Hipolip uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Hipolip, film tableta, 10 mg,
blister, 3x10 film tableta
Hipolip, film tableta, 20 mg,
blister, 3x10 film tableta
Hipolip, film tableta, 40 mg,
blister, 3x10 film tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahjteva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. IME LIJEKA
Hipolip, 10 mg, 20 mg, 40 mg, film tablete
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Hipolip, film tableta, 10 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 10 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 92,17 mg
Hipolip, film tableta, 20 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 20 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 184,34 mg
Hipolip, film tableta, 40 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 40 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 368,67 mg
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Hipolip, film tableta, 10 mg
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
Hipolip, film tableta, 20 mg
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
Hipolip, film tableta, 40 mg
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i triglicerida
kod odraslih, adolescenata i djece starije od 10 godina sa primarnom
hiperholesterolemijom, uključujući porodičnu hiperholesterolemiju
(heterozigotni oblik) ili kombinovanе (mješovitе) hiperlipidemijе
(odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonovoj klasifikaciji), u
slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge
nefarmakološke mjere.
Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povišenog ukupnog
holesterola i LDL holesterola kod odraslih sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida
(npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu raspoloživi.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih
je procijenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja
(vidjeti odjeljak 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijenti moraju
biti na standardnoj dijeti za sniženje holesterola.
Doziranje je individualno u zavisnosti od početnih vrijednosti LDL
holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.
Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze se
vrši u intervalima od najmanje 4 nedjelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg,
jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija
Kod najvećeg broja pacijenata bolest se kontroliše sa 10 mg
atorvastatina, jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2
nedjelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za
4 nedjelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doziranje je individualno i prilagođava
se svake 4 nedjelje do doze od 40 mg/dan. Nakon toga, doza može da se
poveća do najviše 80 mg/dan ili da se ljekovi koji vezuju žučne kiseline
kombinuju sa dozom od 40 mg jednom dnevno.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Raspoloživi podaci su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg/dan (vidjeti odeljak 5.1).
Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje
lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu
raspoloživi.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan.
Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle vrijednosti LDL
holesterola u skladu sa važećim smjernicama.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje jetre
Hipolip treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Hipolip je kontraindikovan kod pacijenata
sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Primjena kod starijih
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza kod pacijenata
starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.
Primjena kod djece
Hiperholesterolemija:
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak
terapije.
Kod pacijenata starijih od 10 godina preporučena početna doza
atorvastatina iznosi 10 mg/dan i postepeno se povećava do 20 mg/dan.
Podešavanje doze treba sprovoditi u skladu sa individualnim odgovorom i
podnošljivošću kod djece. Podaci o bezbjednosti primjene doza većih od
20 mg, odnosno 0,5 mg/kg su ograničeni.
Iskustvo u primjeni lijeka kod djece uzrasta od 6 do 10 godina je
ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.
Kod ove populacije pacijenata mogu biti pogodniji drugi farmaceutski
oblici/jačine.
Način primjene
Hipolip je namijenjen za oralnu primjenu. Dnevna doza atorvastatina se
daje cijela i odjednom, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Hipolip je kontraindikovan kod:
- Pacijenata sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od
pomoćnih supstanci u preparatu (vidjeti odjeljak 6.1.).
- Pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim
porastom transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice
referentnih vrijednosti
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne
preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uticaj na jetru
Funkcijske testove jetre treba uraditi prije početka liječenja i
periodično u toku liječenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo
koji znaci ili simptomi koji govore u prilog oštećenja jetre, treba
uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente sa povišenim
transaminazama treba pratiti sve dok se poremećaj ne normalizuje.
Ukoliko je porast transaminaza perzistentan i trostruko veći od gornje
granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili
prekid terapije atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.8).
Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju veće količine
alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.
SPARCL studija (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels)
Post-hoc analiza pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u
skorije vrijeme imali moždane udare ili TIA (tranzitorni ishemijski
atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi
pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju
sa placebo grupom. Rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa
prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom.
Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan
kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili
lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo
procijeniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara prije
početka liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 5.1).
Uticaj na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim
slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i
miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje
može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom
vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može
dovesti do renalne insuficijencije.
Prije početka terapije
Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika
za rabdomiolizu. Vrijednosti CK treba mjeriti prije početka liječenja
statinima u sledećim situacijama:
- oštećenje renalne funkcije
- hipotireoidizam
- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima
mišića
- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili
fibrata
- oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola
- stariji pacijenti (uzrast > 70 godina) – mjerenje vrijednosti CK je
potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za
rabdomiolizu
- Situacije kada može doći do porasta koncentracije atorvastatina u
plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5) i
specijalne populacije pacijenata uključujući genetske subpopulacije
(vidjeti odjeljak 5.2).
U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata
uz procjenu odnosa koristi i rizika od liječenja atorvastatinom.
Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju
atorvastatinom.
Određivanje kreatin kinaze
Kreatin kinazu ne treba određivati poslije intenzivnog fizičkog napora
ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok porasta CK, jer to može da
oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrijednosti CK
značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti), treba ponoviti mjerenje poslije 5 - 7 dana da bi se
potvrdili rezultati.
Za vrijeme terapije
- Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave bilo koji bol u mišićima,
grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću i
temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji
atorvastatinom, treba izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko su ove
vrijednosti značajno povišene (>5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), terapiju treba prekinuti.
- Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe,
čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
- Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK normalizuju, treba
razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u
najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
- Atorvastatin se mora ukinuti ukoliko dođe do klinički značajnog
porasta CK vrijednosti (>10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize
potvrđena ili suspektna.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin daje istovremeno sa
ljekovima koji povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su:
snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin,
telitromicin, klaritromicin, djelavirdin, stiripentol, vorikonazol,
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze,
uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i
dr). Osim toga, rizik od miopatije je veći kod istovremene primjene sa
gemfibrozilom i drugim fibratima, eritromicinom, niacinom, ezetimibom,
teleprevirom ili kombinacijom tipranavir/ritonavir. Ukoliko je moguće,
umjesto ovih ljekova treba razmotriti primjenu alternativne terapije,
koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa
atorvastatinom, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika. Kada
pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u
plazmi, preporučuje se primjena manje maksimalne doze atorvastatina.
Osim toga, kod potentnih inhibitora CYP3A4 teba razmotriti primjenu
manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske
kiseline. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije
atorvastatinom u toku primjene fusidinske kiseline (vidjeti odjeljak
4.5).
Primjena kod djece
Nije utvrđena bezbjednost primjene atorvastatina kod djece, u pogledu
uticaja na razvoj (vidjeti odjeljak 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod
primjene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primjene (vidjeti
odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg stanja (umor, gubitak tjelesne mase, groznica).
Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom
treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju vrijednosti
glukoze u krvi, i kod nekih pacijenata, koji su pod visokim rizikom od
budućeg dijabetesa, mogu dovesti do pojave vrijednosti hiperglikemije
kada je neophodno primijeniti propisanu mjeru za dijabetes. Međutim,
smanjenje vaskularnog rizika kod primjene statina prevazilazi ovaj rizik
i zbog toga ne smije biti razlog za prekid terapije statinima. Kod
pacijenata pod rizikom (vrijednosti glukoze natašte 5.6 do 6.9 mmol/L,
BMI>30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i
kliničke i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Pomoćne materije
Hipolip sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je za transportne proteine, npr. za OATP1B1 transporter preuzimanja u
jetru. Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina
može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i rizik od
miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim
ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su
fibrati i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina
(vidjeti Tabelu 1 i tekst niže). Ukoliko je moguće, treba izbjegavati
istovremenu primjenu atorvastatina i potentnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV
proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, i dr.). U slučajevima kada istovremena primjena ne može da se
izbjegne treba razmotriti odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata
(vidjeti Tabelu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi
(vidjeti Tabelu 1). Primijećen je veći rizik od miopatije kod primjene
eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nijesu rađena ispitivanja
interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da
amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa
atorvastatinom može doći do porasta njegove koncentracije u plazmi. Kod
istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se
manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata na početku terapije i prilikom promjene doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr.
efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promjenljivog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i
inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje
se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer bi
uzimanje atorvastatina poslije rifampicina dovelo do značajnog smanjenja
koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat
rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se pažljivo
praćenje efikasnosti.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju
sistemsku izloženost atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat
inhibicije transportera preuzimanja u jetru na koncentraciju
atorvastatina u hepatocitima. Ukoliko istovremena primjena ne može da se
izbjegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti
(vidjeti Tabelu 1).
Gemfibrozil/fibrati
Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene
primjene sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primjena ne može da se
izbjegne, preporučuje se primjena najmanje efikasne doze atorvastatina
uz pažljivo praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Primjena ezetimiba je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se primjenjuje sa
atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih
pacijenata.
Holestipol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
bile manje za oko 25% kada se on uzimao istovremeno sa holestipolom.
Međutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se ova dva lijeka
primjenjivala u kombinaciji.
Fusidinska kiselina
Nijesu rađena ispitivanja interakcija između atorvastatina i fusidinske
kiseline. Kao i kod drugih statina, u toku postmarketinškog praćenja
prijavljeno je oštećenje mišića, uključujući rabdomiolizu, kod
kombinovane primjene atorvastatina i fusidinske kiseline. Mehanizam ove
interakcije nije poznat. Pacijente koji uzimaju ovu kombinaciju ljekova
treba pažljivo pratiti i razmotriti privremeno obustavljanje terapije
atorvastatinom.
Kolhicin
Iako nijesu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina,
prijavljeni su slučajevi miopatije tokom istovremene primjene
atorvastatina i kolhicina, pa treba biti oprezan pri njihovom
istovremenom propisivanju.
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Digoksin
Kod kombinovane primjene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina
dolazi do blagog porasta ravnotežne koncentracije (steady state)
digoksina. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata koji
uzimaju digoksin.
Oralni kontraceptivi
Primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja
koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan
dovela je do malog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekunde)
u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo unutar 15 dana
terapije atorvastatinom. Iako samo u rijetkim slučajevima dolazi do
klinički značajnih antikoagulantnih interakcija, kod pacijenata koji
uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vrijeme treba određivati
prije početka terapije atorvastatinom i dovoljno često na početku
terapije da bi se uvjerilo da nema značajnih promjena u protrombinskom
vremenu. Kada se protrombinsko vrijeme stabilizuje, dalje ga treba
pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na
terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina
promijeni ili prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija
atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenom u
protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije ispitivanja interakcija između ljekova sprovedene su samo na
odraslim osobama. Interakcije kod djece nijesu poznate. Kod
pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za
odrasle, navedena u odjeljku 4.4.
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primjenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+:----------------+:-------------------+:-------------------+:----------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primjenjeni | |
| ljekovi i doze | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke^(#) |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Tipranavir 500 | 40 mg prvog dana, | ↑9,4 puta | Kada je neophodan |
| mg, dva puta na | 10 mg 20. dana | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | | | drugih ljekova sa |
| 200 mg, dva | | | atorvastatinom, doza |
| puta na dan, 8 | | | atorvastatina od 10 |
| dana (od 14. do | | | mg/dan ne smije da se |
| 21. dana) | | | prekorači. |
| | | | Preporučuje se |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Telaprevir | 20 mg jednom | ↑ 7.9 puta | |
| | dnevno | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | ↑8,7 puta | |
| mg/kg/dan, | dnevno, u toku 28 | | |
| stabilna doza | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Lopinavir 400 | 20 mg jednom | ↑5,9 puta | Kada je neophodna |
| mg, dva puta na | dnevno, u toku 4 | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | dana | | drugih ljekova sa |
| 100 mg, dva | | | atorvastatinom |
| puta na dan, 14 | | | preporučuje se manja |
| dana | | | doza održavanja |
| | | | atorvastatina. Kod |
| | | | primjene doza većih |
| | | | od 20 mg, potrebno je |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Klaritromicin | 80 mg jednom | ↑4,4 puta | |
| 500 mg dva puta | dnevno, u toku 8 | | |
| na dan, 9 dana | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Sakvinavir 400 | 40 mg jednom | ↑3,9 puta | Kada je neophodna |
| mg, dva puta na | dnevno, 4 dana | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | | | drugih ljekova sa |
| (300 mg, dva | | | atorvastatinom |
| puta na dan, od | | | preporučuje se manja |
| 5. do 7. dana, | | | doza održavanja |
| povećana na 400 | | | atorvastatina. Kod |
| mg dva puta na | | | primjene doza većih |
| dan 8. dana) od | | | od 40 mg, potrebno je |
| 5. do 18. dana, | | | kliničko praćenje |
| 30 min poslije | | | pacijenata. |
| doze | | | |
| atorvastatina | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Darunavir 300 | 10 mg jednom | ↑3,3 puta | |
| mg dva puta na | dnevno 4 dana | | |
| dan / Ritonavir | | | |
| 100 mg dva puta | | | |
| na dan, 9 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Itrakonazol 200 | 40 mg jedna doza | ↑3,3 puta | |
| mg jednom | | | |
| dnevno, 4 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑2,5 puta | |
| 700 mg dva puta | dnevno, 4 dana | | |
| na dan / | | | |
| Ritonavir 100 | | | |
| mg dva puta na | | | |
| dan, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑2,3 puta | |
| 1400 mg dva | dnevno, 4 dana | | |
| puta na dan, 14 | | | |
| dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Nelfinavir 1250 | 10 mg jednom | ↑1,7 puta^ | Nema posebnih |
| mg dva puta na | dnevno, 28 dana | | preporuka |
| dan, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Sok od | 40 mg, jedna doza | ↑37% | Ne preporučuje se |
| grejpfruta 240 | | | istovremeno uzimanje |
| ml jednom | | | velike količine soka |
| dnevno* | | | od grejpfruta i |
| | | | atorvastatina |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Diltiazem 240 | 40 mg jedna doza | ↑51% | Preporučuje se |
| mg, jednom | | | kliničko praćenje |
| dnevno, 28 dana | | | pacijenata na početku |
| | | | terapije i nakon |
| | | | promjene doze |
| | | | diltiazema. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Eritromicin 500 | 10 mg, jedna doza | ↑33%^ | Preporučuje se manja |
| mg 4 puta na | | | maksimalna doza i |
| dan, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Amlodipin 10 | 80 mg, jedna doza | ↑18% | Nema posebnih |
| mg, jedna doza | | | preporuka |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Cimetidin 300 | 10 mg jednom | ↓ manje od 1%^ | Nema posebnih |
| mg 4 puta na | dnevno, 4 nedelje | | preporuka |
| dan, 2 nedelje | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Suspenzija | 10 mg jednom | ↓ 35%^ | Nema posebnih |
| antacida | dnevno, 4 nedelje | | preporuka |
| aluminijum i | | | |
| magnezijum | | | |
| hidroksida 30 | | | |
| ml 4 puta na | | | |
| dan, 2 nedjelje | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Efavirenz 600 | 10 mg, 3 dana | ↓ 41%^ | Nema posebnih |
| mg, jednom | | | preporuka |
| dnevno, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Rifampin 600 | 40 mg jedna doza | ↑30% | Ukoliko kombinovana |
| mg, jednom | | | primjena ne može da |
| dnevno, 7 dana | | | se izbjegne, |
| (primjena u | | | preporučuje se |
| isto vrijeme) | | | primjena |
| | | | atorvastatina i |
| | | | rifampina u isto |
| | | | vrijeme, uz kliničko |
| | | | praćenje. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Rifampin 600 | 40 mg jedna doza | ↓80% | |
| mg, jednom | | | |
| dnevno, 5 dana | | | |
| (razmak između | | | |
| doza) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Gemfibrozil 600 | 40 mg jedna doza | ↑35% | Preporučuje se manja |
| mg dva puta na | | | početna doza i |
| dan, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Fenofibrat 160 | 40 mg jedna doza | ↑3% | Preporučuje se manja |
| mg jednom | | | početna doza i |
| dnevno, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
^(&) Podaci predstavljaju razliku u PIK (površina ispod krive) (x-puta)
prikazanu kao odnos između kombinovane primjene i primjene samo
atorvastatina (tj. 1 put – nema promjene). Isto tako, podaci su
prikazani kao procentualna razlika u odnosu na primjenu samo
atorvastatina (tj. 0% - nema promjene).
^(#) Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.
*sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu
da povećaju koncentraciju ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4.
Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml smanjuje PIK
aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine soka od
grejpfruta (više od 1,2 l/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK
atorvastatina.
^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina.
Porast je prikazan kao »↑«, a smanjenje kao »↓«
Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih ljekova
primjenjenih istovremeno
+:---------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Atorvastatin i | Istovremeno primjenjeni ljekovi |
| režim | |
| doziranja | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Lijek /doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg | ↑15% | Pacijente koji |
| dnevno u toku | jednom dnevno, 20 | | uzimaju digoksin |
| 10 dana | dana | | treba na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način pratiti |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 40 mg jednom | Oralni | ↑28% | Ne postoje |
| dnevno u toku | kontraceptiv | | specifične |
| 22 dana | jednom dnevno, 2 | ↑19% | preporuke |
| | mjeseca: | | |
| | | | |
| | -Noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -Etinil estradiol | | |
| | 35 µg | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 mg jednom | *Fenazon, 600 mg, | ↑ 3% | Ne postoje |
| dnevno u toku | jedna doza | | specifične |
| 15 dana | | | preporuke |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Tipranavir 500mg | Bez promjene | Nema posebnih |
| dnevno | dva puta | | preporuka. |
| | dnevno/ritonavir | | |
| | 200mg dva puta | | |
| | dnevno tokom 7 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir | ↓ 27% | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | 1400 mg dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 700 | Bez promjene | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | mg dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno/ ritonavir | | |
| | 100 mg dva puta | | |
| | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(&) Podaci su predstavljeni kao procentualna razlika između kombinovane
primjene i primjene samo atorvastatina (tj. 0% - nema promjene).
*Istovremena primjena većeg broja doza atorvastatina i fenazona nema ili
ima mali efekat na klirens fenazona.
Porast je prikazan kao »↑«, a smanjenje kao »↓«
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u generativnom periodu
Žene u generativnom periodu treba da koriste odgovarajuću kontracepciju
u toku liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Hipolip je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nijesu
sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod
trudnica. Postoje rijetki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Tretman skotnih ženki atorvastatinom smanjuje fetalni nivo mevalonata -
prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i
obično prekid primjene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na
dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.
Iz ovih razloga, Hipolip ne smije da se koristi kod žena koje su trudne,
planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Liječenje preparatom Hipolip
treba prekinuti u toku trajanja trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko dojilje. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mlijeku (vidjeti
odjeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje
uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3).
Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Fertilitet
U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na fertilitet
mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i
7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje,
prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava
zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu
na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.
Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog
iskustva niže je prikazan profil neželjenih dejstava atorvastatina.
Procijenjena učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sljedeći
način: česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka
(≥1/10000, <1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (≤1/10000).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Često: alergijske reakcije
Veoma rijetko: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija
Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne mase, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija
Rijetko: periferna neuropatija
Poremećaji na nivou oka
Povremeno: zamućen vid
Rijetko: poremećaj vida
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Povremeno: zujanje u ušima(tinitus)
Veoma rijetko: gubitak sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: opstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje,
pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis
Rijetko: holestaza
Veoma retko: insuficijencija jetre
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, ospa, pruritus, alopecija
Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema
multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi,
oticanje zglobova, bol u leđima
Povremeno: bol u vratu, umor u mišićima
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija ponekad
komplikovana rupturom tetive
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma rijetko: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Povremeno:osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edemi,
umor, hiperpireksija
Ispitivanja
Često: poremećaj funkcionalnih testova jetre, porast kreatin kinaze u
krvi
Povremeno: pozitivni leukociti u urinu.
Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, prijavljen je
porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin.
Ove promjene su obično blage, tranzitorne, i ne zahtijevaju prekid
terapije. Klinički značajan porast transaminaza u serumu (> 3 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) zabilježen je kod 0,8%
pacijenata na atorvastatinu. Porast je bio dozno zavistan i reverzibilan
kod svih pacijenata.
Porast kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice
referentnih vrijednosti bio je kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu,
slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim
studijama. Porast CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih
vrijednosti bio je kod 0,4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Podaci o kliničkoj bezbjednosti obuhvataju podatke od 249 pedijatrijska
pacijenta koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6
godina, 14 pacijenata je bilo uzrasta od 6 do 9 godina i 228 pacijenata
je bilo uzrasta od 10 do 17 godina.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Gastrointestinalni poremećaji
Često: abdominalna bol
Ispitivanja
Često: Porast alanin-aminotransferaze, porast kreatin-fosfokinaze u
krvi.
Na bazi postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina
neželjenih dejstava kod djece budu ista kao kod odraslih. Iskustvo o
bezbjednosti dugotrajne primjene atorvastatina kod djece je za sada
ograničeno.
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene drugih statina:
- Seksualna disfunkcija
- Depresija
- Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4.).
- Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika (glukoza u krvi natašte ≥5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m², povišeni
trigliceridi, anamneza hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za stavljanje
u promet je važno. Ono omogućava kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik određenog lijeka. Svaku sumnju na neželjeno dejstvo lijeka
zdravstveni radnici treba da prijave Nacionalnom centru za
farmakovigilancu.
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifično liječenje kod predoziranja atorvastatinom. U
slučaju predoziranja terapija je simptomatska i suportivna. Treba
pratiti funkcijske testove jetre i vrijednosti CK u serumu. Zbog
izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, hemodijaliza ne
povećava značajno klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hipolipemici. Inhibitori HMG CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze,
enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzima A
(HMG CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u VLDL i
oslobađaju u plazmu kojom se prenose do perifernih tkiva. Iz VLDL
nastaju lipoproteini male gustine (LDL), koji se katabolizuju
prvenstveno preko LDL receptora visokog afiniteta.
Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibicijom HMG CoA reduktaze i samim tim smanjuje biosintezu
holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini
ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma
LDL.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
izaziva snažan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu
promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efkasan u
smanjenju LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, populacijom koja obično ne odgovara na liječenje
hipolipemicima.
U dozno zavisnom isiptivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje ukupni
holesterol (30 - 46%), LDL holesterol (41 - 61%), apolipoprotein B (34 -
50%) i trigliceride (14 - 33%), i dovodi do varijabilnog porasta HDL
holesterola i apolipoproteina A1.
Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, neporodičnom hiperholesterolemijom i kombinovanom
hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes
melitusom.
Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i
apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
U multicentričnu, otvorenu studiju u trajanju od 8 nedjelja bilo je
uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju. Prosječno smanjenje LDL holesterola kod ovih 89
pacijenata iznosilo je u prosjeku 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama
do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering
Study) studiji je procjenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan
(intenzivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno
smanjenje lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa
koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom
angiografije. U ovom randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom,
kontrolisanom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i 18 mjeseci
nakon liječenja 502 pacijenta. U grupi ispitanika liječenih
atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.
U grupi koja je primala atorvastatin, srednja razlika u promjeni
volumena ateroma (primarni cilj ispitivanja), izražena u procentima u
odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja
je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p =
0,02). U ovoj studiji nije ispitivan efekat intenzivnog smanjenja lipida
na kardiovaskularne krajnje ciljeve (npr. na potrebu za
revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt).
U grupi koja je primala atorvastatin, LDL holesterol je bio smanjen na
2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), sa početne vrijednosti od 3,89 ±
0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), a u grupi koja je primala pravastatin LDL
holesterol je bio smanjen na 2,85 ± 0,7 mmol/ l (110 ± 26 mg/dl) sa
početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).
Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrijednost ukupnog
holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju
vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i
srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p <
0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrijednost HDL holesterola za
2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su
primali atorvastatin, srednja vrijednost CRP je bila smanjena za 36,4% u
poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p <
0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se
ekstrapoliraju na manje doze.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti bili su slični u obje ispitivane
grupe.
Efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularni mortalitet i
morbiditet nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan
klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne
prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiju je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom (non Q infarkt i nestabilna angina) od kojih je
1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo. Liječenje
je započeto u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajalo je 16
nedjelja. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan odložilo je
nastanak prethodno definisanih krajnjih ciljeva studije (smrt zbog bilo
kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj i angina pektoris
sa potvrđenom ishemijom miokarda i potrebom za hospitalizacijom), sa
smanjenjem rizika za 16% (p = 0,048). Na ovo smanjenje je najviše
uticalo smanjenje rehospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom
miokardnom ishemijom za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni ciljevi
studije nijesu dostigli statističku značajnost (ukupno: placebo: 22,2%;
atorvastatin: 22,4%).
Profil bezbjednosti atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan
opisanom u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA
studiji (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm)
ispitivan je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu
bolest srca kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina,
koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su liječili anginu
pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi
pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za
kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje,
dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog
holesterola i HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve
komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promjene na EKG
i proteinurija/albuminurija). Nijesu svi uključeni pacijenti imali
visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na
amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n =
5.168), odnosno placebom (n = 5.137).
Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
------------------- -------------- --------------- -------------- --------------
Događaj Smanjenje Broj događaja Smanjenje p-vrijednost
relativnog (atorvastatin apsolutnog
rizika (%) vs. placebo) rizika¹ (%)
Fatalna koronarna 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
bolest srca plus
nefatalni infarkt
miokarda
Ukupni 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
kardiovaskularni
događaji i
revaskularizacije
Ukupni koronarni 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006
događaji
------------------- -------------- --------------- -------------- --------------
¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,3 godine.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno
smanjeni (185 vs. 212 događaja, p = 0,17 i 74 vs. 82 događaja, p =
0,51). U analizi prema polu (81% muškarac, 19% žena) povoljni efekat
atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, vjerovatno
zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali
ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna
interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost
nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus
nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na
terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p =
0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR
0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
U randomiziranoj, duplo slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj
CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bio je
ispitivan efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu
bolest kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75 godina, bez
prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa vrijednostima LDL
holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/l (600
mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sljedećih faktora
rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili
makroalbuminurija.
Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1.428) ili
placebo (n = 1.410) u toku u prosjeku 3,9 godine.
Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+:--------------------:+:----------:+:-------------:+:-----------:+:-----------:+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | -vrijednost |
| | rizika | vs. placebo) | rizika¹ | |
| | | | | |
| | (%) | | (%) | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Veliki | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (fatalni i | | | | |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM, akutna koronarna | | | | |
| smrt, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| moždani udar) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| IM (fatalni i | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Moždani udar | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
| (fatalni i | | | | |
| nefatalni) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft
hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna
koronarna angioplastika.
Nije bilo razlike u efektu liječenja između polova, uzrasta ili početnih
vrijednosti LDL holesterola. Povoljan trend je primijećen kod
mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi vs. 61 smrtni ishod u
atorvastatin grupi, p = 0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL studiji (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivan je efekt atorvastatina u dozi od 80
mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4.731 pacijenta
koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u
poslednjih 6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. 60%
isptanika su bili muškarci uzrasta od 21 – 92 godine (prosječno 63
godine) sa početnim vrijednostima LDL holesterola od 133 mg/dl (3,4
mmol/l). Srednje vrijednosti LDL holesterola su bile 73 mg/dl (1,9
mmol/l) u toku liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) u toku
primjene placeba. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.
Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od fatalnog i
nefatalnog moždanog udara za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI,
0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon
prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je
9,1% (216/2.365) u grupi atorvastatina vs. 8,9% (211/2.366) u placebo
grupi.
Iz post-hoc analize se vidi da je primjena 80 mg atorvastatina smanjila
incidencu ishemijskog inzulta (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%; p =
0,01) i povećala incidencu hemoragičnog inzulta (55/2.365, 2,3% vs.
33/2.366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:
- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim hemoragičnim inzultom (7/45 atorvastatin vs.
2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog
inzulta bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin vs. 2/48
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin
vs. 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od
ishemijskog inzulta bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za
atorvastatin vs. 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02).
Moguće da je neto rizik od inzulta bio veći kod pacijenata sa
prethodnim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina
na dan.
Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin vs. 10,4% (5/48)
za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski inzult.
Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za
atorvastatin vs. 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su
imali prethodni lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetskih i
farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove
bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i
adolescenta sa genetski potvrđenom heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4
mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do
17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do 12
godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 djece,
uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.
Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za
žvakanje u Kohorti A i 10 mg u obliku tablete u Kohorti B. Bilo je
dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu
ciljne vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/l nakon 4 nedjelje i
ukoliko se atorvastatin dobro toleriše.
Srednje vrijednosti za LDL, ukupni holesterol, VLDL i Apo B su se
smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila
udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primijećeno najranije poslije
dvije nedjelje nakon povećanja doze. Prosječno procentualno smanjenje
lipida bilo je slično u obje kohorte, bez obzira da li su ispitanici
ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedjelja,
procenat promjene LDL i ukupnog holesterola u odnosu na početne
vrijednosti bio je u prosjeku oko 40%, odnosno 30%.
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U duplo slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije
nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dječaka i djevojčica u
periodu poslијe menarhe, uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1
godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili teškom
hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dvije grupe
koje su u toku 26 nedjelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo
(n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedjelja.
Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4
nedjelje, a ukoliko su vrijednosti LDL holesterola bile iznad 3,36
mmol/l doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno
smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida
i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedjelja terapije u toku duplo
slijepe faze.
Srednja vrijednost postignutog LDL holesterola iznosila je 3,38 mmol/l
(1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju
sa 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26
nedjelja duplo slijepe faze studije.
Dodatno ispitivanje atorvastatina versus holestipol kod pedijatrijskih
pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta 10 – 18 godina pokazalo je
da je atorvastatin (n = 25) doveo do signifikantnog smanjenja LDL
holesterola nakon 26 nedjelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n
= 31).
U ispitivanje na pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom
(uključujući pacijente sa homozigotnom hiperholesterolemijom) bilo je
uključeno 46 djece liječenih atorvastatinom koji je bio titriran u
skladu sa postignutim efektom (neki pacijenti su dobijali 80 mg na dan).
Studija je trajala 3 godine: LDL holesterol je bio smanjen za 36%.
Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na
smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije ispitivana.
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od
0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu 1 – 2 h nakon primjene.
Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Apsolutna
bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost
inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze je oko 30%. Niska sistemska
raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži
gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolazka kroz jetru.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 l. Vezivanje
atorvastatina za proteine plazme je
≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i
parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih
puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in
vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi
metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70%
cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze se odnosi na
aktivne metabolite.
Izlučivanje
Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičkog i/ili
nehepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podliježe
značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme
eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvrijeme inhibicije HMG CoA
reduktaze je 20 - 30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.
Specijalne grupe pacijenata
Stariji: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u
plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih
osoba. Međutim, efekat atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i
mladih osoba.
Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, Tanner
stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥4 mmol/l
bili su liječeni sa 5 ili 10 mg tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20
mg film tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna masa je bila
jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetskom modelu
atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski,
prema tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL i ukupnog holesterola
zabeleženo je nakon izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.
Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena
se razlikuje u odnosu na muškarce (žene: C_(max) je veći za oko 20%, a
PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne
dovode do klinički značajnih razlika u efektu na lipide.
Bubrežna insuficijencija: Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju
atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi i njegove efekte
na lipide.
Insuficijencija jetre: Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih
metabolita u plazmi je značajno veća (C_(max) oko 16 puta i PIK oko 11
puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh
B).
SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG CoA
uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod
pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povišenog izlaganja
atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (vidjeti odjeljak
4.4). Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan
je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa
genotipskom varijantom (c.521TT). Genetski oštećeno preuzimanje
atorvastatina u jetru je takođe moguće kod ovih pacijenata. Poslјedice
na efikasnost atorvastatina nijesu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1
in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su
velike doze kod miševa (PIK₀₋₂₄ je bio 6 - 11 puta veći u poređenju sa
PIK kod ljudi nakon primjene najveće preporučene doze) izazvale
hepatocelularni adenom kod mužjaka i hepatocelularni karcinom kod ženki.
Na osnovu eksperiminentalnih studija može se zaključiti da inhibitori
HMG CoA reduktaze utiču na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića
i pasa atorvastatin ne utiče na fertilitet i nema teratogeno dejstvo.
Međutim, u maternalno toksičnim dozama, fetalna toksičnost postoji i kod
pacova i kod kunića. Razvoj mladunčadi pacova je bio usporen i
postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja mladunčadi
velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen placentarni
transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi bile slične
onim u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti
izlučuju u mlijeko kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih materija
Jezgro tablete:
- Laktoza, monohidrat
- Celuloza
- Hipromeloza, 6 cp
- Meglumin
- Hipromeloza, 100 cp
- Natrijum skrob glikolat, tip A
- Magnezijum stearat
Film:
- Hipromeloza, 6 cp
- Povidon 25
- Titan dioksid (E171)
- Propilenglikol
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine. Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite
od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A
Podgorica,Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Hipolip, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/422 -
6751
Hipolip, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/423 -
6752
Hipolip, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/424 -
6753
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Hipolip, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
Hipolip, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
Hipolip, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.
Hipolip, film tableta, 10 mg,
blister, 3x10 film tableta
Hipolip, film tableta, 20 mg,
blister, 3x10 film tableta
Hipolip, film tableta, 40 mg,
blister, 3x10 film tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahjteva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. IME LIJEKA
Hipolip, 10 mg, 20 mg, 40 mg, film tablete
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Hipolip, film tableta, 10 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 10 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 92,17 mg
Hipolip, film tableta, 20 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 20 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 184,34 mg
Hipolip, film tableta, 40 mg
1 film tableta sadrži:
atorvastatin 40 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)
Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 368,67 mg
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Hipolip, film tableta, 10 mg
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
Hipolip, film tableta, 20 mg
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
Hipolip, film tableta, 40 mg
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa
podeonom crtom sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i triglicerida
kod odraslih, adolescenata i djece starije od 10 godina sa primarnom
hiperholesterolemijom, uključujući porodičnu hiperholesterolemiju
(heterozigotni oblik) ili kombinovanе (mješovitе) hiperlipidemijе
(odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonovoj klasifikaciji), u
slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge
nefarmakološke mjere.
Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povišenog ukupnog
holesterola i LDL holesterola kod odraslih sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida
(npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu raspoloživi.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih
je procijenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja
(vidjeti odjeljak 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijenti moraju
biti na standardnoj dijeti za sniženje holesterola.
Doziranje je individualno u zavisnosti od početnih vrijednosti LDL
holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.
Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze se
vrši u intervalima od najmanje 4 nedjelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg,
jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija
Kod najvećeg broja pacijenata bolest se kontroliše sa 10 mg
atorvastatina, jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2
nedjelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za
4 nedjelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doziranje je individualno i prilagođava
se svake 4 nedjelje do doze od 40 mg/dan. Nakon toga, doza može da se
poveća do najviše 80 mg/dan ili da se ljekovi koji vezuju žučne kiseline
kombinuju sa dozom od 40 mg jednom dnevno.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Raspoloživi podaci su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg/dan (vidjeti odeljak 5.1).
Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje
lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu
raspoloživi.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan.
Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle vrijednosti LDL
holesterola u skladu sa važećim smjernicama.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje jetre
Hipolip treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Hipolip je kontraindikovan kod pacijenata
sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Primjena kod starijih
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza kod pacijenata
starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.
Primjena kod djece
Hiperholesterolemija:
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak
terapije.
Kod pacijenata starijih od 10 godina preporučena početna doza
atorvastatina iznosi 10 mg/dan i postepeno se povećava do 20 mg/dan.
Podešavanje doze treba sprovoditi u skladu sa individualnim odgovorom i
podnošljivošću kod djece. Podaci o bezbjednosti primjene doza većih od
20 mg, odnosno 0,5 mg/kg su ograničeni.
Iskustvo u primjeni lijeka kod djece uzrasta od 6 do 10 godina je
ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.
Kod ove populacije pacijenata mogu biti pogodniji drugi farmaceutski
oblici/jačine.
Način primjene
Hipolip je namijenjen za oralnu primjenu. Dnevna doza atorvastatina se
daje cijela i odjednom, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Hipolip je kontraindikovan kod:
- Pacijenata sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od
pomoćnih supstanci u preparatu (vidjeti odjeljak 6.1.).
- Pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim
porastom transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice
referentnih vrijednosti
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne
preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uticaj na jetru
Funkcijske testove jetre treba uraditi prije početka liječenja i
periodično u toku liječenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo
koji znaci ili simptomi koji govore u prilog oštećenja jetre, treba
uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente sa povišenim
transaminazama treba pratiti sve dok se poremećaj ne normalizuje.
Ukoliko je porast transaminaza perzistentan i trostruko veći od gornje
granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili
prekid terapije atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.8).
Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju veće količine
alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.
SPARCL studija (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels)
Post-hoc analiza pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u
skorije vrijeme imali moždane udare ili TIA (tranzitorni ishemijski
atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi
pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju
sa placebo grupom. Rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa
prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom.
Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan
kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili
lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo
procijeniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara prije
početka liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 5.1).
Uticaj na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim
slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i
miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje
može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom
vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može
dovesti do renalne insuficijencije.
Prije početka terapije
Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika
za rabdomiolizu. Vrijednosti CK treba mjeriti prije početka liječenja
statinima u sledećim situacijama:
- oštećenje renalne funkcije
- hipotireoidizam
- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima
mišića
- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili
fibrata
- oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola
- stariji pacijenti (uzrast > 70 godina) – mjerenje vrijednosti CK je
potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za
rabdomiolizu
- Situacije kada može doći do porasta koncentracije atorvastatina u
plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5) i
specijalne populacije pacijenata uključujući genetske subpopulacije
(vidjeti odjeljak 5.2).
U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata
uz procjenu odnosa koristi i rizika od liječenja atorvastatinom.
Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju
atorvastatinom.
Određivanje kreatin kinaze
Kreatin kinazu ne treba određivati poslije intenzivnog fizičkog napora
ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok porasta CK, jer to može da
oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrijednosti CK
značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti), treba ponoviti mjerenje poslije 5 - 7 dana da bi se
potvrdili rezultati.
Za vrijeme terapije
- Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave bilo koji bol u mišićima,
grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću i
temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji
atorvastatinom, treba izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko su ove
vrijednosti značajno povišene (>5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), terapiju treba prekinuti.
- Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe,
čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
- Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK normalizuju, treba
razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u
najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
- Atorvastatin se mora ukinuti ukoliko dođe do klinički značajnog
porasta CK vrijednosti (>10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize
potvrđena ili suspektna.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin daje istovremeno sa
ljekovima koji povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su:
snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin,
telitromicin, klaritromicin, djelavirdin, stiripentol, vorikonazol,
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze,
uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i
dr). Osim toga, rizik od miopatije je veći kod istovremene primjene sa
gemfibrozilom i drugim fibratima, eritromicinom, niacinom, ezetimibom,
teleprevirom ili kombinacijom tipranavir/ritonavir. Ukoliko je moguće,
umjesto ovih ljekova treba razmotriti primjenu alternativne terapije,
koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.
Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa
atorvastatinom, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika. Kada
pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u
plazmi, preporučuje se primjena manje maksimalne doze atorvastatina.
Osim toga, kod potentnih inhibitora CYP3A4 teba razmotriti primjenu
manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske
kiseline. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije
atorvastatinom u toku primjene fusidinske kiseline (vidjeti odjeljak
4.5).
Primjena kod djece
Nije utvrđena bezbjednost primjene atorvastatina kod djece, u pogledu
uticaja na razvoj (vidjeti odjeljak 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod
primjene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primjene (vidjeti
odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg stanja (umor, gubitak tjelesne mase, groznica).
Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom
treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju vrijednosti
glukoze u krvi, i kod nekih pacijenata, koji su pod visokim rizikom od
budućeg dijabetesa, mogu dovesti do pojave vrijednosti hiperglikemije
kada je neophodno primijeniti propisanu mjeru za dijabetes. Međutim,
smanjenje vaskularnog rizika kod primjene statina prevazilazi ovaj rizik
i zbog toga ne smije biti razlog za prekid terapije statinima. Kod
pacijenata pod rizikom (vrijednosti glukoze natašte 5.6 do 6.9 mmol/L,
BMI>30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i
kliničke i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Pomoćne materije
Hipolip sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je za transportne proteine, npr. za OATP1B1 transporter preuzimanja u
jetru. Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina
može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i rizik od
miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim
ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su
fibrati i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina
(vidjeti Tabelu 1 i tekst niže). Ukoliko je moguće, treba izbjegavati
istovremenu primjenu atorvastatina i potentnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV
proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, i dr.). U slučajevima kada istovremena primjena ne može da se
izbjegne treba razmotriti odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata
(vidjeti Tabelu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi
(vidjeti Tabelu 1). Primijećen je veći rizik od miopatije kod primjene
eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nijesu rađena ispitivanja
interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da
amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa
atorvastatinom može doći do porasta njegove koncentracije u plazmi. Kod
istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se
manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata na početku terapije i prilikom promjene doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr.
efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promjenljivog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i
inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje
se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer bi
uzimanje atorvastatina poslije rifampicina dovelo do značajnog smanjenja
koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat
rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se pažljivo
praćenje efikasnosti.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju
sistemsku izloženost atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat
inhibicije transportera preuzimanja u jetru na koncentraciju
atorvastatina u hepatocitima. Ukoliko istovremena primjena ne može da se
izbjegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti
(vidjeti Tabelu 1).
Gemfibrozil/fibrati
Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene
primjene sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primjena ne može da se
izbjegne, preporučuje se primjena najmanje efikasne doze atorvastatina
uz pažljivo praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Primjena ezetimiba je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se primjenjuje sa
atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih
pacijenata.
Holestipol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
bile manje za oko 25% kada se on uzimao istovremeno sa holestipolom.
Međutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se ova dva lijeka
primjenjivala u kombinaciji.
Fusidinska kiselina
Nijesu rađena ispitivanja interakcija između atorvastatina i fusidinske
kiseline. Kao i kod drugih statina, u toku postmarketinškog praćenja
prijavljeno je oštećenje mišića, uključujući rabdomiolizu, kod
kombinovane primjene atorvastatina i fusidinske kiseline. Mehanizam ove
interakcije nije poznat. Pacijente koji uzimaju ovu kombinaciju ljekova
treba pažljivo pratiti i razmotriti privremeno obustavljanje terapije
atorvastatinom.
Kolhicin
Iako nijesu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina,
prijavljeni su slučajevi miopatije tokom istovremene primjene
atorvastatina i kolhicina, pa treba biti oprezan pri njihovom
istovremenom propisivanju.
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Digoksin
Kod kombinovane primjene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina
dolazi do blagog porasta ravnotežne koncentracije (steady state)
digoksina. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata koji
uzimaju digoksin.
Oralni kontraceptivi
Primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja
koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan
dovela je do malog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekunde)
u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo unutar 15 dana
terapije atorvastatinom. Iako samo u rijetkim slučajevima dolazi do
klinički značajnih antikoagulantnih interakcija, kod pacijenata koji
uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vrijeme treba određivati
prije početka terapije atorvastatinom i dovoljno često na početku
terapije da bi se uvjerilo da nema značajnih promjena u protrombinskom
vremenu. Kada se protrombinsko vrijeme stabilizuje, dalje ga treba
pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na
terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina
promijeni ili prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija
atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenom u
protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije ispitivanja interakcija između ljekova sprovedene su samo na
odraslim osobama. Interakcije kod djece nijesu poznate. Kod
pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za
odrasle, navedena u odjeljku 4.4.
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primjenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+:----------------+:-------------------+:-------------------+:----------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primjenjeni | |
| ljekovi i doze | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke^(#) |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Tipranavir 500 | 40 mg prvog dana, | ↑9,4 puta | Kada je neophodan |
| mg, dva puta na | 10 mg 20. dana | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | | | drugih ljekova sa |
| 200 mg, dva | | | atorvastatinom, doza |
| puta na dan, 8 | | | atorvastatina od 10 |
| dana (od 14. do | | | mg/dan ne smije da se |
| 21. dana) | | | prekorači. |
| | | | Preporučuje se |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Telaprevir | 20 mg jednom | ↑ 7.9 puta | |
| | dnevno | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | ↑8,7 puta | |
| mg/kg/dan, | dnevno, u toku 28 | | |
| stabilna doza | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Lopinavir 400 | 20 mg jednom | ↑5,9 puta | Kada je neophodna |
| mg, dva puta na | dnevno, u toku 4 | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | dana | | drugih ljekova sa |
| 100 mg, dva | | | atorvastatinom |
| puta na dan, 14 | | | preporučuje se manja |
| dana | | | doza održavanja |
| | | | atorvastatina. Kod |
| | | | primjene doza većih |
| | | | od 20 mg, potrebno je |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Klaritromicin | 80 mg jednom | ↑4,4 puta | |
| 500 mg dva puta | dnevno, u toku 8 | | |
| na dan, 9 dana | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Sakvinavir 400 | 40 mg jednom | ↑3,9 puta | Kada je neophodna |
| mg, dva puta na | dnevno, 4 dana | | istovremena primjena |
| dan / Ritonavir | | | drugih ljekova sa |
| (300 mg, dva | | | atorvastatinom |
| puta na dan, od | | | preporučuje se manja |
| 5. do 7. dana, | | | doza održavanja |
| povećana na 400 | | | atorvastatina. Kod |
| mg dva puta na | | | primjene doza većih |
| dan 8. dana) od | | | od 40 mg, potrebno je |
| 5. do 18. dana, | | | kliničko praćenje |
| 30 min poslije | | | pacijenata. |
| doze | | | |
| atorvastatina | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Darunavir 300 | 10 mg jednom | ↑3,3 puta | |
| mg dva puta na | dnevno 4 dana | | |
| dan / Ritonavir | | | |
| 100 mg dva puta | | | |
| na dan, 9 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Itrakonazol 200 | 40 mg jedna doza | ↑3,3 puta | |
| mg jednom | | | |
| dnevno, 4 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑2,5 puta | |
| 700 mg dva puta | dnevno, 4 dana | | |
| na dan / | | | |
| Ritonavir 100 | | | |
| mg dva puta na | | | |
| dan, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑2,3 puta | |
| 1400 mg dva | dnevno, 4 dana | | |
| puta na dan, 14 | | | |
| dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Nelfinavir 1250 | 10 mg jednom | ↑1,7 puta^ | Nema posebnih |
| mg dva puta na | dnevno, 28 dana | | preporuka |
| dan, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Sok od | 40 mg, jedna doza | ↑37% | Ne preporučuje se |
| grejpfruta 240 | | | istovremeno uzimanje |
| ml jednom | | | velike količine soka |
| dnevno* | | | od grejpfruta i |
| | | | atorvastatina |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Diltiazem 240 | 40 mg jedna doza | ↑51% | Preporučuje se |
| mg, jednom | | | kliničko praćenje |
| dnevno, 28 dana | | | pacijenata na početku |
| | | | terapije i nakon |
| | | | promjene doze |
| | | | diltiazema. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Eritromicin 500 | 10 mg, jedna doza | ↑33%^ | Preporučuje se manja |
| mg 4 puta na | | | maksimalna doza i |
| dan, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Amlodipin 10 | 80 mg, jedna doza | ↑18% | Nema posebnih |
| mg, jedna doza | | | preporuka |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Cimetidin 300 | 10 mg jednom | ↓ manje od 1%^ | Nema posebnih |
| mg 4 puta na | dnevno, 4 nedelje | | preporuka |
| dan, 2 nedelje | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Suspenzija | 10 mg jednom | ↓ 35%^ | Nema posebnih |
| antacida | dnevno, 4 nedelje | | preporuka |
| aluminijum i | | | |
| magnezijum | | | |
| hidroksida 30 | | | |
| ml 4 puta na | | | |
| dan, 2 nedjelje | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Efavirenz 600 | 10 mg, 3 dana | ↓ 41%^ | Nema posebnih |
| mg, jednom | | | preporuka |
| dnevno, 14 dana | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Rifampin 600 | 40 mg jedna doza | ↑30% | Ukoliko kombinovana |
| mg, jednom | | | primjena ne može da |
| dnevno, 7 dana | | | se izbjegne, |
| (primjena u | | | preporučuje se |
| isto vrijeme) | | | primjena |
| | | | atorvastatina i |
| | | | rifampina u isto |
| | | | vrijeme, uz kliničko |
| | | | praćenje. |
+-----------------+--------------------+--------------------+ |
| Rifampin 600 | 40 mg jedna doza | ↓80% | |
| mg, jednom | | | |
| dnevno, 5 dana | | | |
| (razmak između | | | |
| doza) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Gemfibrozil 600 | 40 mg jedna doza | ↑35% | Preporučuje se manja |
| mg dva puta na | | | početna doza i |
| dan, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Fenofibrat 160 | 40 mg jedna doza | ↑3% | Preporučuje se manja |
| mg jednom | | | početna doza i |
| dnevno, 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
^(&) Podaci predstavljaju razliku u PIK (površina ispod krive) (x-puta)
prikazanu kao odnos između kombinovane primjene i primjene samo
atorvastatina (tj. 1 put – nema promjene). Isto tako, podaci su
prikazani kao procentualna razlika u odnosu na primjenu samo
atorvastatina (tj. 0% - nema promjene).
^(#) Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.
*sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu
da povećaju koncentraciju ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4.
Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml smanjuje PIK
aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine soka od
grejpfruta (više od 1,2 l/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK
atorvastatina.
^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina.
Porast je prikazan kao »↑«, a smanjenje kao »↓«
Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih ljekova
primjenjenih istovremeno
+:---------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Atorvastatin i | Istovremeno primjenjeni ljekovi |
| režim | |
| doziranja | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Lijek /doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke |
| | | | preporuke |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg | ↑15% | Pacijente koji |
| dnevno u toku | jednom dnevno, 20 | | uzimaju digoksin |
| 10 dana | dana | | treba na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način pratiti |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 40 mg jednom | Oralni | ↑28% | Ne postoje |
| dnevno u toku | kontraceptiv | | specifične |
| 22 dana | jednom dnevno, 2 | ↑19% | preporuke |
| | mjeseca: | | |
| | | | |
| | -Noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -Etinil estradiol | | |
| | 35 µg | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 mg jednom | *Fenazon, 600 mg, | ↑ 3% | Ne postoje |
| dnevno u toku | jedna doza | | specifične |
| 15 dana | | | preporuke |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Tipranavir 500mg | Bez promjene | Nema posebnih |
| dnevno | dva puta | | preporuka. |
| | dnevno/ritonavir | | |
| | 200mg dva puta | | |
| | dnevno tokom 7 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir | ↓ 27% | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | 1400 mg dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 700 | Bez promjene | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | mg dva puta | | preporuka. |
| dana | dnevno/ ritonavir | | |
| | 100 mg dva puta | | |
| | dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(&) Podaci su predstavljeni kao procentualna razlika između kombinovane
primjene i primjene samo atorvastatina (tj. 0% - nema promjene).
*Istovremena primjena većeg broja doza atorvastatina i fenazona nema ili
ima mali efekat na klirens fenazona.
Porast je prikazan kao »↑«, a smanjenje kao »↓«
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u generativnom periodu
Žene u generativnom periodu treba da koriste odgovarajuću kontracepciju
u toku liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Hipolip je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nijesu
sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod
trudnica. Postoje rijetki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Tretman skotnih ženki atorvastatinom smanjuje fetalni nivo mevalonata -
prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i
obično prekid primjene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na
dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.
Iz ovih razloga, Hipolip ne smije da se koristi kod žena koje su trudne,
planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Liječenje preparatom Hipolip
treba prekinuti u toku trajanja trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko dojilje. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mlijeku (vidjeti
odjeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje
uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3).
Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Fertilitet
U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na fertilitet
mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i
7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje,
prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava
zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu
na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.
Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog
iskustva niže je prikazan profil neželjenih dejstava atorvastatina.
Procijenjena učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sljedeći
način: česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka
(≥1/10000, <1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (≤1/10000).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Često: alergijske reakcije
Veoma rijetko: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija
Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne mase, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija
Rijetko: periferna neuropatija
Poremećaji na nivou oka
Povremeno: zamućen vid
Rijetko: poremećaj vida
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Povremeno: zujanje u ušima(tinitus)
Veoma rijetko: gubitak sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: opstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje,
pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis
Rijetko: holestaza
Veoma retko: insuficijencija jetre
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, ospa, pruritus, alopecija
Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema
multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi,
oticanje zglobova, bol u leđima
Povremeno: bol u vratu, umor u mišićima
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija ponekad
komplikovana rupturom tetive
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma rijetko: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Povremeno:osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edemi,
umor, hiperpireksija
Ispitivanja
Često: poremećaj funkcionalnih testova jetre, porast kreatin kinaze u
krvi
Povremeno: pozitivni leukociti u urinu.
Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, prijavljen je
porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin.
Ove promjene su obično blage, tranzitorne, i ne zahtijevaju prekid
terapije. Klinički značajan porast transaminaza u serumu (> 3 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) zabilježen je kod 0,8%
pacijenata na atorvastatinu. Porast je bio dozno zavistan i reverzibilan
kod svih pacijenata.
Porast kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice
referentnih vrijednosti bio je kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu,
slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim
studijama. Porast CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih
vrijednosti bio je kod 0,4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Podaci o kliničkoj bezbjednosti obuhvataju podatke od 249 pedijatrijska
pacijenta koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6
godina, 14 pacijenata je bilo uzrasta od 6 do 9 godina i 228 pacijenata
je bilo uzrasta od 10 do 17 godina.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Gastrointestinalni poremećaji
Često: abdominalna bol
Ispitivanja
Često: Porast alanin-aminotransferaze, porast kreatin-fosfokinaze u
krvi.
Na bazi postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina
neželjenih dejstava kod djece budu ista kao kod odraslih. Iskustvo o
bezbjednosti dugotrajne primjene atorvastatina kod djece je za sada
ograničeno.
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene drugih statina:
- Seksualna disfunkcija
- Depresija
- Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4.).
- Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika (glukoza u krvi natašte ≥5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m², povišeni
trigliceridi, anamneza hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za stavljanje
u promet je važno. Ono omogućava kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik određenog lijeka. Svaku sumnju na neželjeno dejstvo lijeka
zdravstveni radnici treba da prijave Nacionalnom centru za
farmakovigilancu.
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifično liječenje kod predoziranja atorvastatinom. U
slučaju predoziranja terapija je simptomatska i suportivna. Treba
pratiti funkcijske testove jetre i vrijednosti CK u serumu. Zbog
izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, hemodijaliza ne
povećava značajno klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hipolipemici. Inhibitori HMG CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze,
enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzima A
(HMG CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u VLDL i
oslobađaju u plazmu kojom se prenose do perifernih tkiva. Iz VLDL
nastaju lipoproteini male gustine (LDL), koji se katabolizuju
prvenstveno preko LDL receptora visokog afiniteta.
Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibicijom HMG CoA reduktaze i samim tim smanjuje biosintezu
holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini
ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma
LDL.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
izaziva snažan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu
promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efkasan u
smanjenju LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, populacijom koja obično ne odgovara na liječenje
hipolipemicima.
U dozno zavisnom isiptivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje ukupni
holesterol (30 - 46%), LDL holesterol (41 - 61%), apolipoprotein B (34 -
50%) i trigliceride (14 - 33%), i dovodi do varijabilnog porasta HDL
holesterola i apolipoproteina A1.
Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, neporodičnom hiperholesterolemijom i kombinovanom
hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes
melitusom.
Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i
apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
U multicentričnu, otvorenu studiju u trajanju od 8 nedjelja bilo je
uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju. Prosječno smanjenje LDL holesterola kod ovih 89
pacijenata iznosilo je u prosjeku 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama
do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering
Study) studiji je procjenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan
(intenzivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno
smanjenje lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa
koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom
angiografije. U ovom randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom,
kontrolisanom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i 18 mjeseci
nakon liječenja 502 pacijenta. U grupi ispitanika liječenih
atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.
U grupi koja je primala atorvastatin, srednja razlika u promjeni
volumena ateroma (primarni cilj ispitivanja), izražena u procentima u
odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja
je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p =
0,02). U ovoj studiji nije ispitivan efekat intenzivnog smanjenja lipida
na kardiovaskularne krajnje ciljeve (npr. na potrebu za
revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt).
U grupi koja je primala atorvastatin, LDL holesterol je bio smanjen na
2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), sa početne vrijednosti od 3,89 ±
0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), a u grupi koja je primala pravastatin LDL
holesterol je bio smanjen na 2,85 ± 0,7 mmol/ l (110 ± 26 mg/dl) sa
početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).
Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrijednost ukupnog
holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju
vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i
srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p <
0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrijednost HDL holesterola za
2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su
primali atorvastatin, srednja vrijednost CRP je bila smanjena za 36,4% u
poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p <
0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se
ekstrapoliraju na manje doze.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti bili su slični u obje ispitivane
grupe.
Efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularni mortalitet i
morbiditet nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan
klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne
prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiju je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom (non Q infarkt i nestabilna angina) od kojih je
1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo. Liječenje
je započeto u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajalo je 16
nedjelja. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan odložilo je
nastanak prethodno definisanih krajnjih ciljeva studije (smrt zbog bilo
kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj i angina pektoris
sa potvrđenom ishemijom miokarda i potrebom za hospitalizacijom), sa
smanjenjem rizika za 16% (p = 0,048). Na ovo smanjenje je najviše
uticalo smanjenje rehospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom
miokardnom ishemijom za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni ciljevi
studije nijesu dostigli statističku značajnost (ukupno: placebo: 22,2%;
atorvastatin: 22,4%).
Profil bezbjednosti atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan
opisanom u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA
studiji (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm)
ispitivan je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu
bolest srca kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina,
koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su liječili anginu
pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi
pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za
kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje,
dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog
holesterola i HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve
komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promjene na EKG
i proteinurija/albuminurija). Nijesu svi uključeni pacijenti imali
visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na
amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n =
5.168), odnosno placebom (n = 5.137).
Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
------------------- -------------- --------------- -------------- --------------
Događaj Smanjenje Broj događaja Smanjenje p-vrijednost
relativnog (atorvastatin apsolutnog
rizika (%) vs. placebo) rizika¹ (%)
Fatalna koronarna 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
bolest srca plus
nefatalni infarkt
miokarda
Ukupni 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
kardiovaskularni
događaji i
revaskularizacije
Ukupni koronarni 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006
događaji
------------------- -------------- --------------- -------------- --------------
¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,3 godine.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno
smanjeni (185 vs. 212 događaja, p = 0,17 i 74 vs. 82 događaja, p =
0,51). U analizi prema polu (81% muškarac, 19% žena) povoljni efekat
atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, vjerovatno
zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali
ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna
interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost
nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus
nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na
terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p =
0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR
0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
U randomiziranoj, duplo slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj
CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bio je
ispitivan efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu
bolest kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75 godina, bez
prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa vrijednostima LDL
holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/l (600
mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sljedećih faktora
rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili
makroalbuminurija.
Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1.428) ili
placebo (n = 1.410) u toku u prosjeku 3,9 godine.
Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:
+:--------------------:+:----------:+:-------------:+:-----------:+:-----------:+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | -vrijednost |
| | rizika | vs. placebo) | rizika¹ | |
| | | | | |
| | (%) | | (%) | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Veliki | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (fatalni i | | | | |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM, akutna koronarna | | | | |
| smrt, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| moždani udar) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| IM (fatalni i | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
| Moždani udar | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
| (fatalni i | | | | |
| nefatalni) | | | | |
+----------------------+------------+---------------+-------------+-------------+
¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft
hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna
koronarna angioplastika.
Nije bilo razlike u efektu liječenja između polova, uzrasta ili početnih
vrijednosti LDL holesterola. Povoljan trend je primijećen kod
mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi vs. 61 smrtni ishod u
atorvastatin grupi, p = 0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL studiji (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivan je efekt atorvastatina u dozi od 80
mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4.731 pacijenta
koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u
poslednjih 6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. 60%
isptanika su bili muškarci uzrasta od 21 – 92 godine (prosječno 63
godine) sa početnim vrijednostima LDL holesterola od 133 mg/dl (3,4
mmol/l). Srednje vrijednosti LDL holesterola su bile 73 mg/dl (1,9
mmol/l) u toku liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) u toku
primjene placeba. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.
Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od fatalnog i
nefatalnog moždanog udara za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI,
0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon
prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je
9,1% (216/2.365) u grupi atorvastatina vs. 8,9% (211/2.366) u placebo
grupi.
Iz post-hoc analize se vidi da je primjena 80 mg atorvastatina smanjila
incidencu ishemijskog inzulta (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%; p =
0,01) i povećala incidencu hemoragičnog inzulta (55/2.365, 2,3% vs.
33/2.366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:
- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim hemoragičnim inzultom (7/45 atorvastatin vs.
2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog
inzulta bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin vs. 2/48
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin
vs. 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od
ishemijskog inzulta bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za
atorvastatin vs. 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02).
Moguće da je neto rizik od inzulta bio veći kod pacijenata sa
prethodnim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina
na dan.
Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin vs. 10,4% (5/48)
za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski inzult.
Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za
atorvastatin vs. 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su
imali prethodni lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetskih i
farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove
bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i
adolescenta sa genetski potvrđenom heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4
mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do
17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do 12
godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 djece,
uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.
Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za
žvakanje u Kohorti A i 10 mg u obliku tablete u Kohorti B. Bilo je
dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu
ciljne vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/l nakon 4 nedjelje i
ukoliko se atorvastatin dobro toleriše.
Srednje vrijednosti za LDL, ukupni holesterol, VLDL i Apo B su se
smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila
udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primijećeno najranije poslije
dvije nedjelje nakon povećanja doze. Prosječno procentualno smanjenje
lipida bilo je slično u obje kohorte, bez obzira da li su ispitanici
ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedjelja,
procenat promjene LDL i ukupnog holesterola u odnosu na početne
vrijednosti bio je u prosjeku oko 40%, odnosno 30%.
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U duplo slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije
nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dječaka i djevojčica u
periodu poslијe menarhe, uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1
godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili teškom
hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dvije grupe
koje su u toku 26 nedjelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo
(n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedjelja.
Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4
nedjelje, a ukoliko su vrijednosti LDL holesterola bile iznad 3,36
mmol/l doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno
smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida
i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedjelja terapije u toku duplo
slijepe faze.
Srednja vrijednost postignutog LDL holesterola iznosila je 3,38 mmol/l
(1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju
sa 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26
nedjelja duplo slijepe faze studije.
Dodatno ispitivanje atorvastatina versus holestipol kod pedijatrijskih
pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta 10 – 18 godina pokazalo je
da je atorvastatin (n = 25) doveo do signifikantnog smanjenja LDL
holesterola nakon 26 nedjelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n
= 31).
U ispitivanje na pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom
(uključujući pacijente sa homozigotnom hiperholesterolemijom) bilo je
uključeno 46 djece liječenih atorvastatinom koji je bio titriran u
skladu sa postignutim efektom (neki pacijenti su dobijali 80 mg na dan).
Studija je trajala 3 godine: LDL holesterol je bio smanjen za 36%.
Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na
smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije ispitivana.
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od
0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu 1 – 2 h nakon primjene.
Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Apsolutna
bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost
inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze je oko 30%. Niska sistemska
raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži
gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolazka kroz jetru.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 l. Vezivanje
atorvastatina za proteine plazme je
≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i
parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih
puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in
vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi
metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70%
cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze se odnosi na
aktivne metabolite.
Izlučivanje
Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičkog i/ili
nehepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podliježe
značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme
eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvrijeme inhibicije HMG CoA
reduktaze je 20 - 30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.
Specijalne grupe pacijenata
Stariji: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u
plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih
osoba. Međutim, efekat atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i
mladih osoba.
Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, Tanner
stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥4 mmol/l
bili su liječeni sa 5 ili 10 mg tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20
mg film tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna masa je bila
jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetskom modelu
atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski,
prema tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL i ukupnog holesterola
zabeleženo je nakon izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.
Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena
se razlikuje u odnosu na muškarce (žene: C_(max) je veći za oko 20%, a
PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne
dovode do klinički značajnih razlika u efektu na lipide.
Bubrežna insuficijencija: Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju
atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi i njegove efekte
na lipide.
Insuficijencija jetre: Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih
metabolita u plazmi je značajno veća (C_(max) oko 16 puta i PIK oko 11
puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh
B).
SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG CoA
uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod
pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povišenog izlaganja
atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (vidjeti odjeljak
4.4). Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan
je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa
genotipskom varijantom (c.521TT). Genetski oštećeno preuzimanje
atorvastatina u jetru je takođe moguće kod ovih pacijenata. Poslјedice
na efikasnost atorvastatina nijesu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1
in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su
velike doze kod miševa (PIK₀₋₂₄ je bio 6 - 11 puta veći u poređenju sa
PIK kod ljudi nakon primjene najveće preporučene doze) izazvale
hepatocelularni adenom kod mužjaka i hepatocelularni karcinom kod ženki.
Na osnovu eksperiminentalnih studija može se zaključiti da inhibitori
HMG CoA reduktaze utiču na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića
i pasa atorvastatin ne utiče na fertilitet i nema teratogeno dejstvo.
Međutim, u maternalno toksičnim dozama, fetalna toksičnost postoji i kod
pacova i kod kunića. Razvoj mladunčadi pacova je bio usporen i
postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja mladunčadi
velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen placentarni
transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi bile slične
onim u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti
izlučuju u mlijeko kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih materija
Jezgro tablete:
- Laktoza, monohidrat
- Celuloza
- Hipromeloza, 6 cp
- Meglumin
- Hipromeloza, 100 cp
- Natrijum skrob glikolat, tip A
- Magnezijum stearat
Film:
- Hipromeloza, 6 cp
- Povidon 25
- Titan dioksid (E171)
- Propilenglikol
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine. Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite
od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A
Podgorica,Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Hipolip, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/422 -
6751
Hipolip, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/423 -
6752
Hipolip, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/424 -
6753
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Hipolip, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
Hipolip, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
Hipolip, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 04.10.2013.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.