Hollesta uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
HOLLESTA, 10 mg, филм таблетa
HOLLESTA, 20 mg, филм таблетa
ИНН: симвастатин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
HOLLESTA, 10 mg, филм таблетa
1 филм таблета садржи 10 mg симвастатина.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
HOLLESTA, 20 mg, филм таблетa
1 филм таблета садржи 20 mg симвастатина.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Филм таблета
Црвено-ружичастa, округлa, биконвекснa, филм таблетa са подионом цртом
на једној страни.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Хиперхолестеролемија
Терапија примарне хиперхолестеролемије или мјешовите дислипидемије, као
допуна дијети, када нема адекватног одговора на дијету и друге
нефармаколошке третмане (нпр. физичка активност, редукција тјелесне
тежине).
Терапија хомозиготне фамилијарне хиперхолестеролемије као додатак дијети
и другим третманима за снижавање липида (нпр. LDL афереза) или када
овакви третмани нијесу одговарајући.
Превенција кардиоваскуларних обољења
Смањење кардиоваскуларног морталитета и морбидитета код пацијената са
манифестним атеросклерозним кардиоваскуларним обољењима или дијабетес
мелитусом, са нормалним или повећаним нивоом холестерола, као додатак у
циљу корекције фактора ризика и допуна другој кардиопротективној
терапији (погледати дио 5.1).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање се креће од 5-80 mg на дан, орално, као појединачна доза која
се узима увече. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба да се
врши у интервалу који није краћи од 4 недјеље, максимално до 80 mg на
дан, као појединачна доза увече. Дозирање од 80 mg препоручује се само
код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом и високим ризиком од
кардиоваскуларних компликација када нијесу постигнути жељени резултати
третманом нижим дозама и када се очекује да корист превазилази
потенцијалне ризике (погледати дјелове: 4.4 и 5.1).
Хиперхолестеролемија
Прије почетка терапије лијеком HOLLESTA, пацијент треба да започне
стандардну дијету за смањење холестерола и да настави дијету у току
трајања терапије. Уобичајена почетна доза је 10-20 mg дневно, дата као
појединачна доза, увече. Код пацијената код којих је потребно да се
постигне веће снижавање вриједности LDL холестерола (више од 45%),
лијечење се може започети дневном дозом од 20-40 mg, једнократно, увече.
Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба спровести као што је горе
наведено.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеремија
Базирано на резултатима из контролисане клиничке студије, препоручена
почетна доза лијека HOLLESTA је 40 mg/дан, увече.
HOLLESTA треба да се употребљава као додатак осталим третманима за
смањење масноће (нпр. LDL aфереза) или уколико су ти третмани
недоступни.
Код пацијената који су истовремено на терапији лијеком ломитапид и
лијеком HOLLESTA, не смије се прекорачити доза од 40 mg/дан (погледати
дјелове: 4.3, 4.4, и 4.5).
Превенција кардиоваскуларних обољења
Код пацијената са високим ризиком од настанка коронарних обољења
(обољење срца са или без хиперлипидемије) уобичајена доза лијека
HOLLESTA је 20 до 40 mg на дан, дато као појединачна доза, увече.
Терапију треба започети истовремено уз одговарајућу дијету и физичку
активност. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба спровести као
што је горе наведено.
Комбинована терапија
Лијек HOLLESTA је ефикасан уколико се узима сам или у комбинацији са
секвестрантима жучне киселине. HOLLESTA треба да се узме најмање 2 сата
прије или 4 сата послије узимања секвестранта жучне кисјелине.
Код пацијената који истовремено са лијеком HOLLESTA узимају фибрате,
осим гемфиброзила (погледати дио 4.3) или фенофибрата, доза лијека
HOLLESTA не треба бити већа од 10 mg/дневно. Код пацијената који користе
амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или љекове који садрже
елбасвир или гразопревир, истовремено са лијеком HOLLESTA, доза лијека
HOLLESTA не треба бити већа од 20 mg/дневно (погледати дјелове: 4.4 и
4.5).
Ренална инсуфицијенција
Код пацијената са умјереном реналном инсуфицијенцијом није потребно
прилагођавати дозу.
Код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина
< 30 ml/min), дозе већe од 10 mg/дан треба да буду пажљиво размотрене и
уколико се сматрају неопходним, примијенити их са опрезом.
Старијих пацијената
Није потребно прилагођавање дозе.
Педијатријска популација
За дјецу и адолесценте (дјечаци у II или вишем стадијуму према
Tanner-овој скали сексуалног сазријевања и дјевојчице код којих је
прошла најмање једна година након прве менструације, узраста 10-17
година) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, уобичајена
препоручена почетна доза симвастатина је 10 mg једном дневно, увече.
Дјеца и адолесценти би требало да буду на стандардној дијети за
снижавање вриједности холестерола прије започињања терапије
симвастатином; дијету треба наставити и током терапије симвастатином.
Препоручени дозни опсег је 10-40 mg/дан; максимална препоручена доза је
40 mg/дан. Дозе би требало да буду индивидуално прилагођене у складу са
препорученим терапијским циљем, као што је препоручено педијатријским
третманом (погледати дјелове: 4.4 и 5.1). Прилагођавање дозе се треба
урадити у интервалу од 4 недјеље или више.
Искуства о употреби симвастатина код дјеце у периоду прије пубертета су
ограничена.
Начин примјене
За оралну примјену. Лијек HOLLESTA се може примјењивати као појединачна
доза, увече.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на симвастатин или на неку од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1;
- Активно обољење јетре или необјашњиво перзистентно повећање
вриједности серумских трансаминаза;
- Трудноћа и дојење (погледати дио 4.6);
- Заједничка примјена са јаким инхибиторима ензима CYP3A4 (агенси које
повећавају ПИК приближно 5 пута и више) (итраконазол, кетоконазол,
посаконазол, вориконазол, инхибитори ХИВ протеазе (нелфинавир),
боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин,
нефазодон и љекови које садрже кобицистат) (погледати дјелове: 4.4 и
4.5);
- Истовремена примјена љекова гемфиброзил, циклоспорин или даназол
(погледати дјелове: 4.4 и 4.5);
- Код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом,
истовремена примјена ломитапида и лијека HOLLESTA у дозама > 40 mg
(погледати дјелове: 4.2, 4.4 и 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Миастенија
У неколико случајева забиљежено је да статини изазивају de novo или
погоршавају већ постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију
(погледати дио 4.8). Примјену лијека HOLLESTA потребно је прекинути у
случају погоршања симптома. Забиљежено је поновно појављивање када је
исти или неки други статин (поновно) примијењен.
Миопатија/рабдомиолиза
Симвастатин као и други инхибитори HMG – CoA редуктазе повремено може
проузроковати миопатију, која се манифестује као бол у мишићима,
осјетљивост (на додир) и мишићна слабост удружена са повећаним
вриједностима креатин киназе десет пута већим од нормалних. Миопатија се
понекад јавља у форми рабдомиолизе, са или без акутне реналне
инсуфицијенције, која се јавља секундарно као посљедица миоглобинурије и
врло ријетко доводи до смртног исхода. Високе концентрације инхибитора
HMG-CoA редуктазе у плазми повећавају ризик од миопатије, (нпр. повећање
концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми), што
дјелимично може бити посљедица интеракције са љековима који
интерферирају са метаболизмом симвастатина и/или путевима транспорта.
Као и код других инхибитора HMG-CoA редуктазе, ризик од
миопатије/рабдомиолизе је дозно условљен. У бази података из клиничких
студија којима је обухваћено 41413 пацијената лијечених симвастатином,
од којих је 24747 (приближно 60%) учествовало у студијама које су имале
медијану периода праћења од најмање 4 године, учесталост појаве
миопатије је износила приближно 0.03%, 0.08% и 0.61% код доза од 20, 40
и 80 mg/дан, редом наведено. У овим студијама пацијенти су били пажљиво
праћени и неки медицински производи које дају интеракције су били
искључени.
У клиничкој студији у којој су пацијенти са историјом инфaркта миокарда
третирани симвастатином у дози од 80 mg/дан (просјечно вријеме праћења
износило је 6.7 година), инциденца појаве миопатије је била просјечно 1%
у поређењу са 0.02% код пацијената који су узимали дозу од 20 mg/дан.
Приближно, половина ових случајева миопатије се јавила током прве године
терапије. Инциденца појаве миопатије током сваке наредне године лијечења
је износила око 0.1 % (погледати дјелове: 4.8 и 5.1).
Ризик од појаве миопатије је већи код пацијената који су на терапији
лијеком симвастатин у дози од 80 mg у поређењу са другим терапијама
заснованим на статинима који имају сличну ефикасност при снижавању
вриједности LDL-холестерола. Због тога се доза од 80 mg лијека HOLLESTA
смије користити само код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом, а
који имају висок ризик од развоја кардиоваскуларних компликација код
којих није постигнут терапијски ефекат нижим дозама и када се очекује да
корист овакве терапије превазилази потенцијалне ризике. Код пацијената
који узимају лијек симвастатин у дози од 80 mg, а треба да узимају и
неки други лијек који ступа у интеракцију са симвастатином, треба да се
користе ниже дозе симвастатина или алтернативни режим лијечења заснован
на статинима са мањим потенцијалом за развој лијек-лијек интеракција
(погледати испод: ''Мјере које смањују ризик од миопатије изазване
интеракцијом љекова'' и дјелове: 4.2, 4.3 и 4.5).
У клиничком испитивању које је укључивало пацијенте са високим ризиком
од кардиоваскуларног обољења, који су лијечени симвастатином у дози од
40 mg/дан (средње вријеме праћења 3.9 година) инциденца појаве миопатије
износила је просјечно 0.05% за пацијенте који нијесу кинеског поријекла
(n=7367) у поређењу са 0.24% код пацијената кинеског поријекла (n=5468).
Иако су пацијенти кинеског поријекла били jедини представници азијске
популације која је учествовала у испитивању, треба обратити посебну
пажњу приликом прописивања симвастатина пацијентима азијског поријекла и
терапију започети најнижом потребном дозом.
Смањена функција транспортних протеина
Смањена функција ОАТР транспортних протеина јетре може повећати
системску изложеност симвастатинске киселине и самим тим повећати ризик
од појаве миопатије и рабдомиолизе. Смањена функција се може јавити као
резултат инхибиције узроковане интеракцијом љекова (нпр. циклоспорин)
или код пацијената који су носиоци SLCO1B1 c.521T > C генотипа.
Пацијенти који носе SLCO1B1 генски алел (c.521T > C), који кодира мање
активни OATP1B1 протеин, имају повећану системску изложеност
симвастатинске киселине и самим тим повећан ризик од миопатије. Ризик од
миопатије усљед примјене високих доза (80 mg) симвастатина је око 1%
уопштено, без генетског тестирања. На основу резултата SEARCH клиничке
студије, носиоци хомозиготног С алела (познати као СС) који су били на
терапији симвастатином од 80 mg имају ризик од миопатије од 15% у току
једне године, док ризик код носиоца хетерозиготног С алела (СТ) износи
1.5%. Ризик од 0.3% одговара пацијентима који имају најчешћи генотип
(ТТ) (погледати дио 5.2). Гдје је могуће, генотипизација на присуство С
алела треба да буде дио корист-ризик процјене прије прописивања дозе од
80 mg симвастатина за поједине пацијенте и високе дозе треба избјегавати
код пацијената који имају СС генотип. Међутим, одсуство овог гена након
генотипизације не искључује могућност појаве миопатије.
Мјерење креатин киназе
Креатин киназа (КК) не треба да се мјери након напорне физичке
активности или у случају других могућих фактора који могу да повећају
ниво КК, зато што је у таквим случајевима интерпретација резултата
значајно отежана.
Уколико су нивои КК значајно повећани изнад базне линије (> 5 пута у
односу на нормалне вриједности), тест треба да се понови послије 5 до 7
дана да би се резултати потврдили.
Прије почетка терапије
Сви пацијенти који почињу терапију симвастатином или они код којих се
доза симвастатина повећава у току терапије, треба да буду упозорени на
ризик од појаве миопатије и да се одмах обрате љекару уколико осјете бол
у мишићима, нарочито ако је праћен осјетљивошћу и мишићном слабошћу.
Опрез је потребан код пацијената са предиспонирајућим факторима за
рабдомиолизу.
У циљу одређивања потребно је да се мјерење обави прије почетка терапије
у сљедећим ситуацијама:
- код старијих пацијената (преко 65 година старости);
- код пацијената женског пола,
- код пацијената са оштећењем бубрега;
- код пацијената са неконролисаним хипотиреоидизмом;
- код пацијената са историјом личних или фамилијарних хередитарних
мишићних поремећаја;
- код пацијената са историјом ранијих појава мишићне токсичности
приликом употребе статина или фибрата;
- код злоупотребе алкохола.
У овим ситуацијама требало би размотрити однос ризика и потенцијалне
користи за пацијента и препоручити клиничко праћење. Уколико је пацијент
већ имао мишићне поремећаје изазване статинима или фибратима, треба
уводити терапију другим лијеком из исте фармакотерапијске групе уз
повећан опрез. Уколико су вриједности креатин киназе значајно повишене у
односу на вриједности на почетку лијечења (> 5 изнад горње границе
нормалне вриједности), терапију не треба почињати.
У току терапије
Уколико се код пацијената за вријеме терапије статинима јави бол у
мишићима, слабост и грчеви, треба провјерити вриједности креатин киназе.
Уколико су ове вриједности значајно повишене (> 5 пута изнад горње
границе нормалне вриједности), без напорних физичких активности, као
узрока повећања, терапију треба прекинути. Уколико су мишићни симптоми
озбиљни и проузрокују неугодност у свакодневним активностима, и поред
тога што ниво КК није значајно повишен (< 5 пута у односу на горње
границе нормалне вриједности), треба размислити о прекиду терапије.
Уколико се сумња на миопатију из неких других разлога, терапију не треба
настављати.
Постоје веома ријетки случајеви имуно-посредоване некротизирајуће
миопатије (IMNM), током или након терапије неким статинима. IMNM је
клинички окарактерисана као: упорна проксимална мишићна слабост са
повећаном вриједношћу креатин киназе у серуму, која је присутна и након
престанка терапије статином (погледати дио 4.8).
Ако се симптоми отклоне и ниво КК врати на нормалу, може се поново
увести терапија истим лијеком или алтернативним статином у најмањој
могућој дози уз пажљиво праћење.
Већа учесталост миопатије је примијећена код пацијената код којих су
дозе титриране до 80 mg (погледати дио 5.1). Препоручује се периодично
праћење вриједности КК, јер се тако могу идентификовати субклинички
случајеви миопатије. Међутим, упркос појачаном надзору, могућност
развоја миопатије се не може у потпуности искључити.
Терапија симвастатином треба да се привремено прекине неколико дана
прије планиране веће хируршке интервенције или у случају било каквог
хитног медицинског стања или када је неопходна изненадна хируршка
интервенција.
Мјере које смањују ризик од миопатије изазване интеракцијом љекова
(погледати дио 4.5)
Ризик од развоја миопатије и рабдомиолизе је значајно повећан при
заједничкој употреби симвастатина са јаким инхибиторима ензима CYP3A4
(итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритромицин,
кларитромицин, телитромицин, инхибитори ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир),
боцепревир, телапревир, нефазодон и љекови који садрже кобицистат), као
и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Употреба ових љекова је
контраиндикована (погледати дио 4.3).
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је такође повећан при истовременој
употреби амијодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема са одређеним
дозама симвастатина (погледати дјелове: 4.2 и 4.5). Ризик од појаве
миопатије, укључујући рабдомиолизу може бити повећан приликом
истовремене примјене фусидинске киселине и статина (погледати дио 4.5).
За пацијенте са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, ризик се
може повећати код истовремене употребе ломитапида и симвастатина.
Због тога је заједничка употреба симвастатина са инхибиторима ензима
CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори
ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин,
кларитромицин, телитромицин, нефазодон и љекови који садрже кобицистат)
контраиндикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.5). Уколико је неизбјежна
терапија инхибиторима ензима CYP3A4 (агенси који повећавају ПИК
просјечно за 5 пута и више), у периоду док ова терапија траје треба
престати са узимањем симвастатина (и размислити о употреби алтернативног
статина) током терапије. Исто тако, потребна је посебна пажња када се
симвастатин комбинује са другим мање потентним инхибиторима ензима
CYP3A4: флуконазол, верапамил, дилтиазем (погледати дјелове: 4.2 и 4.5).
Треба избјегавати заједничку употребу симвастатина са соком од
грејпфрута.
Истовремена употреба симвастатина и гемфиброзила је контраиндикована
(погледати дио 4.3). Због повећаног ризика од миопатије и рабдомиолизе,
доза симвастатина не треба бити већа од 10 mg дневно код пацијената који
су на терапији симвастатином и другим фибратима осим фенофибрата
(погледати дјелове: 4.2 и 4.5). Опрез је потребан приликом прописивања
фенофибрата са симвастатином због тога што сваки од њих појединачно може
изазвати миопатију.
Симвастатин се не смије примјењивати истовремено са системским
формулацијама фусидинске киселине или седам дана након прекида терапије
фусидинском киселином. Код пацијената код којих се системска употреба
фусидинске киселине сматра неопходном, терапија статином треба да се
прекине док траје терапија фусидинском киселином. Пријављени су
случајеви рабдомиолизе (укључујући и неке са фаталним исходом) код
пацијената који су истовремено употребљавали фусидинску киселину и
статине (погледати дио 4.5). Пацијента треба посавјетовати да одмах
потражи медицински савјет уколико му се јаве било који симптоми мишићне
слабости, бола или осјетљивости. Терапија статином се може поново
започети 7 дана након посљедње дозе фусидинске киселине. У изузетним
случајевима, гдје је потребна продужена употреба системске фусидинске
киселине, нпр. у терапији тешких инфекција, потреба за комбинованом
терапијом симвастатина и фусидинске киселине треба да се разматра од
случаја до случаја и под строгим медицинским надзором.
Комбиновану терапију симвастатином у дозама већим од 20 mg дневно са
амијодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом треба
избјегавати. Код пацијената са хомозиготном породичном
хиперхолестеролемијом, комбинована употреба симвастатина у дозама већим
од 40 mg дневно и ломитапида се мора избјегавати (погледати дјелове:
4.2, 4.3 и 4.5).
Пацијенти који узимају друге љекове који имају умјерен инхибиторни
ефекат на CYP3A4 заједно са симвастатином, посебно са високим дозама
симвастатина, могу имати повећан ризик од миопатије. Када се истовремено
примјењује симвастатин са умјереним инхибиторима CYP3A4 (агенси који
повећавају ПИК просјечно 2-5 пута), подешавање дозе симвастатина ће
можда бити неопходно. За неке умјерене инхибиторе CYP3A4 нпр. дилтиазем,
максимална препоручена доза симвастатина је 20 mg (погледати дио 4.2).
Симвастатин је супстрат ефлуксног транспортног протеина резистенције
рака дојке на љекове (енгл. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)).
Истовремена примјена љекова који инхибишу BCRP (нпр. елбасвир или
гразопревир) може довести до повећања концентрације симвастатина у
плазми и повећања ризика за настанак миопатије; стога треба размотрити
прилагођавање дозе симвастатина зависно од дозе која је прописана.
Истовремена примјена елбасвира или гразопревира са симвастатином није
испитивана; међутим, доза симвастатина код пацијената који истовремено
примају љекове који садрже елбасвир и гразопревир не смије бити већа од
20 mg дневно (погледати дио 4.5).
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом
примјеном инхибитора HMG-CoA редуктазе и дозе (≥ 1 g/дан) ниацина
(никотинске киселине) која смањује ниво липида, a сваки од њих може
узроковати миопатију када се користи као самостална терапија.
У клиничком испитивању (средње вријеме праћења 3.9 година) које је
укључивало пацијенте са високим ризиком од кардиоваскуларног обољења и
са добро контролисаним нивоом LDL-холестерола са симвастатином од 40
mg/дан са или без терапије езетимибом у дози од 10 mg, није било
додатног побољшања кардиоваскуларних исхода када су се додавале
хиполипемичке дозе (≥ 1 g/дан) ниацина (никотинске киселине). Због тога
љекари који разматрају примјену комбинованe терапијe симвастатина и
ниацина (никотинска киселина) у дозама које снижавају ниво липида (≥ 1
g/дан) или производа који садрже ниацин, треба пажљиво да размотре
потенцијалне користи и ризике и треба пажљиво да прате пацијенте због
могућих знакова и симптома болова у мишићима, осјетљивости или слабости,
посебно током првих мјесеци терапије и повећања дозе било ког од ових
љекова.
Додатно, код овог испитивања инциденца појаве миопатије је била
просјечно 0.24% код пацијената кинеског поријекла који су користили
симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију езетимиб/симвастатин у дози
од 10/40 mg у поређењу са 1.24% код пацијената кинеског поријекла који
су узимали симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију
езетимиб/симвастатин у дози од 10/40 mg заједно са комбинацијом
никотинске киселине модификованог ослобађања/ларопипрант у дози од 2000
mg/40 mg.
С обзиром да је једина азијска популација која је учествовала у
испитивању била кинеска, као и да је инциденца миопатије већа код Кинеза
него код пацијената који нијесу били Кинези, истовремена употреба
симвастатина и хиполипемичких доза (≥ 1 g/дан) ниацина (никотинска
киселина) не препоручује се код пацијената азијског поријекла.
Аципимокс је структурно сличан ниацину. Мада аципимокс није проучаван,
ризик од токсичних ефеката повезаних са мишићима може бити сличан као и
код ниацина.
Даптомицин
Случајеви миопатије и/или рабдомиолизе забиљежени су приликом
истовремене употребе инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
даптомицина. Потребан је опрез приликом прописивања инхибитора HMG-CoA
редуктазе са даптомицином, јер сваки од њих може довести до миопатије
и/или рабдомиолизе када се користи као самостална терапија. Треба
размотрити привремено прекидање терапије лијеком HOLLESTA код пацијената
који узимају даптомицин, осим уколико корист од истовремене примјене
превазилази ризике. Упознајте се са информацијама о начину прописивања
лијека даптомицин како бисте се додатно информисали о потенцијалним
интеракцијама са инхибиторима HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
додатним смјерницама које се односе на праћење (погледати дио 4.5).
Ефекти на јетру
У клиничким анализама, забиљежано је стално повећање (до > 3 x ULN -
горњa границa нормалних вриједности) серумских трансаминаза код неколико
одраслих пацијената који су били на терапији симвастатином. Када се
терапија симвастатином прекине или обустави код ових пацијената,
вриједности трансаминаза обично се полако враћају на нивое прије
терапије.
Препоручљиво је урадити анализу јетрене функције прије почетка терапије,
а и послије тога, уколико је клинички индиковано. Код пацијената код
којих се доза титрира до 80 mg дневно, потребно је анализирати функцију
јетре прије титрације, три мјесеца од титрације и периодично након тога
(на примјер на сваких шест мјесеци) у току прве године терапије.
Нарочито пажљиво треба третирати пацијенте код којих је дошло до
повећања вриједности серумских трансаминаза и код ових пацијената
тестове треба одмах поновити, а затим их чешће спроводити. Уколико се
покаже раст трансаминаза, нарочито ако су вриједности 3 пута веће од
нормалних и остају континуирано повећане, терапију симвастатином треба
прекинути. Имајте на уму да вриједности ALT могу потицати из мишићима,
због тога повећане вриједности ALT и КК могу указивати на присуство
миопатије (погледати испод Миопатија/Рабдомиолиза).
Постоје ријетки пријављени постмаркетиншки случајеви инсуфицијенције
јетре са смртним исходом или без смртног исхода, код пацијената који су
на терапији статинима, укључујући симвастатин. Уколико се озбиљно
обољење јетре са клиничким симптомима и/или хипербилирубинемијом или
жутицом јавља током терапије симвастатином, треба одмах прекинути
терапију. Уколико се алтернативна етиологија не нађе, немојте поново
почињати са терапијом симвастатином.
Симвастатин треба пажљиво користити и код пацијената који конзумирају
знатну количину алкохола.
Као и код других љекова за смањење липида, забиљежен је умјерени (< 3 x
ULN) пораст серумских трансаминаза и након терапије симвастатином. Ове
промјене се јављају убрзо након започињања терапије са симвастатином,
често су пролазне, и нијесу удружене са било којим симптомом и не
захтијевају прекид лијечења.
Дијабетес мелитус
Неки докази указују да статини као класа повећавају концентрацију
глукозе у крви и код неких пацијената са високим ризиком од појаве
дијабетеса у будућности могу довести до појаве хипергликемије која
захтијева одговарајуће мјере лијечења. Међутим, смањење васкуларног
ризика због примјене статина надмашује ризик настанка дијабетеса и због
тога нема разлога за прекид терапије статином. Пацијенте који имају
фактор ризика (ниво глукозе у периоду гладовања од 5.6 mmol/l до 6.9
mmol/l, BMI > 30 kg/m², повећан ниво триглицерида, хипертензија) треба
пратити и клинички и биохемијски према националним водичима.
Интерстицијална плућна болест
Ријетки случајеви интерстицијалне плућне болести су забиљежени приликом
примјене неких статина, укључујући симвастатин, посебно код дуготрајног
лијечења (погледати дио 4.8). Манифестације ове болести могу бити
диспнеа, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравља (умор, губитак
тежине и повишена тјелесна температура). Уколико постоји сумња да се код
пацијента развила интерстицијална плућна болест, терапију статинима
треба прекинути.
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност примјене симвастатина код пацијената узраста од
10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом
испитивана је у контролисаној клиничкој студији код дјечака II и вишег
степена према Tanner скали сексуалног сазријевања и код дјевојчица бар
једну годину након прве менструације. Пацијенти који су били на терапији
симвастатином су имали нежељена искуства углавном слична онима код
пацијената који су примали плацебо. Дозе веће од 40 mg нијесу испитиване
код ове популације. У овој лимитираној контролисаној студији, није било
видљивих ефеката на раст или сексуално сазријевање код адолесцената,
дјечака или дјевојчица нити ефекта на дужину менструалног циклуса код
дјевојчица (погледати дјелове: 4.2, 4.8 и 5.1). Дјевојчице у периоду
адолесценције треба посавјетовати о одговарајућим контрацептивним
методама док су на терапији симвастатином (погледати дјелове: 4.3 и
4.6). Код пацијената старости испод 18 година, ефикасност и безбједност
није проучавана у периоду дужем од 48 недјеља терапије и дуготрајни
ефекти на физичко, интелектуално и сексуално сазријевање нијесу познати.
Симвастатин није испитиван код пацијената млађих од 10 година, ни код
дјеце прије пубертета и код дјевојчица прије прве менструације.
Помоћне супстанце
Лијек садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним проблемима
интолеранције на галактозу, недостатком укупне лактазе или
глукоза-галактоза малапсорпцијом не би требало да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Вишеструки механизми могу допринијети потенцијалним интеракцијама са
инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Љекови или биљни препарати који инхибишу
одређене ензиме (нпр. CYP3A4) и/или путеве транспорта (нпр. OATP1B) могу
повећати концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми и
тако могу довести до повећања ризика од миопатије/рабдомиолизе.
Упознајте се са информацијама о прописивању свих истовремено
употребљених љекова како бисте добили даље информације о њиховим
потенцијалним интеракцијама са симвастатином и/или потенцијалу за
промјену ензима или транспортера и могућем прилагођавању дозе и режима
дозирања.
Анализе о интеракцији спроведене су једино код одраслих испитаника.
Фармакодинамске интеракције
Интеракције са љековима који смањују ниво липида у крви, а који могу да
узрокују појаву миопатије када се употребљавају као монотерапија:
Ризик о развоја миопатије, укључујући и рабдомиолизу, повећан је када се
лијек HOLLESTA прима заједно са фибратима. Поред тога, постоји
фармакокинетичка интеракција са гемфиброзилом, што доводи до повећања
плазматских нивоа симвастатина (погледати ниже о Фармакокинетским
интеракцијама и дјелове 4.2 и 4.4). Када се симвастатин и фенофибрат
дају истовремено, не постоји доказ да је ризик од појаве миопатије већи
од суме појединачних ризика за сваки састојак. Адекватни подаци из
фармаковигиланце и фармакокинетике нијесу доступнии за друге фибрате.
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су били повезани са
истовременом примјеном симвастатина и нијацина у дозама које утичу на
нивое липида (≥ 1g/дан) (погледати дио 4.4).
Фармакокинетичке интеракције
Препоруке о медицинским производима који дају интеракције са
симвастатином приликом прописивања лијека набројане су ниже у табели
(додатна обавјештења су садржана у тексту; погледати такође дјелове:
4.2, 4.3 и 4.4).
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Интеракције које повећавају ризик од појаве миопатије/рабдомиолизе |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Љекови који ступају у интеракцију | Препоруке за прописивање |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Потентни CYP3A4 инхибитори | Контраиндиковано са симвастатином |
| | |
| - Итраконазол | |
| | |
| - Кетоконазол | |
| | |
| - Посаконазол | |
| | |
| - Вориконазол | |
| | |
| - Еритромицин | |
| | |
| - Кларитромицин | |
| | |
| - Телитромицином | |
| | |
| - Инхибитори ХИВ протеазе (нпр. | |
| нелфинавир) | |
| | |
| - Боцепревир | |
| | |
| - Телапревир | |
| | |
| - Нефазодон | |
| | |
| - Кобицистат | |
| | |
| - Циклоспорин | |
| | |
| - Даназол | |
| | |
| - Гемфиброзил | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Остали фибрати (осим фенофибрата) | Доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 10 mg/дневно |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Фузидинска киселина | Не препоручује се са симвастатином |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ниацин (никотинска кисeлина) (≥ 1 | За азијске пацијенте се не |
| g/дневно) | препоручује симвастатин. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Амиодарон | Доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 20 mg/дневно |
| Амлодипин | |
| | |
| Верапамил | |
| | |
| Дилтиазем | |
| | |
| Елбасвир | |
| | |
| Гразопревир | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ломитапид | За пацијенте са хомозиготном |
| | породичном хиперхолестеролемијом |
| | доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 40 mg/дневно |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Даптомицин | Треба размотрити привремени прекид |
| | терапије симвастатином код |
| | пацијената који узимају даптомицин, |
| | осим уколико користи истовремене |
| | примјене превазилазе ризик |
| | (погледати дио 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Тикагрелор | Не препоручују се дозе симвастатина |
| | веће од 40 mg на дан. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Сок од грејпфрута | Избјегавати у току терапије |
| | симвастатином |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Ефекти других љекова на симвастатин
Интеракције које укључују CYP3A4 инхибиторе
Симвастатин је супстрат цитохрома P450 3A4. Потентни инхибитори
цитохрома P450 3A4 повећавају ризик од миопатије и рабдомиолизе тако што
повећавају концентрацију инхибитора HMG CoA редуктазе у плазми у току
терапије симвастатином. У инхибиторе спадају: итраконазол, кетоконазол,
посаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин,
инхибитори ХИВ протеаза (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир,
нефазодон и љекови који садрже кобицистат.
Заједничка администрација са итраконазолом резултирала је повећањем
изложености на симвастатинску киселину (активни метаболит,
β-хидроксикиселина) за више од 10 пута. Телитромицин је изазвао повећање
изложености на симвастатинску киселину до 11 пута.
Због тога је комбиновање са итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом,
вориконазолом, инхибиторима ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир),
боцепревиром, телапревиром, еритромицином, кларитромицином,
телитромицином и нефазодоном и љековима који садрже кобицистат
контраиндиковано, као и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом
(погледати дио 4.3). Уколико је неопходна терапија јаким инхибиторима
CYP3A4 (агенси који повећавају ПИК просјечно за 5 пута и више), у току
терапије треба привремено обуставити симвастатин.
Опрез је неопходан код комбиноване терапије симвастатином и неким другим
мање потентним инхибиторима CYP3A4, као што су флуконазол, верапамил,
дилтиазем (погледати дјелове: 4.2 и 4.4).
Флуконазол
Ријетки случајеви рабдомиолизе су пријављени приликом истовремене
примјене симвастатина и флуконазола (погледати дио 4.4).
Циклоспорин
Ризик од миопатије и рабдомиолизе се повећава код истовремене употребе
циклоспорина и симвастатина; због тога је употреба циклоспорина
контраиндикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.4).
Иако механизам није у потпуности познат, примијећено је да циклоспорин
повећава ПИК код инхибитора HMG-CoA редуктазе. Пораст ПИК-а
симвастатинске киселине је вјероватно дијелом условљен инхибицијом
CYP3A4 и/или OATP1B1.
Даназол
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
даназола и симвастатина; због тога је истовремена употреба даназола
контраидикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.4).
Гемфиброзил
Гемфиброзил повећава ПИК симвастатинске киселине до 1.9 пута, вјероватно
усљед инхибиције пута глукуронидације и/или OATP1B1 (погледати дјелове
4.3 и 4.4). Истовремена употреба са гемфиброзилом је контраиндикована.
Фусидинска киселина
Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може бити повећан
истовременом системском употребом фусидинске киселине и статина.
Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамичка или
фармакокинетичка, или обије) још увијек је непознат. Постоје пријављени
случајеви рабдомиолизе (укључујући неке са фаталним исходом) код
пацијената који узимају ову комбинацију. Истовремена примјена ове
комбинације може изазавати повећање концентрације оба агенса у плазми.
Уколико је терапија системском фусидинском киселином неопходна, треба
прекинути терапију симвастатином док траје терапија фусидинском
киселином (погледати дио 4.4).
Амиодарон
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
амиодарона и симвастатина (погледати дио 4.4). У актуелним клиничким
испитивањима, миопатија је забиљежена код 6% пацијената који су
истовремено узимали симвастатина у дози од 80 mg и амиодарон.
Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20 mg/дан код пацијената
који су на терапији амиодароном.
Блокатори калцијумских канала
- Верапамил
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
верапамила и симвастатина 40 mg и 80 mg (погледати дио 4.4). У
фармакокинетској студији истовремена употреба са верапамилом резултирала
је 2.3 пута већом изложености симвастатинске киселине, вјероватно усљед
инхибиције CYP3A4. Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20
mg/дан код пацијената који су на терапији верапамилом.
- Дилтиазем
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код пацијената који примају
симвастатин у дози 80 mg и дилтиазем. У фармакокинетској студији
истовремена употреба са дилтиаземом резултирала је 2.7 пута већом
изложености симвастатинске кисјелине, вјероватно услијед инхибиције
CYP3A4. Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20 mg/дан код
пацијената који су на терапији дилтиазем.
- Амлодипин
Ризик од миопатије је повећан код пацијената који су на истовременој
терапији амлодипином и симвастатином. У једној фармакокинетичкој
студији, истовремена примјена са амлодипином је резултирала повећаном
изложености симвастатинској киселини од 1.6 пута. Дакле, доза
симвастатина не треба да прелази 20 mg дневно код пацијената који су
истовремено на терапији амлодипином.
Ломитапид
Ризик од миопатије и рабдомиолизе се може повећати истовременом
примјеном ломитапида и симвастатина (погледати дјелове: 4.3 и 4.4). Због
тога, код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом,
који су на истовременој терапији ломитапидом, доза симвастатина не смије
прећи 40 mg дневно.
Умерени инхибитори CYP3A4
Пацијенти који узимају друге љекове за које се зна да имају умјерени
инхибиторни ефекат на CYP3A4 истовремено са симвастатином, посебно вишим
дозама симвастатина, могу имати повећан ризик од развоја миопатије
(погледати дио 4.4).
Инхибитори транспортног протеина OATP1B1
Симвастатинска киселина је супстрат транспортног протеина OATP1B.
Истовремена примјена љекова који су инхибитори транспортног протеина
OATP1B1 могу довести до повећане концентрације симвастатинске киселине у
плазми и до повећаног ризика од миопатије (погледати дјелове: 4.3 и
4.4).
Инхибитори протеина резистенције рака дојке на љекове (енгл. Breast
Cancer Resistant Protein, BCRP)
Истовремена примјена љекова који инхибишу BCRP, укључујући љекове који
садрже елбасвир или гразопревир, може довести до повећања концентрације
симвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије (погледати
дјелове: 4.2 и 4.4).
Ниацин (ниацинска кисјелина)
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом
примјеном симвастатина и ниацина (ниацинска киселина) у дозама које
утичу на ниво липида (≥ 1 g/дан). У фармакокинетичком испитивању,
истовремена примјена појединачне дозе никотинске киселине са продуженим
ослобађањем у дози од 2 g и симвастатина у дози од 20 mg доводи до
умјереног повећања ПИК-а симвастатина и симвастатинске киселине и
C_(max) симвастататинске киселине у плазми.
Тикагрелор
Истовремeнa примјена тикарелора и симвастатина повећала је Cmax и AUC
симвастатина за 81%, односно 56%, као и Cmax и AUC симвастатинске
киселине за 64%, односно 52%, уз неколико појединачних повећања за 2 до
3 пута. Истовремена примјена тикарелора са дозама симвастатина које
премашују 40 mg на дан могла би изазвати нежељена дејства симвастатина и
зато је треба измјерити у односу на могуће користи. Симвастатин није
утицао на плазматски ниво тикарелора. Не препоручује се истовремена
примјена тикагрелора са дозама симвастатина већим од 40 mg.
Сок од грејпфрута
Сок од грејфрута је инхибитор ензима цитохром P450 3A4. Употреба великих
количина сока од грејпфрута (више од 1 литра дневно) са симвастатином
резултирала је повећањем изложености симвастатинске киселине од 7 пута.
Употреба 240 ml сока од грејпфрута ујутро и симвастатина увече, такође
је резултирала повећањем изложености од 1.9 пута. Због тога се употреба
сока од грејпфрута у току терапије симвастатином треба избјегавати.
Колхицин
Постоје извјештаји о миопатији и рабдомиолизи коју су повезани са
истовременом примјеном колхицина и симвастатина, код пацијената са
бубрежном инсуфицијенцијом. Савјетује се праћење пацијената који узимају
ове комбинације.
Даптомицин
Истовремена употреба инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
даптомицина може повећати ризик од појаве миопатије и/или рабдомиолизе
(погледати дио 4.4).
Рифампицин
Пошто је рифампицин снажан индуктор P450 3A4, код пацијената који су на
дуготрајној терапији рифампицином (нпр. лијечење туберкулозе), може доћи
до губитка ефикасности симвастатина. У фармакокинетичким студијама код
нормалних добровољаца, површина испод криве која показује концентрација
плазме (ПИК) за симвастатинску киселину је смањена за 93% код
истовремене примјене рифампицина.
Ефекти симвастатина на фармакокинетику других медицинских производа
Симвастатин не посједује инхибиторни ефекат на цитохром P450 3A4. Зато
се не очекује дјеловање симвастатина на плазматске концентрације
супстанци које се метаболишу преко цитохром P450 3A4.
Орални антикоагуланси
У двије клиничке студије, у којима једну групу чине здрави добровољци, а
другу пацијенти са хиперхолестеролемијом, симвастатин у дози од 20-40
mg/дан умјерено појачава ефекат кумаринских антикоагуланата:
протромбинско вријеме изражено као International Normalized Ratio (INR),
расте од базалних вриједности од 1.7 до 1.8 и од 2.6 до 3.4 код
добровољаца и пацијената, редом наведено. Врло су ријетки случајеви
пораста INR. Код пацијената који узимају кумаринске антикоагуланте,
протромбинско вријеме треба одредити прије започињања лијечења
симвастатином и довољно често за вријеме почетка терапије да не би дошло
до значајнијих промјена протромбинског времена. Када се једном утврди
стабилно протромбинско вријеме, треба га одређивати у интервалима који
су уобичајени за пацијенте на терапији кумаринским антикоагулантима. Ако
се доза симвастатина промијени или се лијек укине, процедуру треба
поновити. Лијечење симвастатином није повезано са крварењем или
промјенама у протромбинском времену код пацијената који не узимају
антикоагуланте.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Симвастатин је контраиндикован у трудноћи (погледати дио 4.3).
Безбједност примјене лијека код трудница није потврђена. Нијесу
спроведена контролисана клиничка испитивања са симвастатином код
трудница. Објављени су ријетки извјештаји о постојању конгениталних
аномалија након интраутерине изложености инхибиторима HMG-CoA редуктазе.
Међутим, анализирајући 200 проспективно праћених трудноћа, изложених
симвастатину или неком сличном инхибитору HMG-CoA редуктазе у првом
триместру, утврђено је да је инциденца конгениталних аномалија била
упоредива са инциденцом у општој популацији. Овај број трудноћа је био
статистички довољан да искључи 2.5 пута или веће повећање конгениталних
аномалија у односу на општу инциденцу.
Мада не постоје подаци да су конгениталне аномалије код потомака
пацијената који су користили симвастатин или други сличан инхибитор
HMG-CoA редуктазе различити од оне које се опсервирају код опште
популације, лијечење мајке симвастатином може редуковати феталне
вриједности мевалоната који је прекурсор биосинтезе холестерола.
Атеросклероза је хронични процес и обично прекид терапије љековима који
смањују ниво липида за вријеме трудноће има мали утицај на дугорочни
ризик који је асоциран са примарном хиперхолестеролемијом. Због ових
разлога, симвастатин не треба употребљавати код трудница и оних жена
које планирају трудноћу или сумњају да су трудне. Терапију симвастатином
треба обуставити за вријеме трудноће или док се не потврди да жена није
трудна (погледати дјелове: 4.3 и 5.3).
Дојење
Није познато да ли се симвастатин или његови метаболити излучују у
мајчино млијеко. Будући да се многи други љекови излучују преко мајчиног
млијека, као и због могућности настајања озбиљних нежељених дејстава,
пацијенткиње које узимају симвастатин не би требало да доје (погледати
дио 5.3).
Плодност
Нема доступних података из клиничких испитивања о ефектима симвастатина
на плодност код људи. Симвастатин нема утицаја на плодност мушких и
женских пацова (погледати дио 5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Симвастатин нема или има незнатан утицај на способност управљања
моторним возилима или машинама. Међутим, када се управља возилима или
машинама, треба узети у обзир да је постмаркетиншки веома ријетко била
пријављена појава вртоглавице.
4.8. Нежељена дејства
Учесталост сљедећих нежељених дејстава, која су запажена за вријеме
клиничких испитивања и/или постмаркетиншких искустава, груписана су на
основу њихове инциденце у великим, дуготрајним, плацебом-контролисаним,
клиничким испитивањима укључујући Heart Protection студију (HPS) и
Scandinavian Simvastatin Survival Студију (4S) са 20536 односно са 4444
пацијента (погледати дио 5.1). За HPS, забиљежена су једино озбиљна
нежељена дејства као што су: мијалгија, пораст серумских трансаминаза и
КK. За 4S, била су забиљежена сва нежељена дејства која су набројана
ниже. Нежељена дејства која су у овом сажетку сврстана у ријетке у
клиничким испитивањима су се појављивала са мањом или сличном
учесталошћу као у групи која је добиjала плацебо и оне које су
пријављене након стављања лијека у промет за које постоји вјероватна
узрочно-посљедична повезаност са примјеном лијека.
У HPS студии (погледати дио 5.1) је укључено 20536 пацијената који су
лијечени са 40 mg/дан симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267) током
просјечно пет година, профил безбједности је био упоредив код пацијената
третираних са 40 mg симвастатина и пацијената третираних са плацебо.
Учесталост прекида терапије проузроковане појавом нежељених дејстава је
упоредива (4.8% код пацијената који су лијечени са симвастатином 40 mg у
поређењу са 5.1% код пацијената на плацебо). Инциденца миопатије је била
< 0.1% код пацијената лијечених симвастатином 40 mg. Пораст вриједности
трансаминаза (> 3 x ULN потврђено у поновљеној анализи) је 0.21% (n=21)
код пацијената лијечених са 40 mg симвастатина у поређењу са 0.09% (n=9)
пацијената који су добијали плацебо.
Фреквенције нежељених дејстава су рангирана на сљедећи начин: веома
често (> 1/10), често (> 1/100, < 1/10), повремено (> 1/1 000, < 1/100),
ријетко (> 1/10 000, < 1/1 000), веома ријетко (< 1/10 000), не могу се
одредити из доступних података.
Поремећаји крви и лимфног система:
Ријетко: анемија
Поремећаји имуног система:
Веома ријетко: анафилакса
Психијатријски поремећаји:
Веома ријетко: инсомнија.
Непознато: депресија.
Поремећаји нервног система:
Ријетко: главобоља, парестезија, вртоглавица, периферна неуропатија.
Веома ријетко: слабљење меморије.
Непознато: миастенија гравис.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји:
Непознато: интерстицијске плућне болести (погледати дио 4.4).
Гастроинтестинални поремећаји:
Ријетко: опстипација, абдоминални бол, флатуленција, диспепсија,
дијареја, гађење, повраћање, панкреатитис.
Хепатобилијарни поремећаји:
Ријетко: хепатитис, жутица.
Веома ријетко: оштећење јетре са или без смртног исхода.
Поремећаји ока:
Ријетко: замагљен вид, оштећење вида.
Непознато: окуларна миастенија.
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Ријетко: осип, пруритус, алопеција.
Веома ријетко: лихеноидне ерупције.
Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива:
Ријетко: миопатија* (укључујучи и миозитис), рабдомиолиза са или без
акутне реналне инсуфуцијенције (погледати дио 4.4), мијалгија, грчеви у
мишићима.
*У клиничком испитивању, миопатија се јавила чешће код пацијената
лијечених симвастатином од 80 mg/дан у односу на пацијенте лијечене са
20 mg/дан (1.0% према 0.02%) (погледати дјелове: 4.4 и 4.5).
Веома ријетко: руптура мишића.
Непознато: тендинопатија, понекад компликоване руптуре,
имуно-посредована некротизирајућа миопатија (IMNM)**.
** Постоје веома ријетки случајеви имуно-посредоване некротизирајуће
миопатије (IMNM), аутоимуне миопатије, током и након терапије неким
статинима. IMNM је клинички окарактерисана као: упорна проксимална
мишићна слабост са повећаном вриједности креатин киназе, која је
присутна и након престанка терапије статином; биопсија мишића показује
некротизирајућу миопатију без значајне упале; побољшање имуносупресивним
агенсима (погледати дио 4.4).
Поремећаји репродуктивног система и дојки:
Веома ријетко: гинекомастија.
Непознато: еректилна дисфункција.
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене:
Ријетко: астенија.
Синдром преосјетљивости описан је ријетко и обухвата неке од сљедећих
карактеристика: ангиоедем, синдром сличан лупусу, реуматска
полимијалгија, дерматомиозитис, васкулитис, тромбоцитопенија,
еозинофилија, повећана седиментација еритроцита, артритис и артралгија,
уртикарија, фотосензитивност, грозница, црвенило, диспнеја, нелагодност.
Испитивања:
Ријетко: повећане вриједности серумских трансаминаза (АLТ, АSТ,
γ-глутамил транспептидаза) (погледати дио 4.4 Ефекти на јетру), повећање
алкалне фосфатазе и креатинин киназе (погледати дио 4.4).
Повећане вриједности HbA1c и глукозе у периоду гладовања у серуму је
пријављено приликом употребе статина, укључујући и лијек HOLLESTA.
Постоје ријетки постмаркетиншки извјештаји који указују на когнитивне
поремећаје (нпр. губитак памћења, заборавност, амнезија, поремећај
памћења, конфузија) удружене са примјеном статина, укључујући
симвастатин. Ове нежељене реакције углавном нијесу биле озбиљни, и
реверзибилне су након прекида терапије симвастатином са промјенљивим
временом поновне појаве симптома (1 дан до годину дана) и уклањања
симптома (средње вријеме око 3 недјеље).
Сљедећи додатни нежељени догађаји су пријављени са неким статинима:
• поремећај сна, укључујући и ноћне море,
• сексуална дисфункција,
• Дијабетес мелитус: учесталост зависи од присуства или одсуства фактора
ризика (ниво глукозе у периоду гладовања ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m²,
повећан ниво триглицерида, историја појаве хипертензије).
Педијатријска популација
У студији од 48 недјеља гдје су укључена дјеца и адолесценти (дјечаци II
или вишег стадијума према Tanner-овој скали сексуалног сазријевања и
дјевојке бар једну године након прве менструације) 10 - 17 година
старости са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом (n=175),
безбједносни профил подношљивости групе третиране симвастатином је
углавном сличан групи која је примала плацебо. Дугорочни ефекти на
физичко, интелектуално и сексуално сазријевање су непознати. Нема
довољно података који су тренутно доступни након годину дана лијечења
(погледати дјелове: 4.2, 4.4 и 5.1).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Забиљежено је неколико случајева предозирања симвастатином. Максимално
узета доза била је 3.6 g. Сви пацијенти су се опоравили без посљедица. У
случају предозирања не постоји специфичан антидот, већ треба предузети
симптоматске и супортивне мјере.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: инхибитор HMG CoA редуктазе
АТЦ код: C10AA01
Механизам дејства
Након оралне примјене симвастатин, који је инактивни лактон, у јетри
хидролизује до активне форме (β-хидрокси киселина) која је потентан
инхибитор HMG-CoA редуктазе (3 хидрокси-3 метилглутарил CoA редуктаза).
Овај ензим катализује конверзију HMG-CoA у мевалонат, што представља
рану и ограничавајућу фазу у биосинтези холестерола.
Симвастатин снижава нормалне и повишене концентрације LDL-холестерола
(LDL-C). LDL се синтетише од протеина врло ниске густине (VLDL) и главно
се разграђује од високо афинитетног LDL рецептора. Механизам којим
симвастатин смањује LDL може да укључи редукцију концентрације
VLDL-холестреола (VLDL-C) и индукцију LDL рецептора, доводећи до
редукције продукције и појачане разградње LDL-C. Аполипопротеин B такође
знатно опада за вријеме терапије симвастатином. Уз то, симвастатин
умјерено повећава концентрацију HDL-C и смањује концентрације
триглицерида у плазми. Као резултат ових промјена однос укупног
холестерола према HDL-C и однос LDL и HDL-C се смањује.
Клиничка ефикасност и безбједност
Велики ризик за коронарну срчану болест (КБС) или постојећа коронарна
срчана болест
У Heart Protection студији (HPS), ефекти терапије симвастатином су
испитивани код 20536 пацијената (старости од 40-80 година), са или без
хиперлипидемије, са коронарном срчаном болешћу, другим оклузивним
артеријским обољењем или са дијабетес мелитусом. У овој студији 10267
пацијената је лијечено симвастатином у дози од 40 mg/дан и 10267
пацијената је примало плацебо у трајању од 5 година у просјеку. На
почетку испитивања, 6793 пацијената (33%) је имало LDL-C вриједности
ниже од 116 mg/dl; 5063 пацијената (2%) је имало вриједности између 116
mg/dl и 135 mg/dl; и 8680 пацијената (42%) је имало више вриједности од
135 mg/dl.
Tерапија симвастатином у дози од 40 mg/дан у поређењу са плацебом
значајно смањује ризик од свих узрока смртности (1328 [12.9%] за
пацијенте третиране симвастатином насупрот 1507 [14.7%] за пацијенте
који су добијали плацебо; p=0.0003), што је условљено смањењем
коронарног узрока смрти за 18% (587 [5.7%] насупрот 707 [6.9%];
p=0.0005; aпсолутни ризик се смањује за 1.2%). Смањење не-васкуларних
узрока смрти не достиже статистички значај. Симвастатин такође смањује
ризик од великих коронарних догађаја (укупни исход који се састоји од
не-фаталног MI или смрти због КБС) за 27% (p < 0.0001). Симвастатин
смањује потребу за коронарним реваскуларизационим процедурама
(укључујући коронарни бајпас са артеријским графтом или перкутану
транслуминалну коронарну ангиопластику) и периферне и друге не-коронарне
реваскуларизационе процедуре за 30% (p < 0.0001) и 16% (p = 0.006).
Симвастатин смањује ризик од удара за 25% (p < 0.0001), што се придаје
редукцији од 30% у појаву исхемијског удара (p < 0.0001). Поред тога, у
оквиру подгрупа пацијената са дијабетесом, симвастатин смањује ризик од
развоја макровасуларних компликација, укључујући и периферне
реваскуларизационе процедуре (операције или ангиопластику), ампутацију
доњих екстремитета, или улцерације на ногама за 21% (p=0.0293). У свакој
подгрупи пацијената постојао је пропорционално сличан степен смањења,
укључујући и оне који нијесу имали коронарну болест, али који су имали
цереброваскуларну или периферну артеријску болест; мушкарци и жене,
животне доби испод или изнад 70 година у вријеме укључења у студију, са
или без хипертензије, и посебно са LDL холестеролом испод 3.0 mmol/l у
вријеме укључења у студију.
У Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), ефекат терапије
симвастатином на укупан морталитет је процијењен на 4444 пацијента са
КБС и почетан ниво укупног холестерола 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/l).
У овом мултицентричном, рандомизираном, двоструко-слијепом,
плацебом-контролисаном испитивању, пацијенти са ангином или претходним
инфарктом миокарда (МI) су уз дијету и стандардну његу, узимали и
симвастатин 20-40 mg/дан (n=2221) или плацебо у трајању од 5.4 године.
Симвастатин смањује ризик од смрти за 30% (смањење апсолутног ризика од
3.3%). Ризик од КБС смрти је смањен за 42% (смањење апсолутног ризика од
3.5%). Симвастатин је смањио и ризик од великих коронарних догађаја
(смрти од КБС плус у болници потврђен тихи нефатални MI) за 34%. Осим
тога, симвастатином се значајно смањује ризик од цереброваскуларних
догађаја са или без смртног исхода (мождани удар и пролазни исхемијски
напади) за 28%. Није било статистички значајне разлике између група у
не-кардиоваскуларном морталитету.
Студија ефикасности додатног смањења холестерола и хомоцистеина (SEARCH)
пратила је ефекат лијечења симвастатином у дози од 80 mg у односу на 20
mg, (просјечно праћење 6.7 год) код великих васкуларних догађаја (MVEs,
дефинисане као фаталне КБС, нефатални инфаркт миокарда, поступак
коронарне реваскуларизације, нефатални или фатални мождани удар или
процедуре периферне реваскуларизације) код 12064 пацијената са историјом
инфаркта миокарда. Није било значајне разлике у учесталости MVEs између
2 групе; симвастатин од 20 mg (n=1553; 25.7%) према симвастатину од 80
mg (n=1477; 24.5%); RR 0.94, 95% CI 0.88 до 1.01. Апсолутна разлика у
вриједностима LDL-C између двије групе у току студија била је 0.35 ±
0.01 mmol/l. Безбједносни профили су слични између двије групе
пацијената, осим што је учесталост миопатије износила просјечно 1.0% за
пацијенте на симвастатину од 80 mg у поређењу са 0.02% за пацијенте на
20 mg. Око половине тих случајева миопатије догодио се током прве године
лијечења. Учесталост миопатије током сваке наредне године лијечења је
износила око 0.1%.
Примарна хиперхолестеролемија и комбинована хиперлипидемија
У испитивањима ефикасности и безбједности симвастатина у дозама од 10
mg, 20 mg, 40 mg и 80 mg дневно код пацијената са хиперхолестеролемијом,
средње смањење LDL-C је било 30%, 38%, 41% и 47%, респективно. Код
пацијената са комбинованом (мијешаном) хиперлипидемијом који добијају
дозу од 40 mg и 80 mg симвастатина, просјечна редукција триглицерида је
била 28% и 33% (плацебо: 2%), редом наведено и средње повећање HDL-C је
било 13% и 16% (плацебо: 3%), редом наведено.
Педијатријска популација
У двоструко-слијепој, плацебом-контролисаној студији, 175 пацијената (99
дјечака II или вишег стадијума према Tanner-овој скали сексуалног
сазријевања и 76 дјевојчица, бар једну годину након прве менструације)
узраста 10-17 година старости (просјечне старости 14.1 година) са
хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (heFH) на терапији су
симвастатином или плацебом у току 24 недјеље (основна студија).
Критеријуми за укључење у студију били су: основни ниво LDL-C између 160
и 400 mg/dl и најмање да је један родитељ са нивоом LDL-C > 189 mg/dl.
Доза симвастатина (једном дневно у вечерњим сатима) била је 10 mg за
првих 8 недјеља, 20 mg за других 8 недјеља, и 40 mg након тога. У
наредне 24 недјеље, 144 пацијената је изабрано да настави терапију или
симвастатином од 40 mg или плацебом.
Симвастатин значајно смањује нивоe у плазми LDL-C, TG и Apo B. Резултати
проширења испитивања на 48 недјеља су упоредиви са онима у основној
студији.
Након терапије од 24 недјеље, просјечно су се постигле LDL-C вриједности
124.9 mg/dl (опсег: 64.0 289.0 mg/dl) у групи на симвастатину од 40 mg у
односу на 207.8 mg/dl (опсег: 128.0 - 334.0 mg/dl) у групи која је
примала плацебо.
Након терапије симвастатином у трајању од 24 недјеље (са повећањем доза
од 10, 20 и до 40 mg дневно у интервалу од 8 недјеља), симвастатин
смањује ниво LDL-C просјечно за 36.8% (плацебо: 1.1% пораст у односу на
почетне вриједности), Apo B за 32.4% (плацебо: 0.5%), а нивое TG за
просјечно 7.9% (плацебо: 3.2%) и повећање нивоа HDL-C за просјечно 8.3%
(плацебо: 3.6%). Дугорочне предности симвастатина на кардиоваскуларне
догађаје код дјеце са heFH ниjeсу познате.
Безбједност и ефикасност дозе изнад 40 mg дневно нијесу проучаване код
дјеце са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом. Дугорочна
ефикасност терапије симвастатином у дјетињству на смањење морбидитета и
морталитета у одраслом добу није утврђена.
5.2. Фармакокинетички подаци
Симвастатин је неактивни лактон, који се in vivo лако хидролизује у
β-хидрокси кисјелину, која је потентни инхибитор HMG-CoA редуктазе.
Хидролиза се највећим дијелом одвија у јетри, степен хидролизе у плазми
је веома спор.
Фармакокинетички подаци су евалуирани код одраслих. Фармакокинетички
подаци код дјеце и адолесцената ниjeсу доступни.
Апсорпција
Код људи симвастатин се добро ресорбује и подлијеже екстензивном
екстракцијом при првом проласку кроз јетру. Метаболизам у јетри зависи
од протока крви кроз јетру. Јетра је примарно мјесто дејства активног
метаболита симвастатина. Након оралне примјене симвастатина,
расположивост β-хидрокси кисјелине у системској циркулацији је мања од
5%. Максималне концентрације активног облика у плазми постижу се након 1
до 2 сата од оралног узимања симвастатина.
Истовремено узимање хране не утиче на апсорпцију лијека.
Фармакокинетика појединачне и поновљених доза симвастатина показује да
не долази до акумулације лијека након узимања више доза.
Дистрибуција
Везивање симвастатина и његовог активног метаболита за протеине плазме
веће је од 95%.
Елиминација
Симвастатин је супстрат за CYP3A4. Главни метаболити у плазми су
β-хидрокси кисјелина и четири додатна активна метаболита. Код људи, у
току 96 сати након узимања оралне дозе радиоактивног симвастатина 13% се
излучује урином, а 60% фецесом. Дио количине у фецесу је резултат
билијарне екскреције, док је остали дио нересорбовани лијек. Након
интравенске инјекције полувријеме метаболита бета-хидрокси киселине
износи просјечно 1.9 сати. Само око 0.3% IV дозе се излучује урином са
инхибиторном активношћу.
Симвастатинска киселина се преноси у хепатоците преко OATP1B1
транспортера.
Симвастатин је супстрат ефлуксног преносника BCRP.
Посебне популације
SLCO1B1 полиморфизам
Носиоци SLCO1B1 гена c.521T > C алела имају мању OATP1B1 активност.
Средња изложеност (ПИК) главног активног метаболита, симвастатинске
киселине износи 120% код хетерозиготних носача (СТ) С алела и 221% код
хомозиготних носилаца (СС) у односу на пацијенте који су носиоци
најчешћег генотипа (ТТ).
С алел има фреквенцију од 18% код европске популације. Код пацијената са
SLCO1B1 полиморфизмом постоји ризик од повећане изложености
симвастатинске киселине, што може довести до повећаног ризика од
рабдомијализе (погледати дио 4.4).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Засновано на конвенционалним студијама на животињама о фармакодинамици,
токсичности понављаних доза, генотоксичности и карциногености, закључено
је да се не могу очекивати неки други ризици по здравље пацијената осим
оних очекиваних као посљедица фармаколошког механизма дјеловања. Након
примјене максималне подношљиве дозе симвастатина код пацова и кунића,
није дошло до феталне малформације и није било ефекта на фертилитет,
репродуктивну функцију или неонатални развој.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
целулоза, микрокристална;
лактоза монохидрат;
лимунска киселина монохидрат;
аскорбинска киселина;
бутил-хидрокси толуен;
магнезијум стеарат;
скроб, прежелатинизирани;
повидон.
Облога таблете:
Opadry pink II - поливинил алкохол - дјелимично хидролизован; макрогол;
титан диоксид (Е171); талк; гвожђе оксид, жути (E172); гвожђе оксид,
црвени (E172).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек чувати на температури до 25°C.
6.5. Врста и садржај паковања
Таблете су паковане у блистере (Al/PVC/PVDC), и сваки блистер садржи 10
таблета.
Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
HOLLESTA, филм таблетa, 10 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета:
2030/24/4548 - 7471
HOLLESTA, филм таблетa, 20 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета:
2030/24/4549 - 7472
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 15.06.2012. године
Датум последње обнове дозволе: 11.09.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
HOLLESTA, 10 mg, филм таблетa
HOLLESTA, 20 mg, филм таблетa
ИНН: симвастатин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
HOLLESTA, 10 mg, филм таблетa
1 филм таблета садржи 10 mg симвастатина.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
HOLLESTA, 20 mg, филм таблетa
1 филм таблета садржи 20 mg симвастатина.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Филм таблета
Црвено-ружичастa, округлa, биконвекснa, филм таблетa са подионом цртом
на једној страни.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Хиперхолестеролемија
Терапија примарне хиперхолестеролемије или мјешовите дислипидемије, као
допуна дијети, када нема адекватног одговора на дијету и друге
нефармаколошке третмане (нпр. физичка активност, редукција тјелесне
тежине).
Терапија хомозиготне фамилијарне хиперхолестеролемије као додатак дијети
и другим третманима за снижавање липида (нпр. LDL афереза) или када
овакви третмани нијесу одговарајући.
Превенција кардиоваскуларних обољења
Смањење кардиоваскуларног морталитета и морбидитета код пацијената са
манифестним атеросклерозним кардиоваскуларним обољењима или дијабетес
мелитусом, са нормалним или повећаним нивоом холестерола, као додатак у
циљу корекције фактора ризика и допуна другој кардиопротективној
терапији (погледати дио 5.1).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање се креће од 5-80 mg на дан, орално, као појединачна доза која
се узима увече. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба да се
врши у интервалу који није краћи од 4 недјеље, максимално до 80 mg на
дан, као појединачна доза увече. Дозирање од 80 mg препоручује се само
код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом и високим ризиком од
кардиоваскуларних компликација када нијесу постигнути жељени резултати
третманом нижим дозама и када се очекује да корист превазилази
потенцијалне ризике (погледати дјелове: 4.4 и 5.1).
Хиперхолестеролемија
Прије почетка терапије лијеком HOLLESTA, пацијент треба да започне
стандардну дијету за смањење холестерола и да настави дијету у току
трајања терапије. Уобичајена почетна доза је 10-20 mg дневно, дата као
појединачна доза, увече. Код пацијената код којих је потребно да се
постигне веће снижавање вриједности LDL холестерола (више од 45%),
лијечење се може започети дневном дозом од 20-40 mg, једнократно, увече.
Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба спровести као што је горе
наведено.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеремија
Базирано на резултатима из контролисане клиничке студије, препоручена
почетна доза лијека HOLLESTA је 40 mg/дан, увече.
HOLLESTA треба да се употребљава као додатак осталим третманима за
смањење масноће (нпр. LDL aфереза) или уколико су ти третмани
недоступни.
Код пацијената који су истовремено на терапији лијеком ломитапид и
лијеком HOLLESTA, не смије се прекорачити доза од 40 mg/дан (погледати
дјелове: 4.3, 4.4, и 4.5).
Превенција кардиоваскуларних обољења
Код пацијената са високим ризиком од настанка коронарних обољења
(обољење срца са или без хиперлипидемије) уобичајена доза лијека
HOLLESTA је 20 до 40 mg на дан, дато као појединачна доза, увече.
Терапију треба започети истовремено уз одговарајућу дијету и физичку
активност. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба спровести као
што је горе наведено.
Комбинована терапија
Лијек HOLLESTA је ефикасан уколико се узима сам или у комбинацији са
секвестрантима жучне киселине. HOLLESTA треба да се узме најмање 2 сата
прије или 4 сата послије узимања секвестранта жучне кисјелине.
Код пацијената који истовремено са лијеком HOLLESTA узимају фибрате,
осим гемфиброзила (погледати дио 4.3) или фенофибрата, доза лијека
HOLLESTA не треба бити већа од 10 mg/дневно. Код пацијената који користе
амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или љекове који садрже
елбасвир или гразопревир, истовремено са лијеком HOLLESTA, доза лијека
HOLLESTA не треба бити већа од 20 mg/дневно (погледати дјелове: 4.4 и
4.5).
Ренална инсуфицијенција
Код пацијената са умјереном реналном инсуфицијенцијом није потребно
прилагођавати дозу.
Код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина
< 30 ml/min), дозе већe од 10 mg/дан треба да буду пажљиво размотрене и
уколико се сматрају неопходним, примијенити их са опрезом.
Старијих пацијената
Није потребно прилагођавање дозе.
Педијатријска популација
За дјецу и адолесценте (дјечаци у II или вишем стадијуму према
Tanner-овој скали сексуалног сазријевања и дјевојчице код којих је
прошла најмање једна година након прве менструације, узраста 10-17
година) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, уобичајена
препоручена почетна доза симвастатина је 10 mg једном дневно, увече.
Дјеца и адолесценти би требало да буду на стандардној дијети за
снижавање вриједности холестерола прије започињања терапије
симвастатином; дијету треба наставити и током терапије симвастатином.
Препоручени дозни опсег је 10-40 mg/дан; максимална препоручена доза је
40 mg/дан. Дозе би требало да буду индивидуално прилагођене у складу са
препорученим терапијским циљем, као што је препоручено педијатријским
третманом (погледати дјелове: 4.4 и 5.1). Прилагођавање дозе се треба
урадити у интервалу од 4 недјеље или више.
Искуства о употреби симвастатина код дјеце у периоду прије пубертета су
ограничена.
Начин примјене
За оралну примјену. Лијек HOLLESTA се може примјењивати као појединачна
доза, увече.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на симвастатин или на неку од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1;
- Активно обољење јетре или необјашњиво перзистентно повећање
вриједности серумских трансаминаза;
- Трудноћа и дојење (погледати дио 4.6);
- Заједничка примјена са јаким инхибиторима ензима CYP3A4 (агенси које
повећавају ПИК приближно 5 пута и више) (итраконазол, кетоконазол,
посаконазол, вориконазол, инхибитори ХИВ протеазе (нелфинавир),
боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин,
нефазодон и љекови које садрже кобицистат) (погледати дјелове: 4.4 и
4.5);
- Истовремена примјена љекова гемфиброзил, циклоспорин или даназол
(погледати дјелове: 4.4 и 4.5);
- Код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом,
истовремена примјена ломитапида и лијека HOLLESTA у дозама > 40 mg
(погледати дјелове: 4.2, 4.4 и 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Миастенија
У неколико случајева забиљежено је да статини изазивају de novo или
погоршавају већ постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију
(погледати дио 4.8). Примјену лијека HOLLESTA потребно је прекинути у
случају погоршања симптома. Забиљежено је поновно појављивање када је
исти или неки други статин (поновно) примијењен.
Миопатија/рабдомиолиза
Симвастатин као и други инхибитори HMG – CoA редуктазе повремено може
проузроковати миопатију, која се манифестује као бол у мишићима,
осјетљивост (на додир) и мишићна слабост удружена са повећаним
вриједностима креатин киназе десет пута већим од нормалних. Миопатија се
понекад јавља у форми рабдомиолизе, са или без акутне реналне
инсуфицијенције, која се јавља секундарно као посљедица миоглобинурије и
врло ријетко доводи до смртног исхода. Високе концентрације инхибитора
HMG-CoA редуктазе у плазми повећавају ризик од миопатије, (нпр. повећање
концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми), што
дјелимично може бити посљедица интеракције са љековима који
интерферирају са метаболизмом симвастатина и/или путевима транспорта.
Као и код других инхибитора HMG-CoA редуктазе, ризик од
миопатије/рабдомиолизе је дозно условљен. У бази података из клиничких
студија којима је обухваћено 41413 пацијената лијечених симвастатином,
од којих је 24747 (приближно 60%) учествовало у студијама које су имале
медијану периода праћења од најмање 4 године, учесталост појаве
миопатије је износила приближно 0.03%, 0.08% и 0.61% код доза од 20, 40
и 80 mg/дан, редом наведено. У овим студијама пацијенти су били пажљиво
праћени и неки медицински производи које дају интеракције су били
искључени.
У клиничкој студији у којој су пацијенти са историјом инфaркта миокарда
третирани симвастатином у дози од 80 mg/дан (просјечно вријеме праћења
износило је 6.7 година), инциденца појаве миопатије је била просјечно 1%
у поређењу са 0.02% код пацијената који су узимали дозу од 20 mg/дан.
Приближно, половина ових случајева миопатије се јавила током прве године
терапије. Инциденца појаве миопатије током сваке наредне године лијечења
је износила око 0.1 % (погледати дјелове: 4.8 и 5.1).
Ризик од појаве миопатије је већи код пацијената који су на терапији
лијеком симвастатин у дози од 80 mg у поређењу са другим терапијама
заснованим на статинима који имају сличну ефикасност при снижавању
вриједности LDL-холестерола. Због тога се доза од 80 mg лијека HOLLESTA
смије користити само код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом, а
који имају висок ризик од развоја кардиоваскуларних компликација код
којих није постигнут терапијски ефекат нижим дозама и када се очекује да
корист овакве терапије превазилази потенцијалне ризике. Код пацијената
који узимају лијек симвастатин у дози од 80 mg, а треба да узимају и
неки други лијек који ступа у интеракцију са симвастатином, треба да се
користе ниже дозе симвастатина или алтернативни режим лијечења заснован
на статинима са мањим потенцијалом за развој лијек-лијек интеракција
(погледати испод: ''Мјере које смањују ризик од миопатије изазване
интеракцијом љекова'' и дјелове: 4.2, 4.3 и 4.5).
У клиничком испитивању које је укључивало пацијенте са високим ризиком
од кардиоваскуларног обољења, који су лијечени симвастатином у дози од
40 mg/дан (средње вријеме праћења 3.9 година) инциденца појаве миопатије
износила је просјечно 0.05% за пацијенте који нијесу кинеског поријекла
(n=7367) у поређењу са 0.24% код пацијената кинеског поријекла (n=5468).
Иако су пацијенти кинеског поријекла били jедини представници азијске
популације која је учествовала у испитивању, треба обратити посебну
пажњу приликом прописивања симвастатина пацијентима азијског поријекла и
терапију започети најнижом потребном дозом.
Смањена функција транспортних протеина
Смањена функција ОАТР транспортних протеина јетре може повећати
системску изложеност симвастатинске киселине и самим тим повећати ризик
од појаве миопатије и рабдомиолизе. Смањена функција се може јавити као
резултат инхибиције узроковане интеракцијом љекова (нпр. циклоспорин)
или код пацијената који су носиоци SLCO1B1 c.521T > C генотипа.
Пацијенти који носе SLCO1B1 генски алел (c.521T > C), који кодира мање
активни OATP1B1 протеин, имају повећану системску изложеност
симвастатинске киселине и самим тим повећан ризик од миопатије. Ризик од
миопатије усљед примјене високих доза (80 mg) симвастатина је око 1%
уопштено, без генетског тестирања. На основу резултата SEARCH клиничке
студије, носиоци хомозиготног С алела (познати као СС) који су били на
терапији симвастатином од 80 mg имају ризик од миопатије од 15% у току
једне године, док ризик код носиоца хетерозиготног С алела (СТ) износи
1.5%. Ризик од 0.3% одговара пацијентима који имају најчешћи генотип
(ТТ) (погледати дио 5.2). Гдје је могуће, генотипизација на присуство С
алела треба да буде дио корист-ризик процјене прије прописивања дозе од
80 mg симвастатина за поједине пацијенте и високе дозе треба избјегавати
код пацијената који имају СС генотип. Међутим, одсуство овог гена након
генотипизације не искључује могућност појаве миопатије.
Мјерење креатин киназе
Креатин киназа (КК) не треба да се мјери након напорне физичке
активности или у случају других могућих фактора који могу да повећају
ниво КК, зато што је у таквим случајевима интерпретација резултата
значајно отежана.
Уколико су нивои КК значајно повећани изнад базне линије (> 5 пута у
односу на нормалне вриједности), тест треба да се понови послије 5 до 7
дана да би се резултати потврдили.
Прије почетка терапије
Сви пацијенти који почињу терапију симвастатином или они код којих се
доза симвастатина повећава у току терапије, треба да буду упозорени на
ризик од појаве миопатије и да се одмах обрате љекару уколико осјете бол
у мишићима, нарочито ако је праћен осјетљивошћу и мишићном слабошћу.
Опрез је потребан код пацијената са предиспонирајућим факторима за
рабдомиолизу.
У циљу одређивања потребно је да се мјерење обави прије почетка терапије
у сљедећим ситуацијама:
- код старијих пацијената (преко 65 година старости);
- код пацијената женског пола,
- код пацијената са оштећењем бубрега;
- код пацијената са неконролисаним хипотиреоидизмом;
- код пацијената са историјом личних или фамилијарних хередитарних
мишићних поремећаја;
- код пацијената са историјом ранијих појава мишићне токсичности
приликом употребе статина или фибрата;
- код злоупотребе алкохола.
У овим ситуацијама требало би размотрити однос ризика и потенцијалне
користи за пацијента и препоручити клиничко праћење. Уколико је пацијент
већ имао мишићне поремећаје изазване статинима или фибратима, треба
уводити терапију другим лијеком из исте фармакотерапијске групе уз
повећан опрез. Уколико су вриједности креатин киназе значајно повишене у
односу на вриједности на почетку лијечења (> 5 изнад горње границе
нормалне вриједности), терапију не треба почињати.
У току терапије
Уколико се код пацијената за вријеме терапије статинима јави бол у
мишићима, слабост и грчеви, треба провјерити вриједности креатин киназе.
Уколико су ове вриједности значајно повишене (> 5 пута изнад горње
границе нормалне вриједности), без напорних физичких активности, као
узрока повећања, терапију треба прекинути. Уколико су мишићни симптоми
озбиљни и проузрокују неугодност у свакодневним активностима, и поред
тога што ниво КК није значајно повишен (< 5 пута у односу на горње
границе нормалне вриједности), треба размислити о прекиду терапије.
Уколико се сумња на миопатију из неких других разлога, терапију не треба
настављати.
Постоје веома ријетки случајеви имуно-посредоване некротизирајуће
миопатије (IMNM), током или након терапије неким статинима. IMNM је
клинички окарактерисана као: упорна проксимална мишићна слабост са
повећаном вриједношћу креатин киназе у серуму, која је присутна и након
престанка терапије статином (погледати дио 4.8).
Ако се симптоми отклоне и ниво КК врати на нормалу, може се поново
увести терапија истим лијеком или алтернативним статином у најмањој
могућој дози уз пажљиво праћење.
Већа учесталост миопатије је примијећена код пацијената код којих су
дозе титриране до 80 mg (погледати дио 5.1). Препоручује се периодично
праћење вриједности КК, јер се тако могу идентификовати субклинички
случајеви миопатије. Међутим, упркос појачаном надзору, могућност
развоја миопатије се не може у потпуности искључити.
Терапија симвастатином треба да се привремено прекине неколико дана
прије планиране веће хируршке интервенције или у случају било каквог
хитног медицинског стања или када је неопходна изненадна хируршка
интервенција.
Мјере које смањују ризик од миопатије изазване интеракцијом љекова
(погледати дио 4.5)
Ризик од развоја миопатије и рабдомиолизе је значајно повећан при
заједничкој употреби симвастатина са јаким инхибиторима ензима CYP3A4
(итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритромицин,
кларитромицин, телитромицин, инхибитори ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир),
боцепревир, телапревир, нефазодон и љекови који садрже кобицистат), као
и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Употреба ових љекова је
контраиндикована (погледати дио 4.3).
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је такође повећан при истовременој
употреби амијодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема са одређеним
дозама симвастатина (погледати дјелове: 4.2 и 4.5). Ризик од појаве
миопатије, укључујући рабдомиолизу може бити повећан приликом
истовремене примјене фусидинске киселине и статина (погледати дио 4.5).
За пацијенте са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, ризик се
може повећати код истовремене употребе ломитапида и симвастатина.
Због тога је заједничка употреба симвастатина са инхибиторима ензима
CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори
ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин,
кларитромицин, телитромицин, нефазодон и љекови који садрже кобицистат)
контраиндикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.5). Уколико је неизбјежна
терапија инхибиторима ензима CYP3A4 (агенси који повећавају ПИК
просјечно за 5 пута и више), у периоду док ова терапија траје треба
престати са узимањем симвастатина (и размислити о употреби алтернативног
статина) током терапије. Исто тако, потребна је посебна пажња када се
симвастатин комбинује са другим мање потентним инхибиторима ензима
CYP3A4: флуконазол, верапамил, дилтиазем (погледати дјелове: 4.2 и 4.5).
Треба избјегавати заједничку употребу симвастатина са соком од
грејпфрута.
Истовремена употреба симвастатина и гемфиброзила је контраиндикована
(погледати дио 4.3). Због повећаног ризика од миопатије и рабдомиолизе,
доза симвастатина не треба бити већа од 10 mg дневно код пацијената који
су на терапији симвастатином и другим фибратима осим фенофибрата
(погледати дјелове: 4.2 и 4.5). Опрез је потребан приликом прописивања
фенофибрата са симвастатином због тога што сваки од њих појединачно може
изазвати миопатију.
Симвастатин се не смије примјењивати истовремено са системским
формулацијама фусидинске киселине или седам дана након прекида терапије
фусидинском киселином. Код пацијената код којих се системска употреба
фусидинске киселине сматра неопходном, терапија статином треба да се
прекине док траје терапија фусидинском киселином. Пријављени су
случајеви рабдомиолизе (укључујући и неке са фаталним исходом) код
пацијената који су истовремено употребљавали фусидинску киселину и
статине (погледати дио 4.5). Пацијента треба посавјетовати да одмах
потражи медицински савјет уколико му се јаве било који симптоми мишићне
слабости, бола или осјетљивости. Терапија статином се може поново
започети 7 дана након посљедње дозе фусидинске киселине. У изузетним
случајевима, гдје је потребна продужена употреба системске фусидинске
киселине, нпр. у терапији тешких инфекција, потреба за комбинованом
терапијом симвастатина и фусидинске киселине треба да се разматра од
случаја до случаја и под строгим медицинским надзором.
Комбиновану терапију симвастатином у дозама већим од 20 mg дневно са
амијодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом треба
избјегавати. Код пацијената са хомозиготном породичном
хиперхолестеролемијом, комбинована употреба симвастатина у дозама већим
од 40 mg дневно и ломитапида се мора избјегавати (погледати дјелове:
4.2, 4.3 и 4.5).
Пацијенти који узимају друге љекове који имају умјерен инхибиторни
ефекат на CYP3A4 заједно са симвастатином, посебно са високим дозама
симвастатина, могу имати повећан ризик од миопатије. Када се истовремено
примјењује симвастатин са умјереним инхибиторима CYP3A4 (агенси који
повећавају ПИК просјечно 2-5 пута), подешавање дозе симвастатина ће
можда бити неопходно. За неке умјерене инхибиторе CYP3A4 нпр. дилтиазем,
максимална препоручена доза симвастатина је 20 mg (погледати дио 4.2).
Симвастатин је супстрат ефлуксног транспортног протеина резистенције
рака дојке на љекове (енгл. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)).
Истовремена примјена љекова који инхибишу BCRP (нпр. елбасвир или
гразопревир) може довести до повећања концентрације симвастатина у
плазми и повећања ризика за настанак миопатије; стога треба размотрити
прилагођавање дозе симвастатина зависно од дозе која је прописана.
Истовремена примјена елбасвира или гразопревира са симвастатином није
испитивана; међутим, доза симвастатина код пацијената који истовремено
примају љекове који садрже елбасвир и гразопревир не смије бити већа од
20 mg дневно (погледати дио 4.5).
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом
примјеном инхибитора HMG-CoA редуктазе и дозе (≥ 1 g/дан) ниацина
(никотинске киселине) која смањује ниво липида, a сваки од њих може
узроковати миопатију када се користи као самостална терапија.
У клиничком испитивању (средње вријеме праћења 3.9 година) које је
укључивало пацијенте са високим ризиком од кардиоваскуларног обољења и
са добро контролисаним нивоом LDL-холестерола са симвастатином од 40
mg/дан са или без терапије езетимибом у дози од 10 mg, није било
додатног побољшања кардиоваскуларних исхода када су се додавале
хиполипемичке дозе (≥ 1 g/дан) ниацина (никотинске киселине). Због тога
љекари који разматрају примјену комбинованe терапијe симвастатина и
ниацина (никотинска киселина) у дозама које снижавају ниво липида (≥ 1
g/дан) или производа који садрже ниацин, треба пажљиво да размотре
потенцијалне користи и ризике и треба пажљиво да прате пацијенте због
могућих знакова и симптома болова у мишићима, осјетљивости или слабости,
посебно током првих мјесеци терапије и повећања дозе било ког од ових
љекова.
Додатно, код овог испитивања инциденца појаве миопатије је била
просјечно 0.24% код пацијената кинеског поријекла који су користили
симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију езетимиб/симвастатин у дози
од 10/40 mg у поређењу са 1.24% код пацијената кинеског поријекла који
су узимали симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију
езетимиб/симвастатин у дози од 10/40 mg заједно са комбинацијом
никотинске киселине модификованог ослобађања/ларопипрант у дози од 2000
mg/40 mg.
С обзиром да је једина азијска популација која је учествовала у
испитивању била кинеска, као и да је инциденца миопатије већа код Кинеза
него код пацијената који нијесу били Кинези, истовремена употреба
симвастатина и хиполипемичких доза (≥ 1 g/дан) ниацина (никотинска
киселина) не препоручује се код пацијената азијског поријекла.
Аципимокс је структурно сличан ниацину. Мада аципимокс није проучаван,
ризик од токсичних ефеката повезаних са мишићима може бити сличан као и
код ниацина.
Даптомицин
Случајеви миопатије и/или рабдомиолизе забиљежени су приликом
истовремене употребе инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
даптомицина. Потребан је опрез приликом прописивања инхибитора HMG-CoA
редуктазе са даптомицином, јер сваки од њих може довести до миопатије
и/или рабдомиолизе када се користи као самостална терапија. Треба
размотрити привремено прекидање терапије лијеком HOLLESTA код пацијената
који узимају даптомицин, осим уколико корист од истовремене примјене
превазилази ризике. Упознајте се са информацијама о начину прописивања
лијека даптомицин како бисте се додатно информисали о потенцијалним
интеракцијама са инхибиторима HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
додатним смјерницама које се односе на праћење (погледати дио 4.5).
Ефекти на јетру
У клиничким анализама, забиљежано је стално повећање (до > 3 x ULN -
горњa границa нормалних вриједности) серумских трансаминаза код неколико
одраслих пацијената који су били на терапији симвастатином. Када се
терапија симвастатином прекине или обустави код ових пацијената,
вриједности трансаминаза обично се полако враћају на нивое прије
терапије.
Препоручљиво је урадити анализу јетрене функције прије почетка терапије,
а и послије тога, уколико је клинички индиковано. Код пацијената код
којих се доза титрира до 80 mg дневно, потребно је анализирати функцију
јетре прије титрације, три мјесеца од титрације и периодично након тога
(на примјер на сваких шест мјесеци) у току прве године терапије.
Нарочито пажљиво треба третирати пацијенте код којих је дошло до
повећања вриједности серумских трансаминаза и код ових пацијената
тестове треба одмах поновити, а затим их чешће спроводити. Уколико се
покаже раст трансаминаза, нарочито ако су вриједности 3 пута веће од
нормалних и остају континуирано повећане, терапију симвастатином треба
прекинути. Имајте на уму да вриједности ALT могу потицати из мишићима,
због тога повећане вриједности ALT и КК могу указивати на присуство
миопатије (погледати испод Миопатија/Рабдомиолиза).
Постоје ријетки пријављени постмаркетиншки случајеви инсуфицијенције
јетре са смртним исходом или без смртног исхода, код пацијената који су
на терапији статинима, укључујући симвастатин. Уколико се озбиљно
обољење јетре са клиничким симптомима и/или хипербилирубинемијом или
жутицом јавља током терапије симвастатином, треба одмах прекинути
терапију. Уколико се алтернативна етиологија не нађе, немојте поново
почињати са терапијом симвастатином.
Симвастатин треба пажљиво користити и код пацијената који конзумирају
знатну количину алкохола.
Као и код других љекова за смањење липида, забиљежен је умјерени (< 3 x
ULN) пораст серумских трансаминаза и након терапије симвастатином. Ове
промјене се јављају убрзо након започињања терапије са симвастатином,
често су пролазне, и нијесу удружене са било којим симптомом и не
захтијевају прекид лијечења.
Дијабетес мелитус
Неки докази указују да статини као класа повећавају концентрацију
глукозе у крви и код неких пацијената са високим ризиком од појаве
дијабетеса у будућности могу довести до појаве хипергликемије која
захтијева одговарајуће мјере лијечења. Међутим, смањење васкуларног
ризика због примјене статина надмашује ризик настанка дијабетеса и због
тога нема разлога за прекид терапије статином. Пацијенте који имају
фактор ризика (ниво глукозе у периоду гладовања од 5.6 mmol/l до 6.9
mmol/l, BMI > 30 kg/m², повећан ниво триглицерида, хипертензија) треба
пратити и клинички и биохемијски према националним водичима.
Интерстицијална плућна болест
Ријетки случајеви интерстицијалне плућне болести су забиљежени приликом
примјене неких статина, укључујући симвастатин, посебно код дуготрајног
лијечења (погледати дио 4.8). Манифестације ове болести могу бити
диспнеа, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравља (умор, губитак
тежине и повишена тјелесна температура). Уколико постоји сумња да се код
пацијента развила интерстицијална плућна болест, терапију статинима
треба прекинути.
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност примјене симвастатина код пацијената узраста од
10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом
испитивана је у контролисаној клиничкој студији код дјечака II и вишег
степена према Tanner скали сексуалног сазријевања и код дјевојчица бар
једну годину након прве менструације. Пацијенти који су били на терапији
симвастатином су имали нежељена искуства углавном слична онима код
пацијената који су примали плацебо. Дозе веће од 40 mg нијесу испитиване
код ове популације. У овој лимитираној контролисаној студији, није било
видљивих ефеката на раст или сексуално сазријевање код адолесцената,
дјечака или дјевојчица нити ефекта на дужину менструалног циклуса код
дјевојчица (погледати дјелове: 4.2, 4.8 и 5.1). Дјевојчице у периоду
адолесценције треба посавјетовати о одговарајућим контрацептивним
методама док су на терапији симвастатином (погледати дјелове: 4.3 и
4.6). Код пацијената старости испод 18 година, ефикасност и безбједност
није проучавана у периоду дужем од 48 недјеља терапије и дуготрајни
ефекти на физичко, интелектуално и сексуално сазријевање нијесу познати.
Симвастатин није испитиван код пацијената млађих од 10 година, ни код
дјеце прије пубертета и код дјевојчица прије прве менструације.
Помоћне супстанце
Лијек садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним проблемима
интолеранције на галактозу, недостатком укупне лактазе или
глукоза-галактоза малапсорпцијом не би требало да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Вишеструки механизми могу допринијети потенцијалним интеракцијама са
инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Љекови или биљни препарати који инхибишу
одређене ензиме (нпр. CYP3A4) и/или путеве транспорта (нпр. OATP1B) могу
повећати концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми и
тако могу довести до повећања ризика од миопатије/рабдомиолизе.
Упознајте се са информацијама о прописивању свих истовремено
употребљених љекова како бисте добили даље информације о њиховим
потенцијалним интеракцијама са симвастатином и/или потенцијалу за
промјену ензима или транспортера и могућем прилагођавању дозе и режима
дозирања.
Анализе о интеракцији спроведене су једино код одраслих испитаника.
Фармакодинамске интеракције
Интеракције са љековима који смањују ниво липида у крви, а који могу да
узрокују појаву миопатије када се употребљавају као монотерапија:
Ризик о развоја миопатије, укључујући и рабдомиолизу, повећан је када се
лијек HOLLESTA прима заједно са фибратима. Поред тога, постоји
фармакокинетичка интеракција са гемфиброзилом, што доводи до повећања
плазматских нивоа симвастатина (погледати ниже о Фармакокинетским
интеракцијама и дјелове 4.2 и 4.4). Када се симвастатин и фенофибрат
дају истовремено, не постоји доказ да је ризик од појаве миопатије већи
од суме појединачних ризика за сваки састојак. Адекватни подаци из
фармаковигиланце и фармакокинетике нијесу доступнии за друге фибрате.
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су били повезани са
истовременом примјеном симвастатина и нијацина у дозама које утичу на
нивое липида (≥ 1g/дан) (погледати дио 4.4).
Фармакокинетичке интеракције
Препоруке о медицинским производима који дају интеракције са
симвастатином приликом прописивања лијека набројане су ниже у табели
(додатна обавјештења су садржана у тексту; погледати такође дјелове:
4.2, 4.3 и 4.4).
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Интеракције које повећавају ризик од појаве миопатије/рабдомиолизе |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Љекови који ступају у интеракцију | Препоруке за прописивање |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Потентни CYP3A4 инхибитори | Контраиндиковано са симвастатином |
| | |
| - Итраконазол | |
| | |
| - Кетоконазол | |
| | |
| - Посаконазол | |
| | |
| - Вориконазол | |
| | |
| - Еритромицин | |
| | |
| - Кларитромицин | |
| | |
| - Телитромицином | |
| | |
| - Инхибитори ХИВ протеазе (нпр. | |
| нелфинавир) | |
| | |
| - Боцепревир | |
| | |
| - Телапревир | |
| | |
| - Нефазодон | |
| | |
| - Кобицистат | |
| | |
| - Циклоспорин | |
| | |
| - Даназол | |
| | |
| - Гемфиброзил | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Остали фибрати (осим фенофибрата) | Доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 10 mg/дневно |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Фузидинска киселина | Не препоручује се са симвастатином |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ниацин (никотинска кисeлина) (≥ 1 | За азијске пацијенте се не |
| g/дневно) | препоручује симвастатин. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Амиодарон | Доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 20 mg/дневно |
| Амлодипин | |
| | |
| Верапамил | |
| | |
| Дилтиазем | |
| | |
| Елбасвир | |
| | |
| Гразопревир | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ломитапид | За пацијенте са хомозиготном |
| | породичном хиперхолестеролемијом |
| | доза симвастатина не треба бити |
| | већа од 40 mg/дневно |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Даптомицин | Треба размотрити привремени прекид |
| | терапије симвастатином код |
| | пацијената који узимају даптомицин, |
| | осим уколико користи истовремене |
| | примјене превазилазе ризик |
| | (погледати дио 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Тикагрелор | Не препоручују се дозе симвастатина |
| | веће од 40 mg на дан. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Сок од грејпфрута | Избјегавати у току терапије |
| | симвастатином |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Ефекти других љекова на симвастатин
Интеракције које укључују CYP3A4 инхибиторе
Симвастатин је супстрат цитохрома P450 3A4. Потентни инхибитори
цитохрома P450 3A4 повећавају ризик од миопатије и рабдомиолизе тако што
повећавају концентрацију инхибитора HMG CoA редуктазе у плазми у току
терапије симвастатином. У инхибиторе спадају: итраконазол, кетоконазол,
посаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин,
инхибитори ХИВ протеаза (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир,
нефазодон и љекови који садрже кобицистат.
Заједничка администрација са итраконазолом резултирала је повећањем
изложености на симвастатинску киселину (активни метаболит,
β-хидроксикиселина) за више од 10 пута. Телитромицин је изазвао повећање
изложености на симвастатинску киселину до 11 пута.
Због тога је комбиновање са итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом,
вориконазолом, инхибиторима ХИВ протеазе (нпр. нелфинавир),
боцепревиром, телапревиром, еритромицином, кларитромицином,
телитромицином и нефазодоном и љековима који садрже кобицистат
контраиндиковано, као и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом
(погледати дио 4.3). Уколико је неопходна терапија јаким инхибиторима
CYP3A4 (агенси који повећавају ПИК просјечно за 5 пута и више), у току
терапије треба привремено обуставити симвастатин.
Опрез је неопходан код комбиноване терапије симвастатином и неким другим
мање потентним инхибиторима CYP3A4, као што су флуконазол, верапамил,
дилтиазем (погледати дјелове: 4.2 и 4.4).
Флуконазол
Ријетки случајеви рабдомиолизе су пријављени приликом истовремене
примјене симвастатина и флуконазола (погледати дио 4.4).
Циклоспорин
Ризик од миопатије и рабдомиолизе се повећава код истовремене употребе
циклоспорина и симвастатина; због тога је употреба циклоспорина
контраиндикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.4).
Иако механизам није у потпуности познат, примијећено је да циклоспорин
повећава ПИК код инхибитора HMG-CoA редуктазе. Пораст ПИК-а
симвастатинске киселине је вјероватно дијелом условљен инхибицијом
CYP3A4 и/или OATP1B1.
Даназол
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
даназола и симвастатина; због тога је истовремена употреба даназола
контраидикована (погледати дјелове: 4.3 и 4.4).
Гемфиброзил
Гемфиброзил повећава ПИК симвастатинске киселине до 1.9 пута, вјероватно
усљед инхибиције пута глукуронидације и/или OATP1B1 (погледати дјелове
4.3 и 4.4). Истовремена употреба са гемфиброзилом је контраиндикована.
Фусидинска киселина
Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може бити повећан
истовременом системском употребом фусидинске киселине и статина.
Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамичка или
фармакокинетичка, или обије) још увијек је непознат. Постоје пријављени
случајеви рабдомиолизе (укључујући неке са фаталним исходом) код
пацијената који узимају ову комбинацију. Истовремена примјена ове
комбинације може изазавати повећање концентрације оба агенса у плазми.
Уколико је терапија системском фусидинском киселином неопходна, треба
прекинути терапију симвастатином док траје терапија фусидинском
киселином (погледати дио 4.4).
Амиодарон
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
амиодарона и симвастатина (погледати дио 4.4). У актуелним клиничким
испитивањима, миопатија је забиљежена код 6% пацијената који су
истовремено узимали симвастатина у дози од 80 mg и амиодарон.
Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20 mg/дан код пацијената
који су на терапији амиодароном.
Блокатори калцијумских канала
- Верапамил
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе
верапамила и симвастатина 40 mg и 80 mg (погледати дио 4.4). У
фармакокинетској студији истовремена употреба са верапамилом резултирала
је 2.3 пута већом изложености симвастатинске киселине, вјероватно усљед
инхибиције CYP3A4. Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20
mg/дан код пацијената који су на терапији верапамилом.
- Дилтиазем
Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код пацијената који примају
симвастатин у дози 80 mg и дилтиазем. У фармакокинетској студији
истовремена употреба са дилтиаземом резултирала је 2.7 пута већом
изложености симвастатинске кисјелине, вјероватно услијед инхибиције
CYP3A4. Због тога доза симвастатина не смије да прелази 20 mg/дан код
пацијената који су на терапији дилтиазем.
- Амлодипин
Ризик од миопатије је повећан код пацијената који су на истовременој
терапији амлодипином и симвастатином. У једној фармакокинетичкој
студији, истовремена примјена са амлодипином је резултирала повећаном
изложености симвастатинској киселини од 1.6 пута. Дакле, доза
симвастатина не треба да прелази 20 mg дневно код пацијената који су
истовремено на терапији амлодипином.
Ломитапид
Ризик од миопатије и рабдомиолизе се може повећати истовременом
примјеном ломитапида и симвастатина (погледати дјелове: 4.3 и 4.4). Због
тога, код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом,
који су на истовременој терапији ломитапидом, доза симвастатина не смије
прећи 40 mg дневно.
Умерени инхибитори CYP3A4
Пацијенти који узимају друге љекове за које се зна да имају умјерени
инхибиторни ефекат на CYP3A4 истовремено са симвастатином, посебно вишим
дозама симвастатина, могу имати повећан ризик од развоја миопатије
(погледати дио 4.4).
Инхибитори транспортног протеина OATP1B1
Симвастатинска киселина је супстрат транспортног протеина OATP1B.
Истовремена примјена љекова који су инхибитори транспортног протеина
OATP1B1 могу довести до повећане концентрације симвастатинске киселине у
плазми и до повећаног ризика од миопатије (погледати дјелове: 4.3 и
4.4).
Инхибитори протеина резистенције рака дојке на љекове (енгл. Breast
Cancer Resistant Protein, BCRP)
Истовремена примјена љекова који инхибишу BCRP, укључујући љекове који
садрже елбасвир или гразопревир, може довести до повећања концентрације
симвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије (погледати
дјелове: 4.2 и 4.4).
Ниацин (ниацинска кисјелина)
Ријетки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом
примјеном симвастатина и ниацина (ниацинска киселина) у дозама које
утичу на ниво липида (≥ 1 g/дан). У фармакокинетичком испитивању,
истовремена примјена појединачне дозе никотинске киселине са продуженим
ослобађањем у дози од 2 g и симвастатина у дози од 20 mg доводи до
умјереног повећања ПИК-а симвастатина и симвастатинске киселине и
C_(max) симвастататинске киселине у плазми.
Тикагрелор
Истовремeнa примјена тикарелора и симвастатина повећала је Cmax и AUC
симвастатина за 81%, односно 56%, као и Cmax и AUC симвастатинске
киселине за 64%, односно 52%, уз неколико појединачних повећања за 2 до
3 пута. Истовремена примјена тикарелора са дозама симвастатина које
премашују 40 mg на дан могла би изазвати нежељена дејства симвастатина и
зато је треба измјерити у односу на могуће користи. Симвастатин није
утицао на плазматски ниво тикарелора. Не препоручује се истовремена
примјена тикагрелора са дозама симвастатина већим од 40 mg.
Сок од грејпфрута
Сок од грејфрута је инхибитор ензима цитохром P450 3A4. Употреба великих
количина сока од грејпфрута (више од 1 литра дневно) са симвастатином
резултирала је повећањем изложености симвастатинске киселине од 7 пута.
Употреба 240 ml сока од грејпфрута ујутро и симвастатина увече, такође
је резултирала повећањем изложености од 1.9 пута. Због тога се употреба
сока од грејпфрута у току терапије симвастатином треба избјегавати.
Колхицин
Постоје извјештаји о миопатији и рабдомиолизи коју су повезани са
истовременом примјеном колхицина и симвастатина, код пацијената са
бубрежном инсуфицијенцијом. Савјетује се праћење пацијената који узимају
ове комбинације.
Даптомицин
Истовремена употреба инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и
даптомицина може повећати ризик од појаве миопатије и/или рабдомиолизе
(погледати дио 4.4).
Рифампицин
Пошто је рифампицин снажан индуктор P450 3A4, код пацијената који су на
дуготрајној терапији рифампицином (нпр. лијечење туберкулозе), може доћи
до губитка ефикасности симвастатина. У фармакокинетичким студијама код
нормалних добровољаца, површина испод криве која показује концентрација
плазме (ПИК) за симвастатинску киселину је смањена за 93% код
истовремене примјене рифампицина.
Ефекти симвастатина на фармакокинетику других медицинских производа
Симвастатин не посједује инхибиторни ефекат на цитохром P450 3A4. Зато
се не очекује дјеловање симвастатина на плазматске концентрације
супстанци које се метаболишу преко цитохром P450 3A4.
Орални антикоагуланси
У двије клиничке студије, у којима једну групу чине здрави добровољци, а
другу пацијенти са хиперхолестеролемијом, симвастатин у дози од 20-40
mg/дан умјерено појачава ефекат кумаринских антикоагуланата:
протромбинско вријеме изражено као International Normalized Ratio (INR),
расте од базалних вриједности од 1.7 до 1.8 и од 2.6 до 3.4 код
добровољаца и пацијената, редом наведено. Врло су ријетки случајеви
пораста INR. Код пацијената који узимају кумаринске антикоагуланте,
протромбинско вријеме треба одредити прије започињања лијечења
симвастатином и довољно често за вријеме почетка терапије да не би дошло
до значајнијих промјена протромбинског времена. Када се једном утврди
стабилно протромбинско вријеме, треба га одређивати у интервалима који
су уобичајени за пацијенте на терапији кумаринским антикоагулантима. Ако
се доза симвастатина промијени или се лијек укине, процедуру треба
поновити. Лијечење симвастатином није повезано са крварењем или
промјенама у протромбинском времену код пацијената који не узимају
антикоагуланте.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Симвастатин је контраиндикован у трудноћи (погледати дио 4.3).
Безбједност примјене лијека код трудница није потврђена. Нијесу
спроведена контролисана клиничка испитивања са симвастатином код
трудница. Објављени су ријетки извјештаји о постојању конгениталних
аномалија након интраутерине изложености инхибиторима HMG-CoA редуктазе.
Међутим, анализирајући 200 проспективно праћених трудноћа, изложених
симвастатину или неком сличном инхибитору HMG-CoA редуктазе у првом
триместру, утврђено је да је инциденца конгениталних аномалија била
упоредива са инциденцом у општој популацији. Овај број трудноћа је био
статистички довољан да искључи 2.5 пута или веће повећање конгениталних
аномалија у односу на општу инциденцу.
Мада не постоје подаци да су конгениталне аномалије код потомака
пацијената који су користили симвастатин или други сличан инхибитор
HMG-CoA редуктазе различити од оне које се опсервирају код опште
популације, лијечење мајке симвастатином може редуковати феталне
вриједности мевалоната који је прекурсор биосинтезе холестерола.
Атеросклероза је хронични процес и обично прекид терапије љековима који
смањују ниво липида за вријеме трудноће има мали утицај на дугорочни
ризик који је асоциран са примарном хиперхолестеролемијом. Због ових
разлога, симвастатин не треба употребљавати код трудница и оних жена
које планирају трудноћу или сумњају да су трудне. Терапију симвастатином
треба обуставити за вријеме трудноће или док се не потврди да жена није
трудна (погледати дјелове: 4.3 и 5.3).
Дојење
Није познато да ли се симвастатин или његови метаболити излучују у
мајчино млијеко. Будући да се многи други љекови излучују преко мајчиног
млијека, као и због могућности настајања озбиљних нежељених дејстава,
пацијенткиње које узимају симвастатин не би требало да доје (погледати
дио 5.3).
Плодност
Нема доступних података из клиничких испитивања о ефектима симвастатина
на плодност код људи. Симвастатин нема утицаја на плодност мушких и
женских пацова (погледати дио 5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Симвастатин нема или има незнатан утицај на способност управљања
моторним возилима или машинама. Међутим, када се управља возилима или
машинама, треба узети у обзир да је постмаркетиншки веома ријетко била
пријављена појава вртоглавице.
4.8. Нежељена дејства
Учесталост сљедећих нежељених дејстава, која су запажена за вријеме
клиничких испитивања и/или постмаркетиншких искустава, груписана су на
основу њихове инциденце у великим, дуготрајним, плацебом-контролисаним,
клиничким испитивањима укључујући Heart Protection студију (HPS) и
Scandinavian Simvastatin Survival Студију (4S) са 20536 односно са 4444
пацијента (погледати дио 5.1). За HPS, забиљежена су једино озбиљна
нежељена дејства као што су: мијалгија, пораст серумских трансаминаза и
КK. За 4S, била су забиљежена сва нежељена дејства која су набројана
ниже. Нежељена дејства која су у овом сажетку сврстана у ријетке у
клиничким испитивањима су се појављивала са мањом или сличном
учесталошћу као у групи која је добиjала плацебо и оне које су
пријављене након стављања лијека у промет за које постоји вјероватна
узрочно-посљедична повезаност са примјеном лијека.
У HPS студии (погледати дио 5.1) је укључено 20536 пацијената који су
лијечени са 40 mg/дан симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267) током
просјечно пет година, профил безбједности је био упоредив код пацијената
третираних са 40 mg симвастатина и пацијената третираних са плацебо.
Учесталост прекида терапије проузроковане појавом нежељених дејстава је
упоредива (4.8% код пацијената који су лијечени са симвастатином 40 mg у
поређењу са 5.1% код пацијената на плацебо). Инциденца миопатије је била
< 0.1% код пацијената лијечених симвастатином 40 mg. Пораст вриједности
трансаминаза (> 3 x ULN потврђено у поновљеној анализи) је 0.21% (n=21)
код пацијената лијечених са 40 mg симвастатина у поређењу са 0.09% (n=9)
пацијената који су добијали плацебо.
Фреквенције нежељених дејстава су рангирана на сљедећи начин: веома
често (> 1/10), често (> 1/100, < 1/10), повремено (> 1/1 000, < 1/100),
ријетко (> 1/10 000, < 1/1 000), веома ријетко (< 1/10 000), не могу се
одредити из доступних података.
Поремећаји крви и лимфног система:
Ријетко: анемија
Поремећаји имуног система:
Веома ријетко: анафилакса
Психијатријски поремећаји:
Веома ријетко: инсомнија.
Непознато: депресија.
Поремећаји нервног система:
Ријетко: главобоља, парестезија, вртоглавица, периферна неуропатија.
Веома ријетко: слабљење меморије.
Непознато: миастенија гравис.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји:
Непознато: интерстицијске плућне болести (погледати дио 4.4).
Гастроинтестинални поремећаји:
Ријетко: опстипација, абдоминални бол, флатуленција, диспепсија,
дијареја, гађење, повраћање, панкреатитис.
Хепатобилијарни поремећаји:
Ријетко: хепатитис, жутица.
Веома ријетко: оштећење јетре са или без смртног исхода.
Поремећаји ока:
Ријетко: замагљен вид, оштећење вида.
Непознато: окуларна миастенија.
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Ријетко: осип, пруритус, алопеција.
Веома ријетко: лихеноидне ерупције.
Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива:
Ријетко: миопатија* (укључујучи и миозитис), рабдомиолиза са или без
акутне реналне инсуфуцијенције (погледати дио 4.4), мијалгија, грчеви у
мишићима.
*У клиничком испитивању, миопатија се јавила чешће код пацијената
лијечених симвастатином од 80 mg/дан у односу на пацијенте лијечене са
20 mg/дан (1.0% према 0.02%) (погледати дјелове: 4.4 и 4.5).
Веома ријетко: руптура мишића.
Непознато: тендинопатија, понекад компликоване руптуре,
имуно-посредована некротизирајућа миопатија (IMNM)**.
** Постоје веома ријетки случајеви имуно-посредоване некротизирајуће
миопатије (IMNM), аутоимуне миопатије, током и након терапије неким
статинима. IMNM је клинички окарактерисана као: упорна проксимална
мишићна слабост са повећаном вриједности креатин киназе, која је
присутна и након престанка терапије статином; биопсија мишића показује
некротизирајућу миопатију без значајне упале; побољшање имуносупресивним
агенсима (погледати дио 4.4).
Поремећаји репродуктивног система и дојки:
Веома ријетко: гинекомастија.
Непознато: еректилна дисфункција.
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене:
Ријетко: астенија.
Синдром преосјетљивости описан је ријетко и обухвата неке од сљедећих
карактеристика: ангиоедем, синдром сличан лупусу, реуматска
полимијалгија, дерматомиозитис, васкулитис, тромбоцитопенија,
еозинофилија, повећана седиментација еритроцита, артритис и артралгија,
уртикарија, фотосензитивност, грозница, црвенило, диспнеја, нелагодност.
Испитивања:
Ријетко: повећане вриједности серумских трансаминаза (АLТ, АSТ,
γ-глутамил транспептидаза) (погледати дио 4.4 Ефекти на јетру), повећање
алкалне фосфатазе и креатинин киназе (погледати дио 4.4).
Повећане вриједности HbA1c и глукозе у периоду гладовања у серуму је
пријављено приликом употребе статина, укључујући и лијек HOLLESTA.
Постоје ријетки постмаркетиншки извјештаји који указују на когнитивне
поремећаје (нпр. губитак памћења, заборавност, амнезија, поремећај
памћења, конфузија) удружене са примјеном статина, укључујући
симвастатин. Ове нежељене реакције углавном нијесу биле озбиљни, и
реверзибилне су након прекида терапије симвастатином са промјенљивим
временом поновне појаве симптома (1 дан до годину дана) и уклањања
симптома (средње вријеме око 3 недјеље).
Сљедећи додатни нежељени догађаји су пријављени са неким статинима:
• поремећај сна, укључујући и ноћне море,
• сексуална дисфункција,
• Дијабетес мелитус: учесталост зависи од присуства или одсуства фактора
ризика (ниво глукозе у периоду гладовања ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m²,
повећан ниво триглицерида, историја појаве хипертензије).
Педијатријска популација
У студији од 48 недјеља гдје су укључена дјеца и адолесценти (дјечаци II
или вишег стадијума према Tanner-овој скали сексуалног сазријевања и
дјевојке бар једну године након прве менструације) 10 - 17 година
старости са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом (n=175),
безбједносни профил подношљивости групе третиране симвастатином је
углавном сличан групи која је примала плацебо. Дугорочни ефекти на
физичко, интелектуално и сексуално сазријевање су непознати. Нема
довољно података који су тренутно доступни након годину дана лијечења
(погледати дјелове: 4.2, 4.4 и 5.1).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Забиљежено је неколико случајева предозирања симвастатином. Максимално
узета доза била је 3.6 g. Сви пацијенти су се опоравили без посљедица. У
случају предозирања не постоји специфичан антидот, већ треба предузети
симптоматске и супортивне мјере.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: инхибитор HMG CoA редуктазе
АТЦ код: C10AA01
Механизам дејства
Након оралне примјене симвастатин, који је инактивни лактон, у јетри
хидролизује до активне форме (β-хидрокси киселина) која је потентан
инхибитор HMG-CoA редуктазе (3 хидрокси-3 метилглутарил CoA редуктаза).
Овај ензим катализује конверзију HMG-CoA у мевалонат, што представља
рану и ограничавајућу фазу у биосинтези холестерола.
Симвастатин снижава нормалне и повишене концентрације LDL-холестерола
(LDL-C). LDL се синтетише од протеина врло ниске густине (VLDL) и главно
се разграђује од високо афинитетног LDL рецептора. Механизам којим
симвастатин смањује LDL може да укључи редукцију концентрације
VLDL-холестреола (VLDL-C) и индукцију LDL рецептора, доводећи до
редукције продукције и појачане разградње LDL-C. Аполипопротеин B такође
знатно опада за вријеме терапије симвастатином. Уз то, симвастатин
умјерено повећава концентрацију HDL-C и смањује концентрације
триглицерида у плазми. Као резултат ових промјена однос укупног
холестерола према HDL-C и однос LDL и HDL-C се смањује.
Клиничка ефикасност и безбједност
Велики ризик за коронарну срчану болест (КБС) или постојећа коронарна
срчана болест
У Heart Protection студији (HPS), ефекти терапије симвастатином су
испитивани код 20536 пацијената (старости од 40-80 година), са или без
хиперлипидемије, са коронарном срчаном болешћу, другим оклузивним
артеријским обољењем или са дијабетес мелитусом. У овој студији 10267
пацијената је лијечено симвастатином у дози од 40 mg/дан и 10267
пацијената је примало плацебо у трајању од 5 година у просјеку. На
почетку испитивања, 6793 пацијената (33%) је имало LDL-C вриједности
ниже од 116 mg/dl; 5063 пацијената (2%) је имало вриједности између 116
mg/dl и 135 mg/dl; и 8680 пацијената (42%) је имало више вриједности од
135 mg/dl.
Tерапија симвастатином у дози од 40 mg/дан у поређењу са плацебом
значајно смањује ризик од свих узрока смртности (1328 [12.9%] за
пацијенте третиране симвастатином насупрот 1507 [14.7%] за пацијенте
који су добијали плацебо; p=0.0003), што је условљено смањењем
коронарног узрока смрти за 18% (587 [5.7%] насупрот 707 [6.9%];
p=0.0005; aпсолутни ризик се смањује за 1.2%). Смањење не-васкуларних
узрока смрти не достиже статистички значај. Симвастатин такође смањује
ризик од великих коронарних догађаја (укупни исход који се састоји од
не-фаталног MI или смрти због КБС) за 27% (p < 0.0001). Симвастатин
смањује потребу за коронарним реваскуларизационим процедурама
(укључујући коронарни бајпас са артеријским графтом или перкутану
транслуминалну коронарну ангиопластику) и периферне и друге не-коронарне
реваскуларизационе процедуре за 30% (p < 0.0001) и 16% (p = 0.006).
Симвастатин смањује ризик од удара за 25% (p < 0.0001), што се придаје
редукцији од 30% у појаву исхемијског удара (p < 0.0001). Поред тога, у
оквиру подгрупа пацијената са дијабетесом, симвастатин смањује ризик од
развоја макровасуларних компликација, укључујући и периферне
реваскуларизационе процедуре (операције или ангиопластику), ампутацију
доњих екстремитета, или улцерације на ногама за 21% (p=0.0293). У свакој
подгрупи пацијената постојао је пропорционално сличан степен смањења,
укључујући и оне који нијесу имали коронарну болест, али који су имали
цереброваскуларну или периферну артеријску болест; мушкарци и жене,
животне доби испод или изнад 70 година у вријеме укључења у студију, са
или без хипертензије, и посебно са LDL холестеролом испод 3.0 mmol/l у
вријеме укључења у студију.
У Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), ефекат терапије
симвастатином на укупан морталитет је процијењен на 4444 пацијента са
КБС и почетан ниво укупног холестерола 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/l).
У овом мултицентричном, рандомизираном, двоструко-слијепом,
плацебом-контролисаном испитивању, пацијенти са ангином или претходним
инфарктом миокарда (МI) су уз дијету и стандардну његу, узимали и
симвастатин 20-40 mg/дан (n=2221) или плацебо у трајању од 5.4 године.
Симвастатин смањује ризик од смрти за 30% (смањење апсолутног ризика од
3.3%). Ризик од КБС смрти је смањен за 42% (смањење апсолутног ризика од
3.5%). Симвастатин је смањио и ризик од великих коронарних догађаја
(смрти од КБС плус у болници потврђен тихи нефатални MI) за 34%. Осим
тога, симвастатином се значајно смањује ризик од цереброваскуларних
догађаја са или без смртног исхода (мождани удар и пролазни исхемијски
напади) за 28%. Није било статистички значајне разлике између група у
не-кардиоваскуларном морталитету.
Студија ефикасности додатног смањења холестерола и хомоцистеина (SEARCH)
пратила је ефекат лијечења симвастатином у дози од 80 mg у односу на 20
mg, (просјечно праћење 6.7 год) код великих васкуларних догађаја (MVEs,
дефинисане као фаталне КБС, нефатални инфаркт миокарда, поступак
коронарне реваскуларизације, нефатални или фатални мождани удар или
процедуре периферне реваскуларизације) код 12064 пацијената са историјом
инфаркта миокарда. Није било значајне разлике у учесталости MVEs између
2 групе; симвастатин од 20 mg (n=1553; 25.7%) према симвастатину од 80
mg (n=1477; 24.5%); RR 0.94, 95% CI 0.88 до 1.01. Апсолутна разлика у
вриједностима LDL-C између двије групе у току студија била је 0.35 ±
0.01 mmol/l. Безбједносни профили су слични између двије групе
пацијената, осим што је учесталост миопатије износила просјечно 1.0% за
пацијенте на симвастатину од 80 mg у поређењу са 0.02% за пацијенте на
20 mg. Око половине тих случајева миопатије догодио се током прве године
лијечења. Учесталост миопатије током сваке наредне године лијечења је
износила око 0.1%.
Примарна хиперхолестеролемија и комбинована хиперлипидемија
У испитивањима ефикасности и безбједности симвастатина у дозама од 10
mg, 20 mg, 40 mg и 80 mg дневно код пацијената са хиперхолестеролемијом,
средње смањење LDL-C је било 30%, 38%, 41% и 47%, респективно. Код
пацијената са комбинованом (мијешаном) хиперлипидемијом који добијају
дозу од 40 mg и 80 mg симвастатина, просјечна редукција триглицерида је
била 28% и 33% (плацебо: 2%), редом наведено и средње повећање HDL-C је
било 13% и 16% (плацебо: 3%), редом наведено.
Педијатријска популација
У двоструко-слијепој, плацебом-контролисаној студији, 175 пацијената (99
дјечака II или вишег стадијума према Tanner-овој скали сексуалног
сазријевања и 76 дјевојчица, бар једну годину након прве менструације)
узраста 10-17 година старости (просјечне старости 14.1 година) са
хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (heFH) на терапији су
симвастатином или плацебом у току 24 недјеље (основна студија).
Критеријуми за укључење у студију били су: основни ниво LDL-C између 160
и 400 mg/dl и најмање да је један родитељ са нивоом LDL-C > 189 mg/dl.
Доза симвастатина (једном дневно у вечерњим сатима) била је 10 mg за
првих 8 недјеља, 20 mg за других 8 недјеља, и 40 mg након тога. У
наредне 24 недјеље, 144 пацијената је изабрано да настави терапију или
симвастатином од 40 mg или плацебом.
Симвастатин значајно смањује нивоe у плазми LDL-C, TG и Apo B. Резултати
проширења испитивања на 48 недјеља су упоредиви са онима у основној
студији.
Након терапије од 24 недјеље, просјечно су се постигле LDL-C вриједности
124.9 mg/dl (опсег: 64.0 289.0 mg/dl) у групи на симвастатину од 40 mg у
односу на 207.8 mg/dl (опсег: 128.0 - 334.0 mg/dl) у групи која је
примала плацебо.
Након терапије симвастатином у трајању од 24 недјеље (са повећањем доза
од 10, 20 и до 40 mg дневно у интервалу од 8 недјеља), симвастатин
смањује ниво LDL-C просјечно за 36.8% (плацебо: 1.1% пораст у односу на
почетне вриједности), Apo B за 32.4% (плацебо: 0.5%), а нивое TG за
просјечно 7.9% (плацебо: 3.2%) и повећање нивоа HDL-C за просјечно 8.3%
(плацебо: 3.6%). Дугорочне предности симвастатина на кардиоваскуларне
догађаје код дјеце са heFH ниjeсу познате.
Безбједност и ефикасност дозе изнад 40 mg дневно нијесу проучаване код
дјеце са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом. Дугорочна
ефикасност терапије симвастатином у дјетињству на смањење морбидитета и
морталитета у одраслом добу није утврђена.
5.2. Фармакокинетички подаци
Симвастатин је неактивни лактон, који се in vivo лако хидролизује у
β-хидрокси кисјелину, која је потентни инхибитор HMG-CoA редуктазе.
Хидролиза се највећим дијелом одвија у јетри, степен хидролизе у плазми
је веома спор.
Фармакокинетички подаци су евалуирани код одраслих. Фармакокинетички
подаци код дјеце и адолесцената ниjeсу доступни.
Апсорпција
Код људи симвастатин се добро ресорбује и подлијеже екстензивном
екстракцијом при првом проласку кроз јетру. Метаболизам у јетри зависи
од протока крви кроз јетру. Јетра је примарно мјесто дејства активног
метаболита симвастатина. Након оралне примјене симвастатина,
расположивост β-хидрокси кисјелине у системској циркулацији је мања од
5%. Максималне концентрације активног облика у плазми постижу се након 1
до 2 сата од оралног узимања симвастатина.
Истовремено узимање хране не утиче на апсорпцију лијека.
Фармакокинетика појединачне и поновљених доза симвастатина показује да
не долази до акумулације лијека након узимања више доза.
Дистрибуција
Везивање симвастатина и његовог активног метаболита за протеине плазме
веће је од 95%.
Елиминација
Симвастатин је супстрат за CYP3A4. Главни метаболити у плазми су
β-хидрокси кисјелина и четири додатна активна метаболита. Код људи, у
току 96 сати након узимања оралне дозе радиоактивног симвастатина 13% се
излучује урином, а 60% фецесом. Дио количине у фецесу је резултат
билијарне екскреције, док је остали дио нересорбовани лијек. Након
интравенске инјекције полувријеме метаболита бета-хидрокси киселине
износи просјечно 1.9 сати. Само око 0.3% IV дозе се излучује урином са
инхибиторном активношћу.
Симвастатинска киселина се преноси у хепатоците преко OATP1B1
транспортера.
Симвастатин је супстрат ефлуксног преносника BCRP.
Посебне популације
SLCO1B1 полиморфизам
Носиоци SLCO1B1 гена c.521T > C алела имају мању OATP1B1 активност.
Средња изложеност (ПИК) главног активног метаболита, симвастатинске
киселине износи 120% код хетерозиготних носача (СТ) С алела и 221% код
хомозиготних носилаца (СС) у односу на пацијенте који су носиоци
најчешћег генотипа (ТТ).
С алел има фреквенцију од 18% код европске популације. Код пацијената са
SLCO1B1 полиморфизмом постоји ризик од повећане изложености
симвастатинске киселине, што може довести до повећаног ризика од
рабдомијализе (погледати дио 4.4).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Засновано на конвенционалним студијама на животињама о фармакодинамици,
токсичности понављаних доза, генотоксичности и карциногености, закључено
је да се не могу очекивати неки други ризици по здравље пацијената осим
оних очекиваних као посљедица фармаколошког механизма дјеловања. Након
примјене максималне подношљиве дозе симвастатина код пацова и кунића,
није дошло до феталне малформације и није било ефекта на фертилитет,
репродуктивну функцију или неонатални развој.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
целулоза, микрокристална;
лактоза монохидрат;
лимунска киселина монохидрат;
аскорбинска киселина;
бутил-хидрокси толуен;
магнезијум стеарат;
скроб, прежелатинизирани;
повидон.
Облога таблете:
Opadry pink II - поливинил алкохол - дјелимично хидролизован; макрогол;
титан диоксид (Е171); талк; гвожђе оксид, жути (E172); гвожђе оксид,
црвени (E172).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек чувати на температури до 25°C.
6.5. Врста и садржај паковања
Таблете су паковане у блистере (Al/PVC/PVDC), и сваки блистер садржи 10
таблета.
Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
HOLLESTA, филм таблетa, 10 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета:
2030/24/4548 - 7471
HOLLESTA, филм таблетa, 20 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета:
2030/24/4549 - 7472
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 15.06.2012. године
Датум последње обнове дозволе: 11.09.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2024. године