 mg
(što odgovara 6,676 mg perindoprila).
Supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
HYPRESSIN 2 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, bikonveksne.
HYPRESSIN 4 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, sa podionom
linijom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
HYPRESSIN 8 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, sa podionom
linijom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje hipertenzije.
Insuficijencija srca
Liječenje simptomatskog zastoja u radu srca.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Smanjenje rizika od kardioloških događaja kod pacijenata sa anamnezom
infarkta miokarda i/ili revaskularizacije miokarda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta
(vidjeti dio 4.4) i odgovoru krvnog
pritiska.
Hipertenzija
HYPRESSIN se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s
drugim klasama antihipertenzivnih lijekova (vidjeti djelove 4.3., 4.4.,
4.5. i 5.1.).
Preporučena početna doza je 4 mg jedanput na dan, ujutro.
Pacijenti s jako aktivnim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom (posebno
pacijenti s renovaskularnom hipertenzijom, deplecijom soli i/ili
volumena, srčanom dekompenzacijom ili s teškom hipertenzijom), mogu
iskusiti prekomjeran pad krvnog pritiska nakon primjene inicijalne doze.
Kod ovakvih pacijenata preporučuje se inicijalna doza od 2 mg, a početak
terapije bi se trebao provesti pod medicinskim nadzorom.
Nakon mjesec dana liječenja, doza se može povećati na 8 mg jedanput na
dan.
Nakon započinjanja liječenja HYPRESSINOM može se dogoditi simptomatska
hipotenzija, a veća vjerovatnoća za to je kod pacijenata koji se već
liječe diureticima. Stoga se preporučuje oprez, obzirom da ovi pacijenti
mogu imati depleciju volumena i/ili soli.
Ako je moguće, liječenje diuretikom treba prekinuti 2 do 3 dana prije
početka liječenja HYPRESSINOM (vidjeti dio 4.4.).
Kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih primjenu diuretika nije moguće
prekinuti, liječenje HYPRESSINOM treba započeti s dozom od 2 mg.
Potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalijum u serumu. Doziranje
lijeka koje slijedi bi trebalo biti prilagođeno prema odgovoru krvnog
pritiska. Ukoliko je potrebno, diuretska terapija se može ponovo
uključiti.
Kod starijih pacijenata, liječenje HYPRESSINOM treba započeti s dozom od
2 mg, koja se nakon mjesec dana liječenja može progresivno povećati na 4
mg, a potom, ukoliko je to potrebno, na 8 mg, a u zavisnosti od bubrežne
funkcije (vidjeti tabelu ispod).
Insuficijencija srca
Preporučuje se HYPRESSIN, obično pridružen uz diuretik koji ne štedi
kalijum i/ili digoksin i/ili beta blokator, uvoditi u terapiju pod
strogim medicinskim nadzorom, i to u preporučenoj početnoj dozi od 2 mg
primjenjenoj ujutro. Ova doza se nakon dvije sedmice može povećati na 4
mg jedanput na dan, ukoliko postoji dobra podnošljivost. Prilagođavanje
doze bi se trebalo izvršiti na temelju individualnog kliničkog odgovora
pacijenta.
Kod pacijenata s teškim zastojem u radu srca i kod drugih pacijenata
koji se smatraju visokorizičnim (pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega
i sa sklonošću poremećajima elektrolita, pacijenti koji se istovremeno
liječe diureticima i/ili vazodilatatorima), liječenje bi trebalo
započeti pod brižljivim nadzorom (vidjeti dio 4.4.).
Kod pacijenata visoko rizičnih za pojavu simptomatske hipotenzije (npr.
pacijenti s deplecijom soli uz hiponatrijemiju ili bez nje,
hipovolemični pacijenti i pacijenti koji su primali snažnu diuretsku
terapiju), ova stanja bi trebalo korigovati, i to ukoliko je moguće
prije uvođenja HYPRESSINA u terapiju. Krvni pritisak, funkciju bubrega i
kalijuma u serumu potrebno je pažljivo pratiti prije, kao i tokom
liječenja HYPRESSINOM (vidjeti dio 4.4.).
Stabilna koronarna arterijska bolest
Liječenje HYPRESSINOM bi trebalo zаpоčеti dozom od 4 mg jedanput na dan,
tokom dvije nedjelje, a potom je povećati na 8 mg jedanput na dan, u
zavisnosti od funkcije bubrega i pod uslovom da se doza od 4 mg dobro
podnosila.
Stariji pacijenti bi trebali primjeniti 2 mg jedanput na dan, tokom
sedam dana, zatim 4 mg jedanput na dan, tokom sljedećih sedam dana,
prije povećanja doze na 8 mg jedanput na dan, u zavisnosti od funkcije
bubrega (vidjeti Tabelu 1. “Prilagođavanje doze pri bubrežnom
oštećenju”). Dozu treba povećati samo ako se prethodna niža doza dobro
podnosila.
Posebne populacije
Pacijenti s bubrežnim oštećenjem
Doziranje kod pacijenata s bubrežnim oštećenjem treba prilagoditi
klirensu kreatinina, kao što je to prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze pri bubrežnom oštećenju
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza |
+:====================================+:====================================+
| Cl_(CR) ≥ 60 | 4 mg na dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 30 < Cl_(CR) < 60 | 2 mg na dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 15 < Cl_(CR) < 30 | 2 mg svaki drugi dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemodijalizirani pacijenti * |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Cl_(CR) < 15 | 2 mg na dan dijalize |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Klirens perindoprilata tokom dijalize iznosi 70 ml/min.
Pacijenti na hemodijalizi, dozu lijeka bi trebali primijeniti nakon
dijalize.
Pacijenti s oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s oštećenjem jetre
(vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost perindoprila kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u
dijelu 5.1., ali se preporuke u odnosu na doziranje ne mogu dati. Stoga,
ne preporučuje se primjena perindoprila kod djece i adolescenata.
Način primjene
HYPRESSIN je namijenjen za oralnu primjenu.
HYPRESSIN se preporučuje primjenjivati jedanput na dan, ujutro prije
jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bilo koju od pomoćnih
supstanci ili na bilo koji drugi lijek iz grupe ACE inhibitora
- Anamneza angioedema u povezanosti s ranijom primjenom nekog lijeka iz
grupe ACE inhibitora
- Hereditarni ili idiopatski angioedem
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.)
- Istovremena primjena HYPRESSINA i ljekova koji sadrže aliskiren,
kontraindikovana je kod pacijenata s dijabetes melitusom ili s
bubrežnim oštećenjem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.)
- Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje s
HYPRESSINOM ne smije biti započeto prije nego što prođe 36 sati nakon
primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti takođe
djelove 4.4. i 4.5.).
- Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi s površinama
koje imaju negativan naboj (vidjeti dio 4.5.)
- Signifikantna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza
arterije kod jednog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stabilna bolest koronarnih arterija:
Ukoliko se epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne) pojavi u
toku prvog mjeseca liječenja s perindoprilom, prije nastavka liječenja
treba izvršiti brižljivu procjenu odnosa dobiti i rizika.
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko javlja u nekomplikovanih hipertenzivnih
pacijenata, a vjerovatnije će se javiti kod pacijenata s deplecijom
volumena izazvanom npr. liječenjem s diureticima, dijetalnom
restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili kod
pacijenta s teškom hipertenzijom koja je zavisi od renina (vidjeti
djelove 4.5. i 4.8.). Simptomatska hipotenzija je uočena kod pacijenata
sa simptomatskim zastojem u radu srca, sa ili bez pridružene
insuficijencije bubrega. Najveća vjerovatnoća da se ovo dogodi je kod
pacijenata s težim stepenima zastoja u radu srca, što se reflektuje
putem primjene visokih doza diuretika Henleove petlje i putem
hiponatrijemije ili funkcionalnog bubrežnog oštećenja. Kod pacijenata s
povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, početak terapije i
kasnije prilagođavanje doze bi se trebali pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.2. i 4.8.). Slična razmatranja se odnose i na pacijente s
ishemičnom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih bi
prekomjeran pad krvnog pritiska mogao dovesti do infarkta miokarda ili
do cerebrovaskularnog inzulta.
Ukoliko se hipotenzija dogodi, pacijenta treba staviti u ležeći položaj,
i po potrebi, primjeniti intravensku infuziju rastvora natrijum hlorida
9 mg/ml (0,9%). Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za
sljedeće doze lijeka, koje se mogu primjeniti obično bez problema, ali
tek kada se krvni pritisak povećao nakon ekspanzije volumena.
Kod nekih pacijenata s kongestivnim zastojem u radu srca, koji imaju
normalan ili nizak krvni pritisak, primjena perindoprila može biti uzrok
dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska.
Ovaj efekat se može predvidjeti i obično nije razlog za prekid
liječenja. Međutim, ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti
potrebno smanjenje doze ili prekid primjene perindoprila.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija:
Kao i druge ACE inhibitore i perindopril bi trebalo s oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i
opstrukcijom isticanja krvi iz lijeve komore, poput aortalne stenoze ili
hipetrofične kardiomiopatije.
Oštećenje bubrega:
Kod pacijenata s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),
inicijalno doziranje perindoprila bi trebalo biti prilagođeno prema
klirensu kreatinina pacijenta (vidjeti dio 4.2.), a potom prema
pacijentovom odgovoru na liječenje. Rutinsko praćenje kalijuma i
kreatinina dio je uobičajene medicinske prakse za ove pacijente (vidjeti
dio 4.8.).
Kod pacijenata sa simptomatskim zastojem u radu srca, hipotenzija nakon
početka liječenja s ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja
bubrežne funkcije. U ovakvoj situaciji, zabilježen je akutni zastoj u
radu bubrega, obično reverzibilne prirode.
Kod pojedinih pacijenata s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili
sa stenozom arterije kod solitarnog bubrega, koji su liječeni s ACE
inhibitorima, uočena su povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu,
obično reverzibilna po prekidu liječenja. Ovo se posebno može očekivati
kod pacijenta s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i
renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije
i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata, liječenje treba započeti
s nižim dozama lijeka i pod brižljivim medicinskim nadzorom. Pošto
liječenje s diureticima može doprinijeti iznad naznačenom, njihovu
primjenu bi trebalo prekinuti, a bubrežnu funkciju pratiti tokom prvih
sedmica liječenja perindoprilom.
Kod nekih pacijenata s hipertenzijom, koji nijesu od ranije imali
očigledno ispoljenu bubrežnu vaskularnu bolest, zabilježena su obično
manja i prolazna povećanja uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno
tokom istovremene primjene perindoprila i diuretika. Veća je
vjerovatnoća da će se ovo dogoditi kod pacijenata s već postojećim
bubrežnim oštećenjem. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid
primjene diuretika i/ili perindoprila.
Pacijenti na hemodijalizi:
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su kod pacijenata dijaliziranih s
visoko protočnim membranama, a koji se istovremeno liječe s ACE
inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primjenu drugog tipa
membrane za dijalizu ili primjenu druge klase antihipertenzivnog lijeka.
Transplantacija bubrega:
Ne postoji iskustvo primjene perindoprila kod pacijenata s nedavnom
transplantacijom bubrega.
Renovaskularna hipertenzija:
Povećan je rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
pacijenti s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom
arterije kod jednog funkcionalnog bubrega liječe s ACE inhibitorima
(vidjeti dio 4.3.). Liječenje diureticima može dodatno doprinijeti tome.
Gubitak funkcije bubrega može se javiti i uz manje promjene serumskog
kreatinina, čak i kod pacijenata s unilateralnom stenozom renalne
arterije.
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih s ACE inhibitorima,
uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može javiti bilo
kada u toku terapije.
U takvim slučajevima, treba odmah prekinuti primjenu perindoprila i
uključiti odgovarajući nadzor pacijenta i nastaviti ga do potpunog
povlačenja simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i
usne, stanje se obično popravlja bez liječenja, iako su antihistaminici
bili korisni u olakšanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučajevima
kada je zahvaćen jezik, glotis ili grkljan, veća je vjerovatnoća
opstrukcije disajnih puteva pa je potrebno brzo uključiti urgentnu
terapiju. To može uključivati i primjenu adrenalina i/ili održavanje
prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim medicinskim
nadzorom, sve dok ne dođe do kompletnog i kontinuiranog povlačenja
simptoma.
Pacijenti s anamnezom angioedema koji nije povezan s primjenom ACE
inhibitora, mogu imati povećan rizik od angioedema dok primjenjuju ACE
inhibitor (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata liječenih
s ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (sa ili bez
mučnine ili povraćanja); u pojedinim slučajevima angioedem lica nije
prethodio, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio
dijagnostikovan uz pomoć procedura koje uključuju abdominalni CT ili
ultrazvuk, ili prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povukli
nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba
uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata liječenih s ACE
inhibitorima, koji imaju abdominalnu bol.
Istovremena primjena perindoprila i sakubitrila/valsartana
kontraindikovana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio
4.3) Liječenje sa sakubitrilom/valsartanom ne smije biti započeto prije
nego što prođe 36 sati nakon primjene posljednje doze perindoprila. Ako
se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom ne
smije se započeti do 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima
(npr.racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr.
oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez otežanog disanja)
(vidjeti dio 4.5.). Oprez je potreban na početku primjene racekadotrila,
mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina
(npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod
pacijenata koji su već na terapiji s ACE inhibitorom.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL):
Kod pacijenata liječenih s ACE inhibitorima rijetko su zabilježene
životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije tokom podvrgavanja aferezi
lipoproteina niske gustine (LDL) s dekstran sulfatom. Ove reakcije su
izbjegavane privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom, prije svake
afereze.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije:
Pacijenti koji primjenjuju ACE inhibitore iskusili su anafilaktoidne
reakcije tokom tretmana desenzibilizacije (npr. hymenoptera otrov). Kod
istih pacijenata, ove reakcije su izbjegavane privremenim prekidom
primjene ACE inhibitora, ali bi se one opet javljale pri nehotičnoj
ponovnoj primjeni lijeka.
Insuficijencija jetre:
Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji počinje s
holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne jetrene nekroze i
(ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod
pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore, a kod kojih se pojavi žutica
ili dođe do izrazitih porasta enzima jetre, treba prekinuti primjenu ACE
inhibitora i uključiti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio
4.8.).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su
kod pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore. Kod pacijenata s
normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikovanih faktora,
neutropenija se rijetko javlja.
Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno kod pacijenata s
kolagenskom vaskularnom bolesti, pacijenata koji primaju imunosupresivnu
terapiju, alopurinol ili prokainamid, kao i kod pacijenata s
kombinacijom ovih faktora koji mogu dovesti do nastanka komplikacija,
posebno ako je već prisutno oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od
ovih pacijenata razvile su se teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva
nijesu reagovale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim
pacijentima daje perindopril, savjetuje se periodična kontrola broja
bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da ljekara obavijeste o
bilo kojem znaku infekcije (npr. grlobolja, temperatura).
Rasa:
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema kod pacijenata crne rase,
nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril
može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika
crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće
prevalencije stanja niskog renina kod pripadnika crne rase koji boluju
od hipertenzije.
Kašalj:
Tokom liječenja ACE inhibitorima, zabilježen je kašalj. Karakteristično
je kašalj neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida
liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri
diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurški zahvat/anestezija:
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veliki hirurški zahvat ili provodi
anestezija uz primjenu anestetika koji izazivaju hipotenziju,
perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II, što je podstaknuto
kompenzatornim oslobađanjem renina. Liječenje treba prekinuti jedan dan
prije hirurškog zahvata. Ako se hipotenzija dogodi, a smatra se da je
posljedica ovog mehanizma, može se korigovati ekspanzijom volumena.
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril je uočena povišena koncentracija kalijuma u serumu. ACE
inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje
aldosterona. Ovo obično nema značaja kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu
dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje,
posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili
supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji podižu koncentraciju kalijuma u serumu (pr. heparin,
ko-trimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno
antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Upotreba
suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata
soli koji sadrže kalijum posebno kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u
serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne
aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora
angiotenzina treba s oprezom koristiti kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima, a nivo kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju potrebno je
pratiti. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih ljekova
neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti s dijabetes melitusom:
Kod pacijenata oboljelih od dijabetes melitusa koji primaju oralne
antidijabetike ili insulin, kontrolu glikemije treba pažljivo provoditi
tokom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Litijum:
Kombinacija litijuma i perindoprila generalno se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.5.).
Ljekovi koji štede kalijum, zamjene kalijuma ili zamjenske soli koje
sadrže kalijum:
Kombinacija perindoprola i ljekova koji štede kalijum, zamjene kalijuma
ili zamjenskih soli koje sadrže kalijum, uglavnom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5.).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući i akutni
zastoj u radu bubrega). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron
sistema s kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin
II receptora ili aliskirena, stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove
4.5. i 5.1.).
Ako se liječenje primjenom dvostruke blokade smatra apsolutno
neophodnim, trebalo bi ga sprovesti pod nadzorom ljekara specijaliste i
uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne bi trebali
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti s primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se ne
preporučuje.
Trudnoća:
Liječenje s ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće.
Osim ako se nastavak terapije s ACE inhibitorom smatra neophodnim, kod
pacijentkinja koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti perindopril
s alternativnim antihipertenzivnim lijekom koji ima utvrđen sigurnosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i prema potrebi započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6.).
Pomoćne supstance:
HYPRESSIN sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza
malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), s kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena,
povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući i akutni
zastoj u radu bubrega), u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji
djeluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (vidjeti djelove 4.3.,
4.4. i 5.1.).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je
kontraindikovana, zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se
ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus), i gliptinima
(npr.linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati
rizik od angioedema (vidi dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju
Iako nivo kalijuma u serumu obično ostaje nepromenjen, hiperkalijemija
se može javiti kod nekih pacijenata lječenih ovim lijekom. Neki ljekovi
ili terapijske grupe ljekova mogu povećati pojavu hiperkalijemije:
aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren, amilorid), ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II, nesteroidni anitinflamatorni ljekovi,
heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim
i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da
trimetoprim djeluje kao amiloridu sličan diuretik koji štedi kalijum.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Zbog toga,
kombinacija HIPRESSINA sa gore navedenim ljekovima se ne preporučuje.
Ako je istovremena primjena indikovana, potrebno je primjeniti uz oprez
i česte kontrole serumskog kalijuma.
Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.):
Aliskiren:
Kod dijabetičara ili pacijenata s oštećenjem bubrega povećan je rizik od
hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog
obolijevanja i smrtnog ishoda.
Ekstrakorporalni tretmani:
Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi s površinama koje
imaju negativan naboj, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s
određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereza lipoproteina niske gustine primjenom dekstran
sulfata, zbog povećanog rizika od teških anafilaktičkih reakcija
(vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti
primjenu druge vrste dijalizne membrane ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.):
Aliskiren:
Kod pacijenata koji nijesu dijabetičari ili pacijenti s oštećenjem
bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije
bubrega i kardiovaskularnog obolijevanja i smrtnog ishoda.
Istovremeno liječenje s ACE inhibitorom i blokatorom receptora
agiotenzina:
U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata s utvrđenom
aterosklerotičnom bolešću, zastojem u radu srca, ili s dijabetesom kojeg
prati oštećenje krajnjih organa, istovremeno liječenje s ACE inhibitorom
i blokatorom receptora angiotenzina bilo povezana s većom učestalošću
hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije
(uključujući i akutni zastoj u radu bubrega), pri komparaciji s
primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na
renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr.
kombinovanje ACE inhibitora s antagonistom angiotenzin II receptora),
treba biti limitirana na individualno definisane slučajeve, uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.
Estramustin:
Postoji rizik od pojačanih neželjenih efekata, poput angioneurotskog
edema (angioedem)
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid itd.), soli
kalijuma:
Hiperkalijemija (potencijalno letalna), naročito ona koja je udružena s
oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalijemijski efekti).
Ne preporučuje se kombinacija perindoprila s iznad-navedenim ljekovima
(vidjeti dio 4.4.). Međutim, ukoliko je istovremena primjena indikovana,
treba je sprovesti uz oprez i često praćenje serumskog kalijuma. Za
primjenu spironolaktona kod zastoja u radu srca, vidjeti tekst ispod.
Litijum:
Revezibilna povećanja serumskih koncentracija i toksičnosti litijuma,
zabilježena su pri istovremenoj primjeni litijuma s ACE inhibitorima.
Primjena perindoprila s litijumom se ne preporučuje, ali ako se ova
kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je brižljivo praćenje nivoa
litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu pažnju:
Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):
Epidemiološka ispitivanja sugerišu da pri istovremenoj primjeni ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici), efekat
snižavanja glukoze u krvi može biti pojačan, s rizikom od hipoglikemije.
Izgleda da je veća vjerovatnoća da se ovaj fenomen dogodi tokom prvih
sedmica kombinovanog liječenja i kod pacijenata s oštećenjem bubrega.
Baklofen:
Pojačan antihipertenzivni efekat. Treba pratiti krvni pritisak i prema
potrebi uskladiti doziranje antihipertenziva.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Pacijenti koji primaju diuretike, posebno oni s deplecijom volumena
i/ili soli, mogu iskusiti prekomjerno smanjenje krvnog pritiska nakon
početka liječenja s ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih efekta može
se smanjiti s prekidom primjene diuretika i povećanjem volumena ili
unosa soli prije započinjanja liječenja s niskim i progresivnim dozama
perindoprila.
U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno
liječenje s diuretikom uzrokovalo depleciju soli/volumena, mora se
prekinuti liječenje s diuretikom prije početka primjene ACE inhibitora
(u tom slučaju se nakon toga u terapiju može ponovo uvesti diuretik koji
ne štedi kalijum), ili se liječenje s ACE inhibitorom započinje s niskom
dozom, koja se potom progresivno povećava.
Kod kongestivnog zastoja u radu srca koje se liječi diuretikom, terapiju
s ACE inhibitorom bi trebalo započeti s veoma niskom dozom, po
mogućnosti nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi
kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (nivoi kreatinina) treba biti
praćena tokom prvih nekoliko sedmica liječenja s ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
U slučaju liječenja s eplerenonom ili spironolaktonom (s dozama između
12,5 mg i 50 mg na dan) i s niskim dozama ACE inhibitora:
U liječenju klase II-IV zastoja u radu srca (NYHA), s ejekcijonom
frakcijom < 40%, kod pacijenata ranije liječenih ACE inhibitorima i
diureticima Henleove petlje, postoji rizik od hiperkalijemije,
potencijalno letalne, naročito pri nepridržavanju preporuka za
propisivanje ovih ljekova u kombinaciji.
Prije započinjanja liječenja ovom kombinacijom, treba provjeriti
nepostojanje hiperkalijemije i oštećenja bubrega.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije, jedanput
sedmično tokom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID) uključujući i aspirin u
dozi ≥ 3 g/dan:
Kada se ACE inhibitori istovremeno primjenjuju s nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (npr. s acetilsalicilnom kiselinom u
protivupalnim doznim režimima i s COX-2 inhibitorima i neselektivnim
nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima), može doći do smanjenja
antihipertenzivnog efekta. Istovremena primjena ACE inhibitora i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, može povećati rizik od
pogoršanja funkcije bubrega, što uključuje i mogućnost nastanka akutnog
zastoja u radu bubrega, kao i rizik od povećanja serumskog kalijuma,
posebno kod pacijenata s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Ova se
kombinacija ljekova treba primjeniti s oprezom, posebno kod starijih
osoba. Pacijenti bi trebali biti primjereno hidrirani, a trebalo bi
razmotriti i praćenja funkcije bubrega na početku konkomitantne
terapije, kao i periodično u nastavku.
Istovremena primjena koja zahtijeva pažnju:
Antihipertenzivi i vazodilatatori:
Istovremena primjena s ovim ljekovima može povećati hipotenzivne efekte
perindoprila. Istovremena primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima,
ili s drugim vazodilatatorima, može voditi daljem snižavanju krvnog
pritiska.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Istovremena primjena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika s ACE inhibitorima, može da rezultira daljim snižavanjem
krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4.).
Simpatomimetici:
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.
Zlato:
Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene kod pacijenata na
terapiji s injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat), a koji se
istovremeno liječe s ACE inhibitorom, uključujući i perindopril.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost:
Nije bilo efekata na reproduktivnost ili plodnost.
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog tromjesečja
trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena ACE inhibitora je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi rizika od teratogenih efekata, nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće, nijesu uvjerljivi,
međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti.
Izuzev u slučaju kada se kontinuirano liječenje s ACE inhibitorom smatra
esencijalnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativne antihipertenzivne ljekove, s utvrđenim sigurnosnim profilom
za primjenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE
inhibitorom treba odmah prekinuti i ako je to odgovarajuće, započeti
alternativnu terapiju.
Poznato je da kod ljudi izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće prouzrokuje fetotoksičnost (smanjena funkcija
bubrega, oligohidramnioni, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu
toksičnost (zastoj u radu bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.). U slučaju da je trudnica bila izložena ACE
inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće pa nadalje, preporučuje se
ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje djeteta. Novorođenčad
majki koje su primjenjivale ACE inhibitore, treba pažljivo nadzirati na
pojavu hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Dojenje
Budući da nema dostupnih informacija o primjeni perindoprila tokom
dojenja, perindopril se ne preporučuje dojiljama, a prednost se daje
alternativnim ljekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima za
primjenu tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili
nedonoščeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Perindopril ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilima i rada
na mašinama, ali individualne reakcije povezane s niskim krvnim
pritiskom mogu se dogoditi kod nekih pacijenata, posebno na početku
liječenja ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekom.
Rezultat ovoga može biti oslabljena sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbjednosnim profilom
ACE inhibitora.
Najčešći neželjeni događaji prijavljeni u toku kliničkih ispitivanja i
uočeni uz primjenu perindoprila su: omaglica, glavobolja, parestezija,
vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja,
abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija,
mučnina, povraćanje, svrab, osip, mišićni grčevi i astenija.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ispod su navedene neželjene reakcije uočene tokom kliničkih ispitivanja
i/ili postmarketinške primjene perindoprila, koje su prema učestalosti
javljanja klasifikovane na sljedeći način:
vrlo često: (>1/10); često: (>1/100, <1/10); povremeno: (>1/1000,
<1/100); rijetko: (>1/10000, <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10000);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih
podataka).
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
+====================+:=====================================+:===========+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* |
| limfnog sistema | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Agranulocitoza ili pancitopenija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Snižen hemoglobin i snižen | Vrlo |
| | hematokrit | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Leukopenija/neutropenija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hemolitička anemija kod pacijenata s | Vrlo |
| | kongenitalnim nedostatkom G-6PDH | rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Trombocitopenija | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Endokrini | Sindrom nedovoljnog lučenja | Rijetko |
| poremećaji | antidiuretskog hormona (SIADH) | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti djelove 4.4. | Povremeno* |
| metabolizma i | i 4.5.) | |
| ishrane | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiperkalijemija, reverzibilna nakon | Povremeno* |
| | prekida liječenja (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Povremeno* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Poremećaji raspoloženja | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Poremećaj sna | Povremeno |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji nervnog | Omaglica | Često |
| sistema | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Glavobolja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Parestezija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Vrtoglavica | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Somnolencija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Sinkopa | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Konfuzija | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Često |
| labirinta | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Tahikardija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Angina pektoris (vidjeti dio 4.4.) | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Aritmija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Infarkt miokarda, moguće kao | Vrlo |
| | posljedica prekomjerne hipotenzije | rijetko |
| | kod visokorizičnih pacijenata | |
| | (vidjeti dio 4.4.) | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i efekti povezani s | Često |
| poremećaji | hipotenzijom) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Navala vrućine | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Moždani udar, moguće kao posljedica | Vrlo |
| | prekomjerne hipotenzije kod | rijetko |
| | visokorizičnih pacijenata (vidjeti | |
| | dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Raynaudov fenomen | Nepoznato |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dispneja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Bronhospazam | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Rinitis | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Često |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Konstipacija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dijareja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Disgeuzija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dispepsija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Mučnina | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povraćanje | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Suva usta | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pankreatitis | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, citolitički ili | Vrlo |
| poremećaji | holestatski (vidjeti dio 4.4.) | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Osip | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio 4.4.) | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Angioedem lica, ekstremiteta, usana, | Povremeno |
| | sluznica, jezika, glotisa i/ili | |
| | grkljana (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Reakcije fotoosenzitivnosti | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Multiformni eritem | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Mišićni grčevi | Često |
| mišićno-skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Artralgija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Mialgija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Bubrežni i | Insuficijencija bubrega | Povremeno |
| urinarni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Akutni zastoj u radu bubrega | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetko* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često |
| stanja na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Bol u prsima | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Malaksalost | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Periferni edem | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pireksija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Ispitivanja | Povišena urea u krvi | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišen kreatinin u krvi | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišen bilirubin u krvi | Rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišeni enzimi jetre | Rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Povrede, trovanja | Pad | Povremeno* |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
*Učestalost određena na osnovu kliničkih ispitivanja za neželjene
događaje spontano prijavljene
Klinička ispitivanja
Tokom randomiziranog perioda studije EUROPA, prikupljani su podaci samo
o ozbiljnim neželjenim događajima. Mali broj pacijenata je iskusio
ozbiljne neželjene događaje: 16 (0,3%) od 6122 pacijenata koji su
primjenjivali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su
primjenjivali placebo. Kod pacijenata liječenih perindoprilom,
hipotenzija je zabilježena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta,
a iznenadni srčani zastoj kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz
ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih oblika nepodnošenja iz
grupe koja je primjenjivala perindopril, nego iz grupe koja je
primjenjivala placebo, 6,0% (n=366), u odnosu na 2,1% (n=129).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi
povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju,
cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zastoj u radu bubrega,
hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, zamućenost
vida, anksioznost i kašalj.
Preporučeni tretman predoziranja je intravenska infuzija rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Ako se javi hipotenzija, pacijenta
treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je dostupno,
liječenje s infuzijom angiotenzina II i/ili s intravenskim
kateholaminima može se takođe razmotriti. Perindopril se može ukloniti
iz opšte cirkulacije putem hemodijalize (vidjeti dio 4.4.). Liječenje s
pejsmejkerom indikovano je kod bradikardije otporne na terapiju.
Potrebno je kontinuirano pratiti vitalne znake, serumske elektrolite i
koncentracije kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, čisti.
ATC kod: C09AA04
Mehanizam djelovanja
Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzina I u
angiotenzin II (eng. Angiotensin Converting Enzyme - ACE). Enzim
konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju
angiotenzina I u vazokonstrktivni angiotenzin II kao i degradaciju
vazodilatatora bradikinina u inaktivni heptapeptid. Inhibicijom ACE-a
dolazi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što vodi povećanoj
aktivnosti plazmatskog renina (inhibicijom negativne povratne sprege pri
otpuštanju renina) i smanjenoj sekreciji aldosterona. Budući da ACE
inaktivira bradikinin, inhibicija ACE-a takođe rezultira povećanom
aktivnošću cirkulirajućeg i lokalnog sistema kalikrein-kinin (a time i
aktivacijom prostaglandinskog sistema).
Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi djelovanju ACE inhibitora na
snižavanje krvnog pritiska, a da je dijelom odgovoran i za njihove
pojedine neželjene efekte (npr. za kašalj).
Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita perindoprilata.
Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE-a in vitro.
Klinička efikasnost i sigurnost
Hipertenzija:
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške; uočeno je snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u
ležećem i u stojećem položaju.
Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, dovodeći do smanjenja
krvnog pritiska. Posljedica toga je povećan periferni protok krvi, bez
uticaja na frekvenciju srca.
Protok krvi kroz bubrege po pravilu se povećava, pri čemu je brzina
glomerularne filtracije (GFR) obično nepromijenjena.
Antihipertenzivna aktivnost je maksimalna 4-6 sati nakon pojedinačne
doze i održava se tokom najmanje 24 sata: najslabije djelovanje iznosi
oko 87-100% od vršnih djelovanja.
Smanjenje krvnog pritiska javlja se brzo. Kod pacijenata koji odgovaraju
na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se
bez pojave tahifilakse.
Prekid liječenja ne uzrokuje povratni (rebound) efekat.
Perindopril redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Potvrđeno je da perindopril kod čovjeka pokazuje vazodilatorna svojstva.
On poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje medije: odnos
lumena malih arterija.
Kada se primjenjuje kao dodatno liječenje u kombinaciji s tiazidnim
diuretikom, postiže se aditivni oblik sinergije. Kombinacijom ACE
inhibitora i tiazida smanjuje se i rizik od hipokalijemije izazvane
liječenjem diureticima.
Zastoj u radu srca:
Perindopril redukuje rad srca smanjujući srčani preload i afterload.
Studije kod pacijenata sa zastojem u radu srca su pokazale:
- snižene pritiske punjenja lijeve i desne komore;
- smanjen ukupni periferni vaskularni otpor;
- povećan udarni volumen (output) srca i poboljšan srčani indeks.
U komparativnim studijama, prva primjena doze od 2,5 mg perindoprila kod
pacijenata s blagim do umjerenim zastojem u radu srca, nije bila
povezana sa ikakvim značajnim sniženjem krvnog pritiska, pri poređenju s
placebom.
Pacijenti sa stabilnom bolešću koronarnih arterija:
Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, međunarodno, randomizirano,
dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje, koje je
trajalo 4 godine.
Dvanaest hiljada dvije stotine i osamnaest (12218) pacijenata starijih
od 18 godina bili su metodom slučajnog odabira razvrstani u grupu koja
je liječena s 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno s 10 mg
perindopril arginina) (n=6110) ili u grupu koja je primala placebo
(n=6108).
Populacija koja je ispitivana imala je evidenciju koronarne arterijske
bolesti, bez kliničkih znakova zastoja u radu srca. Ukupno 90%
pacijenata je ranije preboljelo infarkt miokarda i/ili je bilo
podvrgnuto koronarnoj revaskularizaciji. Većina pacijenata primala je
ispitivani lijek uz uobičajeno liječenje koje uključuje inhibitore
trombocita, ljekove za snižavanje lipida i beta-blokatore.
Glavna odrednica efikasnosti bila je kardiovaskularna smrtnost,
nesmrtonosni infarkt miokarda i/ili srčani zastoj s uspješnim
oživljavanjem. Liječenje s 8 mg perindopril terc-butilamina
(ekvivalentno s 10 mg perindopril arginina) jedanput na dan, dovelo je
do značajne apsolutne redukcije primarnog ishoda od 1,9% (relativna
redukcija rizika od 20%, 95%CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
Kod pacijenata s infarktom miokarda i/ili s revaskularizacijom u
anamnezi, uočena je apsolutna redukcija od 2,2%, što odgovara RRR-u od
22,4% (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) u primarnom ishodu, u poređenju s
placebom.
Pedijatrijska primjena:
Bezbjednost i efikasnost perindoprila kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nije ustanovljena.
U otvorenom ispitivanju nekomparativnog tipa, koje je uključilo 62 djece
s hipertenzijom u dobi od 2 do 15 godina, s brzinom glomerularne
filtracije > 30 ml/min/1,73 m², prosječna primljena doza perindoprila
bila je 0,07 mg/kg. Doziranje je bilo individualizovano prema profilu
pacijenta i odgovoru krvnog pritiska, do maksimalne doze od 0,135
mg/kg/dan.
59 pacijenata je završilo ispitivanje u trajanju od tri mjeseca, a 36
pacijenata je završilo produženi period ispitivanja tj. praćeni su tokom
najmanje 24 mjeseca (prosječno trajanja ispitivanja: 44 mjeseca).
Sistolni i dijastolni pritisak su ostali stabilni, od početka
ispitivanja do posljednjeg pregleda, kod pacijenata koji su bili ranije
liječeni s drugim antihipertenzivima, a kod pacijenata koji nijesu
ranije bili liječeni došlo je do snižavanja oba pritiska.
Na posljednjem pregledu, više od 75% djece je imalo sistolni i
dijastolni krvni pritisak ispod 95-og procenta.
Sigurnost primjene je bila u skladu s poznatim sigurnosnim profilom
perindoprila.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), podaci iz
kliničkih ispitivanja
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (od eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (od eng. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)), ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora i
blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata s anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili šećerne bolesti tipa
2 s pridruženim dokazima oštećenja krajnjih organa. VA NEPHRON-D je bilo
ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Ova ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekt na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije, u poređenju s monoterapijom.
S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su
relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II
receptora.
Stoga se ne preporučuje istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora
angiotenzin II receptora kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (od eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje
osmišljeno u svrhu testiranja koristi dodavanja aliskirena standardnoj
terapiji s ACE ili s blokatorom angiotenzin II receptora, kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću, ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su bili brojčano učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo, a štetni događaji i
ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su češće zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Perindopril se nakon oralne primjene brzo resorbuje, a maksimalna
koncentracija se postiže tokom jednog sata. Plazmatski poluživot
perindoprila iznosi 1 sat.
Perindopril je prolijek. 27% primijenjene doze perindoprila, dostiže u
krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Osim aktivnog
perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su
neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se
unutar 3 do 4 sata.
Budući da se uzimanjem hrane smanjuje konverzija u perindoprilat, a time
i bioraspoloživost lijeka, perindopril treba oralno primjenjivati u
pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.
Dokazana je linearna povezanost između doze perindoprila i njegove
plazmatske ekspozicije.
Distribucija
Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg.
Vezanje za plazmatske proteine iznosi 20% (uglavnom za enzim angiotenzin
konvertazu), ali je to zavisno od koncentracije.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalni poluživot nevezane
frakcije lijeka iznosi oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže tokom
4 dana.
Posebna populacija
Eliminacija perindoprilata je sporija kod starijih osoba i pacijenata sa
zastojem u radu srca ili bubrega. Kod pacijenata s insuficijencijom
bubrega poželjno je prilagođavanje doze, zavisno od stepena oštećenja
(klirens kreatinina).
Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.
Kinetika perindoprila promjenjena je kod pacijenata s cirozom: jetreni
klirens matične molekule je prepolovljen. Međutim, količina nastalog
perindoprilata se ne smanjuje i stoga doziranje ne treba prilagođavati
(vidjeti djelove 4.2. i 4.4.).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (pacovi i majmuni)
pokazala su da je ciljni organ bubreg, a da su njegova oštećenja
reverzibilna.
Nije uočena mutagenost u in vitro i u in vivo ispitivanjima.
Ispitivanja reproduktivne toksikologije (pacovi, miševi, kunići i
majmuni) nijesu pokazala bilo koji znak embriotoksičnosti ili
teratogenosti. Međutim, pokazalo se da su ACE inhibitori, kao grupa,
imali neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i
kongenitalne efekte kod glodara i kunića: uočene su lezije u bubregu i
povećana peri- i postnatalna smrtnost. Nije bilo oštećenja plodnosti
mužjaka, niti ženki pacova.
Dugoročnim ispitivanjima nije uočena karcinogenost kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza, bezvodna
- Celuloza, mikrokristalna
- Silicijum dioksid, hidrofobni koloidni
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Hladnoformirajući Alu/Alu blister sa sadržajem 10 tableta (3 blistera u
kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
HYPRESSIN^(®) 2 mg tableta: 2030/22/1574 - 758
HYPRESSIN^(®) 4 mg tableta: 2030/22/1575 - 760
HYPRESSIN^(®) 8 mg tableta: 2030/22/1576 - 759
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
HYPRESSIN^(®) 2 mg tableta
HYPRESSIN^(®) 4 mg tableta
HYPRESSIN^(®) 8 mg tableta
INN: perindopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
HYPRESSIN 2 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 2 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 2,00 mg
(što odgovara 1,669 mg perindoprila).
HYPRESSIN 4 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 4 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 4,00 mg
(što odgovara 3,338 mg perindoprila).
HYPRESSIN 8 mg tableta
Jedna HYPRESSIN 8 mg tableta sadrži: Perindopril terc-butilamina 8,00 mg
(što odgovara 6,676 mg perindoprila).
Supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
HYPRESSIN 2 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, bikonveksne.
HYPRESSIN 4 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, sa podionom
linijom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
HYPRESSIN 8 mg tableta
Tablete bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, sa podionom
linijom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje hipertenzije.
Insuficijencija srca
Liječenje simptomatskog zastoja u radu srca.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Smanjenje rizika od kardioloških događaja kod pacijenata sa anamnezom
infarkta miokarda i/ili revaskularizacije miokarda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta
(vidjeti dio 4.4) i odgovoru krvnog
pritiska.
Hipertenzija
HYPRESSIN se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s
drugim klasama antihipertenzivnih lijekova (vidjeti djelove 4.3., 4.4.,
4.5. i 5.1.).
Preporučena početna doza je 4 mg jedanput na dan, ujutro.
Pacijenti s jako aktivnim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom (posebno
pacijenti s renovaskularnom hipertenzijom, deplecijom soli i/ili
volumena, srčanom dekompenzacijom ili s teškom hipertenzijom), mogu
iskusiti prekomjeran pad krvnog pritiska nakon primjene inicijalne doze.
Kod ovakvih pacijenata preporučuje se inicijalna doza od 2 mg, a početak
terapije bi se trebao provesti pod medicinskim nadzorom.
Nakon mjesec dana liječenja, doza se može povećati na 8 mg jedanput na
dan.
Nakon započinjanja liječenja HYPRESSINOM može se dogoditi simptomatska
hipotenzija, a veća vjerovatnoća za to je kod pacijenata koji se već
liječe diureticima. Stoga se preporučuje oprez, obzirom da ovi pacijenti
mogu imati depleciju volumena i/ili soli.
Ako je moguće, liječenje diuretikom treba prekinuti 2 do 3 dana prije
početka liječenja HYPRESSINOM (vidjeti dio 4.4.).
Kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih primjenu diuretika nije moguće
prekinuti, liječenje HYPRESSINOM treba započeti s dozom od 2 mg.
Potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalijum u serumu. Doziranje
lijeka koje slijedi bi trebalo biti prilagođeno prema odgovoru krvnog
pritiska. Ukoliko je potrebno, diuretska terapija se može ponovo
uključiti.
Kod starijih pacijenata, liječenje HYPRESSINOM treba započeti s dozom od
2 mg, koja se nakon mjesec dana liječenja može progresivno povećati na 4
mg, a potom, ukoliko je to potrebno, na 8 mg, a u zavisnosti od bubrežne
funkcije (vidjeti tabelu ispod).
Insuficijencija srca
Preporučuje se HYPRESSIN, obično pridružen uz diuretik koji ne štedi
kalijum i/ili digoksin i/ili beta blokator, uvoditi u terapiju pod
strogim medicinskim nadzorom, i to u preporučenoj početnoj dozi od 2 mg
primjenjenoj ujutro. Ova doza se nakon dvije sedmice može povećati na 4
mg jedanput na dan, ukoliko postoji dobra podnošljivost. Prilagođavanje
doze bi se trebalo izvršiti na temelju individualnog kliničkog odgovora
pacijenta.
Kod pacijenata s teškim zastojem u radu srca i kod drugih pacijenata
koji se smatraju visokorizičnim (pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega
i sa sklonošću poremećajima elektrolita, pacijenti koji se istovremeno
liječe diureticima i/ili vazodilatatorima), liječenje bi trebalo
započeti pod brižljivim nadzorom (vidjeti dio 4.4.).
Kod pacijenata visoko rizičnih za pojavu simptomatske hipotenzije (npr.
pacijenti s deplecijom soli uz hiponatrijemiju ili bez nje,
hipovolemični pacijenti i pacijenti koji su primali snažnu diuretsku
terapiju), ova stanja bi trebalo korigovati, i to ukoliko je moguće
prije uvođenja HYPRESSINA u terapiju. Krvni pritisak, funkciju bubrega i
kalijuma u serumu potrebno je pažljivo pratiti prije, kao i tokom
liječenja HYPRESSINOM (vidjeti dio 4.4.).
Stabilna koronarna arterijska bolest
Liječenje HYPRESSINOM bi trebalo zаpоčеti dozom od 4 mg jedanput na dan,
tokom dvije nedjelje, a potom je povećati na 8 mg jedanput na dan, u
zavisnosti od funkcije bubrega i pod uslovom da se doza od 4 mg dobro
podnosila.
Stariji pacijenti bi trebali primjeniti 2 mg jedanput na dan, tokom
sedam dana, zatim 4 mg jedanput na dan, tokom sljedećih sedam dana,
prije povećanja doze na 8 mg jedanput na dan, u zavisnosti od funkcije
bubrega (vidjeti Tabelu 1. “Prilagođavanje doze pri bubrežnom
oštećenju”). Dozu treba povećati samo ako se prethodna niža doza dobro
podnosila.
Posebne populacije
Pacijenti s bubrežnim oštećenjem
Doziranje kod pacijenata s bubrežnim oštećenjem treba prilagoditi
klirensu kreatinina, kao što je to prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze pri bubrežnom oštećenju
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza |
+:====================================+:====================================+
| Cl_(CR) ≥ 60 | 4 mg na dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 30 < Cl_(CR) < 60 | 2 mg na dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 15 < Cl_(CR) < 30 | 2 mg svaki drugi dan |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemodijalizirani pacijenti * |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Cl_(CR) < 15 | 2 mg na dan dijalize |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Klirens perindoprilata tokom dijalize iznosi 70 ml/min.
Pacijenti na hemodijalizi, dozu lijeka bi trebali primijeniti nakon
dijalize.
Pacijenti s oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s oštećenjem jetre
(vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost perindoprila kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u
dijelu 5.1., ali se preporuke u odnosu na doziranje ne mogu dati. Stoga,
ne preporučuje se primjena perindoprila kod djece i adolescenata.
Način primjene
HYPRESSIN je namijenjen za oralnu primjenu.
HYPRESSIN se preporučuje primjenjivati jedanput na dan, ujutro prije
jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bilo koju od pomoćnih
supstanci ili na bilo koji drugi lijek iz grupe ACE inhibitora
- Anamneza angioedema u povezanosti s ranijom primjenom nekog lijeka iz
grupe ACE inhibitora
- Hereditarni ili idiopatski angioedem
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.)
- Istovremena primjena HYPRESSINA i ljekova koji sadrže aliskiren,
kontraindikovana je kod pacijenata s dijabetes melitusom ili s
bubrežnim oštećenjem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.)
- Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje s
HYPRESSINOM ne smije biti započeto prije nego što prođe 36 sati nakon
primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti takođe
djelove 4.4. i 4.5.).
- Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi s površinama
koje imaju negativan naboj (vidjeti dio 4.5.)
- Signifikantna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza
arterije kod jednog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stabilna bolest koronarnih arterija:
Ukoliko se epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne) pojavi u
toku prvog mjeseca liječenja s perindoprilom, prije nastavka liječenja
treba izvršiti brižljivu procjenu odnosa dobiti i rizika.
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko javlja u nekomplikovanih hipertenzivnih
pacijenata, a vjerovatnije će se javiti kod pacijenata s deplecijom
volumena izazvanom npr. liječenjem s diureticima, dijetalnom
restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili kod
pacijenta s teškom hipertenzijom koja je zavisi od renina (vidjeti
djelove 4.5. i 4.8.). Simptomatska hipotenzija je uočena kod pacijenata
sa simptomatskim zastojem u radu srca, sa ili bez pridružene
insuficijencije bubrega. Najveća vjerovatnoća da se ovo dogodi je kod
pacijenata s težim stepenima zastoja u radu srca, što se reflektuje
putem primjene visokih doza diuretika Henleove petlje i putem
hiponatrijemije ili funkcionalnog bubrežnog oštećenja. Kod pacijenata s
povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, početak terapije i
kasnije prilagođavanje doze bi se trebali pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.2. i 4.8.). Slična razmatranja se odnose i na pacijente s
ishemičnom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih bi
prekomjeran pad krvnog pritiska mogao dovesti do infarkta miokarda ili
do cerebrovaskularnog inzulta.
Ukoliko se hipotenzija dogodi, pacijenta treba staviti u ležeći položaj,
i po potrebi, primjeniti intravensku infuziju rastvora natrijum hlorida
9 mg/ml (0,9%). Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za
sljedeće doze lijeka, koje se mogu primjeniti obično bez problema, ali
tek kada se krvni pritisak povećao nakon ekspanzije volumena.
Kod nekih pacijenata s kongestivnim zastojem u radu srca, koji imaju
normalan ili nizak krvni pritisak, primjena perindoprila može biti uzrok
dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska.
Ovaj efekat se može predvidjeti i obično nije razlog za prekid
liječenja. Međutim, ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti
potrebno smanjenje doze ili prekid primjene perindoprila.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija:
Kao i druge ACE inhibitore i perindopril bi trebalo s oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i
opstrukcijom isticanja krvi iz lijeve komore, poput aortalne stenoze ili
hipetrofične kardiomiopatije.
Oštećenje bubrega:
Kod pacijenata s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),
inicijalno doziranje perindoprila bi trebalo biti prilagođeno prema
klirensu kreatinina pacijenta (vidjeti dio 4.2.), a potom prema
pacijentovom odgovoru na liječenje. Rutinsko praćenje kalijuma i
kreatinina dio je uobičajene medicinske prakse za ove pacijente (vidjeti
dio 4.8.).
Kod pacijenata sa simptomatskim zastojem u radu srca, hipotenzija nakon
početka liječenja s ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja
bubrežne funkcije. U ovakvoj situaciji, zabilježen je akutni zastoj u
radu bubrega, obično reverzibilne prirode.
Kod pojedinih pacijenata s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili
sa stenozom arterije kod solitarnog bubrega, koji su liječeni s ACE
inhibitorima, uočena su povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu,
obično reverzibilna po prekidu liječenja. Ovo se posebno može očekivati
kod pacijenta s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i
renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije
i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata, liječenje treba započeti
s nižim dozama lijeka i pod brižljivim medicinskim nadzorom. Pošto
liječenje s diureticima može doprinijeti iznad naznačenom, njihovu
primjenu bi trebalo prekinuti, a bubrežnu funkciju pratiti tokom prvih
sedmica liječenja perindoprilom.
Kod nekih pacijenata s hipertenzijom, koji nijesu od ranije imali
očigledno ispoljenu bubrežnu vaskularnu bolest, zabilježena su obično
manja i prolazna povećanja uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno
tokom istovremene primjene perindoprila i diuretika. Veća je
vjerovatnoća da će se ovo dogoditi kod pacijenata s već postojećim
bubrežnim oštećenjem. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid
primjene diuretika i/ili perindoprila.
Pacijenti na hemodijalizi:
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su kod pacijenata dijaliziranih s
visoko protočnim membranama, a koji se istovremeno liječe s ACE
inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primjenu drugog tipa
membrane za dijalizu ili primjenu druge klase antihipertenzivnog lijeka.
Transplantacija bubrega:
Ne postoji iskustvo primjene perindoprila kod pacijenata s nedavnom
transplantacijom bubrega.
Renovaskularna hipertenzija:
Povećan je rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
pacijenti s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom
arterije kod jednog funkcionalnog bubrega liječe s ACE inhibitorima
(vidjeti dio 4.3.). Liječenje diureticima može dodatno doprinijeti tome.
Gubitak funkcije bubrega može se javiti i uz manje promjene serumskog
kreatinina, čak i kod pacijenata s unilateralnom stenozom renalne
arterije.
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih s ACE inhibitorima,
uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može javiti bilo
kada u toku terapije.
U takvim slučajevima, treba odmah prekinuti primjenu perindoprila i
uključiti odgovarajući nadzor pacijenta i nastaviti ga do potpunog
povlačenja simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i
usne, stanje se obično popravlja bez liječenja, iako su antihistaminici
bili korisni u olakšanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučajevima
kada je zahvaćen jezik, glotis ili grkljan, veća je vjerovatnoća
opstrukcije disajnih puteva pa je potrebno brzo uključiti urgentnu
terapiju. To može uključivati i primjenu adrenalina i/ili održavanje
prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim medicinskim
nadzorom, sve dok ne dođe do kompletnog i kontinuiranog povlačenja
simptoma.
Pacijenti s anamnezom angioedema koji nije povezan s primjenom ACE
inhibitora, mogu imati povećan rizik od angioedema dok primjenjuju ACE
inhibitor (vidjeti dio 4.3.).
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata liječenih
s ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (sa ili bez
mučnine ili povraćanja); u pojedinim slučajevima angioedem lica nije
prethodio, a nivoi C-1 esteraze bili su normalni. Angioedem je bio
dijagnostikovan uz pomoć procedura koje uključuju abdominalni CT ili
ultrazvuk, ili prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povukli
nakon prekida primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba
uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata liječenih s ACE
inhibitorima, koji imaju abdominalnu bol.
Istovremena primjena perindoprila i sakubitrila/valsartana
kontraindikovana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio
4.3) Liječenje sa sakubitrilom/valsartanom ne smije biti započeto prije
nego što prođe 36 sati nakon primjene posljednje doze perindoprila. Ako
se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom ne
smije se započeti do 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima
(npr.racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr.
oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez otežanog disanja)
(vidjeti dio 4.5.). Oprez je potreban na početku primjene racekadotrila,
mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina
(npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod
pacijenata koji su već na terapiji s ACE inhibitorom.
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL):
Kod pacijenata liječenih s ACE inhibitorima rijetko su zabilježene
životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije tokom podvrgavanja aferezi
lipoproteina niske gustine (LDL) s dekstran sulfatom. Ove reakcije su
izbjegavane privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom, prije svake
afereze.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije:
Pacijenti koji primjenjuju ACE inhibitore iskusili su anafilaktoidne
reakcije tokom tretmana desenzibilizacije (npr. hymenoptera otrov). Kod
istih pacijenata, ove reakcije su izbjegavane privremenim prekidom
primjene ACE inhibitora, ali bi se one opet javljale pri nehotičnoj
ponovnoj primjeni lijeka.
Insuficijencija jetre:
Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji počinje s
holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne jetrene nekroze i
(ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod
pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore, a kod kojih se pojavi žutica
ili dođe do izrazitih porasta enzima jetre, treba prekinuti primjenu ACE
inhibitora i uključiti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio
4.8.).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su
kod pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore. Kod pacijenata s
normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikovanih faktora,
neutropenija se rijetko javlja.
Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno kod pacijenata s
kolagenskom vaskularnom bolesti, pacijenata koji primaju imunosupresivnu
terapiju, alopurinol ili prokainamid, kao i kod pacijenata s
kombinacijom ovih faktora koji mogu dovesti do nastanka komplikacija,
posebno ako je već prisutno oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od
ovih pacijenata razvile su se teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva
nijesu reagovale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim
pacijentima daje perindopril, savjetuje se periodična kontrola broja
bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da ljekara obavijeste o
bilo kojem znaku infekcije (npr. grlobolja, temperatura).
Rasa:
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema kod pacijenata crne rase,
nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril
može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika
crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće
prevalencije stanja niskog renina kod pripadnika crne rase koji boluju
od hipertenzije.
Kašalj:
Tokom liječenja ACE inhibitorima, zabilježen je kašalj. Karakteristično
je kašalj neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida
liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri
diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurški zahvat/anestezija:
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veliki hirurški zahvat ili provodi
anestezija uz primjenu anestetika koji izazivaju hipotenziju,
perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II, što je podstaknuto
kompenzatornim oslobađanjem renina. Liječenje treba prekinuti jedan dan
prije hirurškog zahvata. Ako se hipotenzija dogodi, a smatra se da je
posljedica ovog mehanizma, može se korigovati ekspanzijom volumena.
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril je uočena povišena koncentracija kalijuma u serumu. ACE
inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje
aldosterona. Ovo obično nema značaja kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu
dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje,
posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili
supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji podižu koncentraciju kalijuma u serumu (pr. heparin,
ko-trimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno
antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Upotreba
suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata
soli koji sadrže kalijum posebno kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u
serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne
aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora
angiotenzina treba s oprezom koristiti kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima, a nivo kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju potrebno je
pratiti. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih ljekova
neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti s dijabetes melitusom:
Kod pacijenata oboljelih od dijabetes melitusa koji primaju oralne
antidijabetike ili insulin, kontrolu glikemije treba pažljivo provoditi
tokom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Litijum:
Kombinacija litijuma i perindoprila generalno se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.5.).
Ljekovi koji štede kalijum, zamjene kalijuma ili zamjenske soli koje
sadrže kalijum:
Kombinacija perindoprola i ljekova koji štede kalijum, zamjene kalijuma
ili zamjenskih soli koje sadrže kalijum, uglavnom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5.).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući i akutni
zastoj u radu bubrega). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron
sistema s kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin
II receptora ili aliskirena, stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove
4.5. i 5.1.).
Ako se liječenje primjenom dvostruke blokade smatra apsolutno
neophodnim, trebalo bi ga sprovesti pod nadzorom ljekara specijaliste i
uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne bi trebali
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti s primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se ne
preporučuje.
Trudnoća:
Liječenje s ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće.
Osim ako se nastavak terapije s ACE inhibitorom smatra neophodnim, kod
pacijentkinja koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti perindopril
s alternativnim antihipertenzivnim lijekom koji ima utvrđen sigurnosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i prema potrebi započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6.).
Pomoćne supstance:
HYPRESSIN sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza
malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), s kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena,
povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući i akutni
zastoj u radu bubrega), u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji
djeluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (vidjeti djelove 4.3.,
4.4. i 5.1.).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je
kontraindikovana, zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se
ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus), i gliptinima
(npr.linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati
rizik od angioedema (vidi dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju
Iako nivo kalijuma u serumu obično ostaje nepromenjen, hiperkalijemija
se može javiti kod nekih pacijenata lječenih ovim lijekom. Neki ljekovi
ili terapijske grupe ljekova mogu povećati pojavu hiperkalijemije:
aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren, amilorid), ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II, nesteroidni anitinflamatorni ljekovi,
heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim
i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da
trimetoprim djeluje kao amiloridu sličan diuretik koji štedi kalijum.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Zbog toga,
kombinacija HIPRESSINA sa gore navedenim ljekovima se ne preporučuje.
Ako je istovremena primjena indikovana, potrebno je primjeniti uz oprez
i česte kontrole serumskog kalijuma.
Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.):
Aliskiren:
Kod dijabetičara ili pacijenata s oštećenjem bubrega povećan je rizik od
hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog
obolijevanja i smrtnog ishoda.
Ekstrakorporalni tretmani:
Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi s površinama koje
imaju negativan naboj, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s
određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereza lipoproteina niske gustine primjenom dekstran
sulfata, zbog povećanog rizika od teških anafilaktičkih reakcija
(vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti
primjenu druge vrste dijalizne membrane ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.):
Aliskiren:
Kod pacijenata koji nijesu dijabetičari ili pacijenti s oštećenjem
bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije
bubrega i kardiovaskularnog obolijevanja i smrtnog ishoda.
Istovremeno liječenje s ACE inhibitorom i blokatorom receptora
agiotenzina:
U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata s utvrđenom
aterosklerotičnom bolešću, zastojem u radu srca, ili s dijabetesom kojeg
prati oštećenje krajnjih organa, istovremeno liječenje s ACE inhibitorom
i blokatorom receptora angiotenzina bilo povezana s većom učestalošću
hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije
(uključujući i akutni zastoj u radu bubrega), pri komparaciji s
primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na
renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr.
kombinovanje ACE inhibitora s antagonistom angiotenzin II receptora),
treba biti limitirana na individualno definisane slučajeve, uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.
Estramustin:
Postoji rizik od pojačanih neželjenih efekata, poput angioneurotskog
edema (angioedem)
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid itd.), soli
kalijuma:
Hiperkalijemija (potencijalno letalna), naročito ona koja je udružena s
oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalijemijski efekti).
Ne preporučuje se kombinacija perindoprila s iznad-navedenim ljekovima
(vidjeti dio 4.4.). Međutim, ukoliko je istovremena primjena indikovana,
treba je sprovesti uz oprez i često praćenje serumskog kalijuma. Za
primjenu spironolaktona kod zastoja u radu srca, vidjeti tekst ispod.
Litijum:
Revezibilna povećanja serumskih koncentracija i toksičnosti litijuma,
zabilježena su pri istovremenoj primjeni litijuma s ACE inhibitorima.
Primjena perindoprila s litijumom se ne preporučuje, ali ako se ova
kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je brižljivo praćenje nivoa
litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu pažnju:
Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):
Epidemiološka ispitivanja sugerišu da pri istovremenoj primjeni ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici), efekat
snižavanja glukoze u krvi može biti pojačan, s rizikom od hipoglikemije.
Izgleda da je veća vjerovatnoća da se ovaj fenomen dogodi tokom prvih
sedmica kombinovanog liječenja i kod pacijenata s oštećenjem bubrega.
Baklofen:
Pojačan antihipertenzivni efekat. Treba pratiti krvni pritisak i prema
potrebi uskladiti doziranje antihipertenziva.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Pacijenti koji primaju diuretike, posebno oni s deplecijom volumena
i/ili soli, mogu iskusiti prekomjerno smanjenje krvnog pritiska nakon
početka liječenja s ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih efekta može
se smanjiti s prekidom primjene diuretika i povećanjem volumena ili
unosa soli prije započinjanja liječenja s niskim i progresivnim dozama
perindoprila.
U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno
liječenje s diuretikom uzrokovalo depleciju soli/volumena, mora se
prekinuti liječenje s diuretikom prije početka primjene ACE inhibitora
(u tom slučaju se nakon toga u terapiju može ponovo uvesti diuretik koji
ne štedi kalijum), ili se liječenje s ACE inhibitorom započinje s niskom
dozom, koja se potom progresivno povećava.
Kod kongestivnog zastoja u radu srca koje se liječi diuretikom, terapiju
s ACE inhibitorom bi trebalo započeti s veoma niskom dozom, po
mogućnosti nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi
kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (nivoi kreatinina) treba biti
praćena tokom prvih nekoliko sedmica liječenja s ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
U slučaju liječenja s eplerenonom ili spironolaktonom (s dozama između
12,5 mg i 50 mg na dan) i s niskim dozama ACE inhibitora:
U liječenju klase II-IV zastoja u radu srca (NYHA), s ejekcijonom
frakcijom < 40%, kod pacijenata ranije liječenih ACE inhibitorima i
diureticima Henleove petlje, postoji rizik od hiperkalijemije,
potencijalno letalne, naročito pri nepridržavanju preporuka za
propisivanje ovih ljekova u kombinaciji.
Prije započinjanja liječenja ovom kombinacijom, treba provjeriti
nepostojanje hiperkalijemije i oštećenja bubrega.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije, jedanput
sedmično tokom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID) uključujući i aspirin u
dozi ≥ 3 g/dan:
Kada se ACE inhibitori istovremeno primjenjuju s nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (npr. s acetilsalicilnom kiselinom u
protivupalnim doznim režimima i s COX-2 inhibitorima i neselektivnim
nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima), može doći do smanjenja
antihipertenzivnog efekta. Istovremena primjena ACE inhibitora i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, može povećati rizik od
pogoršanja funkcije bubrega, što uključuje i mogućnost nastanka akutnog
zastoja u radu bubrega, kao i rizik od povećanja serumskog kalijuma,
posebno kod pacijenata s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Ova se
kombinacija ljekova treba primjeniti s oprezom, posebno kod starijih
osoba. Pacijenti bi trebali biti primjereno hidrirani, a trebalo bi
razmotriti i praćenja funkcije bubrega na početku konkomitantne
terapije, kao i periodično u nastavku.
Istovremena primjena koja zahtijeva pažnju:
Antihipertenzivi i vazodilatatori:
Istovremena primjena s ovim ljekovima može povećati hipotenzivne efekte
perindoprila. Istovremena primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima,
ili s drugim vazodilatatorima, može voditi daljem snižavanju krvnog
pritiska.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Istovremena primjena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika s ACE inhibitorima, može da rezultira daljim snižavanjem
krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4.).
Simpatomimetici:
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.
Zlato:
Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene kod pacijenata na
terapiji s injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat), a koji se
istovremeno liječe s ACE inhibitorom, uključujući i perindopril.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost:
Nije bilo efekata na reproduktivnost ili plodnost.
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog tromjesečja
trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena ACE inhibitora je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi rizika od teratogenih efekata, nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće, nijesu uvjerljivi,
međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti.
Izuzev u slučaju kada se kontinuirano liječenje s ACE inhibitorom smatra
esencijalnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativne antihipertenzivne ljekove, s utvrđenim sigurnosnim profilom
za primjenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje s ACE
inhibitorom treba odmah prekinuti i ako je to odgovarajuće, započeti
alternativnu terapiju.
Poznato je da kod ljudi izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće prouzrokuje fetotoksičnost (smanjena funkcija
bubrega, oligohidramnioni, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu
toksičnost (zastoj u radu bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.). U slučaju da je trudnica bila izložena ACE
inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće pa nadalje, preporučuje se
ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje djeteta. Novorođenčad
majki koje su primjenjivale ACE inhibitore, treba pažljivo nadzirati na
pojavu hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Dojenje
Budući da nema dostupnih informacija o primjeni perindoprila tokom
dojenja, perindopril se ne preporučuje dojiljama, a prednost se daje
alternativnim ljekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima za
primjenu tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili
nedonoščeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Perindopril ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilima i rada
na mašinama, ali individualne reakcije povezane s niskim krvnim
pritiskom mogu se dogoditi kod nekih pacijenata, posebno na početku
liječenja ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekom.
Rezultat ovoga može biti oslabljena sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbjednosnim profilom
ACE inhibitora.
Najčešći neželjeni događaji prijavljeni u toku kliničkih ispitivanja i
uočeni uz primjenu perindoprila su: omaglica, glavobolja, parestezija,
vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja,
abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija,
mučnina, povraćanje, svrab, osip, mišićni grčevi i astenija.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ispod su navedene neželjene reakcije uočene tokom kliničkih ispitivanja
i/ili postmarketinške primjene perindoprila, koje su prema učestalosti
javljanja klasifikovane na sljedeći način:
vrlo često: (>1/10); često: (>1/100, <1/10); povremeno: (>1/1000,
<1/100); rijetko: (>1/10000, <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10000);
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih
podataka).
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| MedDRA | Neželjene reakcije | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
+====================+:=====================================+:===========+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* |
| limfnog sistema | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Agranulocitoza ili pancitopenija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Snižen hemoglobin i snižen | Vrlo |
| | hematokrit | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Leukopenija/neutropenija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hemolitička anemija kod pacijenata s | Vrlo |
| | kongenitalnim nedostatkom G-6PDH | rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Trombocitopenija | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Endokrini | Sindrom nedovoljnog lučenja | Rijetko |
| poremećaji | antidiuretskog hormona (SIADH) | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti djelove 4.4. | Povremeno* |
| metabolizma i | i 4.5.) | |
| ishrane | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiperkalijemija, reverzibilna nakon | Povremeno* |
| | prekida liječenja (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Povremeno* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Poremećaji raspoloženja | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Poremećaj sna | Povremeno |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji nervnog | Omaglica | Često |
| sistema | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Glavobolja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Parestezija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Vrtoglavica | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Somnolencija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Sinkopa | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Konfuzija | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Često |
| labirinta | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Tahikardija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Angina pektoris (vidjeti dio 4.4.) | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Aritmija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Infarkt miokarda, moguće kao | Vrlo |
| | posljedica prekomjerne hipotenzije | rijetko |
| | kod visokorizičnih pacijenata | |
| | (vidjeti dio 4.4.) | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i efekti povezani s | Često |
| poremećaji | hipotenzijom) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Navala vrućine | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Moždani udar, moguće kao posljedica | Vrlo |
| | prekomjerne hipotenzije kod | rijetko |
| | visokorizičnih pacijenata (vidjeti | |
| | dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Raynaudov fenomen | Nepoznato |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dispneja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Bronhospazam | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Vrlo |
| | | rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Rinitis | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Često |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Konstipacija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dijareja | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Disgeuzija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Dispepsija | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Mučnina | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povraćanje | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Suva usta | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pankreatitis | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, citolitički ili | Vrlo |
| poremećaji | holestatski (vidjeti dio 4.4.) | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Osip | Često |
| +--------------------------------------+------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio 4.4.) | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Angioedem lica, ekstremiteta, usana, | Povremeno |
| | sluznica, jezika, glotisa i/ili | |
| | grkljana (vidjeti dio 4.4.) | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Reakcije fotoosenzitivnosti | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Multiformni eritem | Vrlo |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Mišićni grčevi | Često |
| mišićno-skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Artralgija | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Mialgija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Bubrežni i | Insuficijencija bubrega | Povremeno |
| urinarni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Akutni zastoj u radu bubrega | Rijetko* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetko* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često |
| stanja na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------------------------+------------+
| | Bol u prsima | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Malaksalost | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Periferni edem | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Pireksija | Povremeno* |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Ispitivanja | Povišena urea u krvi | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišen kreatinin u krvi | Povremeno* |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišen bilirubin u krvi | Rijetko |
| +--------------------------------------+------------+
| | Povišeni enzimi jetre | Rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
| Povrede, trovanja | Pad | Povremeno* |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+--------------------+--------------------------------------+------------+
*Učestalost određena na osnovu kliničkih ispitivanja za neželjene
događaje spontano prijavljene
Klinička ispitivanja
Tokom randomiziranog perioda studije EUROPA, prikupljani su podaci samo
o ozbiljnim neželjenim događajima. Mali broj pacijenata je iskusio
ozbiljne neželjene događaje: 16 (0,3%) od 6122 pacijenata koji su
primjenjivali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su
primjenjivali placebo. Kod pacijenata liječenih perindoprilom,
hipotenzija je zabilježena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta,
a iznenadni srčani zastoj kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz
ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih oblika nepodnošenja iz
grupe koja je primjenjivala perindopril, nego iz grupe koja je
primjenjivala placebo, 6,0% (n=366), u odnosu na 2,1% (n=129).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi
povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju,
cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zastoj u radu bubrega,
hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, zamućenost
vida, anksioznost i kašalj.
Preporučeni tretman predoziranja je intravenska infuzija rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Ako se javi hipotenzija, pacijenta
treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je dostupno,
liječenje s infuzijom angiotenzina II i/ili s intravenskim
kateholaminima može se takođe razmotriti. Perindopril se može ukloniti
iz opšte cirkulacije putem hemodijalize (vidjeti dio 4.4.). Liječenje s
pejsmejkerom indikovano je kod bradikardije otporne na terapiju.
Potrebno je kontinuirano pratiti vitalne znake, serumske elektrolite i
koncentracije kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, čisti.
ATC kod: C09AA04
Mehanizam djelovanja
Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzina I u
angiotenzin II (eng. Angiotensin Converting Enzyme - ACE). Enzim
konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju
angiotenzina I u vazokonstrktivni angiotenzin II kao i degradaciju
vazodilatatora bradikinina u inaktivni heptapeptid. Inhibicijom ACE-a
dolazi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što vodi povećanoj
aktivnosti plazmatskog renina (inhibicijom negativne povratne sprege pri
otpuštanju renina) i smanjenoj sekreciji aldosterona. Budući da ACE
inaktivira bradikinin, inhibicija ACE-a takođe rezultira povećanom
aktivnošću cirkulirajućeg i lokalnog sistema kalikrein-kinin (a time i
aktivacijom prostaglandinskog sistema).
Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi djelovanju ACE inhibitora na
snižavanje krvnog pritiska, a da je dijelom odgovoran i za njihove
pojedine neželjene efekte (npr. za kašalj).
Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita perindoprilata.
Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE-a in vitro.
Klinička efikasnost i sigurnost
Hipertenzija:
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške; uočeno je snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u
ležećem i u stojećem položaju.
Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, dovodeći do smanjenja
krvnog pritiska. Posljedica toga je povećan periferni protok krvi, bez
uticaja na frekvenciju srca.
Protok krvi kroz bubrege po pravilu se povećava, pri čemu je brzina
glomerularne filtracije (GFR) obično nepromijenjena.
Antihipertenzivna aktivnost je maksimalna 4-6 sati nakon pojedinačne
doze i održava se tokom najmanje 24 sata: najslabije djelovanje iznosi
oko 87-100% od vršnih djelovanja.
Smanjenje krvnog pritiska javlja se brzo. Kod pacijenata koji odgovaraju
na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se
bez pojave tahifilakse.
Prekid liječenja ne uzrokuje povratni (rebound) efekat.
Perindopril redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Potvrđeno je da perindopril kod čovjeka pokazuje vazodilatorna svojstva.
On poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje medije: odnos
lumena malih arterija.
Kada se primjenjuje kao dodatno liječenje u kombinaciji s tiazidnim
diuretikom, postiže se aditivni oblik sinergije. Kombinacijom ACE
inhibitora i tiazida smanjuje se i rizik od hipokalijemije izazvane
liječenjem diureticima.
Zastoj u radu srca:
Perindopril redukuje rad srca smanjujući srčani preload i afterload.
Studije kod pacijenata sa zastojem u radu srca su pokazale:
- snižene pritiske punjenja lijeve i desne komore;
- smanjen ukupni periferni vaskularni otpor;
- povećan udarni volumen (output) srca i poboljšan srčani indeks.
U komparativnim studijama, prva primjena doze od 2,5 mg perindoprila kod
pacijenata s blagim do umjerenim zastojem u radu srca, nije bila
povezana sa ikakvim značajnim sniženjem krvnog pritiska, pri poređenju s
placebom.
Pacijenti sa stabilnom bolešću koronarnih arterija:
Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, međunarodno, randomizirano,
dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje, koje je
trajalo 4 godine.
Dvanaest hiljada dvije stotine i osamnaest (12218) pacijenata starijih
od 18 godina bili su metodom slučajnog odabira razvrstani u grupu koja
je liječena s 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno s 10 mg
perindopril arginina) (n=6110) ili u grupu koja je primala placebo
(n=6108).
Populacija koja je ispitivana imala je evidenciju koronarne arterijske
bolesti, bez kliničkih znakova zastoja u radu srca. Ukupno 90%
pacijenata je ranije preboljelo infarkt miokarda i/ili je bilo
podvrgnuto koronarnoj revaskularizaciji. Većina pacijenata primala je
ispitivani lijek uz uobičajeno liječenje koje uključuje inhibitore
trombocita, ljekove za snižavanje lipida i beta-blokatore.
Glavna odrednica efikasnosti bila je kardiovaskularna smrtnost,
nesmrtonosni infarkt miokarda i/ili srčani zastoj s uspješnim
oživljavanjem. Liječenje s 8 mg perindopril terc-butilamina
(ekvivalentno s 10 mg perindopril arginina) jedanput na dan, dovelo je
do značajne apsolutne redukcije primarnog ishoda od 1,9% (relativna
redukcija rizika od 20%, 95%CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
Kod pacijenata s infarktom miokarda i/ili s revaskularizacijom u
anamnezi, uočena je apsolutna redukcija od 2,2%, što odgovara RRR-u od
22,4% (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) u primarnom ishodu, u poređenju s
placebom.
Pedijatrijska primjena:
Bezbjednost i efikasnost perindoprila kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nije ustanovljena.
U otvorenom ispitivanju nekomparativnog tipa, koje je uključilo 62 djece
s hipertenzijom u dobi od 2 do 15 godina, s brzinom glomerularne
filtracije > 30 ml/min/1,73 m², prosječna primljena doza perindoprila
bila je 0,07 mg/kg. Doziranje je bilo individualizovano prema profilu
pacijenta i odgovoru krvnog pritiska, do maksimalne doze od 0,135
mg/kg/dan.
59 pacijenata je završilo ispitivanje u trajanju od tri mjeseca, a 36
pacijenata je završilo produženi period ispitivanja tj. praćeni su tokom
najmanje 24 mjeseca (prosječno trajanja ispitivanja: 44 mjeseca).
Sistolni i dijastolni pritisak su ostali stabilni, od početka
ispitivanja do posljednjeg pregleda, kod pacijenata koji su bili ranije
liječeni s drugim antihipertenzivima, a kod pacijenata koji nijesu
ranije bili liječeni došlo je do snižavanja oba pritiska.
Na posljednjem pregledu, više od 75% djece je imalo sistolni i
dijastolni krvni pritisak ispod 95-og procenta.
Sigurnost primjene je bila u skladu s poznatim sigurnosnim profilom
perindoprila.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), podaci iz
kliničkih ispitivanja
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (od eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (od eng. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)), ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora i
blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata s anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili šećerne bolesti tipa
2 s pridruženim dokazima oštećenja krajnjih organa. VA NEPHRON-D je bilo
ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Ova ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekt na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije, u poređenju s monoterapijom.
S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su
relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II
receptora.
Stoga se ne preporučuje istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora
angiotenzin II receptora kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (od eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje
osmišljeno u svrhu testiranja koristi dodavanja aliskirena standardnoj
terapiji s ACE ili s blokatorom angiotenzin II receptora, kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću, ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su bili brojčano učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo, a štetni događaji i
ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su češće zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Perindopril se nakon oralne primjene brzo resorbuje, a maksimalna
koncentracija se postiže tokom jednog sata. Plazmatski poluživot
perindoprila iznosi 1 sat.
Perindopril je prolijek. 27% primijenjene doze perindoprila, dostiže u
krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Osim aktivnog
perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su
neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se
unutar 3 do 4 sata.
Budući da se uzimanjem hrane smanjuje konverzija u perindoprilat, a time
i bioraspoloživost lijeka, perindopril treba oralno primjenjivati u
pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.
Dokazana je linearna povezanost između doze perindoprila i njegove
plazmatske ekspozicije.
Distribucija
Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg.
Vezanje za plazmatske proteine iznosi 20% (uglavnom za enzim angiotenzin
konvertazu), ali je to zavisno od koncentracije.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalni poluživot nevezane
frakcije lijeka iznosi oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže tokom
4 dana.
Posebna populacija
Eliminacija perindoprilata je sporija kod starijih osoba i pacijenata sa
zastojem u radu srca ili bubrega. Kod pacijenata s insuficijencijom
bubrega poželjno je prilagođavanje doze, zavisno od stepena oštećenja
(klirens kreatinina).
Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.
Kinetika perindoprila promjenjena je kod pacijenata s cirozom: jetreni
klirens matične molekule je prepolovljen. Međutim, količina nastalog
perindoprilata se ne smanjuje i stoga doziranje ne treba prilagođavati
(vidjeti djelove 4.2. i 4.4.).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (pacovi i majmuni)
pokazala su da je ciljni organ bubreg, a da su njegova oštećenja
reverzibilna.
Nije uočena mutagenost u in vitro i u in vivo ispitivanjima.
Ispitivanja reproduktivne toksikologije (pacovi, miševi, kunići i
majmuni) nijesu pokazala bilo koji znak embriotoksičnosti ili
teratogenosti. Međutim, pokazalo se da su ACE inhibitori, kao grupa,
imali neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i
kongenitalne efekte kod glodara i kunića: uočene su lezije u bubregu i
povećana peri- i postnatalna smrtnost. Nije bilo oštećenja plodnosti
mužjaka, niti ženki pacova.
Dugoročnim ispitivanjima nije uočena karcinogenost kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza, bezvodna
- Celuloza, mikrokristalna
- Silicijum dioksid, hidrofobni koloidni
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Hladnoformirajući Alu/Alu blister sa sadržajem 10 tableta (3 blistera u
kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
HYPRESSIN^(®) 2 mg tableta: 2030/22/1574 - 758
HYPRESSIN^(®) 4 mg tableta: 2030/22/1575 - 760
HYPRESSIN^(®) 8 mg tableta: 2030/22/1576 - 759
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine