Hukyndra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava pogledati dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Hukyndra, 80 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: adalimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric od 0,8 ml sadrži 80 mg adalimumaba.
Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo, dobijeno iz
ćelija jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Hukyndra je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:
- liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa
kod odraslih osoba, kada odgovor na modifikujuće antireumatske
ljekove, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući,
- liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa
odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.
Lijek Hukyndra se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada
pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena
metotreksata nije odgovarajuća.
Radiološki je potvrđeno da lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom
smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova i da poboljšava fizičku
funkciju.
Psorijaza
Lijek Hukyndra je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak
psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku
terapiju.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa /
acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12
godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa) (pogledati djelove 5.1 i 5.2).
Crohn-ova bolest
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos
prethodnom potpunom i odgovarajućem toku liječenja kortikosteroidima
i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata kod
kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute
konvencionalne terapije.
Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor
konvencionalnom terapijom, uključujući primarnu nutritivnu terapiju,
kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih
postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute
konvencionalne terapije.
Ulcerozni kolitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i/ili 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na
pomenutu konvencionalnu terapiju.
Ulcerozni kolitis kod djece
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin
(6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili
kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.
Uveitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijalnog,
posteriornog uveitisa i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih
nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je
potrebna smanjena primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje
kortikosteroidima nije prikladno.
Pedijatrijski uveitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog
anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i
starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, kod kojih postoji intolerancija na
konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije
prikladna.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Hukyndra moraju da započnu i da nadziru ljekari
specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju stanja za koja je
lijek Hukyndra indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju
sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu terapiju lijekom
Hukyndra (pogledati dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom
Hukyndra treba dati Karticu sa podsjetnikom za pacijenta.
Nakon odgovarajuće obuke o načinu primjene injekcija, pacijenti mogu
sami sebi da daju injekcije lijeka Hukyndra ako njihov ljekar procijeni
da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.
Tokom terapije lijekom Hukyndra treba prilagoditi ostalu istovremeno
primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg,
napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Stoga, nije moguće davati lijek Hukyndra pacijentima kojima je potrebna
manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba koristiti
druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu odgovarajuće
doze.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza
lijeka Hukyndra iznosi 40 mg adalimumaba, a primjenjuje se kao
jednokratna doza svake dvije nedjelje supkutanom injekcijom. Za vrijeme
terapije lijekom Hukyndra treba nastaviti primjenu metotreksata.
Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme terapije lijekom
Hukyndra. Za informacije o istovremenoj primjeni sa antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, pogledati
djelove 4.4 i 5.1.
U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do
slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake
druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze adalimumaba na 40
mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12
nedjelja od početka terapije. Nastavak terapije treba razmotriti kod
onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom
periodu.
Psorijaza
Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza lijeka Hukyndra je 80
mg supkutano, praćena dozom od 40 mg supkutano svake dvije nedjelje, s
tim što se prva doza od 40 mg primjenjuje nedjelju dana nakon inicijalne
doze. Lijek Hukyndra u dozi od 40 mg u napunjenom injekcionom špricu i
napunjenom injekcionom penu je dostupan za dozu održavanja.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 16
nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na lijek
Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje nakon 16 nedjelja, možda
će biti efikasno povećanje doze na 40 mg adalimumaba svake nedjelje ili
80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo procijeniti
odnos koristi i rizika kontinuirane terapije lijekom Hukyndra u dozi od
40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod
kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doze
(pogledati dio 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg
svake druge nedjelje postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom
može smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Preporučen režim doziranja lijeka Hukyndra za odrasle pacijente sa
gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je početna doza od 160 mg prvog
dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili
jedne injekcije od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, 15. dana (primijenjena u obliku jedne
injekcije od 80 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan)
liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom
danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom
liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije
lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12
nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se
kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg
svake druge nedjelje (pogledati dio 5.1).
Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane
dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Crohn-ova bolest
Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa
umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg
nakon dvije nedjelje. U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim
odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u prvoj nedjelji
(primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao
jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, uz napomenu da je rizik od razvoja
neželjenih dejstava veći tokom indukcione terapije.
Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje
supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima
lijek Hukyndra, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, lijek
Hukyndra se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj
primjeni lijeka Hukyndra kada je prekid terapije trajao duže od 8
nedjelja.
Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno
smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju
lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti
efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80
mg svake druge nedjelje.
Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do 4. nedjelje,
terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do
12. nedjelje. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata
koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.
Ulcerozni kolitis
Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) (primijenjena u obliku četiri
injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg na dan
tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje.
Nakon indukcione terapije, preporučena doza je 40 mg svake druge
nedjelje supkutanom injekcijom.
Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno
smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju
lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje može biti efikasno
povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8
nedjelje od početka terapije. Kod pacijenata koji nisu odgovorili na
terapiju, terapiju lijekom Hukyndra ne treba nastaviti.
Uveitis
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa uveitisom je
inicijalna doza od 80 mg, praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje,
počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem
terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lijekom Hukyndra može
da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim
nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primijenjenih
kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom
praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja terapije lijekom
Hukyndra.
Preporučuje se da se svake godine procjeni odnos koristi i rizika
kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Adalimumab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata. Ne mogu se dati
preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg,
napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata
kojima je potrebna manja doza od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna
alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže
adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.
Plak psorijaza kod djece
Sigurnost i efikasnost adalimumama kod djece uzrasta od 4 do 17 godina
je dokazana za tretman plak psorijaze. Preporučena doza lijeka Hukyndra
je maksimalno 40 mg po dozi.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod
adolescenata (od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg)
Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa
gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Doziranje adalimumaba kod tih
pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i
simulacije (pogledati dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Hukyndra je 80 mg na početku terapije (nulta
nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši
od prve nedjelje, supkutanom injekcijom.
Kod adolescenata kod kojih nije postignut adekvatan terapijski odgovor
na lijek Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, može se
razmotriti povećanje doze na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge
nedjelje.
Ako je potrebno, primjena antibiotika može da se nastavi i tokom
liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije
lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12
nedjelja, nastavak terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se
kasnije po potrebi može ponovno uvesti.
Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane
dugotrajne terapije ( pogledati podatke za odrasle u dijelu 5.1).
Nema relevantne primjene adalimumaba kod djece mlađe od 12 godina za ovu
indikaciju.
Crohn-ova bolest kod djece
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela
1). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 1. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom
bolešću
+-----------+----------------------------------------+----------------+
| Tjelesna | Indukciona doza | Doza |
| masa | | održavanja |
| pacijenta | | počevši od 4. |
| | | nedjelje |
+:=========:+:=======================================+:==============:+
| < 40 kg | • 40 mg u početnoj nedjelji (označena | - |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | |
| | dozom od 20 mg nakon dvije nedjelje* | |
| | | |
| | U slučaju kada je potreban brži | |
| | odgovor na terapiju, imajući u vidu da | |
| | rizik od neželjenih dejstava može biti | |
| | veći kod primjene veće indukcione | |
| | doze, može se primijeniti sljedeća | |
| | doza: | |
| | | |
| | • 80 mg u početnoj nedjelji praćena | |
| | dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje | |
+-----------+----------------------------------------+----------------+
| ≥ 40 kg | • 80 mg u početnoj nedjelji (označena | 40 mg svake |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | druge nedjelje |
| | dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje | |
| | | |
| | U slučaju kada je potreban brži | |
| | odgovor na terapiju, imajući u vidu da | |
| | rizik od neželjenih dejstava može biti | |
| | veći kod primjene veće indukcione | |
| | doze, može se primijeniti sljedeća | |
| | doza: | |
| | | |
| | • 160 mg u početnoj nedjelji (označena | |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | |
| | dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje | |
+-----------+----------------------------------------+----------------+
*Napomena: Lijek Hukyndra je trenutno dostupan samo kao napunjen
injekcioni špric od 40 mg, napunjen injekcioni pen od 40 mg i kao
napunjen injekcioni špric od 80 mg. Stoga, nije moguće primijeniti lijek
Hukyndra pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.
Pacijenti kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogu da imaju
korist od povećanja doze:
• ≥ 40 kg: 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor do 12 nedjelje, nastavak
terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene adalimumaba kod djece mlađe od 6 godina u ovoj
indikaciji.
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg,
napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata
koji zahtijevaju manje od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna
alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže
adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.
Ulcerozni kolitis kod djece
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela
2). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 2. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim
kolitisom
-------------------------------------------------------------------------
Tjelesna Indukciona doza Doza
masa održavanja
pacijenta počevši od 4.
nedjelje*
----------- ---------------------------------------------- --------------
< 40 kg • 80 mg u početnoj nedjelji (primijenjena kao 40 mg svake
jedna injekcija od 80 mg na dan) praćena dozom druge nedjelje
od 40 mg u drugoj nedjelji (primijenjena kao
jedna injekcija od 40 mg)
≥ 40 kg • 160 mg u početnoj nedjelji (primijenjena u 80 mg svake
obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu druge nedjelje
ili kao jedna injekcije od 80 mg na dan tokom
dva uzastopna dana) ili dvije injekcije od 40
mg na dan tokom dva uzastopna dana praćena
dozom od 80 mg drugoj nedjelji (primijenjena u
obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom danu)
-------------------------------------------------------------------------
* Pedijatrijski pacijenti koji napune 18 godina dok su na lijeku
Hukyndra treba da nastave sa propisanom dozom održavanja.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor do 8 nedjelje, nastavak
terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene lijeka Hukyndra kod djece mlađe od 6 godina u
ovoj indikaciji.
Pedijatrijski uveitis
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pedijatrijskih pacijenata sa
uveitisom uzrasta od 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne mase
(Tabela 3). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom, nema dovoljno podataka o
primjeni adalimumaba bez istovremene primjene metotreksata.
Tabela 3. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
-------------------------- --------------------------------------------
< 30 kg –
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje u kombinaciji sa
metotreksatom
-----------------------------------------------------------------------
Kad se uvodi terapija lijekom Hukyndra može se primijeniti udarna doza
od 40 mg kod pacijenata tjelesne mase < 30 kg ili 80 mg kod pacijenata
tjelesne mase ≥ 30 kg nedjelju dana prije početka terapije održavanja.
Nisu dostupni klinički podaci o primjeni udarne doze adalimumaba kod
djece uzrasta < 6 godina (pogledati dio 5.2).
Nema relevantne primjene lijeka adalimumab kod djece mlađe od 2 godine u
ovoj indikaciji.
Preporučuje se da se svake godine ocjeni odnos koristi i rizika
kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Način primjene
Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom. Detaljne
instrukcije za primjenu nalaze se u Uputstvu za lijek.
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg,
napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Stoga, nije moguće primijeniti lijek Hukyndra kod pacijenata kojima je
potrebna manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba
koristiti druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu
odgovarajuće doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i
oportunističke infekcije (pogledati dio 4.4).
- Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV)
(pogledati dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka u zdravstvenom
kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim
infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka
infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente prije, za
vrijeme i nakon završetka terapije lijekom Hukyndra zbog moguće pojave
infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba
može da traje i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za
vrijeme cijelog tog perioda.
Terapija lijekom Hukyndra ne smije da se započne kod pacijenata sa
aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije,
sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su
bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja
visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja
terapije treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Hukyndra
(pogledati Druge oportunističke infekcije).
Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Hukyndra razviju
nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj
dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Hukyndra mora da se obustavi
ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je
započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se
infekcija ne stavi pod kontrolu. Ljekari treba oprezno da razmotre
terapiju lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u
anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod
pacijenata, uključujući istovremenu primjenu imunosupresivnih ljekova.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabilježene su ozbiljne
infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama,
invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke
infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.
Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima
uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju.
Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa
infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi
tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su
obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane)
tuberkuloze.
Prije početka terapije lijekom Hukyndra sve pacijente treba ispitati u
pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika
tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku
procjenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj
izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili
sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti
odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen
pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se
sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsjetnikom za
pacijenta. Pri tome ljekari koji propisuju lijek treba da imaju na umu
da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate,
pogotovo kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.
Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije da se započne
liječenje lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.3).
U svim dolje opisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo
procijeni odnos koristi i rizika terapije.
Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje
ljekar sa iskustvom u liječenju tuberkuloze.
Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, prije početka terapije
lijekom Hukyndra mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze,
u skladu s lokalnim preporukama.
Primjena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri prije
početka terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa nekoliko faktora
rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos
negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili
aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan
tok liječenja.
Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije
tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata
koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme
liječenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.
Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savjet ako se za vrijeme
ili nakon terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi/simptomi koji upućuju
na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno
propadanje/gubitak tjelesne mase, blago povišena tjelesna temperatura,
bezvoljnost).
Druge oportunističke infekcije
Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabilježene su oportunističke
infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu
uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a,
što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim liječenjem i ponekad
dovelo do smrtnog ishoda.
Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena
tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje,
kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske
bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na
invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primjenu lijeka
Hukyndra. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske
antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savjetovanje sa ljekarom
koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim
infekcijama.
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali
antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični
nosioci tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i
slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno prije početka
terapije lijekom Hukyndra testirati na infekciju virusom hepatitisa B
(HBV). Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa
B, preporuka je da se potraži savjet ljekara sa iskustvom u liječenju
hepatitisa B.
Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primjena lijeka Hukyndra treba pažljivo
pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije
tokom cijelog trajanja terapije, kao i nekoliko mjeseci nakon njenog
prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom liječenju
antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije
reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata
kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi
terapija lijekom Hukyndra i započne efektivna antivirusna terapija uz
odgovarajuće suportivne mjere.
Neurološki događaji
U rijetkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab,
bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih
simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti
centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički
neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući
Guillain-Barré-ov sindrom. Ljekari koji propisuju lijek treba da budu
oprezni prilikom razmatranja terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa
ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima
centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od
tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra.
Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i
demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti
neurološku procjenu prije početka terapije lijekom Hukyndra i redovno
tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili
novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.
Alergijske reakcije
Tokom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske
reakcije povezane sa primjenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim
ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom
koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući
anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene adalimumaba. Ako se pojavi
anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu
lijeka Hukyndra treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.
Imunosupresija
U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom liječena
adalimumabom nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti,
sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promjene broja efektorskih T i B
ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.
Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a
zabilježeno je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome,
kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi.
Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih
antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od
razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa
dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenjskom bolešću. Prema postojećim
saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih
malignih bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a se ne može
se isključiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke sa
smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba
(uzrasta do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u
18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike
polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su
mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke maligne
bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih
bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može
se isključiti.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet.
Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok
bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih
T-ćelijskih limfoma povezanih sa primjenom adalimumaba javili su se kod
mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili liječeni
azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti crijeva.
Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije
azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Hukyndra. Rizik od pojave
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom
Hukyndra ne može se isključiti (pogledati dio 4.8).
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u
anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje adalimumabom
nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni
oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Hukyndra kod takvih
pacijenata (pogledati dio 4.8).
Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje
imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA liječenjem u
anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme terapije lijekom Hukyndra
pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i
karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata
liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (pogledati dio
4.8).
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procjenjivala primjena
drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do
teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći
broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod
pacijenata liječenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj
grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez
kod primjene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod
pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignih bolesti zbog
teškog pušenja.
Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče
na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa
ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili
karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim
ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili
pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba
kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima
prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi
trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim
preporukama.
Hematološke reakcije
U rijetkim slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
zabilježena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji
u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr.
trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavjetovati da
odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme terapije lijekom
Hukyndra pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije
(npr. stalna povišena temperatura, stvaranje modrica, krvarenje,
bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je
razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata.
Vakcinacije
U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan
odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu
vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih
adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj
transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.
Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime
sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije
početka terapije lijekom Hukyndra.
Pacijenti koji primaju lijek Hukyndra mogu istovremeno primiti vakcine,
ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod djece koja su
bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 mjeseci nakon
posljednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je
pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne
srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata liječenih
adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa I/II) lijek Hukyndra mora davati oprezno. Primjena lijeka
Hukyndra je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom
srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.3). Ako se pojave novi ili
pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, mora da
se obustavi terapija lijekom Hukyndra.
Autoimunski procesi
Za vrijeme primjene lijeka Hukyndra mogu da se razviju autoimunska
antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj
autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka
Hukyndra razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i
pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija
lijekom Hukyndra se ne smije nastaviti (pogledati dio 4.8)
Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju
tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista
U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog
TNF-antagonista, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a
pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju
etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primjećenih pri
istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se
takođe mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji sa
drugim TNF-antagonistima. Stoga se istovremena primjena adalimumaba i
anakinre ne preporučuje (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili
drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika
od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih
potencijalnih farmakoloških interakcija (pogledati dio 4.5).
Hirurške intervencije
Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata
liječenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba
voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta
kome je za vrijeme terapije lijekom Hukyndra potreban operativni zahvat
potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i preduzeti
odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti pacijenata koji se
podvrgnu artroplastici liječenih adalimumabom su ograničeni.
Opstrukcija tankog crijeva
Neuspješan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne
fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Dostupni
podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.
Starije osobe
Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima liječenim adalimumabom
veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od
65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se
tokom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući
rizik od infekcije.
Pedijatrijska populacija
Vidjeti prethodno naveden dio „Vakcinacije“.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 ml,
tj. suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim
artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji
su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitijela bilo je manje
kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se
primjenjivao kao monoterapija. Primjena adalimumaba bez metotreksata
rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela, povećanim klirensom i
smanjenom efikasnošću adalimumaba (pogledati dio 5.1).
Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).
Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće
kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebalo bi da nastave da je
koriste još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Hukyndra.
Trudnoća
Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih
adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom djecom sa poznatim ishodom,
uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromjesečja, ne
ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.
U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se liječile adalimumabom
najmanje tokom prvog tromjesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom.
Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih
mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim
živorođenim djetetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%)
među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i
5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale
terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%)
među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32
(9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg
su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73)
za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih
razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s
obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, male urođene
mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili
oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dijete
ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka
ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji
nije uključivao randomizaciju.
U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabilježeni
znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu
dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba
(pogledati dio 5.3).
Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab
primijenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore
novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako
je to zaista neophodno.
Adalimumab može preći preko posteljice u serum djece čije su majke tokom
trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta deca mogu imati povećan
rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne
preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5
mjeseci otkad je majka u trudnoći primila posljednju injekciju
adalimumaba.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se
adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji, kao i
da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa
u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini
prolaze proteolizu u crijevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne
očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lijek
Hukyndra može primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nisu dostupni pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Hukyndra može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka Hukyndra mogu da se
pojave vertigo i poremećaji vida (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i
otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 mjeseci ili duže.
Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog
artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i oni sa
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i
aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a),
psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom,
psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i uveitisom. Pivotalna
kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata liječenih
adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni
uporedni lijek tokom kontrolisanog perioda.
U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja,
liječenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod 5,9% pacijenata koji
su dobijali adalimumab, odnosno 5,4% pacijenata iz kontrolne grupe.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis,
infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije na mjestu
primjene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje),
glavobolja i mišićno-skeletni bol.
Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti
TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistem pa njihova
primjena može da utiče na odbranu tijela od infekcija i raka.
Prilikom primjene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim
ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke
infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti
(uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).
Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske
reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične
anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom
sistemu, kao i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i
Stevens-Johnson-ovog sindroma.
Pedijatrijska populacija
Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema
učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih
studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u tabeli 4 po
klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100
do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom
terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni
„Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u djelovima
4.3, 4.4 i 4.8.
Tabela 4: Neželjena dejstva
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+:===================+:===========+:========================================+
| Infekcije i | Veoma | Infekcije respiratornog trakta |
| infestacije* | često | (uključujući infekcije donjeg i gornjeg |
| | | respiratornog trakta, pneumoniju, |
| | | sinuzitis, faringitis, nazofaringitis i |
| | | pneumoniju uzrokovanu herpes virusom) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Sistemske infekcije (uključujući sepsu, |
| | | kandidijazu i influencu), |
| | | |
| | | intestinalne infekcije (uključujući |
| | | virusni gastroenteritis), |
| | | |
| | | infekcije kože i mekih tkiva |
| | | (uključujući paronihiju, celulitis, |
| | | impetigo, nekrotizirajući fasciitis i |
| | | herpes zoster), |
| | | |
| | | infekcije uha, |
| | | |
| | | oralne infekcije (uključujući herpes |
| | | simplex, oralni herpes i infekcije |
| | | zuba), |
| | | |
| | | infekcije reproduktivnog trakta |
| | | (uključujući vulvovaginalne mikotične |
| | | infekcije), |
| | | |
| | | infekcije urinarnog trakta (uključujući |
| | | pijelonefritis), |
| | | |
| | | gljivične infekcije, |
| | | |
| | | infekcije zglobova |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Neurološke infekcije (uključujući |
| | | virusni meningitis), |
| | | |
| | | oportunističke infekcije i tuberkuloza |
| | | (uključujući kokcidioidomikozu, |
| | | histoplazmozu i infekciju kompleksom |
| | | mycobacterium avium), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije, |
| | | |
| | | infekcije oka, |
| | | |
| | | divertikulitis¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Neoplazme-benigne, | Često | Kancer kože izuzimajući melanom |
| maligne i | | (uključujući karcinom bazalnih ćelija i |
| neodređene | | karcinom skvamoznih ćelija), |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe)* | | benigne neoplazme |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Limfom**, |
| | | |
| | | tumori solidnih organa (uključujući |
| | | kancere dojke, maligne neoplazme pluća |
| | | i štitaste žlijezde), |
| | | |
| | | melanom** |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Leukemija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Hepatosplenični T-ćelijski limfom¹⁾ , |
| | | |
| | | karcinom Merkelovih ćelija |
| | | (neuroendokrini karcinom kože)¹⁾ |
| | | |
| | | Kapoši sarkom |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Leukopenija (uključujući neutropeniju i |
| limfnog sistema* | često | agranulocitozu), |
| | | |
| | | anemija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Leukocitoza, |
| | | |
| | | trombocitopenija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Idiopatska trombocitopenijska purpura |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Pancitopenija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Često | Hipersenzitivnost, |
| imunskog sistema* | | |
| | | alergije (uključujući sezonsku |
| | | alergiju) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Sarkoidoza¹⁾, |
| | | |
| | | vaskulitis |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Povećan nivo lipida |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Hipokalemija, |
| | | |
| | | povećane vrijednosti mokraćne kiseline, |
| | | |
| | | poremećaj koncentracije natrijuma u |
| | | krvi, |
| | | |
| | | hipokalcemija, |
| | | |
| | | hiperglikemija, |
| | | |
| | | hipofosfatemija, |
| | | |
| | | dehidratacija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Poremećaji raspoloženja (uključujući |
| poremećaji | | depresiju), |
| | | |
| | | anksioznost, |
| | | |
| | | insomnija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema* | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Parestezije (uključujući hipoestezije), |
| | | |
| | | migrena, |
| | | |
| | | pritisak na koren nerva |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Cerebrovaskularni događaj¹⁾, |
| | | |
| | | tremor, |
| | | |
| | | neuropatija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Multipla skleroza, |
| | | |
| | | demijelinizirajući poremećaji (npr. |
| | | optički neuritis, Gullian-Barré-ov |
| | | sindrom)¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida, |
| | | |
| | | konjunktivitis, |
| | | |
| | | blefaritis, |
| | | |
| | | otok oka |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Diplopija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Vertigo |
| labirinta | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Gubitak sluha, |
| | | |
| | | tinitus |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija |
| poremećaji* | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda¹⁾, |
| | | |
| | | aritmija, |
| | | |
| | | kongestivna srčana insuficijencija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Srčani zastoj |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Vaskularni | Često | Hipertenzija, |
| poremećaji | | |
| | | navala crvenila, |
| | | |
| | | hematom |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Aortna aneurizma, |
| | | |
| | | vaskularna arterijalna okluzija, |
| | | |
| | | tromboflebitis |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Astma, |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | dispneja, |
| poremećaji* | | |
| | | kašalj |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Plućna embolija¹⁾, |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna bolest pluća, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | pleuralni izliv¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Plućna fibroza¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Abdominalni bol, |
| poremećaji | često | |
| | | mučnina i povraćanje |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | GI hemoragija, |
| | | |
| | | dispepsija, |
| | | |
| | | gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | | |
| | | sicca sindrom |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | edem lica |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Intestinalna perforacija¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Povećani enzimi jetre |
| poremećaji* | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Holecistitis i holelitijaza, |
| | | |
| | | hepatička steatoza, |
| | | |
| | | povećane vrijednosti bilirubina |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, |
| | | |
| | | reaktivacija hepatitisa B¹⁾ , |
| | | |
| | | autoimunski hepatitis¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija jetre¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip (uključujući eksfolijativni osip) |
| potkožnog tkiva | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Pogoršanje i nova pojava psorijaze |
| | | (uključujući palmoplantarnu pustularnu |
| | | psorijazu)¹⁾, |
| | | |
| | | urtikarija, |
| | | |
| | | povećano stvaranje modrica (uključujući |
| | | purpuru), |
| | | |
| | | dermatitis (uključujući ekcem), |
| | | |
| | | onihoklazija, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | alopecija¹⁾, |
| | | |
| | | pruritis |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Noćno znojenje, |
| | | |
| | | ožiljci |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Multiformni eritem¹⁾, |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom¹⁾, |
| | | |
| | | angioedem¹⁾, |
| | | |
| | | kožni vaskulitis¹⁾ |
| | | |
| | | lihenoidna kožna reakcija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Mišićno-skeletni bol |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Spazmi mišića (uključujući povećanje |
| | | koncentracije kreatin fosfokinaze u |
| | | krvi) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Rabdomioliza, |
| | | |
| | | Sistemski eritemski lupus |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Sindrom sličan lupusu¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Oslabljena funkcija bubrega, |
| i urinarnog | | |
| sistema | | hematurija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Nokturija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Reakcije na mjestu primjene injekcije |
| reakcije na mjestu | često | (uključujući eritem na mjestu primjene |
| primjene* | | injekcije) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Bol u grudnom košu, |
| | | |
| | | edem, |
| | | |
| | | pireksija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Inflamacija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Ispitivanja* | Često | Poremećaji koagulacije i krvarenja |
| | | (uključujući produženo aktivirano |
| | | parcijalno tromboplastinsko vrijeme), |
| | | |
| | | pozitivan test na autoantitijela |
| | | (uključujući pozitivna anti-DNK |
| | | antitijela), |
| | | |
| | | povećanje koncentracije laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Povećanje tjelesne mase²⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Povrede, trovanja | Često | Otežano zarastanje rana |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u djelovima 4.3, 4.4 i
4.8
** uključujući otvorene produžene studije
¹⁾ uključujući spontane izvještaje
²⁾ prosječna promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost za
adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg za indikacije kod odraslih u
poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda
liječenja od 4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne mase od 5-6 kg je takođe
primjećeno u dugoročnim produženim studijama sa srednjom izloženošću od
približno 1-2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam iza ovog efekta je
nejasan, ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim efektom
adalimumaba.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom adalimumaba.
Uveitis
Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih
svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
adalimumaba.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i djece
liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene
injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili
otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili
aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje
lijeka zbog reakcije na mjestu primjene injekcije.
Infekcije
U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa
infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis,
infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja
infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.
Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod
pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod
pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.
U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i
djece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa
smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući izvještaje o
tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i
invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili
ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza,
pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva
tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može
predstavljati aktiviranje latentne bolesti.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa
juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu
prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu
prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska
pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne
bolesti nisu primijećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa
izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom.
Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 93 pedijatrijska pacijenta sa
izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom. Nije
primjećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa
izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.
U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su
trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom,
psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis
suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom,
primjećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i
nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od
6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta
liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina
među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je
bila 4,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci
u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog
kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među
pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000
pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože,
karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval
pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod
pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000
pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval
pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina
među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000
pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.
Kada se kombinuju kontrolisani djelovi tih studija i tekućih i završenih
produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3
godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije,
zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski
kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabilježena stopa
nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a
limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.
U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010.
godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, spontano
prijavljena stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina
terapije. Spontano prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i
limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina
terapije (pogledati dio 4.4).
Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (pogledati dio
4.4).
Autoantitijela
U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci
seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9%
pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna
antitijela na početku, u 24. nedjelji pokazali su pozitivan titar. Dva
pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa
reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke
znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje
pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije
razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.
Hepatobilijarni događaji
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali
pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom
kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje,
povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona)
javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6%
pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod
pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom,
uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN je
primjećeno kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata
iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrijednosti
ALT-a se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se
javilo povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze
3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do < 4 godine.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom
kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje,
povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji
su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.
U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod
pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su
procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doze održavanja
prilagođenih tjelesnoj masi poslije indukcione terapije prilagođene
tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3
x GGN su primijećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta
bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji
imunosupresivima.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja
ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN
javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8%
pacijenata u kontrolnoj grupi.
U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod
pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primjećeno povećanje
vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.
U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, a zatim dozama od 40 mg svake nedjelje,
počevši od 4. nedjelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od
12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeni su
kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz
kontrolne grupe.
U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon kojih
slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje) kod
odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa medijanom
izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0
dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3
x GGN zabilježene su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumabom i 2,4%
pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanom ispitivanju faze 3 adalimumaba kod pacijenata sa
pedijatrijskim ulceroznim kolitisom (N=93) u kojima su procjenjivani
efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje (N=31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno
40 mg) svake nedjelje (N=32), nakon indukcione doze prilagođene
tjelesnoj masi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=63), ili nakon indukcione doze od
2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. nedjelji, placebo u 1. nedjelji i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=30), povećanje vrijednosti ALT
≥ 3 x GGN javilo se kod 1,1% (1/93) pacijenata.
U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim
vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje
vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se tokom samog liječenja.
Međutim, postoje postmarketinški izvještaji insuficijencije jetre, kao i
manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre
kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata
koji su primali adalimumab.
Istovremena primjena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom
U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je
veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa
infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i
azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obijezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi
ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka
intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene
doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora
nekroze tumora alfa (TNF-α).
ATC kod: L04AB04
Lijek Hukyndra je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne
su na veb stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu
Mehanizam dejstva
Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije
TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim
TNF receptorima.
Adalimumab, takođe, mijenja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše
TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za
migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC₅₀ od 0,1-0,2 nM).
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon liječenja adalimumabom brz pad u vrijednostima reaktanata akutne
faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije
eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primjećen kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim
vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i
MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje
hrskavice takođe su se smanjili nakon primjene adalimumaba. Pacijenti
liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških
znakova hronične inflamacije.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda primjećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja
adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primjećeno je
smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere
zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska
ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja
sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim
istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbjednost
adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u pet
randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki
pacijenti su liječeni u periodu i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene
nakon injekcije adalimumaba u dozi od 40 mg/0,4 ml je procijenjen u
dvije randomizovane, aktivne, kontrolisane, jednostruko slijepe,
dvoperiodične unakrsne studije.
RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na
terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i
koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10
mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima
je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje.
Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge
nedjelje tokom 24 nedjelje.
RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu
odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje
tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih
injekcija svake druge nedjelje sa placebom svake druge nedjelje ili
svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje
u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti.
RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali
nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala
netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su
postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake
nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba
svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg
adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge
nedjelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457
pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg
adalimumaba/metotreksat (MTX) primali svake druge nedjelje tokom 10
godina.
RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa
umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18
godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj
terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da
ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta
terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat,
leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti
su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje
tokom 24 nedjelje.
RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju
metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim
artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija
procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg
svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40
mg svake druge nedjelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju
znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom
artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497
pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se
adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom
perioda do 10 godina.
RA studije VI i VII su procjenjivale 60 pacijenata sa umjerenim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom uzrasta ≥ 18 godina. Uključeni
pacijenti su bili ili trenutni korisnici adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8
ml koji su ocijenili svoj prosječni bol na mjestu primjene injekcije kao
najmanje 3 cm (na vizuelno analognoj skali (VAS) od 0-10 cm) ili su bili
subjekti koji su prvi put uzimali adalimumab u dozi od 40 mg/0,8 ml.
Pacijenti su randomizovani da primaju jednu dozu adalimumaba u dozi od
40 mg/0,8 ml ili adalimumab u dozi od 40 mg/0,4 ml, nakon čega je
uslijedila jedna injekcija suprotnog tretmana u sljedećoj dozi.
Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni
parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su
postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedjelji. Primarni parametar
praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR
50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar
praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je
primjećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala
primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života. Primarni
parametar praćenja u RA studijama VI i VII bio je bol na mjestu
injekcije neposredno nakon injekcije, mjereno vizuelnom analognom skalom
(VAS) od 0-10 cm.
ACR odgovor
Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i
70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati
primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat
pacijenata)
+---------+----------------------------------+---------------------------+----------------------------------+
| Odgovor | Studija RA I^(a) ** | Studija RA II^(a) ** | Studija RA III^(a) ** |
| +-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| | Placebo/MTX^(c) | adalimumab^(b) | Placebo | adalimumab^(b) | Placebo/MTX^(c) | adalimumab^(b) |
| | n=60 | / MTX^(c) | | n=113 | n=200 | / MTX^(c) |
| | | | n=110 | | | |
| | | n=63 | | | | n=207 |
+=========+:===============:+:==============:+:========:+:==============:+:===============:+:==============:+
| ACR 20 | 13,3 % | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 24,0% | 58,9% |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| ACR 50 | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 9,5% | 41,5 % |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| ACR 70 | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 4,5% | 23,2% |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
^(a.) RA Studija I nakon nedjelje 24, RA Studija II nakon nedjelje 26,
RA Studija III nakon nedjelje 24 i nakon nedjelje 52
^(b.) 40 mg lijeka adalimumab primijenjenog svake druge nedjelje
^(c.) MTX=metotreksat
**p<0,01, adalimumab vs. placebo
U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR
odgovora (broj osjetljivih i otečenih zglobova, procjena ljekara i
pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti
(HAQ) i nivo CRP-a (mg/dl) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedjelja
primjene adalimumaba u odnosu na placebo. U RA studiji III ova
poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedjelje.
U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim
ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207
pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake
druge nedjelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi
od 40 mg svake druge nedjelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86
(75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo
je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno
207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake
druge nedjelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%)
pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR
50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.
U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata liječenih adalimumabom uz
standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata
liječenih placebom plus standardna terapija (p < 0,001).
U RA studiji I-IV pacijenti liječeni adalimumabom postigli su
statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već
jednu do dvije nedjelje nakon započete terapije.
U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj
fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija
adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR
odgovora u nedjelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija
adalimumabom, i odgovor se održao do 104. nedjelje (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6. ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Odgovor | MTX | adalimumab | adalimumab/ | p-vrijednost^(a) | p-vrijednost^(b) | p-vrijednost^(c) |
| | | | MTX | | | |
| | n=257 | n = 274 | | | | |
| | | | n = 268 | | | |
+==========+:=============:+:=============:+:=============:+:================:+:================:+:================:+
| ACR 20 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | <0,001 | 0,043 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | <0,001 | 0,140 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| ACR 50 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | <0,001 | 0,317 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | <0,001 | 0,162 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| ACR 70 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | <0,001 | 0,656 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | <0,001 | 0,864 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U
testa.
^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U
testa.
^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
monoterapije metotreksatom upotrebom Mann-Whitney U testa.
U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se
tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana
za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, njih 170
je nastavilo liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje
tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR
20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta
(60,0%) je imalo odgovor ACR 70.
Nakon 52. nedjelje, 42,9% pacijenata koji su primali
adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku
remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su
primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali
monoterapiju adalimumabom. Adalimumab/metotreksat kombinovana terapija
je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat
(p<0,001) i monoterapiju adalimumabom (p<0,001) u postizanju niske
aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostikovanim umjerenim
do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obije grupe
pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342
ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili
za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u
otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje
liječenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa
kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.
Radiografski odgovor
U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili
sa prosječnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina,
strukturna oštećenja zglobova su procijenjena radiografski i izražena
kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp
Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja
zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat
pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji
su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 mjeseci (vidjeti Tabelu 7).
Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da
se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i
10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207
pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je
radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez
progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5
ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata liječenih
adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska
evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog
oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje.
Tabela 7. Srednje radiografske promjene tokom 12 mjeseci u RA studiji
III
-------------------------------------------------------------------------------
Placebo/ adalimumab/MTX Placebo/MTX p-vrijednost
MTX^(a) 40 mg svake adalimumab/MTX (95%
druge nedjelje Interval
pouzdanosti^(b) )
-------------- ---------- ---------------- --------------------- --------------
Ukupni Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001^(c)
skor
Skor erozija 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001
JSN^(d) skor 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002
-------------------------------------------------------------------------------
^(a) metotreksat
^(b) 95% interval pouzdanosti za razlike u promjeni skorova između
metotreksata i adalimumaba.
^(c) Zasnovano na analizi porijetka
^(d) Suženje zglobnog prostora
U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procijenjena radiografski
i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (vidjeti
Tabelu 8).
Tabela 8. Srednje radiografske promjene nakon 52 nedjelje u RA studiji V
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| | MTX | adalimumab | adalimumab/ | p-vrijednost^(a) | p-vrijednost^(b) | p-vrijednost |
| | | | MTX | | | ^(c) |
| | n=257 | n=274 | | | | |
| | | | n=268 | | | |
| | (95% | (95% | | | | |
| | interval | interval | (95% | | | |
| | pouzdanosti) | pouzdanosti) | interval | | | |
| | | | pouzdanosti) | | | |
+:========+:============:+:============:+:============:+:================:+:================:+:============:+
| Ukupni | 5,7 | 3,0 | 1,3 | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 |
| Sharp | (4,2-7,3) | (1,7-4,3) | (0,5-2,1) | | | |
| skor | | | | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| Skor | 3,7 | 1,7 | 0,8 | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 |
| erozija | (2,7-4,7) | (1,0-2,4) | (0,4-1,2) | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| JSN | 2,0 | 1,3 | 0,5 (0-1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
| skor | (1,2-2,8) | (0,5-2,1) | | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U
testa.
