Humira uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml.
INN: adalimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric sa jednokratnom dozom od 0.4 ml sadrži
40 mg adalimumaba.
Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo, dobijeno iz
ćelija jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistri, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:
- terapiju umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa kod
odraslih pacijenata kod kojih prethodnim liječenjem antireumaticima
koji modifikuju tok bolesti, uključujući i metotreksat, nije postignut
zadovoljavajući odgovor.
- terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod
odraslih pacijenata koji nijesu prethodno liječeni metotreksatom.
Lijek Humira se može dati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja
metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan.
Pokazalo se da lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja zglobova
na osnovu rendgenskih nalaza, te da poboljšava fizičku funkciju, kada se
daje u kombinaciji sa metotreksatom.
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju
aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenta
uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih prethodnim liječenjem jednim ili
više antireumatika koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije postignut
zadovoljavajući odgovor. Lijek Humira se može dati i kao monoterapija
ako pacijent ne podnosi metotreksat ili kada nastavak terapije
metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije, vidjeti dio
5.1). Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 2 godine.
Artritis povezan sa entezitisom
Lijek Humira je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa
entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju ili koji ne
podnose takvu terapiju (vidjeti dio 5.1.).
Aksijalni spondilitis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom liječenja
nije postignut zadovoljavajući odgovor.
Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a
Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aksijalnog
spondiloartritisa kod odraslih bez radiološkog nalaza AS-a, ali sa
objektivnim znakovima upale na osnovu povećanog nivoa CRP i/ili MRI, kod
kojih liječenjem nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima nije postignut
zadovoljavajući odgovor, odnosno koji ne podnose te ljekove.
Psorijatični artritis
Lijek Humira je indikovan za terapiju aktivnog i progresivnog
psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodnim
liječenjem antireumaticima koji modifikuju tok bolesti nije postignut
zadovoljavajući odgovor. Na osnovu rentgenskih nalaza pokazalo se da
lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova kod
pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti
dio 5.1), te da poboljšava fizičku funkciju.
Psorijaza
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak
psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku
terapiju.
Plak psorijaza kod djece
Humira je indikovana za liječenje teške hronične plak psorijaze kod
djece i adolescenata starosti od 4 godine i starijih kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nijesu prikladni kandidati za
topikalnu terapiju i fototerapije.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) kod odraslih i adoescenata
u dobi od 12 godina i starijih, kod kojih nije postignut zadovoljavajući
odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Crohn-ova bolest
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške aktivne
Crohn-ove bolesti kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut
zadovoljavajući odgovor uprkos potpunom i adekvatnom toku terapije
kortikosteroidima i/ili imunosupresivnim ljekovima, odnosno kod kojih je
takva terapija kontraindikovana, ili kod pacijenata koji ne podnose
takve terapije.
Crohn-ova bolest kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju,
kortikosteroide i/ili imunomodulatore, ili kod onih koji ne podnose
takve terapije ili su im one kontraindikovane.
Ulcerozni kolitis
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerenog do teškog aktivnog
ulceroznog kolitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom
liječenja nije postignut zadovoljavajući odgovor, uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin ili kod onih
koji ne podnose, odnosno imaju medicinske kontraindikacije prilikom
primjene navedenih terapija.
Ulcerozni kolitis kod djece
Humira je indikovana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog
ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i
starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući liječenje kortikosteroidima i/ili
6-merkaptopurinom (6-MP) ili azatioprinom (AZA), ili kod onih koji ne
podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.
Uveitis
Lijek Humira je indikovan za terapiju neinfektivnog intermedijarnog,
posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na terapiju kortikosteroidima, kod
pacijenata kojima je potrebno smanjiti ili ukinuti primjenu
kortikosteroida (corticosteroid – sparing) ili kod kojih terapija sa
kortikosteroidima nije adekvatna.
Uveitis kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Humira je indikovana za terapiju hroničnog neinfektivnog,
anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 i više
godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili nisu
tolerantni na konvencionalnu terapiju, ili kod kojih konvencionalna
terapija nije adekvatna.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Humira trebaju započeti i nadzirati ljekari
specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju oboljenja za koja
je ovaj lijek indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju
sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom
Humira (vidjeti dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Humira
treba dati Karticu podsjetnik za pacijenta.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici injiciranja, pacijenti mogu sami sebi
davati injekcije lijeka Humira, ako njihov ljekar procijeni da je to
prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi.
Tokom liječenja lijekom Humira, potrebno je optimizovati druge terapije
koje se istovremeno primjenjuju (npr. terapije kortikosteroidima i/ili
imunosupresivnim ljekovima).
Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučena doza lijeka Humira za odrasle pacijente sa reumatoidnim
artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao pojedinačna
supkutana injekcija. Potrebno je nastaviti terapiju metotreksatom tokom
liječenja lijekom Humira.
Terapija glukokortikoidima, salicilatima, nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima ili analgeticima se može nastaviti tokom liječenja lijekom
Humira. Za dodatne informacije o kombinovanju sa antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, osim metotreksata, vidjeti
djelove 4.4 i 5.1.
U slučaju monoterapije, za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja
odgovora na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno
povećati doziranja primjenom lijeka Humira 40 mg jednom nedjeljno ili 80
mg svake druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u okviru
12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne
terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja
takvog pacijenta.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta..
Privremeni prekid terapije
Može se javiti potreba za privremenim prekidom terapije, na primjer
prije hirurškog zahvata ili ukoliko dođe do pojave ozbiljne infekcije.
Postojeći podaci ukazuju na to da je ponovno uvođenje lijeka Humira
nakon prekida u trajanju od 70 dana ili duže dalo rezultate sa istim
kliničkim odgovorom i sličnim bezbjednosnim profilom kao prije prekida
terapije.
Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiološkog
nalaza AS-a i psorijatični artritis
Preporučena doza lijeka Humira kod pacijenata sa ankilozirajućim
spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a
i kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom je 40 mg adalimumaba, a
daje se kao pojedinačna doza svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12
nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Psorijaza
Preporučena početna doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata je 80 mg
supkutanom injekcijom, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svake druge
nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije
inicijalne doze.
Ako se unutar perioda od 16 nedjelja ne postigne terapijski odgovor,
potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16
nedjelja na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, možda će biti
korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svake nedjelje ili
80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo razmotriti
koristi i rizike nastavka liječenja sa 40 mg jednom nedjeljno ili sa 80
mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod kojih nije postignut
zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti
dio 5.1). Ako se sa postigne zadovoljavajući terapijski odgovor, doze se
onda mogu smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle pacijente sa gnojnim
hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u
obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40
mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg
dvije nedjelje kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije
od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se
nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
(kao dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena
antibiotika se može nastaviti i tokom liječenja lijekom Humira.
Preporučuje se da pacijent za vrijeme liječenja lijekom Humira
svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija,
uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.
U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, treba pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Humira se može ponovo
uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
(vidjeti dio 5.1).
Potrebno je periodično ocijeniti koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Crohn-ova bolest
Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolesti je 80 mg
na početku liječenja (u nultoj nedjelji), nakon čega slijedi doza od 40
mg nakon dvije nedjelje ( nedjelja 2). U slučaju da postoji potreba za
bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u
nultoj nedjelji (može se dati kao četiri 40 mg injekcije u jednom danu
ili kao dvije 40 mg injekcije na dan tokom dva uzastopna dana) i 80 mg u
drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg injekcije u jednom danu),
pri čemu se mora imati na umu da je rizik od neželjenog dejstava veći
tokom indukcije.
Nakon indukcionog liječenja, preporučena doza je 40 mg svake druge
nedjelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ukoliko je pacijent
prestao primati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti se ponovo
pojave, lijek Humira je moguće početi primjenjivati iznova. Iskustvo
koje se odnosi na ponovnu primjenu lijeka Humira nakon više od 8
nedjelja od posljednje doze je oskudno.
Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u
skladu sa smjernicama kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek
Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno povećanje doziranja
na 40 mg lijeka Humira svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Kod nekih pacijenata kod kojih nije postignut odgovor do 4. nedjelje,
terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do
12. nedjelje. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta
Ulcerozni kolitis
Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih
pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na
početku liječenja (nulta nedjelja) (može se dati kao 40 mg četiri
injekcije u jednom danu ili kao dvije 40 mg injekcije dnevno tokom dva
uzastopna dana), a zatim u drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg
injekcije u jednom danu) doza od 80 mg. Nakon indukcionog liječenja,
preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u
skladu sa smjernicama kliničke prakse.
Za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek Humira
40 mg svake druge nedjelje,može biti korisno povećanje doziranja
primjenom lijeka Humira 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge
nedjelje.
Postojeći podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže od 2 do
8 nedjelja liječenja. Terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti kod
pacijenata kod kojih taj odgovor nije postignut u okviru navedenog
vremenskog perioda.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Uveitis
Preporučena doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata sa uveitisom je
početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge
nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa
započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje
lijekom Humira može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili
drugim nebiološkim imunomodulacijskim ljekovima. Doza istovremeno
primijenjenih kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa
kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja
lijekom Humira.
Preporučuje se svake godine procijeniti odnos koristi i rizika
kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u ovoj grupi pacijenata, te se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis kod pacijenata uzrasta 2
godine i više
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2 i više godina određuje se na
osnovu tjelesne težine (Tabela 1). Lijek Humira se primjenjuje svake
druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 1. Doza lijeka Humira za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
10 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Postojeći podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar
12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira kod djece mlađe od 2 godine za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Artritis povezan sa entezitisom
Preporučeno doziranje lijeka Humira kod pacijenata koji boluju od
artritisa povezanog sa entezitisom u dobi od 6 i više godina određuje se
na osnovu tjelesne težine (Tabela 2). Lijek Humira se primjenjuje svake
druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 2. Doza lijeka Humira za pacijente sa artritisom povezanim sa
entezitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa artritisom povezanim sa
entezitisom uzrasta ispod 6 godina.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući
ankilozantni spondilitis
Nema relevantne primjene lijeka Humira u pedijatrijskoj populaciji za
indikacije ankilozantnog spondilitisa i psorijatičnog artritisa.
Plak psorijaza kod dijece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa plak psorijazom u dobi od
4 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela 3). Lijek
Humira se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 3. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa plak
psorijazom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg Početna doza od 20 mg, a zatim 20
mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze
≥ 30 kg Početna doza od 40 mg, a zatim 40
mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze
-----------------------------------------------------------------------
Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedjelja, nastavak
liječenja nakon tog razdoblja potrebno je pažljivo razmotriti.
Ako je indikovano ponovno liječenje lijekom Humira, potrebno je
pridržavati se gore navedenih smijernica za doziranje i trajanje
liječenja.
Bezbjednost lijeka Humira kod djece sa plak psorijazom procijenjivala se
tokom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 4 godine za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Adolescentni gnojni hidradenitis (od 12 i više godina, tjelesne težine
najmanje 30 kg)
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja lijeka Humira kod adolescentnih
pacijenata sa gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira kod tih
pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modeliranja i
simulacije (vidjeti dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultoj nedjelji, nakon koje se
primjenjuje doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od prve
nedjelje, supkutanom injekcijom.
Kod adolescentnih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući
odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, može se
razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje.
Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom
liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da pacijent tokom liječenja
lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.
U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi
može ponovno uvesti.
Potrebno je periodično ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 12 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Crohnova bolest kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa Crohnovom bolešću u dobi
od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela 4).
Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 4. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa Crohnovom
bolešću
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
| Tjelesna | Indukcijska doza | Doza |
| težina | | održavanja |
| pacijenta | | počevši od |
| | | Nedjelje 4 |
+:=========:+==============================================+:===========:+
| < 40 kg | - 40 mg u Nedjelji 0 i 20 mg u Nedjelji 2 | 20 mg |
| | | svake |
| | U slučaju kada postoji potreba za bržim | druge |
| | odgovorom na terapiju, imajući na umu da | nedjelje |
| | je rizik od pojave neželjenih djelovanja | |
| | veći pri primjeni viših indukcijskih doza, | |
| | može se primijeniti sljedeća doza: | |
| | | |
| | - 80 mg u Nedjelji 0 i 40 mg u Nedjelji 2 | |
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
| ≥40 kg | - 80 mg u Nedjelji 0 i 40 mg u Nedjelji 2 | 40 mg |
| | | svake |
| | U slučaju kada postoji potreba za bržim | druge |
| | odgovorom na terapiju, imajući na umu da | nedjelje |
| | je rizik od pojave neželjenih djelovanja | |
| | veći pri primjeni viših indukcijskih doza, | |
| | može se primijeniti sljedeća doza: | |
| | | |
| | - 160 mg u Nedjelji 0 i 80 mg u Nedjelji 2 | |
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi
imati koristi od povećanja doziranja:
- < 40 kg: 20 mg svake nedjelje
- ≥40 kg: 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
U slučaju da poslije 12. nedjelje nema kliničkog odgovora, korist daljeg
produženja terapije treba pažljivo razmotriti.
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira kod djece mlađe od 6 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Ulcerozni kolitis kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa ulceroznim kolitisom
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela
5). Lijek Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 5. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa ulceroznim
kolitisom
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| Tjelesna težina | Indukcijska doza | Doza održavanja |
| pacijenta | | |
| | | počevši od nedjelje 4* |
+:========================:+===========================+=========================:+
| < 40 kg | - 80 mg u nultoj nedjelji | - 40 mg svake druge |
| | (primjenjeno u obliku | nedjelje |
| | dvije injekcije od | |
| | 40 mg u jednom danu) i | |
| | | |
| | - 40 mg u drugoj nedjelji | |
| | (primijenjeno kao jedna | |
| | injekcija od 40 mg) | |
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| ≥ 40 kg | - 160 mg u nultoj | - 80 mg svake druge |
| | nedjelji (primijenjeno | nedjelje |
| | u obliku četiri | |
| | injekcije od 40 mg u | |
| | jednom danu ili dvije | |
| | injekcije od 40 mg na | |
| | dan tokom dva uzastopna | |
| | dana) i | |
| | | |
| | - 80 mg u drugoj nedjelji | |
| | (primijenjeno u obliku | |
| | dvije injekcije od 40 | |
| | mg u jednom danu) | |
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| ^(*) Pedijatrijski pacijenti koji navrše 18 godina dok uzimaju lijek Humira |
| trebali bi nastaviti primati propisanu dozu održavanja. |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Ako pacijent ne pokazuje znakove terapijskog odgovora unutar 8 nedjelja,
nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 6 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan u različitim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenata.
Uveitis kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom u
dobi od 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela
5). Lijek Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Kod terapije uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata, nema iskustva sa
lijekom Humira bez istovremene primjene metotreksata.
Tabela 6. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
< 30 kg 20 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom
-----------------------------------------------------------------------
Kada se inicira terapija sa lijekom Humira, početna doza od 40 mg može
da se administrira za pacijente tjelesne težine < 30 kg ili 80 mg za
pacijente tjelesne težine ≥ 30 kg jednu nedjelju prije početka terapije
održavanja. Nisu dostupni klinički podaci kod primjene početne doze
lijeka Humira kod djece u uzrastu <6 godina strosti (vidjeti dio 5.2).
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 2 godine
strosti za ovu indikaciju.
Preporučuje se da se benefit i rizik kod kontinuirane dugotrajne
terapije evaluira na godišnjem nivou (vidjeti dio 5.1)
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Način primjene
Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Sve informacije za upotrebu
se nalaze u Uputstvu za pacijenta.
Lijek Humira je dostupan i u drugim jačinama i oblicima pakovanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA stepen III/IV) (vidjeti
dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se unaprijedilo praćenje bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno navesti u kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijenti tokom terapije antagonistima TNF-a su podložniji ozbiljnim
infekcijama. Smanjena funkcija pluća može povećati rizik za nastanak
infekcija. Prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira
pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija,
uključujući tuberkulozu. Budući da izlučivanje adalimumaba može trajati
i do četiri mjeseca, praćenje pacijenata treba nastaviti za vrijeme
cijelog tog perioda.
Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti kod pacijenata s aktivnim
infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok se
te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi
tuberkulozi i pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od
tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza,
kokcidioidomikoza ili blastomikoza, rizike i koristi liječenja lijekom
Humira treba razmotriti prije započinjanja liječenja (vidjeti Druge
oportunističke infekcije).
Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove
infekcije treba pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj
procjeni. Primjenu lijeka Humira treba obustaviti ako pacijent dobije
novu tešku infekciju ili sepsu, te treba započeti odgovarajuću
antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne suzbije.
Ljekari trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira kod
pacijenata s čestim infekcijama u anamnezi ili osnovnim bolestima koje
pogoduju razvoju infekcija, uključujući istovremenu upotrebu
imunosupresivnih ljekova.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne
infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama,
invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke
infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.
Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima
uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju.
Prijavljene su hospitalizacije ili fatalni ishodi povezani s
infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata koji primaju lijek Humira prijavljeni su slučajevi
reaktiviranja ili pojave tuberkuloze. Prijavljeni slučajevi uključivali
su pulmonarnu i ekstrapulmonarnu, odnosno diseminovanu tuberkulozu.
Prije početka liječenja lijekom Humira sve pacijente treba podvrgnuti
pretragama za otkrivanje aktivnog ili neaktivnog (latentnog) oblika
tuberkuloze. Te pretrage treba da obuhvate uzimanje detaljne medicinske
procjene pacijenta čija lična anamneza uključuje tuberkulozu ili
eventualnu raniju izloženost pacijentima sa aktivnom tuberkulozom, te
prethodno i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim ljekovima. Kod svih
pacijenata treba sprovesti odgovarajuće testove provjere tj.
tuberkulinski kožni test i rendgen pluća (treba se pridržavati lokalnih
preporuka). Preporučuje se evidentiranje rezultata obavljenih testova u
Karticu podsjetnik za pacjenta. Pritom treba imati na umu da
tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, naročito
kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.
Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti
liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).
U svim situacijama koje su opisane u nastavku, pažljivo treba razmotriti
odnos rizika i koristi terapije.
Ukoliko postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konsultovati
ljekara s iskustvom u liječenju tuberkuloze.
Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna („latentna“) tuberkuloza, prije
početka liječenja lijekom Humira treba započeti odgovarajuću
antituberkuloznu profilaksu za latentnu tuberkulozu, i to u skladu sa
lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili značajne faktore rizika za
tuberkulozu, uprkos negativnom testu na tuberkulozu i kod pacijenata sa
latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može
potvrditi adekvatan tok liječenja, takođe treba razmotriti
antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja lijekom Humira.
Uprkos primjeni antituberkulozne profilakse, pojavili su se neki
slučajevi reaktivirane tuberkuloze kod pacijenata liječenih lijekom
Humira. Kod pojedinih pacijenata koji su bili uspješno izliječeni od
aktivne tuberkuloze, se ponovo razvila tuberkuloza za vrijeme liječenja
lijekom Humira.
Pacijente treba upozoriti da se obrate ljekaru ako se za vrijeme
liječenja lijekom Humira ili poslije njega pojave znaci/simptomi koji
upućuju na tuberkulozu (npr. perzistentni kašalj, gubitak težine, blago
povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).
Druge oportunističke infekcije
Zabilježena je pojava drugih oportunističkih infekcija, uključujući
invazivne gljivične infekcije, kod pacijenata koji primaju lijek Humira.
Ove infekcije nijesu dosljedno prepoznate kod pacijenata koji primaju
antagoniste TNF-a što je rezultovalo kašnjenjem sa primjerenim
liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.
Ukoliko se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su visoka
temperatura, opšta slabost, gubitak na težini, znojenje, kašalj,
dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti sa
ili bez istovremenog šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu
infekciju, te odmah obustaviti primjenu lijeka Humira. Kod ovih
pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije
potrebno je uspostaviti uz savjetovanje sa ljekarom koji ima iskustva u
liječenju pacijenata s invazivnim gljivičnim infekcijama.
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, uključujući i lijek
Humira, došlo je do pojave reaktivacije hepatitisa B ukoliko su bili
hronični nosioci virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je
i smrtnih slučajeva. Pacijente je potrebno prije početka terapije
lijekom Humira testirati na HBV infekciju. Pacijentima koji su pozitivni
na infekciju hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet ljekara sa
iskustvom u liječenju hepatitisa B.
Nosioci virusa HBV kod kojih je nužna primjena lijeka Humira, moraju
biti pažljivo praćeni radi znakova i simptoma aktivne HBV infekcije
tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon njenog prekida.
Ne postoje prikladni podaci za pacijente, koji su nosioci HBV-a, o
kombinovanom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u
svrhu prevencije reaktivacije HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi
reaktivacija HBV infekcije potrebno je prekinuti terapiju lijekom Humira
i započeti efikasnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće prateće
liječenje.
Neurološki događaji
U rijetkim se slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
uključujući lijek Humira mogu pojaviti ili pogoršati klinički simptomi
i/ili radiološki nalazi demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog
sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis i periferne
demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillan-Barréov sindrom. Ljekari
treba da oprezno razmotre liječenje lijekom Humira kod pacijenata sa
postojećim ili nedavno dijagnostikovanim demijelinizirajućim
poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije
bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom
Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa
i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti
neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovno
tokom liječenja kako bi se utvrdili već postojeći ili novorazvijeni
demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.
Alergijske reakcije
U kliničkim ispitivanjima su se rijetko javljale ozbiljne alergijske
reakcije prilikom primjene lijeka Humira. Manje često su u kliničkim
ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije koje ne spadaju u ozbiljne
alergijske reakcije, a povezane su sa lijekom Humira. Nakon primjene
lijeka Humira, bilo je prijava ozbiljnih alergijskih reakcija,
uključujući anafilaksu. Ako se pojavi anafilaktička ili druga ozbiljna
alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i
započeti odgovarajuću terapiju.
Imunosupresija
U ispitivanju 64 pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom
Humira nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti, sniženja
nivoa imunoglobulina niti promjene broja efektornih T i B ćelija, NK
ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.
Maligni i limfoproliferativni poremećaji
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a,
zabilježeno je više malignih slučajeva, uključujući i limfome, kod
pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi
pacijenata. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka
u promet zabilježeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih
antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik
razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom s
dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolesti. Prema postojećim
saznanjima, mogući rizik razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih
bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se
isključiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke i
sa fatalnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih ljudi (do
22 godine starosti) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije ≤
18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike
polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju
mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke mailgne
bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik pojave malignih
bolesti kod djece i adolescenata liječenih TNF-antagonistima ne može se
isključiti.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom tokom postmarketinškog praćenja
prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma.
Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok i
najčešće je fatalan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma
povezanih s upotrebom lijeka Humira javili su se kod mladih odraslih
pacijenata koji su istovremeno koristili i azatioprin ili
6-merkaptopurin u terapiji upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo
razmotriti mogući rizik kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina sa
lijekom Humira. Rizik pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod
pacijenata koji koriste lijek Humira ne može se isključiti (vidjeti dio
4.8).
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u
anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje lijekom Humira
nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan
oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira kod takvih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje
imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom sa PUVA liječenjem
u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira
pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i
karcinom Merkelovih ćelija su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih
TNF- antagonistima uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8)
U kliničkom istraživanju primjene drugog antagonista TNF-a,
infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom
opstruktivnom bolesti pluća (HOPB), uočen je povećan broj malignih
oboljenja, posebno na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata na
infliksimabu nego u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški
pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a kod
pacijenata s HOPB-om, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik za
razvoj malignih bolesti zbog teškog pušenja.
Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče
na rizik pojave displazije ili karcinoma kolona. Svi pacijenti sa
ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili
karcinoma kolona (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim
kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom), ili pacijenti
koji su imali displaziju ili karcinom kolona moraju se kontrolisati zbog
mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima prije početka
liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi moraju
uključivati kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama.
Hematološke reakcije
U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod
pacijenata liječenih lijekom Humira pojavljuju se neželjena dejstva
hematološkog sistema, uključujući medicinski značajne citopenije (npr.
trombocitopenija, leukopenija). Pacijente treba upozoriti da odmah
zatraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira
pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalno
povišena tjelesna temperatura, potkožni hematomi, krvarenje, blijedilo).
Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, treba razmisliti o
prekidu liječenja lijekom Humira kod takvih pacijenata.
Vakcinacija
Sličan odgovor antitijela na standardno 23-valentnu pneumokoknu vakcinu
i trovalentnu vakcinu protiv gripe je primijećeno u ispitivanju 226
odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali
adalimumab ili placebo. Ne postoje podaci koji govore o sekundarnom
prenosu infekcije nakon davanja žive vakcine kod pacijenata na lijeku
Humira.
Preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ako je moguće, vakcinišu u
skladu sa svim važećim smjernicama za vakcinaciju prije uvođenja lijeka
Humira u terapiju.
Pacijenti koji primaju lijek Humira mogu istovremeno primiti vakcinu,
ali ne živu vakcinu. Primjena žive vakcine (npr. BCG vakcina) se ne
preporučuje kod odojčadi koja su bila izložena adalimumabu in utero
najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka
primila u trudnoći.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je
pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Prijavljeni su slučajevi pogoršanja
kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom
Humira. Lijek Humira treba davati oprezno pacijenatima sa blagom srčanom
insuficijencijom (NYHA stepen I/II). Primjena lijeka Humira je
kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju
postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, treba obustaviti
primjenu lijeka Humira.
Autoimuni procesi
Liječenje lijekom Humira može dovesti do razvoja autoimunih antitijela.
Efekat dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti
nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Humira razvije simptome
koji upućuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela
usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira se ne smije
nastaviti (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju
tok bolesti- DMARDS ili antagonista TNF-a
U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog
antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a
pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju
etanerceptom. S obzirom na vrstu neželjenih događaja opisanih pri
istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta pretpostavlja se da bi se
slične toksičnosti mogle pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u
kombinaciji sa drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istovremena primjena
adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim DMARDS (npr.
anakinra i abatacept) ili drugim antagonistima TNF-a se ne preporučuje
zbog mogućeg povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući
ozbiljne infekcije i druge moguće farmakološke interakcije (vidjeti dio
4.5).
Hirurški zahvati
Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata
liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba
voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijente,
kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni
zahvat, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i prema
potrebi preduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti
sprovođenja artroplastike kod pacijenata liječenih lijekom Humira su
ograničeni.
Opstrukcija tankog crijeva
Nereagovanje na terapiju Crohn-ove bolesti može biti znak fiksne
fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Trenutno
raspoloživi podaci pokazuju da lijek Humira ne uzrokuje i ne pogoršava
strukture.
Stariji pacijenti
Učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih lijekom Humira
je veća kod pacijenata starijih od 65 godina (3,6%) nego kod pacijenata
mlađih od 65 godina (1,4 %). Neke od ovih infekcija su imale smrtni
ishod. Tokom liječenja starijih pacijenata mora se obratiti posebna
pažnja na mogući rizik od infekcije.
Pedijatrijska populacija
Pogledati gore dio koji se odnosi na „Vakcinaciju“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Djelovanje lijeka Humira ispitivano je kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i
psorijatičnim artritisom koji su dobijali lijek Humira kao monoterapiju
i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje
antitijela bilo je manje kada je lijek Humira davana zajedno sa
metotreksatom u odnosu na pacijente kod kojih je lijek Humira davan kao
monoterapija. Kada se lijek Humira primjenjuje bez metotreksata
stvaranje antitijela se povećava, izlučivanje adalimumaba pojačava, a
efikasnost se smanjuje (vidjeti dio 5.1).
Kombinovana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista
TNF-a).
Kombinovana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista
TNF-a).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost nijesu dostupni.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi trebaju da uzmu u obzirda koriste adekvatnu
kontracepciju za sprečavanje začeća za vrijeme liječenja lijekom Humira
i još najmanje pet mjeseci nakon poslednje doze lijeka.
Trudnoća
Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih
adalimumabu (približno 2100) koje su završile živorođene sa poznatim
ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog
tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod
novorođenčeta.
U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohnovom bolešću koje su se liječile sa adalimumabom
najmanje tokom prvog tromjesečja te 120 žena sa reumatoidnim artritisom
ili Crohnovom bolešću koje se nisu liječile sa adalimumabom. Primarna
mjera ishoda bila je prevalencija značajnih urođenih mana pri porođaju.
Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom sa
velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenima
adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među
ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) te 16/152 (10,5%) među
ženama liječenima adalimumabom koje su imale Crohnovu bolest i 3/32
(9,4%) među ženama sa Crohnovom bolešću koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojega
su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73)
za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest zajedno. Nije bilo velikih
razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale
sa obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, manje (minor)
urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili
oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni
maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka
ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji
nije uključivao randomizaciju.
U ispitivanju razvoja toksičnosti za razvojne procese kod majmuna,
nijesu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, plod ili teratogenost.
Nema dostupnih pretkliničkih podataka o postnatalnoj toksičnosti
adalimumaba (vidjeti dio 5.3).
Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα) adalimumab primijenjen
u trudnoći bi mogao uticati na normalne imunološke odgovore kod
novorođenčeta. Adalimumab tokom trudnoće treba da se koristi ukoliko je
zaista neophodan.
Adalimumab može preći iz posteljice u serum rođene djece čije su majke
tokom trudnoće liječene adalimumabom. Stoga, ta djeca mogu imati povećan
rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne
preporučuje se primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) najmanje 5
mjeseci od kada je majka u trudnoći primila zadnju injekciju
adalimumaba.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se
adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji te da
koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u
serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini
prolaze proteolizu u crijevima te imaju malu bioraspoloživost. Ne
očekuje se djelovanje tokom dojenja na novorođenčad/odoječad. Tako da se
Humira može primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Humira može malo uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada
na mašinama. Vrtoglavica i poremećaji vida se mogu pojaviti nakon
primjene lijeka Humira (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Humira je ispitivana u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim
ispitivanjima kod 9506 pacijenata kroz period do 60 mjeseci ili više.
Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti s nedavnom pojavom reumatoidnog
artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, te pacijenti sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i aksijalnim
spondilitisom (ankilozirajući spondilitis i aksijalnim
spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a), psorijatičnim
artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom,
gnojnim hidradenitisom i pacijenti sa uveitisom. Podaci se zasnivaju na
pivotalnim kontrolisanim ispitivanjima kod 6089 pacijenata liječenih
lijekom Humira i 3801 pacijenata liječenih placebom ili nekim aktivnim
poredbenim lijekom u kontrolisanom periodu i iz spontanog
prijavljivanja.
U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja,
liječenje je zbog neželjenih dejstava prekinuto kod 5.9,% pacijenata
koji su dobijali lijek Humira, odnosno 5.4% pacijenata iz kontrolne
grupe.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao što su
nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije
na mjestu primjene (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje),
glavobolja i mišićno-skeletni bol.
Za lijek Humira su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva.
TNF-antagonisti, kao lijek Humira, djeluju na imunološki sistem te
njihova primjena može uticati na odbranu tijela od infekcija i
karcinoma. Prilikom upotrebe lijeka Humira su takođe prijavljene
infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući
sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i
razne maligne promjene (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični
T-ćelijski limfom).
Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune
reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične
anemije, centralnih i perifernih demijelinizirajućih događaja i prijave
lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnsonov sindrom.
Pedijatrijska populacija
Uopšte, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata su prema
učestalosti i tipu bila slična onima kod odraslih pacijenata.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazan je u Tabeli 7
koja slijedi, prema sistemu organa i učestalosti ispoljavanja (veoma
često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100),
rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato –
ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi
učestalosti su neželjena dejstva raspoređena od ozbiljnijih prema manje
ozbiljnim. Između raznih indikacija, naznačene su one najučestalije.
Zvjezdica (*) u koloni sistem organa označava da se detaljnije
informacije mogu pronaći u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8.
Tabela 7. Neželjena dejstva
+:--------------------+:-----------+:--------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | veoma | respiratorne infekcije (uključujući |
| infestacije* | često | infekcije donjeg i gornjeg |
| | | respiratornog trakta, pneumoniju, |
| | često | sinuzitis, faringitis, |
| | | nazofarnigitis i virusnu herpesnu |
| | povremeno | pneumoniju) |
| | | |
| | | sistemske infekcije (uključujući |
| | | sepsu, kandidijazu i influencu), |
| | | |
| | | intestinalne infekcije (uključujući |
| | | virusni gastroenteritis), |
| | | |
| | | infekcije kože i mekog tkiva |
| | | (uključujući paronihiju, celulitis, |
| | | impetigo, nekrotizirajući fasciitis |
| | | i herpes zoster), |
| | | |
| | | infekcije uva, |
| | | |
| | | infekcije usne šupljine |
| | | (uključujući herpes simpleks, |
| | | herpes usne šupljine i infekcije |
| | | zuba), |
| | | |
| | | infekcije reproduktivnog sistema |
| | | (uključujući vulvovaginalne |
| | | mikoze), |
| | | |
| | | infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijelonefritis), |
| | | |
| | | gljivične infekcije, |
| | | |
| | | infekcije zglobova |
| | | |
| | | neurološke infekcije (uključujući |
| | | virusni meningitis), |
| | | |
| | | oportunističke infekcije i |
| | | tuberkuloza (uključujući |
| | | kokcidioidomikozu, histoplazmozu i |
| | | infekciju s mycobacterium avium), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije, |
| | | |
| | | infekcije oka, |
| | | |
| | | divertikulitis¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Benigne, maligne i | često | karcinom kože, isključujući melanom |
| neodređene | | (uključujući bazocelularni karcinom |
| neoplazme | povremeno | i karcinom skvamoznih ćelija), |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe)* | rijetko | benigne neoplazme |
| | | |
| | nepoznato | limfom**, |
| | | |
| | | tumori solidnih organa (uključujući |
| | | karcinom dojke, tumori pluća i |
| | | štitnjače), |
| | | |
| | | melanom** |
| | | |
| | | leukemija¹⁾ |
| | | |
| | | hepatosplenični T-ćelijski limfom¹⁾ |
| | | |
| | | karcinom Merkelovih ćelija |
| | | (neuroendokrini |
| | | |
| | | karcinom kože) ¹⁾, Kaposijev sarkom |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | veoma | Leukopenija (uključujući |
| limfnog sistema* | često | neutropeniju i agranulocitozu), |
| | | anemija |
| | često | |
| | | leukocitoza, |
| | povremeno | |
| | | trombocitopenija |
| | rijetko | |
| | | idiopatska trombocitopenična |
| | | purpura |
| | | |
| | | pancitopenija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog | često | preosjetljivost, |
| sistema* | | |
| | povremeno | alergije (uključujući sezonske |
| | | alergije) |
| | rijetko | |
| | | sarkoidoza¹⁾ |
| | | |
| | | vaskulitis |
| | | |
| | | anafilaksa¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | povišen nivo lipida |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | hipokalemija, |
| | često | |
| | | povišena mokraćna kiselina, |
| | | |
| | | odstupanja u vrijednostima |
| | | natrijuma u krvi, |
| | | |
| | | hipokalcemija, |
| | | |
| | | hiperglikemija, |
| | | |
| | | hipofosfatemija, |
| | | |
| | | dehidracija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | promjene raspoloženja (uključujući |
| poremećaji | | depresiju), |
| | | |
| | | anksioznost, |
| | | |
| | | nesanica |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema* | često | |
| | | parestezija (uključujući |
| | često | hipoesteziju), |
| | | |
| | povremeno | migrena, |
| | | |
| | rijetko | išijas |
| | | |
| | | cerebrovaskularni događaj¹⁾, |
| | | |
| | | tremor, |
| | | |
| | | neuropatija |
| | | |
| | | multipla skleroza, |
| | | |
| | | demijelinizirajući poremećaji (npr. |
| | | optički neuritis, Guillan-Barréov |
| | | sindrom) ¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | smetnje vida, |
| | | |
| | povremeno | konjuktivitis, |
| | | |
| | | blefaritis, |
| | | |
| | | oticanje očiju |
| | | |
| | | diplopija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | vertigo |
| | | |
| labirinta | povremeno | gluvoća, |
| | | |
| | | tinitus |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Srčani poremećaji* | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | infarkt miokarda¹⁾, |
| | | |
| | rijetko | aritmija, |
| | | |
| | | kongestivna srčana insuficijencija |
| | | |
| | | zastoj srca |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Kardiovaskularni | često | hipertenzija, |
| | | |
| poremećaji | povremeno | crvenilo lica, |
| | | |
| | | hematomi |
| | | |
| | | aneurizma aorte, |
| | | |
| | | vaskularna okluzija, |
| | | |
| | | tromboflebitis |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | često | astma, |
| torakalni i | | |
| poremećaji | povremeno | dispneja, |
| medijastinuma* | | |
| | rijetko | kašalj |
| | | |
| | | plućna embolija¹⁾, |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna plućna |
| | | bolest, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | pleuralni izliv¹⁾ |
| | | |
| | | plućna fibroza¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | bolovi u stomaku, |
| gastrointestinalnog | često | |
| sistema | | mučnina i povraćanje |
| | često | |
| | | krvarenje probavnog sistema, |
| | povremeno | |
| | | dispepsija, |
| | rijetko | |
| | | gastroezofagealni refluks, |
| | | |
| | | sicca sindrom |
| | | |
| | | pankreatitis, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | edem lica |
| | | |
| | | intestinalna perforacija¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji jetre i | veoma | povišeni nivoi jetrenih enzima |
| žuči* | često | |
| | | holecistitis i holelitijaza, |
| | povremeno | |
| | | hepatička steatoza, |
| | rijetko | |
| | | povišen nivo bilirubina |
| | nepoznato | |
| | | hepatitis, |
| | | |
| | | reaktivacija hepatitisa B¹⁾ |
| | | |
| | | autoimuni hepatitis ¹⁾ |
| | | |
| | | insuficijencija jetre¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma | osip (uključujući eksfolijativni |
| potkožnog tkiva | često | osip) |
| | | |
| | često | pogoršanje ili ponovna pojava |
| | | psorijaze (uključujući |
| | povremeno | palmoplantarnu pustularnu |
| | | psorijazu) ¹⁾, |
| | rijetko | |
| | | urtikarija, |
| | nepoznato | |
| | | povećano stvaranje modrica |
| | | (uključujući purpuru), |
| | | |
| | | dermatitis (uključujući ekcem), |
| | | |
| | | lomljenje noktiju, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | alopecija¹⁾, |
| | | |
| | | pruritus |
| | | |
| | | noćno znojenje, |
| | | |
| | | ožiljci |
| | | |
| | | multiformni eritem¹⁾, |
| | | |
| | | Stevens-Johnsonov sindrom¹⁾, |
| | | |
| | | angioedem¹⁾, |
| | | |
| | | kožni vaskulitis¹⁾ |
| | | |
| | | lihenoidne reakcije na koži¹⁾ |
| | | |
| | | pogoršanje simptoma |
| | | dermatomiozitisa¹ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | mišićno-skeletni bol |
| mišićno-skeletnog | često | |
| sistema i vezivnog | | spazmi mišića (uključujući |
| tkiva | često | povećanje nivoa kreatinin |
| | | fosfokinaze u krvi) |
| | povremeno | |
| | | rabdomioliza, |
| | rijetko | |
| | | sistemski eritemski lupus |
| | | |
| | | sindrom sličan lupusu¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | oštećenje bubrežne funkcije, |
| i mokraćnog sistema | | |
| | povremeno | hematurija |
| | | |
| | | nokturija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | reakcije na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | često | (uključujući eritem) |
| primjene* | | |
| | često | bol u grudima, |
| | | |
| | povremeno | edem, |
| | | |
| | | povišena tjelesna temperatura¹⁾ |
| | | |
| | | inflamacija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja* | često | poremećaji koagulacije i krvarenja |
| | | (uključujući produženje aktiviranog |
| | | parcijalnog tromboplastinskog |
| | | vremena), |
| | | |
| | | pozitivan test autoantitijela |
| | | (uključujući dvolančana DNK |
| | | antitijela), |
| | | |
| | | povišena koncentracija laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | povećanje tjelesne težine² |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | otežano zarastanje |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
* detaljnije informacije se mogu naći u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8
** uključuje otvorene produžene studije
1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja
2) Prosječna promjena težine u odnosu na početnu vrijednost za
adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg prema indikacijama za odrasle
u poređenju sa – 0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda liječenja od
4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne težine za 5 – 6 kg takođe je primijećeno
u dugotrajnim produženim studijama sa prosječnom izloženošću od
približno 1 – 2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa
Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam u pozadini ovakvog
djelovanja nije jasan, ali može biti povezan sa antiinflamatornim
dejstvom adalimumaba
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednosni profil lijeka Humira kod pacijenata sa gnojnim
hidradenitisom liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom lijeka Humira.
Uveitis
Bezbjednosni profil lijeka Humira kod pacijenata sa uveitisom liječenih
svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
lijeka Humira.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U pivotalnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod djece i odraslih,
reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem i/ili svrab, krvarenje,
bol ili otok) pojavile su se kod 12.9 % pacijenata liječenih lijekom
Humira u poređenju sa 7.2% pacijenata koji su dobijali placebo ili
aktivni poredbeni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog
reakcija na mjestu primjene injekcije.
Infekcije
U pivotalnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih i djece,
učestalost infekcija po pacijentu i godini liječenja bila je 1.51 kod
pacijenata liječenih lijekom Humira, odnosno 1.46 kod pacijenata
liječenih placebom ili aktivnim poredbenim lijekom. Infekcije su
prvenstveno uključivale nazofaringitis, infekciju gornjeg respiratornog
trakta i sinuzitis. Većina pacijenata nastavila je uzimati lijek Humira
nakon što je infekcija izliječena.
Učestalost teških infekcija po pacijentu i godini liječenja bila je 0.04
kod pacijenata liječenih lijekom Humira, odnosno 0.03 kod pacijenata
liječenih placebom ili aktivnim poredbenim lijekom.
U kontrolisanim i otvorenim kliničkim ispitivanjima, u odrasloj i
pedijatrijskoj populaciji, prilikom primjene lijeka Humira zabilježene
su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom),
među kojima i tuberkuloza (uključujući njen milijarni oblik i
ekstrapulmonalne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije
(npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza,
kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza).
Većina slučajeva tuberkuloze nastupila je u prvih osam mjeseci
liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog
oblika bolesti.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
Nijesu primijećene maligne bolesti kod 249 pedijatrijskih pacijenata s
juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularni juvenilni idiopatski
artritis i artritis povezan sa entezitisom) koji su primili ukupno 655.6
pacijent godina u toku ispitivanja lijeka Humira. Dodatno, nije bilo
primijećenih malignih bolesti kod 192 pedijatrijska pacijenta sa
Crohn-ovom bolešću sa izloženošću 498.1 pacijent godina u toku
ispitivanja lijeka Humira. Maligniteti nijesu primijećeni ni kod 77
pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80.0 pacijent godina u
ispitivanju lijeka Humira sprovedenom na djeci sa hroničnom plak
psorijazom. Maligne bolesti nisu primijećene kod 93 pedijatrijska
pacijenata sa izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju lijeka
Humira kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom.Nisu
primjećene maligne bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata koji su
primili 58.4 pacijent godina tokom ispitivanja uveitisa kod
pedijatrijskih pacijenata.
U kontrolisanim pivotalnim ispitivanjima kod odraslih koja su trajala
najmanje 12 nedjelja kod pacijenata s umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim
spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a, psorijatičnim
artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohn-ovom bolešću,
ulceroznim kolitisom i uveitisom, dijagnostikovane su maligne bolesti,
isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, kod 5291 pacijenata
koji su primali lijek Humira u stopi od 6.8 (4.4; 10.5) na 1000
pacijent-godina (interval pouzdanosti 95%), nasuprot 6.3 (3.4; 11.8) kod
3444 pacijenata iz kontrolne grupe (medijan trajanja terapije bio je 4.0
mjeseci kod pacijenata na lijeku Humira i 3.8 mjeseci u kontrolnoj grupi
pacijenata). Stopa pojavljivanja nemelanomskih tumora (interval
pouzdanosti od 95%) bila je 8.8 (6.0; 13.0) na 1000 pacijent-godina kod
pacijenata koji su primali lijek Humira, odnosno 3.2 (1.3; 7.6) na 1000
pacijent-godina u kontrolnoj grupi pacijenata. Od tih tumora kože,
karcinom skvamoznih ćelija se javljao (interval pouzdanosti od 95%) u
stopi od 2.7 (1.4; 5.4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata na lijeku
Humira i u stopi od 0.6 (0.1; 4.5) na 1000 pacijent-godina u kontrolnoj
grupi. Limfomi su se javljali u stopi (interval pouzdanosti od 95%) od
0.7 (0.2; 2.7) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata na lijeku Humira,
odnosno u stopi od 0.6 (0.1; 4.5) na 1000 pacijent-godina u kontrolnoj
grupi.
Analizom zbirnih rezultata kontrolisanih ispitivanja, te ispitivanja
koja su u toku i dovršenih otvorenih ispitivanja kod ukupno 6427
pacijenata i više od 26439 pacijenata-godina terapije i medijanom
trajanja terapije od 3.3 godine, dobijena je prosječna učestalost
malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, od
približno 8.5 na 1000 pacijent godina terapije. Učestalost nemelanomskih
tumora kože bila je približno 9.6 na 1000 pacijent godina terapije, a
limfoma 1.3 na 1000 pacijent godina terapije.
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet od januara 2003. godine do
decembra 2010. godine, pretežno za liječenje reumatoidnog artritisa,
ukazala su na učestalost malignih bolesti od približno 2.7 na 1000
godina terapije. Prijavljene stope nemelanomskih tumora kože i limfoma
bila je 0.2, odnosno 0.3 na 1000 pacijent godina terapije (vidjeti dio
4.4).
Zabilježeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
u postmarketinškom praćenju primjene adalimumaba (vidjeti dio 4.4).
Autoantitijela
U ispitivanjima (I – V) reumatoidnog artritisa uzorci seruma pacijenata
višekratno su testirani na prisustvo autoantitijela. U tim ispitivanjima
kod 11.9% pacijenata liječenih lijekom Humira i 8.1% pacijenata
liječenih placebom i aktivnim poredbenim lijekom koji su prije početka
liječenja imali negativan titar antinuklearnih antitijela nađen je
pozitivan titar nakon 24 nedjelje primjene lijeka. Klinički simptomi
koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su kod dva od
ukupno 3441 pacijenata liječenih lijekom Humira iz svih ispitivanja kod
reumatoidnog i psorijatičnog artritisa. Ti pacijenti su se oporavili
nakon prekida liječenja. Ni kod jednog pacijenta nije se razvio lupusni
nefritis niti su se pojavili simptomi u centralnom nervnom sistemu.
Hepatobilijarni događaji
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom sa kontrolnim
periodom trajanja od 4 do 104 nedjelje, ALT elevacije ≥3 x ULN su se
pojavile kod 3.7 % pacijenata liječenih lijekom Humira i 1.6% pacijenata
koji su uzimali placebo.
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17
godina i sa artritisom povezanim sa entezitisom u dobi od 6 do 17
godina, ALT elevacije ≥3 x ULN su se pojavile kod 6.1 % pacijenata
liječenih lijekom Humira i 1.3 % pacijenata koji su uzimali placebo.
Uglavnom su se ALT elevacije javljale kod pacijenata koji su uzimali
kombinaciju sa metotreksatom. Nije bilo ALT elevacije ≥3 x ULN u fazi 3
kod pacijenata liječenim lijekom Humira sa poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom koji su bili u dobi od 2 do < 4 godine.
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom sa kontrolnim periodom
trajanja od 4 do 52 nedjelje, ALT elevacije ≥3 x ULN su se pojavile kod
0.9 % pacijenata liječenih lijekom Humira i 0.9 % pacijenata koji su
uzimali placebo.
U fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pedijatrijskih pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću, koje je evaluiralo efikasnost i bezbjednost dva
tjelesnoj težini prilagođena režima doziranja nakon tjelesnoj težini
prilagođene uvodne terapije, u trajanju sve do 52. nedjelje, povišenja
nivoa ALT-a ≥3 x ULN javila su se kod 2.6% (5/192) pacijenata, od kojih
je njih četvoro na početku liječenja primalo istovremenu terapiju
imunosupresivima.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 kod pacijenata sa plak psorijazom,
tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje,
povišenja nivoa ALT ≥ 3 x ULN (upper limit of normal, gornja granica)
javila su se kod 1.8% pacijenata koji su primali lijek Humira i kod 1.8%
pacijenata koji su primali placebo.
Nije bilo ALT elevacije ≥3 x ULN u fazi 3 kod pedijatrijskih pacijenata
sa plak psorijazom liječenih lijekom Humira.
U kontrolisanim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 160 mg u
Nedjelji 0 i 80 mg u Nedjelji 2, a zatim 40 mg svake nedjelje, počevši
od Nedjelje 4) kod pacijenata s gnojnim hidradenitisom, sa kontrolnim
periodom u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povišenja vrijednosti ALT a ≥
3 x GGN zabilježeno je kod 0.3% pacijenata liječenih lijekom Humira i
0.6% pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 80 mg u
nultoj nedjelji, nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje,
počevši od 1. nedjelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju
do 80 nedjelja, uz medijanu izloženosti od 166.5 dana kod pacijenata
liječenih lijekom Humira te 105.0 dana kod pacijenata iz kontrolne
grupe, povišenja nivoa ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su kod 2.4%
pacijenata liječenih lijekom Humira i 2.4% pacijenata iz kontrolne
grupe.
U kontrolisanom ispitivanju faze III lijeka Humira kod pedijatrijskih
pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N = 93) kojim se procjenjivala
efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje (N = 31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno
40 mg) svake nedjelje (N = 32), nakon indukcijskog doziranja
prilagođenog tjelesnoj težini od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u
Nedjelji 0 i Nedjelji 1 i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 (N =
63) ili indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0,
placeba u Nedjelji 1 i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 (N =
30), povišenja nivoa ALT-a ≥ 3 X GGN zabilježena su kod 1,1% (1/93)
pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, pacijenti sa povišenim
nivoima ALT nijesu imali simptome i u većini slučajeva povišenja je bio
prolazno i povuklo se sa nastavkom liječenja. Ipak nakon stavljanja
lijeka u promet zabilježene su prijave oštećenja jetre, kao i manje
teških poremećaja jetre, koje mogu prethoditi oštećenju jetre
(hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis), kod pacijenata koji su
primali adalimumab.
Istovremeno liječenje sa azatioprinom/6-merkaptopurinom
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću,
primijećena je veća incidenca neželjenih dejstava vezanih za maligne
bolesti i ozbiljne infekcije prilikom liječenja lijekom Humira u
kombinaciji sa azatioprinom/6-merkaptopurinom u odnosu na monoterapiju
lijekom Humira.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene toksične reakcije koje bi
ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je multipla intravenska
doza od 10 mg/kg koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF α)
ATC kod: L04AB04
Mehanizam djelovanja
Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i
neutralizuje biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa
površinskim ćelijskim TNF-receptorima p55 i p75.
Adalimumab takođe modifikuje biološke odgovore koje indukuje ili
reguliše TNF, uključujući promjene u nivoima adhezijskih molekula koje
su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC₅₀ od
0.1-0.2 nM).
Farmakodinamski podaci
Nakon liječenja lijekom Humira kod pacijenata s reumatoidnim artritisom
primijećeno je naglo snižavanje nivoa reaktanata akutne faze upale
(C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [ESR]) i
serumskih citokina (IL-6) u poređenju sa početnim vrijednostima.
Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje
uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovornog za uništavanje hrskavice,
takođe su se smanjile nakon primjene lijeka Humira. Pacijenti liječeni
lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova hronične
upale.
Kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom takođe
je primijećeno naglo smanjenje nivoa CRP-a nakon liječenja lijekom
Humira. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje
broja ćelija u debelom crijevu koje ispoljavaju markere inflamacije,
uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopske studije
intestinalne mukoze pokazale su znakove zarastanja mukoze kod pacijenata
liječenih adalimumabom.
Klinička ispitivanja i bezbjednost
Reumatoidni artiritis
Efikasnost lijeka Humira ispitivana je kod više od 3000 pacijenata u
svim kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost
i bezbjednost lijeka Humira u liječenju reumatoidnog artritisa
procjenjivane su u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro
kontrolisanih ispitivanja. Neki su pacijenti liječeni kroz period i do
120 mjeseci.
RA ispitivanje I obuhvatilo je 271 pacijenta sa umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih
kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti nije bila efikasna, i koji su imali nedovoljan
odgovor na metotreksat u dozi od 12.5 do 25 mg (10 mg ako pacijent ne
podnosi metotreksat) jednom nedjeljno i kojima je doza metotreksata bila
konstantno 10 do 25 mg jednom nedjeljno. Svake druge nedjelje u periodu
od 24 nedjelje dobijali su lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili
80 mg.
RA ispitivanje II obuhvatilo je 544 pacijenata ss umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih
kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti nije bila efikasna. Lijek Humira u dozi od 20 ili
40 mg primjenjivala se supkutanom injekcijom ili svake druge nedjelje
naizmjenično sa placebom (jedne nedjelje Humira, druge nedjelje
placebo), ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo se primjenjivao
svake nedjelje tokom istog perioda. Pacijenti nijesu smjeli uzimati
nikakve druge antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti.
RA ispitivanje III obuhvatilo je 619 pacijenata sa umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina kod kojih
prethodna terapija metotreksatom u dozi od 12.5 do 25 mg jednom
nedjeljno nije dala zadovoljavajuće rezultate ili nijesu podnosili
metotreksat u dozi od 10 mg jednom nedjeljno. Pacijenti su podijeljeni u
tri grupe. Prva je dobijala injekcije placeba svake nedjelje tokom 52
nedjelje. Druga je dobijala 20 mg lijeka Humira svake nedjelje tokom 52
nedjelje, dok je treća grupa svake nedjelje naizmjenično dobijala 40 mg
lijeka Humira ili injekcije placeba (jedne nedjelje 40 mg lijeka Humira,
druge nedjelje placebo).
Po završetku prve 52 nedjelje, 457 pacijenta je uključeno u otvorenu
produženu fazu u kojoj je davano 40 mg lijeka Humira/ MTX svake druge
nedjelje u trajanju od 10 godina.
U RA ispitivanju IV prvenstveno je ocjenjivana bezbjednost kod 636
pacijenata uzrasta ≥18 godina sa umjereno teškim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su uključeni i pacijenti koji su
prethodno liječeni antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti,
koji prethodno nijesu bili liječeni i oni koji već dobijaju
antireumatsku terapiju pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje
28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid,
hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su
podijeljeni u dvije grupe od kojih je jedna dobijala 40 mg lijeka
Humira, a druga placebo svake druge nedjelje u periodu od 24 nedjelje.
RA ispitivanjem V obuhvaćeno je 799 odraslih pacijenata sa umjereno
teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u ranoj fazi
(prosječno trajanje bolesti kraće od 9 mjeseci) koji do tada nijesu bili
liječeni metotreksatom. Tokom 104 nedjelje upoređivana je efikasnost
kombinovanog liječenja (40 mg lijeka Humira svake druge
nedjelje/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svake druge
nedjelje), kao i monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i
znakova te brzine napredovanja oštećenja zglobova kod reumatoidnog
artritisa. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u
otvoreni produžetak studije, u kojem se lijek Humira u dozi od 40 mg
primjenjivala svake dvije nedjelje tokom razdoblja do 10 godina.
U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 pacijanata sa umjereno
teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom starosti ≥18 godina.
Uključeni pacijenti su ili već koristili lijek Humira u dozi 40mg/0.8ml
i ocjenili prosječnu bol na mjestu primjene injekcije od najmanje 3 cm
(prema vizuelnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale ,VAS]
od 0-10 ) ili prethodno nijesu primali biološke ljekove i započeli su
liječenje lijekom Humira 40mg/0.8 ml. Pacijenti su randomizirano primili
jednu dozu lijeka Humira 40 mg /0.8 ml ili 40 mg/ 0.4 ml, nakon koje su
pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.
Primarna mjera ishoda RA ispitivanja I, II i III te sekundarna mjera
ishoda RA ispitivanja IV bio je utvrditi procenat pacijenata kod kojih
je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 nedjelja
liječenja. Primarna mjera ishoda RA ispitivanja V bio je procenat
pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52
nedjelje liječenja. Dodatna primarna mjera ishoda RA ispitivanja III i V
bila je usporavanje napredovanja bolesti (na osnovu radioloških nalaza)
nakon 52 nedjelje liječenja. Primarni ishod RA ispitivanja III, takođe,
su bile promjene u kvalitetu života. Primarna mjera ishoda RA
ispitivanja VI i VII bila je bol na mjestu primjene odmah nakon
injiciranja ocjenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.
ACR odgovor
Procenat pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih je postignut
terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u RA ispitivanjima
I, II i III. Rezultati zabilježeni u grupi koja je dobijala 40 mg svake
dvije nedjelje prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8. ACR odgovori pacijenata u ispitivanjima kontrolisanim placebom
(procenat pacijenata)
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
| Odgovor | RA Ispitivanje | RA Ispitivanje | RA Ispitivanje |
| | I^(a)** | II^(a)** | III^(a)** |
| +------------------+----------------+--------------------+
| | placebo/ | placebo | placebo/ |
| | Humira^(b)/ | Humira^(b) | Humira^(b)/ |
| | | | |
| | MTX^(c) MTX^(c) | n=110 n=113 | MTX^(c) MTX^(c) |
| | | | |
| | n=60 n=63 | | n=200 n=207 |
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
| ACR 20 | 13.3 % 65.1 % | 19.1 % 46.0 % | 29.5 % 63.3 % |
| | | | |
| 6 mjeseci | NA NA | NA NA | 24.0 % 58.9 % |
| | | | |
| 12 | 6.7 % 52.4 % | 8.2 % 22.1 % | 9.5 % 39.1 % |
| mjeseci | | | |
| | NA NA | NA NA | 9.5 % 41.5 % |
| ACR 50 | | | |
| | 3.3 % 23.8 % | 1.8 % 12.4 % | 2.5 % 20.8 % |
| 6 mjeseci | | | |
| | ND ND | ND ND | 4.5 % 23.2 % |
| 12 | | | |
| mjeseci | | | |
| | | | |
| ACR 70 | | | |
| | | | |
| 6 mjeseci | | | |
| | | | |
| 12 | | | |
| mjeseci | | | |
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
^(a) RA ispitivanje I nakon 24 nedjelje, RA ispitivanje II nakon 26
nedjelja, RA ispitivanje III nakon 24 nedjelje i nakon 52 nedjelje
^(b) 40 mg lijeka Humira primijenjenog svake druge nedjelje
^(c) MTX = metotreksat
**p<0.01, Humira u poređenju sa placebom
U RA ispitivanjima I – IV sve pojedinačne komponente kriterijuma ACR
odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, ljekarska i pacijentova
ocjena aktivnosti bolesti i bola, indeks funkcionalne nesposobnosti
(HAQ) i nivoa CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26
nedjelja u odnosu na placebo. U RA ispitivanju III ova poboljšanja su se
zadržala tokom 52 nedjelje.
Kod većine pacijenata postignuti odgovor ACR je zadržan u produženoj
otvorenoj fazi RA III kada su praćeni do 10 godina. Od ukupno 207
pacijenata koji su bili randomizovani i bili na kroz 5 godina terapije
lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 114 od 207
pacijenata. Među njima je 86 (75.4%) odnosno 72 (63.2%) odnosno 41 (36%)
pacijenata imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70. Kroz 10 godina
terapije lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 81 od
207 pacijenata. Među njima je njih 64 (79%), odnosno 56 (69.1%), odnosno
43 (53.1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70.
U RA ispitivanju IV, ACR 20 odgovor pacijenata liječenih lijekom Humira
uz standardnu njegu bio je statistički značajno bolji nego kod
pacijenata liječenih placebom uz standardnu njegu (p<0.001).
U RA ispitivanjima I – IV, pacijenti liječeni lijekom Humira postigli su
statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u poređenju sa placebom
već jednu do dvije nedjelje nakon početka liječenja.
U RA ispitivanju V kojim su obuhvaćeni pacijenti u ranoj fazi
reumatoidnog artritisa koji do tada nijesu bili liječeni metotreksatom,
kombinovanom primjenom lijeka Humira i metotreksata tokom 52 nedjelje
postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz
monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR
odgovor nije se mijenjao tokom 104 nedjelje liječenja (Tabela 9).
Tabela 9. ACR odgovori pacijenata u RA ispitivanju V (procenat
pacijenata)
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Odgovor | MTX | Humira | Humira/ MTX | p vrijednost | p | p vrijednost |
| | | | | ^(a) | vrijednost^(b) | ^(c) |
| | n=257 | n=274 | n=268 | | | |
+=============================+:============:+:============:+:============:+==============+================+==============+
| ACR 20 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 62.6 % | 54.4 % | 72.8 % | 0.013 | < 0.001 | 0.043 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 56.0 % | 49.3 % | 69.4 % | 0.002 | < 0.001 | 0.140 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| ACR 50 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 45.9 % | 41.2 % | 61.6% | < 0.001 | < 0.001 | 0.317 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 42.8 % | 36.9 % | 59.0 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.162 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| ACR 70 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 27.2 % | 25.9 % | 45.5 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.656 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 28.4 % | 28.1 % | 46.6 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.864 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| a. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije lijekom Humirai metotreksatom uz |
| primjenu Mann-Whitney U testa |
| |
| b. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humirai kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz |
| primjenu Mann-Whitney U testa |
| |
| c. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U |
| testa |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom produžetku studije RA V, stope ACR odgovora održale su se
tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana
za primanje lijeka Humiru u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje, njih 170
je nastavilo liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90.6%) je imalo
odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74.7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102
pacijenta (60.0%) je imalo odgovor ACR 70.
Nakon 52 nedjelje liječenja, klinička remisija (DAS28 [CRP] <2,6)
postignuta je kod 42.9 % pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira
i metotreksata u poređenju sa 20.6 % pacijenata koji su dobijali
monoterapiju metotreksatom, odnosno 23.4 % pacijenata koji su dobili
monoterapiju lijekom Humira. Kombinovana primjena lijeka Humira i
metotreksata pokazala se klinički i statistički efikasnijom od
monoterapije metotreksatom (p < 0.001) i lijekom Humira (p < 0.001) u
suzbijanju simptoma bolesti kod pacijenata s nedavno dijagnostikovanim
umjereno teškim do teškim reumatoidnim artritisom. Terapijski odgovor
pacijenata liječenih monoterapijom bio je sličan (p=0.447). Od 342
ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira ili
za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata, koji su ušli u
otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje
liječenje lijekom Humira. Među njima, kod 109 ispitanika (63.7%) stopa
kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.
Radiološki odgovor
U RA ispitivanju III u kojem je prosječno trajanje reumatoidnog
artritisa kod pacijenata liječenih lijekom Humira bilo 11 godina,
strukturno oštećenje zglobova procjenjivano je radiološki, a stepen
oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova po modifikovanom
Sharpu (Total Sharp Score - TSS) i njegovih komponenti, stepenu erozije
zglobnih hrskavica i suženju zglobnih prostora. Radiološki nalazi kod
pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata nakon 6 i
12 mjeseci pokazali su znatno manje napredovanje strukturnih oštećenja
zglobova nego kod pacijenata liječenih samo metotreksatom (vidjeti
Tabelu 10).
Podaci iz otvorenog produženog dijela RA ispitivanja III pokazuju da je
smanjenje stepena strukturnog oštećenja kod određenog dijela pacijenata
održano kroz 8-10 godina. Među pacijentima koji su prvobitno bili
liječeni lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje (njih 81 od 207)
urađena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo
znakove progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena
početne vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje. U pacijenata koji su uzimali
lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje (u 79 od 207) urađena je
radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove
progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena početne
vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje.
Tabela 10. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tokom 12
mjeseci u RA ispitivanju III
+-----------------+:--------:+:-----------:+:----------------:+:----------:+
| | Placebo/ | Humira/MTX | Placebo/MTX - | p |
| | MTX^(a) | | Humira/MTX | vrijednost |
| | | 40 mg svake | | |
| | | dvije | (95 %-tni nivo | |
| | | nedjelje | pouzdanosti^(b)) | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| ukupan broj | 2.7 | 0.1 | 2.6 (1.4; 3.8) | < |
| bodova po | | | | 0.001^(c) |
| Sharpu | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| Rezultat za | 1.6 | 0.0 | 1.6 (0.9; 2.2) | < 0.001 |
| eroziju | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| JSN | 1.0 | 0.1 | 0.9 (0.3; 1.4) | 0.002 |
| rezultat^(d) | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
^(a)metotreksat
^(b)intervali pouzdanosti od 95% za razlike između metotreksata i lijeka
Humira s obzirom na promjene rezultata
^(c)na osnovi analize ranga
^(d) suženje zglobnih prostora
U RA ispitivanju V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se
radiološki, a stepen oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova
po Sharpu (Tabela 11).
Tabela 11. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52
nedjelje u RA ispitivanju V
+------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:------:+:------:+:------:+
| | MTX | Humira | Humira/MTX | p^(a) | p^(b) | p^(c) |
| | | | | | | |
| | n=257 | n=274 | n=268 | | | |
| | | | | | | |
| | (interval | (interval | (interval | | | |
| | pouzdanosti | pouzdanosti | pouzdanosti | | | |
| | od 95 | od 95 | od 95 | | | |
| | %-tni) | %-tni) | %-tni) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| ukupan | 5.7 (4.2 – | 3.0 (1.7 – | 1.3 (0.5 – | <0.001 | 0.0020 | <0.001 |
| zbir | 7.3) | 4.3) | 2.1) | | | |
| bodova po | | | | | | |
| Sharpu | | | | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| erozija | 3.7 (2.7 – | 1.7 (1.0 – | 0.8 (0.4 – | <0.001 | 0.0082 | <0.001 |
| | 4.7) | 2.4) | 1.2) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| JSN zbir | 2.0 (1.2 – | 1.3 (0.5 – | 0.5 (0 – | <0.001 | 0.0037 | 0.151 |
| | 2.8) | 2.1) | 1.0) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
^(a)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu
Mann-Whitney U testa
^(b)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i
kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu
Mann-Whitney U testa
^(c)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i
monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa
Nakon 52 i 104 nedjelje liječenja procenat pacijenata bez znakova
napredovanja bolesti (promjena početnog ukupnog zbira bodova po Sharpu ≤
0.5) bio je značajno veći u grupi liječenoj kombinacijom lijeka Humira i
metotreksata (63.8 % i 61.2 %) u poređenju sa grupom koja je dobijala
monoterapiju metotreksatom (37 % i 33.5 %, p < 0.001), odnosno
monoterapiju lijekom Humira (50.7 %, p < 0.002 odnosno 44.5 %, p <
0.001).
U otvorenom produžetku studije RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog
zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja
do 10. godine iznosila je 10.8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih
za monoterapiju metotreksatom, 9.2 kod pacijenata inicijalno
randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira i 3.9 kod pacijenata
inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i
metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije
iznosio je 31.3%, 23.7% odnosno 36.7%.
Kvalitet života i funkcionalna sposobnost
Kvalitet života koji zavisi od zdravstvenog stanja i funkcionalna
sposobnost ocjenjivane su pomoću indeksa funkcionalne nesposobnosti
Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment
Questionnaire – HAQ) u sva četiri kontrolisana klinička ispitivanja, a
to je bila i unaprijed određena primarna mjera ishoda nakon 52 nedjelje
liječenja u RA ispitivanju III. Nakon 6 mjeseci praćenja u sva četiri
ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa
funkcionalne nesposobnosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti kod
pacijenata liječenih lijekom Humira pri svim dozama/režimima davanja
nego kod placeba, a identičan je nalaz nađen nakon 52 nedjelje u RA
ispitivanju III. Rezultati Kratke Zdravstvene Ankete (engl. Short Form
Health Survey – SF 36) podržavaju te nalaze za sve doze/režime davanja
lijeka Humira u sva četiri ispitivanja sa statistički značajno boljim
vrijednostima funkcionalne komponente (PCS) te statistički značajno
boljom ocjenom bola i vitalnosti pri dozi od 40 mg svake druge nedjelje.
Statistički značajno smanjenje umora prema funkcionalnoj procjeni
terapije hroničnih bolesti (FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja
u kojima je taj parametar ispitivan (RA I, III, IV).
U RA ispitivanju III, kod većine ispitanika koji su postigli poboljšanje
funkcionalne sposobnosti i nastavili liječenje održano je poboljšanje
tokom 520 nedjelja (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje
kvaliteta života mjereno je do 156. nedjelje (36 mjeseci) i poboljšanje
se održalo tokom tog perioda.
U RA ispitivanju V, poboljšanje indeksa funkcionalne nesposobnosti HAQ i
funkcionalne komponente SF 36 nakon 52 nedjelje bilo je značajno bolje
kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p <
0.001) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali monoterapiju
metotreksatom, odnosno lijekom Humira i to se poboljšanje održalo tokom
104 nedjelje liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni
produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom
10 godina liječenja.
Bol na mijestu primjene
Prema prikupljeni podacima iz unakrsnih ispitivanja RA VI i VII utvrđena
je statistički značajna razlika u bolu na mjestu primjene injekcije
između lijeka Humira u dozi 40mg 7 0.8 ml i lijeka Humira u dozi od 40
mg / 0.4 ml ( srednja vrijednost od 3.7 cm u odnosu na 1.2 cm prema VAS
ljestvici od 0-10 cm, P < 0.001). To predstavlja 84% medijana smanjenja
bola na mjestu injiciranja.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana
je kod 393 pacijenta u dvije dvostruko slijepe placebom kontrolisane
studije kroz period od 24 nedjelje kod pacijenata sa aktivnim
ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti
bolesti [Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis
(BASDAI)] bio je 6.3 kod svih grupa) kod kojih nije ostvaren adekvatan
odgovor konvencionalnim liječenjem. Sedamdeset devet (20.1%) pacijenta
istovremeno je liječeno antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok
bolesti, dok je 37 (9.4%) pacijenta liječeno glukokortikoidima. Nakon
slijepe faze uslijedila je otvorena faza ispitivanja tokom koje su
pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje
supkutano tokom dodatnih 28 nedjelja. Pacijenti (n=215, 54.7%) kod kojih
nije postignut ASAS 20 u 12. nedjelji, odnosno 16 ili 20 ranije su
prebačeni u otvoreni dio studije i dobijali su adalimumab 40 mg
supkutano svake druge nedjelje, te su nakon toga smatrani pacijentima
kod kojih nije postignut terapijski odgovor u okviru dvostruko slijepih
statističkih analiza.
U okviru opsežnijeg AS ispitivanja I, u kojem je učestvovalo 315
pacijenta, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje
znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenta koji su
liječeni lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo. Značajan odgovor uočen je prvo u 2 nedjelji, a to poboljšanje
se održalo tokom 24 nedjelje (Tabela 12).
Tabela 12 Efikasnost u placebom kontrolisanom AS ispitivanju – Studija I
Smanjenje znakova i simptoma
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Odgovor | Placebo | Humira |
| | | |
| | N = 107 | N = 208 |
+=======================+:====================:+:====================:+
| ASAS^(a) 20 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 16% | 42% *** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 21% | 58%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 19% | 51%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ASAS 50 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 3% | 16%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 10% | 38%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 11% | 35%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ASAS 70 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 0% | 7%** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 5% | 23%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 8% | 24%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BASDAI^(b) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 4% | 20%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 16% | 45%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 15% | 42%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
***,** statistički značajan za p < 0.001, < 0.01 za sva poređenja lijeka
Humira s placebom u 2, 12. i 24. nedjelji
^(a) Procjena kod ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Assessments in
Ankylosing Spondylitis, ASAS)
^(b) Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl.
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
Pacijenti liječeni lijekom Humira su zabilježeno je značajno veće
poboljšanje kvaliteta života u 12. nedjelji koje se i održalo kroz 24
nedjelje i prema upitniku SF36 i prema upitniku za ocjenu kvaliteta
života kod pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom (ASQoL).
Slični trendovi (od kojih nijesu svi bili statistički značajni)
primijećeni su u manjem randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo
kontrolisanom AS ispitivanju II koje je uključivalo 82 odrasla pacijenta
sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom.
Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja,
sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez
radiološkog dokaza AS-a (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I ocjenjivali
su se bpacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA
II ocjenjivalo se prekidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim
nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog liječenja lijekom
Humira.
Ispitivanje nr-axSpA I
U randomizovanom, ispitivanju nr-ax SpA I,efikasnost lijeka Humira
ispitivana je u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod 185 pacijenata u
jednoj dvostruko slijepoj placebo kontrolisanoj studiji kroz period od
12 nedjelja kod pacijenta sa aktivnim nr-axSpA(srednja početna
vrijednost aktivnosti bolesti (BASDAI) bio je 6.4 kod pacijenata
liječenih lijekom Humira, a 6.5 kod pacijenata koji su dobijali placebo)
koji nijesu imali zadovoljavajući adekvatan terapijski odgovor na ≥ 1
NSAID ili ga nijesu podnosili. ili su imali kontraindikaciju za primjenu
NSAID-a.
Na početku je 33 (18%) pacijenata istovremeno liječeno antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, dok je 146 (79%) pacijenata
liječeno NSAID. Nakon dvostruko slijepe faze uslijedila je otvorena faza
ispitivanja tokom koje su pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg
svake druge nedjelje supkutano tokom naredne 144 nedjelje. Rezultati
dobijeni u 12. nedjelji pokazali su statistički značajno poboljšanje
znakova i simptoma aktivnog nr-axŠpA kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo.
(Tabela 13).
Tabela 13 Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju
nr-axSpA
+---------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Dvostruko slijepo | Placebo | Humira |
| | | |
| Odgovor u 12. nedjelji | N=94 | N=91 |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a) 40 | 15% | 36%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 20 | 31% | 52%** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6 | 6% | 31%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS djelimična remisija | 5% | 16%* |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI^(b) 50 | 15% | 35%** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS^(c,d,e) | -0.3 | -1.0*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS neaktivna bolest | 4% | 24%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| hs-CRP^(d,f,g) | -0.3 | -4.7*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SPARCC^(h) MR sakroilijakalnih | -0.6 | -3.2** |
| zglobova^(d,i) | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SPARCC MR kičme^(d,j) | -0.2 | -1.8** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of |
| Spondyloarthritis International Society) |
| |
| ^(b) Bath indeks aktivnosti ankiloznog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis |
| Disease Activity Index) |
| |
| ^(c) Rezultat za aktivnost ankiloznog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis |
| Disease Activity Score) |
| |
| ^(d) Srednja promjena od početne vrijednosti |
| |
| ^(e) n=91 za placebo i n=87 za lijek Humira |
| |
| ^(f) C‑reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C‑Reactive |
| Protein) (mg/l) |
| |
| ^(g) n=73 za placebo i n=70 za lijek Humira |
| |
| ^(h) Kanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis |
| Research Consortium of Canada) |
| |
| ^(i) n=84 za placebo i lijek Humira |
| |
| ^(j) n=82 za placebo i n=85 za lijek Humira |
| |
| ***, **, * Statistički značajno kod p<0.001, p<0.01 odnosno p<0.05 |
| |
| za sva poređenja lijeka Humira s placebom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma
održalo se uz terapiju lijekom Humira sve do 156. nedjelje.
Inhibicija inflamacije
Među pacijentima liječenim lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova
upale, određeno vrijednostima C‑reaktivnog proteina visoke osjetljivosti
(hs‑CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kičme, održalo
se do 156. nedjelje, odnosno 104. nedjelje.
Kvalitet života i fizička funkcija
Kvalitet života zavisno od zdravstvenog stanja i fizička funkcija
ocjenjivali su se pomoću upitnika HAQ-S i SF-36. Lijek Humira je u 12.
nedjelji, u odnosu na početne vrijednosti, pokazala statistički značajno
veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku
komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u
poređenju sa placebom.
Poboljšanje kvaliteta života vezano za zdravlje i fizičke funkcije
održalo se tokom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. nedjelje.
Ispitivanje nr-axSpA II
673 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost
aktivnosti bolesti [BASDAI)] iznosila je 7,0) koja nisu imala
zadovoljavajući odgovor na ≥ 2 NSAIL-a, nisu podnosila NSAIL-ove ili su
imala kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreno
razdoblje ispitivanja nr-axSpA II, u kojem su primali lijek Humira u
dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 28 nedjelja. Ti pacijenti su
imali i objektivne dokaze inflamacije sakroilijakalnih zglobova ili
kičme na MR snimcima ili povišeni nivo hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom
razdoblja otvorene primjene postigli remisiju koja se održala tokom
najmanje 12 nedjelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u 16., 20., 24. i 28.
nedjelju) zatim su bili randomizovani za nastavak liječenja sa lijekom
Humira u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje (N=152) ili za primanje
placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedjelja u dvostruko slijepom,
placebom kontroliranom razdoblju (ukupno trajanje ispitivanja: 68
nedjelja). Ispitanicima kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije
bolesti ponovne reaktivacijetokom dvostruko slijepog razdoblja bilo je
dopušteno primati spasonosnu terapiju sa lijekom Humira u dozi od 40 mg
svake dvije nedjelje tokom najmanje 12 nedjelja.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je procenat pacijenata kod kojih
nije došlo do ponovne reaktivacije bolesti ponovne reaktivacijedo 68.
nedjelje ispitivanja. Ponovna reaktivacija bolesti se definisala kao
ASDAS rezultat ≥ 2,1 prilikom dvije uzastopne posjete u razmaku od
četiri nedjelje. Ponovna reaktivacija bolesti tokom dvostruko slijepog
razdoblja izostala je kod većeg procenta pacijenata liječenih sa lijekom
Humira nego kod onih koji su primali placebo (70,4% naspram 47,1%,
p<0,001) (Slika 1).
Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do
ponovne reaktivacije
u ispitivanju nr-axSpA II
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| VJEROVATNOĆA DA NE DOĐE DO | [] |
| EGZARCEBACIJE | |
+=========================================+:===================================================================:+
| | VRIJEME (NEDJELJE) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Liječenje Placebo Humira ∆ Cenzurisano |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Napomena: P = Placebo (Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti
sareaktivacijom]); A = HUMIRA
(Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti sareaktivacijom]).
Među 68 pacijenata kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije bolesti u
grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata primilo je 12 nedjelja
spasonosne terapije sa lijekom Humira, od kojih je njih 37 (56,9%)
ponovno postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedjelja
nakon ponovnog započinjanja otvorenog liječenja.
Pacijenti koji su neprekidno primali lijek Humira su do 68. nedjelja
pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma
aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija ukinuta
tokom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja (Tabela 14).
Tabela 14. Efikasnost u placebom kontrolisanom razdoblju ispitivanja
nr-axSpA II
+-------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Dvostruko slijepo | Placebo | Humira |
| | | |
| Odgovor u nedjelji 68. | N=153 | N=152 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a,b) 20 | 47.1% | 70.4%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a,b) 40 | 45.8% | 65.8%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a) djelimična remisija | 26.8% | 42.1%** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS^(c) neaktivna bolest | 33.3% | 57.2%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimična reaktivacija bolesti ^(d) | 64.1% | 40.8%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa |
| |
| ^(b) Početna vrijednost definisala se kao vrijednost na početku razdoblja otvorenog |
| liječenja kada pacijenti imaju aktivnu bolest. |
| |
| ^(c) Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa |
| |
| ^(d) Djelimična reaktivacija bolesti definisala se kao ASDAS rezultat ≥ 1.3, ali < 2.1 pri |
| dvije uzastopne posjete. |
| |
| ***, ** Statistički značajno kod p < 0.001 odnosno p < 0.01 za sva poređenja lijeka Humira |
| sa placebom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Psorijatični artiritis
Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana
je kod pacijenta sa umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim
artiritisom u okviru dva placebo kontrolisana ispitivanja – PsA
ispitivanja I i II. PsA ispitivanje I koje je trajalo 24 nedjelje,
obuhvatilo je 313 odraslih pacijenta kod kojih nije postignut
odgovarajući odgovor na terapiju nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima, od čega je 50% pacijenta uzimalo metotreksat. PsA ispitivanje
II u trajanju od 12 nedjelja, obuhvatilo je 100 pacijenta kod kojih nije
postignut odgovarajući terapijski odgovor na terapiju DMARD. Po
završetku oba ispitivanja, 383 pacijenta uključena su u otvoreno
produženo ispitivanje, u okviru kojeg su primali dozu od 40 mg lijeka
Humira svake druge nedjelje.
Zbog premalog broja ispitanika efikasnost lijeka Humira nije dokazana u
liječenju pacijenata sa psorijatičnom artropatijom sličnoj
ankilozirajućem spondilitisu.
Tabela 15. ACR odgovor u placebo kontrolisanim ispitivanjima
psorijatičnog artiritisa (procenat pacijenata)
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| | PsA ispitivanje I | PsA ispitivanje II |
+:==================:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Odgovor | Placebo | Humira | Placebo | Humira |
| | | | | |
| | N = 162 | N = 151 | N = 49 | N = 51 |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 20 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 14% | 58%*** | 16% | 39%* |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 15% | 57%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 50 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 6% | 39%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 70 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 1% | 20%*** | 0% | 14%* |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 1% | 23%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
*** p < 0.001 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba
* p < 0.05 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba
N/A neprimjenjivo
ACR odgovori u PsA ispitivanju I bili su slični nezavisno od toga jesu
li istovremeno dobijali metotreksat ili ne.
ACR odgovori održali su se i u okviru otvorenog produženog ispitivanja
do 136 nedjelje.
U okviru ispitivanja pacijenta sa psorijatičnim artiritisom ispitivane
su radiološke promjene. Zglobovi šake i stopala radiološki su snimljeni
na početku ispitivanja, u 24. nedjelji tokom dvostruko slijepog dijela
ispitivanja, kada su pacijenti primali lijek Humira, odnosno placebo, te
u 48. nedjelji kada su svi pacijenti otvoreno primali lijek Humira u
okviru ispitivanja. Korišćen je ukupni zbir bodova po modifikovanom
Sharpu (modified Total Sharp Score - mTSS), što je uključivalo i
distalne interfalangealne zglobove (tj., nije jednak TSS-u koji je
korišćen u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).
Liječenje lijekom Humira smanjilo je stopu progresije oštećenja
perifernih zglobova u odnosu na liječenje placebom, što je izmjereno
promjenom mTSS-a u odnosu na osnovne vrijednosti (srednji ± standardna
devijacija) 0.8 ± 2.5 u placebo grupi (u 24. nedjelji), u odnosu na 0.0
± 1.9 (p< 0.001) u grupi pacijenta koji su liječeni lijekom Humira (u
48. nedjelji).
U grupi pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih se nije javila
radiološka progresija od početka ispitivanja do 48. nedjelje (n=102),
kod njih 84% je ovo stanje bez radiološke progresije održano i nakon 144
nedjelje liječenja.
Kod pacijenata liječenih lijekom Humira zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje funkcionalne sposobnosti prema procjeni koja je
izvršena na osnovu HAQ-a i Kratke zdravstvene ankete (SF 36) u poređenju
sa pacijentima koji su primali placebo tokom 24 nedjelje. Poboljšana
funkcionalna sposobnost održana je do 136. nedjelje u otvorenom
produžetku ispitivanja.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivale su se kod
odraslih pacijenta sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥10% površine
tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i
težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥
12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili
fototerapiju u randomizovanim, dvostruko slijepim ispitivanjima. 73%
pacijenta sa psorijazom koji su obuhvaćeni ispitivanjima I i II
prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbjednost i
efikasnost primjene lijeka Humira je takođe ispitivano kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom hroničnom plak psorijazom sa
konkominantnom psorijazom na rukama i/ili stopalima koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj dvostruko slijepoj
studiji (Psorijaza Studija III).
Ispitivanjem I pacijenata sa psorijazom (REVEAL) ocijenjeno je 1212
pacijenta u okviru tri razdoblja liječenja. U razdoblju A, pacijenti su
dobijali placebo, odnosno lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim
u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, po okončanju jedne nedjelje nakon
početne doze. Nakon 16 nedjelja liječenja, pacijenti kod kojih je
postignut najmanje PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI indeksa od najmanje
75% u odnosu na početno stanje), ušli su u razdoblje B i primali lijek
Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje u okviru otvorenog
ispitivanja. Pacijenti kod koji je do 33. nedjelje održan veći ili
jednak PASI 75 odgovor, a koji su prvobitno bili randomizovani na
terapiju aktivnim lijekom u razdoblju A, ponovno su randomizovani u
razdoblju C, tako da su tokom dodatnih 19 nedjelja primali ili lijek
Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo. U svim
ispitivanim grupama, srednji početni PASI rezultat iznosio je 18.9 dok
se rezultat prema ljestvici Opšte procjene ljekara (PGA) kretao su u
rasponu od „umjerenog“ (53% od uključenih pacijenta) preko „teškog“
(41%) do „veoma teškog“ (6%).
Ispitivanjem II pacijenata sa psorijazom (CHAMPION) poređena je
efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Humira u odnosu na metotreksat
i placebo kod 271 pacijenata. Pacijenti su dobijali placebo, MTX u
početnoj dozi od 7.5 mg, nakon čega se doza povećavala sve do 12.
nedjelje, do maksimalne doze od 25 mg, odnosno primali su lijek Humira u
početnoj dozi od 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (po okončanju
jedne nedjelje nakon početne doze) tokom 16 nedjelja. Ne postoje podaci
o poređenju lijeka Humira i MTX-a za razdoblje nakon 16 nedjelja
liječenja. Kod pacijenta koji su primali MTX i kod kojih je ostvaren
veći ili jednak PASI 50 odgovor u 8, odnosno 12. nedjelji, doza se
naknadno nije povećavala. U svim ispitanim grupama, srednji početni PASI
zbir je bio 19.7, dok se početni PGA rezultat kretao u rasponu od
„blagog“ (<1%), preko „umjerenog“ (48%) i „teškog“ (46%) do „veoma
teškog“ (6%).
Pacijenti koji su učestvovali u svim ispitivanjima psorijaze faze 2 i
faze 3 kvalifikovali su se za uključivanje u produženo otvoreno
ispitivanje, u okviru kojeg su primali lijek Humira još najmanje 108
nedjelja.
U ispitivanjima I i II pacijenata s psorijazom, primarna mjera ishoda je
bio odnos pacijenata kod kojih je postignut PASI 75 odgovor u 16.
nedjelji u odnosu na početno stanje (vidjeti Tabelu 16 i Tabelu 17).
Tabela 16. Ps studija I (REVEAL) – Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg svake |
| | | druge nedjelje |
| | N=398 | |
| | | N=814 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| ≥PASI 75^(a) | 26 (6.5) | 578 (70.9)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 3 (0.8) | 163 (20.0)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA: uredan/minimalan | 17 (4.3) | 506 (62.2)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) procenat pacijenta kod kojih je postignut odgovor PASI 75 izračunat je |
| kao stopa prilagođena istraživačkom centru |
| |
| ^(b) p<0.001, Humira u odnosu na placebo |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 17. Ps studija II (CHAMPION) Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | MTX | Humira 40 mg svake |
| | | | druge nedjelje |
| | N=53 | N = 110 | |
| | | | N=108 |
| | n (%) | n (%) | |
| | | | n (%) |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| ≥PASI 75 | 10 (18.9) | 39 (35.5) | 86 (79.6) ^(a,b) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PASI 100 | 1 (1.9) | 8 (7.3) | 18 (16.7) ^(c,d) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PGA: | 6 (11.3) | 33 (30.0) | 79 (73.1) ^(a,b) |
| uredan/minimalan | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) p<0.001 Humira u odnosu na placebo |
| |
| ^(b) p<0.001 Humira u odnosu na metotreksat |
| |
| ^(c) p<0.01 Humira u odnosu na placebo |
| |
| ^(d) p<0.05 Humira u odnosu na metotreksat |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju I pacijenata sa psorijazom, 28 % pacijenata s PASI 75
odgovorom, koji su u nedjelji 33. pri ponovnoj randomizaciji primali
placebo, u poređenju sa 5 % pacijenata koji su nastavili primjenjivati
lijek Humira, p<0.001, uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI
zbir nakon 33. nedjelje i u ili prije 52. nedjelje ili prije svega koji
je rezultirao s < PASI 50 odgovorom u odnosu na početno stanje, uz
porast PASI zbira za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. nedjelju). Među
pacijentima kod kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon
ponovne randomizacije u grupu koja je primala placebo, a koji su zatim
uključeni u otvoreno produženo ispitivanje, PASI 75 odgovor nakon 12
nedjelja terapije ponovno je postignut kod 38 % (25/66) pacijenata, a
nakon 24 nedjelje terapije kod 55 % (36/66) pacijenata.
Ukupno 233 pacijenata, u okviru ispitivanja Psorijasis studije I, kod
kojih je u 16. i 33. nedjelji ostvaren PASI 75 odgovor primilo je
kontinuiranu terapiju lijekom Humira tokom 52 nedjelje, te nastavilo
primati lijek Humira u okviru otvorenog produženog ispitivanja. Stopa
odgovora PASI 75 i PGA rezultata „bez bolesti“ i „minimalno“ je kod tih
pacijenata iznosila 74.7%, odnosno 59.0% nakon dodatnih 108 nedjelja
otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz
ispitivanja zbog neželjenih djelovanja ili nedostatka efikasnosti ili
kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo
odgovora na terapiju. Za njih je analiza stope odgovora PASI 75 i PGA
„bez bolesti“ ili „minimalno“ nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene
terapije (ukupno 160 nedjelja) iznosila 69.6%, odnosno 55.7%.
Ukupno je 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom na terapiju učestvovalo
u otvorenom produženom ispitivanju u procjeni ukidanja i ponovnog
uvođenja terapije. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi
psorijaze su se s vremenom vratili sa srednjim vremenom do pojave
relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat „umjereno“ ili
„gore“). Međutim, niti jedan od pacijenata nije doživio pogoršanje
osnovne bolesti, odnosno „rebound“ bolesti. Ukupno je 76.5% (218/285)
pacijenata kojima je liječenje ponovo uvedeno imalo PGA odgovor „bez
bolesti“ ili „minimalno“ nakon 16 nedjelja ponovnog liječenja, bez
obzira da li im se relaps ponovo javio u periodu kada je liječenje bilo
prekinuto (69.1% [123/178] za pacijente s relapsom, odnosno 88.8%
[95/107] za pacijente bez relapsa u periodu kada je liječenje bilo
ukinuto). Uočen je sličan profil bezbjednosti ponovnog kao i prije
ukidanja liječenja.
Nakon 16 nedjelja terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu
na početno stanje, mjereno indeksom DLQI (Dermatology Life Quality
Index) u poređenju sa placebom (ispitivanje I i II) i u poređenju sa MTX
(ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje
fizičkih i mentalnih komponenata zbirnog rezultata SF-36 u poređenju sa
placebom.
U okviru otvorene ekstenzivne studiji, kod pacijenata čija je doza zbog
PASI zbira manjeg od 50% povećana sa 40 mg svake dvije nedjelje na 40 mg
svake nedjelje odgovor PASI 75 postignut je u 12. nedjelji kod 26.4%
(92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37.8% (132/349) pacijenata.
U ispitivanju Psoriasis studije III (REACH) upoređivale su se efikasnost
i bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa
umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na
šakama i/ili stopalima. Pacijenti su dobijali inicijalnu dozu od 80 ml
Lijeka Humira a potom 40 mg svake druge nedjelje ( s početkom od jedne
nedjelje od inicijale doze) ili placebo u toku 1 nedjelja. U 16.
nedjelji, je statističi značajno veći udio pacijenata koji su primali
lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „skoro bez bolesti“
sa šaka i/ili stopala u poređenju sa pacientima koji su primali placebo
(30.6% u odnosu na 4.3%, odnosno [P= 0.014]).
U ispitivanju Psoriasis Studije IV uspoređivale su se efikasnost i
bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 217 odraslih
pacijenata s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su
primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svake
druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo
tokom 26 nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom
Humira tokom dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala
je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail
Psoriasis Severity Index, mNAPSI), ljekarsku opštu procjenu psorijaze
noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail
Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail
Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 18). Humira je
ostvarila povoljan terapijski efekat kod pacijenata s psorijazom noktiju
i različitim stepenom zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60%
pacijenata] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% pacijenata]).
Tabela 18: Rezultati efikasnosti u 16, 26 i 52 nedjelji ispitivanja Ps
IV
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Mjera ishoda | 16. nedjelja | 26. nedjelja | 52. nedjelja |
| | | | |
| | Placebom kontrolisano | Placebom kontrolisano | Otvoreno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Placebo | Humira 40 mg | Humira 40 mg |
| | | svake druge | | svake druge | svake druge |
| | N=108 | nedjelje | N=108 | nedjelje | nedjelje |
| | | | | | |
| | | N=109 | | N=109 | N=80 |
+:====================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 2.9 | 26.0 ^(a) | 3.4 | 46.6 ^(a) | 65.0 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PGA-F: bez | 2.9 | 29.7 ^(a) | 6.9 | 48.9 ^(a) | 61.3 |
| | | | | | |
| oboljenja/minimalno | | | | | |
| i | | | | | |
| | | | | | |
| poboljšanje za ≥ 2 | | | | | |
| stepena (%) | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Procentualna | -7.8 | -44.2 ^(a) | -11.5 | -56.2 ^(a) | -72.2 |
| promjena ukupnog | | | | | |
| | | | | | |
| NAPSI rezultata za | | | | | |
| | | | | | |
| psorijazu noktiju | | | | | |
| na rukama (%) | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(a) p < 0.001, Humira u poređenju sa placebom |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti i liječeni pacijenti lijekom Humira pokazali su statistički
značajno poboljšanje DLQI rezultata u 26. nedjelji u odnosu na placebo.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa,
HS) koji nijesu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali
kontraindikacije za njihovu primjenu ili nijesu postigli zadovoljavajući
odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 mjeseca.
Pacijenti u ispitivanjima HS‑I i HS‑II su imali bolest stadijuma II ili
III prema Hurleyevoj klasifikaciji, te najmanje 3 apscesa ili upalna
nodula.
Ispitivanje HS‑I (PIONEER I) je ocjenjivalo 307 pacijenata za vrijeme
2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda A, pacijenti su primali placebo
ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u
nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4
do nedjelje 11. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena
primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su
tokom perioda A primali lijek Humira ponovno su randomizovani u
periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg
svake nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili
placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijentima, koji su u periodu A
bili randomizovani za primanje placeba, je dodijeljeno liječenje lijekom
Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u periodu B.
Ispitivanje HS‑II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 pacijenata za vrijeme
2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda A, pacijenti su primali placebo
ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u
nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje počevši od nedjelje 4
do nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19.3% pacijenata nastavilo je
terapiju sa oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u
ispitivanje. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom
perioda A primali lijek Humira, ponovo su randomizovani u periodu B u
jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg svake
nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili placebo
od nedjelje 12 do nedjelje 35 ). Pacijenti koji su u periodu A bili
randomizovani za primanje placeba, nastavili su primati placebo i u
periodu B.
Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS‑I i HS‑II mogli su
učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se lijek Humira
primjenjivala svake nedjelje u dozi od 40 mg. Prosiječno vrijeme
izloženosti pacijenata koji su primali adalimumab je bilo 762 dana.
Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili topikalni
antiseptički rastvor.
Pacijenti koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su
kriterijume za uključivanje u nekontrolisani dugoročni produžetak
ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 nedjelja.
Pacijentima su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78.
nedjelja do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku Humira.
Klinički odgovor
Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih
fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog
hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR];
smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za 50%, bez povećanja
broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na
početnu vrijednost). Smanjenje bola kože, uzrokovane gnojnim
hidradenitisom, ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ljestvice sa bodovima
kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni
rezultat od 3 ili više, na ljestvici od 11 bodova.
U 12. nedjelji, značajno veći udio pacijenata liječenih lijekom Humira,
u odnosu na one koji su primali placebo, je postigao HiSCR. U 12.
nedjelji je značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HS‑II doživio
klinički značajno smanjenje bola kože uzrokovane gnojnim hidradenitisom
(vidjeti Tabelu 19). Kod pacijenata liječenih lijekom Humira rizik od
ponovne reaktivacije bolesti značajno se smanjio za vrijeme 12
inicijalnih nedjelja liječenja.
Tabela 19. Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji, ispitivanja HS I i II
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje HS I | Ispitivanje HS II |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Placebo | Humira 40 mg |
| | | svake nedjelje | | svake nedjelje |
+:=====================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Klinički odgovor | N=154 | N=153 | N=163 | N=163 |
| gnojnog | 40 (26.0%) | 64 (41.8%) ^(*) | | |
| hidradenitisa | | | 45 (27.6%) | 96 (58.9%) ^(***) |
| (HiSCR)^(a) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje bola kože | N=109 | N=122 | N=111 | N=105 |
| za ≥30%^(b) | 27 (24.8%) | 34 (27.9%) | | |
| | | | 23 (20.7%) | 48 (45.7%) ^(***) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * P < 0.05, ***P < 0.001, Humira naspram placeba |
| |
| a. Među svim randomizovanim pacijentima |
| |
| b. Među pacijentima sa procijenjenim početnim bolom kože uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 |
| prema brojčanoj skali ocjena od 0 – 10; 0 = bez boli kože, 10 = nezamislivo jak bol kože. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je
smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Skoro
dvostruko veći udio pacijenata u placebo grupi koja je u prvih 12
nedjelja ispitivanja HS-I i HS-II, u odnosu na grupu koja se liječena
lijekom Humira, je doživjelo pogoršanje apscesa (23.0% naspram 11.4%) i
drenirajućih fistula (30.0% naspram 13.9%).
Veća poboljšanja u 12. nedjelji od početka ispitivanja u odnosu na
placebo, zabilježena su u kvalitetu života vezanog za specifično
zdravlje kože, koje se određivalo indeksom kvaliteta života kod
dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI];
ispitivanja HS-I i HS-II), opštim zadovoljstvom pacijenata sa
farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje
zadovoljstva sa farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction
Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičkim
zdravljem, koje se određivalo na osnovu rezultata za cjelokupnu fizičku
komponentu upitnika SF‑36 (ispitivanje HS-I).
Među pacijentima koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje
lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u 12. nedjelji, stopa
HiSCR‑a zabilježena u 36. nedjelji je bila veća kod onih pacijenata koji
su nastavili primati lijek Humira svake nedjelje nego kod pacijenata
kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje
ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 20).
Tabela 20. Udio pacijenata^(a) koji su postigli HiSCR^(b) u 24. i 36.
nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su
primali lijek Humira svake nedjelje
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Humira 40 mg |
| | (ukidanje | svake druge | svake nedjelje |
| | liječenja) | nedjelje | N = 70 |
| | N = 73 | N = 70 | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 24. nedjelja | 24 (32.9%) | 36 (51.4%) | 40 (57.1%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 36. nedjelja | 22 (30.1%) | 28 (40.0%) | 39 (55.7%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a. Pacijenti koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje lijekom |
| Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja. |
| |
| b. Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak |
| odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti učestvovanja u |
| ispitivanjima i vodili su se kao pacijenti bez odgovora |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili barem djelimičan
odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svake nedjelje,
stopa HiSCR-a u 48. nedjelji je iznosila je 68.3% i u Nedjelji 96 je
iznosila 65.1%.Duže liječenje sa lijekom Humira 40 mg nedjeljno tokom 96
nedjelje bilo je bez novih nalaza povezanih sa bezbjednosti lijeka.
Među pacijentima kojima je liječenje lijekom Humira bilo prekinuto u 12.
nedjelji u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12
nedjelja nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svake
nedjelje se vratila se na vrijednosti slične onima prije prekida
liječenja (56.0%).
Chron-ova bolest
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivani su u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
na preko 1.500 pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom
bolešću (Indeks aktivnosti Crohn-ove bolesti (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450).
Istovremena primjena aminosalicilata, kortikosteroida i/ili
imunomodulatornih ljekova u stabilnim dozama bila je dozvoljena, te je
80% pacijenata nastavilo uzimati najmanje jedan od ovih ljekova.
Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u
dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I,
299 pacijenata koji nikad nijesu primali terapiju antagonistom TNF-a
randomizovani su u jednu od 4 terapijske grupe: placebo u nedjelji 0 i u
nedjelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, Humira 80
mg u nedjelji 0 i 40 mg u nedjelji 2, Humira 40 mg u nedjelji 0 i 20 mg
u nedjelji 2. U ispitivanju CD II, 325 pacijenata koji su izgubili
odgovor ili nijesu podnosili terapiju infliksimabom randomizovani su ili
u grupu koja je primala 160 mg lijeka Humira u nedjelji 0 i 80 mg lijeka
Humira u nedjelji 2 ili u grupu koja je primala placebo u nedjelji 0,
odnosno u nedjelji 2. Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor nakon
prve doze isključeni su iz daljnjeg toka ispitivanja, i zato nijesu bili
dalje evaluirani.
Održavanje kliničke remisije ocjenjivano je u ispitivanju CD III
(CHARM). U ovom otvorenom ispitivanju, 854 pacijenata otvoreno je
primilo 80 mg lijeka Humira u nedjelji 0, a 40 mg u nedjelji 2. U
četvrtoj nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40
mg lijeka Humira svake nedjelje, 40 mg lijeka Humira svake druge
nedjelje ili placebo tokom ukupnog perioda trajanja ispitivanja od 56
nedjelja. Pacijenti s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4.
nedjelji su podijeljeni i analizirani odvojeno od pacijenata bez
kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje doze
kortikosteroida nakon 8 nedjelja.
Stope indukcije remisije i stopeodgovora ispitivanja CD I i II prikazani
su u Tabeli 21.
Tabela 21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+-----------------+--------------------------------------+-----------------------+
| | CD I: pacijenti koji prethodno | CD II: pacijenti koji |
| | nijesu uzimali infliksimab | su uzimali |
| | | infliksimab |
+:================+============+============+============+===========+===========+
| | Placebo | Humira | Humira | Placebo | Humira |
| | | | | | |
| | N=74 | 80/40 mg | 160/80 mg | N=166 | 160/80 mg |
| | | | | | |
| | | N = 75 | N=76 | | N=159 |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| 4. nedjelja | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| Klinička | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* |
| remisija | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| Klinički | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
| odgovor (CR- | | | | | |
| | | | | | |
| 100) | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
Sve p vrijednosti date u parovima odnose se na poređenje odnosa lijeka
Humira i placeba
* p < 0.001
** p < 0.01
Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe pacijenata koji
su uzimali lijek Humira 160/80 mg i lijek Humira 80/40 mg, a dok su
neželjena dejstva bila češće zabilježena u grupi koja je uzimala lijek
Humira 160/80 mg.
U ispitivanju CD III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je
klinički odgovor i uvršteni su u primarnu analizu. Od ovih pacijenata sa
kliničkim odgovorom u 4. nedjelji, 48% pacijenata je već ranije
koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Stope održavanja remisije i stopa
odgovora nalaze se u Tabeli 22. Rezultati kliničke remisije su se
relativno održali bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.
U 56. nedjelji, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio
je statistički značajno smanjen kod pacijenata koji su primali
adalimumab u odnosu na grupu pacijenata koja je primala placebo.
Tabela 22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
-------------------------------------------------------------------------
Placebo Humira 40 mg Humira 40 mg
svake druge svake nedjelje
nedjelje
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
26. nedjelja N=170 N=172 N=157
Klinička remisija 17% 40%* 47%*
Klinički odgovor 27% 52%* 52%*
(CR-100)
Pacijenti u 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
remisiji bez
upotrebe
steroida >= 90
dana^(a)
56. nedjelja N=170 N=172 N=157
Klinička remisija 12% 36%* 41%*
Klinički odgovor 17% 41%* 48%*
(CR-100)
Pacijenti u 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
remisiji bez
upotrebe
steroida >= 90
dana^(a)
-------------------------------------------------------------------------
* p < 0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
** p < 0.02 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
^(a) od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide
Među pacijentima kod kojih u 4. nedjelji nije ostvaren odgovor, 43%
pacijenata na terapiji održavanja imalo je klinički odgovor do 12.
nedjelje, u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su dobijali placebo.
Ovi rezultati pokazuju da neki pacijenti, koji ne ostvare terapijski
odgovor do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12.
nedjelje. Nastavak terapije nakon 12 nedjelja nije dovelo do značajno
većeg procenta odgovora (vidjeti dio 4.2).
117/276 pacijenata iz ispitivanja CD I i 272/777 pacijenata iz
ispitivanja CD II i III su praćeni najmanje 3 godine u otvorenom dijelu
terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata i dalje je bilo u
kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) je održan kod 102, odnosno
233 pacijenta.
Kvalitet života
U ispitivanjima CD I i CD II, u 4. nedjelji kod pacijenata koji su
uzimali lijek Humira 80/40 mg i lijek Humira 160/80 mg došlo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o
zapaljenskim bolestima crijeva (Inflammatory bowel disease questionnaire
IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali
placebo. U ispitivanju CD III grupe pacijenata koje su uzimale
adalimumab imale su, u 26. i 56. nedjelji, bolje rezultate od grupe koja
je uzimala placebo.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost primjene višestrukih doza lijeka Humira
ispitivana je kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom
aktivnog ulceroznog kolitisa ( Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski
podrezultat od 2 do 3) u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo
kontrolisanom ispitivanju.
U UC-I ispitivanju, 390 pacijenata koji nikada nijesu koristili TNF
antagoniste randomizovani su tako da primaju placebo u 0. nedjelji i u
nedljelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, ili Humira
80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u 2. nedjelji. Nakon 2. nedjelje, pacijenti
iz obje grupe koji su primali adalimumab, primali su dozu od 40 mg svake
druge nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo rezultat ≤ 2, bez
podrezultata > 1) procjenjivala se u 8 nedjelji.
U UC-II ispitivanju, 248 pacijenata primilo je 160 mg lijeka Humira u 0.
nedjelji, a zatim 80 mg nakon dvije nedjelje, te 40 mg svake druge
nedjelje nakon toga, dok je 246 pacijenata primilo placebo. Klinički
rezultati procijenjivali su se u odnosu na indukciju remisije u 8.
nedjelji, a u odnosu na održavanje pacijenata u remisiji u 52 nedjelji.
Kod pacijenata koji su primali indukcionu dozu lijeka Humira od 160/80
mg u 8. nedjelji terapije postignuta je klinička remisija u statistički
značajno većem procentu u odnosu na placebo u okviru UC-I ispitivanja
(18% u odnosu na 9%, p=0.031), i u okviru UC-II ispitivanja (17% u
odnosu na 9%, p=0.019). U okviru ispitivanja UC-II među onima koji su
liječeni lijekom Humira, a koji su bili u remisiji u 8. nedjelji, 21/41
(51%) je bilo u remisiji i u 52. nedjelji.
Rezultati ukupnog broja ispitanika u okviru UC-II ispitivanja prikazani
su u Tabeli 23.
Tabela 23. Odgovor, remisija i zarastanje sluznice u UC-II ispitivanju
(procenat pacijenata)
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| | Placebo | HUMIRA 40 mg |
| | | |
| | | svake druge |
| | | nedjelje |
+===========================================+==========+===============+
| 52. nedjelja | N=246 | N=248 |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Klinički odgovor | 18% | 30%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Klinička remisija | 9% | 17%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Zarastanje sluznice | 15% | 25%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Pacijenti u remisiji bez upotrebe | 6% | 13%* |
| steroida ≥ 90 dana^(a) | | |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| | (N=140) | (N=150) |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| 8. i 52. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održani odgovor | 12% | 24%** |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održana remisija | 4% | 8%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održano zarastanje sluznice | 11% | 19%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultat > 1;
Klinički odgovor jesmanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥
30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal
bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;
*p<0.05 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
**p<0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
^(a) od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide
Kod pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, u 52. nedjelji je
njih 47% imalo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je
imalo zarastanje sluznice 20% bilo je u remisiji bez upotrebe steroida ≥
90 dana.
Kod oko 40% pacijenata u UC-II ispitivanju prethodna anti-TNF terapija
infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost adalimumaba kod ovih
pacijenata je bila manja u poređenju sa pacijentima koji nikada nijesu
primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih prethodna anti-TNF
terapija nije bila uspješna, remisiju u 52. nedjelji je ostvarilo 3%
onih koji su primali placebo, a 10% onih koji su primali adalimumab.
Pacijenti iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost preći u
otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine
terapije sa adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji po parcijalnom Mayo rezultatu.
Stope hospitalizacije
Tokom 52 nedjelje ispitivanja UC-I i UC-II primijećene su niže stope
hospitalizacija svih uzroka i hospitalizacija povezanih s
ulceroznimkolitisom kod grupe liječene adalimumabom u odnosu na placebo
grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka u grupi liječenoj adalimumabom
bio je 0.18 po pacijent-godina u odnosu na 0.26 po pacijent-godina u
placebo grupi, a odgovarajući podaci za hospitalizaciju povezanu s
ulceroznim kolitisom bili su 0.12 po pacijent-godina u odnosu na 0.22 po
pacijent-godina.
Kvalitet života
U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom došlo je do poboljšanja
rezultata upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva (Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire) (IBDQ).
Uveitis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se kod odraslih
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i
panuveitisom, isključujući pacijente s izolovanim anteriornim uveitisom,
u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontroliranim
ispitivanja (UV I i II). pacijenti su primali placebo ili lijek Humira u
početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sljedila doza od 40 mg svake druge
nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila je dopuštena
istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.
Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom
uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60
mg/dan). Svi su pacijenti pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje
primali standardnu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je
uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak
primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.
Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom
kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno
hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do
35 mg/dan). Nakon toga je usljedilo obavezno postupno smanjivanje doze i
potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.
Primarna mjera ishoda za efikasnost u oba ispitivanja bilo je „vrijeme
do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se
višekomponentnim ishodom koji se bazirao na upalnim korioretinalnim
i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu prema broju
ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade),
stepenu prema zamućenju staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) te najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected
visual acuity, BCVA).
Klinički odgovor
Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje
rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih lijekom Humira u
odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 24). Oba su
ispitivanja pokazala rani i održan efekat lijeka Humira na stopu
neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).
Tabela 24: Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Analiza | N | Neuspjeh | Mediana vremena | HR^(a) | CI 95% za | P- vrijednost |
| | | N (%) | do neuspjeha | | HR^(a) | ^(b) |
| Liječenje | | | (mjeseci) | | | |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji i nakon njega u ispitivanju UV I |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarna analiza (ITT) | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Placebo | 107 | 84 (78.5) | 3.0 | -- | -- | -- |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Adalimumab | 110 | 60 (54.5) | 5.6 | 0.50 | 0.36, 0.70 | < 0.001 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon njega u ispitivanju UV II |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarna analiza (ITT) | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Placebo | 111 | 61 (55.0) | 8.3 | -- | -- | -- |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Adalimumab | 115 | 45 (39.1) | NE^(c) | 0.57 | 0.39, 0.84 | 0.004 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje
UV I) odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao
se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji
nijesu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz
ispitivanja.
^(a.) HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih
hazarda, uz liječenje kao faktor.
^(b.) Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.
^(c.) NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod
rizikom imalo je događaj
Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV I)
odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II)
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| STOPA | [Humira Uveitis Figure 5_6] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA(%) | |
+================+:======================:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | VRIJEME (MJESECI) |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ispitivanje UV I | [Humira Uveitis | Placebo | [Humira Uveitis | Adalimumab |
| | Liječenje | Figure 5_2] | | Figure 5_2] | |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| STOPA | [Humira Uveitis Figure 5_7] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA (%) | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | VRIJEME (MJESECI) |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ispitivanje UV II | [Humira Uveitis | Placebo | [Humira Uveitis | Adalimumab |
| | Liječenje | Figure 5_2] | | Figure 5_2] | |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj pacijenata |
| pod rizikom). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist
adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U
ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za
oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist
adalimumaba.
Od 424 ispitanika koji su bili uključeni u nekontrolisani dugoročni
produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika se smatralo
nepogodnim (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacije kao posledica
dijabetičke retinopatije, usljed operacije uklanjanja katarakte ili
vitrektomije) i bili su isključeni od prve analize efikasnosti. Od 364
pacijenata koji su ostali, 269 pacijenata (74%) koji su se mogli
evaluirati su dostigli 78 nedjelja u otvorenoj studiji sa adalimumab
liječenjem. Na osnovu posmatranih podataka, 216 (80.3%) su bili u
stabilni (nije bilo aktivnih inflamatornih lezija, AC cell grade ≤ 0.5+,
VH grade ≤ 0.5+) sa istovremenom dozom steroida ≤ 7.5 mg na dan, i 178
(66.2 %) su bili stabilni bez steroida. Najbolje korigovana vidna
oštrina (BCVA) je bila povećana ili održana kod 88.6% očiju (pogoršanje
< 5 slova) u 78 nedjelji. Podaci koji su dobijeni nakon 78. nedjelja
uglavnom su bili uskladjeni sa ovim rezutatima, ali se broj uključenih
ispitanika smanjio nakon 78. nedjelja. Sveukupno medju pacijentima koji
su prekinuli ispitivanje prije 78 nedjelje. Pacijenti koji su prekinuli
sa ispitivanjem, njih 18% je prekinulo usljed neželjenih reakcija, i 8%
usljed nedostatka odgovora na liječenje sa adalimumabom.
Kvalitet života
U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi
s obzirom na funkcionisanje povezano s vidom koje su prijavljivali
pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira,
a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid,
bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u
ispitivanju UV I te za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju.
UV II. Efekti povezani s vidom koji nijesu brojčano išli u prilog lijeku
Humira bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti
na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.
Imunogenost
Stvaranje anti-adalimumab antitijela povezano je s bržim uklanjanjem i
slabijim terapijskim efektom adalimumaba. Prisutnost antitijela na
adalimumab nije povezana sa stopom pojave neželjenih dejstava.
Kod pacijenata u Ispitivanjima RA I, II i III između 6. i 12. mjeseca
terapije u više navrata vršene su pretrage kako bi se utvrdila
prisutnost anti-adalimumab antitijela. U pivotalnim kliničkim
ispitivanjima anti-adalimumab antitijela nađena su u 58 od 1053
pacijenata (5.5%) koji su uzimali adalimumab, u odnosu na 2 pacijenta od
370 (0.5%) koji su uzimali placebo. Kod pacijenata koji istovremeno
nijesu primali metotreksat pojava anti-adalimumab antitijela bila je
12.4% u odnosu na 0.6% u grupi pacijenata koji su primali metotreksat uz
adalimumab.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
anti-adalimumab antitijela su identifikovana kod 27/171 pacijenta
(15.8%) liječenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno
primali i metotreksat incidencija antitijela bila je 22/86 (25.6%), u
poređenju sa 5/85 (5.9%) kod pacijenata koji su primali i metotreksat.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u
dobi od 2 do 4 godine ili više od 4 godine, tjelesne težine manje od 15
kg, antitijela na adalimumab identifikovana su u 7% (1/15) pacijenata, a
jedan pacijent je istovremeno primao metotreksat.
Kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, antitijela na
adalimumab su identifikovana kod 10.9% (5/46) pacijenata liječenih
adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno primili metotreksat
incidenca je bila 13.6% (3/22), u poređenju sa 8.3% (2/24) kod
pacijenata kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.
Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, anti-adalimumab antitijela
nađena su kod 38/376 pacijenata (10%) liječenih adalimumabom. Kod
pacijenata koji nijesu istovremeno uzimali metotreksat pojava
anti-adalimumab antitijela bila je 13.5% (24/178 pacijenta), u poređenju
sa 7% (14/198 pacijenata) kod pacijenata koji su primali adalimumab uz
metotreksat.
Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, anti-adalimumab
antitijela su nađena kod 17/204 (8.3%) pacijenta koji su uzimali
adalimumab. Kod pacijenata koji nijesu primali i metotreksat incidenca
anti-adalimumab antitijela bila je 16/185 (8.6%), u poređenju sa 1/19
(5.3%) pacijenta koji su primali adalimumab uz metotreksat.
Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza
AS-a, antitijela na adalimumab pronađena su kod 8/152 (5,3%) ispitanika
koji su bili kontinuirano liječeni adalimumabom
Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, anti-adalimumab antitijela su
nađena kod 7/269 (2.6%) pacijenta, a kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom nađena su kod 19/487 (3.9%).
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela su
nađena kod 77/920 (8.4%) pacijenata liječenih adalimumabom kao
monoterapijom.
Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom dugotrajno liječenih
monoterapijom adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida
terapije i ponovnog uvođenja, stopa antitijela na adalimumab nakon
ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2.3%) bio je sličan
stopi zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1.9%).
Kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela
nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u
dozi od 0.8 mg/kg.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, antitijela
na adalimumab nađena su u 10/99 ispitanika (10.1%) liječenih sa
adalimumabom.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti,
stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod pacijenata koji su primali
adalimumab bila je 3.3%.
Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitijela na
adalimumab nađena su kod 4.8% (12/249) pacijenata koji primaju
adalimumab.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog
ulceroznog kolitisa, stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod
pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3%.
Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije
adekvatno porediti stope antitijela kod različitih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)
Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjene su u dva ispitivanja
(pJIA I i II) kod djece sa aktivnim poliartikularnim ili
poliartikularnim tokom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama
početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni
poliartritis i prošireni oligoartritis).
pJIA-I
Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjena je u multicentričnom,
randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju sa paralelnim grupama
koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od 4 do 17 godina) sa
poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja pacijenti su
podijeljeni u dvije grupe, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s
MTX) i ona koja nije (označena sa ne-MTX). Pacijenti u ne-MTX grupi ili
nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dvije
nedjelje prije uzimanja ispitivanog lijeka. Pacijenti su i dalje uzimali
stabilne doze NSAILa i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10
mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su
primali 24 mg/m2 Humire do maksimalne doze od 40 mg Humire, svake druge
nedjelje kroz 16 nedjelja. Raspodjela pacijenata prema dobi te
minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tokom ove faze prikazana
je u Tabeli 25.
Tabela 25. Raspodjela bolesnika prema starosti i dozi adalimumaba
primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja
---------------------- ------------------------ -----------------------
Starosne grupe Početni broj bolesnika n Minimalna doza, medijan
(%) doze i maksimalna doza
4 do 7 godina 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg
8 do 12 godina 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg
13 do 17 godina 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg
---------------------- ------------------------ -----------------------
Pacijenti koji su u 16. nedjelji pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30
(American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizovani u
dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24 mg/m² Humire, do
maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svake druge nedjeje kroz 32
nedjeljee ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti
definisana je pogoršanjem od ≥30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih
kriterija za pedijatrijski ACR, ≥2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od
30% u najviše 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedjeljee, odnosno nakon
reaktivacije bolesti, pacijentii su mogli biti uključeni u otvoreni
produžetak ispitivanja.
Tabela 26. Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA
+------------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| Grupa | MTX | Bez MTXa |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Faza | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Otvorena uvodna | | |
| – 16 nedjelja | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Pedijatrijski | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) |
| odgovor ACR 30 | | |
| (n/N) | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ishodi za efikasnost |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Dvostruko | Humira/MTX | Placebo/MTX | Humira | Placebo |
| slijepa – 32 | (N=38) | | | |
| nedjelje | | (N=37) | (N=30) | (N=28) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Reaktivacija | 36,8% (14/38) | 64,9% | 43,3% (13/30) | 71,4% |
| bolesti pri | | (24/37)b | | (20/28)c |
| kraju perioda | | | | |
| od 32 | | | | |
| nedjeljea | | | | |
| (n/N) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijan | >32 nedjelje | 20 nedjelja | >32 nedjelje | 14 nedjelja |
| vremena do | | | | |
| reaktivacije | | | | |
| bolesti | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 u Nedjelji 48 terapije bili su
značajno veći nego u grupi koja je uzimala placebo
bp=0,015
cp=0,031
Među bolesnicima koji su imali odgovor u 16. nedjelji (n=144),
pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70/90 održali su se i do šest godina u
otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su uzimali lijek
Humira tokom cijelog ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11
iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i
8 iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17
godina, liječeno 6 ili više godina.
Ukupni odgovori uglavnom su bili bolji i manje je bolesnika razvilo
antitijela uz kombinovanu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u
odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzimajući to u obzir, preporučuje
se da se Humira daje u kombinaciji sa metotreksatom, a u monoterapiji
samo kod onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna
(vidjeti dio 4.2).
pJIA II
Sigurnost i efikasnost lijeka Humire ocijenjene su u otvorenom,
multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do
˂ 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15
kg) sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su
primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od
20 mg, svake druge nedjelje kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz
najmanje 24 nedjelje. Tokom ispitivanja, većina ispitanika je
istovremeno uzimala metotreksat, a manje njih je prijavilo primjenu
kortikosteroida ili NSAIL-a.
U 12. i 24. nedjelji, pedijatrijski odgovor ACR 30 bio je 93,5%, odnosno
90,0%, što je utvrđeno na osnovu zabilježenih podataka. Udio ispitanika
sa pedijatrijskim odgovorom ACR 50/70/90 u 12. i 24. nedjelji bio je
90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su
odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. nedjelji
(n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do
60 nedjelja u otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su
primali lijek Humira kroz ovo razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je
liječeno 60 nedjelja ili duže.
Artritis povezan sa entezitisom
Sigurnost i efikasnost primjene lijeka Humira ocijenjene su u
multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je
uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) sa
umjerenim artritisom povezanim sa entezitisom. Bolesnici su bili
randomizirani i primali su ili 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira
do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svake druge nedjelje tokom 12
nedjelja. Nakon dvostruko slijepog perioda uslijedilo je otvoreno
razdoblje tokom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m² tjelesne površine
lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svake druge nedjelje supkutano
tokom najviše 192 dodatne nedjelje. Primarna mjera ishoda bio je
procenat promjene početne vrijednosti do Nedjelje 12 u broju aktivnih
zglobova zahvaćenih artritisom (oticanje koje nije posljedica
deformacije ili zglobovi sa gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili
osjetljivost), koji je postignut uz srednji procenat smanjenja od -62,6%
(medijan procenta promjene -88,9%) kod bolesnika u grupi liječenoj
lijekom Humira u poređenju sa -11,6% (medijan procenta promjene -50,0%)
kod bolesnika u grupi koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u
broju aktivnih zglobova sa artritisom održalo se tokom otvorenog perioda
kroz Nedjelju 156 ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u grupi na
Humiri koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno,
većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera
ishoda kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj osjetljivih
zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i
pedijatrijski odgovor ACR 70.
Plak psorijaza kod djece
Efikasnost lijeka Humira ocjenjivala se u randomizovanom, dvostruko
slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 114 pedijatrijskih
pacijenata u dobi od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak
psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost
površine tijela od >20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% sa vrlo
debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu
zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije
bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom
ili fototerapijom.
Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svake druge
nedjelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše
20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 0,4 mg/kg jednom sedmično (do
najviše 25 mg). U Nedjelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost
(npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za
liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za
primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedjelje ili za liječenje MTXom.
+:---------------------------:+:-----------------------:+:---------------------------:+
| Tabela 27.Rezultati efikasnosti kod pedijatrijskih bolesnika sa plak psorijazom |
| |
| u 16. nedjelji |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| | MTXa | Humira 0,8 mg/kg svake |
| | N=37 | druge nedjelje |
| | | N=38 |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| PASI 75^(b) | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| PGA: bez | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
| bolesti/minimalno^(c) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ^(a) MTX = metotreksat |
| |
| ^(b) P=0,027, Humira 0,8 mg/kg nasuprot MTX-a |
| |
| ^(c) P=0,083, Humira 0,8 mg/kg nasuprot MTX-a |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Kod bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti'
ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36
nedjelja te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA
rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovno započeli
liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje tokom
dodatnih 16 nedjelja, a stope odgovora primijećene tokom ponovnog
liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tokom perioda
dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od
19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6%
(10 od 19 ispitanika).
U otvorenom periodu ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez
bolesti' ili 'minimalno' održali su se tokom dodatne 52 nedjelje, bez
novih nalaza povezanih sa sigurnošću.
Adolescentni gnojni hidradenitis
Nisu sprovedena klinička ispitivanja lijeka Humira kod adolescentnih
bolesnika sa gnojnim hidradenitisom. Efikasnost adalimumaba u liječenju
adolescentnih bolesnika sa gnojnim hidradenitisom predviđa se na osnovu
dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih
bolesnika sa gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tok
bolesti, patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod
odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Sigurnost preporučene doze
adalimumaba kod adolescentne populacije sa gnojnim hidradenitisom
zasniva se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i
kod odraslih i kod pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj
učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).
Crohnova bolest kod djece
Efikasnost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom,
randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske
terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40
kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i
uključujući) 6 i 17 godina sa umjerenom do teškom Crohnovom bolešću
(engl. Crohn's disease, CD), definisanom rezultatom prema Indeksu
aktivnosti Crohnove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease
Activity Index, PCDAI) >30. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje ako
je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno
(uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Učestvovati su mogli
i bolesnici koji su izgubili odgovor na prethodno liječenje
infliksimabom ili koji ga nisu podnosili.
Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj
prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultoj nedjelji i 80
mg u drugoj nedjelji za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80
mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.
U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani u odnosu 1:1 na osnovu njihove
tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom
dozom održavanja, kako je prikazano u Tabeli 28.
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 28. Režim održavanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina | Niska doza | Standardna doza |
| bolesnika | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 40 kg | 10 mg svake druge | 20 mg svake druge |
| | nedjelje | nedjelje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 40 kg | 20 mg svake druge | 40 mg svake druge |
| | nedjelje | nedjelje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Rezultati efikasnosti
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je klinička remisija u 26.
nedjelji, definisana kao PCDAI rezultat ≤10.
Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definisano kao smanjenje
PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su
u Tabeli 29. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili
imunomodulatora prikazane su u Tabeli 30.
+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Tabela 29. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece |
| |
| PCDAI klinička remisija i odgovor |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Standardna doza | Niska doza | P vrijednost* |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
| | | | |
| | N = 93 | N = 95 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 26. nedjelja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička | 38,7% | 28,4% | 0,075 |
| remisija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor | 59,1% | 48,4% | 0,073 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 52. nedjelja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička | 33,3% | 23,2% | 0,100 |
| remisija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+:-----------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| Tabela 30. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece |
| |
| Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Standardna doza | Niska doza | P vrijednost1 |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prekinuta primjena | N= 33 | N=38 | |
| kortikosteroidai | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26. nedjelja | 84,8% | 65,8% | 0,066 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prekinuta primjena | N=60 | N=57 | |
| imunomodulatora2 | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 30,0% | 29,8% | 0,983 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Remisija fistula3 | N=15 | N=21 | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26. nedjelja | 46,7% | 38,1% | 0,608 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 1 p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom. | | | | | |
| | | | | | |
| 2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u Nedjelji 26 ili kasnije, | | | | | |
| prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterij kliničkog | | | | | |
| odgovora | | | | | |
| | | | | | |
| 3 definisano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, | | | | | |
| održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja | | | | | |
+-------------------------------------------------------------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
U obje grupe su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja)
indeksa tjelesne mase i brzine rasta u Nedjelji 26 i 52 u odnosu na
početne vrijednosti.
Takođe su u obje grupe u odnosu na početne vrijednosti zabilježena
statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života
(uključujući IMPACT III).
Stotinu pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika sa
Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je učestvovanje
u otvorenom dugotrajnom produžetaku ispitivanja. Nakon 5 godina terapije
adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u
ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50)
pacijenata i dalje imalo klinički odgovor prema PCDAI rezultatu.
Ulcerozni kolitis kod djece
Sigurnost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivali su se u
multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
provedenom kod 93 pedijatrijska bolesnika u dobi od 5 do 17 godina sa
umjerenim do teškim oblikom ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do
12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 boda, potvrđen centralno
očitanim rezultatima endoskopije) koji nisu postigli zadovoljavajući
odgovor ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju. Oko 16% pacijenata u
ispitivanju nije imalo uspjeha sa prethodnim liječenjem antagonistom
TNF-a. Pacijentima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju bilo
je dopušteno postepeno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.
U indukcijskom razdoblju ispitivanja 77 pacijenata bilo je randomizovano
u odnosu 3:2 za primanje dvostruko slijepog liječenja lijekom Humira u
indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji
i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji ili u
indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji te
placeba u 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obje
grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. nedjelji i 6.
nedjelji. Nakon izmjene i dopune plana ispitivanja, preostalih 16
bolesnika koji su se uključili u indukcijsko razdoblje primilo je
otvoreno liječenje lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg
(maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.
U nedjelji 8 62 bolesnika koja su pokazala klinički odgovor
prema djelimičnom Mayo rezultatu (engl. Partial Mayo Score,
PMS; definisan kao smanjenje PMS-a ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početne
vrijednosti) ravnomjerno su randomizirana za primanje dvostruko slijepog
liječenja održavanja lijekom Humira u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) svake nedjelje ili doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje. Prije izmjene i dopune plana ispitivanja 12
dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS-u
randomizirano je za primanje placeba, no nije uključeno u potvrdnu
analizu efikasnosti.
Ponovna reaktivacija bolesti definisana je kao povećanje PMS-a za barem
3 boda (za bolesnike s PMS-om od 0 do 2 u Nedjelji 8), barem 2 boda (za
bolesnike s PMS-om od 3 do 4 u Nedjelji 8) ili barem 1 bod (za bolesnike
s PMS-om od 5 do 6 u Nedjelji 8).
Pacijenti koji su ispunili kriterije za ponovnu reaktivaciju bolesti u
Nedjelji 12 ili kasnije, randomizovani su za primanje ponovne
indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili doze od 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) i nakon toga su nastavili primati svoje doze prema
režimu održavanja.
Rezultati efikasnosti
Koprimarne mjere ishoda ispitivanja bile su klinička remisija prema
PMS-u (definisana kao PMS ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u
Nedjelji 8 i klinička remisija prema ukupnom Mayo rezultatu (engl. Full
Mayo Score, FMS) (definirana kao rezultat Mayo ≤ 2 bez pojedinačnog
podrezultata > 1) u Nedjelji 52 kod bolesnika koji su postigli klinički
odgovor prema PMS-u u Nedjelji 8.
Stope kliničke remisije prema PMS-u u Nedjelji 8 za pojedine dvostruko
slijepe indukcijske grupe bolesnika koje su primale lijek Humira
prikazane su u Tabeli 31.
Tabela 31: Klinička remisija prema PMS-u u Nedjelji 8
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b, c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u 0. |
| | 0.nedjelji | nedjelji i 1.nedjelji |
| | / placebo u 1. | |
| | nedjelji | N = 47 |
| | | |
| | N = 30 | |
+=========================+:=======================:+:============================:+
| Klinička remisija | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ^(a )Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji 1, te |
| 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(b )Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1, te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(c) Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 |
| mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2mg/kg (maksimalno 80 |
| mg) u Nedjelji 2 |
| |
| Napomena 1: obje su indukcijske grupe primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u |
| Nedjelji 4 i u Nedjelji 6 |
| |
| Napomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 8 smatralo |
| se da nisu ispunili mjeru ishoda |
+----------------------------------------------------------------------------------+
U Nedjelji 52 klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika sa odgovorom u
Nedjelji 8, klinički odgovor prema FMS-u (definisan kao smanjenje
rezultata Mayo ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) kod
bolesnika sa odgovorom u Nedjelji 8, zacjeljenje sluznice prema FMS-u
(definisano kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1) kod bolesnika sa
odgovorom u Nedjelji 8, klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika u
remisiji u Nedjelji 8 i udio ispitanika sa remisijom bez kortikosteroida
prema FMS-u kod bolesnika s odgovorom u Nedjelji 8 procijenjeni su za
bolesnike koji su primali lijek Humira u dvostruko slijepim dozama
održavanja od maksimalno 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg/kg) i 40
mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (Tabela 32).
Tabela 32: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | drugie nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Klinička remisija kod | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor kod | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zacjeljenje sluznice | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) |
| kod bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS-u u | | |
| Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija kod | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) |
| bolesnika u remisiji | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija bez | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) |
| kortikosteroida kod | | |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a )Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje |
| |
| ^(b )Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje |
| |
| ^(c) Kod bolesnika koji su na početku ispitivanja primali istovremenu |
| terapiju kortikosteroidima |
| |
| Napomena: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 52 ili |
| koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje |
| održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u Nedjelji 52 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Dodatne istraživačke mjere ishoda efikasnosti uključivale su klinički
odgovor prema indeksu aktivnosti ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih
bolesnika (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI)
(definisan kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 bodova u odnosu na početne
vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI-u (definisana kao PUCAI <
10) u Nedjelji 8 i Nedjelji 52 (Tabela 33).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 33: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI-u |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | Nedjelja 8 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b,c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | Nedjelji 0 / placebo u | Nedjelji 0 i Nedjelji 1 |
| | Nedjelji 1 | |
| | | N = 47 |
| | N = 30 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija prema | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) |
| PUCAI-u | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor prema | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) |
| PUCAI-u | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Nedjelja 52 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(d) | Humira^(e) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | druge nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N = 31 | N = 31 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija prema | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) |
| PUCAI-u kod bolesnika | | |
| sa odgovorom prema | | |
| PMS-u u Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor prema | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) |
| PUCAI-u kod bolesnika | | |
| sa odgovorom prema | | |
| PMS-u u Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji |
| 1 te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(b) Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(c) Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 |
| mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(d) Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje |
| |
| ^(e) Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje |
| |
| Napomena 1: obje su indukcijske grupe primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) |
| u Nedjelji 4 i u Nedjelji 6 |
| |
| Napomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 8 |
| smatralo se da nisu ispunili mjere ishoda |
| |
| Napomena 3: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 52 ili |
| koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje |
| održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u Nedjelji 52 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Među bolesnicima koji su liječeni lijekom Humira i koji su primili
ponovno indukcijsko liječenje tokom razdoblja održavanja, 2/6 (33%)
postiglo je klinički odgovor prema FMS-u u Nedjelji 52.
Kvalitet života
U grupama liječenim lijekom Humira zabilježena su klinički značajna
poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u rezultatima IMPACT III
upitnika i u rezultatima upitnika o radnoj efikasnosti i smetnjama u
radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) kojeg su
popunjavali njegovatelji.
Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na
početne vrijednosti primijećeno je za grupe liječene adalimumabom, a
klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase u odnosu
na početne vrijednosti zabilježeno je kod ispitanika koji su primali
visoku dozu održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/kg) svake nedjelje.
Uveitis kod djece
Sigurnost i efikasnost Humire su procenjivani u randomizovanom,
dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju 90 pedijatrijskih
pacijenata od 2 do ˂ 18 godina starosti sa aktivnim neinfektivnim
anteriornim uveitisom koji je bio udružen sa JIA koji su bili
refraktorni na terapiju metotreksatom u trajanju od najmanje 12
nedjelja. Pacijenti su primali bilo placebo ili 20 mg adalimumaba (ako
je <30 kg) ili 40 mg adalimumaba (ako je ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u
kombinaciji sa njihovom osnovnom doza metotreksata
Primarna mjera ishoda bila je "vrijeme do otkazivanja liječenja".
Kriteriji koji određuju neuspjeh liječenja su pogoršanje ili duži period
bez poboljšanja upalnih promjena na očima, djelimično poboljšanje sa
razvojem trajnih očnih komorbiditeta ili pogoršanjem očnih
komorbiditeta, nedozvoljeno istovremeno korištenje lijekova, i prekid
liječenja za duži vremenski period.
Klinički odgovor
Adalimumab je značajno odložio “vrijeme do neuspjeha u liječenju”, u
poređenju sa placebom (vidjeti Sliku 3, P <0,0001 iz testa rankinga).
Srednje vreme do otkazivanja liječenja bilo je 24,1 nedelje kod
ispitanika koji su bili tretirani placebom, dok je prosečno vreme do
otkazivanja liječenja nije bilo moguće procijeniti kod osoba liječenih
adalimumabom, jer je kod manje od polovine ovih ispitanika došlo do
neuspjeha liječenja. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha
liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (HR =
0.25 [95% CI: 0.12, 0.49]).
Slika 3: Kaplan-Meierove krive koje ukratko prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u Ispitivanju pedijatrijskog uveitisa
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| VJEROVATNOĆA | [Humira PED UV KM Curve REVISED 3] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA | |
+================+:========================:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Vrijeme (nedjelje) |
+----------------+--------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Tretman | [Humira PED | Placebo | [Humira PED | Adalimumab |
| | | UV KM Curve | | UV KM Curve | |
| | | 11] | | 11] | |
+----------------+--------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Napomena: P = Placebo (Broj rizika); H = HUMIRA (Broj rizika). |
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo
resorbuje i raspoređuje po tkivima, a maksimalne koncentracije u serumu
postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna
bioraspoloživost adalimumaba nakon primjene pojedinačne supkutane doze
od 40 mg u tri ispitivanja bila je 64 %. Nakon pojedinačnih intravenskih
doza koje su se kretale od 0.25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile
proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0.5 mg/kg ( ~40 mg) klirens
adalimumaba je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele
(V_(ss)) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednje poluvrijeme eliminacije u
terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije
adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti nekoliko pacijenata sa teškim
reumatoidnim artritisom iznosile su 31 % – 96 % koncentracija u serumu.
Nakon supkutane primjene lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata s reumatoidnim artritisom srednje
vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže
bile su približno 5 μg /ml (bez istovremene primjene metotreksata),
odnosno 8 – 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba
u serumu, u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom
srazmjerno dozi nakon potkožne primjene 20, 40 i 80 mg svake druge
nedjelje, odnosno svake nedjelje.
Nakon primjene 24 mg/m² (maksimalno 40 mg) potkožno svake druge nedjelje
kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom
(JIA) uzrastu dobi od 4-17 godina, srednja minimalna vrijednost
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže
(vrijednosti mjerene od 20. do 48. nedjelje) bila je 5.6 ± 5.6 µg/ml
(102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10.9 ±
5.2 µg/ml (47.7% CV) uz istovremenu primjenu metotreksata.
Kod pacijenata sa poliartikularnim JIA uzrasta od 2 do manje od 4 godine
ili uzrasta od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg,
nakon primjene 24 mg/m² adalimumaba srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
6.0 ± 6.1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene
metotreksata i 7.9 ± 5.6 µg/ml (71.2% CV) uz istovremenu primjenu
metotreksata.
Tokom administracije sa 24mg/m² ( maksimalno 40mg) supkutanom
injekcijomm svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim
sa entezitisom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u
serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednost mjerene u Nedjelji 24)
je bila 8.8 ±6.6 µg/ml bez istovremene primjene sa metotreksatom i
11.8±4.3 µg/ml sa istovremenom primjenom metotreksata.
Nakon supkutane primjene 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje kod
odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog
dokaza AS-a, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže u 68. nedjelji iznosila je 8,0 ± 4,6 µg/ml.
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tokom
primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.
Nakon supkutano primjenjene doze od 0.8 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake
druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak
psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7.4 ± 5.8 µg/ml (79%
CV).
Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u 0. nedjelji i 80 mg u 2.
nedjelji kod pacijenata s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije
adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8
µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje,
srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od
12. do 36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.
Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata s gnojnim
hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i
simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih
pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski
artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan s entezitisom).
Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim hidradenitisom je
40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na
izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tijelesnom težinom u kojih
nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od
primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon
početne doze od 80 mg nulte nedjelje i zatim 40 mg druge nedjelje
postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5
μg/ml. Tokom perioda indukcije, ukoliko je doza u nultoj nedjelji bila
160 mg, iza čega je u drugoj nedjelji uslijedila doza od 80 mg lijeka
Humira postižu se serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml.
Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su primali dozu održavanja od
40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje srednja vrijednost najnižih
koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila
je približno oko 7 μg/ml.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove
bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40
mg u nultoj nedjelji i drugoj nedjelji, u zavisnosti od tjelesne težine
(granična vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, bolesnici su
randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20
mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje),
na osnovu tjelesne težine, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost
najnižih (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila
je 15.7 ± 6.6 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom ≥40 kg (160/80
mg), i 10.6±6.1 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom <40 kg (80/40
mg).
Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji,
prosječne koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bile su
9.5 ± 5.6 µg/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3.5 ± 2.2
µg/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su
održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju
svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod ispitanika kod kojih je doza
povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, i koji su primali
terapiju jednom nedjeljno, prosječna koncentracija adalimumaba u serumu
nakon 52 nedjelje bila je 15.3 ± 11.4 µg/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6.7 ±
3.5 µg/ml (20/10 mg nedjeljno).
Tokom perioda indukcije kod pacijenata s ulceroznim kolitisom, nakon
početne doze od 160 mg lijeka Humira u nultoj nedjelji i druge doze od
80 mg lijeka Humira u nedjelji 2 postignute su najniže serumske
koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. Kod pacijenata s ulcerativnim
kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom lijeka Humira od 40
mg svake druge nedjelje srednja vrijednost najniže koncentracije
adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.
Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6
mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih
bolesnika sa ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
5,01 ± 3,28 µg/ml u Nedjelji 52. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) svake nedjelje, srednja vrijednost (± SD) najniže
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
15,7 ± 5,60 μg/ml u Nedjelji 52.
Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u
nultoj nedjelji nakon čega sljedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši
od 1. nedjelje, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju
dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.
Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na
osnovu farmakokinetike kod ostalih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza
kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest kod djece i
artritis povezan s entezitisom). Nisu dostupni klinički podaci kod
primjene početne doze lijeka Humira kod djece u uzrastu < 6 godina
strosti. Predviđena izloženost je indikovana u odsustvu metotreksata,
početna doza može da dovede do inicijalnog povećanja sistematske
izloženosti.
Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim
modeliranjem i simulacijom predviđeno je poređenje izloženost
adalimumabu i efikasnost adalimumaba kod pacijenata liječenih sa dozom
od 80 mg svake druge nedjeljei kod onih liječenih sa dozom od 40 mg
svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim
artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom
bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim
hidradenitisom, i pedijatrijske pacijente tjelesne težine ≥ 40 kg sa
Crohnovom bolešću i ulcerozim kolitisom).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje kod pedijatrijske
populacije
Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza
između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna
plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže pola od
maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95%
CI: 1 6 μg/ml).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između
koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor
PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem
koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i
PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan
prividan EC50 od približno 4.5 μg/ml (95% CI: 0.4-47.6 odnosno
1.9-10.5).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod
više od 1300 pacijenata s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju
da se prividni klirens adalimumaba povećava s pacijentovom tjelesnom
težinom. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, činilo se
da pol i starost pacijenata nemaju znatnijeg uticaja na klirens
adalimumaba. Primijećeno je da su nivoi slobodnog adalimumaba u serumu
(onoga koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata
s mjerljivim nivoima- antitijela na adalimumab.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol
polisorbat 80
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek se čuva u frižideru (2-8°C). Ne smije se zamrzavati. Napunjeni
špric čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Lijek Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu se
može čuvati izvan frižidera, na temperaturi do 25°C tokom 14 dana,
zaštićen od svjetlosti. Ukoliko se napunjeni injekcioni špric ne
upotrijebi u toku 14 dana, mora se uništiti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Humira 40 mg/0.4 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), sa gumenim čepom klipa
(brombutil guma) i iglom sa zaštitnom kapicom (termoplastični
elestomer).
Pakovanje: 2 napunjena injekciona šprica (0.4 ml sterilnog rastvora)
svaki sa po 1 alkoholnim tupferom u blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal se odlaže u skladu sa lokalnim
propisima za zbrinjavanje medicinskog otpada.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“
d.o.o. - Podgorica
Vojislavljevića 76,
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml, napunjeni injekcioni špric, 2x0.4 ml: 2030/17/227 - 3150
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml, napunjeni injekcioni špric, 2x0.4 ml: 02.06.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml.
INN: adalimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric sa jednokratnom dozom od 0.4 ml sadrži
40 mg adalimumaba.
Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo, dobijeno iz
ćelija jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistri, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:
- terapiju umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa kod
odraslih pacijenata kod kojih prethodnim liječenjem antireumaticima
koji modifikuju tok bolesti, uključujući i metotreksat, nije postignut
zadovoljavajući odgovor.
- terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod
odraslih pacijenata koji nijesu prethodno liječeni metotreksatom.
Lijek Humira se može dati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja
metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan.
Pokazalo se da lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja zglobova
na osnovu rendgenskih nalaza, te da poboljšava fizičku funkciju, kada se
daje u kombinaciji sa metotreksatom.
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju
aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenta
uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih prethodnim liječenjem jednim ili
više antireumatika koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije postignut
zadovoljavajući odgovor. Lijek Humira se može dati i kao monoterapija
ako pacijent ne podnosi metotreksat ili kada nastavak terapije
metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije, vidjeti dio
5.1). Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 2 godine.
Artritis povezan sa entezitisom
Lijek Humira je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa
entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju ili koji ne
podnose takvu terapiju (vidjeti dio 5.1.).
Aksijalni spondilitis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom liječenja
nije postignut zadovoljavajući odgovor.
Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a
Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aksijalnog
spondiloartritisa kod odraslih bez radiološkog nalaza AS-a, ali sa
objektivnim znakovima upale na osnovu povećanog nivoa CRP i/ili MRI, kod
kojih liječenjem nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima nije postignut
zadovoljavajući odgovor, odnosno koji ne podnose te ljekove.
Psorijatični artritis
Lijek Humira je indikovan za terapiju aktivnog i progresivnog
psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodnim
liječenjem antireumaticima koji modifikuju tok bolesti nije postignut
zadovoljavajući odgovor. Na osnovu rentgenskih nalaza pokazalo se da
lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova kod
pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti
dio 5.1), te da poboljšava fizičku funkciju.
Psorijaza
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak
psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku
terapiju.
Plak psorijaza kod djece
Humira je indikovana za liječenje teške hronične plak psorijaze kod
djece i adolescenata starosti od 4 godine i starijih kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nijesu prikladni kandidati za
topikalnu terapiju i fototerapije.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) kod odraslih i adoescenata
u dobi od 12 godina i starijih, kod kojih nije postignut zadovoljavajući
odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Crohn-ova bolest
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške aktivne
Crohn-ove bolesti kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut
zadovoljavajući odgovor uprkos potpunom i adekvatnom toku terapije
kortikosteroidima i/ili imunosupresivnim ljekovima, odnosno kod kojih je
takva terapija kontraindikovana, ili kod pacijenata koji ne podnose
takve terapije.
Crohn-ova bolest kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju,
kortikosteroide i/ili imunomodulatore, ili kod onih koji ne podnose
takve terapije ili su im one kontraindikovane.
Ulcerozni kolitis
Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerenog do teškog aktivnog
ulceroznog kolitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom
liječenja nije postignut zadovoljavajući odgovor, uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin ili kod onih
koji ne podnose, odnosno imaju medicinske kontraindikacije prilikom
primjene navedenih terapija.
Ulcerozni kolitis kod djece
Humira je indikovana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog
ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i
starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući liječenje kortikosteroidima i/ili
6-merkaptopurinom (6-MP) ili azatioprinom (AZA), ili kod onih koji ne
podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.
Uveitis
Lijek Humira je indikovan za terapiju neinfektivnog intermedijarnog,
posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na terapiju kortikosteroidima, kod
pacijenata kojima je potrebno smanjiti ili ukinuti primjenu
kortikosteroida (corticosteroid – sparing) ili kod kojih terapija sa
kortikosteroidima nije adekvatna.
Uveitis kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Humira je indikovana za terapiju hroničnog neinfektivnog,
anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 i više
godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili nisu
tolerantni na konvencionalnu terapiju, ili kod kojih konvencionalna
terapija nije adekvatna.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Humira trebaju započeti i nadzirati ljekari
specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju oboljenja za koja
je ovaj lijek indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju
sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom
Humira (vidjeti dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Humira
treba dati Karticu podsjetnik za pacijenta.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici injiciranja, pacijenti mogu sami sebi
davati injekcije lijeka Humira, ako njihov ljekar procijeni da je to
prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi.
Tokom liječenja lijekom Humira, potrebno je optimizovati druge terapije
koje se istovremeno primjenjuju (npr. terapije kortikosteroidima i/ili
imunosupresivnim ljekovima).
Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučena doza lijeka Humira za odrasle pacijente sa reumatoidnim
artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao pojedinačna
supkutana injekcija. Potrebno je nastaviti terapiju metotreksatom tokom
liječenja lijekom Humira.
Terapija glukokortikoidima, salicilatima, nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima ili analgeticima se može nastaviti tokom liječenja lijekom
Humira. Za dodatne informacije o kombinovanju sa antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, osim metotreksata, vidjeti
djelove 4.4 i 5.1.
U slučaju monoterapije, za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja
odgovora na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno
povećati doziranja primjenom lijeka Humira 40 mg jednom nedjeljno ili 80
mg svake druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u okviru
12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne
terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja
takvog pacijenta.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta..
Privremeni prekid terapije
Može se javiti potreba za privremenim prekidom terapije, na primjer
prije hirurškog zahvata ili ukoliko dođe do pojave ozbiljne infekcije.
Postojeći podaci ukazuju na to da je ponovno uvođenje lijeka Humira
nakon prekida u trajanju od 70 dana ili duže dalo rezultate sa istim
kliničkim odgovorom i sličnim bezbjednosnim profilom kao prije prekida
terapije.
Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiološkog
nalaza AS-a i psorijatični artritis
Preporučena doza lijeka Humira kod pacijenata sa ankilozirajućim
spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a
i kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom je 40 mg adalimumaba, a
daje se kao pojedinačna doza svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12
nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Psorijaza
Preporučena početna doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata je 80 mg
supkutanom injekcijom, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svake druge
nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije
inicijalne doze.
Ako se unutar perioda od 16 nedjelja ne postigne terapijski odgovor,
potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16
nedjelja na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, možda će biti
korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svake nedjelje ili
80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo razmotriti
koristi i rizike nastavka liječenja sa 40 mg jednom nedjeljno ili sa 80
mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod kojih nije postignut
zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti
dio 5.1). Ako se sa postigne zadovoljavajući terapijski odgovor, doze se
onda mogu smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle pacijente sa gnojnim
hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u
obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40
mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg
dvije nedjelje kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije
od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se
nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
(kao dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena
antibiotika se može nastaviti i tokom liječenja lijekom Humira.
Preporučuje se da pacijent za vrijeme liječenja lijekom Humira
svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija,
uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.
U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, treba pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Humira se može ponovo
uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
(vidjeti dio 5.1).
Potrebno je periodično ocijeniti koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Crohn-ova bolest
Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolesti je 80 mg
na početku liječenja (u nultoj nedjelji), nakon čega slijedi doza od 40
mg nakon dvije nedjelje ( nedjelja 2). U slučaju da postoji potreba za
bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u
nultoj nedjelji (može se dati kao četiri 40 mg injekcije u jednom danu
ili kao dvije 40 mg injekcije na dan tokom dva uzastopna dana) i 80 mg u
drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg injekcije u jednom danu),
pri čemu se mora imati na umu da je rizik od neželjenog dejstava veći
tokom indukcije.
Nakon indukcionog liječenja, preporučena doza je 40 mg svake druge
nedjelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ukoliko je pacijent
prestao primati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti se ponovo
pojave, lijek Humira je moguće početi primjenjivati iznova. Iskustvo
koje se odnosi na ponovnu primjenu lijeka Humira nakon više od 8
nedjelja od posljednje doze je oskudno.
Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u
skladu sa smjernicama kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek
Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno povećanje doziranja
na 40 mg lijeka Humira svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Kod nekih pacijenata kod kojih nije postignut odgovor do 4. nedjelje,
terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do
12. nedjelje. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta
Ulcerozni kolitis
Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih
pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na
početku liječenja (nulta nedjelja) (može se dati kao 40 mg četiri
injekcije u jednom danu ili kao dvije 40 mg injekcije dnevno tokom dva
uzastopna dana), a zatim u drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg
injekcije u jednom danu) doza od 80 mg. Nakon indukcionog liječenja,
preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u
skladu sa smjernicama kliničke prakse.
Za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek Humira
40 mg svake druge nedjelje,može biti korisno povećanje doziranja
primjenom lijeka Humira 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge
nedjelje.
Postojeći podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže od 2 do
8 nedjelja liječenja. Terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti kod
pacijenata kod kojih taj odgovor nije postignut u okviru navedenog
vremenskog perioda.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Uveitis
Preporučena doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata sa uveitisom je
početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge
nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa
započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje
lijekom Humira može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili
drugim nebiološkim imunomodulacijskim ljekovima. Doza istovremeno
primijenjenih kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa
kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja
lijekom Humira.
Preporučuje se svake godine procijeniti odnos koristi i rizika
kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u ovoj grupi pacijenata, te se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis kod pacijenata uzrasta 2
godine i više
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2 i više godina određuje se na
osnovu tjelesne težine (Tabela 1). Lijek Humira se primjenjuje svake
druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 1. Doza lijeka Humira za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
10 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Postojeći podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar
12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski
odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog
pacijenta.
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira kod djece mlađe od 2 godine za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Artritis povezan sa entezitisom
Preporučeno doziranje lijeka Humira kod pacijenata koji boluju od
artritisa povezanog sa entezitisom u dobi od 6 i više godina određuje se
na osnovu tjelesne težine (Tabela 2). Lijek Humira se primjenjuje svake
druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 2. Doza lijeka Humira za pacijente sa artritisom povezanim sa
entezitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa artritisom povezanim sa
entezitisom uzrasta ispod 6 godina.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući
ankilozantni spondilitis
Nema relevantne primjene lijeka Humira u pedijatrijskoj populaciji za
indikacije ankilozantnog spondilitisa i psorijatičnog artritisa.
Plak psorijaza kod dijece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa plak psorijazom u dobi od
4 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela 3). Lijek
Humira se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.
Tabela 3. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa plak
psorijazom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg Početna doza od 20 mg, a zatim 20
mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze
≥ 30 kg Početna doza od 40 mg, a zatim 40
mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze
-----------------------------------------------------------------------
Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedjelja, nastavak
liječenja nakon tog razdoblja potrebno je pažljivo razmotriti.
Ako je indikovano ponovno liječenje lijekom Humira, potrebno je
pridržavati se gore navedenih smijernica za doziranje i trajanje
liječenja.
Bezbjednost lijeka Humira kod djece sa plak psorijazom procijenjivala se
tokom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 4 godine za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Adolescentni gnojni hidradenitis (od 12 i više godina, tjelesne težine
najmanje 30 kg)
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja lijeka Humira kod adolescentnih
pacijenata sa gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira kod tih
pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modeliranja i
simulacije (vidjeti dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultoj nedjelji, nakon koje se
primjenjuje doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od prve
nedjelje, supkutanom injekcijom.
Kod adolescentnih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući
odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, može se
razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje.
Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom
liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da pacijent tokom liječenja
lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.
U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.
Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi
može ponovno uvesti.
Potrebno je periodično ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle u dijelu 5.1).
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 12 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Crohnova bolest kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa Crohnovom bolešću u dobi
od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela 4).
Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 4. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa Crohnovom
bolešću
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
| Tjelesna | Indukcijska doza | Doza |
| težina | | održavanja |
| pacijenta | | počevši od |
| | | Nedjelje 4 |
+:=========:+==============================================+:===========:+
| < 40 kg | - 40 mg u Nedjelji 0 i 20 mg u Nedjelji 2 | 20 mg |
| | | svake |
| | U slučaju kada postoji potreba za bržim | druge |
| | odgovorom na terapiju, imajući na umu da | nedjelje |
| | je rizik od pojave neželjenih djelovanja | |
| | veći pri primjeni viših indukcijskih doza, | |
| | može se primijeniti sljedeća doza: | |
| | | |
| | - 80 mg u Nedjelji 0 i 40 mg u Nedjelji 2 | |
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
| ≥40 kg | - 80 mg u Nedjelji 0 i 40 mg u Nedjelji 2 | 40 mg |
| | | svake |
| | U slučaju kada postoji potreba za bržim | druge |
| | odgovorom na terapiju, imajući na umu da | nedjelje |
| | je rizik od pojave neželjenih djelovanja | |
| | veći pri primjeni viših indukcijskih doza, | |
| | može se primijeniti sljedeća doza: | |
| | | |
| | - 160 mg u Nedjelji 0 i 80 mg u Nedjelji 2 | |
+-----------+----------------------------------------------+-------------+
Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi
imati koristi od povećanja doziranja:
- < 40 kg: 20 mg svake nedjelje
- ≥40 kg: 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
U slučaju da poslije 12. nedjelje nema kliničkog odgovora, korist daljeg
produženja terapije treba pažljivo razmotriti.
Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira kod djece mlađe od 6 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Ulcerozni kolitis kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa ulceroznim kolitisom
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela
5). Lijek Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 5. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa ulceroznim
kolitisom
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| Tjelesna težina | Indukcijska doza | Doza održavanja |
| pacijenta | | |
| | | počevši od nedjelje 4* |
+:========================:+===========================+=========================:+
| < 40 kg | - 80 mg u nultoj nedjelji | - 40 mg svake druge |
| | (primjenjeno u obliku | nedjelje |
| | dvije injekcije od | |
| | 40 mg u jednom danu) i | |
| | | |
| | - 40 mg u drugoj nedjelji | |
| | (primijenjeno kao jedna | |
| | injekcija od 40 mg) | |
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| ≥ 40 kg | - 160 mg u nultoj | - 80 mg svake druge |
| | nedjelji (primijenjeno | nedjelje |
| | u obliku četiri | |
| | injekcije od 40 mg u | |
| | jednom danu ili dvije | |
| | injekcije od 40 mg na | |
| | dan tokom dva uzastopna | |
| | dana) i | |
| | | |
| | - 80 mg u drugoj nedjelji | |
| | (primijenjeno u obliku | |
| | dvije injekcije od 40 | |
| | mg u jednom danu) | |
+--------------------------+---------------------------+--------------------------+
| ^(*) Pedijatrijski pacijenti koji navrše 18 godina dok uzimaju lijek Humira |
| trebali bi nastaviti primati propisanu dozu održavanja. |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Ako pacijent ne pokazuje znakove terapijskog odgovora unutar 8 nedjelja,
nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 6 godina za
ovu indikaciju.
Lijek Humira može biti dostupan u različitim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenata.
Uveitis kod djece
Preporučena doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom u
dobi od 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela
5). Lijek Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Kod terapije uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata, nema iskustva sa
lijekom Humira bez istovremene primjene metotreksata.
Tabela 6. Doza lijeka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina pacijenata Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
< 30 kg 20 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom
-----------------------------------------------------------------------
Kada se inicira terapija sa lijekom Humira, početna doza od 40 mg može
da se administrira za pacijente tjelesne težine < 30 kg ili 80 mg za
pacijente tjelesne težine ≥ 30 kg jednu nedjelju prije početka terapije
održavanja. Nisu dostupni klinički podaci kod primjene početne doze
lijeka Humira kod djece u uzrastu <6 godina strosti (vidjeti dio 5.2).
Nema relevantne primjene lijeka Humira kod djece mlađe od 2 godine
strosti za ovu indikaciju.
Preporučuje se da se benefit i rizik kod kontinuirane dugotrajne
terapije evaluira na godišnjem nivou (vidjeti dio 5.1)
Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima
pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.
Način primjene
Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom. Sve informacije za upotrebu
se nalaze u Uputstvu za pacijenta.
Lijek Humira je dostupan i u drugim jačinama i oblicima pakovanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA stepen III/IV) (vidjeti
dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se unaprijedilo praćenje bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno navesti u kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijenti tokom terapije antagonistima TNF-a su podložniji ozbiljnim
infekcijama. Smanjena funkcija pluća može povećati rizik za nastanak
infekcija. Prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira
pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija,
uključujući tuberkulozu. Budući da izlučivanje adalimumaba može trajati
i do četiri mjeseca, praćenje pacijenata treba nastaviti za vrijeme
cijelog tog perioda.
Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti kod pacijenata s aktivnim
infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok se
te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi
tuberkulozi i pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od
tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza,
kokcidioidomikoza ili blastomikoza, rizike i koristi liječenja lijekom
Humira treba razmotriti prije započinjanja liječenja (vidjeti Druge
oportunističke infekcije).
Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove
infekcije treba pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj
procjeni. Primjenu lijeka Humira treba obustaviti ako pacijent dobije
novu tešku infekciju ili sepsu, te treba započeti odgovarajuću
antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne suzbije.
Ljekari trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira kod
pacijenata s čestim infekcijama u anamnezi ili osnovnim bolestima koje
pogoduju razvoju infekcija, uključujući istovremenu upotrebu
imunosupresivnih ljekova.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne
infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama,
invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke
infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.
Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima
uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju.
Prijavljene su hospitalizacije ili fatalni ishodi povezani s
infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata koji primaju lijek Humira prijavljeni su slučajevi
reaktiviranja ili pojave tuberkuloze. Prijavljeni slučajevi uključivali
su pulmonarnu i ekstrapulmonarnu, odnosno diseminovanu tuberkulozu.
Prije početka liječenja lijekom Humira sve pacijente treba podvrgnuti
pretragama za otkrivanje aktivnog ili neaktivnog (latentnog) oblika
tuberkuloze. Te pretrage treba da obuhvate uzimanje detaljne medicinske
procjene pacijenta čija lična anamneza uključuje tuberkulozu ili
eventualnu raniju izloženost pacijentima sa aktivnom tuberkulozom, te
prethodno i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim ljekovima. Kod svih
pacijenata treba sprovesti odgovarajuće testove provjere tj.
tuberkulinski kožni test i rendgen pluća (treba se pridržavati lokalnih
preporuka). Preporučuje se evidentiranje rezultata obavljenih testova u
Karticu podsjetnik za pacjenta. Pritom treba imati na umu da
tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, naročito
kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.
Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti
liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).
U svim situacijama koje su opisane u nastavku, pažljivo treba razmotriti
odnos rizika i koristi terapije.
Ukoliko postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konsultovati
ljekara s iskustvom u liječenju tuberkuloze.
Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna („latentna“) tuberkuloza, prije
početka liječenja lijekom Humira treba započeti odgovarajuću
antituberkuloznu profilaksu za latentnu tuberkulozu, i to u skladu sa
lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili značajne faktore rizika za
tuberkulozu, uprkos negativnom testu na tuberkulozu i kod pacijenata sa
latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može
potvrditi adekvatan tok liječenja, takođe treba razmotriti
antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja lijekom Humira.
Uprkos primjeni antituberkulozne profilakse, pojavili su se neki
slučajevi reaktivirane tuberkuloze kod pacijenata liječenih lijekom
Humira. Kod pojedinih pacijenata koji su bili uspješno izliječeni od
aktivne tuberkuloze, se ponovo razvila tuberkuloza za vrijeme liječenja
lijekom Humira.
Pacijente treba upozoriti da se obrate ljekaru ako se za vrijeme
liječenja lijekom Humira ili poslije njega pojave znaci/simptomi koji
upućuju na tuberkulozu (npr. perzistentni kašalj, gubitak težine, blago
povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).
Druge oportunističke infekcije
Zabilježena je pojava drugih oportunističkih infekcija, uključujući
invazivne gljivične infekcije, kod pacijenata koji primaju lijek Humira.
Ove infekcije nijesu dosljedno prepoznate kod pacijenata koji primaju
antagoniste TNF-a što je rezultovalo kašnjenjem sa primjerenim
liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.
Ukoliko se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su visoka
temperatura, opšta slabost, gubitak na težini, znojenje, kašalj,
dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti sa
ili bez istovremenog šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu
infekciju, te odmah obustaviti primjenu lijeka Humira. Kod ovih
pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije
potrebno je uspostaviti uz savjetovanje sa ljekarom koji ima iskustva u
liječenju pacijenata s invazivnim gljivičnim infekcijama.
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, uključujući i lijek
Humira, došlo je do pojave reaktivacije hepatitisa B ukoliko su bili
hronični nosioci virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je
i smrtnih slučajeva. Pacijente je potrebno prije početka terapije
lijekom Humira testirati na HBV infekciju. Pacijentima koji su pozitivni
na infekciju hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet ljekara sa
iskustvom u liječenju hepatitisa B.
Nosioci virusa HBV kod kojih je nužna primjena lijeka Humira, moraju
biti pažljivo praćeni radi znakova i simptoma aktivne HBV infekcije
tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon njenog prekida.
Ne postoje prikladni podaci za pacijente, koji su nosioci HBV-a, o
kombinovanom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u
svrhu prevencije reaktivacije HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi
reaktivacija HBV infekcije potrebno je prekinuti terapiju lijekom Humira
i započeti efikasnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće prateće
liječenje.
Neurološki događaji
U rijetkim se slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
uključujući lijek Humira mogu pojaviti ili pogoršati klinički simptomi
i/ili radiološki nalazi demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog
sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis i periferne
demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillan-Barréov sindrom. Ljekari
treba da oprezno razmotre liječenje lijekom Humira kod pacijenata sa
postojećim ili nedavno dijagnostikovanim demijelinizirajućim
poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije
bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom
Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa
i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti
neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovno
tokom liječenja kako bi se utvrdili već postojeći ili novorazvijeni
demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.
Alergijske reakcije
U kliničkim ispitivanjima su se rijetko javljale ozbiljne alergijske
reakcije prilikom primjene lijeka Humira. Manje često su u kliničkim
ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije koje ne spadaju u ozbiljne
alergijske reakcije, a povezane su sa lijekom Humira. Nakon primjene
lijeka Humira, bilo je prijava ozbiljnih alergijskih reakcija,
uključujući anafilaksu. Ako se pojavi anafilaktička ili druga ozbiljna
alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i
započeti odgovarajuću terapiju.
Imunosupresija
U ispitivanju 64 pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom
Humira nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti, sniženja
nivoa imunoglobulina niti promjene broja efektornih T i B ćelija, NK
ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.
Maligni i limfoproliferativni poremećaji
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a,
zabilježeno je više malignih slučajeva, uključujući i limfome, kod
pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi
pacijenata. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka
u promet zabilježeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih
antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik
razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom s
dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolesti. Prema postojećim
saznanjima, mogući rizik razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih
bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se
isključiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke i
sa fatalnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih ljudi (do
22 godine starosti) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije ≤
18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike
polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju
mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke mailgne
bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik pojave malignih
bolesti kod djece i adolescenata liječenih TNF-antagonistima ne može se
isključiti.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom tokom postmarketinškog praćenja
prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma.
Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok i
najčešće je fatalan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma
povezanih s upotrebom lijeka Humira javili su se kod mladih odraslih
pacijenata koji su istovremeno koristili i azatioprin ili
6-merkaptopurin u terapiji upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo
razmotriti mogući rizik kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina sa
lijekom Humira. Rizik pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod
pacijenata koji koriste lijek Humira ne može se isključiti (vidjeti dio
4.8).
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u
anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje lijekom Humira
nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan
oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira kod takvih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje
imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom sa PUVA liječenjem
u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira
pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i
karcinom Merkelovih ćelija su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih
TNF- antagonistima uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8)
U kliničkom istraživanju primjene drugog antagonista TNF-a,
infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom
opstruktivnom bolesti pluća (HOPB), uočen je povećan broj malignih
oboljenja, posebno na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata na
infliksimabu nego u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški
pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a kod
pacijenata s HOPB-om, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik za
razvoj malignih bolesti zbog teškog pušenja.
Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče
na rizik pojave displazije ili karcinoma kolona. Svi pacijenti sa
ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili
karcinoma kolona (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim
kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom), ili pacijenti
koji su imali displaziju ili karcinom kolona moraju se kontrolisati zbog
mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima prije početka
liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi moraju
uključivati kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama.
Hematološke reakcije
U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod
pacijenata liječenih lijekom Humira pojavljuju se neželjena dejstva
hematološkog sistema, uključujući medicinski značajne citopenije (npr.
trombocitopenija, leukopenija). Pacijente treba upozoriti da odmah
zatraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira
pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalno
povišena tjelesna temperatura, potkožni hematomi, krvarenje, blijedilo).
Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, treba razmisliti o
prekidu liječenja lijekom Humira kod takvih pacijenata.
Vakcinacija
Sličan odgovor antitijela na standardno 23-valentnu pneumokoknu vakcinu
i trovalentnu vakcinu protiv gripe je primijećeno u ispitivanju 226
odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali
adalimumab ili placebo. Ne postoje podaci koji govore o sekundarnom
prenosu infekcije nakon davanja žive vakcine kod pacijenata na lijeku
Humira.
Preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ako je moguće, vakcinišu u
skladu sa svim važećim smjernicama za vakcinaciju prije uvođenja lijeka
Humira u terapiju.
Pacijenti koji primaju lijek Humira mogu istovremeno primiti vakcinu,
ali ne živu vakcinu. Primjena žive vakcine (npr. BCG vakcina) se ne
preporučuje kod odojčadi koja su bila izložena adalimumabu in utero
najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka
primila u trudnoći.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je
pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Prijavljeni su slučajevi pogoršanja
kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom
Humira. Lijek Humira treba davati oprezno pacijenatima sa blagom srčanom
insuficijencijom (NYHA stepen I/II). Primjena lijeka Humira je
kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju
postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, treba obustaviti
primjenu lijeka Humira.
Autoimuni procesi
Liječenje lijekom Humira može dovesti do razvoja autoimunih antitijela.
Efekat dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti
nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Humira razvije simptome
koji upućuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela
usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira se ne smije
nastaviti (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju
tok bolesti- DMARDS ili antagonista TNF-a
U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog
antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a
pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju
etanerceptom. S obzirom na vrstu neželjenih događaja opisanih pri
istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta pretpostavlja se da bi se
slične toksičnosti mogle pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u
kombinaciji sa drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istovremena primjena
adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim DMARDS (npr.
anakinra i abatacept) ili drugim antagonistima TNF-a se ne preporučuje
zbog mogućeg povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući
ozbiljne infekcije i druge moguće farmakološke interakcije (vidjeti dio
4.5).
Hirurški zahvati
Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata
liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba
voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijente,
kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni
zahvat, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i prema
potrebi preduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti
sprovođenja artroplastike kod pacijenata liječenih lijekom Humira su
ograničeni.
Opstrukcija tankog crijeva
Nereagovanje na terapiju Crohn-ove bolesti može biti znak fiksne
fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Trenutno
raspoloživi podaci pokazuju da lijek Humira ne uzrokuje i ne pogoršava
strukture.
Stariji pacijenti
Učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih lijekom Humira
je veća kod pacijenata starijih od 65 godina (3,6%) nego kod pacijenata
mlađih od 65 godina (1,4 %). Neke od ovih infekcija su imale smrtni
ishod. Tokom liječenja starijih pacijenata mora se obratiti posebna
pažnja na mogući rizik od infekcije.
Pedijatrijska populacija
Pogledati gore dio koji se odnosi na „Vakcinaciju“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Djelovanje lijeka Humira ispitivano je kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i
psorijatičnim artritisom koji su dobijali lijek Humira kao monoterapiju
i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje
antitijela bilo je manje kada je lijek Humira davana zajedno sa
metotreksatom u odnosu na pacijente kod kojih je lijek Humira davan kao
monoterapija. Kada se lijek Humira primjenjuje bez metotreksata
stvaranje antitijela se povećava, izlučivanje adalimumaba pojačava, a
efikasnost se smanjuje (vidjeti dio 5.1).
Kombinovana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista
TNF-a).
Kombinovana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista
TNF-a).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost nijesu dostupni.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi trebaju da uzmu u obzirda koriste adekvatnu
kontracepciju za sprečavanje začeća za vrijeme liječenja lijekom Humira
i još najmanje pet mjeseci nakon poslednje doze lijeka.
Trudnoća
Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih
adalimumabu (približno 2100) koje su završile živorođene sa poznatim
ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog
tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod
novorođenčeta.
U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohnovom bolešću koje su se liječile sa adalimumabom
najmanje tokom prvog tromjesečja te 120 žena sa reumatoidnim artritisom
ili Crohnovom bolešću koje se nisu liječile sa adalimumabom. Primarna
mjera ishoda bila je prevalencija značajnih urođenih mana pri porođaju.
Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom sa
velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenima
adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među
ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) te 16/152 (10,5%) među
ženama liječenima adalimumabom koje su imale Crohnovu bolest i 3/32
(9,4%) među ženama sa Crohnovom bolešću koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojega
su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73)
za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest zajedno. Nije bilo velikih
razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale
sa obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, manje (minor)
urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili
oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni
maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka
ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji
nije uključivao randomizaciju.
U ispitivanju razvoja toksičnosti za razvojne procese kod majmuna,
nijesu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, plod ili teratogenost.
Nema dostupnih pretkliničkih podataka o postnatalnoj toksičnosti
adalimumaba (vidjeti dio 5.3).
Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα) adalimumab primijenjen
u trudnoći bi mogao uticati na normalne imunološke odgovore kod
novorođenčeta. Adalimumab tokom trudnoće treba da se koristi ukoliko je
zaista neophodan.
Adalimumab može preći iz posteljice u serum rođene djece čije su majke
tokom trudnoće liječene adalimumabom. Stoga, ta djeca mogu imati povećan
rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne
preporučuje se primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) najmanje 5
mjeseci od kada je majka u trudnoći primila zadnju injekciju
adalimumaba.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se
adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji te da
koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u
serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini
prolaze proteolizu u crijevima te imaju malu bioraspoloživost. Ne
očekuje se djelovanje tokom dojenja na novorođenčad/odoječad. Tako da se
Humira može primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Humira može malo uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada
na mašinama. Vrtoglavica i poremećaji vida se mogu pojaviti nakon
primjene lijeka Humira (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Humira je ispitivana u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim
ispitivanjima kod 9506 pacijenata kroz period do 60 mjeseci ili više.
Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti s nedavnom pojavom reumatoidnog
artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, te pacijenti sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i aksijalnim
spondilitisom (ankilozirajući spondilitis i aksijalnim
spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a), psorijatičnim
artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom,
gnojnim hidradenitisom i pacijenti sa uveitisom. Podaci se zasnivaju na
pivotalnim kontrolisanim ispitivanjima kod 6089 pacijenata liječenih
lijekom Humira i 3801 pacijenata liječenih placebom ili nekim aktivnim
poredbenim lijekom u kontrolisanom periodu i iz spontanog
prijavljivanja.
U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja,
liječenje je zbog neželjenih dejstava prekinuto kod 5.9,% pacijenata
koji su dobijali lijek Humira, odnosno 5.4% pacijenata iz kontrolne
grupe.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao što su
nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije
na mjestu primjene (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje),
glavobolja i mišićno-skeletni bol.
Za lijek Humira su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva.
TNF-antagonisti, kao lijek Humira, djeluju na imunološki sistem te
njihova primjena može uticati na odbranu tijela od infekcija i
karcinoma. Prilikom upotrebe lijeka Humira su takođe prijavljene
infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući
sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i
razne maligne promjene (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični
T-ćelijski limfom).
Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune
reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične
anemije, centralnih i perifernih demijelinizirajućih događaja i prijave
lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnsonov sindrom.
Pedijatrijska populacija
Uopšte, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata su prema
učestalosti i tipu bila slična onima kod odraslih pacijenata.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazan je u Tabeli 7
koja slijedi, prema sistemu organa i učestalosti ispoljavanja (veoma
često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100),
rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato –
ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi
učestalosti su neželjena dejstva raspoređena od ozbiljnijih prema manje
ozbiljnim. Između raznih indikacija, naznačene su one najučestalije.
Zvjezdica (*) u koloni sistem organa označava da se detaljnije
informacije mogu pronaći u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8.
Tabela 7. Neželjena dejstva
+:--------------------+:-----------+:--------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | veoma | respiratorne infekcije (uključujući |
| infestacije* | često | infekcije donjeg i gornjeg |
| | | respiratornog trakta, pneumoniju, |
| | često | sinuzitis, faringitis, |
| | | nazofarnigitis i virusnu herpesnu |
| | povremeno | pneumoniju) |
| | | |
| | | sistemske infekcije (uključujući |
| | | sepsu, kandidijazu i influencu), |
| | | |
| | | intestinalne infekcije (uključujući |
| | | virusni gastroenteritis), |
| | | |
| | | infekcije kože i mekog tkiva |
| | | (uključujući paronihiju, celulitis, |
| | | impetigo, nekrotizirajući fasciitis |
| | | i herpes zoster), |
| | | |
| | | infekcije uva, |
| | | |
| | | infekcije usne šupljine |
| | | (uključujući herpes simpleks, |
| | | herpes usne šupljine i infekcije |
| | | zuba), |
| | | |
| | | infekcije reproduktivnog sistema |
| | | (uključujući vulvovaginalne |
| | | mikoze), |
| | | |
| | | infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijelonefritis), |
| | | |
| | | gljivične infekcije, |
| | | |
| | | infekcije zglobova |
| | | |
| | | neurološke infekcije (uključujući |
| | | virusni meningitis), |
| | | |
| | | oportunističke infekcije i |
| | | tuberkuloza (uključujući |
| | | kokcidioidomikozu, histoplazmozu i |
| | | infekciju s mycobacterium avium), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije, |
| | | |
| | | infekcije oka, |
| | | |
| | | divertikulitis¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Benigne, maligne i | često | karcinom kože, isključujući melanom |
| neodređene | | (uključujući bazocelularni karcinom |
| neoplazme | povremeno | i karcinom skvamoznih ćelija), |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe)* | rijetko | benigne neoplazme |
| | | |
| | nepoznato | limfom**, |
| | | |
| | | tumori solidnih organa (uključujući |
| | | karcinom dojke, tumori pluća i |
| | | štitnjače), |
| | | |
| | | melanom** |
| | | |
| | | leukemija¹⁾ |
| | | |
| | | hepatosplenični T-ćelijski limfom¹⁾ |
| | | |
| | | karcinom Merkelovih ćelija |
| | | (neuroendokrini |
| | | |
| | | karcinom kože) ¹⁾, Kaposijev sarkom |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | veoma | Leukopenija (uključujući |
| limfnog sistema* | često | neutropeniju i agranulocitozu), |
| | | anemija |
| | često | |
| | | leukocitoza, |
| | povremeno | |
| | | trombocitopenija |
| | rijetko | |
| | | idiopatska trombocitopenična |
| | | purpura |
| | | |
| | | pancitopenija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog | često | preosjetljivost, |
| sistema* | | |
| | povremeno | alergije (uključujući sezonske |
| | | alergije) |
| | rijetko | |
| | | sarkoidoza¹⁾ |
| | | |
| | | vaskulitis |
| | | |
| | | anafilaksa¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | povišen nivo lipida |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | hipokalemija, |
| | često | |
| | | povišena mokraćna kiselina, |
| | | |
| | | odstupanja u vrijednostima |
| | | natrijuma u krvi, |
| | | |
| | | hipokalcemija, |
| | | |
| | | hiperglikemija, |
| | | |
| | | hipofosfatemija, |
| | | |
| | | dehidracija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | promjene raspoloženja (uključujući |
| poremećaji | | depresiju), |
| | | |
| | | anksioznost, |
| | | |
| | | nesanica |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema* | često | |
| | | parestezija (uključujući |
| | često | hipoesteziju), |
| | | |
| | povremeno | migrena, |
| | | |
| | rijetko | išijas |
| | | |
| | | cerebrovaskularni događaj¹⁾, |
| | | |
| | | tremor, |
| | | |
| | | neuropatija |
| | | |
| | | multipla skleroza, |
| | | |
| | | demijelinizirajući poremećaji (npr. |
| | | optički neuritis, Guillan-Barréov |
| | | sindrom) ¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | smetnje vida, |
| | | |
| | povremeno | konjuktivitis, |
| | | |
| | | blefaritis, |
| | | |
| | | oticanje očiju |
| | | |
| | | diplopija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | vertigo |
| | | |
| labirinta | povremeno | gluvoća, |
| | | |
| | | tinitus |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Srčani poremećaji* | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | infarkt miokarda¹⁾, |
| | | |
| | rijetko | aritmija, |
| | | |
| | | kongestivna srčana insuficijencija |
| | | |
| | | zastoj srca |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Kardiovaskularni | često | hipertenzija, |
| | | |
| poremećaji | povremeno | crvenilo lica, |
| | | |
| | | hematomi |
| | | |
| | | aneurizma aorte, |
| | | |
| | | vaskularna okluzija, |
| | | |
| | | tromboflebitis |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | često | astma, |
| torakalni i | | |
| poremećaji | povremeno | dispneja, |
| medijastinuma* | | |
| | rijetko | kašalj |
| | | |
| | | plućna embolija¹⁾, |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna plućna |
| | | bolest, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | pleuralni izliv¹⁾ |
| | | |
| | | plućna fibroza¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | bolovi u stomaku, |
| gastrointestinalnog | često | |
| sistema | | mučnina i povraćanje |
| | često | |
| | | krvarenje probavnog sistema, |
| | povremeno | |
| | | dispepsija, |
| | rijetko | |
| | | gastroezofagealni refluks, |
| | | |
| | | sicca sindrom |
| | | |
| | | pankreatitis, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | edem lica |
| | | |
| | | intestinalna perforacija¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji jetre i | veoma | povišeni nivoi jetrenih enzima |
| žuči* | često | |
| | | holecistitis i holelitijaza, |
| | povremeno | |
| | | hepatička steatoza, |
| | rijetko | |
| | | povišen nivo bilirubina |
| | nepoznato | |
| | | hepatitis, |
| | | |
| | | reaktivacija hepatitisa B¹⁾ |
| | | |
| | | autoimuni hepatitis ¹⁾ |
| | | |
| | | insuficijencija jetre¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma | osip (uključujući eksfolijativni |
| potkožnog tkiva | često | osip) |
| | | |
| | često | pogoršanje ili ponovna pojava |
| | | psorijaze (uključujući |
| | povremeno | palmoplantarnu pustularnu |
| | | psorijazu) ¹⁾, |
| | rijetko | |
| | | urtikarija, |
| | nepoznato | |
| | | povećano stvaranje modrica |
| | | (uključujući purpuru), |
| | | |
| | | dermatitis (uključujući ekcem), |
| | | |
| | | lomljenje noktiju, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | alopecija¹⁾, |
| | | |
| | | pruritus |
| | | |
| | | noćno znojenje, |
| | | |
| | | ožiljci |
| | | |
| | | multiformni eritem¹⁾, |
| | | |
| | | Stevens-Johnsonov sindrom¹⁾, |
| | | |
| | | angioedem¹⁾, |
| | | |
| | | kožni vaskulitis¹⁾ |
| | | |
| | | lihenoidne reakcije na koži¹⁾ |
| | | |
| | | pogoršanje simptoma |
| | | dermatomiozitisa¹ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | mišićno-skeletni bol |
| mišićno-skeletnog | često | |
| sistema i vezivnog | | spazmi mišića (uključujući |
| tkiva | često | povećanje nivoa kreatinin |
| | | fosfokinaze u krvi) |
| | povremeno | |
| | | rabdomioliza, |
| | rijetko | |
| | | sistemski eritemski lupus |
| | | |
| | | sindrom sličan lupusu¹⁾ |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | oštećenje bubrežne funkcije, |
| i mokraćnog sistema | | |
| | povremeno | hematurija |
| | | |
| | | nokturija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | reakcije na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | često | (uključujući eritem) |
| primjene* | | |
| | često | bol u grudima, |
| | | |
| | povremeno | edem, |
| | | |
| | | povišena tjelesna temperatura¹⁾ |
| | | |
| | | inflamacija |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja* | često | poremećaji koagulacije i krvarenja |
| | | (uključujući produženje aktiviranog |
| | | parcijalnog tromboplastinskog |
| | | vremena), |
| | | |
| | | pozitivan test autoantitijela |
| | | (uključujući dvolančana DNK |
| | | antitijela), |
| | | |
| | | povišena koncentracija laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | povećanje tjelesne težine² |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | otežano zarastanje |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+---------------------+------------+---------------------------------------+
* detaljnije informacije se mogu naći u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8
** uključuje otvorene produžene studije
1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja
2) Prosječna promjena težine u odnosu na početnu vrijednost za
adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg prema indikacijama za odrasle
u poređenju sa – 0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda liječenja od
4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne težine za 5 – 6 kg takođe je primijećeno
u dugotrajnim produženim studijama sa prosječnom izloženošću od
približno 1 – 2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa
Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam u pozadini ovakvog
djelovanja nije jasan, ali može biti povezan sa antiinflamatornim
dejstvom adalimumaba
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednosni profil lijeka Humira kod pacijenata sa gnojnim
hidradenitisom liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom lijeka Humira.
Uveitis
Bezbjednosni profil lijeka Humira kod pacijenata sa uveitisom liječenih
svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
lijeka Humira.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U pivotalnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod djece i odraslih,
reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem i/ili svrab, krvarenje,
bol ili otok) pojavile su se kod 12.9 % pacijenata liječenih lijekom
Humira u poređenju sa 7.2% pacijenata koji su dobijali placebo ili
aktivni poredbeni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog
reakcija na mjestu primjene injekcije.
Infekcije
U pivotalnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih i djece,
učestalost infekcija po pacijentu i godini liječenja bila je 1.51 kod
pacijenata liječenih lijekom Humira, odnosno 1.46 kod pacijenata
liječenih placebom ili aktivnim poredbenim lijekom. Infekcije su
prvenstveno uključivale nazofaringitis, infekciju gornjeg respiratornog
trakta i sinuzitis. Većina pacijenata nastavila je uzimati lijek Humira
nakon što je infekcija izliječena.
Učestalost teških infekcija po pacijentu i godini liječenja bila je 0.04
kod pacijenata liječenih lijekom Humira, odnosno 0.03 kod pacijenata
liječenih placebom ili aktivnim poredbenim lijekom.
U kontrolisanim i otvorenim kliničkim ispitivanjima, u odrasloj i
pedijatrijskoj populaciji, prilikom primjene lijeka Humira zabilježene
su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom),
među kojima i tuberkuloza (uključujući njen milijarni oblik i
ekstrapulmonalne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije
(npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza,
kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza).
Većina slučajeva tuberkuloze nastupila je u prvih osam mjeseci
liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog
oblika bolesti.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
Nijesu primijećene maligne bolesti kod 249 pedijatrijskih pacijenata s
juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularni juvenilni idiopatski
artritis i artritis povezan sa entezitisom) koji su primili ukupno 655.6
pacijent godina u toku ispitivanja lijeka Humira. Dodatno, nije bilo
primijećenih malignih bolesti kod 192 pedijatrijska pacijenta sa
Crohn-ovom bolešću sa izloženošću 498.1 pacijent godina u toku
ispitivanja lijeka Humira. Maligniteti nijesu primijećeni ni kod 77
pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80.0 pacijent godina u
ispitivanju lijeka Humira sprovedenom na djeci sa hroničnom plak
psorijazom. Maligne bolesti nisu primijećene kod 93 pedijatrijska
pacijenata sa izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju lijeka
Humira kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom.Nisu
primjećene maligne bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata koji su
primili 58.4 pacijent godina tokom ispitivanja uveitisa kod
pedijatrijskih pacijenata.
U kontrolisanim pivotalnim ispitivanjima kod odraslih koja su trajala
najmanje 12 nedjelja kod pacijenata s umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim
spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a, psorijatičnim
artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohn-ovom bolešću,
ulceroznim kolitisom i uveitisom, dijagnostikovane su maligne bolesti,
isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, kod 5291 pacijenata
koji su primali lijek Humira u stopi od 6.8 (4.4; 10.5) na 1000
pacijent-godina (interval pouzdanosti 95%), nasuprot 6.3 (3.4; 11.8) kod
3444 pacijenata iz kontrolne grupe (medijan trajanja terapije bio je 4.0
mjeseci kod pacijenata na lijeku Humira i 3.8 mjeseci u kontrolnoj grupi
pacijenata). Stopa pojavljivanja nemelanomskih tumora (interval
pouzdanosti od 95%) bila je 8.8 (6.0; 13.0) na 1000 pacijent-godina kod
pacijenata koji su primali lijek Humira, odnosno 3.2 (1.3; 7.6) na 1000
pacijent-godina u kontrolnoj grupi pacijenata. Od tih tumora kože,
karcinom skvamoznih ćelija se javljao (interval pouzdanosti od 95%) u
stopi od 2.7 (1.4; 5.4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata na lijeku
Humira i u stopi od 0.6 (0.1; 4.5) na 1000 pacijent-godina u kontrolnoj
grupi. Limfomi su se javljali u stopi (interval pouzdanosti od 95%) od
0.7 (0.2; 2.7) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata na lijeku Humira,
odnosno u stopi od 0.6 (0.1; 4.5) na 1000 pacijent-godina u kontrolnoj
grupi.
Analizom zbirnih rezultata kontrolisanih ispitivanja, te ispitivanja
koja su u toku i dovršenih otvorenih ispitivanja kod ukupno 6427
pacijenata i više od 26439 pacijenata-godina terapije i medijanom
trajanja terapije od 3.3 godine, dobijena je prosječna učestalost
malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, od
približno 8.5 na 1000 pacijent godina terapije. Učestalost nemelanomskih
tumora kože bila je približno 9.6 na 1000 pacijent godina terapije, a
limfoma 1.3 na 1000 pacijent godina terapije.
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet od januara 2003. godine do
decembra 2010. godine, pretežno za liječenje reumatoidnog artritisa,
ukazala su na učestalost malignih bolesti od približno 2.7 na 1000
godina terapije. Prijavljene stope nemelanomskih tumora kože i limfoma
bila je 0.2, odnosno 0.3 na 1000 pacijent godina terapije (vidjeti dio
4.4).
Zabilježeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
u postmarketinškom praćenju primjene adalimumaba (vidjeti dio 4.4).
Autoantitijela
U ispitivanjima (I – V) reumatoidnog artritisa uzorci seruma pacijenata
višekratno su testirani na prisustvo autoantitijela. U tim ispitivanjima
kod 11.9% pacijenata liječenih lijekom Humira i 8.1% pacijenata
liječenih placebom i aktivnim poredbenim lijekom koji su prije početka
liječenja imali negativan titar antinuklearnih antitijela nađen je
pozitivan titar nakon 24 nedjelje primjene lijeka. Klinički simptomi
koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su kod dva od
ukupno 3441 pacijenata liječenih lijekom Humira iz svih ispitivanja kod
reumatoidnog i psorijatičnog artritisa. Ti pacijenti su se oporavili
nakon prekida liječenja. Ni kod jednog pacijenta nije se razvio lupusni
nefritis niti su se pojavili simptomi u centralnom nervnom sistemu.
Hepatobilijarni događaji
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom sa kontrolnim
periodom trajanja od 4 do 104 nedjelje, ALT elevacije ≥3 x ULN su se
pojavile kod 3.7 % pacijenata liječenih lijekom Humira i 1.6% pacijenata
koji su uzimali placebo.
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17
godina i sa artritisom povezanim sa entezitisom u dobi od 6 do 17
godina, ALT elevacije ≥3 x ULN su se pojavile kod 6.1 % pacijenata
liječenih lijekom Humira i 1.3 % pacijenata koji su uzimali placebo.
Uglavnom su se ALT elevacije javljale kod pacijenata koji su uzimali
kombinaciju sa metotreksatom. Nije bilo ALT elevacije ≥3 x ULN u fazi 3
kod pacijenata liječenim lijekom Humira sa poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom koji su bili u dobi od 2 do < 4 godine.
U kontrolisanoj fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom sa kontrolnim periodom
trajanja od 4 do 52 nedjelje, ALT elevacije ≥3 x ULN su se pojavile kod
0.9 % pacijenata liječenih lijekom Humira i 0.9 % pacijenata koji su
uzimali placebo.
U fazi 3 ispitivanja sa lijekom Humira, kod pedijatrijskih pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću, koje je evaluiralo efikasnost i bezbjednost dva
tjelesnoj težini prilagođena režima doziranja nakon tjelesnoj težini
prilagođene uvodne terapije, u trajanju sve do 52. nedjelje, povišenja
nivoa ALT-a ≥3 x ULN javila su se kod 2.6% (5/192) pacijenata, od kojih
je njih četvoro na početku liječenja primalo istovremenu terapiju
imunosupresivima.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 kod pacijenata sa plak psorijazom,
tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje,
povišenja nivoa ALT ≥ 3 x ULN (upper limit of normal, gornja granica)
javila su se kod 1.8% pacijenata koji su primali lijek Humira i kod 1.8%
pacijenata koji su primali placebo.
Nije bilo ALT elevacije ≥3 x ULN u fazi 3 kod pedijatrijskih pacijenata
sa plak psorijazom liječenih lijekom Humira.
U kontrolisanim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 160 mg u
Nedjelji 0 i 80 mg u Nedjelji 2, a zatim 40 mg svake nedjelje, počevši
od Nedjelje 4) kod pacijenata s gnojnim hidradenitisom, sa kontrolnim
periodom u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povišenja vrijednosti ALT a ≥
3 x GGN zabilježeno je kod 0.3% pacijenata liječenih lijekom Humira i
0.6% pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 80 mg u
nultoj nedjelji, nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje,
počevši od 1. nedjelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju
do 80 nedjelja, uz medijanu izloženosti od 166.5 dana kod pacijenata
liječenih lijekom Humira te 105.0 dana kod pacijenata iz kontrolne
grupe, povišenja nivoa ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su kod 2.4%
pacijenata liječenih lijekom Humira i 2.4% pacijenata iz kontrolne
grupe.
U kontrolisanom ispitivanju faze III lijeka Humira kod pedijatrijskih
pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N = 93) kojim se procjenjivala
efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje (N = 31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno
40 mg) svake nedjelje (N = 32), nakon indukcijskog doziranja
prilagođenog tjelesnoj težini od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u
Nedjelji 0 i Nedjelji 1 i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 (N =
63) ili indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0,
placeba u Nedjelji 1 i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 (N =
30), povišenja nivoa ALT-a ≥ 3 X GGN zabilježena su kod 1,1% (1/93)
pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, pacijenti sa povišenim
nivoima ALT nijesu imali simptome i u većini slučajeva povišenja je bio
prolazno i povuklo se sa nastavkom liječenja. Ipak nakon stavljanja
lijeka u promet zabilježene su prijave oštećenja jetre, kao i manje
teških poremećaja jetre, koje mogu prethoditi oštećenju jetre
(hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis), kod pacijenata koji su
primali adalimumab.
Istovremeno liječenje sa azatioprinom/6-merkaptopurinom
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću,
primijećena je veća incidenca neželjenih dejstava vezanih za maligne
bolesti i ozbiljne infekcije prilikom liječenja lijekom Humira u
kombinaciji sa azatioprinom/6-merkaptopurinom u odnosu na monoterapiju
lijekom Humira.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene toksične reakcije koje bi
ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je multipla intravenska
doza od 10 mg/kg koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF α)
ATC kod: L04AB04
Mehanizam djelovanja
Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i
neutralizuje biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa
površinskim ćelijskim TNF-receptorima p55 i p75.
Adalimumab takođe modifikuje biološke odgovore koje indukuje ili
reguliše TNF, uključujući promjene u nivoima adhezijskih molekula koje
su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC₅₀ od
0.1-0.2 nM).
Farmakodinamski podaci
Nakon liječenja lijekom Humira kod pacijenata s reumatoidnim artritisom
primijećeno je naglo snižavanje nivoa reaktanata akutne faze upale
(C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [ESR]) i
serumskih citokina (IL-6) u poređenju sa početnim vrijednostima.
Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje
uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovornog za uništavanje hrskavice,
takođe su se smanjile nakon primjene lijeka Humira. Pacijenti liječeni
lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova hronične
upale.
Kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom takođe
je primijećeno naglo smanjenje nivoa CRP-a nakon liječenja lijekom
Humira. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje
broja ćelija u debelom crijevu koje ispoljavaju markere inflamacije,
uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopske studije
intestinalne mukoze pokazale su znakove zarastanja mukoze kod pacijenata
liječenih adalimumabom.
Klinička ispitivanja i bezbjednost
Reumatoidni artiritis
Efikasnost lijeka Humira ispitivana je kod više od 3000 pacijenata u
svim kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost
i bezbjednost lijeka Humira u liječenju reumatoidnog artritisa
procjenjivane su u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro
kontrolisanih ispitivanja. Neki su pacijenti liječeni kroz period i do
120 mjeseci.
RA ispitivanje I obuhvatilo je 271 pacijenta sa umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih
kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti nije bila efikasna, i koji su imali nedovoljan
odgovor na metotreksat u dozi od 12.5 do 25 mg (10 mg ako pacijent ne
podnosi metotreksat) jednom nedjeljno i kojima je doza metotreksata bila
konstantno 10 do 25 mg jednom nedjeljno. Svake druge nedjelje u periodu
od 24 nedjelje dobijali su lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili
80 mg.
RA ispitivanje II obuhvatilo je 544 pacijenata ss umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih
kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti nije bila efikasna. Lijek Humira u dozi od 20 ili
40 mg primjenjivala se supkutanom injekcijom ili svake druge nedjelje
naizmjenično sa placebom (jedne nedjelje Humira, druge nedjelje
placebo), ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo se primjenjivao
svake nedjelje tokom istog perioda. Pacijenti nijesu smjeli uzimati
nikakve druge antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti.
RA ispitivanje III obuhvatilo je 619 pacijenata sa umjereno teškim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina kod kojih
prethodna terapija metotreksatom u dozi od 12.5 do 25 mg jednom
nedjeljno nije dala zadovoljavajuće rezultate ili nijesu podnosili
metotreksat u dozi od 10 mg jednom nedjeljno. Pacijenti su podijeljeni u
tri grupe. Prva je dobijala injekcije placeba svake nedjelje tokom 52
nedjelje. Druga je dobijala 20 mg lijeka Humira svake nedjelje tokom 52
nedjelje, dok je treća grupa svake nedjelje naizmjenično dobijala 40 mg
lijeka Humira ili injekcije placeba (jedne nedjelje 40 mg lijeka Humira,
druge nedjelje placebo).
Po završetku prve 52 nedjelje, 457 pacijenta je uključeno u otvorenu
produženu fazu u kojoj je davano 40 mg lijeka Humira/ MTX svake druge
nedjelje u trajanju od 10 godina.
U RA ispitivanju IV prvenstveno je ocjenjivana bezbjednost kod 636
pacijenata uzrasta ≥18 godina sa umjereno teškim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su uključeni i pacijenti koji su
prethodno liječeni antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti,
koji prethodno nijesu bili liječeni i oni koji već dobijaju
antireumatsku terapiju pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje
28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid,
hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su
podijeljeni u dvije grupe od kojih je jedna dobijala 40 mg lijeka
Humira, a druga placebo svake druge nedjelje u periodu od 24 nedjelje.
RA ispitivanjem V obuhvaćeno je 799 odraslih pacijenata sa umjereno
teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u ranoj fazi
(prosječno trajanje bolesti kraće od 9 mjeseci) koji do tada nijesu bili
liječeni metotreksatom. Tokom 104 nedjelje upoređivana je efikasnost
kombinovanog liječenja (40 mg lijeka Humira svake druge
nedjelje/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svake druge
nedjelje), kao i monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i
znakova te brzine napredovanja oštećenja zglobova kod reumatoidnog
artritisa. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u
otvoreni produžetak studije, u kojem se lijek Humira u dozi od 40 mg
primjenjivala svake dvije nedjelje tokom razdoblja do 10 godina.
U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 pacijanata sa umjereno
teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom starosti ≥18 godina.
Uključeni pacijenti su ili već koristili lijek Humira u dozi 40mg/0.8ml
i ocjenili prosječnu bol na mjestu primjene injekcije od najmanje 3 cm
(prema vizuelnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale ,VAS]
od 0-10 ) ili prethodno nijesu primali biološke ljekove i započeli su
liječenje lijekom Humira 40mg/0.8 ml. Pacijenti su randomizirano primili
jednu dozu lijeka Humira 40 mg /0.8 ml ili 40 mg/ 0.4 ml, nakon koje su
pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.
Primarna mjera ishoda RA ispitivanja I, II i III te sekundarna mjera
ishoda RA ispitivanja IV bio je utvrditi procenat pacijenata kod kojih
je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 nedjelja
liječenja. Primarna mjera ishoda RA ispitivanja V bio je procenat
pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52
nedjelje liječenja. Dodatna primarna mjera ishoda RA ispitivanja III i V
bila je usporavanje napredovanja bolesti (na osnovu radioloških nalaza)
nakon 52 nedjelje liječenja. Primarni ishod RA ispitivanja III, takođe,
su bile promjene u kvalitetu života. Primarna mjera ishoda RA
ispitivanja VI i VII bila je bol na mjestu primjene odmah nakon
injiciranja ocjenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.
ACR odgovor
Procenat pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih je postignut
terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u RA ispitivanjima
I, II i III. Rezultati zabilježeni u grupi koja je dobijala 40 mg svake
dvije nedjelje prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8. ACR odgovori pacijenata u ispitivanjima kontrolisanim placebom
(procenat pacijenata)
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
| Odgovor | RA Ispitivanje | RA Ispitivanje | RA Ispitivanje |
| | I^(a)** | II^(a)** | III^(a)** |
| +------------------+----------------+--------------------+
| | placebo/ | placebo | placebo/ |
| | Humira^(b)/ | Humira^(b) | Humira^(b)/ |
| | | | |
| | MTX^(c) MTX^(c) | n=110 n=113 | MTX^(c) MTX^(c) |
| | | | |
| | n=60 n=63 | | n=200 n=207 |
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
| ACR 20 | 13.3 % 65.1 % | 19.1 % 46.0 % | 29.5 % 63.3 % |
| | | | |
| 6 mjeseci | NA NA | NA NA | 24.0 % 58.9 % |
| | | | |
| 12 | 6.7 % 52.4 % | 8.2 % 22.1 % | 9.5 % 39.1 % |
| mjeseci | | | |
| | NA NA | NA NA | 9.5 % 41.5 % |
| ACR 50 | | | |
| | 3.3 % 23.8 % | 1.8 % 12.4 % | 2.5 % 20.8 % |
| 6 mjeseci | | | |
| | ND ND | ND ND | 4.5 % 23.2 % |
| 12 | | | |
| mjeseci | | | |
| | | | |
| ACR 70 | | | |
| | | | |
| 6 mjeseci | | | |
| | | | |
| 12 | | | |
| mjeseci | | | |
+-----------+------------------+----------------+--------------------+
^(a) RA ispitivanje I nakon 24 nedjelje, RA ispitivanje II nakon 26
nedjelja, RA ispitivanje III nakon 24 nedjelje i nakon 52 nedjelje
^(b) 40 mg lijeka Humira primijenjenog svake druge nedjelje
^(c) MTX = metotreksat
**p<0.01, Humira u poređenju sa placebom
U RA ispitivanjima I – IV sve pojedinačne komponente kriterijuma ACR
odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, ljekarska i pacijentova
ocjena aktivnosti bolesti i bola, indeks funkcionalne nesposobnosti
(HAQ) i nivoa CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26
nedjelja u odnosu na placebo. U RA ispitivanju III ova poboljšanja su se
zadržala tokom 52 nedjelje.
Kod većine pacijenata postignuti odgovor ACR je zadržan u produženoj
otvorenoj fazi RA III kada su praćeni do 10 godina. Od ukupno 207
pacijenata koji su bili randomizovani i bili na kroz 5 godina terapije
lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 114 od 207
pacijenata. Među njima je 86 (75.4%) odnosno 72 (63.2%) odnosno 41 (36%)
pacijenata imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70. Kroz 10 godina
terapije lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 81 od
207 pacijenata. Među njima je njih 64 (79%), odnosno 56 (69.1%), odnosno
43 (53.1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70.
U RA ispitivanju IV, ACR 20 odgovor pacijenata liječenih lijekom Humira
uz standardnu njegu bio je statistički značajno bolji nego kod
pacijenata liječenih placebom uz standardnu njegu (p<0.001).
U RA ispitivanjima I – IV, pacijenti liječeni lijekom Humira postigli su
statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u poređenju sa placebom
već jednu do dvije nedjelje nakon početka liječenja.
U RA ispitivanju V kojim su obuhvaćeni pacijenti u ranoj fazi
reumatoidnog artritisa koji do tada nijesu bili liječeni metotreksatom,
kombinovanom primjenom lijeka Humira i metotreksata tokom 52 nedjelje
postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz
monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR
odgovor nije se mijenjao tokom 104 nedjelje liječenja (Tabela 9).
Tabela 9. ACR odgovori pacijenata u RA ispitivanju V (procenat
pacijenata)
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Odgovor | MTX | Humira | Humira/ MTX | p vrijednost | p | p vrijednost |
| | | | | ^(a) | vrijednost^(b) | ^(c) |
| | n=257 | n=274 | n=268 | | | |
+=============================+:============:+:============:+:============:+==============+================+==============+
| ACR 20 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 62.6 % | 54.4 % | 72.8 % | 0.013 | < 0.001 | 0.043 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 56.0 % | 49.3 % | 69.4 % | 0.002 | < 0.001 | 0.140 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| ACR 50 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 45.9 % | 41.2 % | 61.6% | < 0.001 | < 0.001 | 0.317 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 42.8 % | 36.9 % | 59.0 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.162 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| ACR 70 | | | | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 52 nedjelje | 27.2 % | 25.9 % | 45.5 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.656 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| 104 nedjelje | 28.4 % | 28.1 % | 46.6 % | < 0.001 | < 0.001 | 0.864 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| a. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije lijekom Humirai metotreksatom uz |
| primjenu Mann-Whitney U testa |
| |
| b. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humirai kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz |
| primjenu Mann-Whitney U testa |
| |
| c. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U |
| testa |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom produžetku studije RA V, stope ACR odgovora održale su se
tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana
za primanje lijeka Humiru u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje, njih 170
je nastavilo liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90.6%) je imalo
odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74.7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102
pacijenta (60.0%) je imalo odgovor ACR 70.
Nakon 52 nedjelje liječenja, klinička remisija (DAS28 [CRP] <2,6)
postignuta je kod 42.9 % pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira
i metotreksata u poređenju sa 20.6 % pacijenata koji su dobijali
monoterapiju metotreksatom, odnosno 23.4 % pacijenata koji su dobili
monoterapiju lijekom Humira. Kombinovana primjena lijeka Humira i
metotreksata pokazala se klinički i statistički efikasnijom od
monoterapije metotreksatom (p < 0.001) i lijekom Humira (p < 0.001) u
suzbijanju simptoma bolesti kod pacijenata s nedavno dijagnostikovanim
umjereno teškim do teškim reumatoidnim artritisom. Terapijski odgovor
pacijenata liječenih monoterapijom bio je sličan (p=0.447). Od 342
ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira ili
za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata, koji su ušli u
otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje
liječenje lijekom Humira. Među njima, kod 109 ispitanika (63.7%) stopa
kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.
Radiološki odgovor
U RA ispitivanju III u kojem je prosječno trajanje reumatoidnog
artritisa kod pacijenata liječenih lijekom Humira bilo 11 godina,
strukturno oštećenje zglobova procjenjivano je radiološki, a stepen
oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova po modifikovanom
Sharpu (Total Sharp Score - TSS) i njegovih komponenti, stepenu erozije
zglobnih hrskavica i suženju zglobnih prostora. Radiološki nalazi kod
pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata nakon 6 i
12 mjeseci pokazali su znatno manje napredovanje strukturnih oštećenja
zglobova nego kod pacijenata liječenih samo metotreksatom (vidjeti
Tabelu 10).
Podaci iz otvorenog produženog dijela RA ispitivanja III pokazuju da je
smanjenje stepena strukturnog oštećenja kod određenog dijela pacijenata
održano kroz 8-10 godina. Među pacijentima koji su prvobitno bili
liječeni lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje (njih 81 od 207)
urađena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo
znakove progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena
početne vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje. U pacijenata koji su uzimali
lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje (u 79 od 207) urađena je
radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove
progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena početne
vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje.
Tabela 10. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tokom 12
mjeseci u RA ispitivanju III
+-----------------+:--------:+:-----------:+:----------------:+:----------:+
| | Placebo/ | Humira/MTX | Placebo/MTX - | p |
| | MTX^(a) | | Humira/MTX | vrijednost |
| | | 40 mg svake | | |
| | | dvije | (95 %-tni nivo | |
| | | nedjelje | pouzdanosti^(b)) | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| ukupan broj | 2.7 | 0.1 | 2.6 (1.4; 3.8) | < |
| bodova po | | | | 0.001^(c) |
| Sharpu | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| Rezultat za | 1.6 | 0.0 | 1.6 (0.9; 2.2) | < 0.001 |
| eroziju | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
| JSN | 1.0 | 0.1 | 0.9 (0.3; 1.4) | 0.002 |
| rezultat^(d) | | | | |
+-----------------+----------+-------------+------------------+------------+
^(a)metotreksat
^(b)intervali pouzdanosti od 95% za razlike između metotreksata i lijeka
Humira s obzirom na promjene rezultata
^(c)na osnovi analize ranga
^(d) suženje zglobnih prostora
U RA ispitivanju V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se
radiološki, a stepen oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova
po Sharpu (Tabela 11).
Tabela 11. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52
nedjelje u RA ispitivanju V
+------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:------:+:------:+:------:+
| | MTX | Humira | Humira/MTX | p^(a) | p^(b) | p^(c) |
| | | | | | | |
| | n=257 | n=274 | n=268 | | | |
| | | | | | | |
| | (interval | (interval | (interval | | | |
| | pouzdanosti | pouzdanosti | pouzdanosti | | | |
| | od 95 | od 95 | od 95 | | | |
| | %-tni) | %-tni) | %-tni) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| ukupan | 5.7 (4.2 – | 3.0 (1.7 – | 1.3 (0.5 – | <0.001 | 0.0020 | <0.001 |
| zbir | 7.3) | 4.3) | 2.1) | | | |
| bodova po | | | | | | |
| Sharpu | | | | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| erozija | 3.7 (2.7 – | 1.7 (1.0 – | 0.8 (0.4 – | <0.001 | 0.0082 | <0.001 |
| | 4.7) | 2.4) | 1.2) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
| JSN zbir | 2.0 (1.2 – | 1.3 (0.5 – | 0.5 (0 – | <0.001 | 0.0037 | 0.151 |
| | 2.8) | 2.1) | 1.0) | | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+--------+--------+--------+
^(a)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu
Mann-Whitney U testa
^(b)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i
kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu
Mann-Whitney U testa
^(c)p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i
monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa
Nakon 52 i 104 nedjelje liječenja procenat pacijenata bez znakova
napredovanja bolesti (promjena početnog ukupnog zbira bodova po Sharpu ≤
0.5) bio je značajno veći u grupi liječenoj kombinacijom lijeka Humira i
metotreksata (63.8 % i 61.2 %) u poređenju sa grupom koja je dobijala
monoterapiju metotreksatom (37 % i 33.5 %, p < 0.001), odnosno
monoterapiju lijekom Humira (50.7 %, p < 0.002 odnosno 44.5 %, p <
0.001).
U otvorenom produžetku studije RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog
zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja
do 10. godine iznosila je 10.8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih
za monoterapiju metotreksatom, 9.2 kod pacijenata inicijalno
randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira i 3.9 kod pacijenata
inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i
metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije
iznosio je 31.3%, 23.7% odnosno 36.7%.
Kvalitet života i funkcionalna sposobnost
Kvalitet života koji zavisi od zdravstvenog stanja i funkcionalna
sposobnost ocjenjivane su pomoću indeksa funkcionalne nesposobnosti
Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment
Questionnaire – HAQ) u sva četiri kontrolisana klinička ispitivanja, a
to je bila i unaprijed određena primarna mjera ishoda nakon 52 nedjelje
liječenja u RA ispitivanju III. Nakon 6 mjeseci praćenja u sva četiri
ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa
funkcionalne nesposobnosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti kod
pacijenata liječenih lijekom Humira pri svim dozama/režimima davanja
nego kod placeba, a identičan je nalaz nađen nakon 52 nedjelje u RA
ispitivanju III. Rezultati Kratke Zdravstvene Ankete (engl. Short Form
Health Survey – SF 36) podržavaju te nalaze za sve doze/režime davanja
lijeka Humira u sva četiri ispitivanja sa statistički značajno boljim
vrijednostima funkcionalne komponente (PCS) te statistički značajno
boljom ocjenom bola i vitalnosti pri dozi od 40 mg svake druge nedjelje.
Statistički značajno smanjenje umora prema funkcionalnoj procjeni
terapije hroničnih bolesti (FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja
u kojima je taj parametar ispitivan (RA I, III, IV).
U RA ispitivanju III, kod većine ispitanika koji su postigli poboljšanje
funkcionalne sposobnosti i nastavili liječenje održano je poboljšanje
tokom 520 nedjelja (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje
kvaliteta života mjereno je do 156. nedjelje (36 mjeseci) i poboljšanje
se održalo tokom tog perioda.
U RA ispitivanju V, poboljšanje indeksa funkcionalne nesposobnosti HAQ i
funkcionalne komponente SF 36 nakon 52 nedjelje bilo je značajno bolje
kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p <
0.001) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali monoterapiju
metotreksatom, odnosno lijekom Humira i to se poboljšanje održalo tokom
104 nedjelje liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni
produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom
10 godina liječenja.
Bol na mijestu primjene
Prema prikupljeni podacima iz unakrsnih ispitivanja RA VI i VII utvrđena
je statistički značajna razlika u bolu na mjestu primjene injekcije
između lijeka Humira u dozi 40mg 7 0.8 ml i lijeka Humira u dozi od 40
mg / 0.4 ml ( srednja vrijednost od 3.7 cm u odnosu na 1.2 cm prema VAS
ljestvici od 0-10 cm, P < 0.001). To predstavlja 84% medijana smanjenja
bola na mjestu injiciranja.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana
je kod 393 pacijenta u dvije dvostruko slijepe placebom kontrolisane
studije kroz period od 24 nedjelje kod pacijenata sa aktivnim
ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti
bolesti [Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis
(BASDAI)] bio je 6.3 kod svih grupa) kod kojih nije ostvaren adekvatan
odgovor konvencionalnim liječenjem. Sedamdeset devet (20.1%) pacijenta
istovremeno je liječeno antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok
bolesti, dok je 37 (9.4%) pacijenta liječeno glukokortikoidima. Nakon
slijepe faze uslijedila je otvorena faza ispitivanja tokom koje su
pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje
supkutano tokom dodatnih 28 nedjelja. Pacijenti (n=215, 54.7%) kod kojih
nije postignut ASAS 20 u 12. nedjelji, odnosno 16 ili 20 ranije su
prebačeni u otvoreni dio studije i dobijali su adalimumab 40 mg
supkutano svake druge nedjelje, te su nakon toga smatrani pacijentima
kod kojih nije postignut terapijski odgovor u okviru dvostruko slijepih
statističkih analiza.
U okviru opsežnijeg AS ispitivanja I, u kojem je učestvovalo 315
pacijenta, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje
znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenta koji su
liječeni lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo. Značajan odgovor uočen je prvo u 2 nedjelji, a to poboljšanje
se održalo tokom 24 nedjelje (Tabela 12).
Tabela 12 Efikasnost u placebom kontrolisanom AS ispitivanju – Studija I
Smanjenje znakova i simptoma
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Odgovor | Placebo | Humira |
| | | |
| | N = 107 | N = 208 |
+=======================+:====================:+:====================:+
| ASAS^(a) 20 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 16% | 42% *** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 21% | 58%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 19% | 51%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ASAS 50 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 3% | 16%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 10% | 38%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 11% | 35%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ASAS 70 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 0% | 7%** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 5% | 23%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 8% | 24%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BASDAI^(b) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 2. nedjelja | 4% | 20%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 12. nedjelja | 16% | 45%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| 24. nedjelja | 15% | 42%*** |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
***,** statistički značajan za p < 0.001, < 0.01 za sva poređenja lijeka
Humira s placebom u 2, 12. i 24. nedjelji
^(a) Procjena kod ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Assessments in
Ankylosing Spondylitis, ASAS)
^(b) Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl.
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
Pacijenti liječeni lijekom Humira su zabilježeno je značajno veće
poboljšanje kvaliteta života u 12. nedjelji koje se i održalo kroz 24
nedjelje i prema upitniku SF36 i prema upitniku za ocjenu kvaliteta
života kod pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom (ASQoL).
Slični trendovi (od kojih nijesu svi bili statistički značajni)
primijećeni su u manjem randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo
kontrolisanom AS ispitivanju II koje je uključivalo 82 odrasla pacijenta
sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom.
Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja,
sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez
radiološkog dokaza AS-a (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I ocjenjivali
su se bpacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA
II ocjenjivalo se prekidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim
nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog liječenja lijekom
Humira.
Ispitivanje nr-axSpA I
U randomizovanom, ispitivanju nr-ax SpA I,efikasnost lijeka Humira
ispitivana je u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod 185 pacijenata u
jednoj dvostruko slijepoj placebo kontrolisanoj studiji kroz period od
12 nedjelja kod pacijenta sa aktivnim nr-axSpA(srednja početna
vrijednost aktivnosti bolesti (BASDAI) bio je 6.4 kod pacijenata
liječenih lijekom Humira, a 6.5 kod pacijenata koji su dobijali placebo)
koji nijesu imali zadovoljavajući adekvatan terapijski odgovor na ≥ 1
NSAID ili ga nijesu podnosili. ili su imali kontraindikaciju za primjenu
NSAID-a.
Na početku je 33 (18%) pacijenata istovremeno liječeno antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, dok je 146 (79%) pacijenata
liječeno NSAID. Nakon dvostruko slijepe faze uslijedila je otvorena faza
ispitivanja tokom koje su pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg
svake druge nedjelje supkutano tokom naredne 144 nedjelje. Rezultati
dobijeni u 12. nedjelji pokazali su statistički značajno poboljšanje
znakova i simptoma aktivnog nr-axŠpA kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo.
(Tabela 13).
Tabela 13 Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju
nr-axSpA
+---------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Dvostruko slijepo | Placebo | Humira |
| | | |
| Odgovor u 12. nedjelji | N=94 | N=91 |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a) 40 | 15% | 36%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 20 | 31% | 52%** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6 | 6% | 31%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS djelimična remisija | 5% | 16%* |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| BASDAI^(b) 50 | 15% | 35%** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS^(c,d,e) | -0.3 | -1.0*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS neaktivna bolest | 4% | 24%*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| hs-CRP^(d,f,g) | -0.3 | -4.7*** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SPARCC^(h) MR sakroilijakalnih | -0.6 | -3.2** |
| zglobova^(d,i) | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SPARCC MR kičme^(d,j) | -0.2 | -1.8** |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of |
| Spondyloarthritis International Society) |
| |
| ^(b) Bath indeks aktivnosti ankiloznog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis |
| Disease Activity Index) |
| |
| ^(c) Rezultat za aktivnost ankiloznog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis |
| Disease Activity Score) |
| |
| ^(d) Srednja promjena od početne vrijednosti |
| |
| ^(e) n=91 za placebo i n=87 za lijek Humira |
| |
| ^(f) C‑reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C‑Reactive |
| Protein) (mg/l) |
| |
| ^(g) n=73 za placebo i n=70 za lijek Humira |
| |
| ^(h) Kanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis |
| Research Consortium of Canada) |
| |
| ^(i) n=84 za placebo i lijek Humira |
| |
| ^(j) n=82 za placebo i n=85 za lijek Humira |
| |
| ***, **, * Statistički značajno kod p<0.001, p<0.01 odnosno p<0.05 |
| |
| za sva poređenja lijeka Humira s placebom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma
održalo se uz terapiju lijekom Humira sve do 156. nedjelje.
Inhibicija inflamacije
Među pacijentima liječenim lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova
upale, određeno vrijednostima C‑reaktivnog proteina visoke osjetljivosti
(hs‑CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kičme, održalo
se do 156. nedjelje, odnosno 104. nedjelje.
Kvalitet života i fizička funkcija
Kvalitet života zavisno od zdravstvenog stanja i fizička funkcija
ocjenjivali su se pomoću upitnika HAQ-S i SF-36. Lijek Humira je u 12.
nedjelji, u odnosu na početne vrijednosti, pokazala statistički značajno
veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku
komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u
poređenju sa placebom.
Poboljšanje kvaliteta života vezano za zdravlje i fizičke funkcije
održalo se tokom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. nedjelje.
Ispitivanje nr-axSpA II
673 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost
aktivnosti bolesti [BASDAI)] iznosila je 7,0) koja nisu imala
zadovoljavajući odgovor na ≥ 2 NSAIL-a, nisu podnosila NSAIL-ove ili su
imala kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreno
razdoblje ispitivanja nr-axSpA II, u kojem su primali lijek Humira u
dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 28 nedjelja. Ti pacijenti su
imali i objektivne dokaze inflamacije sakroilijakalnih zglobova ili
kičme na MR snimcima ili povišeni nivo hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom
razdoblja otvorene primjene postigli remisiju koja se održala tokom
najmanje 12 nedjelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u 16., 20., 24. i 28.
nedjelju) zatim su bili randomizovani za nastavak liječenja sa lijekom
Humira u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje (N=152) ili za primanje
placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedjelja u dvostruko slijepom,
placebom kontroliranom razdoblju (ukupno trajanje ispitivanja: 68
nedjelja). Ispitanicima kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije
bolesti ponovne reaktivacijetokom dvostruko slijepog razdoblja bilo je
dopušteno primati spasonosnu terapiju sa lijekom Humira u dozi od 40 mg
svake dvije nedjelje tokom najmanje 12 nedjelja.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je procenat pacijenata kod kojih
nije došlo do ponovne reaktivacije bolesti ponovne reaktivacijedo 68.
nedjelje ispitivanja. Ponovna reaktivacija bolesti se definisala kao
ASDAS rezultat ≥ 2,1 prilikom dvije uzastopne posjete u razmaku od
četiri nedjelje. Ponovna reaktivacija bolesti tokom dvostruko slijepog
razdoblja izostala je kod većeg procenta pacijenata liječenih sa lijekom
Humira nego kod onih koji su primali placebo (70,4% naspram 47,1%,
p<0,001) (Slika 1).
Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do
ponovne reaktivacije
u ispitivanju nr-axSpA II
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| VJEROVATNOĆA DA NE DOĐE DO | [] |
| EGZARCEBACIJE | |
+=========================================+:===================================================================:+
| | VRIJEME (NEDJELJE) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Liječenje Placebo Humira ∆ Cenzurisano |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Napomena: P = Placebo (Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti
sareaktivacijom]); A = HUMIRA
(Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti sareaktivacijom]).
Među 68 pacijenata kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije bolesti u
grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata primilo je 12 nedjelja
spasonosne terapije sa lijekom Humira, od kojih je njih 37 (56,9%)
ponovno postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedjelja
nakon ponovnog započinjanja otvorenog liječenja.
Pacijenti koji su neprekidno primali lijek Humira su do 68. nedjelja
pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma
aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija ukinuta
tokom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja (Tabela 14).
Tabela 14. Efikasnost u placebom kontrolisanom razdoblju ispitivanja
nr-axSpA II
+-------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Dvostruko slijepo | Placebo | Humira |
| | | |
| Odgovor u nedjelji 68. | N=153 | N=152 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a,b) 20 | 47.1% | 70.4%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a,b) 40 | 45.8% | 65.8%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS^(a) djelimična remisija | 26.8% | 42.1%** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASDAS^(c) neaktivna bolest | 33.3% | 57.2%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimična reaktivacija bolesti ^(d) | 64.1% | 40.8%*** |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa |
| |
| ^(b) Početna vrijednost definisala se kao vrijednost na početku razdoblja otvorenog |
| liječenja kada pacijenti imaju aktivnu bolest. |
| |
| ^(c) Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa |
| |
| ^(d) Djelimična reaktivacija bolesti definisala se kao ASDAS rezultat ≥ 1.3, ali < 2.1 pri |
| dvije uzastopne posjete. |
| |
| ***, ** Statistički značajno kod p < 0.001 odnosno p < 0.01 za sva poređenja lijeka Humira |
| sa placebom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Psorijatični artiritis
Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana
je kod pacijenta sa umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim
artiritisom u okviru dva placebo kontrolisana ispitivanja – PsA
ispitivanja I i II. PsA ispitivanje I koje je trajalo 24 nedjelje,
obuhvatilo je 313 odraslih pacijenta kod kojih nije postignut
odgovarajući odgovor na terapiju nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima, od čega je 50% pacijenta uzimalo metotreksat. PsA ispitivanje
II u trajanju od 12 nedjelja, obuhvatilo je 100 pacijenta kod kojih nije
postignut odgovarajući terapijski odgovor na terapiju DMARD. Po
završetku oba ispitivanja, 383 pacijenta uključena su u otvoreno
produženo ispitivanje, u okviru kojeg su primali dozu od 40 mg lijeka
Humira svake druge nedjelje.
Zbog premalog broja ispitanika efikasnost lijeka Humira nije dokazana u
liječenju pacijenata sa psorijatičnom artropatijom sličnoj
ankilozirajućem spondilitisu.
Tabela 15. ACR odgovor u placebo kontrolisanim ispitivanjima
psorijatičnog artiritisa (procenat pacijenata)
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| | PsA ispitivanje I | PsA ispitivanje II |
+:==================:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Odgovor | Placebo | Humira | Placebo | Humira |
| | | | | |
| | N = 162 | N = 151 | N = 49 | N = 51 |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 20 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 14% | 58%*** | 16% | 39%* |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 15% | 57%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 50 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 6% | 39%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ACR 70 | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 12. nedjelja | 1% | 20%*** | 0% | 14%* |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 24. nedjelja | 1% | 23%*** | N/A | N/A |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
*** p < 0.001 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba
* p < 0.05 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba
N/A neprimjenjivo
ACR odgovori u PsA ispitivanju I bili su slični nezavisno od toga jesu
li istovremeno dobijali metotreksat ili ne.
ACR odgovori održali su se i u okviru otvorenog produženog ispitivanja
do 136 nedjelje.
U okviru ispitivanja pacijenta sa psorijatičnim artiritisom ispitivane
su radiološke promjene. Zglobovi šake i stopala radiološki su snimljeni
na početku ispitivanja, u 24. nedjelji tokom dvostruko slijepog dijela
ispitivanja, kada su pacijenti primali lijek Humira, odnosno placebo, te
u 48. nedjelji kada su svi pacijenti otvoreno primali lijek Humira u
okviru ispitivanja. Korišćen je ukupni zbir bodova po modifikovanom
Sharpu (modified Total Sharp Score - mTSS), što je uključivalo i
distalne interfalangealne zglobove (tj., nije jednak TSS-u koji je
korišćen u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).
Liječenje lijekom Humira smanjilo je stopu progresije oštećenja
perifernih zglobova u odnosu na liječenje placebom, što je izmjereno
promjenom mTSS-a u odnosu na osnovne vrijednosti (srednji ± standardna
devijacija) 0.8 ± 2.5 u placebo grupi (u 24. nedjelji), u odnosu na 0.0
± 1.9 (p< 0.001) u grupi pacijenta koji su liječeni lijekom Humira (u
48. nedjelji).
U grupi pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih se nije javila
radiološka progresija od početka ispitivanja do 48. nedjelje (n=102),
kod njih 84% je ovo stanje bez radiološke progresije održano i nakon 144
nedjelje liječenja.
Kod pacijenata liječenih lijekom Humira zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje funkcionalne sposobnosti prema procjeni koja je
izvršena na osnovu HAQ-a i Kratke zdravstvene ankete (SF 36) u poređenju
sa pacijentima koji su primali placebo tokom 24 nedjelje. Poboljšana
funkcionalna sposobnost održana je do 136. nedjelje u otvorenom
produžetku ispitivanja.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivale su se kod
odraslih pacijenta sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥10% površine
tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i
težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥
12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili
fototerapiju u randomizovanim, dvostruko slijepim ispitivanjima. 73%
pacijenta sa psorijazom koji su obuhvaćeni ispitivanjima I i II
prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbjednost i
efikasnost primjene lijeka Humira je takođe ispitivano kod odraslih
pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom hroničnom plak psorijazom sa
konkominantnom psorijazom na rukama i/ili stopalima koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj dvostruko slijepoj
studiji (Psorijaza Studija III).
Ispitivanjem I pacijenata sa psorijazom (REVEAL) ocijenjeno je 1212
pacijenta u okviru tri razdoblja liječenja. U razdoblju A, pacijenti su
dobijali placebo, odnosno lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim
u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, po okončanju jedne nedjelje nakon
početne doze. Nakon 16 nedjelja liječenja, pacijenti kod kojih je
postignut najmanje PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI indeksa od najmanje
75% u odnosu na početno stanje), ušli su u razdoblje B i primali lijek
Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje u okviru otvorenog
ispitivanja. Pacijenti kod koji je do 33. nedjelje održan veći ili
jednak PASI 75 odgovor, a koji su prvobitno bili randomizovani na
terapiju aktivnim lijekom u razdoblju A, ponovno su randomizovani u
razdoblju C, tako da su tokom dodatnih 19 nedjelja primali ili lijek
Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo. U svim
ispitivanim grupama, srednji početni PASI rezultat iznosio je 18.9 dok
se rezultat prema ljestvici Opšte procjene ljekara (PGA) kretao su u
rasponu od „umjerenog“ (53% od uključenih pacijenta) preko „teškog“
(41%) do „veoma teškog“ (6%).
Ispitivanjem II pacijenata sa psorijazom (CHAMPION) poređena je
efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Humira u odnosu na metotreksat
i placebo kod 271 pacijenata. Pacijenti su dobijali placebo, MTX u
početnoj dozi od 7.5 mg, nakon čega se doza povećavala sve do 12.
nedjelje, do maksimalne doze od 25 mg, odnosno primali su lijek Humira u
početnoj dozi od 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (po okončanju
jedne nedjelje nakon početne doze) tokom 16 nedjelja. Ne postoje podaci
o poređenju lijeka Humira i MTX-a za razdoblje nakon 16 nedjelja
liječenja. Kod pacijenta koji su primali MTX i kod kojih je ostvaren
veći ili jednak PASI 50 odgovor u 8, odnosno 12. nedjelji, doza se
naknadno nije povećavala. U svim ispitanim grupama, srednji početni PASI
zbir je bio 19.7, dok se početni PGA rezultat kretao u rasponu od
„blagog“ (<1%), preko „umjerenog“ (48%) i „teškog“ (46%) do „veoma
teškog“ (6%).
Pacijenti koji su učestvovali u svim ispitivanjima psorijaze faze 2 i
faze 3 kvalifikovali su se za uključivanje u produženo otvoreno
ispitivanje, u okviru kojeg su primali lijek Humira još najmanje 108
nedjelja.
U ispitivanjima I i II pacijenata s psorijazom, primarna mjera ishoda je
bio odnos pacijenata kod kojih je postignut PASI 75 odgovor u 16.
nedjelji u odnosu na početno stanje (vidjeti Tabelu 16 i Tabelu 17).
Tabela 16. Ps studija I (REVEAL) – Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg svake |
| | | druge nedjelje |
| | N=398 | |
| | | N=814 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| ≥PASI 75^(a) | 26 (6.5) | 578 (70.9)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 3 (0.8) | 163 (20.0)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA: uredan/minimalan | 17 (4.3) | 506 (62.2)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) procenat pacijenta kod kojih je postignut odgovor PASI 75 izračunat je |
| kao stopa prilagođena istraživačkom centru |
| |
| ^(b) p<0.001, Humira u odnosu na placebo |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 17. Ps studija II (CHAMPION) Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | MTX | Humira 40 mg svake |
| | | | druge nedjelje |
| | N=53 | N = 110 | |
| | | | N=108 |
| | n (%) | n (%) | |
| | | | n (%) |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| ≥PASI 75 | 10 (18.9) | 39 (35.5) | 86 (79.6) ^(a,b) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PASI 100 | 1 (1.9) | 8 (7.3) | 18 (16.7) ^(c,d) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PGA: | 6 (11.3) | 33 (30.0) | 79 (73.1) ^(a,b) |
| uredan/minimalan | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) p<0.001 Humira u odnosu na placebo |
| |
| ^(b) p<0.001 Humira u odnosu na metotreksat |
| |
| ^(c) p<0.01 Humira u odnosu na placebo |
| |
| ^(d) p<0.05 Humira u odnosu na metotreksat |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju I pacijenata sa psorijazom, 28 % pacijenata s PASI 75
odgovorom, koji su u nedjelji 33. pri ponovnoj randomizaciji primali
placebo, u poređenju sa 5 % pacijenata koji su nastavili primjenjivati
lijek Humira, p<0.001, uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI
zbir nakon 33. nedjelje i u ili prije 52. nedjelje ili prije svega koji
je rezultirao s < PASI 50 odgovorom u odnosu na početno stanje, uz
porast PASI zbira za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. nedjelju). Među
pacijentima kod kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon
ponovne randomizacije u grupu koja je primala placebo, a koji su zatim
uključeni u otvoreno produženo ispitivanje, PASI 75 odgovor nakon 12
nedjelja terapije ponovno je postignut kod 38 % (25/66) pacijenata, a
nakon 24 nedjelje terapije kod 55 % (36/66) pacijenata.
Ukupno 233 pacijenata, u okviru ispitivanja Psorijasis studije I, kod
kojih je u 16. i 33. nedjelji ostvaren PASI 75 odgovor primilo je
kontinuiranu terapiju lijekom Humira tokom 52 nedjelje, te nastavilo
primati lijek Humira u okviru otvorenog produženog ispitivanja. Stopa
odgovora PASI 75 i PGA rezultata „bez bolesti“ i „minimalno“ je kod tih
pacijenata iznosila 74.7%, odnosno 59.0% nakon dodatnih 108 nedjelja
otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz
ispitivanja zbog neželjenih djelovanja ili nedostatka efikasnosti ili
kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo
odgovora na terapiju. Za njih je analiza stope odgovora PASI 75 i PGA
„bez bolesti“ ili „minimalno“ nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene
terapije (ukupno 160 nedjelja) iznosila 69.6%, odnosno 55.7%.
Ukupno je 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom na terapiju učestvovalo
u otvorenom produženom ispitivanju u procjeni ukidanja i ponovnog
uvođenja terapije. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi
psorijaze su se s vremenom vratili sa srednjim vremenom do pojave
relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat „umjereno“ ili
„gore“). Međutim, niti jedan od pacijenata nije doživio pogoršanje
osnovne bolesti, odnosno „rebound“ bolesti. Ukupno je 76.5% (218/285)
pacijenata kojima je liječenje ponovo uvedeno imalo PGA odgovor „bez
bolesti“ ili „minimalno“ nakon 16 nedjelja ponovnog liječenja, bez
obzira da li im se relaps ponovo javio u periodu kada je liječenje bilo
prekinuto (69.1% [123/178] za pacijente s relapsom, odnosno 88.8%
[95/107] za pacijente bez relapsa u periodu kada je liječenje bilo
ukinuto). Uočen je sličan profil bezbjednosti ponovnog kao i prije
ukidanja liječenja.
Nakon 16 nedjelja terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu
na početno stanje, mjereno indeksom DLQI (Dermatology Life Quality
Index) u poređenju sa placebom (ispitivanje I i II) i u poređenju sa MTX
(ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje
fizičkih i mentalnih komponenata zbirnog rezultata SF-36 u poređenju sa
placebom.
U okviru otvorene ekstenzivne studiji, kod pacijenata čija je doza zbog
PASI zbira manjeg od 50% povećana sa 40 mg svake dvije nedjelje na 40 mg
svake nedjelje odgovor PASI 75 postignut je u 12. nedjelji kod 26.4%
(92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37.8% (132/349) pacijenata.
U ispitivanju Psoriasis studije III (REACH) upoređivale su se efikasnost
i bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa
umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na
šakama i/ili stopalima. Pacijenti su dobijali inicijalnu dozu od 80 ml
Lijeka Humira a potom 40 mg svake druge nedjelje ( s početkom od jedne
nedjelje od inicijale doze) ili placebo u toku 1 nedjelja. U 16.
nedjelji, je statističi značajno veći udio pacijenata koji su primali
lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „skoro bez bolesti“
sa šaka i/ili stopala u poređenju sa pacientima koji su primali placebo
(30.6% u odnosu na 4.3%, odnosno [P= 0.014]).
U ispitivanju Psoriasis Studije IV uspoređivale su se efikasnost i
bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 217 odraslih
pacijenata s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su
primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svake
druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo
tokom 26 nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom
Humira tokom dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala
je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail
Psoriasis Severity Index, mNAPSI), ljekarsku opštu procjenu psorijaze
noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail
Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail
Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 18). Humira je
ostvarila povoljan terapijski efekat kod pacijenata s psorijazom noktiju
i različitim stepenom zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60%
pacijenata] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% pacijenata]).
Tabela 18: Rezultati efikasnosti u 16, 26 i 52 nedjelji ispitivanja Ps
IV
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Mjera ishoda | 16. nedjelja | 26. nedjelja | 52. nedjelja |
| | | | |
| | Placebom kontrolisano | Placebom kontrolisano | Otvoreno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Placebo | Humira 40 mg | Humira 40 mg |
| | | svake druge | | svake druge | svake druge |
| | N=108 | nedjelje | N=108 | nedjelje | nedjelje |
| | | | | | |
| | | N=109 | | N=109 | N=80 |
+:====================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 2.9 | 26.0 ^(a) | 3.4 | 46.6 ^(a) | 65.0 |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PGA-F: bez | 2.9 | 29.7 ^(a) | 6.9 | 48.9 ^(a) | 61.3 |
| | | | | | |
| oboljenja/minimalno | | | | | |
| i | | | | | |
| | | | | | |
| poboljšanje za ≥ 2 | | | | | |
| stepena (%) | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Procentualna | -7.8 | -44.2 ^(a) | -11.5 | -56.2 ^(a) | -72.2 |
| promjena ukupnog | | | | | |
| | | | | | |
| NAPSI rezultata za | | | | | |
| | | | | | |
| psorijazu noktiju | | | | | |
| na rukama (%) | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(a) p < 0.001, Humira u poređenju sa placebom |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti i liječeni pacijenti lijekom Humira pokazali su statistički
značajno poboljšanje DLQI rezultata u 26. nedjelji u odnosu na placebo.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa,
HS) koji nijesu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali
kontraindikacije za njihovu primjenu ili nijesu postigli zadovoljavajući
odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 mjeseca.
Pacijenti u ispitivanjima HS‑I i HS‑II su imali bolest stadijuma II ili
III prema Hurleyevoj klasifikaciji, te najmanje 3 apscesa ili upalna
nodula.
Ispitivanje HS‑I (PIONEER I) je ocjenjivalo 307 pacijenata za vrijeme
2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda A, pacijenti su primali placebo
ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u
nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4
do nedjelje 11. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena
primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su
tokom perioda A primali lijek Humira ponovno su randomizovani u
periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg
svake nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili
placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijentima, koji su u periodu A
bili randomizovani za primanje placeba, je dodijeljeno liječenje lijekom
Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u periodu B.
Ispitivanje HS‑II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 pacijenata za vrijeme
2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda A, pacijenti su primali placebo
ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u
nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje počevši od nedjelje 4
do nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19.3% pacijenata nastavilo je
terapiju sa oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u
ispitivanje. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom
perioda A primali lijek Humira, ponovo su randomizovani u periodu B u
jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg svake
nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili placebo
od nedjelje 12 do nedjelje 35 ). Pacijenti koji su u periodu A bili
randomizovani za primanje placeba, nastavili su primati placebo i u
periodu B.
Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS‑I i HS‑II mogli su
učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se lijek Humira
primjenjivala svake nedjelje u dozi od 40 mg. Prosiječno vrijeme
izloženosti pacijenata koji su primali adalimumab je bilo 762 dana.
Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili topikalni
antiseptički rastvor.
Pacijenti koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su
kriterijume za uključivanje u nekontrolisani dugoročni produžetak
ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 nedjelja.
Pacijentima su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78.
nedjelja do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku Humira.
Klinički odgovor
Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih
fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog
hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR];
smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za 50%, bez povećanja
broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na
početnu vrijednost). Smanjenje bola kože, uzrokovane gnojnim
hidradenitisom, ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ljestvice sa bodovima
kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni
rezultat od 3 ili više, na ljestvici od 11 bodova.
U 12. nedjelji, značajno veći udio pacijenata liječenih lijekom Humira,
u odnosu na one koji su primali placebo, je postigao HiSCR. U 12.
nedjelji je značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HS‑II doživio
klinički značajno smanjenje bola kože uzrokovane gnojnim hidradenitisom
(vidjeti Tabelu 19). Kod pacijenata liječenih lijekom Humira rizik od
ponovne reaktivacije bolesti značajno se smanjio za vrijeme 12
inicijalnih nedjelja liječenja.
Tabela 19. Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji, ispitivanja HS I i II
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje HS I | Ispitivanje HS II |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Placebo | Humira 40 mg |
| | | svake nedjelje | | svake nedjelje |
+:=====================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Klinički odgovor | N=154 | N=153 | N=163 | N=163 |
| gnojnog | 40 (26.0%) | 64 (41.8%) ^(*) | | |
| hidradenitisa | | | 45 (27.6%) | 96 (58.9%) ^(***) |
| (HiSCR)^(a) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje bola kože | N=109 | N=122 | N=111 | N=105 |
| za ≥30%^(b) | 27 (24.8%) | 34 (27.9%) | | |
| | | | 23 (20.7%) | 48 (45.7%) ^(***) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * P < 0.05, ***P < 0.001, Humira naspram placeba |
| |
| a. Među svim randomizovanim pacijentima |
| |
| b. Među pacijentima sa procijenjenim početnim bolom kože uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 |
| prema brojčanoj skali ocjena od 0 – 10; 0 = bez boli kože, 10 = nezamislivo jak bol kože. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je
smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Skoro
dvostruko veći udio pacijenata u placebo grupi koja je u prvih 12
nedjelja ispitivanja HS-I i HS-II, u odnosu na grupu koja se liječena
lijekom Humira, je doživjelo pogoršanje apscesa (23.0% naspram 11.4%) i
drenirajućih fistula (30.0% naspram 13.9%).
Veća poboljšanja u 12. nedjelji od početka ispitivanja u odnosu na
placebo, zabilježena su u kvalitetu života vezanog za specifično
zdravlje kože, koje se određivalo indeksom kvaliteta života kod
dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI];
ispitivanja HS-I i HS-II), opštim zadovoljstvom pacijenata sa
farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje
zadovoljstva sa farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction
Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičkim
zdravljem, koje se određivalo na osnovu rezultata za cjelokupnu fizičku
komponentu upitnika SF‑36 (ispitivanje HS-I).
Među pacijentima koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje
lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u 12. nedjelji, stopa
HiSCR‑a zabilježena u 36. nedjelji je bila veća kod onih pacijenata koji
su nastavili primati lijek Humira svake nedjelje nego kod pacijenata
kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje
ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 20).
Tabela 20. Udio pacijenata^(a) koji su postigli HiSCR^(b) u 24. i 36.
nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su
primali lijek Humira svake nedjelje
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo | Humira 40 mg | Humira 40 mg |
| | (ukidanje | svake druge | svake nedjelje |
| | liječenja) | nedjelje | N = 70 |
| | N = 73 | N = 70 | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 24. nedjelja | 24 (32.9%) | 36 (51.4%) | 40 (57.1%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 36. nedjelja | 22 (30.1%) | 28 (40.0%) | 39 (55.7%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a. Pacijenti koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje lijekom |
| Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja. |
| |
| b. Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak |
| odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti učestvovanja u |
| ispitivanjima i vodili su se kao pacijenti bez odgovora |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili barem djelimičan
odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svake nedjelje,
stopa HiSCR-a u 48. nedjelji je iznosila je 68.3% i u Nedjelji 96 je
iznosila 65.1%.Duže liječenje sa lijekom Humira 40 mg nedjeljno tokom 96
nedjelje bilo je bez novih nalaza povezanih sa bezbjednosti lijeka.
Među pacijentima kojima je liječenje lijekom Humira bilo prekinuto u 12.
nedjelji u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12
nedjelja nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svake
nedjelje se vratila se na vrijednosti slične onima prije prekida
liječenja (56.0%).
Chron-ova bolest
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivani su u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
na preko 1.500 pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom
bolešću (Indeks aktivnosti Crohn-ove bolesti (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450).
Istovremena primjena aminosalicilata, kortikosteroida i/ili
imunomodulatornih ljekova u stabilnim dozama bila je dozvoljena, te je
80% pacijenata nastavilo uzimati najmanje jedan od ovih ljekova.
Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u
dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I,
299 pacijenata koji nikad nijesu primali terapiju antagonistom TNF-a
randomizovani su u jednu od 4 terapijske grupe: placebo u nedjelji 0 i u
nedjelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, Humira 80
mg u nedjelji 0 i 40 mg u nedjelji 2, Humira 40 mg u nedjelji 0 i 20 mg
u nedjelji 2. U ispitivanju CD II, 325 pacijenata koji su izgubili
odgovor ili nijesu podnosili terapiju infliksimabom randomizovani su ili
u grupu koja je primala 160 mg lijeka Humira u nedjelji 0 i 80 mg lijeka
Humira u nedjelji 2 ili u grupu koja je primala placebo u nedjelji 0,
odnosno u nedjelji 2. Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor nakon
prve doze isključeni su iz daljnjeg toka ispitivanja, i zato nijesu bili
dalje evaluirani.
Održavanje kliničke remisije ocjenjivano je u ispitivanju CD III
(CHARM). U ovom otvorenom ispitivanju, 854 pacijenata otvoreno je
primilo 80 mg lijeka Humira u nedjelji 0, a 40 mg u nedjelji 2. U
četvrtoj nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40
mg lijeka Humira svake nedjelje, 40 mg lijeka Humira svake druge
nedjelje ili placebo tokom ukupnog perioda trajanja ispitivanja od 56
nedjelja. Pacijenti s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4.
nedjelji su podijeljeni i analizirani odvojeno od pacijenata bez
kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje doze
kortikosteroida nakon 8 nedjelja.
Stope indukcije remisije i stopeodgovora ispitivanja CD I i II prikazani
su u Tabeli 21.
Tabela 21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+-----------------+--------------------------------------+-----------------------+
| | CD I: pacijenti koji prethodno | CD II: pacijenti koji |
| | nijesu uzimali infliksimab | su uzimali |
| | | infliksimab |
+:================+============+============+============+===========+===========+
| | Placebo | Humira | Humira | Placebo | Humira |
| | | | | | |
| | N=74 | 80/40 mg | 160/80 mg | N=166 | 160/80 mg |
| | | | | | |
| | | N = 75 | N=76 | | N=159 |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| 4. nedjelja | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| Klinička | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* |
| remisija | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
| Klinički | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
| odgovor (CR- | | | | | |
| | | | | | |
| 100) | | | | | |
+-----------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+
Sve p vrijednosti date u parovima odnose se na poređenje odnosa lijeka
Humira i placeba
* p < 0.001
** p < 0.01
Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe pacijenata koji
su uzimali lijek Humira 160/80 mg i lijek Humira 80/40 mg, a dok su
neželjena dejstva bila češće zabilježena u grupi koja je uzimala lijek
Humira 160/80 mg.
U ispitivanju CD III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je
klinički odgovor i uvršteni su u primarnu analizu. Od ovih pacijenata sa
kliničkim odgovorom u 4. nedjelji, 48% pacijenata je već ranije
koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Stope održavanja remisije i stopa
odgovora nalaze se u Tabeli 22. Rezultati kliničke remisije su se
relativno održali bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.
U 56. nedjelji, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio
je statistički značajno smanjen kod pacijenata koji su primali
adalimumab u odnosu na grupu pacijenata koja je primala placebo.
Tabela 22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
-------------------------------------------------------------------------
Placebo Humira 40 mg Humira 40 mg
svake druge svake nedjelje
nedjelje
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
26. nedjelja N=170 N=172 N=157
Klinička remisija 17% 40%* 47%*
Klinički odgovor 27% 52%* 52%*
(CR-100)
Pacijenti u 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
remisiji bez
upotrebe
steroida >= 90
dana^(a)
56. nedjelja N=170 N=172 N=157
Klinička remisija 12% 36%* 41%*
Klinički odgovor 17% 41%* 48%*
(CR-100)
Pacijenti u 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
remisiji bez
upotrebe
steroida >= 90
dana^(a)
-------------------------------------------------------------------------
* p < 0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
** p < 0.02 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
^(a) od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide
Među pacijentima kod kojih u 4. nedjelji nije ostvaren odgovor, 43%
pacijenata na terapiji održavanja imalo je klinički odgovor do 12.
nedjelje, u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su dobijali placebo.
Ovi rezultati pokazuju da neki pacijenti, koji ne ostvare terapijski
odgovor do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12.
nedjelje. Nastavak terapije nakon 12 nedjelja nije dovelo do značajno
većeg procenta odgovora (vidjeti dio 4.2).
117/276 pacijenata iz ispitivanja CD I i 272/777 pacijenata iz
ispitivanja CD II i III su praćeni najmanje 3 godine u otvorenom dijelu
terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata i dalje je bilo u
kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) je održan kod 102, odnosno
233 pacijenta.
Kvalitet života
U ispitivanjima CD I i CD II, u 4. nedjelji kod pacijenata koji su
uzimali lijek Humira 80/40 mg i lijek Humira 160/80 mg došlo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o
zapaljenskim bolestima crijeva (Inflammatory bowel disease questionnaire
IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali
placebo. U ispitivanju CD III grupe pacijenata koje su uzimale
adalimumab imale su, u 26. i 56. nedjelji, bolje rezultate od grupe koja
je uzimala placebo.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost primjene višestrukih doza lijeka Humira
ispitivana je kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom
aktivnog ulceroznog kolitisa ( Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski
podrezultat od 2 do 3) u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo
kontrolisanom ispitivanju.
U UC-I ispitivanju, 390 pacijenata koji nikada nijesu koristili TNF
antagoniste randomizovani su tako da primaju placebo u 0. nedjelji i u
nedljelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, ili Humira
80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u 2. nedjelji. Nakon 2. nedjelje, pacijenti
iz obje grupe koji su primali adalimumab, primali su dozu od 40 mg svake
druge nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo rezultat ≤ 2, bez
podrezultata > 1) procjenjivala se u 8 nedjelji.
U UC-II ispitivanju, 248 pacijenata primilo je 160 mg lijeka Humira u 0.
nedjelji, a zatim 80 mg nakon dvije nedjelje, te 40 mg svake druge
nedjelje nakon toga, dok je 246 pacijenata primilo placebo. Klinički
rezultati procijenjivali su se u odnosu na indukciju remisije u 8.
nedjelji, a u odnosu na održavanje pacijenata u remisiji u 52 nedjelji.
Kod pacijenata koji su primali indukcionu dozu lijeka Humira od 160/80
mg u 8. nedjelji terapije postignuta je klinička remisija u statistički
značajno većem procentu u odnosu na placebo u okviru UC-I ispitivanja
(18% u odnosu na 9%, p=0.031), i u okviru UC-II ispitivanja (17% u
odnosu na 9%, p=0.019). U okviru ispitivanja UC-II među onima koji su
liječeni lijekom Humira, a koji su bili u remisiji u 8. nedjelji, 21/41
(51%) je bilo u remisiji i u 52. nedjelji.
Rezultati ukupnog broja ispitanika u okviru UC-II ispitivanja prikazani
su u Tabeli 23.
Tabela 23. Odgovor, remisija i zarastanje sluznice u UC-II ispitivanju
(procenat pacijenata)
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| | Placebo | HUMIRA 40 mg |
| | | |
| | | svake druge |
| | | nedjelje |
+===========================================+==========+===============+
| 52. nedjelja | N=246 | N=248 |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Klinički odgovor | 18% | 30%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Klinička remisija | 9% | 17%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Zarastanje sluznice | 15% | 25%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Pacijenti u remisiji bez upotrebe | 6% | 13%* |
| steroida ≥ 90 dana^(a) | | |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| | (N=140) | (N=150) |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| 8. i 52. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održani odgovor | 12% | 24%** |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održana remisija | 4% | 8%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
| Održano zarastanje sluznice | 11% | 19%* |
+-------------------------------------------+----------+---------------+
Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultat > 1;
Klinički odgovor jesmanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥
30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal
bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;
*p<0.05 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
**p<0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima
^(a) od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide
Kod pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, u 52. nedjelji je
njih 47% imalo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je
imalo zarastanje sluznice 20% bilo je u remisiji bez upotrebe steroida ≥
90 dana.
Kod oko 40% pacijenata u UC-II ispitivanju prethodna anti-TNF terapija
infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost adalimumaba kod ovih
pacijenata je bila manja u poređenju sa pacijentima koji nikada nijesu
primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih prethodna anti-TNF
terapija nije bila uspješna, remisiju u 52. nedjelji je ostvarilo 3%
onih koji su primali placebo, a 10% onih koji su primali adalimumab.
Pacijenti iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost preći u
otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine
terapije sa adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji po parcijalnom Mayo rezultatu.
Stope hospitalizacije
Tokom 52 nedjelje ispitivanja UC-I i UC-II primijećene su niže stope
hospitalizacija svih uzroka i hospitalizacija povezanih s
ulceroznimkolitisom kod grupe liječene adalimumabom u odnosu na placebo
grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka u grupi liječenoj adalimumabom
bio je 0.18 po pacijent-godina u odnosu na 0.26 po pacijent-godina u
placebo grupi, a odgovarajući podaci za hospitalizaciju povezanu s
ulceroznim kolitisom bili su 0.12 po pacijent-godina u odnosu na 0.22 po
pacijent-godina.
Kvalitet života
U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom došlo je do poboljšanja
rezultata upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva (Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire) (IBDQ).
Uveitis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se kod odraslih
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i
panuveitisom, isključujući pacijente s izolovanim anteriornim uveitisom,
u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontroliranim
ispitivanja (UV I i II). pacijenti su primali placebo ili lijek Humira u
početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sljedila doza od 40 mg svake druge
nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila je dopuštena
istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.
Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom
uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60
mg/dan). Svi su pacijenti pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje
primali standardnu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je
uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak
primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.
Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom
kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno
hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do
35 mg/dan). Nakon toga je usljedilo obavezno postupno smanjivanje doze i
potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.
Primarna mjera ishoda za efikasnost u oba ispitivanja bilo je „vrijeme
do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se
višekomponentnim ishodom koji se bazirao na upalnim korioretinalnim
i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu prema broju
ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade),
stepenu prema zamućenju staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) te najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected
visual acuity, BCVA).
Klinički odgovor
Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje
rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih lijekom Humira u
odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 24). Oba su
ispitivanja pokazala rani i održan efekat lijeka Humira na stopu
neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).
Tabela 24: Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Analiza | N | Neuspjeh | Mediana vremena | HR^(a) | CI 95% za | P- vrijednost |
| | | N (%) | do neuspjeha | | HR^(a) | ^(b) |
| Liječenje | | | (mjeseci) | | | |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji i nakon njega u ispitivanju UV I |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarna analiza (ITT) | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Placebo | 107 | 84 (78.5) | 3.0 | -- | -- | -- |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Adalimumab | 110 | 60 (54.5) | 5.6 | 0.50 | 0.36, 0.70 | < 0.001 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon njega u ispitivanju UV II |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarna analiza (ITT) | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Placebo | 111 | 61 (55.0) | 8.3 | -- | -- | -- |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Adalimumab | 115 | 45 (39.1) | NE^(c) | 0.57 | 0.39, 0.84 | 0.004 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje
UV I) odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao
se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji
nijesu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz
ispitivanja.
^(a.) HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih
hazarda, uz liječenje kao faktor.
^(b.) Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.
^(c.) NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod
rizikom imalo je događaj
Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV I)
odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II)
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| STOPA | [Humira Uveitis Figure 5_6] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA(%) | |
+================+:======================:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | VRIJEME (MJESECI) |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ispitivanje UV I | [Humira Uveitis | Placebo | [Humira Uveitis | Adalimumab |
| | Liječenje | Figure 5_2] | | Figure 5_2] | |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| STOPA | [Humira Uveitis Figure 5_7] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA (%) | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | VRIJEME (MJESECI) |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ispitivanje UV II | [Humira Uveitis | Placebo | [Humira Uveitis | Adalimumab |
| | Liječenje | Figure 5_2] | | Figure 5_2] | |
+----------------+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj pacijenata |
| pod rizikom). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist
adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U
ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za
oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist
adalimumaba.
Od 424 ispitanika koji su bili uključeni u nekontrolisani dugoročni
produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika se smatralo
nepogodnim (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacije kao posledica
dijabetičke retinopatije, usljed operacije uklanjanja katarakte ili
vitrektomije) i bili su isključeni od prve analize efikasnosti. Od 364
pacijenata koji su ostali, 269 pacijenata (74%) koji su se mogli
evaluirati su dostigli 78 nedjelja u otvorenoj studiji sa adalimumab
liječenjem. Na osnovu posmatranih podataka, 216 (80.3%) su bili u
stabilni (nije bilo aktivnih inflamatornih lezija, AC cell grade ≤ 0.5+,
VH grade ≤ 0.5+) sa istovremenom dozom steroida ≤ 7.5 mg na dan, i 178
(66.2 %) su bili stabilni bez steroida. Najbolje korigovana vidna
oštrina (BCVA) je bila povećana ili održana kod 88.6% očiju (pogoršanje
< 5 slova) u 78 nedjelji. Podaci koji su dobijeni nakon 78. nedjelja
uglavnom su bili uskladjeni sa ovim rezutatima, ali se broj uključenih
ispitanika smanjio nakon 78. nedjelja. Sveukupno medju pacijentima koji
su prekinuli ispitivanje prije 78 nedjelje. Pacijenti koji su prekinuli
sa ispitivanjem, njih 18% je prekinulo usljed neželjenih reakcija, i 8%
usljed nedostatka odgovora na liječenje sa adalimumabom.
Kvalitet života
U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi
s obzirom na funkcionisanje povezano s vidom koje su prijavljivali
pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira,
a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid,
bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u
ispitivanju UV I te za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju.
UV II. Efekti povezani s vidom koji nijesu brojčano išli u prilog lijeku
Humira bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti
na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.
Imunogenost
Stvaranje anti-adalimumab antitijela povezano je s bržim uklanjanjem i
slabijim terapijskim efektom adalimumaba. Prisutnost antitijela na
adalimumab nije povezana sa stopom pojave neželjenih dejstava.
Kod pacijenata u Ispitivanjima RA I, II i III između 6. i 12. mjeseca
terapije u više navrata vršene su pretrage kako bi se utvrdila
prisutnost anti-adalimumab antitijela. U pivotalnim kliničkim
ispitivanjima anti-adalimumab antitijela nađena su u 58 od 1053
pacijenata (5.5%) koji su uzimali adalimumab, u odnosu na 2 pacijenta od
370 (0.5%) koji su uzimali placebo. Kod pacijenata koji istovremeno
nijesu primali metotreksat pojava anti-adalimumab antitijela bila je
12.4% u odnosu na 0.6% u grupi pacijenata koji su primali metotreksat uz
adalimumab.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
anti-adalimumab antitijela su identifikovana kod 27/171 pacijenta
(15.8%) liječenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno
primali i metotreksat incidencija antitijela bila je 22/86 (25.6%), u
poređenju sa 5/85 (5.9%) kod pacijenata koji su primali i metotreksat.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u
dobi od 2 do 4 godine ili više od 4 godine, tjelesne težine manje od 15
kg, antitijela na adalimumab identifikovana su u 7% (1/15) pacijenata, a
jedan pacijent je istovremeno primao metotreksat.
Kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, antitijela na
adalimumab su identifikovana kod 10.9% (5/46) pacijenata liječenih
adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno primili metotreksat
incidenca je bila 13.6% (3/22), u poređenju sa 8.3% (2/24) kod
pacijenata kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.
Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, anti-adalimumab antitijela
nađena su kod 38/376 pacijenata (10%) liječenih adalimumabom. Kod
pacijenata koji nijesu istovremeno uzimali metotreksat pojava
anti-adalimumab antitijela bila je 13.5% (24/178 pacijenta), u poređenju
sa 7% (14/198 pacijenata) kod pacijenata koji su primali adalimumab uz
metotreksat.
Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, anti-adalimumab
antitijela su nađena kod 17/204 (8.3%) pacijenta koji su uzimali
adalimumab. Kod pacijenata koji nijesu primali i metotreksat incidenca
anti-adalimumab antitijela bila je 16/185 (8.6%), u poređenju sa 1/19
(5.3%) pacijenta koji su primali adalimumab uz metotreksat.
Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza
AS-a, antitijela na adalimumab pronađena su kod 8/152 (5,3%) ispitanika
koji su bili kontinuirano liječeni adalimumabom
Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, anti-adalimumab antitijela su
nađena kod 7/269 (2.6%) pacijenta, a kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom nađena su kod 19/487 (3.9%).
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela su
nađena kod 77/920 (8.4%) pacijenata liječenih adalimumabom kao
monoterapijom.
Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom dugotrajno liječenih
monoterapijom adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida
terapije i ponovnog uvođenja, stopa antitijela na adalimumab nakon
ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2.3%) bio je sličan
stopi zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1.9%).
Kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela
nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u
dozi od 0.8 mg/kg.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, antitijela
na adalimumab nađena su u 10/99 ispitanika (10.1%) liječenih sa
adalimumabom.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti,
stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod pacijenata koji su primali
adalimumab bila je 3.3%.
Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitijela na
adalimumab nađena su kod 4.8% (12/249) pacijenata koji primaju
adalimumab.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog
ulceroznog kolitisa, stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod
pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3%.
Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije
adekvatno porediti stope antitijela kod različitih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)
Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjene su u dva ispitivanja
(pJIA I i II) kod djece sa aktivnim poliartikularnim ili
poliartikularnim tokom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama
početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni
poliartritis i prošireni oligoartritis).
pJIA-I
Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjena je u multicentričnom,
randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju sa paralelnim grupama
koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od 4 do 17 godina) sa
poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja pacijenti su
podijeljeni u dvije grupe, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s
MTX) i ona koja nije (označena sa ne-MTX). Pacijenti u ne-MTX grupi ili
nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dvije
nedjelje prije uzimanja ispitivanog lijeka. Pacijenti su i dalje uzimali
stabilne doze NSAILa i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10
mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su
primali 24 mg/m2 Humire do maksimalne doze od 40 mg Humire, svake druge
nedjelje kroz 16 nedjelja. Raspodjela pacijenata prema dobi te
minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tokom ove faze prikazana
je u Tabeli 25.
Tabela 25. Raspodjela bolesnika prema starosti i dozi adalimumaba
primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja
---------------------- ------------------------ -----------------------
Starosne grupe Početni broj bolesnika n Minimalna doza, medijan
(%) doze i maksimalna doza
4 do 7 godina 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg
8 do 12 godina 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg
13 do 17 godina 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg
---------------------- ------------------------ -----------------------
Pacijenti koji su u 16. nedjelji pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30
(American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizovani u
dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24 mg/m² Humire, do
maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svake druge nedjeje kroz 32
nedjeljee ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti
definisana je pogoršanjem od ≥30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih
kriterija za pedijatrijski ACR, ≥2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od
30% u najviše 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedjeljee, odnosno nakon
reaktivacije bolesti, pacijentii su mogli biti uključeni u otvoreni
produžetak ispitivanja.
Tabela 26. Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA
+------------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| Grupa | MTX | Bez MTXa |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Faza | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Otvorena uvodna | | |
| – 16 nedjelja | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Pedijatrijski | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) |
| odgovor ACR 30 | | |
| (n/N) | | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ishodi za efikasnost |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Dvostruko | Humira/MTX | Placebo/MTX | Humira | Placebo |
| slijepa – 32 | (N=38) | | | |
| nedjelje | | (N=37) | (N=30) | (N=28) |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Reaktivacija | 36,8% (14/38) | 64,9% | 43,3% (13/30) | 71,4% |
| bolesti pri | | (24/37)b | | (20/28)c |
| kraju perioda | | | | |
| od 32 | | | | |
| nedjeljea | | | | |
| (n/N) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijan | >32 nedjelje | 20 nedjelja | >32 nedjelje | 14 nedjelja |
| vremena do | | | | |
| reaktivacije | | | | |
| bolesti | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 u Nedjelji 48 terapije bili su
značajno veći nego u grupi koja je uzimala placebo
bp=0,015
cp=0,031
Među bolesnicima koji su imali odgovor u 16. nedjelji (n=144),
pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70/90 održali su se i do šest godina u
otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su uzimali lijek
Humira tokom cijelog ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11
iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i
8 iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17
godina, liječeno 6 ili više godina.
Ukupni odgovori uglavnom su bili bolji i manje je bolesnika razvilo
antitijela uz kombinovanu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u
odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzimajući to u obzir, preporučuje
se da se Humira daje u kombinaciji sa metotreksatom, a u monoterapiji
samo kod onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna
(vidjeti dio 4.2).
pJIA II
Sigurnost i efikasnost lijeka Humire ocijenjene su u otvorenom,
multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do
˂ 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15
kg) sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su
primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od
20 mg, svake druge nedjelje kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz
najmanje 24 nedjelje. Tokom ispitivanja, većina ispitanika je
istovremeno uzimala metotreksat, a manje njih je prijavilo primjenu
kortikosteroida ili NSAIL-a.
U 12. i 24. nedjelji, pedijatrijski odgovor ACR 30 bio je 93,5%, odnosno
90,0%, što je utvrđeno na osnovu zabilježenih podataka. Udio ispitanika
sa pedijatrijskim odgovorom ACR 50/70/90 u 12. i 24. nedjelji bio je
90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su
odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. nedjelji
(n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do
60 nedjelja u otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su
primali lijek Humira kroz ovo razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je
liječeno 60 nedjelja ili duže.
Artritis povezan sa entezitisom
Sigurnost i efikasnost primjene lijeka Humira ocijenjene su u
multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je
uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) sa
umjerenim artritisom povezanim sa entezitisom. Bolesnici su bili
randomizirani i primali su ili 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira
do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svake druge nedjelje tokom 12
nedjelja. Nakon dvostruko slijepog perioda uslijedilo je otvoreno
razdoblje tokom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m² tjelesne površine
lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svake druge nedjelje supkutano
tokom najviše 192 dodatne nedjelje. Primarna mjera ishoda bio je
procenat promjene početne vrijednosti do Nedjelje 12 u broju aktivnih
zglobova zahvaćenih artritisom (oticanje koje nije posljedica
deformacije ili zglobovi sa gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili
osjetljivost), koji je postignut uz srednji procenat smanjenja od -62,6%
(medijan procenta promjene -88,9%) kod bolesnika u grupi liječenoj
lijekom Humira u poređenju sa -11,6% (medijan procenta promjene -50,0%)
kod bolesnika u grupi koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u
broju aktivnih zglobova sa artritisom održalo se tokom otvorenog perioda
kroz Nedjelju 156 ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u grupi na
Humiri koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno,
većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera
ishoda kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj osjetljivih
zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i
pedijatrijski odgovor ACR 70.
Plak psorijaza kod djece
Efikasnost lijeka Humira ocjenjivala se u randomizovanom, dvostruko
slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 114 pedijatrijskih
pacijenata u dobi od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak
psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost
površine tijela od >20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% sa vrlo
debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu
zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije
bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom
ili fototerapijom.
Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svake druge
nedjelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše
20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 0,4 mg/kg jednom sedmično (do
najviše 25 mg). U Nedjelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost
(npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za
liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za
primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedjelje ili za liječenje MTXom.
+:---------------------------:+:-----------------------:+:---------------------------:+
| Tabela 27.Rezultati efikasnosti kod pedijatrijskih bolesnika sa plak psorijazom |
| |
| u 16. nedjelji |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| | MTXa | Humira 0,8 mg/kg svake |
| | N=37 | druge nedjelje |
| | | N=38 |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| PASI 75^(b) | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| PGA: bez | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
| bolesti/minimalno^(c) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ^(a) MTX = metotreksat |
| |
| ^(b) P=0,027, Humira 0,8 mg/kg nasuprot MTX-a |
| |
| ^(c) P=0,083, Humira 0,8 mg/kg nasuprot MTX-a |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Kod bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti'
ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36
nedjelja te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA
rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovno započeli
liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje tokom
dodatnih 16 nedjelja, a stope odgovora primijećene tokom ponovnog
liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tokom perioda
dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od
19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6%
(10 od 19 ispitanika).
U otvorenom periodu ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez
bolesti' ili 'minimalno' održali su se tokom dodatne 52 nedjelje, bez
novih nalaza povezanih sa sigurnošću.
Adolescentni gnojni hidradenitis
Nisu sprovedena klinička ispitivanja lijeka Humira kod adolescentnih
bolesnika sa gnojnim hidradenitisom. Efikasnost adalimumaba u liječenju
adolescentnih bolesnika sa gnojnim hidradenitisom predviđa se na osnovu
dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih
bolesnika sa gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tok
bolesti, patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod
odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Sigurnost preporučene doze
adalimumaba kod adolescentne populacije sa gnojnim hidradenitisom
zasniva se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i
kod odraslih i kod pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj
učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).
Crohnova bolest kod djece
Efikasnost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom,
randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske
terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40
kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i
uključujući) 6 i 17 godina sa umjerenom do teškom Crohnovom bolešću
(engl. Crohn's disease, CD), definisanom rezultatom prema Indeksu
aktivnosti Crohnove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease
Activity Index, PCDAI) >30. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje ako
je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno
(uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Učestvovati su mogli
i bolesnici koji su izgubili odgovor na prethodno liječenje
infliksimabom ili koji ga nisu podnosili.
Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj
prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultoj nedjelji i 80
mg u drugoj nedjelji za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80
mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.
U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani u odnosu 1:1 na osnovu njihove
tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom
dozom održavanja, kako je prikazano u Tabeli 28.
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 28. Režim održavanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna težina | Niska doza | Standardna doza |
| bolesnika | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 40 kg | 10 mg svake druge | 20 mg svake druge |
| | nedjelje | nedjelje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 40 kg | 20 mg svake druge | 40 mg svake druge |
| | nedjelje | nedjelje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Rezultati efikasnosti
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je klinička remisija u 26.
nedjelji, definisana kao PCDAI rezultat ≤10.
Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definisano kao smanjenje
PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su
u Tabeli 29. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili
imunomodulatora prikazane su u Tabeli 30.
+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Tabela 29. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece |
| |
| PCDAI klinička remisija i odgovor |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Standardna doza | Niska doza | P vrijednost* |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
| | | | |
| | N = 93 | N = 95 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 26. nedjelja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička | 38,7% | 28,4% | 0,075 |
| remisija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor | 59,1% | 48,4% | 0,073 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 52. nedjelja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička | 33,3% | 23,2% | 0,100 |
| remisija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+:-----------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| Tabela 30. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece |
| |
| Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Standardna doza | Niska doza | P vrijednost1 |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prekinuta primjena | N= 33 | N=38 | |
| kortikosteroidai | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26. nedjelja | 84,8% | 65,8% | 0,066 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prekinuta primjena | N=60 | N=57 | |
| imunomodulatora2 | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 30,0% | 29,8% | 0,983 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Remisija fistula3 | N=15 | N=21 | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26. nedjelja | 46,7% | 38,1% | 0,608 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 52. nedjelja | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 1 p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom. | | | | | |
| | | | | | |
| 2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u Nedjelji 26 ili kasnije, | | | | | |
| prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterij kliničkog | | | | | |
| odgovora | | | | | |
| | | | | | |
| 3 definisano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, | | | | | |
| održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja | | | | | |
+-------------------------------------------------------------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
U obje grupe su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja)
indeksa tjelesne mase i brzine rasta u Nedjelji 26 i 52 u odnosu na
početne vrijednosti.
Takođe su u obje grupe u odnosu na početne vrijednosti zabilježena
statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života
(uključujući IMPACT III).
Stotinu pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika sa
Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je učestvovanje
u otvorenom dugotrajnom produžetaku ispitivanja. Nakon 5 godina terapije
adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u
ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50)
pacijenata i dalje imalo klinički odgovor prema PCDAI rezultatu.
Ulcerozni kolitis kod djece
Sigurnost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivali su se u
multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
provedenom kod 93 pedijatrijska bolesnika u dobi od 5 do 17 godina sa
umjerenim do teškim oblikom ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do
12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 boda, potvrđen centralno
očitanim rezultatima endoskopije) koji nisu postigli zadovoljavajući
odgovor ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju. Oko 16% pacijenata u
ispitivanju nije imalo uspjeha sa prethodnim liječenjem antagonistom
TNF-a. Pacijentima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju bilo
je dopušteno postepeno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.
U indukcijskom razdoblju ispitivanja 77 pacijenata bilo je randomizovano
u odnosu 3:2 za primanje dvostruko slijepog liječenja lijekom Humira u
indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji
i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji ili u
indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji te
placeba u 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obje
grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. nedjelji i 6.
nedjelji. Nakon izmjene i dopune plana ispitivanja, preostalih 16
bolesnika koji su se uključili u indukcijsko razdoblje primilo je
otvoreno liječenje lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg
(maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.
U nedjelji 8 62 bolesnika koja su pokazala klinički odgovor
prema djelimičnom Mayo rezultatu (engl. Partial Mayo Score,
PMS; definisan kao smanjenje PMS-a ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početne
vrijednosti) ravnomjerno su randomizirana za primanje dvostruko slijepog
liječenja održavanja lijekom Humira u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) svake nedjelje ili doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje. Prije izmjene i dopune plana ispitivanja 12
dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS-u
randomizirano je za primanje placeba, no nije uključeno u potvrdnu
analizu efikasnosti.
Ponovna reaktivacija bolesti definisana je kao povećanje PMS-a za barem
3 boda (za bolesnike s PMS-om od 0 do 2 u Nedjelji 8), barem 2 boda (za
bolesnike s PMS-om od 3 do 4 u Nedjelji 8) ili barem 1 bod (za bolesnike
s PMS-om od 5 do 6 u Nedjelji 8).
Pacijenti koji su ispunili kriterije za ponovnu reaktivaciju bolesti u
Nedjelji 12 ili kasnije, randomizovani su za primanje ponovne
indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili doze od 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) i nakon toga su nastavili primati svoje doze prema
režimu održavanja.
Rezultati efikasnosti
Koprimarne mjere ishoda ispitivanja bile su klinička remisija prema
PMS-u (definisana kao PMS ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u
Nedjelji 8 i klinička remisija prema ukupnom Mayo rezultatu (engl. Full
Mayo Score, FMS) (definirana kao rezultat Mayo ≤ 2 bez pojedinačnog
podrezultata > 1) u Nedjelji 52 kod bolesnika koji su postigli klinički
odgovor prema PMS-u u Nedjelji 8.
Stope kliničke remisije prema PMS-u u Nedjelji 8 za pojedine dvostruko
slijepe indukcijske grupe bolesnika koje su primale lijek Humira
prikazane su u Tabeli 31.
Tabela 31: Klinička remisija prema PMS-u u Nedjelji 8
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b, c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u 0. |
| | 0.nedjelji | nedjelji i 1.nedjelji |
| | / placebo u 1. | |
| | nedjelji | N = 47 |
| | | |
| | N = 30 | |
+=========================+:=======================:+:============================:+
| Klinička remisija | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ^(a )Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji 1, te |
| 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(b )Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1, te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(c) Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 |
| mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2mg/kg (maksimalno 80 |
| mg) u Nedjelji 2 |
| |
| Napomena 1: obje su indukcijske grupe primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u |
| Nedjelji 4 i u Nedjelji 6 |
| |
| Napomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 8 smatralo |
| se da nisu ispunili mjeru ishoda |
+----------------------------------------------------------------------------------+
U Nedjelji 52 klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika sa odgovorom u
Nedjelji 8, klinički odgovor prema FMS-u (definisan kao smanjenje
rezultata Mayo ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) kod
bolesnika sa odgovorom u Nedjelji 8, zacjeljenje sluznice prema FMS-u
(definisano kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1) kod bolesnika sa
odgovorom u Nedjelji 8, klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika u
remisiji u Nedjelji 8 i udio ispitanika sa remisijom bez kortikosteroida
prema FMS-u kod bolesnika s odgovorom u Nedjelji 8 procijenjeni su za
bolesnike koji su primali lijek Humira u dvostruko slijepim dozama
održavanja od maksimalno 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg/kg) i 40
mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (Tabela 32).
Tabela 32: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | drugie nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Klinička remisija kod | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor kod | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zacjeljenje sluznice | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) |
| kod bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS-u u | | |
| Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija kod | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) |
| bolesnika u remisiji | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija bez | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) |
| kortikosteroida kod | | |
| bolesnika sa odgovorom | | |
| prema PMS-u u Nedjelji | | |
| 8^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a )Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje |
| |
| ^(b )Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje |
| |
| ^(c) Kod bolesnika koji su na početku ispitivanja primali istovremenu |
| terapiju kortikosteroidima |
| |
| Napomena: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 52 ili |
| koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje |
| održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u Nedjelji 52 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Dodatne istraživačke mjere ishoda efikasnosti uključivale su klinički
odgovor prema indeksu aktivnosti ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih
bolesnika (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI)
(definisan kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 bodova u odnosu na početne
vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI-u (definisana kao PUCAI <
10) u Nedjelji 8 i Nedjelji 52 (Tabela 33).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 33: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI-u |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | Nedjelja 8 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(a) | Humira^(b,c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | Nedjelji 0 / placebo u | Nedjelji 0 i Nedjelji 1 |
| | Nedjelji 1 | |
| | | N = 47 |
| | N = 30 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija prema | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) |
| PUCAI-u | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor prema | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) |
| PUCAI-u | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Nedjelja 52 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Humira^(d) | Humira^(e) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | druge nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N = 31 | N = 31 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija prema | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) |
| PUCAI-u kod bolesnika | | |
| sa odgovorom prema | | |
| PMS-u u Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor prema | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) |
| PUCAI-u kod bolesnika | | |
| sa odgovorom prema | | |
| PMS-u u Nedjelji 8 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji |
| 1 te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(b) Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(c) Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 |
| mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0 i Nedjelji 1 te 1,2 |
| mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2 |
| |
| ^(d) Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje |
| |
| ^(e) Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje |
| |
| Napomena 1: obje su indukcijske grupe primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) |
| u Nedjelji 4 i u Nedjelji 6 |
| |
| Napomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 8 |
| smatralo se da nisu ispunili mjere ishoda |
| |
| Napomena 3: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u Nedjelji 52 ili |
| koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje |
| održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u Nedjelji 52 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Među bolesnicima koji su liječeni lijekom Humira i koji su primili
ponovno indukcijsko liječenje tokom razdoblja održavanja, 2/6 (33%)
postiglo je klinički odgovor prema FMS-u u Nedjelji 52.
Kvalitet života
U grupama liječenim lijekom Humira zabilježena su klinički značajna
poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u rezultatima IMPACT III
upitnika i u rezultatima upitnika o radnoj efikasnosti i smetnjama u
radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) kojeg su
popunjavali njegovatelji.
Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na
početne vrijednosti primijećeno je za grupe liječene adalimumabom, a
klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase u odnosu
na početne vrijednosti zabilježeno je kod ispitanika koji su primali
visoku dozu održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/kg) svake nedjelje.
Uveitis kod djece
Sigurnost i efikasnost Humire su procenjivani u randomizovanom,
dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju 90 pedijatrijskih
pacijenata od 2 do ˂ 18 godina starosti sa aktivnim neinfektivnim
anteriornim uveitisom koji je bio udružen sa JIA koji su bili
refraktorni na terapiju metotreksatom u trajanju od najmanje 12
nedjelja. Pacijenti su primali bilo placebo ili 20 mg adalimumaba (ako
je <30 kg) ili 40 mg adalimumaba (ako je ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u
kombinaciji sa njihovom osnovnom doza metotreksata
Primarna mjera ishoda bila je "vrijeme do otkazivanja liječenja".
Kriteriji koji određuju neuspjeh liječenja su pogoršanje ili duži period
bez poboljšanja upalnih promjena na očima, djelimično poboljšanje sa
razvojem trajnih očnih komorbiditeta ili pogoršanjem očnih
komorbiditeta, nedozvoljeno istovremeno korištenje lijekova, i prekid
liječenja za duži vremenski period.
Klinički odgovor
Adalimumab je značajno odložio “vrijeme do neuspjeha u liječenju”, u
poređenju sa placebom (vidjeti Sliku 3, P <0,0001 iz testa rankinga).
Srednje vreme do otkazivanja liječenja bilo je 24,1 nedelje kod
ispitanika koji su bili tretirani placebom, dok je prosečno vreme do
otkazivanja liječenja nije bilo moguće procijeniti kod osoba liječenih
adalimumabom, jer je kod manje od polovine ovih ispitanika došlo do
neuspjeha liječenja. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha
liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (HR =
0.25 [95% CI: 0.12, 0.49]).
Slika 3: Kaplan-Meierove krive koje ukratko prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u Ispitivanju pedijatrijskog uveitisa
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| VJEROVATNOĆA | [Humira PED UV KM Curve REVISED 3] |
| NEUSPJEHA | |
| LIJEČENJA | |
+================+:========================:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Vrijeme (nedjelje) |
+----------------+--------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Tretman | [Humira PED | Placebo | [Humira PED | Adalimumab |
| | | UV KM Curve | | UV KM Curve | |
| | | 11] | | 11] | |
+----------------+--------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Napomena: P = Placebo (Broj rizika); H = HUMIRA (Broj rizika). |
+----------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo
resorbuje i raspoređuje po tkivima, a maksimalne koncentracije u serumu
postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna
bioraspoloživost adalimumaba nakon primjene pojedinačne supkutane doze
od 40 mg u tri ispitivanja bila je 64 %. Nakon pojedinačnih intravenskih
doza koje su se kretale od 0.25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile
proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0.5 mg/kg ( ~40 mg) klirens
adalimumaba je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele
(V_(ss)) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednje poluvrijeme eliminacije u
terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije
adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti nekoliko pacijenata sa teškim
reumatoidnim artritisom iznosile su 31 % – 96 % koncentracija u serumu.
Nakon supkutane primjene lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata s reumatoidnim artritisom srednje
vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže
bile su približno 5 μg /ml (bez istovremene primjene metotreksata),
odnosno 8 – 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba
u serumu, u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom
srazmjerno dozi nakon potkožne primjene 20, 40 i 80 mg svake druge
nedjelje, odnosno svake nedjelje.
Nakon primjene 24 mg/m² (maksimalno 40 mg) potkožno svake druge nedjelje
kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom
(JIA) uzrastu dobi od 4-17 godina, srednja minimalna vrijednost
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže
(vrijednosti mjerene od 20. do 48. nedjelje) bila je 5.6 ± 5.6 µg/ml
(102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10.9 ±
5.2 µg/ml (47.7% CV) uz istovremenu primjenu metotreksata.
Kod pacijenata sa poliartikularnim JIA uzrasta od 2 do manje od 4 godine
ili uzrasta od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg,
nakon primjene 24 mg/m² adalimumaba srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
6.0 ± 6.1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene
metotreksata i 7.9 ± 5.6 µg/ml (71.2% CV) uz istovremenu primjenu
metotreksata.
Tokom administracije sa 24mg/m² ( maksimalno 40mg) supkutanom
injekcijomm svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim
sa entezitisom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u
serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednost mjerene u Nedjelji 24)
je bila 8.8 ±6.6 µg/ml bez istovremene primjene sa metotreksatom i
11.8±4.3 µg/ml sa istovremenom primjenom metotreksata.
Nakon supkutane primjene 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje kod
odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog
dokaza AS-a, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže u 68. nedjelji iznosila je 8,0 ± 4,6 µg/ml.
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tokom
primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.
Nakon supkutano primjenjene doze od 0.8 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake
druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak
psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7.4 ± 5.8 µg/ml (79%
CV).
Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u 0. nedjelji i 80 mg u 2.
nedjelji kod pacijenata s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije
adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8
µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje,
srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od
12. do 36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.
Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata s gnojnim
hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i
simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih
pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski
artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan s entezitisom).
Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim hidradenitisom je
40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na
izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tijelesnom težinom u kojih
nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od
primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon
početne doze od 80 mg nulte nedjelje i zatim 40 mg druge nedjelje
postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5
μg/ml. Tokom perioda indukcije, ukoliko je doza u nultoj nedjelji bila
160 mg, iza čega je u drugoj nedjelji uslijedila doza od 80 mg lijeka
Humira postižu se serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml.
Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su primali dozu održavanja od
40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje srednja vrijednost najnižih
koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila
je približno oko 7 μg/ml.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove
bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40
mg u nultoj nedjelji i drugoj nedjelji, u zavisnosti od tjelesne težine
(granična vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, bolesnici su
randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20
mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje),
na osnovu tjelesne težine, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost
najnižih (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila
je 15.7 ± 6.6 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom ≥40 kg (160/80
mg), i 10.6±6.1 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom <40 kg (80/40
mg).
Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji,
prosječne koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bile su
9.5 ± 5.6 µg/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3.5 ± 2.2
µg/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su
održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju
svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod ispitanika kod kojih je doza
povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, i koji su primali
terapiju jednom nedjeljno, prosječna koncentracija adalimumaba u serumu
nakon 52 nedjelje bila je 15.3 ± 11.4 µg/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6.7 ±
3.5 µg/ml (20/10 mg nedjeljno).
Tokom perioda indukcije kod pacijenata s ulceroznim kolitisom, nakon
početne doze od 160 mg lijeka Humira u nultoj nedjelji i druge doze od
80 mg lijeka Humira u nedjelji 2 postignute su najniže serumske
koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. Kod pacijenata s ulcerativnim
kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom lijeka Humira od 40
mg svake druge nedjelje srednja vrijednost najniže koncentracije
adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.
Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6
mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih
bolesnika sa ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
5,01 ± 3,28 µg/ml u Nedjelji 52. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) svake nedjelje, srednja vrijednost (± SD) najniže
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je
15,7 ± 5,60 μg/ml u Nedjelji 52.
Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u
nultoj nedjelji nakon čega sljedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši
od 1. nedjelje, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju
dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.
Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na
osnovu farmakokinetike kod ostalih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza
kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest kod djece i
artritis povezan s entezitisom). Nisu dostupni klinički podaci kod
primjene početne doze lijeka Humira kod djece u uzrastu < 6 godina
strosti. Predviđena izloženost je indikovana u odsustvu metotreksata,
početna doza može da dovede do inicijalnog povećanja sistematske
izloženosti.
Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim
modeliranjem i simulacijom predviđeno je poređenje izloženost
adalimumabu i efikasnost adalimumaba kod pacijenata liječenih sa dozom
od 80 mg svake druge nedjeljei kod onih liječenih sa dozom od 40 mg
svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim
artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom
bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim
hidradenitisom, i pedijatrijske pacijente tjelesne težine ≥ 40 kg sa
Crohnovom bolešću i ulcerozim kolitisom).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje kod pedijatrijske
populacije
Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza
između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna
plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže pola od
maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95%
CI: 1 6 μg/ml).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između
koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor
PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem
koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i
PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan
prividan EC50 od približno 4.5 μg/ml (95% CI: 0.4-47.6 odnosno
1.9-10.5).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod
više od 1300 pacijenata s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju
da se prividni klirens adalimumaba povećava s pacijentovom tjelesnom
težinom. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, činilo se
da pol i starost pacijenata nemaju znatnijeg uticaja na klirens
adalimumaba. Primijećeno je da su nivoi slobodnog adalimumaba u serumu
(onoga koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata
s mjerljivim nivoima- antitijela na adalimumab.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol
polisorbat 80
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek se čuva u frižideru (2-8°C). Ne smije se zamrzavati. Napunjeni
špric čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Lijek Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu se
može čuvati izvan frižidera, na temperaturi do 25°C tokom 14 dana,
zaštićen od svjetlosti. Ukoliko se napunjeni injekcioni špric ne
upotrijebi u toku 14 dana, mora se uništiti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Humira 40 mg/0.4 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), sa gumenim čepom klipa
(brombutil guma) i iglom sa zaštitnom kapicom (termoplastični
elestomer).
Pakovanje: 2 napunjena injekciona šprica (0.4 ml sterilnog rastvora)
svaki sa po 1 alkoholnim tupferom u blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal se odlaže u skladu sa lokalnim
propisima za zbrinjavanje medicinskog otpada.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“
d.o.o. - Podgorica
Vojislavljevića 76,
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml, napunjeni injekcioni špric, 2x0.4 ml: 2030/17/227 - 3150
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4
ml, napunjeni injekcioni špric, 2x0.4 ml: 02.06.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine