Hulio uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Hulio^(®), 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu

Hulio^(®), 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu

INN: adalimumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Hulio, 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,8 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Hulio, 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Jedan napunjen injekcioni pen od 0,8 ml sadrži 40 mg adalimumaba.

Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo, koje se
proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedan napunjen injekcioni špric ili napunjen injekcioni pen sadrži 38,2
mg sorbitola (E420).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Hulio, 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Hulio, 40 mg/0.8ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.

Bistar ili blago opalescentan, bezbojan do bledo smeđe-žut rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Lijek Hulio je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

- liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa
kod odraslih osoba, kada odgovor na antireumatske ljekove koji
modifikuju tok bolesti, uključujući metotreksat, nije bio
zadovoljavajući;

- liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa
odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Hulio se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada
pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena
metotreksata nije odgovarajuća.

Dokazano je da lijek Hulio, u kombinaciji sa metotreksatom, smanjuje
brzinu progresije oštećenja zglobova, što je radiološki potvrđeno, i da
poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lijek Hulio je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju
aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod djece
uzrasta od 2 godine, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB), nije bio zadovoljavajući.
Lijek Hulio se može primijeniti kao monoterapija u slučajevima kada
pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primjenom
metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor (za
efikasnost u monoterapiji vidjeti odjeljak 5.1). Nije proučavana
upotreba lijeka Hulio kod djece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lijek Hulio je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa
entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu
terapiju (vidjeti odjeljak 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teškog aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući
odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teškog oblika aksijalnog
spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS, kada su prisutni
objektivni znaci inflamacije, povišeni CRP i/ili MRI, kod odraslih osoba
kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor terapijom nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima ili kod kojih postoji nepodnošljivost na
pomenutu konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog
psorijaznog artritisa odraslih osoba kod kojih prethodna terapija
antireumatskim ljekovima koji modifikuju bolest nije dala
zadovoljavajući odgovor. Pokazano je da kod pacijenata sa
poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti odjeljak 5.1)
lijek Hulio redukuje stepen progresije oštećenja perifernih zglobova,
što je potvrđeno rendgenografski, i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Hulio je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak
psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku
terapiju.

Plak psorijaza kod djece

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teške hronične plak psorijaze kod
djece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za
topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis
suppurativa/acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta
od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor
na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih
žlijezda (hidradenitis suppurativa) (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne
Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih prethodno liječenje
kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije dalo zadovoljavajući
odgovor ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za
pomenutu konvencionalnu terapiju.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne
Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više
godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor
konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju,
kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih
postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute
konvencionalne terapije.

Ulcerozni kolitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za
pomenutu konvencionalnu terapiju.

Uveitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijarnog,
posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna
poštedna primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje
kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog
anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i
starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod
kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Hulio treba da započne i sprovodi ljekar specijalista
koji ima iskustva u dijagnostici i liječenju stanja za koje je lijek
Hulio indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa
odgovarajućim specijalistom prije započinjanja liječenja lijekom Hulio
(vidjeti odjeljak 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Hulio
potrebno je dati posebnu Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami
sebi davati lijek Hulio, ukoliko njihov ljekar odluči da je to
prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lijekom Hulio, ostalu prateću terapiju (npr.
kortikosteroidi i/ili imunomodulatorni agensi) treba prilagoditi.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza lijeka Hulio za odrasle pacijente sa reumatoidnim
artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao jednokratna
supkutana injekcija. Za vrijeme liječenja lijekom Hulio treba nastaviti
primjenu metotreksata.

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme liječenja lijekom
Hulio. Za informacije o istovremenoj primjeni lijeka Hulio sa drugim
antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu
metotreksat, vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

Za neke pacijente kod kojih je tokom primjene lijeka Hulio u dozi od 40
mg svake druge nedjelje kao monoterapije dolazilo do slabljenja odgovora
na lijek Hulio, može biti korisno povećati doziranje lijeka Hulio na 40
mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom
12-nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti
kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom
periodu.

Prekid terapije

Može se dogoditi da je potrebno da se prekine terapija, na primjer prije
hirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci ukazuju na to da pri ponovnom uvođenju lijeka Hulio
nakon prekida terapije tokom 70 dana ili duže dolazi do istovjetnog
kliničkog odgovora i sličnog bezbjednosnog profila kao i prije prekida
terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog
dokaza AS i psorijazni artritis

Preporučena doza lijeka Hulio za odrasle pacijente sa ankilozirajućim
spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS
i pacijente sa psorijaznim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge
nedjelje, koja se daje kao jednokratna supkutana injekcija.

Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže tokom 12
nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod
onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom
periodu.

Psorijaza

Preporučeno doziranje lijeka Hulio za odrasle pacijente je: inicijalna
doza od 80 mg supkutano, a zatim 40 mg supkutano svake druge nedjelje, s
tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije inicijalne
doze.

Produženje terapije duže od 16 nedjelja treba pažljivo razmotriti kod
pacijenata koji ne postignu odgovor unutar 16 nedjelja.

Poslije 16 nedjelja, pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na lijek Hulio
u dozi od 40 mg svake druge nedjelje mogu imati koristi ako im se
doziranje poveća na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Koristi i rizici kontinuirane terapije lijekom Hulio u dozi od 40 mg
jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje treba da budu pažljivo
razmotreni kod pacijenata sa neodgovarajućim terapijskim odgovorom nakon
povećanja učestalosti doziranja (vidjeti odjeljak 5.1). Ako se postigne
odgovarajući terapijski odgovor sa dozom od 40 mg jednom nedjeljno ili
80 mg svake druge nedjelje, naknadno se doziranje može redukovati na 40
mg svake druge nedjelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hulio za odrasle pacijente sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) je početna doza
od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u
jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna
dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dvije nedjelje kasnije, 15. dana
(primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dvije
nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake
nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (primijenjena u obliku dvije
injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika
može se nastaviti i tokom liječenja lijekom Hulio. Preporučuje se da
pacijent tokom liječenja lijekom Hulio svakodnevno koristi lokalni
antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Hulio se kasnije može
ponovo uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge
nedjelje (vidjeti odjeljak 5.1).

Potrebno je periodično procjenjivati koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti je 80 mg na
početku liječenja (označenom - nedjelja 0), a zatim poslije dvije
nedjelje slijedi doza od 40 mg (nedjelja 2). U slučaju da postoji
potreba za bržim terapijskim odgovorom, liječenje se može započeti dozom
od 160 mg u nedjelji 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg
u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva
uzastopna dana), a zatim poslije 2 nedjelje (nedjelja 2) treba dati dozu
od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu); pri tome
treba imati u vidu veći rizik od pojave neželjenih dejstava tokom
indukcionog liječenja.

Poslije indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je
40 mg svake druge nedjelje kao supkutana injekcija. Alternativno,
ukoliko je pacijent prestao sa primjenom lijeka Hulio, a znaci i
simptomi bolesti su se ponovo vratili, lijek Hulio se opet može
primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hulio ako
je prekid terapije trajao duže od 8 nedjelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u
skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na
terapiju lijekom Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički
odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hulio na 40 mg
jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do nedjelje 4,
terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do
nedjelje 12. Nastavak terapije trebalo bi pažljivo razmotriti kod
pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u okviru ovog perioda.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na početku
liječenja - nedjelja 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg
u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva
uzastopna dana), a zatim poslije dvije nedjelje slijedi doza od 80 mg (u
obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) (nedjelja 2). Poslije
indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg
svake druge nedjelje kao supkutana injekcija.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može postupno
smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na
terapiju lijekom Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički
odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hulio na 40 mg
jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Na osnovu raspoloživih podataka se zaključuje da se klinički odgovor
obično postiže tokom 2-8 nedjelja terapije. U slučaju da nakon ovog
perioda nema kliničkog odgovora, liječenje lijekom Hulio ne treba
nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa uveitisom je
početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge
nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa
započinjanjem liječenja samo lijekom Hulio je ograničeno. Liječenje
lijekom Hulio može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili
drugim nebiološkim imunomodulatornim ljekovima.

Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može se postupno
smanjivati u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon
započinjanja liječenja lijekom Hulio.

Preporučuje se da se svake godine procijeni odnos koristi i rizika
kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija jetre i/ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu
dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti uzrasta od 2
godine i stariji

Preporučena doza lijeka Hulio kod pacijenata sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 godine i starijih
određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 1). Lijek Hulio se
primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Tabela 1. Doza lijeka Hulio za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
10 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------

Raspoloživi podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom
12 nedjelja liječenja.

Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti ukoliko pacijent ne odgovori
u ovom vremenskom periodu.

Nema relevantne primjene lijeka Hulio kod djece mlađe od 2 godine u ovoj
indikaciji.

Artritis povezan sa entezitisom

Preporučeno doziranje lijeka Hulio kod pacijenata koji boluju od
artritisa povezanog sa entezitisom, uzrasta od 6 godina i starijih,
određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 2). Lijek Hulio se
primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Tabela 2. Doza lijeka Hulio za pacijente sa artritisom povezanim sa
entezitisom

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedjelje

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje
-----------------------------------------------------------------------

Lijek Hulio nije proučavan kod pacijenata sa artritisom povezanim sa
entezitisom uzrasta ispod 6 godina.

Plak psorijaza kod djece

Preporučena doza lijeka Hulio kod pacijenata sa plak psorijazom uzrasta
od 4 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 3). Lijek
Hulio se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 3. Doza lijeka Hulio za pedijatrijske pacijente sa plak
psorijazom

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
15 kg do < 30 kg Početna doza od 20 mg, a zatim
20 mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze

≥ 30 kg Početna doza od 40 mg, a zatim
40 mg svake druge nedjelje, počevši
nedjelju dana nakon početne doze
-----------------------------------------------------------------------

Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedjelja, nastavak
liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ako je indikovano ponovno liječenje lijekom Hulio, potrebno je
pridržavati se prethodno navedenih smjernica za doziranje i trajanje
liječenja.

Bezbjednost lijeka Hulio kod pedijatrijskih pacijenata sa plak
psorijazom procjenjivala se tokom srednjeg razdoblja od 13 mjeseci.

Nema relevantne primjene lijeka Hulio kod djece uzrasta ispod 4 godine u
ovoj indikaciji.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod
adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30
kg

Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa adalimumabom kod adolescentnih
pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Doziranje lijeka
adalimumab kod tih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog
modelovanja i simulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

Preporučena doza lijeka Hulio je 80 mg u nedjelji 0, nakon koje se
primjenjuje doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od nedjelje 1,
supkutanom injekcijom.

Kod adolescentnih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć
odgovor na primjenu lijeka Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje,
može se razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg
svake druge nedjelje.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom
liječenja lijekom Hulio. Preporučuje se da pacijent tokom liječenja
lijekom Hulio svakodnevno koristi antiseptični rastvor za lokalnu
upotrebu, za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo
razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Hulio se kasnije po
potrebi može ponovo uvesti.

Potrebno je periodično procjenjivati koristi i rizike kontinuiranog
dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke za odrasle pacijente u odjeljku
5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Hulio kod djece uzrasta ispod 12 godina
za ovu indikaciju.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Preporučena doza lijeka Hulio kod pacijenata oboljelih od Crohn-ove
bolesti uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase
(Tabela 4). Lijek Hulio se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 4. Doza lijeka Hulio za pedijatrijske pacijente oboljele od
Crohn-ove bolesti

+-----------+------------------------------------------------+-------------+
| Tjelesna | Indukciona doza | Doza |
| masa | | održavanja |
| pacijenta | | počevši |
| | | |
| | | od nedjelje |
| | | 4 |
+===========+================================================+=============+
| < 40 kg | - 40 mg u nedjelji 0 i 20 mg u nedjelji 2 | 20 mg |
| | | svake |
| | U slučaju da postoji potreba za bržim | druge |
| | terapijskim odgovorom, liječenje se može | nedjelje |
| | započeti i dozom navedenom u nastavku, pri | |
| | čemu treba imati u vidu veći rizik od pojave | |
| | neželjenih događaja u slučaju primjene veće | |
| | doze tokom indukcionog liječenja: | |
| | | |
| | - 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u nedjelji 2 | |
+-----------+------------------------------------------------+-------------+
| ≥ 40 kg | - 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u nedjelji 2 | 40 mg |
| | | svake |
| | U slučaju da postoji potreba za bržim | druge |
| | terapijskim odgovorom, liječenje se može | nedjelje |
| | započeti i dozom navedenom u nastavku, pri | |
| | čemu treba imati u vidu veći rizik od pojave | |
| | neželjenih događaja u slučaju primjene veće | |
| | doze tokom indukcionog liječenja: | |
| | | |
| | - 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2 | |
+-----------+------------------------------------------------+-------------+

Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogu imati
koristi od povećanja doziranja:

- < 40 kg: 20 mg svake nedjelje

- ≥ 40 kg: 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje

U slučaju da poslije 12 nedjelja nema kliničkog odgovora, korist daljeg
produženja terapije treba pažljivo razmotriti.

Nema relevantnih podataka o korišćenju adalimumaba kod djece mlađe od 6
godina u ovoj indikaciji.

Pedijatrijski uveitis

Preporučena doza lijeka Hulio kod pedijatrijskih pacijenata oboljelih od
uveitisa, uzrasta od 2 godine i starijih, određuje se na osnovu tjelesne
mase (Tabela 5). Lijek Hulio se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Kod pedijatrijskog uveitisa, nema podataka o primjeni lijeka Hulio bez
istovremene primjene metotreksata.

Tabela 5. Doza lijeka Hulio za pedijatrijske pacijente sa uveitisom

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
< 30 kg 20 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje u
kombinaciji sa metotreksatom
-----------------------------------------------------------------------

Kad se uvodi liječenje lijekom Hulio, može se primijeniti inicijalna
doza od 40 mg za pacijente tjelesne mase < 30 kg ili 80 mg za pacijente
tjelesne mase ≥ 30 kg nedjelju dana prije početka terapije održavanja.
Nisu dostupni klinički podaci o primjeni inicijalne doze lijeka Hulio
kod djece mlađe od 6 godina (vidjeti odjeljak 5.2).

Nema relevantne primjene lijeka Hulio kod djece mlađe od 2 godine u ovoj
indikaciji.

Preporučuje se da se jednom godišnje sprovede procjena koristi i rizika
od kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).

Pedijatrijski ulcerozni colitis

Bezbjednost i efikasnost primjene adalimumaba kod djece uzrasta od 4 do
17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Nema relevantnih
podataka o primjeni adalimumaba kod djece mlađe od 4 godine u ovoj
indikaciji.

Psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući
ankilozirajući spondilitis

Primjena adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata, u indikacijama
ankilozirajući spondilitis i psorijazni artritis, nije relevantna.

Način primjene

Lijek Hulio se primjenjuje u vidu supkutane injekcije. Detaljne
instrukcije za primjenu lijeka nalaze se u Uputstvu za lijek.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i
oportunističke infekcije (vidjeti odjeljak 4.4).

Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (vidjeti
odjeljak 4.4).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških ljekova, naziv lijeka i broj
serije treba jasno evidentirati.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških
infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja
infekcija. Prije, za vrijeme i nakon liječenja lijekom Hulio, stanje
pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija,
uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može
trajati i do četiri mjeseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom
periodu.

Liječenje lijekom Hulio ne smije se započinjati kod pacijenata sa
aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve
dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili
izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične
oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i
rizika treba razmotriti prije započinjanja terapije lijekom Hulio
(vidjeti Ostale oportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje
pacijenata koji razviju novu infekciju tokom liječenja lijekom Hulio.
Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse,
potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hulio i započeti odgovarajuću
antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude
pod kontrolom. Potrebno je da ljekar bude na oprezu kada razmatra
upotrebu lijeka Hulio kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u
istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može
predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primjenu
imunosupresiva.

Teške infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab, prijavljene su teške
infekcije, uključujući sepsu, usljed bakterijskih, mikobakterijskih,
invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih
infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju,
pijelonefritis, septični artritis i septikemiju. Prijavljene su
hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih adalimumabom, prijavljeni su slučajevi
tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze.
Prijave uključuju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, tj.
diseminovane tuberkuloze.

Prije započinjanja liječenja lijekom Hulio, potrebno je svakog pacijenta
ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne)
tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu
medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj
prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj
i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima
uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i
rendgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama).
Preporučuje se bilježenje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u
Karticu upozorenja za pacijenta. Ljekar koji propisuje lijek treba da
ima na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih
proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki
kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lijekom Hulio
se ne smije započeti (vidjeti odjeljak 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo
razmotriti odnos koristi i rizika od primjene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara
koji ima iskustvo u liječenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti
odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, prije
započinjanja terapije lijekom Hulio, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primjenu antituberkulozne profilaktičke terapije, takođe, treba
razmotriti prije početka primjene lijeka Hulio kod pacijenata koji imaju
nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za
tuberkulozu, a negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji
su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne
može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Uprkos primijenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se
slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata liječenih
adalimumabom. Neki pacijenti koji su prethodno uspješno liječeni od
aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na
terapiji adalimumabom.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć
ukoliko se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Hulio jave znaci ili
simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak tjelesne
mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu
infekciju.

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primjene adalimumaba, bilo je izvještaja o oportunističkim
infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove
infekcije nisu uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na
terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primjeni
odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su povišena
tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje,
kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske
bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na
invazivnu gljivičnu infekciju, a primjenu lijeka Hulio treba odmah
prekinuti. Dijagnoza i primjena empirijske antifungalne terapije kod
ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa ljekarom sa
iskustvom u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i
adalimumab, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su
bili hronični nosioci virusa (tj. površinski Ag pozitivni). Neki
slučajevi su imali smrtni ishod. Prije početka terapije lijekom Hulio,
potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV
infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju,
preporučuje se konsultacija sa ljekarom specijalistom u liječenju HBV
infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primjena lijeka Hulio
moraju biti pažljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV
infekcije tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon
prekida terapije. Ne postoje podaci o primjeni antivirusne terapije kod
pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF
terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih
se javi reaktivacija HBV infekcije, treba prekinuti sa primjenom lijeka
Hulio i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću
suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, u rijetkim slučajevima
udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili
radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog
sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih
demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom.
Potrebno je da ljekari sa oprezom razmatraju primjenu lijeka Hulio kod
pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim
oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije
bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom
Hulio. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa
i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba uraditi
neurološku procjenu prije započinjanja liječenja lijekom Hulio i redovno
tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili
novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja, ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri
primjeni adalimumaba bile su rijetke. Alergijske reakcije blažeg oblika
udružene sa upotrebom adalimumaba su bile povremene učestalosti tokom
kliničkih istraživanja. U postmarketinškim istraživanjima, zabilježene
su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primjene
adalimumaba. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke
druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti
primjenu lijeka Hulio i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji
adalimumabom, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosjetljivosti
kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promjene broja efektornih
T- i B-ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više
slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primijećeno među
pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz
kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila rijetka. U
postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod
pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za
nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno
komplikuje procjenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne može se
isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih
maligniteta kod pacijenata liječenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su maligne bolesti, neke
sa smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba
(starosti do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije
u 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike
polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali
mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući rijetke maligne bolesti
obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod
djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se
isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju
rijetko primjećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj rijedak tip
T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa
smrtnim ishodom. Pojedini od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili
su se kod mlađih, odraslih pacijenata koji su tokom liječenja
adalimumabom bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili
6-merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatornih bolesti
crijeva. Potencijalni rizik od istovremene primjene azatioprina ili
6-merkaptopurina i adalimumaba treba pažljivo razmotriti. Ne može se
isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod
pacijenata liječenih lijekom Hulio (vidjeti odjeljak 4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa
malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo
liječenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali
adalimumab. Dodatne mjere opreza treba preduzeti kada se razmatra
liječenje ovakvih pacijenata adalimumabom (vidjeti odjeljak 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne
imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su liječeni
PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma
kože prije i tokom terapije lijekom Hulio. Takođe su prijavljeni
slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata
liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti odjeljak
4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primjenu drugog
anti-TNF lijeka, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabilježena je pojava
maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata liječenih
infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci
pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je
oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP,
kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog
istorije teškog pušenja.

Nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja
displazije ili karcinoma kolona. Svi pacijenti oboljeli od ulceroznog
kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili karcinoma kolona
(npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim
sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili
oboljeli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u
propisanim intervalima, prije započinjanja i tokom liječenja. Ovo
testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije, prema lokalnim
preporukama.

Hematološke reakcije

Prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu
anemiju, vezano za primjenu ljekova koji blokiraju TNF. Neželjeni
događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu
citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri
primjeni adalimumaba. Potrebno je posavjetovati sve pacijente koji se
liječe lijekom Hulio da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko
razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi -
diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje,
bljedilo). Prekid terapije lijekom Hulio treba razmotriti kod onih
pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sličan
odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu
vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih
adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji
živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime
sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije
početka terapije adalimumabom.

Pacijenti koji primaju adalimumab mogu primiti vakcine, ali ne žive.
Primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) kod djece koja su bila
izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 mjeseci nakon
posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primijećeno je
pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti
usljed kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja
kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabilježeni kod pacijenata
koji su primali adalimumab. Potrebna je obazriva primjena lijeka Hulio
kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II).
Lijek Hulio je kontraindikovan kod umjerene do teške srčane
insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.3). Liječenje lijekom Hulio se mora
prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju
postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hulio mogu se razviti autoimuna antitijela.
Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunih bolesti
nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Hulio razvije simptome
koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela
usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hulio se ne smije
nastaviti (vidjeti odjeljak 4.8).

Istovremena primjena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest
(ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog
antagoniste TNF-a, etanercepta, primijećene teške infekcije, a da nije
bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom.
Usljed prirode neželjenih dejstava primijećenih pri kombinaciji
etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se
kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga, ne
preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre (vidjeti odjeljak
4.5).

Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr.
anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje,
usljed povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške
infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (vidjeti
odjeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbjednosti hirurških intervencija kod
pacijenata na terapiji adalimumabom. Potrebno je uzeti u obzir dugo
poluvrijeme eliminacije adalimumaba prije nego što se planira hirurška
intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lijekom Hulio, a
potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i
preduzeti odgovarajuće mjere. Ograničeni su podaci o bezbjednosti
pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji
adalimumabom.

Opstrukcija tankog crijeva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na
prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtijevati hirurško
liječenje. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne izaziva i ne
pogoršava ove strukture.

Primjena kod starijih pacijenata

Učestalost teških infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su
primali adalimumab (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65
godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod.
Prilikom liječenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na
povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno naveden dio “Vakcinacije”.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerncije na fruktozu (HFI) ne bi trebalo da koriste ovaj
lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi u 0,8 ml tj.
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim
artritisom, koji su uzimali adalimumab kao monoterapiju, i kod
pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje
antitijela je bilo niže kada se adalimumab davao zajedno sa
metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primjena adalimumaba bez
metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela i povećanim
klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (vidjeti odjeljak 5.1).

Kombinacija adalimumaba i anakinre se ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Kombinacija adalimumaba i abatacepta se ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom dobu

Žene koje se nalaze u reproduktivnom periodu trebalo bi da razmotre
korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbjegle trudnoću,
i da nastave sa zaštitom još najmanje pet mjeseci nakon posljednje
terapije lijekom Hulio.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih
adalimumabu (približno 2100) koje su se završile rođenjem živog djeteta
sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom
prvog trimestra, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod
novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim
artritisom (RA) ili Crohn-ovom bolešću (CD) koje su se liječile
adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra, i 120 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom.
Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (engl. major)
urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje
jednim rođenjem živog djeteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69
(8,7%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni
artritis, i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu
bile liječene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152
(10,5%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu
bolest, i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu bile
liječene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR
(kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI:
0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije
bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga
nisu primale, uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane
pobačaje, male (engl. minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu
veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno
nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu
uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu
uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi lijeka na majmunima
nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost.
Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni
(vidjeti odjeljak 5.3).

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primijenjen tokom trudnoće mogao bi
uticati na normalan imuni odgovor novorođenčeta. Adalimumab se tokom
trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum djece čije su majke primale
adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova djeca mogu imati povećan rizik
od infekcija. Kod djece koja su bila izložena adalimumabu u materici
nije preporučena primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) 5 mjeseci
nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se
adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji i da
koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% u serumu
majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze
proteolizu u crijevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se
efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se adalimumab može
primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na fertilitet nisu dostupni.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Hulio može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primjene lijeka Hulio
(vidjeti odjeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Adalimumab je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i
otvorenim studijama u trajanju do 60 mjeseci ili duže. Ove studije su
uključile pacijente koji kraće ili duže vrijeme boluju od reumatoidnog
artritisa, pacijente oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa
(poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog
sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom
(ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez
radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću,
ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije
uključivale su 6089 pacijenata koji su primali adalimumab i 3801
pacijenta koji je primao placebo ili aktivni komparator za vrijeme
kontrolisanog perioda.

Odnos pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog pojave neželjenih
dejstava u dvostruko-slijepim, kontrolisanim pivotalnim studijama
iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali adalimumab i 5,4% za
pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis,
infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na
mjestu primjene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok),
glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primjene adalimumaba prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva.
Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, utiču na imuni sistem i
njihova primjena može uticati na odbranu organizma od infekcija i
karcinoma. Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju
život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV
reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i
hepatosplenični T-ćelijski limfom) takođe su prijavljene tokom primjene
adalimumaba.

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije
koje uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije,
demijelinizirajućih oboljenja centralnog i perifernog nervnog sistema i
prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnson-ov
sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod djece su po učestalosti i tipu bila
slična neželjenim dejstvima zabilježenim kod odraslih.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sljedeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih
studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana
po sistemima organa i učestalosti u Tabeli 6: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).

Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena
prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se
najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*)
se pojavljuje u koloni “Sistem organa“ ukoliko se dodatne informacije
nalaze u odjeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 6: Neželjena dejstva

+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+====================+============+:=====================================+
| Infekcije i | Veoma | respiratorne infekcije (uključujući |
| infestacije* | često | infekcije donjeg i gornjeg |
| | | respiratornog trakta, pneumoniju, |
| | | sinuzitis, faringitis, |
| | | nazofaringitis i pneumoniju |
| | | uzrokovanu herpes virusom) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | sistemske infekcije (uključujući |
| | | sepsu, kandidijazu i influencu), |
| | | |
| | | intestinalne infekcije (uključujući |
| | | virusni gastroenteritis), infekcije |
| | | kože i mekih tkiva (uključujući |
| | | paronihiju, celulitis, impetigo, |
| | | nekrotizirajući fasciitis i herpes |
| | | zoster), |
| | | |
| | | infekcije uha, |
| | | |
| | | oralne infekcije (uključujući herpes |
| | | simplex, oralni herpes i infekcije |
| | | zuba), |
| | | |
| | | infekcije reproduktivnog trakta |
| | | (uključujući vulvovaginalne |
| | | mikotične infekcije), |
| | | |
| | | infekcije urinarnog trakta |
| | | (uključujući pijelonefritis), |
| | | |
| | | gljivične infekcije, |
| | | |
| | | infekcije zglobova |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | neurološke infekcije (uključujući |
| | | virusni meningitis), oportunističke |
| | | infekcije i tuberkuloza (uključujući |
| | | kokcidioidomikozu, histoplazmozu i |
| | | infekcije izazvane mycobacterium |
| | | avium), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije, |
| | | |
| | | infekcije oka, |
| | | |
| | | divertikulitis¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Neoplazme-benigne, | Često | karcinom kože izuzimajući melanom |
| maligne i | | (uključujući karcinom bazalnih |
| neodređene | | ćelija i karcinom skvamoznih |
| (uključujući ciste | | ćelija), |
| i polipe)* | | |
| | | benigne neoplazme |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | limfom**, |
| | | |
| | | tumori solidnih organa (uključujući |
| | | karcinom dojke, maligne neoplazme |
| | | pluća i štitaste žlijezde), |
| | | |
| | | melanom** |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | leukemija¹⁾ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznato | hepatosplenični T-ćelijski limfom¹⁾, |
| | | |
| | | karcinom Merkelovih ćelija |
| | | (neuroendokrini karcinom kože) ¹⁾ |
| | | |
| | | Kapošijev sarkom |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | leukopenija (uključujući |
| limfnog sistema* | često | neutropeniju i agranulocitozu), |
| | | |
| | | anemija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | leukocitoza, |
| | | |
| | | trombocitopenija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | idiopatska trombocitopenijska |
| | | purpura |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | pancitopenija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Često | hipersenzitivnost, |
| sistema* | | |
| | | alergije (uključujući sezonsku |
| | | alergiju) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | sarkoidoza¹⁾, |
| | | |
| | | vaskulitis |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | anafilaksa¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | hiperlipidemija |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | hipokalemija, |
| | | |
| | | hiperurikemija, |
| | | |
| | | poremećaj koncentracije natrijuma u |
| | | krvi, |
| | | |
| | | hipokalcemija, |
| | | |
| | | hiperglikemija, |
| | | |
| | | hipofosfatemija, |
| | | |
| | | dehidratacija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji raspoloženja (uključujući |
| poremećaji | | depresiju), |
| | | |
| | | anksioznost, |
| | | |
| | | insomnija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | glavobolja |
| sistema* | često | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | parestezije (uključujući |
| | | hipoestezije), |
| | | |
| | | migrena, |
| | | |
| | | pritisak na korijen nerva |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | cerebrovaskularni događaj¹⁾, |
| | | |
| | | tremor, |
| | | |
| | | neuropatija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | multipla skleroza, |
| | | |
| | | demijelinizirajući poremećaj (npr. |
| | | optički neuritis, Guillian-Barre-ov |
| | | sindrom) ¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | poremećaj vida, |
| | | |
| | | konjunktivitis, |
| | | |
| | | blefaritis, |
| | | |
| | | otok oka |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | diplopija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | vertigo |
| labirinta | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | gubitak sluha, |
| | | |
| | | tinitus |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Kardiološki | Često | tahikardija |
| poremećaji* | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | infarkt miokarda¹⁾, |
| | | |
| | | aritmija, |
| | | |
| | | kongestivna srčana insuficijencija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | srčani zastoj |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipertenzija, |
| poremećaji | | |
| | | crvenilo lica, |
| | | |
| | | hematom |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | aortna aneurizma, |
| | | |
| | | vaskularna arterijalna okluzija, |
| | | |
| | | tromboflebitis |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | astma, |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | dispnea, |
| poremećaji* | | |
| | | kašalj |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | plućna embolija¹⁾, |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna bolest pluća, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | pleuralni izliv¹⁾ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | plućna fibroza¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | abdominalni bol, |
| poremećaji | često | |
| | | mučnina i povraćanje |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | GI hemoragija, |
| | | |
| | | dispepsija, |
| | | |
| | | gastroezofagealni refluks, |
| | | |
| | | sicca sindrom |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | pankreatitis, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | edem lica |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | intestinalna perforacija¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | povećani enzimi jetre |
| poremećaji* | često | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | holecistitis i holelitijaza, |
| | | |
| | | hepatička steatoza, |
| | | |
| | | povećan bilirubin u krvi |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | hepatitis, |
| | | |
| | | reaktivacija hepatitisa B¹⁾, |
| | | |
| | | autoimunski hepatitis¹⁾ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznato | insuficijencija jetre¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | osip (uključujući eksfolijativni |
| potkožnog tkiva | često | osip) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | pogoršanje i nova pojava psorijaze |
| | | (uključujući palmoplantar-pustularnu |
| | | psorijazu)¹⁾, |
| | | |
| | | urtikarija, |
| | | |
| | | povećano stvaranje modrica |
| | | (uključujući purpuru), |
| | | |
| | | dermatitis (uključujući ekcem), |
| | | |
| | | lomljenje noktiju, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | alopecija¹⁾, |
| | | |
| | | pruritus |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | noćno znojenje, |
| | | |
| | | ožiljci |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | multiformni eritem¹⁾, |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom¹⁾, |
| | | |
| | | angioedem¹⁾, |
| | | |
| | | kožni vaskulitis¹⁾ |
| | | |
| | | lihenoidne kožne reakcije¹⁾ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznato | pogoršanje simptoma |
| | | dermatomiozitisa¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | mišićno-skeletni bol |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | spazmi mišića (uključujući povećanje |
| | | koncentracije kreatin-fosfokinaze u |
| | | krvi) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | rabdomioliza, |
| | | |
| | | sistemski lupus eritematozus |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | sindrom sličan lupusu ¹⁾ |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | oslabljena funkcija bubrega, |
| i urinarnog | | |
| sistema | | hematurija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | nokturija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | reakcije na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | često | (uključujući eritem na mjestu |
| primjene* | | primjene) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | bol u grudima, |
| | | |
| | | edem, |
| | | |
| | | pireksija¹⁾ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | inflamacija |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Ispitivanja* | Često | poremećaji koagulacije i krvarenja |
| | | (uključujući produženo aktivirano |
| | | parcijalno tromboplastinsko |
| | | vrijeme), |
| | | |
| | | pozitivan test na autoantitijela |
| | | (uključujući pozitivna anti-DNK |
| | | antitijela), |
| | | |
| | | povećanje koncentracije |
| | | laktat-dehidrogenaze u krvi |
+--------------------+------------+--------------------------------------+
| Povrede, trovanja | Često | otežano zarastanje rana |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+--------------------+------------+--------------------------------------+

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odjeljcima 4.3, 4.4 i
4.8

** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih
svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i djece
liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene
injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili
otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili
aktivnu kontrolu. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcije
na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa
infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis,
infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja
infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata
liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su
primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i
djece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa
smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući prijave o
tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i
invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili
ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza,
pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva
tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može
predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa
juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu
prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu
prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska
pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne
bolesti nisu primjećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa
izloženošću od 80,0 pacijent‑godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom.
Nije primjećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata
sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar
12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim
artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom
bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom
bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primjećena je pojava malignih
bolesti, isključujući limfome i nemelanomske karcinome kože, u
učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000
pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta liječenih adalimumabom,
odnosno 6,3 (3,4;11,8) na 1000 pacijent-godina kod 3444 pacijenta iz
kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 mjeseci kod
pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci u kontrolnoj grupi).
Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog karcinoma kože je
bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim
adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim
pacijentima. Od ovih karcinoma kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio
prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na
1000 pacijent-godina kod pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6
(0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost
(interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000
pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5)
na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih
studija otvorenog tipa prosječnog trajanja 3,3 godina na 6427 pacijenata
i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabilježena stopa malignih
bolesti, isključujući limfome i nemelanomske karcinome kože, je
približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabilježena stopa
nemelanomskih karcinoma kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina
terapije, a limfoma približno 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010.
godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
saopštavana stopa maligniteta, isključujući limfome i nemelanomske
kancere kože, je oko 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih
karcinoma kože i limfoma bila je približno 0,2 i 0,3 na 1000
pacijent-godina terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (vidjeti odjeljak
4.4).

Autoantitijela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci
seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9%
pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativan titar
antinuklearnih antitijela na početku, u nedelji 24 su pokazali pozitivan
titar. Dva pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa
reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke
znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje
pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije
razvio lupusni nefritis ili simptome vezane za centralni nervni sistem.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti
sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog
perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje, povećanje vrijednosti
ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se
kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata
koji su primali placebo.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao na
pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom,
uzrasta od 6 do 17 godina, promjena vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN je
primjećena kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata
iz kontrolne grupe. Većina ALT promjena vrijednosti se desila prilikom
istovremene upotrebe metotreksata. Promjene vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN
nisu primjećene kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom,
sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom
kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje,
povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja
granica) javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod
0,9% pacijenata koji su primali placebo.

U studijama faze 3 kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću,
u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doziranja
adalimumaba prilagođena tjelesnoj masi poslije primjene inicijalne doze
prilagođene tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane
vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN su primjećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od
kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj
terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja
ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN
(engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 1,8%
pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata koji su
primali placebo.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod djece sa
plak psorijazom, nije primjećeno povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u
nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim 40 mg svake nedjelje, počevši
od nedjelje 4) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16
nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježene su kod
0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne
grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u
nedjelji 0, nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje,
počevši od nedjelje 1) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju
do 80 nedjelja, sa prosječnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata
liječenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe,
povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježena su kod 2,4% pacijenata
liječenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U ispitivanjima kod svih indikacija, pacijenti sa povećanim
vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje
vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se nastavkom liječenja. Međutim,
nakon stavljanja lijeka u promet primljene su prijave insuficijencije
jetre, kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi
otkazivanju funkcije jetre (hepatitis, uključujući autoimunski
hepatitis), kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primjena sa azatioprinom/6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je
veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa
infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i
azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala
dozu. Najveća procijenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10
mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora
nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC kod: L04AB04

Lijek Hulio je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su dostupne
na internet strani Evropske agencije za ljekove:
http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije
TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim
TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, mijenja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše
TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za
migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC₅₀ od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon liječenja adalimumabom, brz pad u vrijednostima reaktanata akutne
faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije
eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primijećen kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim
vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i
MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje
hrskavice takođe su se smanjili nakon uzimanja adalimumaba. Pacijenti
liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških
znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda primijećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon
liječenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno
je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere
zapaljenja, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska
ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja
sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim
istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbjednost
adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u 5
randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki
pacijenti su liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na
terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i
koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10
mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima
je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje.
Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge
nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu
odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje
tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih
injekcija svake druge nedjelje sa placebom svake druge nedjelje ili
svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje
u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali
nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala
netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su
postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake
nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba
svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg
adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge
nedjelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457
pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg
adalimumaba/MTX primali svake druge nedjelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa
umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥ 18
godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj
terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put, ili da
ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta
terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat,
leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti
su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje
tokom 24 nedjelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju
metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim
artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija
procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumabom u dozi od 40 mg
svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapiju adalimumabom u dozi od 40
mg svake druge nedjelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju
znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom
artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497
pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se
adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom
razdoblja do 10 godina.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni
parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su
postigli ACR 20 odgovor u nedjelji 24 ili nedjelji 26. Primarni
parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su
postigli ACR 50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale
dodatni parametar praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije
bolesti (kao što je primijećeno na rendgenskim snimcima). RA studija III
je takođe imala primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i
70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati
primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat
pacijenata)

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +---------+------------------------------+---------------------------+-----------------------------+ |
| | Odgovor | Studija RA I^(a)** | Studija RA II^(a)** | Studja RA III^(a)** | |
| | +------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | | Placebo/ | Adalimumab^(b)/ | Placebo | Adalimumab^(b) | Placebo/ | Adalimumab^(b)/ | |
| | | MTX^(c) | MTX^(c) | n=110 | n=113 | MTX^(c) | MTX^(c) n=207 | |
| | | | | | | n=200 | | |
| | | n=60 | n=63 | | | | | |
| +:========+:===========+:================+:=========+:===============+:==========+:================+ |
| | ACR 20 | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 6 | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 12 | NA | NA | NA | NA | 24,0% | 58,9% | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | ACR 50 | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 6 | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 12 | NA | NA | NA | NA | 9,5 % | 41,5 % | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | ACR 70 | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 6 | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| | 12 | NA | NA | NA | NA | 4,5% | 23,2% | |
| | mjeseci | | | | | | | |
| +---------+------------+-----------------+----------+----------------+-----------+-----------------+ |
| |
| ^(a) RA studija I nakon nedjelje 24, RA studija II nakon nedjelje 26, RA studija III nakon nedjelje 24 i nakon nedjelje 52 |
| |
| ^(b) 40 mg adalimumaba primijenjenog svake druge nedjelje |
| |
| ^(c) MTX=metotreksat |
| |
| **p<0,01, adalimumab vs. placebo |
| |
| U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osjetljivih i oteklih zglobova, procjena ljekara i pacijenata o |
| aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i CRP (mg/dl) su bile poboljšane u nedjelji 24 ili 26 u poređenju sa placebom. U RA |
| studiji III, ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedjelje. |
| |
| U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 |
| pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedjelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od |
| 40 mg svake druge nedjelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR |
| 50 odgovor, i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge |
| nedjelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor, i 43 |
| (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor. |
| |
| U RA studiji IV, ACR 20 odgovor pacijenata liječenih adalimumabom plus standardna terapija je bio statistički značajno bolji od pacijenata |
| liječenih placebom plus standardna terapija (p<0,001). |
| |
| U RA studijama I-IV, pacijenti liječeni adalimumabom postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do |
| dvije nedjelje nakon započete terapije. |
| |
| U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija |
| adalimumabom i metotreksatom dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedjelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija |
| adalimumabom, i odgovor se održao do nedjelje 104 (vidjeti Tabelu 8). |
| |
| Tabela 8: ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata) |
| |
| --------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| Odgovor MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p-vrijednost^(a) p-vrijednost^(b) p-vrijednost^(c) |
| n=257 n=274 n=268 |
| ---------- ------- ------------ ---------------- ------------------ ------------------ ------------------ |
| ACR 20 |
| |
| nedjelja 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 |
| 52 |
| |
| nedjelja 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 |
| 104 |
| |
| ACR 50 |
| |
| nedjelja 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 |
| 52 |
| |
| nedjelja 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 |
| 104 |
| |
| ACR 70 |
| |
| nedjelja 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 |
| 52 |
| |
| nedjelja 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 |
| 104 |
| --------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| |
| ^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U |
| testa. |
| |
| ^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat, korišćenjem Mann-Whitney U |
| testa. |
| |
| ^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom, korišćenjem Mann-Whitney U testa. |
| |
| U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za |
| primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, njih 170 je nastavilo liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom |
| 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je |
| imalo odgovor ACR 70. |
| |
| Nakon nedjelje 52, 42,9% pacijenata koji su primali adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6), |
| u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom. |
| Adalimumab/metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p<0,001) i monoterapiju adalimumab |
| (p<0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj |
| odgovor je u obje grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju |
| adalimumab ili za liječenje kombinacijom adalimumab i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje |
| liječenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina. |
| |
| Radiografski odgovor |
| |
| U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosječnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, |
| strukturna oštećenja zglobova su procijenjena radiografski i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - |
| TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score - JSNS). Pacijenti koji su primali |
| adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat |
| tokom 6 i 12 mjeseci (vidjeti Tabelu 9). |
| |
| Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 |
| godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska |
| evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje. |
| |
| Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 |
| pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje. |
| |
| Tabela 9: Srednje vrijednosti radiografskih promjena tokom 12 mjeseci u RA studiji III |
| |
| ---------------------------------------------------------------------------------------- |
| Placebo/ Adalimumab/MTX 40 Placebo/MTX­adalimumab/MTX p-vrijednost |
| MTX^(a) mg svake druge (95% interval pouzdanosti |
| nedjelje ^(b)) |
| ---------------- ---------- ----------------- --------------------------- -------------- |
| Ukupni Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001^(c) |
| skor |
| |
| Skor erozija 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 |
| |
| JSN^(d) skor 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 |
| ---------------------------------------------------------------------------------------- |
| |
| ^(a) metotreksat |
| |
| ^(b)95% interval pouzdanosti za razlike u promjeni skorova između metotreksata i adalimumaba. |
| |
| ^(c) Zasnovano na analizi poretka |
| |
| ^(d) Suženje zglobnog prostora |
| |
| U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procijenjena radiografski i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (vidjeti |
| Tabelu 10). |
| |
| Tabela 10: Srednje vrijednosti radiografskih promjena nakon 52 nedjelje u RA studiji V |
| |
| +---------+--------------+--------------+----------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | | MTX | Adalimumab | Adalimumab/MTX | p-vrijednost^(a) | p-vrijednost^(b) | p-vrijednost^(c) | |
| | | | | | | | | |
| | | n=257 | n=274 | n=268 | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (95% | (95% | (95% interval | | | | |
| | | interval | interval | pouzdanosti) | | | | |
| | | pouzdanosti) | pouzdanosti) | | | | | |
| +:========+:=============+:=============+:===============+:=================+:=================+:=================+ |
| | Ukupni | 5,7 | 3,0 | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 | 0,0020 | <0,001 | |
| | Sharp | (4,2-7,3) | (1,7-4,3) | | | | | |
| | skor | | | | | | | |
| +---------+--------------+--------------+----------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Skor | 3,7 | 1,7 | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 | 0,0082 | <0,001 | |
| | erozija | (2,7-4,7) | (1,0-2,4) | | | | | |
| +---------+--------------+--------------+----------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | JSN | 2,0 | 1,3 | 0,5 (0-1,0) | <0,001 | 0,0037 | 0,151 | |
| | skor | (1,2-2,8) | (0,5-2,1) | | | | | |
| +---------+--------------+--------------+----------------+------------------+------------------+------------------+ |
| |
| ^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U |
| testa. |
| |
| ^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U |
| testa. |
| |
| ^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa. |
| |
| Nakon 52 nedjelje i 104 nedjelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promjena od početne vrijednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru |
| ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom adalimumab/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom |
| (37,4% odnosno 33,5%, p<0,001) i monoterapijom adalimumabom (50,7%, p<0,002 odnosno 44,5%, p<0,001). |
| |
| U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja |
| do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih |
| za monoterapiju adalimumabom, i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući |
| udio pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%. |
| |
| Kvalitet života i fizička funkcija |
| |
| Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procijenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procjene zdravlja (engl. |
| Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen parametar |
| praćenja u nedjelji 52 u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje |
| indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do mjeseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primijećeno u nedjelji 52. Rezultati |
| Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, |
| sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i |
| vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedjelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mjereno funkcionalnom procjenom skorova terapije |
| hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primijećeno je u sve tri studije u kojima je i procjenjivano (RA |
| studije I, III, IV). |
| |
| U RA studiji III, kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili liječenje, poboljšanje se zadržalo |
| do nedjelje 520 (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvaliteta života je mjereno do nedjelje 156 (36 mjeseci) i poboljšanje je održavano |
| do tog vremena. |
| |
| U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p<0,001) u kombinovanoj |
| terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedjelje, što se održalo do kraja nedjelje |
| 104. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina liječenja. |
| |
| Juvenilni idiopatski artritis (JIA) |
| |
| Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA) |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u dvije studije (pJIA I i II) kod djece sa aktivnim poliartikularnim ili juvenilnim |
| idiopatskim artritisom poliartikularnog toka, koja su imala različite tipove manifestacija JIA (najčešće reumatoid-negativni ili pozitivni |
| poliartritis i prošireni oligoartritis). |
| |
| pJIA I |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom ispitivanju paralelnih grupa sa 171 |
| djetetom (uzrasta od 4 do 17 godina) sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. U otvorenoj inicijalnoj fazi (engl. open-label lead |
| in-OL LI), pacijenti su podijeljeni u dvije grupe, liječeni metotreksatom i neliječeni metotreksatom. Pacijenti koji su bili u grupi neliječenih |
| metotreksatom su bili ili pacijenti koji nikada nisu primali metotreksat ili su prestali da primaju metotreksat najmanje 2 nedjelje prije početka |
| ispitivanja. Pacijenti su primali stabilne doze nesteroidnih antiinflamatornih ljekova i/ili prednizona (≤ 0,2 mg/kg/dnevno ili maksimalno 10 |
| mg/dnevno). U OL LI fazi svi pacijenti su tokom 16 nedjelja primali 24 mg/m² do maksimalnih 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Raspodjela |
| pacijenata prema uzrastnim grupama kao i minimalna, srednja i maksimalna doza primljene u OL LI fazi su prikazani u Tabeli 11. |
| |
| Tabela 11: Raspodjela pacijenata prema uzrastnim grupama i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja |
| |
| ------------------------------------------------------------------------ |
| Uzrastna Broj pacijenata na početku Minimalna, srednja i maksimalna |
| grupa n (%) doza |
| ------------ --------------------------- ------------------------------- |
| 4-7 godina 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg |
| |
| 8-12 godina 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg |
| |
| 13-17 godina 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg |
| ------------------------------------------------------------------------ |
| |
| Pacijenti sa pedijatrijskim ACR 30 odgovorom u nedjelji 16 su randomizovani u dvostruko slijepoj fazi i primali su ili 24 mg/m² do maksimalnih 40 |
| mg adalimumaba ili placebo svake druge nedjelje tokom dodatne 32 nedjelje ili do ponovnog aktiviranja bolesti. Reaktivacija bolesti je definisana |
| kao pogoršanje ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 pedijatrijskih ACR glavnih kriterijuma, ≥ 2 aktivna zgloba, i poboljšanju > 30% u ne više od 1 |
| od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedjelje ili usljed reaktivacije bolesti, pacijenti su uključivani u otvorenu produženu fazu kliničkog ispitivanja. |
| |
| Tabela 12: Pedijatrijski ACR 30 odgovor u studiji sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom |
| |
| +---------------------+--------------------------------+-------------------------------+ |
| | Raspodjela | MTX | Bez MTX | |
| +:====================+:===============+:==============+:==============+:==============+ |
| | Faza | | | |
| +---------------------+--------------------------------+-------------------------------+ |
| | Otvorena uvodna | | | |
| | OL-LI – | | | |
| | | | | |
| | 16 nedjelja | | | |
| +---------------------+--------------------------------+-------------------------------+ |
| | Pedijatrijski ACR | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | |
| | 30 odgovor (n/N) | | | |
| +---------------------+--------------------------------+-------------------------------+ |
| | | Rezultati efikasnosti | |
| +---------------------+----------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Dvostruko slijepo – | Adalimumab/MTX | Placebo/MTX | Adalimumab | Placebo | |
| | | | | | | |
| | 32 nedjelje | (N=38) | (N=37) | (N=30) | (N=28) | |
| +---------------------+----------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Reaktivacija | 36,8% (14/38) | 64,9% | 43,3% (13/30) | 71,4% | |
| | bolesti pri kraju | | (24/37)^(b) | | (20/28)^(c) | |
| | razdoblja od 32 | | | | | |
| | nedjelje^(a) (n/N) | | | | | |
| +---------------------+----------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Prosječno vrijeme | > 32 nedjelje | 20 nedjelja | > 32 nedjelje | 14 nedjelja | |
| | do reaktivacije | | | | | |
| | bolesti | | | | | |
| +---------------------+----------------+---------------+---------------+---------------+ |
| |
| ^(a) Pedijatrijski ACR 30/50/70 odgovori u nedjelji 48 su značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo |
| |
| ^(b) p = 0,015 |
| |
| ^(c) p = 0,031 |
| |
| Među pacijentima koji su u nedjelji 16 odgovorili na terapiju (n=144), pedijatrijski ACR 30/50/70/90 odgovori su održavani i do 6 godina u OLE fazi |
| kod pacijenata koji su primali adalimumab do kraja ispitivanja. Ukupno 19 slučajeva, od kojih je na početku terapije 11 bilo u uzrastu od 4 do 12 |
| godina, a 8 u uzrastu od 13 do 17 godina, primali su terapiju 6 ili više godina. |
| |
| Ukupni odgovori su bili uopšteno bolji, i kod manjeg broja pacijenata su se javila antitijela prilikom kombinovane terapije adalimumabom i |
| metotreksatom u poređenju sa monoterapijom adalimumabom. Uzimajući ove rezultate u obzir, preporučuje se upotreba adalimumaba u kombinaciji sa |
| metotreksatom i upotreba adalimumaba u monoterapiji kod pacijenata kod kojih se primjena metotreksata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| pJIA II |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa 32 djeteta (uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 |
| godine i starije, tjelesne mase < 15 kg) sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. Pacijenti su primali |
| adalimumab u dozi od 24 mg/m² do maksimalnih 20 mg svake druge nedjelje kao pojedinačnu dozu, supkutanom injekcijom, najmanje 24 nedjelje. Tokom |
| studije, većina ispitanika je istovremeno primala metotreksat, a manji broj je primao kortikosteroide ili NSAIL. |
| |
| Nakon nedjelje 12 i nakon nedjelje 24, pedijatrijski ACR30 odgovor postignut je kod 93,5% i kod 90,0% ispitanika, što je utvrđeno na osnovu |
| zabilježenih podataka. Odnos ispitanika sa pedijatrijskim ACR50/70/90 odgovorom nakon 12 nedjelja i nakon 24 nedjelje bio je: 90,3%/61,3%/38,7% i |
| 83,3%/73,3%/36,7%. Kod ispitanika kod kojih je postignut odgovor (pedijatrijski ACR 30) u nedjelji 24 (27 od 30 ispitanika), pedijatrijski ACR 30 |
| odgovor je zadržan tokom 60 nedjelja u OLE fazi, kod pacijenata koji su primali adalimumab tokom ovog perioda. Ukupno 20 pacijenata je primalo |
| terapiju 60 nedjelja ili duže. |
| |
| Artritis povezan sa entezitisom |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju, na 46 |
| pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa umjerenim oblikom artritisa povezanog sa entezitisom. Pacijenti su randomizovani tako da |
| su primjenjivali ili 24 mg/m² tjelesne površine do maksimalne doze od 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedjelje, u dužini trajanja studije |
| od 12 nedjelja. Dvostruko slijepi period je praćen otvorenim periodom tokom kojeg su pacijenti primjenjivali 24 mg/m² tjelesne površine do |
| maksimalne doze od 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje supkutanom injekcijom do dodatne 192 nedjelje. Primarni parametar praćenja je |
| procentualna promjena broja zglobova zahvaćenih artritisom u nedjelji 12 u odnosu na početnu vrijednost (oteklih zglobova, ali ne usljed |
| deformiteta i zglobova koji su izgubili pokretljivost uz pojavu bola i/ili osjetljivosti), što je postignuto smanjenjem srednje vrijednosti broja |
| zahvaćenih zglobova od -62,6% (medijana promjene broja zahvaćenih zglobova u procentima -88,9%) kod pacijenata koji su primjenjivali adalimumab u |
| poređenju sa -11,6% (medijana promjene broja zahvaćenih zglobova u procentima -50,0%) pacijenata iz placebo grupe. Poboljšanje prema broju aktivnih |
| zglobova sa artritisom održano je u otvorenom periodu studije do nedjelje 156 za 26 od 31 (84%) pacijenata u adalimumab grupi koji su ostali |
| uključeni u studiju. Većina pacijenata pokazala je kliničko poboljšanje u sekundarnim parametrima praćenja, kao što su broj mjesta zahvaćenih |
| entezitisom, broj oteklih zglobova, broj osjetljivih zglobova, pedijatrijski ACR 50 odgovor i pedijatrijski ACR 70 odgovor, ali ova poboljšanja |
| nisu bila statistički značajna. |
| |
| Aksijalni spondiloartritis |
| |
| Ankilozirajući spondilitis (AS) |
| |
| Djelovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje je ispitivano u dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije u |
| trajanju od 24 nedjelje, kod 393 pacijenta sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath |
| Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,3 u svim grupama) koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. |
| 79 (20,1%) pacijenata primalo je prateću terapiju antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a 37 (9,4%) pacijenata je primalo prateću |
| terapiju glukokortikoidima. Poslije perioda maskiranja slijedio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake |
| druge nedjelje supkutano u sljedećih 28 nedjelja. Pacijenti (n=215; 54,7%) koji nisu postigli ASAS 20 u nedjelji 12 ili nedjelji 16 ili nedjelji |
| 20, ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobijali su adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje supkutano i bili su zatim liječeni |
| u dvostruko slijepoj statističkoj analizi kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju. |
| |
| U većoj AS studiji I sa 315 pacijenata, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod |
| pacijenata liječenih adalimumabom u poređenju sa placebom. Značajan odgovor je prvo zapažen u drugoj nedjelji i zadržao se do kraja nedjelje 24 |
| (Tabela 13). |
| |
| Tabela 13: Efikasnost u placebo-kontrolisanoj AS studiji – Studija I Smanjenje znakova i simptoma |
| |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Odgovor | Placebo | Adalimumab | |
| | | | | |
| | | N=107 | N=208 | |
| +:=============================+:===================+:=================+ |
| | ASAS^(a) 20 | | | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 2 | 16% | 42%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 12 | 21% | 58%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 24 | 19% | 51%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | ASAS 50 | | | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 2 | 3% | 16%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 12 | 10% | 38%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 24 | 11% | 35%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | ASAS 70 | | | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 2 | 0% | 7%** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 12 | 5% | 23%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 24 | 8% | 24%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | BASDAI^(b) 50 | | | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 2 | 4% | 20%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 12 | 16% | 45%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| | Nedjelja 24 | 15% | 42%*** | |
| +------------------------------+--------------------+------------------+ |
| |
| ***,** Statistički značajan pri p<0,001, <0,01 za sva poređenja adalimumaba i placeba u nedjelji 2, 12 i 24 |
| |
| ^(a) procjena u ankilozirajućem spondilitisu (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS) |
| |
| ^(b) Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) |
| |
| Pacijenti liječeni adalimumabom su imali značajno poboljšanje kvaliteta života u nedjelji 12, koje se zadržalo do kraja nedjelje 24 prema upitniku |
| SF36 i Upitniku o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire-ASQoL). |
| |
| Slični trendovi (nisu svi statistički značajni) viđeni su i u manjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (AS studija |
| II) na 82 odrasla pacijenta sa aktivnim ankilozrajućim spondilitisom. |
| |
| Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivane su u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja, sprovedena kod |
| pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I, procjenjivani su pacijenti koji su |
| imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II, procjenjivalo se ukidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim nr-axSpA koji su postigli remisiju |
| tokom otvorenog liječenja adalimumabom. |
| |
| Ispitivanje nr-axSpA I |
| |
| Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje ispitivan je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (nr-axSpA I) u |
| trajanju od 12 nedjelja, kod 185 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing |
| Spondilylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,4 za pacijente koji su primali adalimumab i 6,5 za pacijente koji su primali placebo), a |
| koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili su intolerantni na ≥1 NSAIL ili kod kojih je upotreba NSAIL kontraindikovana. |
| |
| Trideset tri (18%) pacijenta primalo je prateću terapiju antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a 146 (79%) pacijenata je primalo |
| prateću terapiju NSAIL. Nakon perioda maskiranja slijedio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge |
| nedjelje supkutano tokom sljedeće 144 nedjelje. Rezultati izmjereni u nedjelji 12 pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma |
| aktivnog nr-axSpA kod pacijenata koji su primali adalimumab, u odnosu na pacijente koji su primali placebo (Tabela 14). |
| |
| Tabela 14: Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju nr-axSpA I |
| |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | Dvostruko slijepo | Placebo | Adalimumab | |
| | | | | |
| | Odgovor u 12. nedjelji | N=94 | N=91 | |
| +:=====================================+:===========+:================+ |
| | ASASª 40 | 15% | 36%*** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | ASAS 20 | 31% | 52%** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | ASAS 5/6 | 6% | 31%*** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | ASAS parcijalna remisija | 5% | 16%* | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | BASDAI^(b) 50 | 15% | 35%** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | ASDAS^(c,d,e) | -0,3 | -1,0*** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | ASDAS inaktivna bolest | 4 % | 24%*** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | Hs-CRP^(d,f,g) | -0,3 | -4,7*** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | SPARCC^(h) MR sakroilijačni | -0,6 | -3,2** | |
| | zglobovi^(d,i) | | | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| | SPARCC MR kičme^(d,j) | -0,2 | -1,8** | |
| +--------------------------------------+------------+-----------------+ |
| |
| ªASAS= engl. Assessments in Spondyloarthritis International Society – Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa |
| |
| ^(b) BASDAI= engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa |
| |
| ^(c) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – Rezultati za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa |
| |
| ^(d) srednja promjena od početne vrijednosti |
| |
| ^(e) n=91 placebo i n=87 adalimumab |
| |
| ^(f) high sensitivity C-Reactive Protein (mg/L) – C reaktivni protein visoke osjetljivosti |
| |
| ^(g) n=73 placebo i n=70 adalimumab |
| |
| ^(h) Spondyloarthritis Research Consortium of Canada – Kanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa |
| |
| ^(i) n=84 placebo i adalimumab |
| |
| ^(j) n=82 placebo i n=85 adalimumab |
| |
| ***,**,* statistički značajan pri p < 0,001, odnosno < 0,01, odnosno < 0,05, za sva poređenja između adalimumaba i placeba |
| |
| U otvorenom produžetku studije, poboljšanje znakova i simptoma je zadržano uz terapiju adalimumabom sve do nedjelje 156. |
| |
| Inhibicija inflamacije |
| |
| Značajno poboljšanje simptoma inflamacije, određeno mjerenjem vrijednosti C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MRI sakroilijačnih |
| zglobova i kičme zadržano je kod pacijenata liječenih adalimumabom sve do nedjelje 156 i nedjelje 104. |
| |
| Kvalitet života i fizička funkcija |
| |
| Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizičkom funkcijom bio je procijenjen korišćenjem HAQ-S i SF-36 upitnika. Adalimumab je pokazao statistički |
| značajno poboljšanje HAQ-S skora i SF-36, skora fizičke komponente (PCS= engl. Physical Component Score), u periodu od početka studije do nedjelje |
| 12, u poređenju sa placebom. |
| |
| Poboljšanje fizičke funkcije u kvalitetu života je zadržano i tokom otvorenog produžetka studije do nedjelje 156. |
| |
| Ispitivanje nr-axSpA II |
| |
| 673 pacijenta sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [BASDAI] iznosila je 7,0) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor |
| na ≥ 2 NSAIL-a, nisu podnosili NSAIL-ove ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreni period ispitivanja nr-axSpA |
| II, u kom su primali adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 28 nedjelja. Ovi pacijenti su takođe imali i objektivne dokaze |
| zapaljenja sakroilijačnih zglobova ili kičme na MR snimcima (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI) ili povišene nivoe hs-CRP-a. Pacijenti koji su |
| tokom otvorenog perioda ispitivanja postigli remisiju koja se održala najmanje 12 nedjelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u nedjeljama 16, 20, 24 i |
| 28) su zatim bili randomizovani za nastavak liječenja adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje (N=152) ili za primanje placeba (N=153) |
| tokom dodatnih 40 nedjelja u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom periodu (ukupno trajanje ispitivanja: 68 nedjelja). Ispitanicima kojima se |
| bolest pogoršala tokom dvostruko slijepog perioda bila je dopuštena primjena terapije spašavanja (engl. rescue therapy) adalimumabom u dozi od 40 |
| mg svake druge nedjelje tokom najmanje 12 nedjelja. |
| |
| Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio pacijenata kojima se bolest nije pogoršala u ispitivanju do nedjelje 68. Pogoršanje bolesti |
| definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri nedjelje. Pogoršanje bolesti tokom dvostruko slijepog |
| perioda izostalo je kod većeg udjela pacijenata liječenih adalimumabom nego kod onih koji su primali placebo (70,4% u odnosu na 47,1%, p<0,001) |
| (Slika 1). |
| |
| Slika 1 Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do pogoršanja bolesti u ispitivanju nr-axSpAII |
| |
| VJEROVATNOĆA DA NE DOĐE DO POGORŠANJA BOLESTI |
| |
| [] |
| |
| VRIJEME (NEDJELJE) |
| |
| Liječenje Placebo adalimumab ∆ Cenzurisano |
| |
| Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]); A = ADALIMUMAB (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti |
| kojima se bolest pogoršala]). |
| |
| Među 68 pacijenata kojima se bolest pogoršala u grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata je primilo terapiju spašavanja (engl. rescue |
| therapy) adalimumabom u trajanju od 12 nedjelja, pri čemu je njih 37 (56,9%) ponovo postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedjelja |
| nakon ponovnog započinjanja otvorene terapije. |
| |
| Pacijenti koji su neprekidno primali adalimumab su do nedjelje 68 pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog |
| nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija obustavljena tokom dvostruko slijepog perioda ispitivanja (Tabela 15). |
| |
| Tabela 15: Efikasnost u placebo kontrolisanom periodu ispitivanja nr-axSpA II |
| |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Dvostruko slijepo | Placebo | Adalimumab | |
| | | | | |
| | Odgovor u nedjelji 68 | N=153 | N=152 | |
| +:==========================================+:========================+:========================+ |
| | ASAS^(a,b) 20 | 47,1% | 70,4%*** | |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ASAS^(a,b) 40 | 45,8% | 65,8%*** | |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ASAS^(a) djelimična remisija | 26,8% | 42,1%** | |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ASDAS^(c) neaktivna bolest | 33,3% | 57,2%*** | |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Djelimično pogoršanje bolesti^(d) | 64,1% | 40,8%*** | |
| +-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ^(a) Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa | |
| | | |
| | ^(b) Početna vrijednost definisana je kao vrijednost na početku perioda otvorenog liječenja | |
| | kada pacijenti imaju aktivnu bolest. | |
| | | |
| | ^(c) Rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa | |
| | | |
| | ^(d) Djelimično pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri | |
| | dvije uzastopne posjete. | |
| | | |
| | ***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sva poređenja adalimumaba sa | |
| | placebom. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Psorijazni artritis |
| |
| Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje je ispitivan kod pacijenata sa umjereno teškim do teškim aktivnim psorijaznim artritisom u dvije placebo |
| kontrolisane studije, PsA studije I i II. U PsA studiji I tokom 24 nedjelje tretirano je 313 odraslih pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor |
| na nesteroidnu antiinflamatornu terapiju, a od njih je približno 50% uzimalo metotreksat. U PsA studiji II tokom 12 nedjelja tretirano je 100 |
| pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na ARMB terapiju. Nakon završetka obje studije, 383 pacijenta je uključeno u otvoreno produženo |
| ispitivanje u kome je 40 mg adalimumaba primjenjivano svake druge nedjelje. |
| |
| Ne postoji dovoljno dokaza o efikasnosti adalimumaba kod pacijenata sa psorijaznom artropatijom sličnoj ankilozirajućem spondilitisu, zbog malog |
| broja ispitivanih pacijenata. |
| |
| Tabela 16: ACR odgovor u placebo-kontrolisanoj studiji psorijaznog artritisa (procenat pacijenata) |
| |
| +--------------+-----------------------------+---------------------------------+ |
| | Odgovor | PsA studija I | PsA studija II | |
| | +--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab | Placebo | Adalimumab | |
| | | | | | | |
| | | N=162 | N=151 | N=49 | N=51 | |
| +:=============+:=============+:=============+:===============+:===============+ |
| | ACR 20 | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 12 | 14% | 58%*** | 16% | 39%* | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 24 | 15% | 57%*** | N/A | N/A | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | ACR 50 | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 12 | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 24 | 6% | 39%*** | N/A | N/A | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | ACR 70 | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 12 | 1% | 20%*** | 0% | 14%* | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| | nedjelja 24 | 1% | 23%*** | N/A | N/A | |
| +--------------+--------------+--------------+----------------+----------------+ |
| |
| *** p<0,001 za sva poređenja adalimumaba i placeba |
| |
| * p<0,05 za sva poređenja adalimumaba i placeba |
| |
| N/A - nije primjenjivo |
| |
| ACR odgovor u PsA studiji I je bio sličan sa i bez prateće terapije metotreksatom. ACR odgovori su održavani u otvorenoj ekstenzivnoj studiji do |
| 136 nedjelja. |
| |
| Radiografske promjene su praćene u studijama sa psorijaznim artritisom. Radiografija šake, ručnog zgloba i stopala rađena je prije terapije i |
| poslije 24 nedjelje tokom dvostruko-slijepe terapije kada su pacijenti bili na adalimumabu ili placebu i poslije 48 nedjelja, kada su svi pacijenti |
| u okviru otvorenog dizajna primali adalimumab. Korišćen je modifikovan ukupni Sharp skor (mTSS), koji je uključio distalne interfalangealne |
| zglobove (tj. nije isti kao TSS korišćen za reumatoidni artritis). |
| |
| Terapija adalimumabom je smanjila učestalost progresije oštećenja perifernih zglobova, u poređenju sa placebom, mjereno promjenom mTSS skora u |
| odnosu na stanje prije početka terapije (srednja vrijednost ± SD): 0,8 ± 2,5 u placebo grupi (nedjelja 24) vs. 0,0 ± 1,9 u adalimumab grupi |
| (nedjelja 48), p<0,001. |
| |
| Kod pacijenata liječenih adalimumabom koji nisu imali radiografsku progresiju tokom 48 nedjelja terapije (n=102), 84% je i dalje imalo odsustvo |
| radiografske progresije do kraja 144 nedjelje terapije. U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajno |
| poboljšanje fizičke funkcije, mjereno HAQ i SF 36 (engl. Short Form Health Survey) upitnicima u nedjelji 24. Poboljšana fizička funkcija |
| nastavljena je i tokom otvorenog ekstenzivnog perioda studije do kraja nedjelje 136. |
| |
| Psorijaza |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat |
| prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su |
| bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slijepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze |
| I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata |
| sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku |
| terapiju u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija psorijaze III). |
| |
| Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab |
| u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedjelje sa početkom nedjelju dana poslije inicijalne doze. Poslije 16 nedjelja |
| terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B |
| tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u |
| nedjelji 33, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge |
| nedjelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedjelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor |
| (engl. Physician's Global Assessment) je bio od “umjerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do “teškogˮ (41%) i “veoma teškogˮ (6%). |
| |
| Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbjednost adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su |
| primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do nedjelje 12 sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna doza 80 |
| mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (početak nedjelju dana poslije inicijalne doze) tokom 16 nedjelja. Nema podataka o primjeni adalimumaba i |
| metotreksata duže od 16 nedjelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor poslije 8 nedjelja i/ili 12 nedjelja nije dalje povećavana |
| doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) |
| je bio od “blagogˮ (<1%), “umjerenogˮ (48%) do “teškogˮ (46%) i “veoma teškogˮ (6%). |
| |
| Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze II i faze III mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u |
| kojoj je adalimumab primjenjivan još najmanje 108 nedjelja. |
| |
| U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor poslije 16 nedjelja u odnosu |
| na početak terapije (vidjeti Tabele 17 i 18). |
| |
| Tabela 17: Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedjelja terapije |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab 40 mg svake | |
| | | | druge nedjelje | |
| | | N=398 | | |
| | | | N=814 | |
| | | n (%) | | |
| | | | n (%) | |
| +:========================+:========================+:========================+ |
| | ≥ PASI 75^(a) | 26 (6,5) | 578 (70,9)^(b) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0) ^(b) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | PGA: bez | 17 (4,3) | 506 (62,2) ^(b) | |
| | bolesti/minimalno | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ^(a) Procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao | |
| | stopa prilagođena istraživačkom centru | |
| | | |
| | ^(b) p<0,001, adalimumab vs. placebo | |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Tabela 18: Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedjelja terapije |
| |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Placebo | MTX | Adalimumab 40 mg | |
| | | | | svake druge | |
| | | N=53 | N=110 | nedjelje | |
| | | | | | |
| | | N (%) | n (%) | N=108 | |
| | | | | | |
| | | | | n (%) | |
| +:=====================+:===================+:===================+:===================+ |
| | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)^(a, b) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7) ^(c, d) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | PGA: bez | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1) ^(a, b) | |
| | bolesti/minimalno | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ^(a) p<0,001, adalimumab vs. placebo | |
| | | |
| | ^(b) p<0,001, adalimumab vs. metotreksat | |
| | | |
| | ^(c) p<0,01, adalimumab vs. placebo | |
| | | |
| | ^(d) p<0,05, adalimumab vs. metotreksat | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u nedjelji 33 u poređenju sa 5% u grupi |
| koja je nastavila terapiju adalimumabom (p<0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor poslije nedjelje 33 i tokom ili prije |
| nedjelje 52: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na nedjelju 33). U grupi |
| pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali |
| adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor poslije 12, odnosno 24 nedjelje terapije. |
| |
| Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedjelji 16 i nedjelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedjelje u |
| studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” na |
| PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedjelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedjelja). |
| Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su |
| pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” nakon |
| dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%. |
| |
| Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u procjeni prekida i ponovnog liječenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U |
| vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 mjeseci (smanjenje do |
| umjerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su |
| započeli sa ponovnim liječenjem imalo je “bez bolesti” ili “minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedjelja ponovnog liječenja, bez obzira na to da li su |
| imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida |
| terapije). Uočen je sličan bezbjednosni profil tokom ponovnog liječenja i liječenja prije prekida terapije. |
| |
| Značajno poboljšanje u nedjelji 16 u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI |
| (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabilježeno značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih |
| komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika. |
| |
| U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedjelje na 40 mg svake nedjelje zbog PASI odgovora |
| ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u nedjelji 12 kod 26,4% (92/349) pacijenata i u nedjelji 24 kod 37,8% (132/349) pacijenata. |
| |
| U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umjerenim |
| do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim |
| po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo 16 nedjelja. U nedjelji 16, statistički značajno veći udio |
| pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat “bez bolesti” ili “gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa |
| pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, P=0,014). |
| |
| U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa |
| umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedjelje (počevši |
| nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje adalimumabom tokom dodatnih |
| 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, |
| mNAPSI), opštu procjenu psorijaze noktiju na rukama od strane ljekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA‑F) i indeks |
| težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 19). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod |
| pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% tjelesne |
| površine [40% pacijenata]). |
| |
| Tabela 19: Ispitivanje Ps IV - Rezultati efikasnosti u nedjelji 16, 26 i 52 |
| |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | Parametar praćenja | Nedjelja 16 | Nedjelja 26 | Nedjelja 52 | |
| | | | | | |
| | | Placebom | Placebom | Otvoreno | |
| | | | | | |
| | | kontrolisano | kontrolisano | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab | Placebo | Adalimumab | Adalimumab | |
| | | N=108 | | N=108 | | | |
| | | | 40 mg svake | | 40 mg svake | 40 mg svake | |
| | | | druge nedjelje | | druge nedjelje | druge nedjelje | |
| | | | N=109 | | N=109 | N=80 | |
| +:===================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+ |
| | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0^(a) | 3,4 | 46,6^(a) | 65,0 | |
| +--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | PGA-F: bez | 2,9 | 29,7^(a) | 6,9 | 48,9^(a) | 61,3 | |
| | bolesti/minimalno | | | | | | |
| | i poboljšanje za | | | | | | |
| | ≥ 2 stepena (%) | | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Promjena ukupnog | -7,8 | -44,2 ^(a) | -11,5 | -56,2^(a) | -72,2 | |
| | NAPSI rezultata za | | | | | | |
| | psorijazu noktiju | | | | | | |
| | na rukama (%) | | | | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | ^(a) p < 0,001, adalimumab vs placebo | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedjelji 26 u odnosu na placebo. |
| |
| Plak psorijaza kod djece |
| |
| Efikasnost adalimumaba ocjenjivala se u randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom na 114 pedijatrijskih pacijenata |
| starosti od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela > 20% |
| ili zahvaćenost površine tijela > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija |
| ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom. |
| |
| Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 20 mg) ili |
| metotreksat u dozi od 0,1 ‑ 0,4 mg/kg jednom nedjeljno (do najviše 25 mg). U nedjelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) |
| postigao je veći broj pacijenata randomizovanih za liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od |
| 0,4 mg/kg svake druge nedjelje ili za liječenje metotreksatom. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 20: Rezultati efikasnosti kod djece sa plak psorijazom u nedjelji 16 | |
| +:========================+:========================+:============================+ |
| | | MTX^(a) | Adalimumab 0,8 mg/kg svake | |
| | | N=37 | druge nedjelje | |
| | | | | |
| | | | N=38 | |
| +-------------------------+-------------------------+-----------------------------+ |
| |  PASI 75^(b) | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | |
| +-------------------------+-------------------------+-----------------------------+ |
| |  PGA: bez | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) | |
| | bolesti/minimalno^(c) | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-----------------------------+ |
| | ^(a) MTX = metotreksat | |
| | | |
| | ^(b) P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a | |
| | | |
| | ^(c) P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a | |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Kod pacijenata koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, liječenje je prekinuto tokom perioda do najviše |
| 36 nedjelja, pa se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovo započeli |
| liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje tokom dodatnih 16 nedjelja, a stope odgovora primijećene tokom ponovnog liječenja |
| bile su slične onima prethodno zabilježenima tokom perioda dvostruko slijepog liječenja: PASI 75 odgovor postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a |
| PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ njih 52,6% (10 od 19 ispitanika). |
| |
| U otvorenom periodu ispitivanja, PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ održali su se tokom dodatne 52 nedjelje, bez novih |
| nalaza povezanih sa bezbjednošću. |
| |
| Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom |
| otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS) |
| koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na |
| liječenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 mjeseca. Pacijenti u ispitivanjima HS‑I i HS‑II imali su bolest stadijuma II ili III prema |
| Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa. |
| |
| Ispitivanje HS‑I (PIONEER I) procjenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda liječenja. Tokom perioda A, pacijenti su primali placebo ili |
| adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4, pa sve |
| do nedjelje 11. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom |
| perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, |
| adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za |
| primanje placeba je u periodu B dodijeljeno liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje. |
| |
| Ispitivanje HS‑II (PIONEER II) procjenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda liječenja. Tokom perioda A, pacijenti su primali placebo ili |
| adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4, pa sve |
| do nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. |
| Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe |
| (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijenti |
| koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B. |
| |
| Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS‑I i HS‑II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab |
| primjenjivao svake nedjelje u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. |
| Tokom sva 3 ispitivanja, pacijenti su svakodnevno koristili antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu. |
| |
| Klinički odgovor |
| |
| Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog |
| zapaljenja znojnih žlijezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za |
| 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog |
| gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda ocjenjivalo se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni |
| rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova. |
| |
| U nedjelji 12, HiSCR je postigao značajno veći udio pacijenata liječenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U nedjelji 12 je |
| značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HS‑II doživio klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda |
| (vidjeti Tabelu 21). Kod pacijenata liječenih lijekom adalimumab, rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedjelja |
| liječenja. |
| |
| Tabela 21: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedjelja, ispitivanja HS I i II |
| |
| +----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | Ispitivanje HS I | Ispitivanje HS II | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab 40 mg | Placebo | Adalimumab 40 mg | |
| | | | svake nedjelje | | svake nedjelje | |
| +:=====================+:==================+:==================+:==================+:==================+ |
| | Klinički odgovor | N = 154 | N = 153 | N=163 | N=163 | |
| | gnojnog | 40 (26,0%) | 64 (41,8%) ^(*) | | | |
| | hidradenitisa | | | 45 (27,6%) | 96 (58,9%) ^(***) | |
| | (HiSCR)^(a) | | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Smanjenje kožnog | N = 109 | N = 122 | N=111 | N=105 | |
| | bola za ≥30%^(b) | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | | | |
| | | | | 23 (20,7%) | 48 (45,7%) ^(***) | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | * P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab naspram placeba | |
| | | |
| | ^(a) Među svim randomizovanim pacijentima | |
| | | |
| | ^(b) Među pacijentima sa procijenjenim početnim kožnim bolom uzrokovanim gnojnim hidradenitisom ≥ 3 | |
| | prema numeričkoj skali od 0 – 10; 0 = bez kožnog bola, 10 = nezamislivo jako veliki kožni bol | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko |
| veći udio pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedjelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su liječeni adalimumabom, |
| doživio je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%). |
| |
| Veća poboljšanja od početka ispitivanja do nedjelje 12 u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan za kožne |
| bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i |
| HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za procjenu zadovoljstva farmakološkim liječenjem |
| (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu |
| rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF‑36 (ispitivanje HS-I). |
| |
| Među pacijentima koji su u nedjelji 12 ostvarili bar djelimičan odgovor na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje, stopa HiSCR‑a |
| zabilježena u nedjelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedjelje nego kod pacijenata kojima je |
| učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 22). |
| |
| Tabela 22: Udio pacijenata^(a) koji su postigli HiSCR^(b) u nedjelji 24 i nedjelji 36 nakon preraspodjele liječenja u nedjelji 12, do kada su |
| primali adalimumab svake nedjelje |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab 40 mg | Adalimumab 40 mg | |
| | | (ukidanje | svake druge | svake nedjelje | |
| | | liječenja) | nedjelje | N = 70 | |
| | | N = 73 | N = 70 | | |
| +:===================+:===================+:===================+:===================+ |
| | Nedjelja 24 | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Nedjelja 36 | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | a. Pacijenti koji su ostvarili bar djelimičan odgovor na liječenje adalimumabom | |
| | u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja. | |
| | | |
| | b. Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterijume za gubitak | |
| | odgovora ili izostanak poboljšanja morali su da prekinu ispitivanja i vodili | |
| | su se kao pacijenti bez odgovora. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Među pacijentima koji su u nedjelji 12 ostvarili bar djelimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedjelje, stopa HiSCR-a u |
| nedjelji 48 iznosila je 68,3%, a u nedjelji 96 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje tokom 96 nedjelja nisu |
| otkriveni novi podaci povezani sa bezbjednošću. |
| |
| Među pacijentima kojima je liječenje adalimumabom ukinuto nakon nedjelje 12 u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 nedjelja |
| nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedjelje vratila se na nivoe slične onima prije prekida liječenja (56,0 %). |
| |
| Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata |
| |
| Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa adalimumabom kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Efikasnost adalimumaba u |
| liječenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i |
| odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, kao i na vjerovatnoći da su tok bolesti, patofiziologija i efekti lijeka |
| u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbjednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa |
| gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda zasniva se na bezbjednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih |
| pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Crohn-ova bolest |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo-kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata |
| sa umjereno do teško aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primjena stabilnih doza |
| aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih ljekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih |
| ljekova. |
| |
| Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD |
| studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u nedjelji 0 i |
| poslije 2 nedjelje, adalimumab 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg poslije 2 nedjelje, adalimumab 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg poslije 2 nedjelje, adalimumab |
| 40 mg u nedjelji 0 i 20 mg poslije 2 nedjelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju |
| infliksimabom randomizovano je u dvije grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg adalimumaba u nedjelji 0 i 80 mg adalimumaba dvije nedjelje |
| kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka |
| istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani. |
| |
| Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u nedjelji 0, a 40 mg |
| dvije nedjelje kasnije. U nedjelji 4, pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake nedjelje, 40 mg adalimumaba svake |
| druge nedjelje ili placebo tokom 56 nedjelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u nedjelji 4 stratifikovani su i analizirani |
| odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u nedjelji 4. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedjelja. |
| |
| Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 23. |
| |
| Tabela 23: Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata) |
| |
| +------------+-----------------------------------------+---------------------------+ |
| | | CD studija I: pacijenti koji nisu | CD studija II: pacijenti | |
| | | ranije primali infliksimab | koji su primali | |
| | | | infliksimab | |
| +:===========+:============+:============+:============+:============+:============+ |
| | | Placebo | Adalimumab | Adalimumab | Placebo | Adalimumab | |
| | | | | | | | |
| | | N=74 | 80/40 mg | 160/80 mg | N=166 | 160/80 mg | |
| | | | | | | | |
| | | | N = 75 | N=76 | | N=159 | |
| +------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Nedjelja 4 | | | | | | |
| +------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Klinička | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | |
| | remisija | | | | | | |
| +------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Klinički | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** | |
| | odgovor | | | | | | |
| | (CR-100) | | | | | | |
| +------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| |
| Sve p-vrijednosti se odnose na poređenje adalimumaba i placeba. |
| |
| * p < 0,001 |
| |
| ** p < 0,01 |
| |
| Slične stope remisije do nedjelje 8 uočene su za grupe koje su primale adalimumab u inicijalnim dozama od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih |
| dejstava bila je veća u grupi koja je primala adalimumab 160/80 mg. |
| |
| U CD studiji III, u nedjelji 4, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% tih pacijenata već je |
| ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 24. Klinička remisija se održala |
| relativno konstantnom bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a. |
| |
| Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjene prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa |
| placebom u nedjelji 56. |
| |
| Tabela 24: Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata) |
| |
| ------------------------------------------------------------------------- |
| Placebo Adalimumab 40 Adalimumab 40 |
| mg svake druge mg svake |
| nedjelje nedjelje |
| ------------------------------- --------- --------------- --------------- |
| Nedjelja 26 N=170 N=172 N=157 |
| |
| Klinička remisija 17% 40%* 47%* |
| |
| Klinički odgovor (CR-100) 27% 52%* 52%* |
| |
| Pacijenti u remisiji bez 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** |
| upotrebe steroida ≥ 90 dana^(a) |
| |
| Nedjelja 56 N=170 N=172 N=157 |
| |
| Klinička remisija 12% 36%* 41%* |
| |
| Klinički odgovor (CR-100) 17% 41%* 48%* |
| |
| Pacijenti u remisiji bez 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** |
| upotrebe steroida ≥ 90 dana^(a) |
| ------------------------------------------------------------------------- |
| |
| * p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, uporedno poređenje proporcija |
| |
| ** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, uporedno poređenje proporcija |
| |
| ^(a) oni koji su na početku uzimali kortikosteroide |
| |
| Među pacijentima koji u nedjelji 4 nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do nedjelje 12 |
| u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do |
| nedjelje 4, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do nedjelje 12. Produženje terapije duže od 12 nedjelja nije dalo bolji klinički rezultat |
| (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| 117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom dijelu terapije |
| adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta. |
| |
| Kvalitet života |
| |
| U CD studiji I i CD studiji II u nedjelji 4 kod pacijenata koji su randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički |
| značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za |
| specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u |
| nedjeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo. |
| |
| Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti |
| |
| Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slijepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbjednosti |
| indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od tjelesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska pacijenta, uzrasta |
| između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim sa Paediatric Crohn’s Disease Activity Index |
| (PCDAI) skor >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u liječenju Crohn-ove bolesti (uključujući |
| kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili. |
| |
| Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu na svoju tjelesnu masu: pacijenti sa tjelesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 |
| mg u nedjelji 0 i 80 mg nakon dvije nedjelje, a pacijenti sa tjelesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg nakon dvije nedjelje. |
| |
| U nedjelji 4, ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na tjelesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji |
| održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 25. |
| |
| Tabela 25: Terapija održavanja |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Tjelesna masa Niska doza Standardna doza |
| pacijenta |
| --------------------- ------------------------- ----------------------- |
| < 40 kg 10 mg svake druge 20 mg svake druge |
| nedjelje nedjelje |
| |
| ≥ 40 kg 20 mg svake druge 40 mg svake druge |
| nedjelje nedjelje |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Rezultati efikasnosti |
| |
| Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u nedjelji 26, definisana kao PCDAI skor ≤ 10. |
| |
| Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrijednosti) prikazani su u Tabeli 26. |
| Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 27. |
| |
| Tabela 26: Pedijatrijska CD studija PCDAI klinička remisija i odgovor |
| |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Standardna doza: | Niska doza: | P* vrijednost | |
| | | | | | |
| | | 40/20 mg svake druge | 20/10 mg svake | | |
| | | nedjelje | druge nedjelje | | |
| | | | | | |
| | | N=93 | N=95 | | |
| +:===================+:=====================+:===================+:===================+ |
| | Nedjelja 26 | | | | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Klinička remisija | 38,7% | 28,4% | 0,075 | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Klinički odgovor | 59,1% | 48,4% | 0,073 | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Nedjelja 52 | | | | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Klinička remisija | 33,3% | 23,2% | 0,100 | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Klinički odgovor | 41,9% | 28,4% | 0,038 | |
| +--------------------+----------------------+--------------------+--------------------+ |
| | *p vrijednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Tabela 27: Pedijatrijska CD studija Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula |
| |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | | Standardna doza: | Niska doza: | P¹ | |
| | | | | vrijednost | |
| | | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | | |
| | | druge nedjelje | druge nedjelje | | |
| +:=================+:==================+:===================+:===========+ |
| | Prekid | N=33 | N=38 | | |
| | kortikosteroida | | | | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Nedjelja 26 | 84,8% | 65,8% | 0,066 | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Nedjelja 52 | 69,7% | 60,5% | 0,420 | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Prekid | N=60 | N=57 | | |
| | imunomodulatora² | | | | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Nedjelja 52 | 30,0% | 29,8% | 0,983 | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Remisija | N=15 | N=21 | | |
| | fistula³ | | | | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Nedjelja 26 | 46,7% | 38,1% | 0,608 | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| | Nedjelja 52 | 40,0% | 23,8% | 0,303 | |
| +------------------+-------------------+--------------------+------------+ |
| |
| ¹ p vrijednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu |
| |
| ² imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u nedjelji 26 ili nakon nedjelje 26 ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za |
| klinički odgovor |
| |
| ³ definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posjete nakon početka liječenja |
| |
| Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase i rasta, u odnosu na početne vrijednosti, uočeno je u obje grupe ispitanika, u |
| nedjelji 26 i u nedjelji 52. |
| |
| Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrijednosti, takođe je |
| primijećeno u obje ispitivane grupe pacijenata. |
| |
| Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan |
| produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u |
| kliničkoj remisiji, dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI. |
| |
| Ulcerozni kolitis |
| |
| Bezbjednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod |
| odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrijednost endoskopskog subskora od 2-3). |
| |
| U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano je u tri terapijske grupe: placebo u nedjelji 0 i |
| poslije 2 nedjelje, adalimumab 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg poslije 2 nedjelje, adalimumab 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg poslije 2 nedjelje. |
| |
| Nakon nedjelje 2, pacijenti iz obje grupe koji su primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 adalimumaba na svake dvije nedjelje. |
| Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) mjerena je u nedjelji 8. |
| |
| U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u nedjelji 0, 80 mg nakon 2 nedjelje, a zatim 40 mg svake druge nedjelje, dok je 246 |
| pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je mjerena u nedjelji 8, a održavanje remisije u nedjelji 52. |
| |
| Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu |
| na placebo, u nedjelji 8, u studiji UC-I (18% odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) |
| pacijenata liječenih adalimumabom koji su bili u remisiji u nedjelji 8, održalo je remisiju i u nedjelji 52. |
| |
| Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 28. |
| |
| Tabela 28: Odgovor, remisija i zacjeljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata) |
| |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | | Placebo | Adalimumab 40 mg svake druge | |
| | | | nedjelje | |
| +:===========================+:========================+:=============================+ |
| | Nedjelja 52 | N=246 | N=248 | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Klinički odgovor | 18% | 30%* | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Klinička remisija | 9% | 17%* | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Zacjeljenje mukoze | 15% | 25%* | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Remisija bez steroida ≥ 90 | 6% | 13%* | |
| | danaª | | | |
| | | (N=140) | (N=150) | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Nedjelja 8 i 52 | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Održavan odgovor | 12% | 24%** | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Održavana remisija | 4% | 8%* | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| | Održavano zacjeljenje | 11% | 19%* | |
| | mukoze | | | |
| +----------------------------+-------------------------+------------------------------+ |
| |
| Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1. |
| |
| Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrijednost ≥3 poena i ≥30% uz smanjenje subskora rektalnog |
| krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrijednosti RBS od 0 ili 1. |
| |
| *p< 0,05 za poređenje adalimumaba vs. placebo, uporedno poređenje proporcija |
| |
| ** p< 0,001 za poređenje adalimumaba vs. placebo, uporedno poređenje proporcija |
| |
| ª onih koji su primali kortikosteroide na početku studije |
| |
| Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u nedjelji 8, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zacjeljenja |
| mukoze, dok je u nedjelji 52 20% bilo u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana. |
| |
| Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila |
| je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primjena anti-TNF |
| terapije bila bezuspješna, remisiju u nedjelji 52 dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab. |
| |
| Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren, dugoročni produžetak studije UC-III. Nakon trogodišnje primjene adalimumaba, |
| 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru. |
| |
| Stopa hospitalizacija |
| |
| Tokom 52 nedjelje studija UC-I i UC-II, primijećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim |
| kolitisom, za pacijente liječene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata liječenih adalimumabom bio |
| je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrijednosti kod hospitalizacija uzrokovanih |
| ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini. |
| |
| Kvalitet života |
| |
| U studiji UC-II, liječenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u IBDQ skoru (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, upitnik o |
| zapaljenjskoj bolesti crijeva). |
| |
| Uveitis |
| |
| Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, |
| isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebo kontrolisana ispitivanja (UV I i II). |
| Pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju |
| dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva. |
| |
| Ispitivanje UV I procjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 |
| mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo |
| obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do nedjelje 15. |
| |
| Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično |
| liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni |
| prestanak primjene kortikosteroida do nedjelje 19. |
| |
| Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je “vrijeme do neuspjeha liječenjaˮ. Neuspjeh liječenja definisao se višekomponentnim |
| ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj |
| očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj |
| oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA). |
| |
| Pacijenti koji su završili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su kriterijume za uključivanje u nekontrolisani dugoročni produžetak ispitivanja |
| čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 nedjelja. Pacijenti su smjeli da nastave liječenje ispitivanim lijekom nakon 78. nedelje do trenutka |
| kada im je omogućen pristup adalimumabu. |
| |
| Klinički odgovor |
| |
| Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih adalimumabom u |
| odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 29). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspjeha |
| liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2). |
| |
| Tabela 29: Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II |
| |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Analiza | N | Neuspjeh | Prosječno | HR^(a) | CI 95% za | p-vrijednost | |
| | | | N (%) | vrijeme do | | HR^(a) | ^(b) | |
| | Liječenje | | | neuspjeha | | | | |
| | | | | (mjeseci) | | | | |
| +:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+ |
| | Vrijeme do neuspjeha u nedjelji 6 ili nakon nje u ispitivanju UV I | |
| +-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Primarna analiza (ITT) | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | < 0,001 | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Vrijeme do neuspjeha u nedjelji 2 ili nakon nje u ispitivanju UV II | |
| +-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Primarna analiza (ITT) | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NE^(c) | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Napomena: Neuspjeh liječenja u nedjelji 6 ili nakon nje (ispitivanje UV I) odnosno u nedjelji 2 ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se |
| događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz |
| ispitivanja. |
| |
| ^(a) HR za adalimumab versus placebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor. |
| |
| ^(b) Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa. |
| |
| ^(c) NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj. |
| |
| Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u nedjelji 6 ili nakon nje (ispitivanje UV I) odnosno u |
| nedjelji 2 ili nakon nje (ispitivanje UV II) |
+========================+========================+========================+========================+========================+========================+
| STOPA NEUSPJEHA | [Humira Uveitis Figure 5_6] |
| LIJEČENJA (%) | |
+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | VRIJEME (MJESECI) |
+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Ispitivanje UV I | [Humira Uveitis Figure | Placebo | [ada line] | Adalimumab |
| | Liječenje | 5_2] | | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| STOPA NEUSPJEHA | [Humira Uveitis Figure 5_7] |
| LIJEČENJA (%) | |
| | VRIJEME (MJESECI) |
+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Ispitivanje UV II | [Humira Uveitis Figure | Placebo | [ada line] | Adalimumab |
| | Liječenje | 5_2] | | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); |
| |
| A# = adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U ispitivanju UV I, primijećene su statistički značajne razlike u korist
adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspjeha liječenja.
U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za
oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist
adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni
produžetak studija UV I i UV II, 60 ispitanika nije zadovoljavalo
kriterijume (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacija kao posljedica
dijabetesne retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i
stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalih
364 pacijenata, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) učestvovalo je u
otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Na osnovu pristupa
zasnovanog na dobijenim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenata bolest je
bila u fazi mirovanja (bez aktivnih zapaljenskih lezija, stepen u odnosu
na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. Anterior chamber [AC] cell
grade) ≤ 0,5+, stepen zamućenja staklastog tijela (engl. Vitreous haze
[VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg
na dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u fazi mirovanja bez
primjene steroida. U nedjelji 78, BCVA se ili poboljšao ili održao
(pogoršanje za < 5 slova) u 88,6% očiju. Podaci dobijeni nakon 78.
nedjelje uglavnom su bili usklađeni sa ovim rezultatima, ali se broj
uključenih ispitanika smanjio nakon ovog vremena. Sveukupno, među
pacijentima koji su se povukli iz daljeg toka ispitivanja, 18% se
povuklo usljed pojave neželjenih dejstava, a 8% usljed nedovoljno dobrog
odgovora na terapiju adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja, upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi
u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom, koje su prijavljivali
pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a
srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid,
bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u
ispitivanju UV I, i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV
II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog
adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno
efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV
II.

Pedijatrijski uveitis

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivane su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina koji su imali
aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili
refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti
su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je tjelesna
masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je
tjelesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u kombinaciji sa
metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bio je “vrijeme do neuspjeha liječenjaˮ.
Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili
dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje
uz razvoj dugotrajnih propratnih bolesti oka ili pogoršanje propratnih
očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova i prekid
liječenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu
na placebo (vidjeti Sliku 3, P<0,0001 iz log-rang testa). Medijana
vremena do neuspjeha liječenja iznosila je 24,1 nedjelju kod ispitanika
koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom
medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogla procijeniti, jer je
do neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika.
Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u
odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (engl. hazard ratio, HR)
(HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja pedijatrijskog uveitisa

VJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJA

[1]

VRIJEME (NEDJELJE)

Liječenje [Humira PED UV KM Curve 11] Placebo [Humira PED UV KM Curve
11] Adalimumab

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); H = adalimumab
(broj pacijenata pod rizikom).

Imunogenost

Antitijela na adalimumab mogu se razviti tokom liječenja adalimumabom.

Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i
slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Ne postoji očigledna
povezanost između prisustva antitijela na adalimumab i pojave neželjenih
događaja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži adalimumab u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa;
vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj
populaciji.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i
raspodjela adalimumaba je bila spora, sa pikom serumske koncentracije
dostignutim 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost
adalimumaba je procijenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane
doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u
rasponu od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile dozno proporcionalne.
Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15
ml/h, volumen distribucije (V_(ss)) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje
poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije
nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko
pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u
serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, srednja
vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže je
bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene metotreksata) i
8 do 9 mikrograma/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba
u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom
srazmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije
nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Nakon primjene 24 mg/m² (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge
nedjelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, srednja minimalna koncentracija
adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene
između nedjelja 20 i 48) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/ml (102% CV) za
adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2
mikrograma/ml (47,7% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa tjelesnom
masom < 15 kg, nakon primjene 24 mg/m² adalimumaba srednja vrijednost
minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke
ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/ml (101% CV) za adalimumab bez
istovremene primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/ml (71,2% CV)
pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m² (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom
svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa
entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže
(vrijednosti mjerene u nedjelji 24) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/ml za
adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3
mikrograma/ml uz istovremenu primjenu metotreksata.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez
radiografskog dokaza AS, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže u nedjelji 68 iznosila je
8,0 ± 4,6 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5
mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg
svake druge nedjelje.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak
psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/ml
(79% CV).

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg
u nedjelji 2 kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 2 i
nedjelji 4 iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se
adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja
vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od
nedjelje 12 do nedjelje 36 iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda predviđena je uz pomoć populacionog
farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u
ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod
djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i
artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za
adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je 40 mg svake druge
nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na izloženost
adalimumabu, adolescenti sa većom tjelesnom masom kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene
preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, nakon
početne doze adalimumaba od 80 mg u nedjelji 0 i druge doze od 40 mg
nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije
adalimumaba oko 5,5 mikrograma/ml, odnosno 12 mikrograma/ml ukoliko je
prva doza bila 160 mg u nedjelji 0, a druga 80 mg u nedjelji 2. Kod
pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom
od 40 mg svake druge nedjelje, prosječna najniža koncentracija
adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove
bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40
mg u nedjelji 0 i nedjelji 2, u zavisnosti od tjelesne mase (granična
vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, pacijenti su randomizovani 1:1,
da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge
nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu
tjelesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost (±SD)
najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je
15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom masom ≥40 kg
(160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom
masom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, srednje
vrijednosti (±SD) koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 52 bile
su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i
3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne
koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju
adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod
ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku
nedjelju, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u
nedjelji 52 bile su 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7
± 3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon
početne doze adalimumaba od 160 mg u nedjelji 0 i druge doze od 80 mg
nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije
adalimumaba od oko 12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge
nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu
u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, inicijalna doza adalimumaba od 80
mg u nedjelji 0 nakon čega slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši
od nedjelje 1, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju
dinamičke ravnoteže od približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i
simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih
pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski
artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom).
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene inicijalne
doze kod djece uzrasta ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na
to da u odsutnosti metotreksata inicijalna doza može dovesti do početnog
povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim
modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost
adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih adalimumabom u dozi od
80 mg svake druge nedjelje i onih koji su liječeni dozom od 40 mg svake
nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom,
gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom
bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda i pedijatrijske pacijente ≥40 kg sa Crohn-ovom
bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj
populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza
između plazmatskih koncentracija i PedACR 50 odgovora. Prividna
plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina
maksimalne vjerovatnoće postizanja PedACR 50 odgovora (EC50) bila je 3
mikrograma/ml (95% CI: 1-6 mikrograma/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između
koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškim oblikom hronične plak psorijaze utvrđena je za PASI
75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ. Sa povećanjem
koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i
PGA rezultata “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, u oba slučaja uz prividan
EC50 od približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod
više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su
tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom
masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se
da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens
adalimumaba. Primijećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u
serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod
pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
ili bubrega.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na
osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze
i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije
su obavljene na makaki majmunima sa 0, 30 i 100 mg/kg (9-17
majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za
fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne
toksičnosti i toksičnosti za fertilitet nisu obavljene sa adalimumabom,
usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa ograničenom
ukrštenom reaktivnošću sa TNF-om glodara, i razvoju neutrališućih
antitijela glodara.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Mononatrijum glutamat

Sorbitol (E420)

Metionin

Plisorbat 80

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Jedan napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen se može
čuvati na temperaturi do maksimalno 25°C u periodu do 14 dana, zaštićen
od svjetlosti.

Ukoliko se tokom 14 dana ne upotrijebi, napunjen injekcioni špric ili
napunjen injekcioni pen se mora baciti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0.8 ml

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu
upotrebu sa automatskim štitnikom za iglu. Špric je napravljen od
cikloolefinske polimerne plastike sa čepom (hlorbutil guma) i iglom
(nerđajući čelik) sa kapicom za iglu (butil/dien miješani polimer i
polipropilen).

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona šprica (sa 2 alkoholna
tufera).

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni pen, 2 x 0.8 ml

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu
upotrebu koji sadrži napunjen injekcioni špric. Špric unutar pena je
napravljen od cikloolefinske polimerne plastike sa čepom (hlorbutil
guma) i iglom (nerđajući čelik) sa kapicom za iglu (butil/dien miješani
polimer i polipropilen).

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona pena (sa 2 alkoholna tufera).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0.8 ml: 2030/21/778 - 187

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni pen,

2 x 0.8 ml: 2030/21/779 - 188

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0.8 ml: 20.05.2021. godine

Hulio^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 40
mg/0.8ml, napunjeni injekcioni pen,

2 x 0.8 ml: 20.05.2021. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2021. godine