^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U
testa.
^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i
metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.
Nakon 52 nedjelje i 104 nedjelje terapije, procenat pacijenata bez
progresije (promjena od početne vrijednosti u modifikovanom ukupnom
Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom
adalimumab/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa
monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p < 0,001) i
monoterapijom adalimumabom (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).
U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrijednost promjene ukupnog
zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja
do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih
za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno
randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata
inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom adalimumaba i
metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije
iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.
Kvalitet života i fizička funkcija
Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procjenjeni
upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procjene zdravlja (engl.
Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i
dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen
parametar praćenja u 52. nedjelji u RA studiji III. Sve doze/režimi
doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno
veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do mjeseca
6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primjećeno u 52.
nedjelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health
Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri
studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima
rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao
i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg
svake druge nedjelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti
mjereno funkcionalnom procjenom skorova terapije hroničnih bolesti
(engl. Functional Assessment of Crohnic Illness Therapy-FACIT)
primjećeno je u sve tri studije u kojima je i procjenjivano (RA studije
I, III, IV).
U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto
poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili liječenje, poboljšanje
se zadržalo do nedjelje 520 (120 mjeseci) otvorenog liječenja.
Poboljšanje kvaliteta života je mjereno do nedjelje 156 (36 mjeseci) i
poboljšanje je održavano do tog vremena.
U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih
komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p < 0,001) u
kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije
metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedjelje, što se
održalo do kraja 104. nedjelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili
otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se
održala tokom 10 godina liječenja.
Bol na mjestu primjene injekcije
Za objedinjene unakrsne studije RA VI i VII, uočena je statistički
značajna razlika za bol na mjestu primjene injekcije neposredno nakon
doziranja 40 mg/0,8 ml adalimumaba i 40 mg/0,4 ml adalimumaba (srednji
VAS od 3,7 cm u poređenju sa 1,2 cm, na skali od 0 -10 cm, p < 0,001).
Ovo je predstavljalo srednje smanjenje bola na mjestu primjene injekcije
za 84%.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih
pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela
i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine
kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili
≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u
randomizovanim, dvostruko-slijepim studijama. 73% pacijenata uključenih
u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili
fototerapiju. Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane
kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak
psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su
bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj studiji (studija psorijaze III).
Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri
terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake
druge nedjelje sa početkom nedjelju dana poslije inicijalne doze.
Poslije16 nedjelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor
(poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko
stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna
studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Pacijenti koji
su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedjelji, a primarno su randomizovani
na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da
prime adalimumab 40 mg svake druge nedjelje ili placebo tokom dodatnih
19 nedjelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor
je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global
Assessment) je bio od „umjerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do
„teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).
Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbjednost
adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti
su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi
do 12. nedjelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna
doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (početak nedjelju dana
poslije inicijalne doze) tokom 16 nedjelja. Nema podataka o primjeni
adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedjelja. Pacijentima na MTX koji
su postigli ≥ PASI 50 odgovor poslije 8 nedjelja i/ili 12 nedjelja nije
dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji
preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl.
Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umjerenogˮ
(48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).
Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3
mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u
kojoj je adalimumab primjenjivan još najmanje 108 nedjelja.
U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat
pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor poslije16 nedjelja u odnosu
na početak terapije (vidjeti Tabele 9 i 10).
Tabela 9. Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16.
nedjelja terapije
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | nedjelje |
| | N=398 | |
| | | N=814 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
+:========================+:=======================:+:=============================:+
| ≥ PASI 75^(a) | 26 (6,5) | 578 (70,9)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| PGA: bez | 17 (4,3) | 506 (62,2)^(b) |
| bolesti/minimalno | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ^(a.) Procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao stopa |
| prilagođena istraživačkom centru |
| |
| ^(b). p< 0,001, adalimumab vs. placebo |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 10. Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon
16. nedjelja terapije
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| | Placebo | MTX | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | | nedjelje |
| | N=53 | N=110 | |
| | | | N=108 |
| | n (%) | n (%) | |
| | | | n (%) |
+:====================+:==================:+:==================:+:=============================:+
| ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)^(a, b) |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)^(c, d) |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PGA: bez | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)^(a, b) |
| bolesti/minimalno | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| ^(a.) p<0,001, adalimumab vs. placebo |
| |
| ^(b.) p<0,001, adalimumab vs. metotreksat |
| |
| ^(c.) p<0,01, adalimumab vs. placebo |
| |
| ^(d.) p<0,05, adalimumab vs. metotreksat |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju Psoriasis Study I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75
odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedjelji u poređenju sa
5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je
tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor poslije 33. nedjelje i
tokom ili prije 52. nedjelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na
preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu
na 33. nedjelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor
nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni
produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su
ponovo postigli PASI 75 odgovor poslije 12, odnosno 24 nedjelje
terapije.
Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedjelji 16 i
nedjelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52
nedjelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u
produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili
„minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno
59,0%, nakon dodatnih 108 nedjelja terapije sa otvorenim dizajnom
(ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog
neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza
povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na
terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez
bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije
(ukupno 160 nedjelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.
Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u procjeni
prekida i ponovnog liječenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U
vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom
vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 mjeseci (smanjenje do
umjerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo
povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285)
pacijenata koji su započeli sa ponovnim liječenjem imalo je „bez
bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedjelja ponovnog
liječenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida
terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali,
odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan
bezbjednosni profil tokom ponovnog liječenja i liječenja prije prekida
terapije.
Značajno poboljšanje u 16. nedjelji u odnosu na početno stanje, kada se
poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u
DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je
zabilježeno značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i
mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.
U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza
povećana sa 40 mg svake druge nedjelje na 40 mg svake nedjelje zbog PASI
odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedjelji kod
26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37,8% (132/349)
pacijenata.
U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i
bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa
umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na
šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi
od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana
nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedjelja. U 16. nedjelji,
statistički značajno veći udio pacijenata koji su primali adalimumab
postigao je PGA rezultat „bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake
i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6%
u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).
U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i
bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata
sa umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili
adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge
nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26
nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje adalimumabom tokom
dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je
modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail
Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procjenu psorijaze noktiju na
rukama od strane ljekara (engl. Physician's Global Assessment of
Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl.
Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 11).
Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa
psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10%
tjelesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40%
pacijenata]).
Tabela 11. Ispitivanje Ps IV - Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52.
nedjelji
+-------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Parametar | 16. nedjelja | 26. nedjelja | 52. nedjelja |
| praćenja | | | |
| | Placebom kontrolisano | Placebom kontrolisano | Otvoreno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 | Placebo | Adalimumab 40 | Adalimumab 40 |
| | | mg svake | | mg svake | mg svake |
| | N=108 | druge | N=108 | druge | druge |
| | | nedjelje | | nedjelje | nedjelje |
| | | | | | |
| | | N=109 | | N=109 | N=80 |
+:==================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0^(a) | 3,4 | 46,6^(a) | 65,0 |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PGA-F: bez | 2,9 | 29,7^(a) | 6,9 | 48,9^(a) | 61,3 |
| bolesti/minimalno | | | | | |
| i poboljšanje za | | | | | |
| ≥ 2 stepena (%) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena ukupnog | -7,8 | -44,2^(a) | -11,5 | -56,2^(a) | -72,2 |
| NAPSI rezultata | | | | | |
| za psorijazu | | | | | |
| noktiju na rukama | | | | | |
| (%) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(a) p < 0,001, adalimumab vs. placebo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajna
poboljšanja DLQI rezultata u nedjelji 26 u odnosu na placebo.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivale su se u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su
imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli
zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom
najmanje 3 mjeseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su
bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3
apscesa ili zapaljenjska nodusa.
Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 pacijenata tokom 2
perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji,
a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje, pa sve
do 11. nedjelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena
primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su
tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u
jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje,
adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje
12. do 35. nedjelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani
za primanje placeba je u periodu B dodijeljeno liječenje adalimumabom u
dozi od 40 mg svake nedjelje.
Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procjenjivalo je 326 pacijenata tokom 2
perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji,
a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4, pa sve do
nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju
oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje.
Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali
adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske
grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, adalimumab u dozi od
40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35).
Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba
nastavili su da primaju placebo i u periodu B.
Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su
učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab
primjenjivao svake nedjelje u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost
izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je
762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili
antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.
Klinički odgovor
Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i
drenirajućih fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora
gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (engl. Hidradenitis Suppurativa
Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i
zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja
broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje
kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda ocjenjivalo
se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u
ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.
U nedjelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udio pacijenata liječenih
adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedjelji je
značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HS-II doživio klinički
značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (vidjeti Tabelu 12). Kod pacijenata liječenih adalimumabom
rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedjelja
liječenja.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedjelja, ispitivanja HS I i
II
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Ispitivanje HS I | Ispitivanje HS II |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | placebo | adalimumab | placebo | adalimumab |
| | | | | |
| | | 40 mg svake | | 40 mg svake |
| | | nedjelje | | nedjelje |
+:=================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| Klinički odgovor | N = 154 | N = 153 | N=163 | N=163 |
| gnojnog | | | | |
| zapaljenja | 40 (26,0%) | 64 (41,8%) * | 45 (27,6%) | 96 (58,9%) *** |
| znojnih žlijezda | | | | |
| (HiSCR)^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smanjenje kožnog | N = 109 | N = 122 | N=111 | N=105 |
| bola za ≥30%^(b) | | | | |
| | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%) *** |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| * p < 0,05, *** p < 0,001 adalimumab naspram placeba |
| |
| ^(a) Među svim randomizovanim pacijentima |
| |
| ^(b) Među pacijentima sa procijenjenim početnim kožnim bolom uzrokovanim gnojnim zapaljenjem |
| znojnih žlijezda ≥ 3 prema numeričkoj skali od 0 – 10; 0 = bez kožnog bola, 10 = jako veliki |
| kožni bol |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je
smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno
dvostruko veći udio pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedjelja
ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su
liječeni adalimumabom, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na
11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).
Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedjelje u odnosu na
placebo zabilježena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan
za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod
dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI];
ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim
liječenjem, koje se određivalo upitnikom za procjenu zadovoljstva
farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire -
medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se
određivalo na osnovu rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika
SF-36 (ispitivanje HS-I).
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar djelimičan odgovor
na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje, stopa HiSCR-a
zabilježena u nedjelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su
nastavili da primaju adalimumab svake nedjelje nego kod pacijenata
kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje
ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13. Udio pacijenata^(a) koji su postigli HiSCR^(b) u 24. i 36.
nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su
primali adalimumab svake nedjelje
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| | Placebo | Adalimumab | Adalimumab |
| | | | |
| | (ukidanje | 40 mg svake druge | 40 mg svake |
| | liječenja) | nedjelje | nedjelje |
| | | | |
| | N = 73 | N = 70 | N = 70 |
+====================+:==================:+:===================:+:==================:+
| Nedjelja 24 | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) |
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| Nedjelja 36 | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| ^(a) Pacijenti koji su ostvarili bar djelimičan odgovor na liječenje adalimumabom |
| u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja. |
| |
| ^(b) Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterijume za gubitak |
| odgovora ili izostanak poboljšanja morali su da prekinu ispitivanja i vodili su se |
| kao pacijenti bez odgovora. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar djelimičan odgovor
i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedjelje, stopa HiSCR-a
u 48. nedjelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedjelji 65,1%. Pri
dugoročnijem liječenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje tokom
96 nedjelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbjednošću.
Među pacijentima kojima je liječenje adalimumabom ukinuto nakon 12.
nedjelje u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12
nedjelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake
nedjelje vratila se na nivoe slične onima prije prekida liječenja (56,0
%).
Crohn-ova bolest (engl. Crohn’s disease, CD)
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim,
dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim studijama na preko 1500
pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl.
Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena
primjena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili
imunomodulatornih ljekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata
nastavilo da uzima bar jedan od ovih ljekova.
Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u
dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD
studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF
antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i poslije2 nedjelje, 160
mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week
0), i 80 mg poslije2 nedjelje, 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg poslije2 nedjelje i 40 mg
adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i
20 mg poslije 2 nedjelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je
odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom
randomizovano je u dvije grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg
adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i
80 mg adalimumaba dvije nedjelje kasnije, i druga grupa koja je primala
placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon
prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili
dalje evaluirani.
Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u
kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), a 40 mg dvije nedjelje kasnije. U
4. nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg
adalimumaba svake nedjelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje ili
placebo tokom 56 nedjelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje
CDAI ≥ 70) u 4. nedjelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od
pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje
doze kortikosteroida nakon 8 nedjelja.
Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD
studiji II prikazani su u Tabeli 14.
Tabela 14. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+------------+--------------------------------------+---------------------------+
| | CD studija I: | CD studija II: |
| | | |
| | pacijenti koji nisu ranije primali | pacijenti koji su primali |
| | infliksimab | infliksimab |
+============+:==========:+:==========:+:==========:+:===========:+:===========:+
| | Placebo | Adalimumab | Adalimumab | Placebo | Adalimumab |
| | | | | | |
| | N=74 | 80/40 mg | 160/80 mg | N=166 | 160/80 mg |
| | | | | | |
| | | N = 75 | N = 76 | | N = 159 |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Nedjelja 4 | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Klinička | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* |
| remisija | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Klinički | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
| odgovor | | | | | |
| (CR-100) | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
Sve p-vrijednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba
*p < 0,001
** p < 0,01
Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe koje su primale
indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava
bila je veća u grupi 160/80 mg.
U CD studiji III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je
klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji
su imali klinički odgovor u 4. nedjelji već je ranije koristilo neki
drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora
nalaze se u Tabeli 22. Klinička remisija se održala relativno
konstantnom bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.
Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su
statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u
poređenju sa placebom u 56. nedjelji.
Tabela 15. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 | Adalimumab 40 |
| | | mg svake druge | mg svake |
| | | nedjelje | nedjelje |
+:==========================+:=======:+:===============:+:=============:+
| Nedjelja 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinička remisija | 17% | 40%* | 47%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinički odgovor (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Pacijenti u remisiji | 3% | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
| bez upotrebe steroida ≥ | (2/66) | | |
| 90 dana^(a) | | | |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Nedjelja 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinička remisija | 12% | 36%* | 41%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinički odgovor (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Pacijenti u remisiji | 5% | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
| bez upotrebe steroida ≥ | (3/66) | | |
| 90 dana^(a) | | | |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udjela
** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udjela
^(a) samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide
Među pacijentima koji u 4. nedjelji nisu imali klinički odgovor, 43%
pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12.
nedjelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi
rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na
terapiju do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do
12. nedjelje. Produženje terapije duže od 12 nedjelja nije dalo bolji
klinički rezultat (pogledati dio 4.2).
117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i
III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom dijelu terapije
adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233
pacijenta.
Kvalitet života
U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedjelji kod pacijenata koji su
randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o
zapaljenjskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory bowel disease
questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata
koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su
uzimale adalimumab imale su u nedjeljama 26 i 56 bolje rezultate od
grupe koja je uzimala placebo.
Ulcerozni kolitis
Bezbjednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod
odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim
kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrijednost endoskopskog subskora od
2-3).
U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju
antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i poslije 2 nedjelje,
odnosno adalimumab 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta
nedjelja, Week 0), i 80 mg poslije2 nedjelje, ili adalimumab 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg
poslije2 nedjelje. Nakon 2. nedjelje, pacijenti iz obije grupe koji su
primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na
svake dvije nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2
bez subskora > 1) mjerena je u 8. nedjelji.
U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), 80 mg nakon 2 nedjelje,
a zatim 40 mg svake druge nedjelje, dok je 246 pacijenata primalo
placebo. Klinička remisija je mjerena u 8. nedjelji, a održavanje
remisije u 52. nedjelji.
Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg
postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u
odnosu na placebo, u 8. nedjelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%,
p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II,
21/41 (51%) pacijenata liječenih adalimumabom koji su bili u remisiji u
8. nedjelji, održalo je remisiju i u 52. nedjelji.
Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u
Tabeli 16.
Tabela 16. Odgovor, remisija i zacjeljenje mukoze u studiji UC-II
(procenat pacijenata)
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | nedjelje |
+=========================+:===========:+:============================:+
| 52. nedjelja | N=246 | N=248 |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Klinički odgovor | 18% | 30%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Klinička remisija | 9% | 17%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Zacjeljenje mukoze | 15% | 25%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Remisija bez steroida | 6% | 13%* |
| ≥ 90 dana^(a) | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| | (N=140) | (N=150) |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| 8. i 52. nedjelja | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavan odgovor | 12% | 24%** |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavana remisija | 4% | 8%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavano zacjeljenje | 11% | 19%* |
| mukoze | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1;
Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu
na početnu vrijednost ≥3 poena i
≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne
vrijednosti RBS od 0 ili 1;
*p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo
**p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo
^(a) procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku
studije
Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, 47% je imalo
odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zacjeljenja
mukoze, dok je u 52. nedjelji 20% bilo u remisiji bez primjene steroida
≥ 90 dana.
Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija
antagonistom TNF-a, infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost
adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima
koji prethodno nisu primali antiTNF terapiju. Među pacijentima kod kojih
je prethodna primjena anti-TNF terapije bila bezuspješna, remisiju u 52.
nedjelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10%
pacijenata koji su primali adalimumab.
Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren,
dugoročni produžetak studije (UC-III). Nakon trogodišnje primjene
adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.
Stopa hospitalizacija
Tokom 52 nedjelje studija UC-I i UC-II, primijećene su niže stope
hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih
ulceroznim kolitisom, za pacijente liječene adalimumabom u odnosu na
placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata liječenih
adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po
pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrijednosti kod
hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po
pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.
Kvalitet života
U studiji UC-II, liječenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja
rezultata u upitniku o zapaljenjskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).
Uveitis
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivani su kod odraslih
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i
panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim
uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom
kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40
mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila
je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog
imunosupresiva.
Ispitivanje UV I procjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom
uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60
mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje
primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je
uslijedilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak
primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.
Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom
kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno
hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do
35 mg/dan). Nakon toga je uslijedila obavezno postepeno smanjivanje doze
i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je
„vrijeme do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se
višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim
i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na
broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell
grade), stepenu zamućenja staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual
acuity, BCVA).
Pacijenti koji su završili studije UV I i UV II zadovoljavali su
kriterijum da budu uključeni u nekontrolisani dugoročni produžetak
studije sa prvobitno planiranim trajanjem od 78 nedjelja. Pacijentima je
bilo dozvoljeno da nastave sa uzimanjem ispitivanog lijeka nakon 78.
nedjelje dok ne dobiju pristup adalimumabu.
Klinički odgovor
Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje
rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih adalimumabom u
odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 17). Oba
ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu
neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 1).
Tabela 17. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Analiza | N | Neuspjeh | Medijana | HR^(a) | 95% CI za | p-vrijednost^(b) |
| | | | vremena do | | HR^(a) | |
| Liječenje | | N (%) | neuspjeha | | | |
| | | | (mjeseci) | | | |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:================:+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV I |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| primarna analiza (ITT) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | < 0,001 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV II |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| primarna analiza (ITT) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NP^(c) | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV
I), odnosno u 2. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se
događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji
nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz
ispitivanja.
^(a) HR za adalimumab u odnosu na placebo iz regresije proporcionalnih
hazarda, uz liječenje kao faktor.
^(b) Dvostrana p-vrijednost iz log-rank testa.
^(c) NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod
rizikom imalo je događaj.
Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV I)
odnosno u 2. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV II)
[]
Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# =
Adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).
U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist
adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U
ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za
oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist
adalimumaba.
Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni
produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika je smatrano
nepodobnim (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posljedica
dijabetične retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i
zato nisu bili uključeni u primarnu analizu efikasnosti. Od preostalog
364 pacijenta, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) učestvovalo je u
otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Prema pristupu
zasnovanom na zapaženim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenta bolest je
bila u mirovanju (bez aktivnih inflamatornih lezija, stepen prema broju
ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade)
≤ 0,5 +, stepen zamućenja staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na
dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primjene
steroida. U 78. nedjelji najbolja korigovana oštrina vida (engl. best
corrected visual acuity, BCVA) se ili poboljšala ili održala na istom
nivou (pogoršanje za < 5 slova) kod 88,6% očiju. Podaci za period
poslije78. nedjelje bili su konzistentni sa ovim rezultatima, ali se
broj ispitanika smanjio poslije ovog perioda. Među pacijentima koji su
prekinuli učešće u ispitivanju, njih 18% to je učinilo zbog neželjenih
dejstava, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na liječenje
adalimumabom.
Kvalitet života
U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi
s obzirom na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali
pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a
srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid,
bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u
ispitivanju UV I, kao i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju
UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog
adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno
efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV
II.
Imunogenost
Tokom liječenja adalimumabom mogu se razviti antitijela na adalimumab.
Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i
smanjenom efikasnošću adalimumaba. Nema očigledne korelacije između
prisustva antitijela na adalimumab sa pojavom neželjenih događaja.
Pedijatrijska populacija
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod
adolescenata
Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescentnih
pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Efikasnost
adalimumaba u liječenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i
povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda, kao i na vjerovatnoći da su tok bolesti,
patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod odraslih osoba
pri istim nivoima izloženosti. Bezbjednost preporučene doze adalimumaba
u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
zasniva se na bezbjednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i
kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj
učestalosti doziranja (pogledati dio 5.2).
Crohn-ova bolest kod djece
Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj,
duplo-slijepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti
i bezbjednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja
zavisi od tjelesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska
ispitanika, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umjerenim
do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim rezultatom prema
Indeksu aktivnosti Crohn-ove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s
Disease Activity Index, PCDAI) >30. Ispitanici su prethodno morali imati
neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u liječenju Crohn-ove
bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici
su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na
infliksimab ili ga nisu podnosili.
Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu
na svoju tjelesnu masu: pacijenti sa tjelesnom masom ≥ 40 kg primili su
160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80
mg nakon dvije nedjelje, a ispitanici sa tjelesnom masom < 40 kg primili
su 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40
mg nakon dvije nedjelje.
U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na tjelesnu masu
da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji
održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 18.
Tabela 18. Terapija održavanja
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa Niska doza Standardna doza
pacijenta
-------------------- ------------------------ -------------------------
< 40 kg 10 mg svake druge 20 mg svake druge
nedjelje nedjelje
≥ 40 kg 20 mg svake druge 40 mg svake druge
nedjelje nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Rezultati efikasnosti
Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u 26. nedjelji,
definisana kao PCDAI skor ≤ 10.
Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI
skora za najmanje 15 bodova od početne vrijednosti) prikazani su u
Tabeli 19. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora
prikazan je u Tabeli 20.
Tabela 19. Pedijatrijska CD studija PCDAI klinička remisija i odgovor
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| | Standardna doza: | Niska doza: | p-vrijednost* |
| | | | |
| | 40/20 mg svake druge | 20/10 mg svake druge | |
| | nedjelje | nedjelje | |
| | | | |
| | N=93 | N=95 | |
+=============+:====================:+:=====================:+:=============:+
| Nedjelja 26 | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinička | 38,7% | 28,4% | 0,075 |
| remisija | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinički | 59,1% | 48,4% | 0,073 |
| odgovor | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Nedjelja 52 | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinička | 33,3% | 23,2% | 0,100 |
| remisija | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinički | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
| odgovor | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
*p vrijednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu
Tabela 20. Pedijatrijska CD studija, prekid upotrebe kortikosteroida ili
imunomodulatora i remisija fistula
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| | Standardna doza: | Niska doza: | p-vrijednost¹ |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
+====================+:=================:+:=================:+:=============:+
| Prekid | N=33 | N=38 | |
| kortikosteroida | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 26. nedjelja | 84,8% | 65,8% | 0,066 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| Prekid | N=60 | N=57 | |
| imunomodulatora² | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 30,0% | 29,8% | 0,983 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| Remisija fistula³ | N=15 | N=21 | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 26. nedjelja | 46,7% | 38,1% | 0,608 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
¹ p vrijednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu
² imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u 26. nedjelji
ili nakon 26 nedjelje ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za
klinički odgovor
³ definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na
početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posjete nakon početka
liječenja
Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase i
rasta, u odnosu na početne vrijednosti, uočeno je u obije grupe
ispitanika, u 26. nedjelji i u 52. nedjelji.
Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života
(uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrijednosti, takođe je
primjećeno u obije ispitivane grupe pacijenata.
Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni
dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom,
74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je
bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da
ima klinički odgovor prema PCDAI.
Ulcerozni kolitis kod djece
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju kod 93 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 5 do 17 godina sa umjerenim do teškim ulceroznim
kolitisom (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3
poena, potvrđeno centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji su
imali neadekvatan odgovor ili intoleranciju na konvencionalnu terapiju.
Oko 16% bolesnika u ispitivanju nije imalo uspjeha s prethodnim
liječenjem antagonistom TNF-a. Onim bolesnicima koji su primali
kortikosteroide pri uključivanju u studiju bilo je dozvoljeno postepeno
smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.
U indukcionom periodu studije, 77 bolesnika je randomizovano u odnosu
3:2 da primaju dvostruko slijepi tretman adalimumabom sa indukcionom
dozom od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao
nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u
2. nedjelji; ili dozom indukcije od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1.
nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obije grupe su
primale 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedjelji. Nakon izmene i
dopune dizajna studije, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u
indukcioni period studije primilo je otvoreno liječenje adalimumabom u
induktivnoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1.nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.
U 8. nedjelji, 62 pacijenta koji su pokazali klinički odgovor prema
delimičnom Mayo rezultatu (engl. partial Mayo Score (PMS); definisan kao
smanjenje PMS ≥ 2 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) su podjednako
randomizovani da primaju dvostruko slijepi tretman održavanja sa
adalimumabom u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, ili
dozu održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje.
Prije izmjene i dopune dizajna studije, 12 dodatnih bolesnika koji su
pokazali klinički odgovor prema PMS su randomizovani da primaju placebo,
ali nisu uključeni u potvrdnu analizu efikasnosti.
Pogoršanje bolesti je definisano kao povećanje PMS od najmanje 3 poena
(za pacijente sa PMS od 0 do 2 u 8. nedjelji), za najmanje 2 poena (za
pacijente sa PMS od 3 do 4 u 8. nedjelji) ili za najmanje 1 poen (za
pacijente sa PMS- od 5 do 6 u 8. nedjelji).
Pacijenti koji su ispunili kriterijume za pogoršanje bolesti u 12.
nedjelji ili poslijesu randomizovani da primaju reindukcionu dozu od 2,4
mg/kg (maksimalno 160 mg) ili dozu od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i
nakon toga nastavili su da primaju odgovarajuću dozu održavanja.
Rezultati efikasnosti
Koprimarne mjere ishoda studije bile su klinička remisija prema PMS
(definisana kao PMS ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 8.
nedjelji i klinička remisija po FMS (engl. Full Mayo Score) (definisana
kao Mayo ocjena ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 52. nedjelji
kod pacijenata koji su postigli klinički odgovor po PMS u 8. nedjelji.
Stope kliničke remisije po PMS u 8. nedjelji za pacijente u svakoj od
dvostruko slijepih indukcionih grupa za adalimumab su predstavljene u
tabeli 21.
Tabela 21. Klinička remisija po PMS nakon 8 nedjelja
+------------+-----------------------------+--------------------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b, c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | početnoj nedjelji (označena | početnoj nedjelji |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) | (označena kao nulta |
| | / placebo u 1. nedjelji | nedjelja, Week 0), i 1. |
| | | nedjelji |
| | N=30 | |
| | | N=47 |
+:==========:+:===========================:+:========================:+
| Klinička | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) |
| remisija | | |
+------------+-----------------------------+--------------------------+
^(a) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
^(b) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji
^(c) Ne uključujući otvorenu indukcionu dozu adalimumaba od 2,4 mg/kg
(maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja,
Week 0), i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) u 4. i 6. nedjelji
Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8.
nedjelji nisu ispunili cilj
U 52. nedjelji, klinička remisija prema FMS kod bolesnika sa odgovorom u
8. nedjelji, klinički odgovor prema FMS (definisano kao smanjenje Mayo
skora ≥ 3 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) kod bolesnika sa
odgovorom u 8. nedjelji, zarastanje sluzokože (definisano kao podskor
Mayo endoskopije ≤ 1 ) kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji,
klinička remisija prema FMS kod bolesnika u remisiji u 8. nedjelji i
proporcija ispitanika koji su postigli remisiju bez upotrebe
kortikosteroida prema FMS u 8. nedjelji su procijenjeni kod pacijenata
koji su primali dvostruko slijepe doze održavanja adalimumaba, sa
maksimalnom dozom od 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg /kg) i
maksimalnom dozom od 40 mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (tabela 22).
Tabela 22: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b) |
| | | |
| | Maksimalno 40 | Maksimalno 40 |
| | mg svake druge | mg svake |
| | nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+:====================================+:==============:+:==============:+
| Klinička remisija prema PMS kod | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45.2%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Klinički odgovor prema PMS kod | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Zaliječenje mukoze kod bolesnika sa | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) |
| odgovorom u 8. nedjelji prema PMS | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija kod bolesnika u | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) |
| remisiji u 8. nedjelji prema PMS | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Remisija bez kortikosteroida kod | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji prema PMS^(x) | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
^(a) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje
^(b) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje
^(c) Kod pacijenata koji su istovremeno primali kortikosteroide na
početku
Napomena: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili
koji su randomizovani na terapiju reindukcije ili terapiju održavanja
smatrani su onima koji nisu dostigli odgovor u 52. nedjelji
Dodatne istraživačke mjere efikasnosti uključivale su klinički odgovor
prema indeksu aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl.
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index - PUCAI) (definisan kao
smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 poena u odnosu na početne vrijednosti) i
kliničku remisiju prema PUCAI (definisana kao PUCAI < 10) u 8. i 52.
nedjelji (Tabela 23).
Tabela 23: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| | 8. nedjelja |
| +------------------------+------------------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b,c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | početnoj nedjelji | početnoj nedjelji |
| | (označena kao nulta | (označena kao nulta |
| | nedjelja, Week 0) / | nedjelja, Week 0) i |
| | placebo u 1.nedjelji | 1.nedjelji |
| | | |
| | N=30 | N=47 |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Klinička remisija | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) |
| prema PUCAI | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički odgovor | 15/30 (50,0%) | 32,47 (68,1%) |
| prema PUCAI | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | 52. nedjelja |
| +------------------------+------------------------+
| | Adalimumab^(d) | Adalimumab^(e) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | druge nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinička remisija | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) |
| prema PUCAI kod | | |
| bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS u | | |
| 8. nedjelji | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički odgovor | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) |
| prema PUCAI kod | | |
| bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS u | | |
| 8. nedjelji | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
^(b) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji
^(c) Ne uključujući indukcionu dozu adalimumaba u otvorenoj studiji od
2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno
80 mg) u 2. nedjelji
^(d) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje
^(e) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje
Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) u 4. i 6. nedjelji.
Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8.
nedjelji nisu ispunili krajnje ciljeve.
Napomena 3: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili
koji su randomizovani da primaju terapiju reindukcije ili terapiju
održavanja smatrani su onima koji nisu ispunili krajnje ciljeve u 52.
nedjelji.
Među bolesnicima koji su liječeni lijekom adalimumab i koji su primili
ponovno indukcijsko liječenje tokom perioda održavanja, 2/6 (33%)
postiglo je klinički odgovor prema FMS u 52. Nedjelji.
Kvalitet života
Za grupe liječene adalimumabom klinički značajna poboljšanja u odnosu na
početnu vrijednost primjećena su u IMPACT III i u rezultatima upitnika o
radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and
Activity Impairment - WPAI) kojeg su popunjavali negovatelji.
Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na
početne vrijednosti je primjećeno za grupe liječene adalimumabom, a
klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase (BMI) u
odnosu na početnu vrijednost je primjećeno za ispitanike na visokoj dozi
održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/ kg) svake nedjelje.
Pedijatrijski uveitis
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ocjenjivale su se u randomizovanom,
dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina koji su imali
aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili
refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti
su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase
< 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase ≥ 30 kg)
svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su
primali na početku ispitivanja.
Primarni parametar praćenja bilo je „vrijeme do neuspjeha liječenja“.
Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili
dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje
uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih
očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova, kao i
prekid liječenja na duži period.
Klinički odgovor
Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu
na placebo (vidjeti Sliku 2, P < 0,0001 iz log-rank testa). Medijana
vremena do neuspjeha liječenja iznosio je 24,1 nedjelju kod ispitanika
koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom
medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogao procijeniti jer je do
neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine tih ispitanika.
Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u
odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (engl. Hazard ratio) (HR (=
0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).
Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja uveitisa kod djece
[]
Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); A = Adalimumab
(broj pacijenata pod rizikom)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo
resorbuje i raspodjeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu
se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost
adalimumaba je procijenjena u tri studije sprovedene sa referentnim
proizvodom nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%.
Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg
koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40
mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije
(V_(ss)) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvrijeme eliminacije u
terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije
adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa
reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.
Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA),
srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke
ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene
metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz istovremenu primjenu
metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju
dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon
supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake
nedjelje.
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5
mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg
svake druge nedjelje.
Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg u 2. nedjelji kod
odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u
2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se
adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja
vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do
36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.
Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) predviđena je uz
pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu
farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih
pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis,
Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom).
Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina
tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom
tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli
bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake
nedjelje.
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon
udarne doze od 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta
nedjelja, Week 0) i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute
su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/ml.
Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena
kao nulta nedjelja, Week 0) praćene dozom od 80 mg adalimumaba u drugoj
nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko
12 mikrograma/ml tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom
bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba
svake druge nedjelje prosječna najniža koncentracija adalimumaba u
serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove
bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40
mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i drugoj
nedjelji, u zavisnosti od granične vrijednosti za tjelesnu masu od 40
kg. U 4. nedjelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili
standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg
svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja.
Srednja vrijednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu
nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod pacijenata sa
tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod
pacijenata sa tjelesnom masom < 40 kg (80/40 mg).
Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji,
prosječne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje
bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu,
i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne
koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju
adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod
pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku
nedjelju, prosječna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52
nedjelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ±
3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon
udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao
nulta nedjelja, Week 0) i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj
nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko
12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali
terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja
vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke
ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.
Nakon supkutane primjene doze prilagođene tjelesnoj masi od 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje pedijatrijskim pacijentima sa
ulceroznim kolitisom, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 5,01±3,28 mg/ml u 52.
nedjelji. Za pacijente koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake nedjelje, srednja (±SD) minimalna koncentracija adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 15,7±5,60 mg/ml u 52.
nedjelji.
Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon čega
slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje, dovela je do
srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od
približno 8 – 10 mikrograma/ml.
Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i
simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih
pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski
artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom).
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze
kod djece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u
odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja
sistemske izloženosti.
Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim
modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost
adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih sa 80 mg svake druge
nedjelje i onih liječenih sa 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle
pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom,
pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, i
pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).
Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj
populaciji
Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza
između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna
plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina
maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3
mikrograma/ml (95% CI: 1 - 6 mikrograma/ml).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje između koncentracije
adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa
teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA
rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija
adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata
'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od
približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 - 10,5).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod
više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su
tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom
masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se
da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens
adalimumaba. Primjećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u
serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod
pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili
bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na
osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze
i genotoksičnosti.
Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije
su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17
majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za
plod. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne
toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa
adalimumabom, uslijed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa
ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih
antitijela glodara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Saharoza;
Polisorbat 80;
Voda za injekcije;
Hlorovodonična kiselina (za stabilizaciju pH);
Natrijum hidroksid (za stabilizaciju pH).
6.2. Inkompatibilnosti
Uslijed nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim proizvodima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Pojedinačni napunjeni injekcioni špric se može čuvati na temperaturi do
najviše 25°C tokom perioda do 30 dana. Napunjeni injekcioni špric mora
biti odbačen ukoliko se ne iskoristi u periodu od 30 dana.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je 0,8 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom veličine 29
G, proširenim držačima za prste i zaštitnikom za iglu i čepom klipa
(bromobutil guma).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric upakovan u PVC/PE blister, sa 1
jastučićem natopljenim alkoholom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6575 - 7258
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava pogledati dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Hukyndra, 80 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: adalimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric od 0,8 ml sadrži 80 mg adalimumaba.
Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko antitijelo, dobijeno iz
ćelija jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Hukyndra je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:
- liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa
kod odraslih osoba, kada odgovor na modifikujuće antireumatske
ljekove, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući,
- liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa
odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.
Lijek Hukyndra se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada
pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena
metotreksata nije odgovarajuća.
Radiološki je potvrđeno da lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom
smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova i da poboljšava fizičku
funkciju.
Psorijaza
Lijek Hukyndra je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak
psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku
terapiju.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa /
acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12
godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa) (pogledati djelove 5.1 i 5.2).
Crohn-ova bolest
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos
prethodnom potpunom i odgovarajućem toku liječenja kortikosteroidima
i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata kod
kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute
konvencionalne terapije.
Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor
konvencionalnom terapijom, uključujući primarnu nutritivnu terapiju,
kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih
postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute
konvencionalne terapije.
Ulcerozni kolitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije
postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i/ili 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na
pomenutu konvencionalnu terapiju.
Ulcerozni kolitis kod djece
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6
ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin
(6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili
kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.
Uveitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijalnog,
posteriornog uveitisa i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih
nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je
potrebna smanjena primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje
kortikosteroidima nije prikladno.
Pedijatrijski uveitis
Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog
anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i
starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na
konvencionalnu terapiju, kod kojih postoji intolerancija na
konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije
prikladna.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Hukyndra moraju da započnu i da nadziru ljekari
specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju stanja za koja je
lijek Hukyndra indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju
sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu terapiju lijekom
Hukyndra (pogledati dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom
Hukyndra treba dati Karticu sa podsjetnikom za pacijenta.
Nakon odgovarajuće obuke o načinu primjene injekcija, pacijenti mogu
sami sebi da daju injekcije lijeka Hukyndra ako njihov ljekar procijeni
da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.
Tokom terapije lijekom Hukyndra treba prilagoditi ostalu istovremeno
primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg,
napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Stoga, nije moguće davati lijek Hukyndra pacijentima kojima je potrebna
manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba koristiti
druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu odgovarajuće
doze.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza
lijeka Hukyndra iznosi 40 mg adalimumaba, a primjenjuje se kao
jednokratna doza svake dvije nedjelje supkutanom injekcijom. Za vrijeme
terapije lijekom Hukyndra treba nastaviti primjenu metotreksata.
Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme terapije lijekom
Hukyndra. Za informacije o istovremenoj primjeni sa antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, pogledati
djelove 4.4 i 5.1.
U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do
slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake
druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze adalimumaba na 40
mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12
nedjelja od početka terapije. Nastavak terapije treba razmotriti kod
onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom
periodu.
Psorijaza
Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza lijeka Hukyndra je 80
mg supkutano, praćena dozom od 40 mg supkutano svake dvije nedjelje, s
tim što se prva doza od 40 mg primjenjuje nedjelju dana nakon inicijalne
doze. Lijek Hukyndra u dozi od 40 mg u napunjenom injekcionom špricu i
napunjenom injekcionom penu je dostupan za dozu održavanja.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 16
nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na lijek
Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje nakon 16 nedjelja, možda
će biti efikasno povećanje doze na 40 mg adalimumaba svake nedjelje ili
80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo procijeniti
odnos koristi i rizika kontinuirane terapije lijekom Hukyndra u dozi od
40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod
kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doze
(pogledati dio 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg
svake druge nedjelje postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom
može smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Preporučen režim doziranja lijeka Hukyndra za odrasle pacijente sa
gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je početna doza od 160 mg prvog
dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili
jedne injekcije od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, 15. dana (primijenjena u obliku jedne
injekcije od 80 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan)
liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom
danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom
liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije
lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12
nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se
kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg
svake druge nedjelje (pogledati dio 5.1).
Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane
dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Crohn-ova bolest
Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa
umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg
nakon dvije nedjelje. U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim
odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u prvoj nedjelji
(primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao
jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, uz napomenu da je rizik od razvoja
neželjenih dejstava veći tokom indukcione terapije.
Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje
supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima
lijek Hukyndra, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, lijek
Hukyndra se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj
primjeni lijeka Hukyndra kada je prekid terapije trajao duže od 8
nedjelja.
Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno
smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju
lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti
efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80
mg svake druge nedjelje.
Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do 4. nedjelje,
terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do
12. nedjelje. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata
koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.
Ulcerozni kolitis
Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) (primijenjena u obliku četiri
injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg na dan
tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje.
Nakon indukcione terapije, preporučena doza je 40 mg svake druge
nedjelje supkutanom injekcijom.
Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno
smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.
Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju
lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje može biti efikasno
povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake
druge nedjelje.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8
nedjelje od početka terapije. Kod pacijenata koji nisu odgovorili na
terapiju, terapiju lijekom Hukyndra ne treba nastaviti.
Uveitis
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa uveitisom je
inicijalna doza od 80 mg, praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje,
počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem
terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lijekom Hukyndra može
da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim
nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primijenjenih
kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom
praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja terapije lijekom
Hukyndra.
Preporučuje se da se svake godine procjeni odnos koristi i rizika
kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Adalimumab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata. Ne mogu se dati
preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg,
napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata
kojima je potrebna manja doza od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna
alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže
adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.
Plak psorijaza kod djece
Sigurnost i efikasnost adalimumama kod djece uzrasta od 4 do 17 godina
je dokazana za tretman plak psorijaze. Preporučena doza lijeka Hukyndra
je maksimalno 40 mg po dozi.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod
adolescenata (od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg)
Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa
gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Doziranje adalimumaba kod tih
pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i
simulacije (pogledati dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Hukyndra je 80 mg na početku terapije (nulta
nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši
od prve nedjelje, supkutanom injekcijom.
Kod adolescenata kod kojih nije postignut adekvatan terapijski odgovor
na lijek Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, može se
razmotriti povećanje doze na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge
nedjelje.
Ako je potrebno, primjena antibiotika može da se nastavi i tokom
liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije
lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za
ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12
nedjelja, nastavak terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo
razmotriti.
Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se
kasnije po potrebi može ponovno uvesti.
Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane
dugotrajne terapije ( pogledati podatke za odrasle u dijelu 5.1).
Nema relevantne primjene adalimumaba kod djece mlađe od 12 godina za ovu
indikaciju.
Crohn-ova bolest kod djece
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela
1). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 1. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom
bolešću
+-----------+----------------------------------------+----------------+
| Tjelesna | Indukciona doza | Doza |
| masa | | održavanja |
| pacijenta | | počevši od 4. |
| | | nedjelje |
+:=========:+:=======================================+:==============:+
| < 40 kg | • 40 mg u početnoj nedjelji (označena | - |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | |
| | dozom od 20 mg nakon dvije nedjelje* | |
| | | |
| | U slučaju kada je potreban brži | |
| | odgovor na terapiju, imajući u vidu da | |
| | rizik od neželjenih dejstava može biti | |
| | veći kod primjene veće indukcione | |
| | doze, može se primijeniti sljedeća | |
| | doza: | |
| | | |
| | • 80 mg u početnoj nedjelji praćena | |
| | dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje | |
+-----------+----------------------------------------+----------------+
| ≥ 40 kg | • 80 mg u početnoj nedjelji (označena | 40 mg svake |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | druge nedjelje |
| | dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje | |
| | | |
| | U slučaju kada je potreban brži | |
| | odgovor na terapiju, imajući u vidu da | |
| | rizik od neželjenih dejstava može biti | |
| | veći kod primjene veće indukcione | |
| | doze, može se primijeniti sljedeća | |
| | doza: | |
| | | |
| | • 160 mg u početnoj nedjelji (označena | |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) praćena | |
| | dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje | |
+-----------+----------------------------------------+----------------+
*Napomena: Lijek Hukyndra je trenutno dostupan samo kao napunjen
injekcioni špric od 40 mg, napunjen injekcioni pen od 40 mg i kao
napunjen injekcioni špric od 80 mg. Stoga, nije moguće primijeniti lijek
Hukyndra pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.
Pacijenti kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogu da imaju
korist od povećanja doze:
• ≥ 40 kg: 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor do 12 nedjelje, nastavak
terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene adalimumaba kod djece mlađe od 6 godina u ovoj
indikaciji.
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg,
napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata
koji zahtijevaju manje od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna
alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže
adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.
Ulcerozni kolitis kod djece
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela
2). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Tabela 2. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim
kolitisom
-------------------------------------------------------------------------
Tjelesna Indukciona doza Doza
masa održavanja
pacijenta počevši od 4.
nedjelje*
----------- ---------------------------------------------- --------------
< 40 kg • 80 mg u početnoj nedjelji (primijenjena kao 40 mg svake
jedna injekcija od 80 mg na dan) praćena dozom druge nedjelje
od 40 mg u drugoj nedjelji (primijenjena kao
jedna injekcija od 40 mg)
≥ 40 kg • 160 mg u početnoj nedjelji (primijenjena u 80 mg svake
obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu druge nedjelje
ili kao jedna injekcije od 80 mg na dan tokom
dva uzastopna dana) ili dvije injekcije od 40
mg na dan tokom dva uzastopna dana praćena
dozom od 80 mg drugoj nedjelji (primijenjena u
obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom danu)
-------------------------------------------------------------------------
* Pedijatrijski pacijenti koji napune 18 godina dok su na lijeku
Hukyndra treba da nastave sa propisanom dozom održavanja.
Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor do 8 nedjelje, nastavak
terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.
Nema relevantne primjene lijeka Hukyndra kod djece mlađe od 6 godina u
ovoj indikaciji.
Pedijatrijski uveitis
Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pedijatrijskih pacijenata sa
uveitisom uzrasta od 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne mase
(Tabela 3). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom, nema dovoljno podataka o
primjeni adalimumaba bez istovremene primjene metotreksata.
Tabela 3. Doza adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa pacijenta Režim doziranja
-------------------------- --------------------------------------------
< 30 kg –
≥ 30 kg 40 mg svake druge nedjelje u kombinaciji sa
metotreksatom
-----------------------------------------------------------------------
Kad se uvodi terapija lijekom Hukyndra može se primijeniti udarna doza
od 40 mg kod pacijenata tjelesne mase < 30 kg ili 80 mg kod pacijenata
tjelesne mase ≥ 30 kg nedjelju dana prije početka terapije održavanja.
Nisu dostupni klinički podaci o primjeni udarne doze adalimumaba kod
djece uzrasta < 6 godina (pogledati dio 5.2).
Nema relevantne primjene lijeka adalimumab kod djece mlađe od 2 godine u
ovoj indikaciji.
Preporučuje se da se svake godine ocjeni odnos koristi i rizika
kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).
Način primjene
Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom. Detaljne
instrukcije za primjenu nalaze se u Uputstvu za lijek.
Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg,
napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg.
Stoga, nije moguće primijeniti lijek Hukyndra kod pacijenata kojima je
potrebna manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba
koristiti druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu
odgovarajuće doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i
oportunističke infekcije (pogledati dio 4.4).
- Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV)
(pogledati dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka u zdravstvenom
kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim
infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka
infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente prije, za
vrijeme i nakon završetka terapije lijekom Hukyndra zbog moguće pojave
infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba
može da traje i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za
vrijeme cijelog tog perioda.
Terapija lijekom Hukyndra ne smije da se započne kod pacijenata sa
aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije,
sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su
bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja
visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja
terapije treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Hukyndra
(pogledati Druge oportunističke infekcije).
Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Hukyndra razviju
nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj
dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Hukyndra mora da se obustavi
ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je
započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se
infekcija ne stavi pod kontrolu. Ljekari treba oprezno da razmotre
terapiju lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u
anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod
pacijenata, uključujući istovremenu primjenu imunosupresivnih ljekova.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabilježene su ozbiljne
infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama,
invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke
infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.
Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima
uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju.
Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa
infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi
tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su
obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane)
tuberkuloze.
Prije početka terapije lijekom Hukyndra sve pacijente treba ispitati u
pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika
tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku
procjenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj
izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili
sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti
odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen
pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se
sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsjetnikom za
pacijenta. Pri tome ljekari koji propisuju lijek treba da imaju na umu
da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate,
pogotovo kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.
Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije da se započne
liječenje lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.3).
U svim dolje opisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo
procijeni odnos koristi i rizika terapije.
Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje
ljekar sa iskustvom u liječenju tuberkuloze.
Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, prije početka terapije
lijekom Hukyndra mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze,
u skladu s lokalnim preporukama.
Primjena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri prije
početka terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa nekoliko faktora
rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos
negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili
aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan
tok liječenja.
Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije
tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata
koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme
liječenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.
Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savjet ako se za vrijeme
ili nakon terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi/simptomi koji upućuju
na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno
propadanje/gubitak tjelesne mase, blago povišena tjelesna temperatura,
bezvoljnost).
Druge oportunističke infekcije
Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabilježene su oportunističke
infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu
uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a,
što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim liječenjem i ponekad
dovelo do smrtnog ishoda.
Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena
tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje,
kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske
bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na
invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primjenu lijeka
Hukyndra. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske
antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savjetovanje sa ljekarom
koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim
infekcijama.
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali
antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični
nosioci tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i
slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno prije početka
terapije lijekom Hukyndra testirati na infekciju virusom hepatitisa B
(HBV). Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa
B, preporuka je da se potraži savjet ljekara sa iskustvom u liječenju
hepatitisa B.
Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primjena lijeka Hukyndra treba pažljivo
pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije
tokom cijelog trajanja terapije, kao i nekoliko mjeseci nakon njenog
prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom liječenju
antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije
reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata
kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi
terapija lijekom Hukyndra i započne efektivna antivirusna terapija uz
odgovarajuće suportivne mjere.
Neurološki događaji
U rijetkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab,
bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih
simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti
centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički
neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući
Guillain-Barré-ov sindrom. Ljekari koji propisuju lijek treba da budu
oprezni prilikom razmatranja terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa
ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima
centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od
tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra.
Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i
demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti
neurološku procjenu prije početka terapije lijekom Hukyndra i redovno
tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili
novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.
Alergijske reakcije
Tokom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske
reakcije povezane sa primjenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim
ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom
koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući
anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene adalimumaba. Ako se pojavi
anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu
lijeka Hukyndra treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.
Imunosupresija
U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom liječena
adalimumabom nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti,
sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promjene broja efektorskih T i B
ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.
Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a
zabilježeno je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome,
kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi.
Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih
antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od
razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa
dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenjskom bolešću. Prema postojećim
saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih
malignih bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a se ne može
se isključiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke sa
smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba
(uzrasta do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u
18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike
polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su
mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke maligne
bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih
bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može
se isključiti.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet.
Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok
bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih
T-ćelijskih limfoma povezanih sa primjenom adalimumaba javili su se kod
mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili liječeni
azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti crijeva.
Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije
azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Hukyndra. Rizik od pojave
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom
Hukyndra ne može se isključiti (pogledati dio 4.8).
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u
anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje adalimumabom
nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni
oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Hukyndra kod takvih
pacijenata (pogledati dio 4.8).
Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje
imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA liječenjem u
anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme terapije lijekom Hukyndra
pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i
karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata
liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (pogledati dio
4.8).
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procjenjivala primjena
drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do
teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći
broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod
pacijenata liječenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj
grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez
kod primjene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod
pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignih bolesti zbog
teškog pušenja.
Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče
na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa
ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili
karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim
ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili
pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba
kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima
prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi
trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim
preporukama.
Hematološke reakcije
U rijetkim slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a
zabilježena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju.
Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji
u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr.
trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavjetovati da
odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme terapije lijekom
Hukyndra pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije
(npr. stalna povišena temperatura, stvaranje modrica, krvarenje,
bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je
razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata.
Vakcinacije
U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan
odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu
vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih
adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj
transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.
Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime
sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije
početka terapije lijekom Hukyndra.
Pacijenti koji primaju lijek Hukyndra mogu istovremeno primiti vakcine,
ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod djece koja su
bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 mjeseci nakon
posljednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je
pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne
srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata liječenih
adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa I/II) lijek Hukyndra mora davati oprezno. Primjena lijeka
Hukyndra je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom
srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.3). Ako se pojave novi ili
pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, mora da
se obustavi terapija lijekom Hukyndra.
Autoimunski procesi
Za vrijeme primjene lijeka Hukyndra mogu da se razviju autoimunska
antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj
autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka
Hukyndra razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i
pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija
lijekom Hukyndra se ne smije nastaviti (pogledati dio 4.8)
Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju
tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista
U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog
TNF-antagonista, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a
pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju
etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primjećenih pri
istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se
takođe mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji sa
drugim TNF-antagonistima. Stoga se istovremena primjena adalimumaba i
anakinre ne preporučuje (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili
drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika
od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih
potencijalnih farmakoloških interakcija (pogledati dio 4.5).
Hirurške intervencije
Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata
liječenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba
voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta
kome je za vrijeme terapije lijekom Hukyndra potreban operativni zahvat
potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i preduzeti
odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti pacijenata koji se
podvrgnu artroplastici liječenih adalimumabom su ograničeni.
Opstrukcija tankog crijeva
Neuspješan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne
fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Dostupni
podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.
Starije osobe
Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima liječenim adalimumabom
veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od
65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se
tokom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući
rizik od infekcije.
Pedijatrijska populacija
Vidjeti prethodno naveden dio „Vakcinacije“.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 ml,
tj. suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim
artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji
su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitijela bilo je manje
kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se
primjenjivao kao monoterapija. Primjena adalimumaba bez metotreksata
rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela, povećanim klirensom i
smanjenom efikasnošću adalimumaba (pogledati dio 5.1).
Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).
Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće
kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebalo bi da nastave da je
koriste još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Hukyndra.
Trudnoća
Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih
adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom djecom sa poznatim ishodom,
uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromjesečja, ne
ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.
U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se liječile adalimumabom
najmanje tokom prvog tromjesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim
artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom.
Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih
mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim
živorođenim djetetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%)
među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i
5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale
terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%)
među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32
(9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju
(neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg
su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73)
za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih
razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s
obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, male urođene
mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili
oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dijete
ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka
ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji
nije uključivao randomizaciju.
U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabilježeni
znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu
dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba
(pogledati dio 5.3).
Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab
primijenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore
novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako
je to zaista neophodno.
Adalimumab može preći preko posteljice u serum djece čije su majke tokom
trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta deca mogu imati povećan
rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne
preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5
mjeseci otkad je majka u trudnoći primila posljednju injekciju
adalimumaba.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se
adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji, kao i
da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa
u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini
prolaze proteolizu u crijevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne
očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lijek
Hukyndra može primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nisu dostupni pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Hukyndra može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka Hukyndra mogu da se
pojave vertigo i poremećaji vida (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i
otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 mjeseci ili duže.
Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog
artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i oni sa
aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i
aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a),
psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom,
psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i uveitisom. Pivotalna
kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata liječenih
adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni
uporedni lijek tokom kontrolisanog perioda.
U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja,
liječenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod 5,9% pacijenata koji
su dobijali adalimumab, odnosno 5,4% pacijenata iz kontrolne grupe.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis,
infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije na mjestu
primjene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje),
glavobolja i mišićno-skeletni bol.
Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti
TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistem pa njihova
primjena može da utiče na odbranu tijela od infekcija i raka.
Prilikom primjene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim
ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke
infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti
(uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).
Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske
reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične
anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom
sistemu, kao i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i
Stevens-Johnson-ovog sindroma.
Pedijatrijska populacija
Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema
učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih
studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u tabeli 4 po
klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100
do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom
terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni
„Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u djelovima
4.3, 4.4 i 4.8.
Tabela 4: Neželjena dejstva
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+:===================+:===========+:========================================+
| Infekcije i | Veoma | Infekcije respiratornog trakta |
| infestacije* | često | (uključujući infekcije donjeg i gornjeg |
| | | respiratornog trakta, pneumoniju, |
| | | sinuzitis, faringitis, nazofaringitis i |
| | | pneumoniju uzrokovanu herpes virusom) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Sistemske infekcije (uključujući sepsu, |
| | | kandidijazu i influencu), |
| | | |
| | | intestinalne infekcije (uključujući |
| | | virusni gastroenteritis), |
| | | |
| | | infekcije kože i mekih tkiva |
| | | (uključujući paronihiju, celulitis, |
| | | impetigo, nekrotizirajući fasciitis i |
| | | herpes zoster), |
| | | |
| | | infekcije uha, |
| | | |
| | | oralne infekcije (uključujući herpes |
| | | simplex, oralni herpes i infekcije |
| | | zuba), |
| | | |
| | | infekcije reproduktivnog trakta |
| | | (uključujući vulvovaginalne mikotične |
| | | infekcije), |
| | | |
| | | infekcije urinarnog trakta (uključujući |
| | | pijelonefritis), |
| | | |
| | | gljivične infekcije, |
| | | |
| | | infekcije zglobova |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Neurološke infekcije (uključujući |
| | | virusni meningitis), |
| | | |
| | | oportunističke infekcije i tuberkuloza |
| | | (uključujući kokcidioidomikozu, |
| | | histoplazmozu i infekciju kompleksom |
| | | mycobacterium avium), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije, |
| | | |
| | | infekcije oka, |
| | | |
| | | divertikulitis¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Neoplazme-benigne, | Često | Kancer kože izuzimajući melanom |
| maligne i | | (uključujući karcinom bazalnih ćelija i |
| neodređene | | karcinom skvamoznih ćelija), |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe)* | | benigne neoplazme |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Limfom**, |
| | | |
| | | tumori solidnih organa (uključujući |
| | | kancere dojke, maligne neoplazme pluća |
| | | i štitaste žlijezde), |
| | | |
| | | melanom** |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Leukemija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Hepatosplenični T-ćelijski limfom¹⁾ , |
| | | |
| | | karcinom Merkelovih ćelija |
| | | (neuroendokrini karcinom kože)¹⁾ |
| | | |
| | | Kapoši sarkom |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Leukopenija (uključujući neutropeniju i |
| limfnog sistema* | često | agranulocitozu), |
| | | |
| | | anemija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Leukocitoza, |
| | | |
| | | trombocitopenija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Idiopatska trombocitopenijska purpura |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Pancitopenija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Često | Hipersenzitivnost, |
| imunskog sistema* | | |
| | | alergije (uključujući sezonsku |
| | | alergiju) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Sarkoidoza¹⁾, |
| | | |
| | | vaskulitis |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Povećan nivo lipida |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Hipokalemija, |
| | | |
| | | povećane vrijednosti mokraćne kiseline, |
| | | |
| | | poremećaj koncentracije natrijuma u |
| | | krvi, |
| | | |
| | | hipokalcemija, |
| | | |
| | | hiperglikemija, |
| | | |
| | | hipofosfatemija, |
| | | |
| | | dehidratacija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Poremećaji raspoloženja (uključujući |
| poremećaji | | depresiju), |
| | | |
| | | anksioznost, |
| | | |
| | | insomnija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema* | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Parestezije (uključujući hipoestezije), |
| | | |
| | | migrena, |
| | | |
| | | pritisak na koren nerva |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Cerebrovaskularni događaj¹⁾, |
| | | |
| | | tremor, |
| | | |
| | | neuropatija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Multipla skleroza, |
| | | |
| | | demijelinizirajući poremećaji (npr. |
| | | optički neuritis, Gullian-Barré-ov |
| | | sindrom)¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida, |
| | | |
| | | konjunktivitis, |
| | | |
| | | blefaritis, |
| | | |
| | | otok oka |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Diplopija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Vertigo |
| labirinta | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Gubitak sluha, |
| | | |
| | | tinitus |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija |
| poremećaji* | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda¹⁾, |
| | | |
| | | aritmija, |
| | | |
| | | kongestivna srčana insuficijencija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Srčani zastoj |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Vaskularni | Često | Hipertenzija, |
| poremećaji | | |
| | | navala crvenila, |
| | | |
| | | hematom |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Aortna aneurizma, |
| | | |
| | | vaskularna arterijalna okluzija, |
| | | |
| | | tromboflebitis |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Astma, |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | dispneja, |
| poremećaji* | | |
| | | kašalj |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Plućna embolija¹⁾, |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna bolest pluća, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | pleuralni izliv¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Plućna fibroza¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Abdominalni bol, |
| poremećaji | često | |
| | | mučnina i povraćanje |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | GI hemoragija, |
| | | |
| | | dispepsija, |
| | | |
| | | gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | | |
| | | sicca sindrom |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | edem lica |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Intestinalna perforacija¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Povećani enzimi jetre |
| poremećaji* | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Holecistitis i holelitijaza, |
| | | |
| | | hepatička steatoza, |
| | | |
| | | povećane vrijednosti bilirubina |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, |
| | | |
| | | reaktivacija hepatitisa B¹⁾ , |
| | | |
| | | autoimunski hepatitis¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija jetre¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip (uključujući eksfolijativni osip) |
| potkožnog tkiva | često | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Pogoršanje i nova pojava psorijaze |
| | | (uključujući palmoplantarnu pustularnu |
| | | psorijazu)¹⁾, |
| | | |
| | | urtikarija, |
| | | |
| | | povećano stvaranje modrica (uključujući |
| | | purpuru), |
| | | |
| | | dermatitis (uključujući ekcem), |
| | | |
| | | onihoklazija, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | alopecija¹⁾, |
| | | |
| | | pruritis |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Noćno znojenje, |
| | | |
| | | ožiljci |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Multiformni eritem¹⁾, |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom¹⁾, |
| | | |
| | | angioedem¹⁾, |
| | | |
| | | kožni vaskulitis¹⁾ |
| | | |
| | | lihenoidna kožna reakcija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Mišićno-skeletni bol |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Spazmi mišića (uključujući povećanje |
| | | koncentracije kreatin fosfokinaze u |
| | | krvi) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Rabdomioliza, |
| | | |
| | | Sistemski eritemski lupus |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Rijetko | Sindrom sličan lupusu¹⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Oslabljena funkcija bubrega, |
| i urinarnog | | |
| sistema | | hematurija |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Nokturija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Reakcije na mjestu primjene injekcije |
| reakcije na mjestu | često | (uključujući eritem na mjestu primjene |
| primjene* | | injekcije) |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Često | Bol u grudnom košu, |
| | | |
| | | edem, |
| | | |
| | | pireksija¹⁾ |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Povremeno | Inflamacija |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Ispitivanja* | Često | Poremećaji koagulacije i krvarenja |
| | | (uključujući produženo aktivirano |
| | | parcijalno tromboplastinsko vrijeme), |
| | | |
| | | pozitivan test na autoantitijela |
| | | (uključujući pozitivna anti-DNK |
| | | antitijela), |
| | | |
| | | povećanje koncentracije laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +------------+-----------------------------------------+
| | Nepoznato | Povećanje tjelesne mase²⁾ |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
| Povrede, trovanja | Često | Otežano zarastanje rana |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------------+
* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u djelovima 4.3, 4.4 i
4.8
** uključujući otvorene produžene studije
¹⁾ uključujući spontane izvještaje
²⁾ prosječna promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost za
adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg za indikacije kod odraslih u
poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda
liječenja od 4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne mase od 5-6 kg je takođe
primjećeno u dugoročnim produženim studijama sa srednjom izloženošću od
približno 1-2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam iza ovog efekta je
nejasan, ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim efektom
adalimumaba.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom adalimumaba.
Uveitis
Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih
svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
adalimumaba.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i djece
liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene
injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili
otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili
aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje
lijeka zbog reakcije na mjestu primjene injekcije.
Infekcije
U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa
infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis,
infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja
infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.
Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod
pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod
pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.
U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i
djece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa
smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući izvještaje o
tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i
invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili
ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza,
pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva
tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može
predstavljati aktiviranje latentne bolesti.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa
juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim
idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu
prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu
prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska
pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne
bolesti nisu primijećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa
izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom.
Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 93 pedijatrijska pacijenta sa
izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom. Nije
primjećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa
izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba
sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.
U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su
trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom,
psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis
suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom,
primjećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i
nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od
6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta
liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina
među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je
bila 4,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci
u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog
kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među
pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000
pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože,
karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval
pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod
pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000
pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval
pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina
među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000
pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.
Kada se kombinuju kontrolisani djelovi tih studija i tekućih i završenih
produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3
godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije,
zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski
kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabilježena stopa
nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a
limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.
U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010.
godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, spontano
prijavljena stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina
terapije. Spontano prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i
limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina
terapije (pogledati dio 4.4).
Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (pogledati dio
4.4).
Autoantitijela
U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci
seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9%
pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali
placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna
antitijela na početku, u 24. nedjelji pokazali su pozitivan titar. Dva
pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa
reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke
znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje
pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije
razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.
Hepatobilijarni događaji
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali
pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom
kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje,
povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona)
javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6%
pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod
pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom,
uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN je
primjećeno kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata
iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrijednosti
ALT-a se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se
javilo povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze
3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do < 4 godine.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom
kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje,
povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji
su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.
U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod
pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su
procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doze održavanja
prilagođenih tjelesnoj masi poslije indukcione terapije prilagođene
tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3
x GGN su primijećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta
bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji
imunosupresivima.
U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao
kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja
ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN
javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8%
pacijenata u kontrolnoj grupi.
U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod
pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primjećeno povećanje
vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.
U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom
od 80 mg nakon dvije nedjelje, a zatim dozama od 40 mg svake nedjelje,
počevši od 4. nedjelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od
12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeni su
kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz
kontrolne grupe.
U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon kojih
slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje) kod
odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa medijanom
izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0
dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3
x GGN zabilježene su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumabom i 2,4%
pacijenata iz kontrolne grupe.
U kontrolisanom ispitivanju faze 3 adalimumaba kod pacijenata sa
pedijatrijskim ulceroznim kolitisom (N=93) u kojima su procjenjivani
efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake druge nedjelje (N=31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno
40 mg) svake nedjelje (N=32), nakon indukcione doze prilagođene
tjelesnoj masi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=63), ili nakon indukcione doze od
2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. nedjelji, placebo u 1. nedjelji i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=30), povećanje vrijednosti ALT
≥ 3 x GGN javilo se kod 1,1% (1/93) pacijenata.
U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim
vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje
vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se tokom samog liječenja.
Međutim, postoje postmarketinški izvještaji insuficijencije jetre, kao i
manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre
kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata
koji su primali adalimumab.
Istovremena primjena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom
U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je
veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa
infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i
azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obijezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi
ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka
intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene
doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora
nekroze tumora alfa (TNF-α).
ATC kod: L04AB04
Lijek Hukyndra je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne
su na veb stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu
Mehanizam dejstva
Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije
TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim
TNF receptorima.
Adalimumab, takođe, mijenja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše
TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za
migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC₅₀ od 0,1-0,2 nM).
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon liječenja adalimumabom brz pad u vrijednostima reaktanata akutne
faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije
eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primjećen kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim
vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i
MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje
hrskavice takođe su se smanjili nakon primjene adalimumaba. Pacijenti
liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških
znakova hronične inflamacije.
Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom,
Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda primjećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja
adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primjećeno je
smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere
zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska
ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja
sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim
istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbjednost
adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u pet
randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki
pacijenti su liječeni u periodu i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene
nakon injekcije adalimumaba u dozi od 40 mg/0,4 ml je procijenjen u
dvije randomizovane, aktivne, kontrolisane, jednostruko slijepe,
dvoperiodične unakrsne studije.
RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim
reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na
terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i
koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10
mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima
je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje.
Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge
nedjelje tokom 24 nedjelje.
RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu
odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje
tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih
injekcija svake druge nedjelje sa placebom svake druge nedjelje ili
svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje
u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih
ljekova koji modifikuju tok bolesti.
RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim
aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali
nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala
netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su
postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake
nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba
svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg
adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge
nedjelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457
pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg
adalimumaba/metotreksat (MTX) primali svake druge nedjelje tokom 10
godina.
RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa
umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18
godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj
terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da
ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta
terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat,
leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti
su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje
tokom 24 nedjelje.
RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju
metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim
artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija
procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg
svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40
mg svake druge nedjelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju
znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom
artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497
pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se
adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom
perioda do 10 godina.
RA studije VI i VII su procjenjivale 60 pacijenata sa umjerenim do
teškim aktivnim reumatoidnim artritisom uzrasta ≥ 18 godina. Uključeni
pacijenti su bili ili trenutni korisnici adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8
ml koji su ocijenili svoj prosječni bol na mjestu primjene injekcije kao
najmanje 3 cm (na vizuelno analognoj skali (VAS) od 0-10 cm) ili su bili
subjekti koji su prvi put uzimali adalimumab u dozi od 40 mg/0,8 ml.
Pacijenti su randomizovani da primaju jednu dozu adalimumaba u dozi od
40 mg/0,8 ml ili adalimumab u dozi od 40 mg/0,4 ml, nakon čega je
uslijedila jedna injekcija suprotnog tretmana u sljedećoj dozi.
Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni
parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su
postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedjelji. Primarni parametar
praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR
50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar
praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je
primjećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala
primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života. Primarni
parametar praćenja u RA studijama VI i VII bio je bol na mjestu
injekcije neposredno nakon injekcije, mjereno vizuelnom analognom skalom
(VAS) od 0-10 cm.
ACR odgovor
Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i
70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati
primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat
pacijenata)
+---------+----------------------------------+---------------------------+----------------------------------+
| Odgovor | Studija RA I^(a) ** | Studija RA II^(a) ** | Studija RA III^(a) ** |
| +-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| | Placebo/MTX^(c) | adalimumab^(b) | Placebo | adalimumab^(b) | Placebo/MTX^(c) | adalimumab^(b) |
| | n=60 | / MTX^(c) | | n=113 | n=200 | / MTX^(c) |
| | | | n=110 | | | |
| | | n=63 | | | | n=207 |
+=========+:===============:+:==============:+:========:+:==============:+:===============:+:==============:+
| ACR 20 | 13,3 % | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 24,0% | 58,9% |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| ACR 50 | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 9,5% | 41,5 % |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
| ACR 70 | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% |
| | | | | | | |
| 6 | NA | NA | NA | NA | 4,5% | 23,2% |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
+---------+-----------------+----------------+----------+----------------+-----------------+----------------+
^(a.) RA Studija I nakon nedjelje 24, RA Studija II nakon nedjelje 26,
RA Studija III nakon nedjelje 24 i nakon nedjelje 52
^(b.) 40 mg lijeka adalimumab primijenjenog svake druge nedjelje
^(c.) MTX=metotreksat
**p<0,01, adalimumab vs. placebo
U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR
odgovora (broj osjetljivih i otečenih zglobova, procjena ljekara i
pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti
(HAQ) i nivo CRP-a (mg/dl) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedjelja
primjene adalimumaba u odnosu na placebo. U RA studiji III ova
poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedjelje.
U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim
ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207
pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake
druge nedjelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi
od 40 mg svake druge nedjelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86
(75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo
je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno
207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake
druge nedjelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%)
pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR
50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.
U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata liječenih adalimumabom uz
standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata
liječenih placebom plus standardna terapija (p < 0,001).
U RA studiji I-IV pacijenti liječeni adalimumabom postigli su
statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već
jednu do dvije nedjelje nakon započete terapije.
U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj
fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija
adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR
odgovora u nedjelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija
adalimumabom, i odgovor se održao do 104. nedjelje (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6. ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Odgovor | MTX | adalimumab | adalimumab/ | p-vrijednost^(a) | p-vrijednost^(b) | p-vrijednost^(c) |
| | | | MTX | | | |
| | n=257 | n = 274 | | | | |
| | | | n = 268 | | | |
+==========+:=============:+:=============:+:=============:+:================:+:================:+:================:+
| ACR 20 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | <0,001 | 0,043 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | <0,001 | 0,140 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| ACR 50 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | <0,001 | 0,317 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | <0,001 | 0,162 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| ACR 70 | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | <0,001 | 0,656 |
| 52 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
| nedjelja | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | <0,001 | 0,864 |
| 104 | | | | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+------------------+------------------+------------------+
^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U
testa.
^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U
testa.
^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
monoterapije metotreksatom upotrebom Mann-Whitney U testa.
U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se
tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana
za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, njih 170
je nastavilo liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje
tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR
20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta
(60,0%) je imalo odgovor ACR 70.
Nakon 52. nedjelje, 42,9% pacijenata koji su primali
adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku
remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su
primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali
monoterapiju adalimumabom. Adalimumab/metotreksat kombinovana terapija
je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat
(p<0,001) i monoterapiju adalimumabom (p<0,001) u postizanju niske
aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostikovanim umjerenim
do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obije grupe
pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342
ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili
za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u
otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje
liječenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa
kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.
Radiografski odgovor
U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili
sa prosječnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina,
strukturna oštećenja zglobova su procijenjena radiografski i izražena
kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp
Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja
zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat
pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji
su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 mjeseci (vidjeti Tabelu 7).
Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da
se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i
10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207
pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je
radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez
progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5
ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata liječenih
adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska
evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog
oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje.
Tabela 7. Srednje radiografske promjene tokom 12 mjeseci u RA studiji
III
-------------------------------------------------------------------------------
Placebo/ adalimumab/MTX Placebo/MTX p-vrijednost
MTX^(a) 40 mg svake adalimumab/MTX (95%
druge nedjelje Interval
pouzdanosti^(b) )
-------------- ---------- ---------------- --------------------- --------------
Ukupni Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001^(c)
skor
Skor erozija 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001
JSN^(d) skor 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002
-------------------------------------------------------------------------------
^(a) metotreksat
^(b) 95% interval pouzdanosti za razlike u promjeni skorova između
metotreksata i adalimumaba.
^(c) Zasnovano na analizi porijetka
^(d) Suženje zglobnog prostora
U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procijenjena radiografski
i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (vidjeti
Tabelu 8).
Tabela 8. Srednje radiografske promjene nakon 52 nedjelje u RA studiji V
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| | MTX | adalimumab | adalimumab/ | p-vrijednost^(a) | p-vrijednost^(b) | p-vrijednost |
| | | | MTX | | | ^(c) |
| | n=257 | n=274 | | | | |
| | | | n=268 | | | |
| | (95% | (95% | | | | |
| | interval | interval | (95% | | | |
| | pouzdanosti) | pouzdanosti) | interval | | | |
| | | | pouzdanosti) | | | |
+:========+:============:+:============:+:============:+:================:+:================:+:============:+
| Ukupni | 5,7 | 3,0 | 1,3 | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 |
| Sharp | (4,2-7,3) | (1,7-4,3) | (0,5-2,1) | | | |
| skor | | | | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| Skor | 3,7 | 1,7 | 0,8 | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 |
| erozija | (2,7-4,7) | (1,0-2,4) | (0,4-1,2) | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
| JSN | 2,0 | 1,3 | 0,5 (0-1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
| skor | (1,2-2,8) | (0,5-2,1) | | | | |
+---------+--------------+--------------+--------------+------------------+------------------+--------------+
^(a) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U
testa.
^(b) p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i
kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U
testa.
^(c) p-vrijednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i
metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.
Nakon 52 nedjelje i 104 nedjelje terapije, procenat pacijenata bez
progresije (promjena od početne vrijednosti u modifikovanom ukupnom
Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom
adalimumab/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa
monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p < 0,001) i
monoterapijom adalimumabom (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).
U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrijednost promjene ukupnog
zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja
do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih
za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno
randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata
inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom adalimumaba i
metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije
iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.
Kvalitet života i fizička funkcija
Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procjenjeni
upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procjene zdravlja (engl.
Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i
dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen
parametar praćenja u 52. nedjelji u RA studiji III. Sve doze/režimi
doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno
veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do mjeseca
6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primjećeno u 52.
nedjelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health
Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri
studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima
rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao
i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg
svake druge nedjelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti
mjereno funkcionalnom procjenom skorova terapije hroničnih bolesti
(engl. Functional Assessment of Crohnic Illness Therapy-FACIT)
primjećeno je u sve tri studije u kojima je i procjenjivano (RA studije
I, III, IV).
U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto
poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili liječenje, poboljšanje
se zadržalo do nedjelje 520 (120 mjeseci) otvorenog liječenja.
Poboljšanje kvaliteta života je mjereno do nedjelje 156 (36 mjeseci) i
poboljšanje je održavano do tog vremena.
U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih
komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p < 0,001) u
kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije
metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedjelje, što se
održalo do kraja 104. nedjelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili
otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se
održala tokom 10 godina liječenja.
Bol na mjestu primjene injekcije
Za objedinjene unakrsne studije RA VI i VII, uočena je statistički
značajna razlika za bol na mjestu primjene injekcije neposredno nakon
doziranja 40 mg/0,8 ml adalimumaba i 40 mg/0,4 ml adalimumaba (srednji
VAS od 3,7 cm u poređenju sa 1,2 cm, na skali od 0 -10 cm, p < 0,001).
Ovo je predstavljalo srednje smanjenje bola na mjestu primjene injekcije
za 84%.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih
pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela
i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine
kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili
≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u
randomizovanim, dvostruko-slijepim studijama. 73% pacijenata uključenih
u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili
fototerapiju. Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane
kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak
psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su
bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj studiji (studija psorijaze III).
Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri
terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake
druge nedjelje sa početkom nedjelju dana poslije inicijalne doze.
Poslije16 nedjelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor
(poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko
stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna
studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Pacijenti koji
su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedjelji, a primarno su randomizovani
na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da
prime adalimumab 40 mg svake druge nedjelje ili placebo tokom dodatnih
19 nedjelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor
je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global
Assessment) je bio od „umjerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do
„teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).
Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbjednost
adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti
su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi
do 12. nedjelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna
doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (početak nedjelju dana
poslije inicijalne doze) tokom 16 nedjelja. Nema podataka o primjeni
adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedjelja. Pacijentima na MTX koji
su postigli ≥ PASI 50 odgovor poslije 8 nedjelja i/ili 12 nedjelja nije
dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji
preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl.
Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umjerenogˮ
(48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).
Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3
mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u
kojoj je adalimumab primjenjivan još najmanje 108 nedjelja.
U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat
pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor poslije16 nedjelja u odnosu
na početak terapije (vidjeti Tabele 9 i 10).
Tabela 9. Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16.
nedjelja terapije
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | nedjelje |
| | N=398 | |
| | | N=814 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
+:========================+:=======================:+:=============================:+
| ≥ PASI 75^(a) | 26 (6,5) | 578 (70,9)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| PGA: bez | 17 (4,3) | 506 (62,2)^(b) |
| bolesti/minimalno | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ^(a.) Procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao stopa |
| prilagođena istraživačkom centru |
| |
| ^(b). p< 0,001, adalimumab vs. placebo |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 10. Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon
16. nedjelja terapije
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| | Placebo | MTX | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | | nedjelje |
| | N=53 | N=110 | |
| | | | N=108 |
| | n (%) | n (%) | |
| | | | n (%) |
+:====================+:==================:+:==================:+:=============================:+
| ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)^(a, b) |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)^(c, d) |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PGA: bez | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)^(a, b) |
| bolesti/minimalno | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| ^(a.) p<0,001, adalimumab vs. placebo |
| |
| ^(b.) p<0,001, adalimumab vs. metotreksat |
| |
| ^(c.) p<0,01, adalimumab vs. placebo |
| |
| ^(d.) p<0,05, adalimumab vs. metotreksat |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju Psoriasis Study I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75
odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedjelji u poređenju sa
5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je
tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor poslije 33. nedjelje i
tokom ili prije 52. nedjelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na
preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu
na 33. nedjelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor
nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni
produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su
ponovo postigli PASI 75 odgovor poslije 12, odnosno 24 nedjelje
terapije.
Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedjelji 16 i
nedjelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52
nedjelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u
produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili
„minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno
59,0%, nakon dodatnih 108 nedjelja terapije sa otvorenim dizajnom
(ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog
neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza
povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na
terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez
bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije
(ukupno 160 nedjelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.
Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u procjeni
prekida i ponovnog liječenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U
vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom
vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 mjeseci (smanjenje do
umjerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo
povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285)
pacijenata koji su započeli sa ponovnim liječenjem imalo je „bez
bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedjelja ponovnog
liječenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida
terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali,
odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan
bezbjednosni profil tokom ponovnog liječenja i liječenja prije prekida
terapije.
Značajno poboljšanje u 16. nedjelji u odnosu na početno stanje, kada se
poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u
DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je
zabilježeno značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i
mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.
U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza
povećana sa 40 mg svake druge nedjelje na 40 mg svake nedjelje zbog PASI
odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedjelji kod
26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37,8% (132/349)
pacijenata.
U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i
bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa
umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na
šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi
od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana
nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedjelja. U 16. nedjelji,
statistički značajno veći udio pacijenata koji su primali adalimumab
postigao je PGA rezultat „bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake
i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6%
u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).
U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i
bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata
sa umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili
adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge
nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26
nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje adalimumabom tokom
dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je
modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail
Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procjenu psorijaze noktiju na
rukama od strane ljekara (engl. Physician's Global Assessment of
Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl.
Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 11).
Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa
psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10%
tjelesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40%
pacijenata]).
Tabela 11. Ispitivanje Ps IV - Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52.
nedjelji
+-------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Parametar | 16. nedjelja | 26. nedjelja | 52. nedjelja |
| praćenja | | | |
| | Placebom kontrolisano | Placebom kontrolisano | Otvoreno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 | Placebo | Adalimumab 40 | Adalimumab 40 |
| | | mg svake | | mg svake | mg svake |
| | N=108 | druge | N=108 | druge | druge |
| | | nedjelje | | nedjelje | nedjelje |
| | | | | | |
| | | N=109 | | N=109 | N=80 |
+:==================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0^(a) | 3,4 | 46,6^(a) | 65,0 |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PGA-F: bez | 2,9 | 29,7^(a) | 6,9 | 48,9^(a) | 61,3 |
| bolesti/minimalno | | | | | |
| i poboljšanje za | | | | | |
| ≥ 2 stepena (%) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena ukupnog | -7,8 | -44,2^(a) | -11,5 | -56,2^(a) | -72,2 |
| NAPSI rezultata | | | | | |
| za psorijazu | | | | | |
| noktiju na rukama | | | | | |
| (%) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(a) p < 0,001, adalimumab vs. placebo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajna
poboljšanja DLQI rezultata u nedjelji 26 u odnosu na placebo.
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivale su se u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima
i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa
umjerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis
suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su
imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli
zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom
najmanje 3 mjeseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su
bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3
apscesa ili zapaljenjska nodusa.
Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 pacijenata tokom 2
perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji,
a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje, pa sve
do 11. nedjelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena
primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su
tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u
jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje,
adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje
12. do 35. nedjelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani
za primanje placeba je u periodu B dodijeljeno liječenje adalimumabom u
dozi od 40 mg svake nedjelje.
Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procjenjivalo je 326 pacijenata tokom 2
perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji,
a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4, pa sve do
nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju
oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje.
Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali
adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske
grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, adalimumab u dozi od
40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35).
Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba
nastavili su da primaju placebo i u periodu B.
Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su
učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab
primjenjivao svake nedjelje u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost
izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je
762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili
antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.
Klinički odgovor
Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i
drenirajućih fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora
gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (engl. Hidradenitis Suppurativa
Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i
zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja
broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje
kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda ocjenjivalo
se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u
ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.
U nedjelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udio pacijenata liječenih
adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedjelji je
značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HS-II doživio klinički
značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda (vidjeti Tabelu 12). Kod pacijenata liječenih adalimumabom
rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedjelja
liječenja.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedjelja, ispitivanja HS I i
II
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Ispitivanje HS I | Ispitivanje HS II |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | placebo | adalimumab | placebo | adalimumab |
| | | | | |
| | | 40 mg svake | | 40 mg svake |
| | | nedjelje | | nedjelje |
+:=================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| Klinički odgovor | N = 154 | N = 153 | N=163 | N=163 |
| gnojnog | | | | |
| zapaljenja | 40 (26,0%) | 64 (41,8%) * | 45 (27,6%) | 96 (58,9%) *** |
| znojnih žlijezda | | | | |
| (HiSCR)^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smanjenje kožnog | N = 109 | N = 122 | N=111 | N=105 |
| bola za ≥30%^(b) | | | | |
| | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%) *** |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| * p < 0,05, *** p < 0,001 adalimumab naspram placeba |
| |
| ^(a) Među svim randomizovanim pacijentima |
| |
| ^(b) Među pacijentima sa procijenjenim početnim kožnim bolom uzrokovanim gnojnim zapaljenjem |
| znojnih žlijezda ≥ 3 prema numeričkoj skali od 0 – 10; 0 = bez kožnog bola, 10 = jako veliki |
| kožni bol |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je
smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno
dvostruko veći udio pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedjelja
ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su
liječeni adalimumabom, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na
11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).
Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedjelje u odnosu na
placebo zabilježena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan
za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod
dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI];
ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim
liječenjem, koje se određivalo upitnikom za procjenu zadovoljstva
farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire -
medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se
određivalo na osnovu rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika
SF-36 (ispitivanje HS-I).
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar djelimičan odgovor
na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje, stopa HiSCR-a
zabilježena u nedjelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su
nastavili da primaju adalimumab svake nedjelje nego kod pacijenata
kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje
ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13. Udio pacijenata^(a) koji su postigli HiSCR^(b) u 24. i 36.
nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su
primali adalimumab svake nedjelje
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| | Placebo | Adalimumab | Adalimumab |
| | | | |
| | (ukidanje | 40 mg svake druge | 40 mg svake |
| | liječenja) | nedjelje | nedjelje |
| | | | |
| | N = 73 | N = 70 | N = 70 |
+====================+:==================:+:===================:+:==================:+
| Nedjelja 24 | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) |
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| Nedjelja 36 | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
+--------------------+--------------------+---------------------+--------------------+
| ^(a) Pacijenti koji su ostvarili bar djelimičan odgovor na liječenje adalimumabom |
| u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja. |
| |
| ^(b) Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterijume za gubitak |
| odgovora ili izostanak poboljšanja morali su da prekinu ispitivanja i vodili su se |
| kao pacijenti bez odgovora. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar djelimičan odgovor
i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedjelje, stopa HiSCR-a
u 48. nedjelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedjelji 65,1%. Pri
dugoročnijem liječenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje tokom
96 nedjelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbjednošću.
Među pacijentima kojima je liječenje adalimumabom ukinuto nakon 12.
nedjelje u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12
nedjelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake
nedjelje vratila se na nivoe slične onima prije prekida liječenja (56,0
%).
Crohn-ova bolest (engl. Crohn’s disease, CD)
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim,
dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim studijama na preko 1500
pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl.
Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena
primjena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili
imunomodulatornih ljekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata
nastavilo da uzima bar jedan od ovih ljekova.
Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u
dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD
studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF
antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i poslije2 nedjelje, 160
mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week
0), i 80 mg poslije2 nedjelje, 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg poslije2 nedjelje i 40 mg
adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i
20 mg poslije 2 nedjelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je
odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom
randomizovano je u dvije grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg
adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i
80 mg adalimumaba dvije nedjelje kasnije, i druga grupa koja je primala
placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon
prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili
dalje evaluirani.
Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u
kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), a 40 mg dvije nedjelje kasnije. U
4. nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg
adalimumaba svake nedjelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje ili
placebo tokom 56 nedjelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje
CDAI ≥ 70) u 4. nedjelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od
pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje
doze kortikosteroida nakon 8 nedjelja.
Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD
studiji II prikazani su u Tabeli 14.
Tabela 14. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+------------+--------------------------------------+---------------------------+
| | CD studija I: | CD studija II: |
| | | |
| | pacijenti koji nisu ranije primali | pacijenti koji su primali |
| | infliksimab | infliksimab |
+============+:==========:+:==========:+:==========:+:===========:+:===========:+
| | Placebo | Adalimumab | Adalimumab | Placebo | Adalimumab |
| | | | | | |
| | N=74 | 80/40 mg | 160/80 mg | N=166 | 160/80 mg |
| | | | | | |
| | | N = 75 | N = 76 | | N = 159 |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Nedjelja 4 | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Klinička | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* |
| remisija | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Klinički | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
| odgovor | | | | | |
| (CR-100) | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
Sve p-vrijednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba
*p < 0,001
** p < 0,01
Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe koje su primale
indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava
bila je veća u grupi 160/80 mg.
U CD studiji III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je
klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji
su imali klinički odgovor u 4. nedjelji već je ranije koristilo neki
drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora
nalaze se u Tabeli 22. Klinička remisija se održala relativno
konstantnom bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.
Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su
statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u
poređenju sa placebom u 56. nedjelji.
Tabela 15. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat
pacijenata)
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 | Adalimumab 40 |
| | | mg svake druge | mg svake |
| | | nedjelje | nedjelje |
+:==========================+:=======:+:===============:+:=============:+
| Nedjelja 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinička remisija | 17% | 40%* | 47%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinički odgovor (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Pacijenti u remisiji | 3% | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
| bez upotrebe steroida ≥ | (2/66) | | |
| 90 dana^(a) | | | |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Nedjelja 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinička remisija | 12% | 36%* | 41%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Klinički odgovor (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
| Pacijenti u remisiji | 5% | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
| bez upotrebe steroida ≥ | (3/66) | | |
| 90 dana^(a) | | | |
+---------------------------+---------+-----------------+---------------+
* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udjela
** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udjela
^(a) samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide
Među pacijentima koji u 4. nedjelji nisu imali klinički odgovor, 43%
pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12.
nedjelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi
rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na
terapiju do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do
12. nedjelje. Produženje terapije duže od 12 nedjelja nije dalo bolji
klinički rezultat (pogledati dio 4.2).
117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i
III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom dijelu terapije
adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233
pacijenta.
Kvalitet života
U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedjelji kod pacijenata koji su
randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o
zapaljenjskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory bowel disease
questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata
koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su
uzimale adalimumab imale su u nedjeljama 26 i 56 bolje rezultate od
grupe koja je uzimala placebo.
Ulcerozni kolitis
Bezbjednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u
randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod
odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim
kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrijednost endoskopskog subskora od
2-3).
U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju
antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i poslije 2 nedjelje,
odnosno adalimumab 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta
nedjelja, Week 0), i 80 mg poslije2 nedjelje, ili adalimumab 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg
poslije2 nedjelje. Nakon 2. nedjelje, pacijenti iz obije grupe koji su
primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na
svake dvije nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2
bez subskora > 1) mjerena je u 8. nedjelji.
U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u početnoj
nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), 80 mg nakon 2 nedjelje,
a zatim 40 mg svake druge nedjelje, dok je 246 pacijenata primalo
placebo. Klinička remisija je mjerena u 8. nedjelji, a održavanje
remisije u 52. nedjelji.
Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg
postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u
odnosu na placebo, u 8. nedjelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%,
p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II,
21/41 (51%) pacijenata liječenih adalimumabom koji su bili u remisiji u
8. nedjelji, održalo je remisiju i u 52. nedjelji.
Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u
Tabeli 16.
Tabela 16. Odgovor, remisija i zacjeljenje mukoze u studiji UC-II
(procenat pacijenata)
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| | Placebo | Adalimumab 40 mg svake druge |
| | | nedjelje |
+=========================+:===========:+:============================:+
| 52. nedjelja | N=246 | N=248 |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Klinički odgovor | 18% | 30%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Klinička remisija | 9% | 17%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Zacjeljenje mukoze | 15% | 25%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Remisija bez steroida | 6% | 13%* |
| ≥ 90 dana^(a) | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| | (N=140) | (N=150) |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| 8. i 52. nedjelja | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavan odgovor | 12% | 24%** |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavana remisija | 4% | 8%* |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
| Održavano zacjeljenje | 11% | 19%* |
| mukoze | | |
+-------------------------+-------------+------------------------------+
Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1;
Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu
na početnu vrijednost ≥3 poena i
≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne
vrijednosti RBS od 0 ili 1;
*p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo
**p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo
^(a) procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku
studije
Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, 47% je imalo
odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zacjeljenja
mukoze, dok je u 52. nedjelji 20% bilo u remisiji bez primjene steroida
≥ 90 dana.
Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija
antagonistom TNF-a, infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost
adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima
koji prethodno nisu primali antiTNF terapiju. Među pacijentima kod kojih
je prethodna primjena anti-TNF terapije bila bezuspješna, remisiju u 52.
nedjelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10%
pacijenata koji su primali adalimumab.
Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren,
dugoročni produžetak studije (UC-III). Nakon trogodišnje primjene
adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj
remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.
Stopa hospitalizacija
Tokom 52 nedjelje studija UC-I i UC-II, primijećene su niže stope
hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih
ulceroznim kolitisom, za pacijente liječene adalimumabom u odnosu na
placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata liječenih
adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po
pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrijednosti kod
hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po
pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.
Kvalitet života
U studiji UC-II, liječenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja
rezultata u upitniku o zapaljenjskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).
Uveitis
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivani su kod odraslih
pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i
panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim
uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom
kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili
adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40
mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila
je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog
imunosupresiva.
Ispitivanje UV I procjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom
uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60
mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje
primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je
uslijedilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak
primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.
Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom
kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno
hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do
35 mg/dan). Nakon toga je uslijedila obavezno postepeno smanjivanje doze
i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je
„vrijeme do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se
višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim
i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na
broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell
grade), stepenu zamućenja staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual
acuity, BCVA).
Pacijenti koji su završili studije UV I i UV II zadovoljavali su
kriterijum da budu uključeni u nekontrolisani dugoročni produžetak
studije sa prvobitno planiranim trajanjem od 78 nedjelja. Pacijentima je
bilo dozvoljeno da nastave sa uzimanjem ispitivanog lijeka nakon 78.
nedjelje dok ne dobiju pristup adalimumabu.
Klinički odgovor
Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje
rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih adalimumabom u
odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 17). Oba
ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu
neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 1).
Tabela 17. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Analiza | N | Neuspjeh | Medijana | HR^(a) | 95% CI za | p-vrijednost^(b) |
| | | | vremena do | | HR^(a) | |
| Liječenje | | N (%) | neuspjeha | | | |
| | | | (mjeseci) | | | |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:================:+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV I |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| primarna analiza (ITT) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | < 0,001 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV II |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| primarna analiza (ITT) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NP^(c) | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV
I), odnosno u 2. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se
događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji
nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz
ispitivanja.
^(a) HR za adalimumab u odnosu na placebo iz regresije proporcionalnih
hazarda, uz liječenje kao faktor.
^(b) Dvostrana p-vrijednost iz log-rank testa.
^(c) NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod
rizikom imalo je događaj.
Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV I)
odnosno u 2. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV II)
[]
Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# =
Adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).
U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist
adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U
ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za
oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist
adalimumaba.
Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni
produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika je smatrano
nepodobnim (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posljedica
dijabetične retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i
zato nisu bili uključeni u primarnu analizu efikasnosti. Od preostalog
364 pacijenta, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) učestvovalo je u
otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Prema pristupu
zasnovanom na zapaženim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenta bolest je
bila u mirovanju (bez aktivnih inflamatornih lezija, stepen prema broju
ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade)
≤ 0,5 +, stepen zamućenja staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH]
grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na
dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primjene
steroida. U 78. nedjelji najbolja korigovana oštrina vida (engl. best
corrected visual acuity, BCVA) se ili poboljšala ili održala na istom
nivou (pogoršanje za < 5 slova) kod 88,6% očiju. Podaci za period
poslije78. nedjelje bili su konzistentni sa ovim rezultatima, ali se
broj ispitanika smanjio poslije ovog perioda. Među pacijentima koji su
prekinuli učešće u ispitivanju, njih 18% to je učinilo zbog neželjenih
dejstava, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na liječenje
adalimumabom.
Kvalitet života
U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi
s obzirom na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali
pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a
srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid,
bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u
ispitivanju UV I, kao i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju
UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog
adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno
efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV
II.
Imunogenost
Tokom liječenja adalimumabom mogu se razviti antitijela na adalimumab.
Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i
smanjenom efikasnošću adalimumaba. Nema očigledne korelacije između
prisustva antitijela na adalimumab sa pojavom neželjenih događaja.
Pedijatrijska populacija
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod
adolescenata
Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescentnih
pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Efikasnost
adalimumaba u liječenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i
povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda, kao i na vjerovatnoći da su tok bolesti,
patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod odraslih osoba
pri istim nivoima izloženosti. Bezbjednost preporučene doze adalimumaba
u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
zasniva se na bezbjednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i
kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj
učestalosti doziranja (pogledati dio 5.2).
Crohn-ova bolest kod djece
Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj,
duplo-slijepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti
i bezbjednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja
zavisi od tjelesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska
ispitanika, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umjerenim
do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim rezultatom prema
Indeksu aktivnosti Crohn-ove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s
Disease Activity Index, PCDAI) >30. Ispitanici su prethodno morali imati
neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u liječenju Crohn-ove
bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici
su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na
infliksimab ili ga nisu podnosili.
Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu
na svoju tjelesnu masu: pacijenti sa tjelesnom masom ≥ 40 kg primili su
160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80
mg nakon dvije nedjelje, a ispitanici sa tjelesnom masom < 40 kg primili
su 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40
mg nakon dvije nedjelje.
U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na tjelesnu masu
da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji
održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 18.
Tabela 18. Terapija održavanja
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa Niska doza Standardna doza
pacijenta
-------------------- ------------------------ -------------------------
< 40 kg 10 mg svake druge 20 mg svake druge
nedjelje nedjelje
≥ 40 kg 20 mg svake druge 40 mg svake druge
nedjelje nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Rezultati efikasnosti
Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u 26. nedjelji,
definisana kao PCDAI skor ≤ 10.
Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI
skora za najmanje 15 bodova od početne vrijednosti) prikazani su u
Tabeli 19. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora
prikazan je u Tabeli 20.
Tabela 19. Pedijatrijska CD studija PCDAI klinička remisija i odgovor
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| | Standardna doza: | Niska doza: | p-vrijednost* |
| | | | |
| | 40/20 mg svake druge | 20/10 mg svake druge | |
| | nedjelje | nedjelje | |
| | | | |
| | N=93 | N=95 | |
+=============+:====================:+:=====================:+:=============:+
| Nedjelja 26 | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinička | 38,7% | 28,4% | 0,075 |
| remisija | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinički | 59,1% | 48,4% | 0,073 |
| odgovor | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Nedjelja 52 | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinička | 33,3% | 23,2% | 0,100 |
| remisija | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
| Klinički | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
| odgovor | | | |
+-------------+----------------------+-----------------------+---------------+
*p vrijednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu
Tabela 20. Pedijatrijska CD studija, prekid upotrebe kortikosteroida ili
imunomodulatora i remisija fistula
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| | Standardna doza: | Niska doza: | p-vrijednost¹ |
| | | | |
| | 40/20 mg svake | 20/10 mg svake | |
| | druge nedjelje | druge nedjelje | |
+====================+:=================:+:=================:+:=============:+
| Prekid | N=33 | N=38 | |
| kortikosteroida | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 26. nedjelja | 84,8% | 65,8% | 0,066 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| Prekid | N=60 | N=57 | |
| imunomodulatora² | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 30,0% | 29,8% | 0,983 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| Remisija fistula³ | N=15 | N=21 | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 26. nedjelja | 46,7% | 38,1% | 0,608 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
| 52. nedjelja | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+
¹ p vrijednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu
² imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u 26. nedjelji
ili nakon 26 nedjelje ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za
klinički odgovor
³ definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na
početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posjete nakon početka
liječenja
Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase i
rasta, u odnosu na početne vrijednosti, uočeno je u obije grupe
ispitanika, u 26. nedjelji i u 52. nedjelji.
Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života
(uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrijednosti, takođe je
primjećeno u obije ispitivane grupe pacijenata.
Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa
Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni
dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom,
74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je
bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da
ima klinički odgovor prema PCDAI.
Ulcerozni kolitis kod djece
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju kod 93 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 5 do 17 godina sa umjerenim do teškim ulceroznim
kolitisom (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3
poena, potvrđeno centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji su
imali neadekvatan odgovor ili intoleranciju na konvencionalnu terapiju.
Oko 16% bolesnika u ispitivanju nije imalo uspjeha s prethodnim
liječenjem antagonistom TNF-a. Onim bolesnicima koji su primali
kortikosteroide pri uključivanju u studiju bilo je dozvoljeno postepeno
smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.
U indukcionom periodu studije, 77 bolesnika je randomizovano u odnosu
3:2 da primaju dvostruko slijepi tretman adalimumabom sa indukcionom
dozom od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao
nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u
2. nedjelji; ili dozom indukcije od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1.
nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obije grupe su
primale 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedjelji. Nakon izmene i
dopune dizajna studije, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u
indukcioni period studije primilo je otvoreno liječenje adalimumabom u
induktivnoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1.nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.
U 8. nedjelji, 62 pacijenta koji su pokazali klinički odgovor prema
delimičnom Mayo rezultatu (engl. partial Mayo Score (PMS); definisan kao
smanjenje PMS ≥ 2 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) su podjednako
randomizovani da primaju dvostruko slijepi tretman održavanja sa
adalimumabom u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, ili
dozu održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje.
Prije izmjene i dopune dizajna studije, 12 dodatnih bolesnika koji su
pokazali klinički odgovor prema PMS su randomizovani da primaju placebo,
ali nisu uključeni u potvrdnu analizu efikasnosti.
Pogoršanje bolesti je definisano kao povećanje PMS od najmanje 3 poena
(za pacijente sa PMS od 0 do 2 u 8. nedjelji), za najmanje 2 poena (za
pacijente sa PMS od 3 do 4 u 8. nedjelji) ili za najmanje 1 poen (za
pacijente sa PMS- od 5 do 6 u 8. nedjelji).
Pacijenti koji su ispunili kriterijume za pogoršanje bolesti u 12.
nedjelji ili poslijesu randomizovani da primaju reindukcionu dozu od 2,4
mg/kg (maksimalno 160 mg) ili dozu od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i
nakon toga nastavili su da primaju odgovarajuću dozu održavanja.
Rezultati efikasnosti
Koprimarne mjere ishoda studije bile su klinička remisija prema PMS
(definisana kao PMS ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 8.
nedjelji i klinička remisija po FMS (engl. Full Mayo Score) (definisana
kao Mayo ocjena ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 52. nedjelji
kod pacijenata koji su postigli klinički odgovor po PMS u 8. nedjelji.
Stope kliničke remisije po PMS u 8. nedjelji za pacijente u svakoj od
dvostruko slijepih indukcionih grupa za adalimumab su predstavljene u
tabeli 21.
Tabela 21. Klinička remisija po PMS nakon 8 nedjelja
+------------+-----------------------------+--------------------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b, c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | početnoj nedjelji (označena | početnoj nedjelji |
| | kao nulta nedjelja, Week 0) | (označena kao nulta |
| | / placebo u 1. nedjelji | nedjelja, Week 0), i 1. |
| | | nedjelji |
| | N=30 | |
| | | N=47 |
+:==========:+:===========================:+:========================:+
| Klinička | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) |
| remisija | | |
+------------+-----------------------------+--------------------------+
^(a) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
^(b) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji
^(c) Ne uključujući otvorenu indukcionu dozu adalimumaba od 2,4 mg/kg
(maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja,
Week 0), i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) u 4. i 6. nedjelji
Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8.
nedjelji nisu ispunili cilj
U 52. nedjelji, klinička remisija prema FMS kod bolesnika sa odgovorom u
8. nedjelji, klinički odgovor prema FMS (definisano kao smanjenje Mayo
skora ≥ 3 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) kod bolesnika sa
odgovorom u 8. nedjelji, zarastanje sluzokože (definisano kao podskor
Mayo endoskopije ≤ 1 ) kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji,
klinička remisija prema FMS kod bolesnika u remisiji u 8. nedjelji i
proporcija ispitanika koji su postigli remisiju bez upotrebe
kortikosteroida prema FMS u 8. nedjelji su procijenjeni kod pacijenata
koji su primali dvostruko slijepe doze održavanja adalimumaba, sa
maksimalnom dozom od 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg /kg) i
maksimalnom dozom od 40 mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (tabela 22).
Tabela 22: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b) |
| | | |
| | Maksimalno 40 | Maksimalno 40 |
| | mg svake druge | mg svake |
| | nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+:====================================+:==============:+:==============:+
| Klinička remisija prema PMS kod | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45.2%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Klinički odgovor prema PMS kod | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Zaliječenje mukoze kod bolesnika sa | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) |
| odgovorom u 8. nedjelji prema PMS | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija kod bolesnika u | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) |
| remisiji u 8. nedjelji prema PMS | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
| Remisija bez kortikosteroida kod | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) |
| bolesnika sa odgovorom u 8. | | |
| nedjelji prema PMS^(x) | | |
+-------------------------------------+----------------+----------------+
^(a) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje
^(b) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje
^(c) Kod pacijenata koji su istovremeno primali kortikosteroide na
početku
Napomena: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili
koji su randomizovani na terapiju reindukcije ili terapiju održavanja
smatrani su onima koji nisu dostigli odgovor u 52. nedjelji
Dodatne istraživačke mjere efikasnosti uključivale su klinički odgovor
prema indeksu aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl.
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index - PUCAI) (definisan kao
smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 poena u odnosu na početne vrijednosti) i
kliničku remisiju prema PUCAI (definisana kao PUCAI < 10) u 8. i 52.
nedjelji (Tabela 23).
Tabela 23: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| | 8. nedjelja |
| +------------------------+------------------------+
| | Adalimumab^(a) | Adalimumab^(b,c) |
| | | |
| | Maksimalno 160 mg u | Maksimalno 160 mg u |
| | početnoj nedjelji | početnoj nedjelji |
| | (označena kao nulta | (označena kao nulta |
| | nedjelja, Week 0) / | nedjelja, Week 0) i |
| | placebo u 1.nedjelji | 1.nedjelji |
| | | |
| | N=30 | N=47 |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Klinička remisija | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) |
| prema PUCAI | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički odgovor | 15/30 (50,0%) | 32,47 (68,1%) |
| prema PUCAI | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | 52. nedjelja |
| +------------------------+------------------------+
| | Adalimumab^(d) | Adalimumab^(e) |
| | | |
| | Maksimalno 40 mg svake | Maksimalno 40 mg svake |
| | druge nedjelje | nedjelje |
| | | |
| | N=31 | N=31 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinička remisija | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) |
| prema PUCAI kod | | |
| bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS u | | |
| 8. nedjelji | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički odgovor | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) |
| prema PUCAI kod | | |
| bolesnika sa | | |
| odgovorom prema PMS u | | |
| 8. nedjelji | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2
mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji
^(b) Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg
(maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji
^(c) Ne uključujući indukcionu dozu adalimumaba u otvorenoj studiji od
2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno
80 mg) u 2. nedjelji
^(d) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje
^(e) Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje
Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40
mg) u 4. i 6. nedjelji.
Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8.
nedjelji nisu ispunili krajnje ciljeve.
Napomena 3: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili
koji su randomizovani da primaju terapiju reindukcije ili terapiju
održavanja smatrani su onima koji nisu ispunili krajnje ciljeve u 52.
nedjelji.
Među bolesnicima koji su liječeni lijekom adalimumab i koji su primili
ponovno indukcijsko liječenje tokom perioda održavanja, 2/6 (33%)
postiglo je klinički odgovor prema FMS u 52. Nedjelji.
Kvalitet života
Za grupe liječene adalimumabom klinički značajna poboljšanja u odnosu na
početnu vrijednost primjećena su u IMPACT III i u rezultatima upitnika o
radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and
Activity Impairment - WPAI) kojeg su popunjavali negovatelji.
Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na
početne vrijednosti je primjećeno za grupe liječene adalimumabom, a
klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase (BMI) u
odnosu na početnu vrijednost je primjećeno za ispitanike na visokoj dozi
održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/ kg) svake nedjelje.
Pedijatrijski uveitis
Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ocjenjivale su se u randomizovanom,
dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina koji su imali
aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili
refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti
su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase
< 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase ≥ 30 kg)
svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su
primali na početku ispitivanja.
Primarni parametar praćenja bilo je „vrijeme do neuspjeha liječenja“.
Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili
dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje
uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih
očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova, kao i
prekid liječenja na duži period.
Klinički odgovor
Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu
na placebo (vidjeti Sliku 2, P < 0,0001 iz log-rank testa). Medijana
vremena do neuspjeha liječenja iznosio je 24,1 nedjelju kod ispitanika
koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom
medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogao procijeniti jer je do
neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine tih ispitanika.
Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u
odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (engl. Hazard ratio) (HR (=
0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).
Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do
neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja uveitisa kod djece
[]
Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); A = Adalimumab
(broj pacijenata pod rizikom)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo
resorbuje i raspodjeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu
se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost
adalimumaba je procijenjena u tri studije sprovedene sa referentnim
proizvodom nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%.
Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg
koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40
mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije
(V_(ss)) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvrijeme eliminacije u
terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije
adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa
reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.
Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge
nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA),
srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke
ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene
metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz istovremenu primjenu
metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju
dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon
supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake
nedjelje.
Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne
koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5
mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg
svake druge nedjelje.
Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u početnoj nedjelji
(označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg u 2. nedjelji kod
odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda
(hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u
2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se
adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja
vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do
36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.
Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim
zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) predviđena je uz
pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu
farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih
pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis,
Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom).
Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem
znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina
tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom
tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli
bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake
nedjelje.
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon
udarne doze od 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta
nedjelja, Week 0) i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute
su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/ml.
Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena
kao nulta nedjelja, Week 0) praćene dozom od 80 mg adalimumaba u drugoj
nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko
12 mikrograma/ml tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom
bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba
svake druge nedjelje prosječna najniža koncentracija adalimumaba u
serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove
bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40
mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i drugoj
nedjelji, u zavisnosti od granične vrijednosti za tjelesnu masu od 40
kg. U 4. nedjelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili
standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg
svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja.
Srednja vrijednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu
nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod pacijenata sa
tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod
pacijenata sa tjelesnom masom < 40 kg (80/40 mg).
Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji,
prosječne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje
bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu,
i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne
koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju
adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod
pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku
nedjelju, prosječna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52
nedjelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ±
3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).
Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon
udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao
nulta nedjelja, Week 0) i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj
nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko
12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali
terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja
vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke
ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.
Nakon supkutane primjene doze prilagođene tjelesnoj masi od 0,6 mg/kg
(maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje pedijatrijskim pacijentima sa
ulceroznim kolitisom, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 5,01±3,28 mg/ml u 52.
nedjelji. Za pacijente koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg)
svake nedjelje, srednja (±SD) minimalna koncentracija adalimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 15,7±5,60 mg/ml u 52.
nedjelji.
Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u
početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon čega
slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje, dovela je do
srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od
približno 8 – 10 mikrograma/ml.
Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom
predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i
simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih
pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski
artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom).
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze
kod djece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u
odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja
sistemske izloženosti.
Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim
modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost
adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih sa 80 mg svake druge
nedjelje i onih liječenih sa 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle
pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih
žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom,
pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, i
pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).
Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj
populaciji
Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim
artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza
između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna
plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina
maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3
mikrograma/ml (95% CI: 1 - 6 mikrograma/ml).
Veza između izloženosti i odgovora na liječenje između koncentracije
adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa
teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA
rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija
adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata
'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od
približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 - 10,5).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod
više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su
tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom
masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se
da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens
adalimumaba. Primjećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u
serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod
pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili
bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na
osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze
i genotoksičnosti.
Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije
su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17
majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za
plod. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne
toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa
adalimumabom, uslijed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa
ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih
antitijela glodara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Saharoza;
Polisorbat 80;
Voda za injekcije;
Hlorovodonična kiselina (za stabilizaciju pH);
Natrijum hidroksid (za stabilizaciju pH).
6.2. Inkompatibilnosti
Uslijed nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim proizvodima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Pojedinačni napunjeni injekcioni špric se može čuvati na temperaturi do
najviše 25°C tokom perioda do 30 dana. Napunjeni injekcioni špric mora
biti odbačen ukoliko se ne iskoristi u periodu od 30 dana.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je 0,8 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom veličine 29
G, proširenim držačima za prste i zaštitnikom za iglu i čepom klipa
(bromobutil guma).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric upakovan u PVC/PE blister, sa 1
jastučićem natopljenim alkoholom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6575 - 7258
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine