Hypolip uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Hypolip, 10 mg, film tablete
Hypolip, 20 mg, film tablete
Hypolip, 40 mg, film tablete
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Hypolip, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Hypolip, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Hypolip, 40 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Hypolip, 10 mg, film tablete
Bele do skoro bijijele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 6
mm.
Hypolip, 20 mg, film tablete
Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 8 mm.
Hypolip, 40 mg, film tablete
Bele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 10
mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Hypolip je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanog
nivoa ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i
triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina ili
starije, sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu
hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu)
hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj
klasifikaciji), kada ne reaguju adekvatno na dijetu i druge
nefarmakološke mere.
Lijek Hypolip je takođe indikovan za smanjenje nivoa ukupnog holesterola
i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za
smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada te
terapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa velikim
rizikom od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (pogledati dio 5.1),
kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pre uvođenja terapije lijekom Hypolip pacijent treba da započne
standardnu dijetu za smanjenje nivoa holesterola. Pacijent treba da
ostane na dijeti za smanjenje nivoa holesterola tokom terapije lijekom
Hypolip.
Dozu treba individualno prilagoditi prema početnim nivoima
LDL-holesterola, ciljevima terapije i odgovoru pacijenta na terapiju.
Uobičajena početna doza je 10 mg atorvastatina jednom dnevno.
Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim.
Maksimalna doza je 80 mg atorvastatina jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija
Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg lijeka Hypolip jednom
dnevno. Terapijski odgovor se vidi u toku 2 nedelje, a maksimalni
terapijski odgovor se obično postiže u toku 4 nedelje. Postignuti
terapijski odgovor se održava tokom hronične terapije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
Preporučena početna doza lijeka Hypolip je 10 mg dnevno. Doze treba
prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i prilagođavati svake 4 nedelje
do doze od 40 mg atorvastatina dnevno. Nakon toga, doza se može
povećavati do maksimalne doze od 80 mg atorvastatina dnevno ili se
atorvastatin, u dozi od 40 mg dnevno, može primjeniti u kombinaciji sa
sekvestrantima žučnih kiselina.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Dostupni su ograničeni podaci (pogledati dio 5.1).
Doze atorvastatina koje se primjenjuju kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 mg do 80 mg dnevno
(pogledati dio 5.1). Atorvastatin treba primenjivati kao dodatak drugim
terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u
situacijama kada ove terapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije primenjena je doza od 10
mg atorvastatina dnevno. Mogu biti potrebne veće doze kako bi se
postigli nivoi LDL-holesterola prema važećim smernicama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Hypolip treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Lijek Hypolip je
kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (pogledati
dio 4.3).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju atorvastatin i antivirusne
ljekove elbasvir/grazoprevir koji se koriste za liječenje hepatitisa C
ili letermovir koji se koristi za profilaksu infekcije izazvane
citomegalovirusom, atorvastatin ne bi trebalo davati u dozi većoj od 20
mg/dan (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Primjena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju
letermovir istovremeno sa ciklosporinom (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza atorvastatina kod
pacijenata starijih od 70 godina slične su onima koje se zapažaju u
opštoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Hiperholesterolemija
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lijekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem procene uspešnosti terapije.
Preporučena početna doza atorvastatina za pacijente uzrasta 10 godina i
starije sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom iznosi 10
mg dnevno (pogledati dio 5.1). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno.
Titraciju treba izvršiti prema individualnom terapijskom odgovoru
pacijenta i podnošljivosti lijeka. Doze treba individualno prilagoditi
prema preporučenim ciljevima terapije. Prilagođavanje doze treba vršiti
u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Podaci iz kliničkih studija kod
odraslih osoba i ograničeni podaci iz kliničkih studija kod djece sa
heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom govore u prilog
titraciji doze do 80 mg dnevno (pogledati djelove 4.8 i 5.1).
Dostupni su ograničeni podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i
efikasnosti kod djece uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom. Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci su
opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se preporuke za doziranje ne
mogu dati.
Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u
ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Hypolip je namenjen za oralnu primjenu. Propisanu dnevnu dozu
treba uzeti odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, nezavisno od
hrane.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Hypolip je kontraindikovan kod:
- pacijenata sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
- pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim
povećanim vrijednostima transaminaza u serumu, trostruko većim od
gornje granice referentnih vrijednosti;
- trudnica i dojilja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne
koriste adekvatne mere kontracepcije (pogledati dio 4.6);
- pacijenata koji su na terapiji kombinacijom antivirusnih ljekova
glecaprevirom/pibrentasvirom, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije jetre
Laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre treba uraditi pre
početka terapije i periodično u toku terapije. Kod pacijenata kod
kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje
funkcije jetre, treba uraditi laboratorijske analize za praćenje
funkcije jetre. Pacijente sa povećanim vrijednostima transaminaza
treba pratiti sve dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko je
povećanje vrijednosti transaminaza perzistentno i trostruko veće od
gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze
ili prekid terapije lijekom Hypolip (pogledati dio 4.8).
Lijek Hypolip treba propisivati uz oprez kod pacijenata koji
konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u
anamnezi.
Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije smanjenja nivoa
h olesterola (SPARCL studija)
Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne
bolesti srca koji su u nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni
ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog
udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg,
u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je posebno primećen kod
pacijenata uključenih u studiju koji su prethodno imali hemoragijski
moždani udar ili lakunarni infarkt. Odnos koristi i rizika od terapije
atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim
hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom nije sa
sigurnošću utvrđen. Zbog toga treba pažljivo procjeniti potencijalni
rizik od hemoragijskog moždanog udara pre početka terapije
atorvastatinom (pogledati dio 5.1).
Uticaj na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može, u rijetkim
slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mijalgiju,
miozitis i miopatiju, koji mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize,
potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim
povećanjem vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom,
koja može dovesti do renalne insuficijencije.
Veoma retko su u toku ili nakon terapije pojedinim statinima prijavljeni
slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl.
immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Ovo stanje se karakteriše
perzistentnom proksimalnom mišićom slabošću i povećanom vrednošću
kreatin kinaze u serumu, koja perzistira uprkos prekidu terapije
statinima, prisustvom anti-HMG-CoA reduktaza antitela i poboljšava se
primjenom imunosupresivne terapije.
Pre početka terapije
Atorvastatin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima
rizika za rabdomiolizu. Pre početka terapije statinima treba odrediti
vrijednosti kreatinin kinaze (CK) u sledećim slučajevima:
- oštećenje funkcije bubrega;
- hipotireoidizam;
- nasledni poremećaj mišića u ličnoj ili porodičnoj anamnezi;
- miotoksično djelovanje statina ili fibrata u anamnezi;
- oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola;
- kod starijih pacijenata (uzrasta > 70 godina) neophodno je razmotriti
potrebu za određivanjem vrijednosti CK, s obzirom na prisustvo drugih
predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina
u plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (pogledati dio 4.5) i
primjena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije
(pogledati dio 5.2).
U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata
uz procenu odnosa koristi i rizika od terapije atorvastatinom.
Ukoliko su vrijednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju
atorvastatinom.
Određivanje vrijednosti kreatin kinaze
Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon intenzivnog
fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do
povećanja vrijednosti CK, jer to može da oteža interpretaciju
rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK značajno povećane (> 5 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) pre početka
terapije, ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se
potvrdili rezultati.
Za vrijeme terapije
- Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo koji bol u mišićima,
grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću ili
povišenom tjelesnom temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji
atorvastatinom, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove
vrijednosti značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), terapiju treba prekinuti.
- Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i prouzrokuju svakodnevne
tegobe, čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
- Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, treba
razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
- Primjena atorvastatina se mora prekinuti ukoliko dođe do klinički
značajnog povećanja vrijednosti CK (>10 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) ili ukoliko se ustanovi rabdomioliza
ili se na nju sumnja.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primenjuje
istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentraciju
atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili
transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir i drugi). Osim toga, rizik od miopatije se takođe
može povećati kod istovremene primjene sa gemfibrozilom i drugim
derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim ljekovima za terapiju
hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirom, telaprevirom,
elbasvirom/grazoprevirom, ledipasvirom/sofosbuvirom), eritromicinom,
niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih ljekova treba
razmotriti primjenu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju
sa atorvastatinom.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa
atorvastatinom, treba pažljivo procjeniti odnos potencijalne koristi i
rizika od istovremene terapije. Kada pacijenti primaju ljekove koji
povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primjena
manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primjenu manje početne doze
atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (pogledati dio 4.5).
Atorvastatin ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline, kao ni tokom 7 dana po prestanku
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska
primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba
prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji
su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (pogledati dio
4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć
ukoliko primjete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol u mišićima ili
pojačanu osetljivost mišića.
Terapija statinima se može nastaviti sedam dana nakon poslednje doze
fusidinske kiseline.
U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, može se
razmotriti istovremena primjena lijeka Hypolip i fusidinske kiseline i
to zavisno od slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja,
Tanner-ovih stadijuma, merenja tjelesne visine i tjelesne mase, nije
uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje (pogledati
dio 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne primjene (pogledati
dio 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje
opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišenu
telesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj
intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.
Diabetes mellitus
Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova podižu nivo šećera u
krvi kod nekih pacijenata, a kod pacijenata sa povišenim rizikom od
pojave dijabetesa, mogu dovesti do hiperglikemije i u tim slučajevima
je potrebna adekvatna antidijabetska terapija. Ovaj rizik je, međutim,
nadmašen smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i stoga, ne bi
trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata sa
povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m²,
povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba nadzirati i
klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim
vodičima.
Miastenia gravis
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju
(pogledati dio 4.8). Atorvastatin treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugačiji statin
(ponovo) primenjen.
Lijek Hypolip sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju
koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je transportnih proteina jetre, transportnog polipeptida organskih
anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su
supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat
efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina iz žuči
(pogledati dio 5.2). Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili
inhibitora transportnih proteina može da poveća koncentraciju
atorvastatina u plazmi i dovede do posledičnog povećanja rizika od
miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim
ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su
derivati fibrinske kiseline i ezetimib (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina
(pogledati Tabelu 1 i tekst u nastavku). Ukoliko je moguće, treba
izbegavati istovremenu primjenu atorvastatina i snažnih inhibitora
CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neke
antivirusne ljekove koji se koriste u terapiji HCV (npr.
elbasvir/grazoprevir) i inhibitore HIV proteaza, uključujući ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada
istovremena primjena ne može da se izbegne, treba razmotriti smanjenje
početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata (pogledati Tabelu 1).
Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi
(pogledati Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primjene
eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu sprovedena ispitivanja
interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da i
amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa
atorvastatinom može doći do povećane izloženosti atorvastatinu. Kod
istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se
manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata na početku terapije i nakon prilagođavanja doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr.
efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promenljivog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i
inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje
se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vreme, jer bi
odlaganje uzimanja atorvastatina posle rifampicina dovelo do značajnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat
efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i
ukoliko istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se
pažljivo praćenje efikasnosti.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu da povećaju sistemsku izloženost
atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih
proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i
BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu
(pogledati Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera
preuzimanja u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima. Ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se smanjenje
doze i kliničko praćenje efikasnosti (pogledati Tabelu 1).
Primjena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju
letermovir istovremeno sa ciklosporinom (pogledati dio 4.4).
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene
primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se primjena
najmanje efikasne doze atorvastatina uz pažljivo praćenje pacijenata
(pogledati dio 4.4).
Ezetimib
Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića,
uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se
primenjuje istovremeno sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno
kliničko praćenje ovih pacijenata.
Holestipol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol
primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipidni
status su bili veći kada su se ova dva lijeka primenjivala u
kombinaciji, u poređenju sa efektom pojedinačnih komponenti.
Fusidinska kiselina
Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan
istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima.
Mehanizam ove interakcije je nepoznat (bilo da je farmakodinamska ili
farmakokinetska, ili se radi o obe). Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata
koji su primali ovu kombinaciju.
Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju
atorvastatinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom
(pogledati dio 4.4).
Kolhicin
Iako nisu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina,
prilikom njihove istovremene primjene su prijavljeni slučajevi
miopatije. Iz tog razloga je potreban oprez prilikom istovremene
primjene atorvastatina i kolhicina.
Dejstvo atorvastatina na druge ljekove pri istovremenoj primjeni
Digoksin
Kod kombinovane primjene višestrukih doza digoksina i 10 mg
atorvastatina, dolazi do blagog povećanja koncentracije digoksina u
stanju dinamičke ravnotežne (engl. steady state). Zbog toga je potrebno
pažljivo praćenje pacijenata koji uzimaju digoksin.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do
povećanja koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan
dovela je do malog skraćenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi)
u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo unutar 15 dana
terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo izuzetno retki
klinićki značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, kod
pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vreme
treba određivati pre započinjanja terapije atorvastatinom i periodično
tokom terapije da bi se utvrdilo da nema značajnih promjena u
protrombinskom vremenu. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme,
treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri
primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i
ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Terapija atorvastatinom nije dovedena u vezu sa krvarenjem ili promenom
u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika.
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznate. Kod
pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir prethodno navedene
interakcije i upozorenja kod odraslih, navedena u odeljku 4.4.
Interakcije
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+---------------------+-------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primenjeni lijekovi | |
| i doze | |
| +-------------------+-------------------+---------------------+
| | Doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke^(#) |
+=====================+===================+===================+=====================+
| Glecaprevir 400 mg, | 10 mg jednom | 8,3 | Istovremena |
| jednom | dnevno, tokom 7 | | primjena sa |
| dnevno/Pibrentasvir | dana | | ljekovima koji |
| 120 mg, jednom | | | sadrže glecaprevir |
| dnevno, tokom 7 | | | ili pibrentasvir je |
| dana | | | kontraindikovana |
| | | | (pogledati dio |
| | | | 4.3). |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Tipranavir 500 mg, | 40 mg prvog dana, | 9,4 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | 10 mg dvadesetog | | istovremena |
| Ritonavir 200 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, | | | ljekova sa |
| tokom 8 dana (od | | | atorvastatinom, ne |
| 14. do 21. dana) | | | sme se prekoračiti |
| | | | doza od 10 mg |
| | | | atorvastatina |
| | | | dnevno. Preporučuje |
| | | | se kliničko |
| | | | praćenje ovih |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Telaprevir 750 mg, | 20 mg, | 7,9 | |
| na svakih 8 sati, | pojedinačna doza | | |
| 10 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | 8,7 | |
| mg/kg/dan, stabilna | dnevno, tokom 28 | | |
| doza | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Lopinavir 400 mg, | 20 mg jednom | 5,9 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | dnevno, tokom 4 | | istovremena |
| Ritonavir 100 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, 14 | | | ljekova sa |
| dana | | | atorvastatinom |
| | | | preporučuje se |
| | | | manja doza |
| | | | održavanja |
| | | | atorvastatina. Kod |
| | | | primjene doza |
| | | | atorvastatina većih |
| | | | od 20 mg, potrebno |
| | | | je kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | 4,5 | |
| mg, dva puta na | dnevno, tokom 8 | | |
| dan, tokom 9 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Sakvinavir 400 mg, | 40 mg jednom | 3,9 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | dnevno, tokom 4 | | istovremena |
| Ritonavir (300 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, od | | | ljekova sa |
| 5. do 7. dana, | | | atorvastatinom |
| povećano do 400 mg | | | preporučuje se |
| dva puta dnevno 8. | | | manja doza |
| dana) od 4. do 18. | | | održavanja |
| dana, 30 min nakon | | | atorvastatina. Kod |
| primjene | | | primjene doza |
| atorvastatina | | | atorvastatina većih |
| | | | od 40 mg, potrebno |
| | | | je kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Darunavir 300 mg, | 10 mg jednom | 3,4 | |
| dva puta dnevno / | dnevno, tokom 4 | | |
| Ritonavir 100 mg, | dana | | |
| dva puta dnevno | | | |
| tokom 9 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Itrakonazol 200 mg, | 40 mg, kao | 3,3 | |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | |
| 4 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Fosamprenavir 700 | 10 mg, jednom | 2,5 | |
| mg, dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno/ Ritonavir | dana | | |
| 100 mg, dva puta | | | |
| dnevno tokom 14 | | | |
| dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Fosamprenavir 1400 | 10 mg jednom | 2,3 | |
| mg, dva puta dnevno | dnevno, tokom 4 | | |
| tokom 14 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Elbasvir 50 mg, | 10 mg, kao | 1,95 | Ne prelaziti dnevnu |
| jednom | pojedinačna doza | | dozu atorvastatina |
| dnevno/Grazoprevir | | | od 20 mg prilikom |
| 200 mg, jednom | | | istovremene |
| dnevno tokom 13 | | | primjene sa |
| dana | | | ljekovima koji |
| | | | sadrže elbasvir ili |
| | | | grazoprevir. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Letermovir 480 mg, | 20 mg, kao | 3,29 | Ne prelaziti dnevnu |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | dozu atorvastatina |
| 10 dana | | | od 20 mg prilikom |
| | | | istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | ljekovima koji |
| | | | sadrže letermovir. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Nelfinavir 1250 mg, | 10 mg, jednom | 1,74 | Nema posebnih |
| dva puta dnevno | dnevno tokom 28 | | preporuka. |
| tokom 14 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Sok od grejpfruta | 40 mg, kao | 1,37 | Ne preporučuje se |
| 240 mL, jednom | pojedinačna doza | | istovremeno |
| dnevno* | | | uzimanje velike |
| | | | količine soka od |
| | | | grejpfruta i |
| | | | atorvastatina. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Diltiazem 240 mg, | 40 mg, kao | 1,51 | Preporučuje se |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | odgovarajuće |
| 28 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata na |
| | | | početku terapije |
| | | | ili pri naknadnom |
| | | | prilagođavanju doze |
| | | | diltiazema. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Eritromicin 500 mg, | 10 mg, kao | 1,33 | Preporučuju se |
| 4 puta dnevno tokom | pojedinačna doza | | manje maksimalne |
| 7 dana | | | doze i kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Amlodipin 10 mg, | 80 mg, kao | 1,18 | Nema posebnih |
| kao pojedinačna | pojedinačna doza | | preporuka. |
| doza | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Cimetidin 300 mg, 4 | 10 mg, jednom | 1,00 | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom 2 | dnevno tokom 2 | | preporuka. |
| nedelje | nedelje | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Holestipol 10 g, 2 | 40 mg, jednom | 0,74** | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom | dnevno tokom 8 | | preporuka. |
| 24 nedelje | nedelja | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Antacidi suspenzija | 10 mg, jednom | 0,66 | Nema posebnih |
| magnezijum i | dnevno tokom 15 | | preporuka. |
| aluminijum | dana | | |
| hidroksida 30 mL, 4 | | | |
| puta dnevno tokom | | | |
| 17 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Efavirenz 600 mg, | 10 mg, tokom 3 | 0,59 | Nema posebnih |
| jednom dnevno tokom | dana | | preporuka. |
| 14 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Rifampicin 600 mg, | 40 mg kao | 1,12 | Ukoliko kombinovana |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | primjena ne može da |
| 7 dana (istovremena | | | se izbegne, |
| primjena) | | | preporučuje se |
| | | | primjena |
| | | | atorvastatina i |
| | | | rifampicina u isto |
| | | | vreme, uz kliničko |
| | | | praćenje. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Rifampicin 600 mg, | 40 mg kao | 0,20 | |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | |
| 5 dana (odvojeno | | | |
| doziranje) | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Gemfibrozil 600 mg, | 40 mg kao | 1,35 | Preporučuju se |
| dva puta dnevno | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| tokom 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Fenofibrat 160 mg, | 40 mg kao | 1,03 | Preporučuju se |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Boceprevir 800 mg, | 40 mg kao | 2,3 | Preporučuju se |
| tri puta dnevno | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| tokom 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. U toku |
| | | | istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | boceprevirom, ne |
| | | | sme se prekoračiti |
| | | | dnevna doza |
| | | | atorvastatina od 20 |
| | | | mg. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
^(&)Predstavlja odnos terapija (kombinovane primjene lijeka i
atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).
^(#) Pogledati djelove 4.4. i 4.5 za klinički značaj.
*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu
da povećaju koncentraciju ljekova u plazmi koji se metabolišu preko
CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL
smanjuje PIK aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine
soka od grejpfruta (više od 1,2 L/dan, tokom 5 dana), 2,5 puta
povećavaju PIK atorvastatina i 1,3 puta PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA
reduktaze (atorvastatina i metabolita).
**Odnos je zasnovan na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon
primjene doze.
Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih istovremeno
primenjenih ljekova
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin i | Istovremeno primenjeni lijekovi |
| režim doziranja | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Lijek /doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Kliničke preporuke |
+=================+====================+====================+====================+
| 80 mg, jednom | Digoksin 0,25 mg, | 1,15 | Pacijente na |
| dnevno tokom 10 | jednom dnevno | | terapiji |
| dana | tokom 20 dana | | digoksinom treba |
| | | | pratiti na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način. |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg, jednom | Oralni | 1,28 | Nema posebnih |
| dnevno tokom 22 | kontraceptiv, | | preporuka. |
| dana | jednom dnevno | 1,19 | |
| | tokom 2 mjeseca: | | |
| | | | |
| | -Noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -Etinil estradiol | | |
| | 35 mikrograma | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg, jednom | *Fenazon, 600 mg, | 1,03 | Nema posebnih |
| dnevno tokom 15 | kao pojedinačna | | preporuka. |
| dana | doza | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, kao | Tipranavir 500 mg, | 1,08 | Nema posebnih |
| pojedinačna | dva puta | | preporuka. |
| doza | dnevno/Ritonavir | | |
| | 200 mg, dva puta | | |
| | dnevno tokom 7 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jednom | Fosamprenavir 1400 | 0,73 | Nema posebnih |
| dnevno, tokom 4 | mg, dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jednom | Fosamprenavir 700 | 0,99 | Nema posebnih |
| dnevno, tokom 4 | mg, dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno/Ritonavir | | |
| | 100 mg, dva puta | | |
| | dnevno, tokom 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(&)Predstavlja odnos terapija (kombinovane primjene lijeka i
atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).
*Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema ili
ima mali efekat na klirens fenazona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne mere
kontracepcije tokom terapije atorvastatinom (pogledati dio 4.3).
Trudnoća
Lijek Hypolip je kontraindikovan u toku trudnoće (pogledati dio 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu
sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod
trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Primjena atorvastatina u trudnoći može dovesti do smanjenja
koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola, kod ploda.
Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primjene hipolipemika u
toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom
hiperholesterolemijom.
Iz ovih razloga, lijek Hypolip se ne sme primenjivati kod žena koje su
trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Terapiju lijekom
Hypolip treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije
trudna (pogledati dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj u mlijeku
(pogledati dio 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih
reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Hypolip ne smeju dojiti
(pogledati dio 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom
perioda dojenja (pogledati dio 4.3).
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost
mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Hypolip ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa
atorvastatinom, u kojima je bilo uključeno 16066 pacijenata (8755 je
primalo atorvastatin i 7311 placebo) koji su bili na terapiji koja je
prosečno trajala 53 nedelje, kod 5,2% pacijenata primjena atorvastatina
je bila prekinuta zbog neželjenih reakcija, u poređenju sa 4% pacijenata
u placebo grupi.
Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog
iskustva, u nastavku teksta je prikazan profil neželjenih reakcija
lijeka Hypolip.
Procenjena učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći
način: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko
(≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne
može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Retko: trombocitopenija.
Poremećaji imunskog sistema
Često: alergijske reakcije.
Veoma retko: anafilaksa.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija.
Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, insomnija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja.
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija.
Retko: periferna neuropatija
Nepoznato: miastenija gravis.
Poremećaji oka
Povremeno: zamućen vid.
Retko: poremećaj vida
Nepoznato: okularna miastenija.
Poremećaji uha i labirinta
Povremeno: tinitus.
Veoma retko: gubitak sluha.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: faringolaringealni bol, epistaksa.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja.
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem delu abdomena,
podrigivanje, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis.
Retko: holestaza.
Veoma retko: insuficijencija jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, osip na koži, pruritus, alopecija.
Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema
multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok
zglobova, bol u leđima.
Povremeno: bol u vratu, slabost mišića.
Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija
ponekad komplikovana rupturom tetiva.
Veoma retko: sindrom sličan lupusu.
Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (pogledati
dio 4.4).
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma retko: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor,
pireksija.
Ispitivanja
Često: poremećaj vrijednosti laboratorijskih testova funkcije jetre,
povećana vrijednost kreatin kinaze u krvi.
Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.
Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod primjene drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljena je povećana vrijednost
serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i
nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajano povećanje vrijednosti
transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti) zabilježeno je kod 0,8% pacijenata koji su primali
atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod
svih pacijenata.
Povećanje vrijednosti kreatin kinaze (CK) u serumu više od 3 puta u
odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti zabilježeno je kod 2,5%
pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod
drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Povećanje
veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina, koji su lečeni
atorvastatinom imali su profil neželjenih dejstava sličan onom koji je
zabilježen kod pacijenata na placebu, a najčešća neželjena dejstva u
obje grupe, nezavisno od procene uzročnosti, bila su infekcije. U
trogodišnjoj studiji, na osnovu procene sveukupnog sazrevanja i razvoja,
Tanner-ovih stadijuma, merenja tjelesne visine i tjelesne mase, nije
uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje. Profili
bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina kod pedijatrijskih
pacijenata bili su slični onima kod odraslih pacijenata.
Klinička baza podataka o bezbjednosti obuhvata bezbjjednosne podatke za
520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima
je 7 pacijenata bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta od 6
do 9 godina i 392 pacijenta je bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na
osnovu postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina
neželjenih reakcija kod djece budu slične kao kod odraslih.
Sledeća neželjena dejstva su prijavljeni kod primjene nekih statina:
- Seksualna disfunkcija.
- Depresija.
- Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (pogledati dio 4.4.).
- Diabetes mellitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećan
nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi preduzeti
suportivne mjere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre
i pratiti vrijednosti CK u serumu. Zbog izraženog vezivanja
atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može
značajno da povećava klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selijektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava stopu pretvaranja
3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat, koji je
prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se
u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (VLDL) i
oslobađaju u plazmu da bi se preneli u periferna tkiva. Lipoproteini
male gustine (LDL) nastaju od VLDL i katabolišu se primarno putem
receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL-receptori).
Atorvastatin smanjuje nivo holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu
inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a kasnije i biosintezu holesterola u
jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora zajedno
sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efektivno smanjuje nivo LDL-holesterol kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja nema uobičajen
odgovor na hipolipemijske ljekove.
Pokazano je da atorvastatin smanjuje nivo ukupnog holesterola (30% -
46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i
triglicerida (14% - 33%) dok uslovljava varijabilno povećanje
HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u zavisnosti od doze. Ovi rezultati
su isti i kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, nefamilijarnom formom hiperholesterolemije i
kombinovanim (mešovitim) hiperlipidemijama, uključujući i pacijente sa
insulin-nezavisnim dijabetesom.
Dokazano je da smanjenje nivoa ukupnog holesterola, LDL-holesterola i
apolipoproteina B smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja
i kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Osmonedeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa
opcionalnom produženom fazom varijabilne dužine obuhvatila je 335
pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne
hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, prosečni procenat
smanjenja nivoa LDL-holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin
je primenjivan u dozama do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive
Lipid-Lowering Study) studiji je procenjivan efekat atorvastatina 80
mg/dan (intenzivno smanjenje nivoa lipida) i pravastatina 40 mg/dan
(standardno smanjenje nivoa lipida) na koronarnu aterosklerozu kod
pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka
(IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom, duplo-slepom,
multicentričnom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju, IVUS je bio urađen
na početku i nakon 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U grupi ispitanika koji
su bili na terapiji atorvastatinom (n = 253) nije bilo progresije
ateroskleroze.
Medijana promjene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum
studije) u odnosu na početne vrijednosti je bio – 0,4% (p=0,98) u
atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U
poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički
značajan (p=0,02). Efekat intenzivnog smanjenja nivoa lipida na
kardiovaskularne parametre praćenja (engl. endpoint) (npr. potreba za
revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtmog ishoda, koronarna
smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.
U atorvastatin grupi, nivo LDL-holesterola je bio smanjen do srednje
vrijednosti od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) sa početne
vrijednosti od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin
grupi LDL-holesterol bio smanjen na srednju vrijednost od 2,85 mmol/L±
0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/L ± 0,7
(150 mg/dL ± 26) (p=0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio
srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p
< 0,0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%,
p < 0,0009) i srednje vrijednosti apolipoprtoteina B za 39,1%
(pravastatin: - 22%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju
vrijednost HDL-hlesterola za 2,9% (pravastatin za 5,6%, p=nije
značajno). Srednje smanjenje koncentracije C reaktivnog proteina (CRP)
je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem
od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p<0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu
ekstrapolirati na manje dozne jačine.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dve terapijske grupe su bili
uporedivi.
Efekat intenzivne terapije smanjenja nivoa lipida na glavne
kardiovaskularne parametre praćenja nije bio proučavan u ovoj studiji.
Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i
sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiju (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive
Cholesterol Lowering) je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa
akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom pektoris ili infarktom
miokarda bez Q talasa) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od
80 mg/dan i 1548 placebo. Terapija je započeta tokom akutne faze, odmah
nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom
u dozi od 80 mg/dan produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih
ciljeva studije koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo
kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani
zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva
hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Na ovo
smanjenje je najviše uticalo smanjenje rizika od ponovne hospitalizacije
za 26% usled angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018).
Ostali sekundarni parametri praćenja studije nisu dostigli statističku
značajnost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).
Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan onom
opisanom u odeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomiziranoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji
(engl. Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm)
ispitivan je efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez
smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina,
bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa
ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali
najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne
bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza
koronarne bolesti srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola
i HDL-holesterola > 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve
komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti na
EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali
veliki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom
ili atenololom) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), odnosno
placebom (n = 5137).
Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | : placebo) | rizika¹ (%) | |
+:==================+=============+===============+=============+==============+
| Koronarna bolest | 36% | 100 : 154 | 1,1% | 0,0005 |
| sa smrtnim | | | | |
| ishodom plus | | | | |
| | | | | |
| infarkt miokarda | | | | |
| bez smrtnog | | | | |
| ishoda | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Ukupno | 20% | 389 : 483 | 1,9% | 0,0008 |
| kardiovaskularnih | | | | |
| događaja i | | | | |
| procedure | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Ukupno koronarnih | 29% | 178 : 247 | 1,4% | 0,0006 |
| događaja | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se
javljali tokom srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno
smanjeni (185 prema 212 događaja, p = 0,17 i 74 prema 82 događaja, p =
0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena)
povoljni efekat atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod
žena, verovatno zbog manje učestalosti događaja u ženskoj podgrupi.
Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod ženskih
pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila
statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom
antihipertenzivnom terapijom. Primarni parametar praćenja (koronarna
bolest sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je
značajno manji kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom
(HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata
na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
U randomiziranoj, duplo slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj
CARDS studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bilo je
ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez
smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75
godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa
vrijednostima LDL-holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤
6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od
sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija,
mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.
Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili
placebo (n = 1410), a prosječna dužina praćenja je bila 3,9 godina.
Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | -vrijednost |
| | rizika | : placebo) | rizika¹ | |
| | | | | |
| | (%) | | (%) | |
+======================+============+===============+=============+=============+
| Glavni | 37% | 83 : 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (AIM sa i | | | | |
| bez smrtnog ishoda, | | | | |
| bezbolni IM, | | | | |
| naprasna srčana | | | | |
| smrt, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA, | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| šlog) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| IM (AIM sa i bez | 42% | 38 : 64 | 1,9% | 0,0070 |
| smrtnog ishoda, | | | | |
| bezbolni IM) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Moždani udar (sa i | 48% | 21 : 39 | 1,3% | 0,0163 |
| bez smrtnog ishoda) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
¹ Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se
javljali tokom medijane perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft
hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna
koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol,
starosti ili početni nivoi LDL-holesterola. Povoljan trend je primećen
kod stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtnih
ishoda u atorvastatin grupi, p = 0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL studiji (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivan je efekat atorvastatina u dozi od 80
mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji
su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih
6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. Pacijenti, 60% muškog
pola, uzrasta od 21 do 92 godine (prosečno 63 godine) sa početnim
vrijednostima LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Prosečne
vrijednosti LDL-holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tokom terapije
atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primjene placeba.
Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.
Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od moždanih udara sa i
bez smrtnog ishoda (primarni parametar praćenja) za 15% u odnosu na
placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 –
0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni
mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi u poređenju sa
8,9% (211/2366) u placebo grupi.
U post-hoc analizi, primjena atorvastatina u dozi od 80 mg je smanjila
incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366,
11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragičnog moždanog udara
(55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:
- Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim hemoragičnim
moždanim udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4,06;
95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara
bio je sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
- Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim
infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95%
CI, 1,71 – 14,61), ali je rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara
bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za
placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je ukupni rizik od
pojave moždanog udara bio veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim
infarktom koji su primali 80 mg atorvastatina na dan.
Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin u poređenju sa
10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski
moždani udar. Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708)
za atorvastatin u poređenju sa 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi
pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetskih i
farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove
bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i
adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL-holesterola ≥ 4
mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do
17 godina. U kohortnu grupu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do
12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortnu grupu B bilo je uključeno 24
djece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.
Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg/dan u obliku tablete za
žvakanje u kohortnoj grupi A i 10 mg/dan u obliku tablete u kohortnoj
grupi B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko
se ne postignu ciljne vrijednosti LDL-holesterola <3,35 mmol/L nakon 4
nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.
Srednje vrijednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola,
VLDL-holesterola i Apo B su se smanjile uglavnom kod svih ispitanika do
druge nedelje od početka terapije. Kod ispitanika kod kojih je doza bila
udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primećeno najranije posle dvije
nedelje nakon povećanja doze, na prvoj proceni. Srednja vrijednost
smanjenja lipidnih parametara bila je slična u obje kohorte, nezavisno
od toga da li su ispitanici nastavili da primaju početnu dozu ili im je
početna doza bila udvostručena. U 8. nedelji, u proseku, procenat
promjene LDL-holesterola i ukupnog holesterola u odnosu na početne
vrijednosti bio je u prosjeku približno 40%, odnosno 30%.
U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika (engl. single arm
study) bilo je uključeno 271 dijete, oba pola, sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina, liječeno
atorvastatinom u periodu do 3 godine. Kriterijumi za uključivanje u
studiju su bili potvrđena heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
i početne vrijednosti LDL-holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). U
studiju je bilo uključeno 139 djece, Tanner stadijum 1 (uzrasta od 6 do
10 godina). Početna doza atorvastatina kod djece mlađe od 10 godina
iznosila je 5 mg jednom dnevno (u obliku tableta za žvakanje). Početna
doza atorvastatina za djecu uzrasta 10 godina i stariju bila je 10 mg
jednom dnevno. Svim ispitanicima je bilo moguće titrirati dozu kako bi
se postigla ciljna vrijednost LDL-holesterola ˂3,35 mmol/L. Srednja doza
za djecu uzrasta od 6 do 9 godina iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza
za djecu uzrasta 10 godina i stariju iznosila 23,9 mg.
Srednja početna vrijednost LDL-holesterola (+/- SD) je bila 6,12 (1,26)
mmol/L, što odgovara približno 233 (48) mg/dL (pogledati Tabelu 3 za
konačne rezultate).
Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje nivoa lipida kod
adolescenata oba pola sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom (mmol/L)
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| Vremenska | N | Ukupni | LDL-holesterol | HDL-holesterol | Trigliceridi | Apolipoprotein |
| tačka | | holesterol | | | | B^(#) |
+============+========+============+================+================+==============+================+
| Početna | 271 | 7,86 | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| vrijednost | | (1,30) | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| 30. mjesec | 206 | 4,95 | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| | | (0,77)* | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| 36. | 240 | 5,12 | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| mjesec/ | | (0,86) | | | | |
| | | | | | | |
| ET | | | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
36. mjesec/ET= uključivao je podatke sa poslednje procene za ispitanike
koji su prestali da učestvuju u studiji pre isteka planiranih 36
mjeseci, kao i sveukupne 36-mesečne podatke za ispitanike koji su svih
36 mjeseci učestvovali u studiji.
*Broj ispitanika (N) za ovaj parametar u 30. mjesecu studije je bio 207.
**Početni broj ispitanika (N) za ovaj parametar je bio 270.
***Broj ispitanika (N) u 36. mjesecu/ET za ovaj parametar je bio 243.
^(#)g/L za apolipoprotein B.
Podaci su bili konzistentni, pri čemu lijek nije uticao na bilo koji od
parametara rasta i razvoja (tj. telesnu visinu, telesnu masu, BMI,
Tanner stadijum, procenu ispitivača o sveukupnom sazrevanju i razvoju
(engl. Investigator assessment of Overall Maturation and Development))
kod djece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, lečenih atorvastatinom tokom trogodišnje studije.
Tokom procene, od strane ispitivača nije zabilježen uticaj lijeka na
telesnu visinu, telesnu masu i BMI povezan sa starošću ili polom
ispitanika.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U duplo slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije
nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dečaka i devojčica (u
periodu posle menarhe), uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1
godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom
hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dve grupe koje
su u toku 26 nedelja primale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n =
47), nakon čega su svi primali atorvastatin narednih 26 nedelja.
Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4
nedelje, sa povećanjem doze na 20 mg ukoliko su vrijednosti
LDL-holesterola bile iznad 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio
nivoe ukupnog holesterola, LDL-holesterola, triglicerida i
apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26
nedelja. Prosječna postignuta vrijednost LDL-holesterola iznosila je
3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala
atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/L) u
placebo grupi u toku prvih 26 nedelja dvostruko slepe faze studije.
Dodatno ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod
pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18
godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do značajnog
smanjenja nivoa LDL-holesterola nakon 26 nedelja (p < 0,05), u poređenju
sa holestipolom (n = 31).
Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom
hiperholesterolemijom) bilo je sprovedeno kod 46 pedijatrijskih
pacijenata lečenih atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa
postignutim terapijskim efektom (neki pacijenti su primali 80 mg
atorvastatina na dan). Studija je trajala 3 godine: nivo LDL-holesterola
je bio smanjen za 36%.
Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na
smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije utvrđena.
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije kao i kod djece uzrasta od 0
do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu 1 – 2 sata nakon primjene.
Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost
atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u poređenju sa oralnim
rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko
30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom
u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska
kroz jetru.
Distribucija
Prosečni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 litar. Vezivanje
atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i
parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih
puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in
vitro uslovima, inhibicija HMG-CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi
metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70%
cirkulišuće inhibicije HMG-CoA reduktaze nastaje zahvaljujući aktivnim
metabolitima.
Eliminacija
Atorvastatin se primarno eliminiše preko žuči nakon hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne
podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosečno poluvreme
eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 sati. Poluvreme inhibicije HMG-CoA
reduktaze je 20 - 30 sati, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat transportera u jetri, transportnih polipeptida
organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat
efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su
veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su
efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata .
Pedijatrijska populacija
U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti (uzrasta
od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
sa stadijumom 1 po Tanner-u (n = 15) i stadijumu 2 po Tanner-u (n = 24)
i početnim vrijednostima LDL-holesterola 4 mmol/L su bili lečeni sa 5 mg
ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno sa 10 mg
ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta, jednom dnevno. Telesna
masa je bila jedina značajna kovarijansa u populacijskom
farmakokinetskom modelu atorvastatina. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod
odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi.
Konzistentno smanjenje nivoa LDL-holesterola i ukupnog holesterola
primećeno je nakon izlaganja, u rasponu doza, atorvastatinu i
o-hidroksiatorvastatinu.
Pol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se
razlikuju u odnosu na muškarce (žene: C_(max) je veći za oko 20%, a PIK
je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne i ne dovode do
klinički značajnih razlika u efektu na lipide kod muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolest bubrega nema uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
značajno povećane (C_(max) približno 16 puta i PIK približno 11 puta)
kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući
atorvastatin, vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa
SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti
atorvastatinu, što može da poveća rizik od rabdomiolize (pogledati dio
4.4).
Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa
2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa
pojedincima bez ove genotipske varijante (c.521TT). Kod ovih pacijenata
je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja
atorvastatina. Posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in
vitro i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod
pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane
vrijednosti PIK₀₋₂₄ u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi
nakon primjene najveće preporučene doze) dovele do pojave
hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod
ženki.
Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori
HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa.
Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod
pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i
kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca
pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje
pri izlaganju gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Postoji
dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u
plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da
li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod
ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa)
Jezgro tablete:
- Cellactose^(®) (laktoza, monohidrat; celuloza),
- destab Calcium Carbonate^(®) (kalcijum-karbonat; skrob,
preželatinizirani),
- hipromeloza 2208, 100 cp,
- kroskarmeloza-natrijum,
- magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry^(®) YS-1-7040 White (hipromeloza, titan-dioksid, talk, makrogol).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od oPa/Al/PVC//Al folije u kome se
nalazi 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. VRŠAC Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Hypolip®, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/187 -
9135
Hypolip®, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/188 -
9136
Hypolip®, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/189 -
9137
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Hypolip, 10 mg, film tablete
Hypolip, 20 mg, film tablete
Hypolip, 40 mg, film tablete
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Hypolip, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Hypolip, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Hypolip, 40 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin-kalcijum, trihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Hypolip, 10 mg, film tablete
Bele do skoro bijijele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 6
mm.
Hypolip, 20 mg, film tablete
Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 8 mm.
Hypolip, 40 mg, film tablete
Bele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, dijametra 10
mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Hypolip je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanog
nivoa ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i
triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina ili
starije, sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu
hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu)
hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj
klasifikaciji), kada ne reaguju adekvatno na dijetu i druge
nefarmakološke mere.
Lijek Hypolip je takođe indikovan za smanjenje nivoa ukupnog holesterola
i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za
smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada te
terapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa velikim
rizikom od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (pogledati dio 5.1),
kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pre uvođenja terapije lijekom Hypolip pacijent treba da započne
standardnu dijetu za smanjenje nivoa holesterola. Pacijent treba da
ostane na dijeti za smanjenje nivoa holesterola tokom terapije lijekom
Hypolip.
Dozu treba individualno prilagoditi prema početnim nivoima
LDL-holesterola, ciljevima terapije i odgovoru pacijenta na terapiju.
Uobičajena početna doza je 10 mg atorvastatina jednom dnevno.
Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim.
Maksimalna doza je 80 mg atorvastatina jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija
Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg lijeka Hypolip jednom
dnevno. Terapijski odgovor se vidi u toku 2 nedelje, a maksimalni
terapijski odgovor se obično postiže u toku 4 nedelje. Postignuti
terapijski odgovor se održava tokom hronične terapije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
Preporučena početna doza lijeka Hypolip je 10 mg dnevno. Doze treba
prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i prilagođavati svake 4 nedelje
do doze od 40 mg atorvastatina dnevno. Nakon toga, doza se može
povećavati do maksimalne doze od 80 mg atorvastatina dnevno ili se
atorvastatin, u dozi od 40 mg dnevno, može primjeniti u kombinaciji sa
sekvestrantima žučnih kiselina.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Dostupni su ograničeni podaci (pogledati dio 5.1).
Doze atorvastatina koje se primjenjuju kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 mg do 80 mg dnevno
(pogledati dio 5.1). Atorvastatin treba primenjivati kao dodatak drugim
terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili u
situacijama kada ove terapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije primenjena je doza od 10
mg atorvastatina dnevno. Mogu biti potrebne veće doze kako bi se
postigli nivoi LDL-holesterola prema važećim smernicama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Hypolip treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Lijek Hypolip je
kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (pogledati
dio 4.3).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju atorvastatin i antivirusne
ljekove elbasvir/grazoprevir koji se koriste za liječenje hepatitisa C
ili letermovir koji se koristi za profilaksu infekcije izazvane
citomegalovirusom, atorvastatin ne bi trebalo davati u dozi većoj od 20
mg/dan (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Primjena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju
letermovir istovremeno sa ciklosporinom (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza atorvastatina kod
pacijenata starijih od 70 godina slične su onima koje se zapažaju u
opštoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Hiperholesterolemija
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lijekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem procene uspešnosti terapije.
Preporučena početna doza atorvastatina za pacijente uzrasta 10 godina i
starije sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom iznosi 10
mg dnevno (pogledati dio 5.1). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno.
Titraciju treba izvršiti prema individualnom terapijskom odgovoru
pacijenta i podnošljivosti lijeka. Doze treba individualno prilagoditi
prema preporučenim ciljevima terapije. Prilagođavanje doze treba vršiti
u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Podaci iz kliničkih studija kod
odraslih osoba i ograničeni podaci iz kliničkih studija kod djece sa
heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom govore u prilog
titraciji doze do 80 mg dnevno (pogledati djelove 4.8 i 5.1).
Dostupni su ograničeni podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i
efikasnosti kod djece uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom. Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci su
opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se preporuke za doziranje ne
mogu dati.
Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u
ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Hypolip je namenjen za oralnu primjenu. Propisanu dnevnu dozu
treba uzeti odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, nezavisno od
hrane.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Hypolip je kontraindikovan kod:
- pacijenata sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
- pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim
povećanim vrijednostima transaminaza u serumu, trostruko većim od
gornje granice referentnih vrijednosti;
- trudnica i dojilja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne
koriste adekvatne mere kontracepcije (pogledati dio 4.6);
- pacijenata koji su na terapiji kombinacijom antivirusnih ljekova
glecaprevirom/pibrentasvirom, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije jetre
Laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre treba uraditi pre
početka terapije i periodično u toku terapije. Kod pacijenata kod
kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje
funkcije jetre, treba uraditi laboratorijske analize za praćenje
funkcije jetre. Pacijente sa povećanim vrijednostima transaminaza
treba pratiti sve dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko je
povećanje vrijednosti transaminaza perzistentno i trostruko veće od
gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze
ili prekid terapije lijekom Hypolip (pogledati dio 4.8).
Lijek Hypolip treba propisivati uz oprez kod pacijenata koji
konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u
anamnezi.
Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije smanjenja nivoa
h olesterola (SPARCL studija)
Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne
bolesti srca koji su u nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni
ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog
udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg,
u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je posebno primećen kod
pacijenata uključenih u studiju koji su prethodno imali hemoragijski
moždani udar ili lakunarni infarkt. Odnos koristi i rizika od terapije
atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim
hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom nije sa
sigurnošću utvrđen. Zbog toga treba pažljivo procjeniti potencijalni
rizik od hemoragijskog moždanog udara pre početka terapije
atorvastatinom (pogledati dio 5.1).
Uticaj na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može, u rijetkim
slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mijalgiju,
miozitis i miopatiju, koji mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize,
potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim
povećanjem vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom,
koja može dovesti do renalne insuficijencije.
Veoma retko su u toku ili nakon terapije pojedinim statinima prijavljeni
slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl.
immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Ovo stanje se karakteriše
perzistentnom proksimalnom mišićom slabošću i povećanom vrednošću
kreatin kinaze u serumu, koja perzistira uprkos prekidu terapije
statinima, prisustvom anti-HMG-CoA reduktaza antitela i poboljšava se
primjenom imunosupresivne terapije.
Pre početka terapije
Atorvastatin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima
rizika za rabdomiolizu. Pre početka terapije statinima treba odrediti
vrijednosti kreatinin kinaze (CK) u sledećim slučajevima:
- oštećenje funkcije bubrega;
- hipotireoidizam;
- nasledni poremećaj mišića u ličnoj ili porodičnoj anamnezi;
- miotoksično djelovanje statina ili fibrata u anamnezi;
- oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola;
- kod starijih pacijenata (uzrasta > 70 godina) neophodno je razmotriti
potrebu za određivanjem vrijednosti CK, s obzirom na prisustvo drugih
predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina
u plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (pogledati dio 4.5) i
primjena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije
(pogledati dio 5.2).
U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata
uz procenu odnosa koristi i rizika od terapije atorvastatinom.
Ukoliko su vrijednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju
atorvastatinom.
Određivanje vrijednosti kreatin kinaze
Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon intenzivnog
fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do
povećanja vrijednosti CK, jer to može da oteža interpretaciju
rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK značajno povećane (> 5 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) pre početka
terapije, ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se
potvrdili rezultati.
Za vrijeme terapije
- Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo koji bol u mišićima,
grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću ili
povišenom tjelesnom temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji
atorvastatinom, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove
vrijednosti značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), terapiju treba prekinuti.
- Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i prouzrokuju svakodnevne
tegobe, čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
- Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, treba
razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
- Primjena atorvastatina se mora prekinuti ukoliko dođe do klinički
značajnog povećanja vrijednosti CK (>10 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) ili ukoliko se ustanovi rabdomioliza
ili se na nju sumnja.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primenjuje
istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentraciju
atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili
transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir i drugi). Osim toga, rizik od miopatije se takođe
može povećati kod istovremene primjene sa gemfibrozilom i drugim
derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim ljekovima za terapiju
hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirom, telaprevirom,
elbasvirom/grazoprevirom, ledipasvirom/sofosbuvirom), eritromicinom,
niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih ljekova treba
razmotriti primjenu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju
sa atorvastatinom.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa
atorvastatinom, treba pažljivo procjeniti odnos potencijalne koristi i
rizika od istovremene terapije. Kada pacijenti primaju ljekove koji
povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primjena
manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primjenu manje početne doze
atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (pogledati dio 4.5).
Atorvastatin ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline, kao ni tokom 7 dana po prestanku
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska
primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba
prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji
su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (pogledati dio
4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć
ukoliko primjete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol u mišićima ili
pojačanu osetljivost mišića.
Terapija statinima se može nastaviti sedam dana nakon poslednje doze
fusidinske kiseline.
U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, može se
razmotriti istovremena primjena lijeka Hypolip i fusidinske kiseline i
to zavisno od slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja,
Tanner-ovih stadijuma, merenja tjelesne visine i tjelesne mase, nije
uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje (pogledati
dio 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne primjene (pogledati
dio 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje
opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišenu
telesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj
intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.
Diabetes mellitus
Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova podižu nivo šećera u
krvi kod nekih pacijenata, a kod pacijenata sa povišenim rizikom od
pojave dijabetesa, mogu dovesti do hiperglikemije i u tim slučajevima
je potrebna adekvatna antidijabetska terapija. Ovaj rizik je, međutim,
nadmašen smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i stoga, ne bi
trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata sa
povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m²,
povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba nadzirati i
klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim
vodičima.
Miastenia gravis
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju
(pogledati dio 4.8). Atorvastatin treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugačiji statin
(ponovo) primenjen.
Lijek Hypolip sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju
koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je transportnih proteina jetre, transportnog polipeptida organskih
anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su
supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat
efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina iz žuči
(pogledati dio 5.2). Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili
inhibitora transportnih proteina može da poveća koncentraciju
atorvastatina u plazmi i dovede do posledičnog povećanja rizika od
miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim
ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su
derivati fibrinske kiseline i ezetimib (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina
(pogledati Tabelu 1 i tekst u nastavku). Ukoliko je moguće, treba
izbegavati istovremenu primjenu atorvastatina i snažnih inhibitora
CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neke
antivirusne ljekove koji se koriste u terapiji HCV (npr.
elbasvir/grazoprevir) i inhibitore HIV proteaza, uključujući ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada
istovremena primjena ne može da se izbegne, treba razmotriti smanjenje
početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata (pogledati Tabelu 1).
Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi
(pogledati Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primjene
eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu sprovedena ispitivanja
interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da i
amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa
atorvastatinom može doći do povećane izloženosti atorvastatinu. Kod
istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se
manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata na početku terapije i nakon prilagođavanja doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr.
efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promenljivog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i
inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje
se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vreme, jer bi
odlaganje uzimanja atorvastatina posle rifampicina dovelo do značajnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat
efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i
ukoliko istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se
pažljivo praćenje efikasnosti.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu da povećaju sistemsku izloženost
atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih
proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i
BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu
(pogledati Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera
preuzimanja u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima. Ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se smanjenje
doze i kliničko praćenje efikasnosti (pogledati Tabelu 1).
Primjena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju
letermovir istovremeno sa ciklosporinom (pogledati dio 4.4).
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene
primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbegne, preporučuje se primjena
najmanje efikasne doze atorvastatina uz pažljivo praćenje pacijenata
(pogledati dio 4.4).
Ezetimib
Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića,
uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se
primenjuje istovremeno sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno
kliničko praćenje ovih pacijenata.
Holestipol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol
primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipidni
status su bili veći kada su se ova dva lijeka primenjivala u
kombinaciji, u poređenju sa efektom pojedinačnih komponenti.
Fusidinska kiselina
Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan
istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima.
Mehanizam ove interakcije je nepoznat (bilo da je farmakodinamska ili
farmakokinetska, ili se radi o obe). Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata
koji su primali ovu kombinaciju.
Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju
atorvastatinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom
(pogledati dio 4.4).
Kolhicin
Iako nisu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina,
prilikom njihove istovremene primjene su prijavljeni slučajevi
miopatije. Iz tog razloga je potreban oprez prilikom istovremene
primjene atorvastatina i kolhicina.
Dejstvo atorvastatina na druge ljekove pri istovremenoj primjeni
Digoksin
Kod kombinovane primjene višestrukih doza digoksina i 10 mg
atorvastatina, dolazi do blagog povećanja koncentracije digoksina u
stanju dinamičke ravnotežne (engl. steady state). Zbog toga je potrebno
pažljivo praćenje pacijenata koji uzimaju digoksin.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do
povećanja koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan
dovela je do malog skraćenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi)
u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo unutar 15 dana
terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo izuzetno retki
klinićki značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, kod
pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vreme
treba određivati pre započinjanja terapije atorvastatinom i periodično
tokom terapije da bi se utvrdilo da nema značajnih promjena u
protrombinskom vremenu. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme,
treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri
primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i
ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Terapija atorvastatinom nije dovedena u vezu sa krvarenjem ili promenom
u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika.
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznate. Kod
pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir prethodno navedene
interakcije i upozorenja kod odraslih, navedena u odeljku 4.4.
Interakcije
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+---------------------+-------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primenjeni lijekovi | |
| i doze | |
| +-------------------+-------------------+---------------------+
| | Doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke^(#) |
+=====================+===================+===================+=====================+
| Glecaprevir 400 mg, | 10 mg jednom | 8,3 | Istovremena |
| jednom | dnevno, tokom 7 | | primjena sa |
| dnevno/Pibrentasvir | dana | | ljekovima koji |
| 120 mg, jednom | | | sadrže glecaprevir |
| dnevno, tokom 7 | | | ili pibrentasvir je |
| dana | | | kontraindikovana |
| | | | (pogledati dio |
| | | | 4.3). |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Tipranavir 500 mg, | 40 mg prvog dana, | 9,4 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | 10 mg dvadesetog | | istovremena |
| Ritonavir 200 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, | | | ljekova sa |
| tokom 8 dana (od | | | atorvastatinom, ne |
| 14. do 21. dana) | | | sme se prekoračiti |
| | | | doza od 10 mg |
| | | | atorvastatina |
| | | | dnevno. Preporučuje |
| | | | se kliničko |
| | | | praćenje ovih |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Telaprevir 750 mg, | 20 mg, | 7,9 | |
| na svakih 8 sati, | pojedinačna doza | | |
| 10 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | 8,7 | |
| mg/kg/dan, stabilna | dnevno, tokom 28 | | |
| doza | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Lopinavir 400 mg, | 20 mg jednom | 5,9 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | dnevno, tokom 4 | | istovremena |
| Ritonavir 100 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, 14 | | | ljekova sa |
| dana | | | atorvastatinom |
| | | | preporučuje se |
| | | | manja doza |
| | | | održavanja |
| | | | atorvastatina. Kod |
| | | | primjene doza |
| | | | atorvastatina većih |
| | | | od 20 mg, potrebno |
| | | | je kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | 4,5 | |
| mg, dva puta na | dnevno, tokom 8 | | |
| dan, tokom 9 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Sakvinavir 400 mg, | 40 mg jednom | 3,9 | Kada je neophodna |
| dva puta na dan / | dnevno, tokom 4 | | istovremena |
| Ritonavir (300 mg, | dana | | primjena drugih |
| dva puta na dan, od | | | ljekova sa |
| 5. do 7. dana, | | | atorvastatinom |
| povećano do 400 mg | | | preporučuje se |
| dva puta dnevno 8. | | | manja doza |
| dana) od 4. do 18. | | | održavanja |
| dana, 30 min nakon | | | atorvastatina. Kod |
| primjene | | | primjene doza |
| atorvastatina | | | atorvastatina većih |
| | | | od 40 mg, potrebno |
| | | | je kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Darunavir 300 mg, | 10 mg jednom | 3,4 | |
| dva puta dnevno / | dnevno, tokom 4 | | |
| Ritonavir 100 mg, | dana | | |
| dva puta dnevno | | | |
| tokom 9 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Itrakonazol 200 mg, | 40 mg, kao | 3,3 | |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | |
| 4 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Fosamprenavir 700 | 10 mg, jednom | 2,5 | |
| mg, dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno/ Ritonavir | dana | | |
| 100 mg, dva puta | | | |
| dnevno tokom 14 | | | |
| dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Fosamprenavir 1400 | 10 mg jednom | 2,3 | |
| mg, dva puta dnevno | dnevno, tokom 4 | | |
| tokom 14 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Elbasvir 50 mg, | 10 mg, kao | 1,95 | Ne prelaziti dnevnu |
| jednom | pojedinačna doza | | dozu atorvastatina |
| dnevno/Grazoprevir | | | od 20 mg prilikom |
| 200 mg, jednom | | | istovremene |
| dnevno tokom 13 | | | primjene sa |
| dana | | | ljekovima koji |
| | | | sadrže elbasvir ili |
| | | | grazoprevir. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Letermovir 480 mg, | 20 mg, kao | 3,29 | Ne prelaziti dnevnu |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | dozu atorvastatina |
| 10 dana | | | od 20 mg prilikom |
| | | | istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | ljekovima koji |
| | | | sadrže letermovir. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Nelfinavir 1250 mg, | 10 mg, jednom | 1,74 | Nema posebnih |
| dva puta dnevno | dnevno tokom 28 | | preporuka. |
| tokom 14 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Sok od grejpfruta | 40 mg, kao | 1,37 | Ne preporučuje se |
| 240 mL, jednom | pojedinačna doza | | istovremeno |
| dnevno* | | | uzimanje velike |
| | | | količine soka od |
| | | | grejpfruta i |
| | | | atorvastatina. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Diltiazem 240 mg, | 40 mg, kao | 1,51 | Preporučuje se |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | odgovarajuće |
| 28 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata na |
| | | | početku terapije |
| | | | ili pri naknadnom |
| | | | prilagođavanju doze |
| | | | diltiazema. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Eritromicin 500 mg, | 10 mg, kao | 1,33 | Preporučuju se |
| 4 puta dnevno tokom | pojedinačna doza | | manje maksimalne |
| 7 dana | | | doze i kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Amlodipin 10 mg, | 80 mg, kao | 1,18 | Nema posebnih |
| kao pojedinačna | pojedinačna doza | | preporuka. |
| doza | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Cimetidin 300 mg, 4 | 10 mg, jednom | 1,00 | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom 2 | dnevno tokom 2 | | preporuka. |
| nedelje | nedelje | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Holestipol 10 g, 2 | 40 mg, jednom | 0,74** | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom | dnevno tokom 8 | | preporuka. |
| 24 nedelje | nedelja | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Antacidi suspenzija | 10 mg, jednom | 0,66 | Nema posebnih |
| magnezijum i | dnevno tokom 15 | | preporuka. |
| aluminijum | dana | | |
| hidroksida 30 mL, 4 | | | |
| puta dnevno tokom | | | |
| 17 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Efavirenz 600 mg, | 10 mg, tokom 3 | 0,59 | Nema posebnih |
| jednom dnevno tokom | dana | | preporuka. |
| 14 dana | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Rifampicin 600 mg, | 40 mg kao | 1,12 | Ukoliko kombinovana |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | primjena ne može da |
| 7 dana (istovremena | | | se izbegne, |
| primjena) | | | preporučuje se |
| | | | primjena |
| | | | atorvastatina i |
| | | | rifampicina u isto |
| | | | vreme, uz kliničko |
| | | | praćenje. |
+---------------------+-------------------+-------------------+ |
| Rifampicin 600 mg, | 40 mg kao | 0,20 | |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | |
| 5 dana (odvojeno | | | |
| doziranje) | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Gemfibrozil 600 mg, | 40 mg kao | 1,35 | Preporučuju se |
| dva puta dnevno | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| tokom 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Fenofibrat 160 mg, | 40 mg kao | 1,03 | Preporučuju se |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Boceprevir 800 mg, | 40 mg kao | 2,3 | Preporučuju se |
| tri puta dnevno | pojedinačna doza | | manje početne doze |
| tokom 7 dana | | | i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. U toku |
| | | | istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | boceprevirom, ne |
| | | | sme se prekoračiti |
| | | | dnevna doza |
| | | | atorvastatina od 20 |
| | | | mg. |
+---------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
^(&)Predstavlja odnos terapija (kombinovane primjene lijeka i
atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).
^(#) Pogledati djelove 4.4. i 4.5 za klinički značaj.
*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu
da povećaju koncentraciju ljekova u plazmi koji se metabolišu preko
CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL
smanjuje PIK aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine
soka od grejpfruta (više od 1,2 L/dan, tokom 5 dana), 2,5 puta
povećavaju PIK atorvastatina i 1,3 puta PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA
reduktaze (atorvastatina i metabolita).
**Odnos je zasnovan na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon
primjene doze.
Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih istovremeno
primenjenih ljekova
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin i | Istovremeno primenjeni lijekovi |
| režim doziranja | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Lijek /doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Kliničke preporuke |
+=================+====================+====================+====================+
| 80 mg, jednom | Digoksin 0,25 mg, | 1,15 | Pacijente na |
| dnevno tokom 10 | jednom dnevno | | terapiji |
| dana | tokom 20 dana | | digoksinom treba |
| | | | pratiti na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način. |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg, jednom | Oralni | 1,28 | Nema posebnih |
| dnevno tokom 22 | kontraceptiv, | | preporuka. |
| dana | jednom dnevno | 1,19 | |
| | tokom 2 mjeseca: | | |
| | | | |
| | -Noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -Etinil estradiol | | |
| | 35 mikrograma | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg, jednom | *Fenazon, 600 mg, | 1,03 | Nema posebnih |
| dnevno tokom 15 | kao pojedinačna | | preporuka. |
| dana | doza | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, kao | Tipranavir 500 mg, | 1,08 | Nema posebnih |
| pojedinačna | dva puta | | preporuka. |
| doza | dnevno/Ritonavir | | |
| | 200 mg, dva puta | | |
| | dnevno tokom 7 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jednom | Fosamprenavir 1400 | 0,73 | Nema posebnih |
| dnevno, tokom 4 | mg, dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jednom | Fosamprenavir 700 | 0,99 | Nema posebnih |
| dnevno, tokom 4 | mg, dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno/Ritonavir | | |
| | 100 mg, dva puta | | |
| | dnevno, tokom 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(&)Predstavlja odnos terapija (kombinovane primjene lijeka i
atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom).
*Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema ili
ima mali efekat na klirens fenazona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne mere
kontracepcije tokom terapije atorvastatinom (pogledati dio 4.3).
Trudnoća
Lijek Hypolip je kontraindikovan u toku trudnoće (pogledati dio 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu
sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod
trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Primjena atorvastatina u trudnoći može dovesti do smanjenja
koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola, kod ploda.
Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primjene hipolipemika u
toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom
hiperholesterolemijom.
Iz ovih razloga, lijek Hypolip se ne sme primenjivati kod žena koje su
trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Terapiju lijekom
Hypolip treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije
trudna (pogledati dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj u mlijeku
(pogledati dio 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih
reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Hypolip ne smeju dojiti
(pogledati dio 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom
perioda dojenja (pogledati dio 4.3).
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost
mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Hypolip ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa
atorvastatinom, u kojima je bilo uključeno 16066 pacijenata (8755 je
primalo atorvastatin i 7311 placebo) koji su bili na terapiji koja je
prosečno trajala 53 nedelje, kod 5,2% pacijenata primjena atorvastatina
je bila prekinuta zbog neželjenih reakcija, u poređenju sa 4% pacijenata
u placebo grupi.
Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog
iskustva, u nastavku teksta je prikazan profil neželjenih reakcija
lijeka Hypolip.
Procenjena učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći
način: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko
(≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne
može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Retko: trombocitopenija.
Poremećaji imunskog sistema
Često: alergijske reakcije.
Veoma retko: anafilaksa.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija.
Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, insomnija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja.
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija.
Retko: periferna neuropatija
Nepoznato: miastenija gravis.
Poremećaji oka
Povremeno: zamućen vid.
Retko: poremećaj vida
Nepoznato: okularna miastenija.
Poremećaji uha i labirinta
Povremeno: tinitus.
Veoma retko: gubitak sluha.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: faringolaringealni bol, epistaksa.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja.
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem delu abdomena,
podrigivanje, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis.
Retko: holestaza.
Veoma retko: insuficijencija jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, osip na koži, pruritus, alopecija.
Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema
multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok
zglobova, bol u leđima.
Povremeno: bol u vratu, slabost mišića.
Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija
ponekad komplikovana rupturom tetiva.
Veoma retko: sindrom sličan lupusu.
Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (pogledati
dio 4.4).
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma retko: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor,
pireksija.
Ispitivanja
Često: poremećaj vrijednosti laboratorijskih testova funkcije jetre,
povećana vrijednost kreatin kinaze u krvi.
Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.
Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod primjene drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljena je povećana vrijednost
serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i
nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajano povećanje vrijednosti
transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti) zabilježeno je kod 0,8% pacijenata koji su primali
atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod
svih pacijenata.
Povećanje vrijednosti kreatin kinaze (CK) u serumu više od 3 puta u
odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti zabilježeno je kod 2,5%
pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod
drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Povećanje
veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina, koji su lečeni
atorvastatinom imali su profil neželjenih dejstava sličan onom koji je
zabilježen kod pacijenata na placebu, a najčešća neželjena dejstva u
obje grupe, nezavisno od procene uzročnosti, bila su infekcije. U
trogodišnjoj studiji, na osnovu procene sveukupnog sazrevanja i razvoja,
Tanner-ovih stadijuma, merenja tjelesne visine i tjelesne mase, nije
uočen klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrevanje. Profili
bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina kod pedijatrijskih
pacijenata bili su slični onima kod odraslih pacijenata.
Klinička baza podataka o bezbjednosti obuhvata bezbjjednosne podatke za
520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima
je 7 pacijenata bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta od 6
do 9 godina i 392 pacijenta je bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na
osnovu postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina
neželjenih reakcija kod djece budu slične kao kod odraslih.
Sledeća neželjena dejstva su prijavljeni kod primjene nekih statina:
- Seksualna disfunkcija.
- Depresija.
- Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (pogledati dio 4.4.).
- Diabetes mellitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećan
nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi preduzeti
suportivne mjere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre
i pratiti vrijednosti CK u serumu. Zbog izraženog vezivanja
atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može
značajno da povećava klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selijektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava stopu pretvaranja
3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat, koji je
prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se
u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (VLDL) i
oslobađaju u plazmu da bi se preneli u periferna tkiva. Lipoproteini
male gustine (LDL) nastaju od VLDL i katabolišu se primarno putem
receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL-receptori).
Atorvastatin smanjuje nivo holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu
inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a kasnije i biosintezu holesterola u
jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora zajedno
sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efektivno smanjuje nivo LDL-holesterol kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja nema uobičajen
odgovor na hipolipemijske ljekove.
Pokazano je da atorvastatin smanjuje nivo ukupnog holesterola (30% -
46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i
triglicerida (14% - 33%) dok uslovljava varijabilno povećanje
HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u zavisnosti od doze. Ovi rezultati
su isti i kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, nefamilijarnom formom hiperholesterolemije i
kombinovanim (mešovitim) hiperlipidemijama, uključujući i pacijente sa
insulin-nezavisnim dijabetesom.
Dokazano je da smanjenje nivoa ukupnog holesterola, LDL-holesterola i
apolipoproteina B smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja
i kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Osmonedeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa
opcionalnom produženom fazom varijabilne dužine obuhvatila je 335
pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne
hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, prosečni procenat
smanjenja nivoa LDL-holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin
je primenjivan u dozama do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive
Lipid-Lowering Study) studiji je procenjivan efekat atorvastatina 80
mg/dan (intenzivno smanjenje nivoa lipida) i pravastatina 40 mg/dan
(standardno smanjenje nivoa lipida) na koronarnu aterosklerozu kod
pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka
(IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom, duplo-slepom,
multicentričnom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju, IVUS je bio urađen
na početku i nakon 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U grupi ispitanika koji
su bili na terapiji atorvastatinom (n = 253) nije bilo progresije
ateroskleroze.
Medijana promjene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum
studije) u odnosu na početne vrijednosti je bio – 0,4% (p=0,98) u
atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U
poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički
značajan (p=0,02). Efekat intenzivnog smanjenja nivoa lipida na
kardiovaskularne parametre praćenja (engl. endpoint) (npr. potreba za
revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtmog ishoda, koronarna
smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.
U atorvastatin grupi, nivo LDL-holesterola je bio smanjen do srednje
vrijednosti od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) sa početne
vrijednosti od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin
grupi LDL-holesterol bio smanjen na srednju vrijednost od 2,85 mmol/L±
0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/L ± 0,7
(150 mg/dL ± 26) (p=0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio
srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p
< 0,0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%,
p < 0,0009) i srednje vrijednosti apolipoprtoteina B za 39,1%
(pravastatin: - 22%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju
vrijednost HDL-hlesterola za 2,9% (pravastatin za 5,6%, p=nije
značajno). Srednje smanjenje koncentracije C reaktivnog proteina (CRP)
je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem
od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p<0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu
ekstrapolirati na manje dozne jačine.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dve terapijske grupe su bili
uporedivi.
Efekat intenzivne terapije smanjenja nivoa lipida na glavne
kardiovaskularne parametre praćenja nije bio proučavan u ovoj studiji.
Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i
sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiju (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive
Cholesterol Lowering) je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa
akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom pektoris ili infarktom
miokarda bez Q talasa) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od
80 mg/dan i 1548 placebo. Terapija je započeta tokom akutne faze, odmah
nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom
u dozi od 80 mg/dan produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih
ciljeva studije koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo
kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani
zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva
hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Na ovo
smanjenje je najviše uticalo smanjenje rizika od ponovne hospitalizacije
za 26% usled angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018).
Ostali sekundarni parametri praćenja studije nisu dostigli statističku
značajnost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).
Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan onom
opisanom u odeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomiziranoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji
(engl. Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm)
ispitivan je efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez
smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina,
bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa
ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali
najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne
bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza
koronarne bolesti srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola
i HDL-holesterola > 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve
komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti na
EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali
veliki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom
ili atenololom) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), odnosno
placebom (n = 5137).
Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | : placebo) | rizika¹ (%) | |
+:==================+=============+===============+=============+==============+
| Koronarna bolest | 36% | 100 : 154 | 1,1% | 0,0005 |
| sa smrtnim | | | | |
| ishodom plus | | | | |
| | | | | |
| infarkt miokarda | | | | |
| bez smrtnog | | | | |
| ishoda | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Ukupno | 20% | 389 : 483 | 1,9% | 0,0008 |
| kardiovaskularnih | | | | |
| događaja i | | | | |
| procedure | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
| Ukupno koronarnih | 29% | 178 : 247 | 1,4% | 0,0006 |
| događaja | | | | |
+-------------------+-------------+---------------+-------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se
javljali tokom srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno
smanjeni (185 prema 212 događaja, p = 0,17 i 74 prema 82 događaja, p =
0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena)
povoljni efekat atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod
žena, verovatno zbog manje učestalosti događaja u ženskoj podgrupi.
Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod ženskih
pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila
statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom
antihipertenzivnom terapijom. Primarni parametar praćenja (koronarna
bolest sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je
značajno manji kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom
(HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata
na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
U randomiziranoj, duplo slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj
CARDS studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bilo je
ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez
smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75
godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa
vrijednostima LDL-holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤
6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od
sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija,
mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.
Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili
placebo (n = 1410), a prosječna dužina praćenja je bila 3,9 godina.
Atorvastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | -vrijednost |
| | rizika | : placebo) | rizika¹ | |
| | | | | |
| | (%) | | (%) | |
+======================+============+===============+=============+=============+
| Glavni | 37% | 83 : 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (AIM sa i | | | | |
| bez smrtnog ishoda, | | | | |
| bezbolni IM, | | | | |
| naprasna srčana | | | | |
| smrt, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA, | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| šlog) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| IM (AIM sa i bez | 42% | 38 : 64 | 1,9% | 0,0070 |
| smrtnog ishoda, | | | | |
| bezbolni IM) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Moždani udar (sa i | 48% | 21 : 39 | 1,3% | 0,0163 |
| bez smrtnog ishoda) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
¹ Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se
javljali tokom medijane perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft
hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna
koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol,
starosti ili početni nivoi LDL-holesterola. Povoljan trend je primećen
kod stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtnih
ishoda u atorvastatin grupi, p = 0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL studiji (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivan je efekat atorvastatina u dozi od 80
mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji
su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih
6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. Pacijenti, 60% muškog
pola, uzrasta od 21 do 92 godine (prosečno 63 godine) sa početnim
vrijednostima LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Prosečne
vrijednosti LDL-holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tokom terapije
atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primjene placeba.
Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.
Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od moždanih udara sa i
bez smrtnog ishoda (primarni parametar praćenja) za 15% u odnosu na
placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 –
0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni
mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi u poređenju sa
8,9% (211/2366) u placebo grupi.
U post-hoc analizi, primjena atorvastatina u dozi od 80 mg je smanjila
incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366,
11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragičnog moždanog udara
(55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:
- Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim hemoragičnim
moždanim udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4,06;
95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara
bio je sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
- Rizik od nastanka hemoragičnog moždanog udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim
infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95%
CI, 1,71 – 14,61), ali je rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara
bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za
placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je ukupni rizik od
pojave moždanog udara bio veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim
infarktom koji su primali 80 mg atorvastatina na dan.
Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin u poređenju sa
10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski
moždani udar. Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708)
za atorvastatin u poređenju sa 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi
pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetskih i
farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove
bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i
adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL-holesterola ≥ 4
mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do
17 godina. U kohortnu grupu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do
12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortnu grupu B bilo je uključeno 24
djece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.
Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg/dan u obliku tablete za
žvakanje u kohortnoj grupi A i 10 mg/dan u obliku tablete u kohortnoj
grupi B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko
se ne postignu ciljne vrijednosti LDL-holesterola <3,35 mmol/L nakon 4
nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.
Srednje vrijednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola,
VLDL-holesterola i Apo B su se smanjile uglavnom kod svih ispitanika do
druge nedelje od početka terapije. Kod ispitanika kod kojih je doza bila
udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primećeno najranije posle dvije
nedelje nakon povećanja doze, na prvoj proceni. Srednja vrijednost
smanjenja lipidnih parametara bila je slična u obje kohorte, nezavisno
od toga da li su ispitanici nastavili da primaju početnu dozu ili im je
početna doza bila udvostručena. U 8. nedelji, u proseku, procenat
promjene LDL-holesterola i ukupnog holesterola u odnosu na početne
vrijednosti bio je u prosjeku približno 40%, odnosno 30%.
U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika (engl. single arm
study) bilo je uključeno 271 dijete, oba pola, sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina, liječeno
atorvastatinom u periodu do 3 godine. Kriterijumi za uključivanje u
studiju su bili potvrđena heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
i početne vrijednosti LDL-holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). U
studiju je bilo uključeno 139 djece, Tanner stadijum 1 (uzrasta od 6 do
10 godina). Početna doza atorvastatina kod djece mlađe od 10 godina
iznosila je 5 mg jednom dnevno (u obliku tableta za žvakanje). Početna
doza atorvastatina za djecu uzrasta 10 godina i stariju bila je 10 mg
jednom dnevno. Svim ispitanicima je bilo moguće titrirati dozu kako bi
se postigla ciljna vrijednost LDL-holesterola ˂3,35 mmol/L. Srednja doza
za djecu uzrasta od 6 do 9 godina iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza
za djecu uzrasta 10 godina i stariju iznosila 23,9 mg.
Srednja početna vrijednost LDL-holesterola (+/- SD) je bila 6,12 (1,26)
mmol/L, što odgovara približno 233 (48) mg/dL (pogledati Tabelu 3 za
konačne rezultate).
Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje nivoa lipida kod
adolescenata oba pola sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom (mmol/L)
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| Vremenska | N | Ukupni | LDL-holesterol | HDL-holesterol | Trigliceridi | Apolipoprotein |
| tačka | | holesterol | | | | B^(#) |
+============+========+============+================+================+==============+================+
| Početna | 271 | 7,86 | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| vrijednost | | (1,30) | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| 30. mjesec | 206 | 4,95 | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| | | (0,77)* | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
| 36. | 240 | 5,12 | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| mjesec/ | | (0,86) | | | | |
| | | | | | | |
| ET | | | | | | |
+------------+--------+------------+----------------+----------------+--------------+----------------+
36. mjesec/ET= uključivao je podatke sa poslednje procene za ispitanike
koji su prestali da učestvuju u studiji pre isteka planiranih 36
mjeseci, kao i sveukupne 36-mesečne podatke za ispitanike koji su svih
36 mjeseci učestvovali u studiji.
*Broj ispitanika (N) za ovaj parametar u 30. mjesecu studije je bio 207.
**Početni broj ispitanika (N) za ovaj parametar je bio 270.
***Broj ispitanika (N) u 36. mjesecu/ET za ovaj parametar je bio 243.
^(#)g/L za apolipoprotein B.
Podaci su bili konzistentni, pri čemu lijek nije uticao na bilo koji od
parametara rasta i razvoja (tj. telesnu visinu, telesnu masu, BMI,
Tanner stadijum, procenu ispitivača o sveukupnom sazrevanju i razvoju
(engl. Investigator assessment of Overall Maturation and Development))
kod djece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, lečenih atorvastatinom tokom trogodišnje studije.
Tokom procene, od strane ispitivača nije zabilježen uticaj lijeka na
telesnu visinu, telesnu masu i BMI povezan sa starošću ili polom
ispitanika.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U duplo slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije
nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dečaka i devojčica (u
periodu posle menarhe), uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1
godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom
hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dve grupe koje
su u toku 26 nedelja primale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n =
47), nakon čega su svi primali atorvastatin narednih 26 nedelja.
Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4
nedelje, sa povećanjem doze na 20 mg ukoliko su vrijednosti
LDL-holesterola bile iznad 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio
nivoe ukupnog holesterola, LDL-holesterola, triglicerida i
apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26
nedelja. Prosječna postignuta vrijednost LDL-holesterola iznosila je
3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala
atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/L) u
placebo grupi u toku prvih 26 nedelja dvostruko slepe faze studije.
Dodatno ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod
pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18
godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do značajnog
smanjenja nivoa LDL-holesterola nakon 26 nedelja (p < 0,05), u poređenju
sa holestipolom (n = 31).
Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom
hiperholesterolemijom) bilo je sprovedeno kod 46 pedijatrijskih
pacijenata lečenih atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa
postignutim terapijskim efektom (neki pacijenti su primali 80 mg
atorvastatina na dan). Studija je trajala 3 godine: nivo LDL-holesterola
je bio smanjen za 36%.
Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na
smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije utvrđena.
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije kao i kod djece uzrasta od 0
do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu 1 – 2 sata nakon primjene.
Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost
atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u poređenju sa oralnim
rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko
30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom
u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska
kroz jetru.
Distribucija
Prosečni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 litar. Vezivanje
atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i
parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih
puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in
vitro uslovima, inhibicija HMG-CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi
metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70%
cirkulišuće inhibicije HMG-CoA reduktaze nastaje zahvaljujući aktivnim
metabolitima.
Eliminacija
Atorvastatin se primarno eliminiše preko žuči nakon hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne
podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosečno poluvreme
eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 sati. Poluvreme inhibicije HMG-CoA
reduktaze je 20 - 30 sati, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat transportera u jetri, transportnih polipeptida
organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat
efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su
veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su
efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata .
Pedijatrijska populacija
U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti (uzrasta
od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
sa stadijumom 1 po Tanner-u (n = 15) i stadijumu 2 po Tanner-u (n = 24)
i početnim vrijednostima LDL-holesterola 4 mmol/L su bili lečeni sa 5 mg
ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno sa 10 mg
ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta, jednom dnevno. Telesna
masa je bila jedina značajna kovarijansa u populacijskom
farmakokinetskom modelu atorvastatina. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod
odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi.
Konzistentno smanjenje nivoa LDL-holesterola i ukupnog holesterola
primećeno je nakon izlaganja, u rasponu doza, atorvastatinu i
o-hidroksiatorvastatinu.
Pol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se
razlikuju u odnosu na muškarce (žene: C_(max) je veći za oko 20%, a PIK
je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne i ne dovode do
klinički značajnih razlika u efektu na lipide kod muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolest bubrega nema uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
značajno povećane (C_(max) približno 16 puta i PIK približno 11 puta)
kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući
atorvastatin, vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa
SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti
atorvastatinu, što može da poveća rizik od rabdomiolize (pogledati dio
4.4).
Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa
2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa
pojedincima bez ove genotipske varijante (c.521TT). Kod ovih pacijenata
je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja
atorvastatina. Posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in
vitro i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod
pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane
vrijednosti PIK₀₋₂₄ u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi
nakon primjene najveće preporučene doze) dovele do pojave
hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod
ženki.
Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori
HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa.
Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod
pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i
kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca
pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje
pri izlaganju gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Postoji
dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u
plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da
li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod
ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa)
Jezgro tablete:
- Cellactose^(®) (laktoza, monohidrat; celuloza),
- destab Calcium Carbonate^(®) (kalcijum-karbonat; skrob,
preželatinizirani),
- hipromeloza 2208, 100 cp,
- kroskarmeloza-natrijum,
- magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry^(®) YS-1-7040 White (hipromeloza, titan-dioksid, talk, makrogol).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od oPa/Al/PVC//Al folije u kome se
nalazi 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. VRŠAC Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Hypolip®, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/187 -
9135
Hypolip®, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/188 -
9136
Hypolip®, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/19/189 -
9137
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine