Hemlibra uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Hemlibra 30 mg/ml rastvor za injekciju

Hemlibra 150 mg/ml rastvor za injekciju

INN: emicizumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Hemlibra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan ml rastvora sadrži 30 mg emicizumaba.*

Jedna bočica od 0,4 ml sadrži 12 mg emicizumaba u koncentraciji od 30
mg/ml.

Jedna bočica od 1 ml sadrži 30 mg emicizumaba u koncentraciji od 30
mg/ml.

Hemlibra, 150 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan ml rastvora sadrži 150 mg emicizumaba.*

Jedna bočica od 0,4 ml sadrži 60 mg emicizumaba u koncentraciji od 150
mg/ml.

Jedna bočica od 0,7 ml sadrži 105 mg emicizumaba u koncentraciji od 150
mg/ml.

Jedna bočica od 1 ml sadrži 150 mg emicizumaba u koncentraciji od 150
mg/ml.

Jedna bočica od 2 ml sadrži 300 mg emicizumaba u koncentraciji od 150
mg/ml.

*Emicizumab je humanizovano monoklonsko modifikovano imunoglobulinsko
(IgG4) antitijelo proizvedeno rekombinantnom DNK tehnologijom u kulturi
jajnih ćelija kineskog hrčka (eng. Chinese Hamster Ovary, CHO)).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Bezbojan do blijedožut rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Hemlibra je indikovan za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja kod
pacijenata sa hemofilijom A (urođenom deficijencijom faktora VIII):

- sa inhibitorima faktora VIII

- bez inhibitora faktora VIII koji imaju:

- tešku bolest (FVIII < 1%)

- umjerenu bolest (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) sa fenotipom teškog krvarenja

Lijek Hemlibra se može primjenjivati u svim starosnim grupama

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
liječenjem hemofilije i/ili poremećaja koagulacije.

Doziranje

Liječenje (uključujući rutinsku profilaksu) ljekovima kojima se može
premostiti djelovanje inhibitora - „bypassing“ agensima (npr. koncentrat
aktiviranog protrombinskog kompleksa [engl. activated prothrombin
complex concentrate, aPCC] i aktivirani rekombinantni humani faktor VIII
[engl. activated recombinant human FVII, rFVIIIa]) treba prekinuti dan
prije uvođenja terapije lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa faktorom VIII (FVIII) može biti nastavljena u toku prvih 7
dana terapije lijekom Hemlibra.

Preporučena doza je 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje
(udarna doza), nakon čega od 5. nedjelje nadalje slijedi doza održavanja
od 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno, 3 mg/kg na svake dvije nedjelje ili
6 mg/kg na svake četiri nedjelje, pri čemu se sve doze primjenjuju
subkutanom injekcijom.

Udarni dozni režim ostaje isti, nezavisno od režima doze održavanja.

Režim doze održavanja treba da se odabere u zavisnosti od preferenci
ljekara i pacijenta/njegovatelja kako bi se podržala adherenca.

Doza za pacijenta (u mg) i volumen (u ml) izračunava se na sljedeći
način:

● Udarna doza (3 mg/kg), koja se primjenjuje jedanput nedjeljno tokom
prve 4 nedjelje:

Tjelesna masa pacijenta (kg) x doza (3 mg/kg) = ukupna količina (mg)
emicizumaba koju treba primijeniti.

● Nakon toga, od 5. nedjelje nadalje slijedi doza održavanja od
1,5 mg/kg jedanput nedjeljno, ili 3 mg/kg na svake dvije nedjelje ili 6
mg/kg na svake četiri nedjelje:

Tjelesna masa pacijenta (kg) x doza (1,5; 3 ili 6 mg/kg) = ukupna
količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti.

Ukupan volumen lijeka Hemlibra koji treba injektovati subkutano
izračunava se na sljedeći način:

Ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti ÷ koncentracija
lijeka u bočici (mg/ml) = ukupan volumen lijeka Hemlibra (ml) koji treba
injektovati.

Kod pripreme ukupnog volumena za primjenu ne smiju se miješati različite
koncentracije lijeka Hemlibra u istom špricu (30 mg/ml i 150 mg/ml).

Jednom se injekcijom ne smije primijeniti volumen veći od 2 ml.

Primjeri:

Tjelesna masa pacijenta je 16 kg, doza održavanja je 1,5 mg/kg jednom
nedjeljno:

- Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg
(količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

- Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu od 48 mg sa 150 mg/ml: 48 mg
emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).

- Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

- Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje):
16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu
održavanja).

- Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu od 24 mg sa 30 mg/ml: 24 mg
emicizumaba ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 30 mg/ml koju treba ubrizgati jednom nedjeljno).

- Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

Tjelesna masa pacijenta je 40 kg, a doza održavanja je 3 mg/kg na svake
dvije nedjelje:

- Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg
(količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

- Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/ml: 120 mg
emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).

- Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

- Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje):
40 kg x 3 mg/kg = 120 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu
održavanja).

- Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/ml: 120 mg
emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati na svake dvije nedjelje).

- Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

Tjelesna masa pacijenta je 60 kg, a doza održavanja je 6 mg/kg na svake
četiri nedjelje:

● Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg
(količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

● Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu od 180 mg sa 150 mg/ml: 180 mg
emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).

● Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

● Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje):
60 kg x 6 mg/kg = 360 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu
održavanja).

● Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti
izračunatu dozu (360 mg) sa 150 mg/ml: 360 mg
emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 2,40 ml (zapremina lijeka Hemlibra
koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati na svake četiri nedjelje).

● Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama
lijeka u bočicama.

Trajanje liječenja

Lijek Hemlibra je namijenjen za dugoročno profilaktičko liječenje.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Hemlibra.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da primijeni redovnu subkutanu injekciju lijeka
Hemlibra, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni što je prije
moguće, a najkasnije dan prije dana primjene sljedeće planirane doze.
Nakon toga, pacijent treba da primijeni sljedeću dozu prema uobičajenom
rasporedu doziranja. Pacijent ne smije primijeniti dvije doze istog dana
kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata
(vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni kod pacijenata mlađih od
1 godine.

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata starosti
≥ 65 godina (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema podataka o primjeni kod
pacijenata starijih od 77 godina.

Oštećenje bubrežne i funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim oštećenjem
bubrežne ili funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Postoje ograničeni podaci
o primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata sa umjereno poremećenom
funkcijom bubrega i jetre. Emicizumab se nije ispitivao kod pacijenata s
teškim oštećenjem bubrežne funkcije odnosno teškim oštećenjem funkcije
jetre.

Preoperativno zbrinjavanje

Bezbjednost i efikasnost emicizumaba nijesu se formalno ispitivale u
hirurškim uslovima.

Pacijenti su imali hirurške zahvate bez prekidanja profilakse
emicizumabom tokom kliničkih studija.

Ako je u preoperativnom periodu potrebno primijeniti „bypassing“ agense
(npr. aPCC i rFVIIa), potrebno je vidjeti smjernice za doziranje
„bypassing“ agenasa navedene u dijelu 4.4.

Ukoliko je FVIII potreban u perioperativnom periodu, molimo pogledati
dio 4.5.

Prilikom praćenja osnovne hemostatske aktivnosti pacijenata, vidjeti dio
4.4 za laboratorijske testove koji su nepromijenjeni prilikom primjene
emicizumaba.

Indukcija imunološke tolerancije

Bezbjednost i efikasnost emicizumaba kod pacijenata koji primaju
indukciju imunološke tolerancije nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.

Način primjene

Lijek Hemlibra je namijenjen samo za subkutanu primjenu i treba ga
primijeniti odgovarajućom aseptičnom tehnikom (vidjeti dio 6.6).

Primjenu treba ograničiti na preporučena mjesta za injektovanje:
abdomen, spoljni dio nadlaktica i bedra (vidjeti dio 5.2).

Subkutanu injekciju lijeka Hemlibra u spoljni dio nadlaktice treba da
daje njegovatelj ili zdravstveni radnik.

Mijenjanjem mjesta injektovanja može se spriječiti ili smanjiti pojava
reakcija na mjestu primjene (vidjeti dio 4.8). Subkutana injekcija
lijeka Hemlibra ne smije se primijeniti u područja na kojima je koža
crvena, prekrivena modricom, osjetljiva na dodir ili tvrda, kao ni u
područja na kojima se nalaze mladeži ili ožiljci.

Tokom liječenja lijekom Hemlibra, poželjno je druge ljekove za subkutanu
primjenu injektovati na drugim anatomskim mjestima.

Kada lijek primjenjuje pacijent i/ili njegovatelj

Lijek Hemlibra je namijenjen za primjenu pod nadzorom zdravstvenog
radnika. Nakon propisne obuke o tehnici subkutanog injektovanja,
pacijent može sam injektovati lijek Hemlibra ili mu ga može primijeniti
njegovatelj, ako ljekar utvrdi da je to prikladno.

Ako je pacijent dijete, ljekar i njegovatelj treba da utvrde je li
samoinjektovanje lijeka Hemlibra primjereno. Međutim, samoinjektovanje
se ne preporučuje za djecu mlađu od 7 godina.

Za sveobuhvatna uputstva o primjeni lijeka Hemlibra, vidjeti dio 6.6 i
Uputstvo za lijek.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Trombotska mikroangiopatija povezana s lijekom Hemlibra i aktiviranim
koncentratom protrombinskog kompleksa

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu
lijekom Hemlibra, prijavljeni su slučajevi trombotske mikroangiopatije
(TMA) kada se tokom perioda od 24 sata ili duže primijenila prosječna
ukupna količina aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl.
activated prothrombin complex concentrate,
aPCC) > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Liječenje događaja
TMA uključivalo je suportivno zbrinjavanje, uz plazmaferezu i
hemodijalizu ili bez njih. Dokazi poboljšanja primijećeni su unutar
nedjelju dana nakon prestanka primjene aPCC‑a i prekida liječenja
lijekom Hemlibra. Takvo brzo poboljšanje razlikuje se od uobičajenog
kliničkog toka primijećenog kod sindroma atipične hemolitičke uremije i
klasičnih oblika TMA, kao što je trombotska trombocitopenijska purpura
(vidjeti dio 4.8). Jedan je pacijent nakon povlačenja TMA nastavio
liječenje lijekom Hemlibra bez problema sa bezbjednošću.

Pacijente koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba nadzirati zbog
moguće pojave TMA kod primjene aPCC‑a. Ljekar mora odmah da obustavi
primjenu aPCC‑a i da privremeno prekine liječenje lijekom Hemlibra ako
se pojave klinički simptomi i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju
TMA, te da ih liječi u skladu sa kliničkom indikacijom. Ljekari i
pacijenti/njegovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka
profilakse lijekom Hemlibra nakon potpunog povlačenja TMA kod svakog
pacijenta pojedinačno. Ako je kod pacijenta koji prima profilaksu
lijekom Hemlibra indikovana primjena 'bypassing' agensa, vidjeti tekst u
nastavku za smjernice za doziranje „bypassing“ agensa.

Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata s visokim rizikom za TMA
(npr. onih koji imaju TMA u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti) ili
onih koji istovremeno primaju ljekove za koje se zna da predstavljaju
faktor rizika za razvoj TMA (npr. ciklosporin, hinin, takrolimus).

Tromboembolija povezana s lijekom Hemlibra i aktiviranim koncentratom
protrombinskog kompleksa

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu
lijekom Hemlibra prijavljeni su ozbiljni trombotski događaji kada se
tokom perioda od 24 sata ili duže primijenila prosječna ukupna količina
aPCC‑a > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Nijedan slučaj nije
zahtijevao antikoagulacijsku terapiju. Dokazi poboljšanja ili povlačenja
primijećeni su unutar mjesec dana nakon prestanka primjene aPCC‑a i
prekida liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.8). Jedan je pacijent
nakon povlačenja trombotskog događaja nastavio liječenje lijekom
Hemlibra bez daljnjih problema sa bezbjednošću.

Pacijente koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba pratiti zbog
mogućeg razvoja tromboembolije kod primjene aPCC‑a. Ljekar mora odmah da
obustavi primjenu aPCC‑a i da privremeno prekine liječenje lijekom
Hemlibra ako se pojave klinički simptomi odnosno laboratorijski ili
imidžing nalazi konzistentni sa trombotskim događajima i da postupi kako
je klinički indikovano. Ljekari i pacijenti/njegovatelji treba da
razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lijekom Hemlibra nakon
potpunog povlačenja trombotskih događaja kod svakog pacijenta
pojedinačno. Ako je kod pacijenta koji prima profilaksu lijekom Hemlibra
indikovana primjena „bypassing“ agensa, vidjeti tekst u nastavku za
smjernice za doziranje „bypassing“ agenasa.

Smjernice za primjenu „bypassing“ agensa kod pacijenata koji primaju
profilaksu lijekom Hemlibra

Liječenje „bypassing“ agensima treba prekinuti dan prije uvođenja lijeka
Hemlibra.

Ljekari treba da razgovaraju sa svim pacijentima i/ili njegovateljima o
tačnoj dozi i rasporedu primjene „bypassing“ agenasa, ako je njihova
primjena potrebna tokom profilakse lijekom Hemlibra.

Lijek Hemlibra povećava koagulacioni potencijal pacijenta. Potrebna doza
„bypassing“ agensa stoga bi mogla biti manja nego ona koja se koristi
kada nema profilakse lijekom Hemlibra. Doza i trajanje liječenja
„bypassing“ agensima će zavisiti od lokacije i opsega krvarenja te
pacijentovog kliničkog stanja. Primjenu aPCC‑a treba izbjegavati, osim
ako nijesu dostupne druge mogućnosti liječenja. Ako je aPCC indikovan
kod pacijenta koji prima profilaksu lijekom Hemlibra, početna doza ne
smije biti veća od 50 jedinica/kg te se preporučuje laboratorijsko
praćenje (uključujući, ali ne i ograničavajući se na to, praćenje
bubrežne funkcije, pretrage trombocita i ocjenu tromboze). Ako se
krvarenje ne može kontrolisati početnom dozom aPCC‑a do 50 jedinica/kg,
dodatne doze aPCC‑a treba primijeniti pod vođstvom ili nadzorom ljekara
te razmotriti laboratorijsko praćenje radi dijagnostikovanja TMA ili
tromboembolije i potvrde krvarenja prije ponovnog doziranja. Ukupna doza
aPCC‑a u prva 24 sata liječenja ne smije premašiti 100 jedinica/kg.
Nadležni ljekari moraju pažljivo uporediti rizik od TMA i tromboembolije
u odnosu na rizik od krvarenja kada razmatraju liječenje aPCC‑om u dozi
većoj od maksimalnih 100 jedinica/kg tokom prva 24 sata.

U kliničkim ispitivanjima nijesu zabilježeni slučajevi TMA ni
trombotskih događaja kada se kod pacijenata koji su primali profilaksu
lijekom Hemlibra primjenjivao samo aktivirani rekombinantni humani
faktor VII (rFVIIa).

Smjernica za doziranje „bypassing“ agensa se treba pridržavati najmanje
6 mjeseci nakon prekida profilakse lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Imunogenost

Razvoj neutrališućih antitijela na emicizumab praćen sniženjem
koncentracije emicizumaba koje dovodi do gubitka efikasnosti, rijetko je
primijećen tokom kliničkih ispitivanja (videti djelove 4.8 i 5.1).
Pacijente sa kliničkim znacima gubitka efikasnosti (npr. povećanim
brojem događaja probojnog krvarenja) treba odmah procijeniti kako bi se
utvrdila etiologija, a u slučaju sumnje na neutrališuća antitijela na
emicizumab treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Efekti emicizumaba na testove koagulacije

Emicizumab obnavlja kofaktorsku aktivnost nedostajućeg aktiviranog
faktora VIII (FVIIIa) u kompleksu tenaze. Laboratorijski testovi
koagulacije koji se temelje na unutrašnjem putu zgrušavanja, uključujući
testove za određivanje aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated
clotting time, ACT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena
(npr. engl. activated partial thromboplastic time, aPTT), mjere ukupno
vrijeme zgrušavanja, uključujući vrijeme potrebno da se FVIII dejstvom
trombina aktivira u FVIIIa. Takvi testovi koji se temelje na unutrašnjem
putu zgrušavanja pokazaće prekomjerno skraćeno vrijeme zgrušavanja kod
primjene emicizumaba, koji ne zahtijeva aktivaciju trombinom.
Prekomjerno skraćeno vrijeme unutrašnjeg puta zgrušavanja zatim će
poremetiti nalaze svih jednostepenih testova koji se temelje na aPTT‑u,
kao što je jednostepeni test za određivanje aktivnosti FVIII (vidjeti
dio 4.4, Tabela 1). Međutim, emicizumab ne utiče na testove za
određivanje pojedinačnih faktora koagulacije koji koriste hromogene
metode ili imunometode, pa se oni mogu koristiti za praćenje parametara
koagulacije tokom liječenja, s time da kod hromogenih testova za
određivanje aktivnosti FVIII treba uzeti u obzir specifičnosti opisane u
nastavku.

U proizvodnji hromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII mogu se
koristiti ljudski ili goveđi proteini koagulacije. Testovi koji sadrže
ljudske faktore koagulacije reaguju na emicizumab, ali mogu precijeniti
njegov klinički hemostatski potencijal. Nasuprot tome, testovi koji
sadrže goveđe faktore koagulacije nijesu osjetljivi na emicizumab (ne
mjere njegovu aktivnost), pa se mogu koristiti za praćenje aktivnosti
endogenog ili infundiranog FVIII ili za određivanje inhibitora FVIII.

Emicizumab ostaje aktivan u prisutnosti inhibitora FVIII, pa će
uzrokovati lažno negativan nalaz na funkcionalnu inhibiciju FVIII u
Bethesda testovima koji se temelje na koagulaciji. Umjesto toga se za
određivanje FVIII može koristiti hromogeni Bethesda test s goveđim
koagulacijskim proteinima, koji je neosjetljiv na emicizumab.

Ova dva farmakodinamička obilježja ne odražavaju stvaran hemostatski
efekat emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen, a prikazana
aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao relativan
pokazatelj prokoagulantnog dejstva emicizumaba.

Ukratko, kod pacijenata liječenih lijekom Hemlibra, rezultate
laboratorijskih testova koji se temelje na unutrašnjem putu koagulacije
ne bi trebalo koristiti za praćenje aktivnosti lijeka, određivanje doze
za nadoknadu faktora ili antikoagulansa ili za mjerenje titra inhibitora
FVIII. Potreban je oprez ako se koriste laboratorijski testovi koji se
temelje na unutrašnjem putu zgrušavanja, jer pogrešno tumačenje njihovih
rezultata može dovesti do slabije terapije pacijenata s epizodama
krvarenja, što za posljedicu može imati teška ili po život opasna
krvarenja.

U Tabeli 1 su prikazani laboratorijski testovi na koje emicizumab utiče
i na koje ne utiče. Zbog dugog poluvremena eliminacije emicizumaba,
uticaji na testove koagulacije mogu potrajati do 6 mjeseci nakon
posljednje doze (vidjeti dio 5.2).

Tabela 1 Testovi koagulacije na čije rezultate emicizumab utiče odnosno
ne utiče

+---------------------------------+------------------------------------+
| Rezultati na koje emicizumab | Rezultati na koje emicizumab ne |
| utiče | utiče |
+:================================+:===================================+
| - aktivirano parcijalno | - Bethesda testovi (goveđi |
| tromboplastinsko vrijeme | hromogeni) za određivanje titra |
| (aPTT) | inhibitora FVIII |
| | |
| - Bethesda testovi | - trombinsko vrijeme (TT) |
| (utemeljeni na koagulaciji) | |
| za određivanje titra | - jednostepeni testovi za |
| inhibitora FVIII | određivanje pojedinačnih faktora |
| | koagulacije koji se temelje na |
| - jednostepeni testovi za | protrombinskom vremenu (PT) |
| određivanje pojedinačnih | |
| faktora koagulacije koji se | - hromogeni testovi za |
| temelje na aPTT‑u | određivanje pojedinačanih |
| | faktora koagulacije osim FVIII¹ |
| - test za određivanje | |
| otpornosti na aktivirani | - imunotestovi (npr. ELISA, |
| protein C (engl. activated | turbidimetrijske metode) |
| protein C resistance, APC‑R) | |
| koji se temelji na aPTT‑u | - genetički testovi za |
| | određivanje faktora koagulacije |
| - aktivirano vrijeme | (npr. faktor V Leiden, |
| zgrušavanja (ACT) | protrombin 20210) |
+---------------------------------+------------------------------------+

¹Za važne parametre koje treba razmotriti kod hromogenih testova za
određivanje aktivnosti FVIII, vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni kod djece mlađe od 1 godine. Hemostatski sistem
novorođenčadi i odojčadi je dinamičan i razvija se, te stoga pri
ocjenjivanju koristi i rizika liječenja kod tih pacijenata treba uzeti u
obzir relativne koncentracije prokoagulacionih i antikoagulacionih
proteina, kao i mogući rizik od tromboze (npr. tromboze povezane s
centralnim venskim kateterom).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena odgovarajuća ni dobro kontrolisana ispitivanja
interakcija između emicizumaba i drugih ljekova.

Kliničko iskustvo ukazuje na to da dolazi do interakcija između
emicizumaba i aPCC‑a (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Pretklinički eksperimenti pokazali su da postoji mogućnost razvoja
hiperkoagulabilnosti kada se uz emicizumab primjenjuje rFVIIa ili FVIII.
Budući da emicizumab povećava koagulacijski potencijal, doza FVIIa ili
FVIII potrebna za postizanje hemostaze bi mogla biti manja nego ona koja
se koristi kada nema profilakse lijekom Hemlibra.

U slučaju trombotske komplikacije, ljekar treba da razmotri prekid
rFVIIa ili FVIII i privremeni prekid profilakse lijekom Hemlibra, kada
je klinički indikovano. Dalje liječenje treba prilagoditi individualnim
kliničkim okolnostima.

- Prilikom odlučivanja o promjeni doze treba uzeti u obzir poluvrijeme
eliminacije ljekova;
naročito, prekid primjene emicizumaba možda neće imati trenutni
efekat.

- Praćenje uz pomoć testa za praćenje hromogenske aktivnosti FVIII može
usmjeravati primjenu faktora koagulacije, a može se razmotriti i
ispitivanje trombofilnih osobina.

Iskustvo s istovremenom primjenom antifibrinolitika i aPCC‑a ili rFVIIa
kod pacijenata koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra je ograničeno.
Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost nastupa trombotskih događaja kada
se sistemski antifibrinolitici primjenjuju u kombinaciji sa aPCC‑om ili
rFVIIa kod pacijenata koji primaju emicizumab.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Hemlibra moraju
koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i još najmanje
6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ni indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Nema
dostupnih podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Stoga je učinak
emicizumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

Trudnoća

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja emicizumaba kod trudnica. Nijesu
sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Hemlibra na reprodukciju kod
životinja. Nije poznato može li emicizumab naškoditi plodu kada se daje
trudnicama, niti može li uticati na reproduktivnu sposobnost. Lijek
Hemlibra se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist za
majku nadmašuje mogući rizik za plod, uzimajući u obzir činjenicu da je
tokom trudnoće i nakon porođaja rizik od tromboze povećan i da se
nekoliko komplikacija u trudnoći povezuje s povećanim rizikom od
diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se emicizumab u majčino mlijeko. Nijesu
sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenio uticaj emicizumaba na
proizvodnju mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Zna se da
je ljudski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Potrebno je odlučiti da li
prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja
lijekom Hemlibra, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
liječenja za ženu.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Hemlibra ne utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rada sa mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Sveukupan bezbjednosni profil lijeka Hemlibra bazira se na podacima iz
kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.
Najozbiljnija neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim
ispitivanjima lijeka Hemlibra bila su trombotska mikroangiopatija (TMA)
i trombotski događaji, uključujući trombozu kavernoznog sinusa (engl.
cavernous sinus thrombosis, CST) i površinsku vensku trombozu praćenu
nekrozom kože (vidjeti tekst u nastavku i dio 4.4).

Najčešća neželjena dejstva lijeka prijavljena kod ≥ 10% pacijenata koji
su primili najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra bile su reakcije na
mjestu primjene (19,4%), artralgija (14,2%) i glavobolja (14,0%).

U kliničkim ispitivanjima, ukupno tri pacijenta (0,7%) koja su primala
profilaksu lijekom Hemlibra su prekinula liječenje zbog neželjenih
dejstava lijeka, a u pitanju je bila TMA, nekroza kože sa istovremenim
površinskim tromboflebitisom i glavobolja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije se temelje na podacima iz praćenja nakon
stavljanja lijeka u promet kao i objedinjenim podacima iz pet klinička
ispitivanja faze III (studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji
[BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3, i BO39182 – HAVEN 4], studija za
sve starosne grupe [BO41423 - HAVEN 6] i studija na pedijatrijskoj
populaciji [BH29992 - HAVEN 2]), u kojima je ukupno 444 pacijenata sa
hemofilijom A primilo najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra za rutinsku
profilaksu (vidjeti dio 5.1). Trista sedam ispitanika u kliničkim
ispitivanjima (69,1%) bile su odrasle osobe (od kojih su dva ispitanika
bile žene), 61 (13,7 %) pacijenata su bili adolescenti (≥ 12 do < 18
godina), 71 (16 %) pacijenata su bili djeca (≥ 2 do < 12 godina) i pet
(1,1%) su bili odojčad i mala djeca (1 mjesec do < 2 godine). Medijana
dužine izloženosti kroz sva ispitivanja bila je 32 nedjelje (raspon:
0,1 – 94,3  nedjelje).

Neželjene reakcije iz faze III kliničkih ispitivanja i praćenja nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasi sistema organa MedDRA
(Tabela 2). Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu
reakciju se zasnivaju se na sljedećoj konvenciji o učestalosti: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2 Kratak pregled neželjenih reakcija iz objedinjenih HAVEN
kliničkih ispitivanja sa lijekom Hemlibra

+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Klasa sistema organa (SOC) | Neželjene reakcije | Učestalost |
| | | |
| | (poželjan termin, | |
| | MedDRA) | |
+:===========================+:======================+:===============+
| Poremećaji krvi i limfnog | trombotska | povremeno |
| sistema | mikroangiopatija | |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | veoma često |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji | površinski | povremeno |
| | tromboflebitis | |
| +-----------------------+----------------+
| | tromboza kavernoznog | povremeno |
| | sinusa^(a) | |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Poremećaji digestivnog | dijareja | često |
| sistema | | |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | nekroza kože | povremeno |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------+
| | angioedem | povremeno |
| +-----------------------+----------------+
| | urtikarija | često |
| +-----------------------+----------------+
| | osip | često |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Poremećaji | artralgija | veoma često |
| mišićno‑koštanog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +-----------------------+----------------+
| | mialgija | često |
+----------------------------+-----------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | reakcija na mjestu | veoma često |
| reakcije na mjestu | primjene | |
| primjene | | |
| +-----------------------+----------------+
| | pireksija | često |
| +-----------------------+----------------+
| | smanjen terapijski | povremeno |
| | odgovor^(b) | |
+----------------------------+-----------------------+----------------+

^(a) Vaskularni poremećaji su sekundarni SOC za trombozu kavernoznog
sinusa.

^(b) Gubitak efikasnosti (smanjen terapijski odgovor) manifestuje se kao
povećanje broja događaja probojnog krvarenja, prijavljen je kod pojave
neutrališućih antitijela na emicizumab uz sniženje koncentracije
emicizumaba (pogledati Opis odabranih neželjenih reakcija i djelove 4.4
i 5.1).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotska mikroangiopatija

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, događaji trombotske
mikroangiopatije (TMA) prijavljeni su kod manje od 1% pacijenata (3/444)
i 9,7% pacijenata (3/31) koji su tokom liječenja emicizumabom primili
najmanje jednu dozu aPCC‑a. Sva tri slučaja TMA nastupila su kada je
tokom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena prosječna
ukupna količina aPCC‑a > 100 jedinica/kg/24 sata tokom perioda od
24 sata ili duže (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata su zabilježeni
trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitička anemija i akutno
oštećenje bubrega, bez teške deficijencije aktivnosti enzima ADAMTS13.
Jedan pacijent je nastavio terapiju lijekom Hemlibra nakon razrješenja
TMA bez recidiva.

Trombotski događaji

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, ozbiljni trombotski
događaji prijavljeni su kod manje od 1% pacijenata (2/444) i
6,5% pacijenata (2/31) koji su tokom liječenja emicizumabom primili
najmanje jednu dozu aPCC‑a. Oba ozbiljna trombotska događaja nastupila
su kada je tokom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena
prosječna ukupna količina aPCC‑a > 100 jedinica/kg/24 sata tokom perioda
od 24 sata ili duže. Jedan pacijent je nastavio terapiju lijekom
Hemlibra nakon razrješenja trombotičkog događaja bez recidiva (vidjeti
dio 4.4).

Karakterizacija interakcije između emicizumaba i liječenja aPCC‑om u
pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Među pacijentima koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra zabilježene
su 82 epizode liječenja aPCC‑om*, od kojih je kod njih osam (10%)
primijenjena prosječna ukupna količina aPCC‑a > 100 jedinica/kg/24 sata
tokom perioda od 24 sata ili duže; dvije od tih osam epizoda bile su
povezane s trombotskim događajima, a tri od njih osam s TMA (Tabela 3).
Kod preostalih epizoda liječenja aPCC‑om nijesu zabilježeni slučajevi
TMA ni trombotskih događaja. U 68% slučajeva, epizoda liječenja aPCC‑om
sastojala se od samo jedne infuzije doze < 100 jedinica/kg.

Tabela 3 Karakterizacija liječenja aPCC‑om* u udruženim kliničkim
ispitivanjima faze III

+--------------------+-----------------------------------------------------------+
| Trajanje liječenja | Prosječna ukupna količina aPCC‑a tokom 24 sata |
| aPCC‑om | (jedinica/kg/24 sata) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | < 50 | 50 ‑ 100 | > 100 |
+:==================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| < 24 sata | 9 | 47 | 13 |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 24 – 48 sati | 0 | 3 | 1^(b) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| > 48 sati | 1 | 1 | 7^(a,a,a,b) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

* Epizoda liječenja aPCC‑om definiše se kao sve doze aPCC‑a koje je
pacijent primio iz bilo kojeg razloga sve do pauze u liječenju u
trajanju od 36 sati. Obuhvata sve slučajeve terapije aPCC-om osim onih u
prvih 7 dana i onih koji su se pojavili 30 dana nakon prekida primjene
lijeka Hemlibra.

^(a) Trombotska mikroangiopatija

^(b) Trombotski događaj

Reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene prijavljene su veoma često (19,4%) u
objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III. Sve reakcije na
mjestu primjene primijećene u kliničkim ispitivanjima lijeka Hemlibra
prijavljene su kao neželjene reakcije koje nijesu bile ozbiljne, a bile
su blage do umjerene težine i 94,9% reakcija se povuklo bez liječenja.
Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na mjestu primjene bili su eritem
(10,6%), bol (4,1%), pruritus (2,9%) i oticanje na mjestu primjene
(2,7%).

Imunogenost

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III sa lijekom
Hemlibra, razvoj neutrališućih antitijela na emicizumab praćen
smanjenjem koncentracije emicizumaba primijećen je povremeno (vidjeti
dio 5.1). Kod jednog pacijenta kod kojeg su se razvila neutrališuća
antitijela na emicizumab uz smanjenje koncentracije emicizumaba, došlo
je do gubitka efikasnosti (što se manifestovalo kao probojno krvarenje)
nakon pet nedjelja liječenja pa je pacijent nakon toga prekinuo
liječenje lijekom Hemlibra (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ispitivana pedijatrijska populacija uključivala je ukupno
137 pacijenata, od kojih su njih 5 (3,6%) bila odojčad i mala djeca
(starosti od 1 mjeseca do manje od 2 godine), 71 (51,8%) djeca (starosti
od 2 do manje od 12 godina), a 61 (44,5%) adolescenti (starosti od 12 do
manje od 18 godina). Bezbjednosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je
bio dosljedan kod odojčadi, djece, adolescenata i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem lijekom Hemlibra je ograničeno.

Simptomi

Slučajno predoziranje može dovesti do hiperkoagulabilnosti.

Liječenje

Pacijenti koji slučajno prime preveliku dozu treba odmah da se obrate
svom ljekaru i treba ih pažljivo pratiti.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici

ATC kod: B02BX06

Mehanizam dejstva

Emicizumab je humanizovano monoklonsko modifikovano imunoglobulinsko G4
(IgG4) antitijelo sa strukturom bispecifičnog antitijela.

Emicizumab premošćava aktivirani faktor IX i faktor X i tako ponovno
uspostavlja funkciju nedostajućeg aktiviranog faktora VIII potrebnu za
efikasnu hemostazu.

Emicizumab nema sličnu strukturu niti sekvencijalnu homologiju sa FVIII,
pa kao takav ne indukuje i ne pospješuje razvoj direktnih inhibitora
FVIII.

Farmakodinamika

Profilaktička terapija lijekom Hemlibra skraćuje aPTT i uvećava
prikazanu aktivnost FVIII (što je utvrđeno hromogenim testom s ljudskim
faktorima koagulacije). Ta dva farmakodinamička obilježja ne odražavaju
stvaran hemostatski učinak emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen,
a prikazana aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao
relativan pokazatelj prokoagulacijskog dejstva emicizumaba.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Hemlibra za rutinsku profilaksu kod pacijenata sa
hemofilijom A procijenjena je u pet kliničkih studija (tri studije na
odrasloj i adolescentnoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa
ili bez inhibitora FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4], jedna studija na
pedijatrijskoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A i sa
inhibitorima FVIII [HAVEN 2]) i studija za sve starosne grupe kod
pacijenata sa blagom do umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII
[HAVEN 6]).

Kliničke studije kod odraslih i adolescentnih pacijenata sa hemofilijom
A sa inhibitorima FVIII ili bez njih

Pacijenti (stariji od 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A bez FVIII
inhibitora (Studija BH30071 - HAVEN 3)

Studija HAVEN 3 bila je randomizovana, multicentrična, otvorena,
klinička studija faze III kod 152 adolescentnih i odraslih muškaraca
(starijih od ≥ 12 godina i > 40 kg) sa teškom hemofilijom A bez
inhibitora FVIII koji su ranije primali ili epizodnu (“po potrebi”) ili
profilaktičku terapiju sa FVIII. Pacijenti su primali subkutano lijek
Hemlibra, 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom prve četiri nedjelje, nakon
čega je slijedilo ili 1,5 mg/kg jednom nedjeljno (grupe A i D) ili 3
mg/kg na svake dvije nedjelje (grupa B) nakon toga ili bez profilakse
(grupa C). Pacijenti u grupi C mogli su preći na lijek Hemlibra (3 mg/kg
na svake dvije nedjelje) nakon završetka najmanje 24 nedjelje bez
profilakse. Za pacijente iz grupa A i B titracija doze do 3 mg/kg
nedjeljno je bila dozvoljena poslije 24 nedjelje za pacijente koji su
doživjeli dva ili više kvalifikovanih krvarenja (koja su ispunjavala
potrebne kriterijume, tj. spontana i klinički značajna krvarenja nastala
u ravnotežnom stanju). Pacijenti iz grupe D mogli su da povećaju dozu
nakon drugog kvalifikovanog krvarenja koje je zadovoljavalo odgovarajuće
kriterijume. U vrijeme primarne analize, pet pacijenata je podvrgnuto
povećanju doze održavanja.

Osamdeset devet pacijenata koji su prethodno bili na epizodnoj terapiji
(„po potrebi”) FVIII su bili randomizovani u odnosu 2:2:1 da prime lijek
Hemlibru ili jednom nedjeljno (grupa A, N = 36), jednom u dvije nedjelje
(grupa B; N = 35) ili bez profilakse (grupa C; N = 18), sa
stratifikacijom prema stopi krvarenja u predhodne 24 nedjelje (< 9 ili ≥
9). Šezdeset tri pacijenta koji su prethodno bili na profilaksi sa FVIII
su uključeni u grupu D kako bi primali lijek Hemlibra (1,5 mg/kg jednom
nedjeljno).

Primarni cilj ove studije je bio da se procijeni efikasnost
profilaktičke primjene lijeka Hemlibra, kod pacijenata koji su prethodno
liječeni epizodnim FVIII, jednom nedjeljno (grupa A) ili na svake dvije
nedjelje (grupa B) u odnosu na profilaksu (grupa C) na osnovu broja
krvarenja koja zahtijevaju terapiju faktorima koagulacije (vidjeti
Tabelu 4). Ostali ciljevi studije bili su evaluacija randomizovanog
poređenja između grupa A ili B i grupe C za efikasnost profilakse
lijekom Hemlibra u smanjenju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja,
krvarenja zglobova i krvarenja iz ciljnih zglobova (vidjeti Tabelu 4),
kao i procjenu preferencije pacijenta za terapiju pomoću ankete o
preferencijama.

Efikasnost profilakse lijekom Hemlibra je takođe upoređena sa prethodnim
profilaktičkim tretmanom FVIII (grupa D) kod pacijenata koji su
učestvovali u neintervencijskoj studiji (NIS) prije uključivanja u
studiju (vidjeti Tabelu 5). Samo su pacijenti iz NIS-a bili uključeni u
ovo poređenje, jer su podaci o krvarenju i terapiji sakupljeni sa istim
nivoom preciznosti kao što je korišćen u HAVEN 3.

NIS je opservacijska studija sa glavnim ciljem da se obuhvate detaljni
klinički podaci o epizodama krvarenja i korišćenju ljekova za hemofiliju
kod pacijenata sa hemofilijom A izvan interventnog ispitivanja.

Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII
(Studija BH29884 – HAVEN 1)

U HAVEN 1 studiji, randomizovanom, multicentričnom, otvorenom kliničkom
ispitivanju sprovedenom kod 109 adolescentnih i odraslih muškaraca
(uzrasta ≥ 12  godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII koji su
prethodno primali terapiju 'bajpasing' agensima (aPCC i rFVIIa) za
liječenje epizoda krvarenja ili za profilaksu. U tom ispitivanju,
pacijenti su svake nedjelje primali profilaksu lijekom Hemlibra
(grupe A, C i D) – 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom četiri nedjelje, a
zatim 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno – ili nijesu primali profilaksu
(grupa B). Pacijenti u grupi B su mogli da pređu na profilaksu lijekom
Hemlibra nakon završetka najmanje 24 nedjelje bez profilakse. Povećanje
doze do 3 mg/kg jedanput nedjeljno bilo je dopušteno nakon 24 nedjelje
profilakse lijekom Hemlibra za pacijente koji su doživjeli dva ili više
kvalifikovana krvarenja (tj. spontana i klinički značajna krvarenja
nastala u ravnotežnom stanju). Tokom primarne analize, doza održavanja
povećana je na 3 mg/kg jedanput nedjeljno kod dva pacijenta.

Pedeset i tri (53) pacijenta koji su prethodno primali „bypassing“
agense za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi“) bili su
randomizovani u odnosu 2:1 za primanje profilakse lijekom Hemlibra
(grupa A) ili izostanak profilakse (grupa B), uz stratifikaciju prema
stopi krvarenja u prethodne 24 nedjelje (< 9 ili ≥ 9).

Četrdeset i devet (49) pacijenata koji su prethodno liječeni
profilaktički „bypassing“ agensima bili su uključeni u grupu C i primali
su profilaksu lijekom Hemlibra. Sedam pacijenata koji su prethodno
primali „bajpasing“ agense za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi“)
i koji su prije uključivanja učestvovali u NIS, ali se nijesu mogli
uključiti u ispitivanje HAVEN 1 prije zatvaranja grupa A i B bili su
svrstani u grupu D, koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra.

Primarni cilj ispitivanja bio je ocijeniti među pacijentima koji su
prethodno primali “bypassing” agense za liječenje epizoda krvarenja („po
potrebi“) terapijski učinak nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u
odnosu na izostanak profilakse (grupa A naspram grupe B) na broj epizoda
krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije tokom
vremena (najmanje 24 nedjelje ili do datuma prekida primjene) (vidjeti
Tabelu 6). Ostali sekundarni ciljevi randomizovanog poređenja
grupa A i B bili su efikasnost nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u
smanjivanju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u
zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (vidjeti Tabelu 6) te ocjena
kvaliteta života pacijenta vezana za zdravlje i njegov zdravstveni
status (vidjeti Tabele 10 i 11). Srednja vrijednost vremena izloženosti
(+ standardno odstupanje) za sve pacijente u ispitivanju iznosila je
21,38 nedjelje (12,01). Srednja vrijednost vremena izloženosti
(+ standardno odstupanje) za svaku liječenu grupu pojedinačno iznosila
je 28,86 nedjelje (8,37) za grupu A; 8,79 (3,62) za grupu B; 21,56
(11,85) za grupu C te 7,08 (3,89) za grupu D. Jedan pacijent u grupi A
povukao se iz ispitivanja prije uvođenja lijeka Hemlibra.

U ispitivanju se ocjenjivala i efikasnost nedjeljne profilakse lijekom
Hemlibra u poređenju s prethodnom primjenom „bypassing'' agenasa za
liječenje epizoda krvarenja (po potrebi) odnosno profilaksu (odvojena
poređenja) kod pacijenata koji su prije uključivanja učestvovali u
neintervencijskom ispitivanju (grupa A odnosno C) (vidjeti Tabelu 7).

Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora
FVIII (Studija BO39182 - HAVEN 4)

Lijek Hemlibra je ispitivan u multicentričnom kliničkom ispitivanju faze
III sa jednom grupom kod 41 adolescentnih i odraslih muškaraca (uzrasta
≥ 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A sa FVIII inhibitorima ili teškom
hemofilijom A bez FVIII inhibitora koji su prethodno primali bilo
epizodne terapije („po potrebi") ili profilaktički tretman sa
„bypassing” agensima ili FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lijekom
Hemlibra - 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje, a zatim 6
mg/kg svake četiri nedjelje nakon toga. Primarni cilj studije bio je da
se procijeni efikasnost profilakse lijekom Hemlibra koja se daje na
svake četiri nedjelje u održavanju adekvatne kontrole krvarenja, na
osnovu liječenih krvarenja. Ostali ciljevi su bili da se procijeni
klinička efikasnost profilakse lijekom Hemlibra kod svih krvarenja,
liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja zglobova i liječenih
krvarenja ciljnih zglobova (vidjeti Tabelu 8). Preferencija pacijenata
za terapiju je takođe procijenjena korišćenjem preferencijalne ankete.

Pacijenti (svi uzrasti) sa blagom ili umjerenom hemofilijom A bez
inhibitora FVIII (Studija BO41423 – HAVEN 6)

Studija HAVEN 6 je bila multicentrična, otvorena klinička studija faze
III sa jednom grupom od 71 pacijenta koji su liječeni emicizumabom (svi
uzrasti) sa blagom (n = 20 [28,2%]) ili umjerenom (n = 51

[71,8%]) hemofilijom A bez inhibitora FVIII, za koju je bila indikovana
profilaksa prema procjeni istraživača. Većina pacijenata bili su
muškarci (69 pacijenata [97,2%]), a 2 su bile žene (2,8%). Prilikom
uključivanja u ispitivanje 34 pacijenta (47,9%) bilo je na epizodnom, a
37 pacijenata (52,1%) na profilaktičkom liječenju. Pacijenti su primali
lijek Hemlibra u subkutanoj dozi od 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom prve
četiri nedjelje, a zatim su od 5. nedjelje nadalje primali jedan od
sljedećih režima održavanja, 1,5 mg/kg jednom nedjeljno (n = 24
[33,8%]), 3 mg/kg svake 2 nedjelje (n = 39 [54,9%]) ili 6 mg/kg svake 4
nedjelje (n = 8 [11,3%]). Povećanje doze do 3 mg/kg nedjeljno bilo je
dopušteno nakon 24 nedjelje kod pacijenata koji su imali dva ili više
krvarenja koja su zadovoljavala potrebne kriterijume (tj. spontana i
klinički značajna krvarenja koja su se pojavila u stabilnom stanju). U
vrijeme

interim analize doza održavanja nije bila povećana ni kod jednog
pacijenta.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se procijeni efikasnost profilakse
lijekom Hemlibra na osnovu broja epizoda krvarenja koje su zahtijevale
liječenje faktorima koagulacije tokom vremena (tj. stopa liječenih
krvarenja, vidjeti Tabelu 9). Ostali ciljevi bili su ocijeniti
efikasnost profilakse lijekom Hemlibra na osnovu broja svih krvarenja,
spontanih krvarenja, krvarenja u zglobovima i krvarenja u ciljnim
zglobovima tokom vremena, kao i procjena kvaliteta života vezana za
zdravlje koju prijavljuju pacijenti na osnovu upitnika za sveobuhvatnu
ocjenu izazova kod hemofilije (engl. Comprehensive Assessment Tool of
Challenges in Haemophilia, CATCH) tokom vremena.

Rezultati efikasnosti ­

HAVEN 3

Rezultati efikasnosti profilakse lijekom HEMLIBRA u poređenju sa
liječenjem bez profilakse u odnosu na stepen liječenih krvarenja, sva
krvarenja, liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima
i liječena krvarenja u ciljnim zglobovima prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 HAVEN 3 studija: Izračunata godišnja stopa krvarenja za grupu
na profilaksi lijekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod
pacijenata uzrasta ≥ 12 godina bez inhibitora FVIII

+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
|  Cilj | Grupa C: | Grupa A: | Grupa B: |
| | | | |
| | Bez profilakse | Hemlibra | Hemlibra |
| | | | |
| | (N = 18) | 1,5 mg/kg jednom | 3 mg/kg |
| | | nedjeljno | |
| | | | na svake 2 |
| | | (N = 36) | nedjelje |
| | | | |
| | | | (N = 35) |
+:====================+:===================+:===================+:===================+
| Liječena krvarenja |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ABR (95% CI) | 38,2 (22,9; 63,8) | 1,5 (0,9; 2,5) | 1,3 (0,8; 2,3) |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % redukcije (RR), | NA | 96% (0,04), | 97% (0,03), |
| p-vrijednost | | < 0,0001 | < 0,0001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa 0 | 0,0 (0,0; 18,5) | 55,6 (38,1; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
| krvarenja (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana ABR (IQR) | 40,4 (25,3; 56,7) | 0 (0; 2,5) | 0 (0; 1,9) |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sva krvarenja |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ABR (95% CI) | 47,6 (28,5; 79,6) | 2,5 (1,6; 3,9) | 2,6 (1,6; 4,3) |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % redukcije (RR), | NA | 95% (0,05) <0,0001 | 94% (0,06), |
| p-vrijednost | | | <0,0001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa 0 | 0 (0,0:18,5) | 50 (32,9; 67,1) | 40 (23,9; 57,9) |
| krvarenja (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena spontana krvarenja |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ABR (95% CI) | 15,6 (7,6; 31,9) | 1,0 (0,5; 1,9) | 0,3 (0,1; 0,8) |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % redukcije (RR), | NA | 94% (0,06), | 98% (0,02), |
| p-vrijednost | | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa 0 | 22,2 (6,4; 47,6) | 66,7 (49,0; 81,4) | 88,6 (73,3; 96,8) |
| krvarenja (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja u zglobovima |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ABR (95% CI) | 26,5 (14,67; | 1,1 (0,59; 1,89) | 0,9 (0,44; 1,67) |
| | 47,79) | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % redukcije (RR), | NA | 96% (0,04), | 97% (0,03), |
| p-vrijednost | | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa 0 | 0 (0; 18,5) | 58,3 (40,8; 74,5) | 74,3 (56,7; 87,5) |
| krvarenja (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja u ciljnim zglobovima |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ABR (95% CI) | 13,0 (5,2; 32,3) | 0,6 (0,3; 1,4) | 0,7 (0,3; 1,6) |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % redukcije (RR), | NA | 95% (0,05), | 95% (0,05), |
| p-vrijednost | | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa 0 | 27,8 (9,7; 53,5) | 69,4 (51,9; 83,7) | 77,1 (59,9; 89,6) |
| krvarenja (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos stopa i interval povjerenja (CI) potiču iz modela negativne binomne |
| regresije (NBR) i p-vrijednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći stope |
| krvarenja između navedenih grupa. |
| |
| Grupa C: uključuje samo period bez profilakse. |
| |
| Definicije krvarenja prilagođene na osnovu ISTH kriterijuma. |
| |
| Liječena krvarenja = krvarenja liječena FVIII. |
| |
| Sva krvarenja = krvarenja liječena FVIII i krvarenja koja nijesu liječena FVIII. |
| |
| Obuhvata samo podatke prije povećanja doze za pacijente čija je doza povećana. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu su počeli terapiju udarnom dozom od 3 mg / kg / |
| nedjeljno tokom 4 nedjelje. |
| |
| ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja (engl. Annualized Bleed Rate); CI= |
| interval povjerenja; RR= odnos stopa (engl. rate ratio); IQR= interkvartilni |
| raspon, 25. percentila do 75. percentila. |
| |
| NA (engl. Not Applicable) = Nije primjenljivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------+

Analiza intraindividualnog poređenja pacijenata u HAVEN 3 kliničkoj
studiji, pokazala je da profilaksa lijekom Hemlibra statistički značajno
(p < 0,0001) smanjuje (68%) stopu krvarenja kod liječenih krvarenja, u
poređenju sa prethodnom profilaksom FVIII, prema podacima prikupljenim u
NIS prije uključivanja u studiju (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 5 HAVEN 3 studija: Intraindividualno poređenje izračunate
godišnje stope krvarenja između pacijenata (liječena krvarenja) koji su
bili na profilaksi lijekom Hemlibra u odnosu na FVIII profilaksu

+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
|  Parametar praćenja | Grupa D NIS: | Grupa D: |
| | | |
| | Prethodna FVIII | Hemlibra 1,5 mg/kg |
| | profilaksa | jednom nedjeljno |
| | | |
| | (N = 48) | (N = 48) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji period | 30,1 | 33,7 |
| efikasnosti (nedjelje) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Liječena krvarenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ABR (95% CI) | 4,8 (3,2; 7,1) | 1,5 (1; 2,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % redukcije (RR), | 68% (0,32), <0,0001 |
| p-vrijednost | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenti sa nula | 39,6 (25,8; 54,7) | 54,2 (39,2; 68,6) |
| krvarenja (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ABR (IQR) | 1,8 (0; 7,6) | 0 (0; 2,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos stopa i interval povjerenja (CI) potiču iz modela negativne binomne |
| regresije (NBR) i p-vrijednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći |
| stope krvarenja između navedenih grupa. |
| |
| Intraindividualno poređenje podataka o pacijentima dobijenih iz NIS. Samo |
| pacijenti koji su učestvovali u NIS i u studiji HAVEN 3 su uključeni. |
| |
| Obuhvata samo podatke prije povećanja doze za pacijente čija je doza |
| povećana. |
| |
| Liječena krvarenja = krvarenja liječena FVIII. Definicije krvarenja na |
| osnovu kriterijuma ISTH. ABR= izračunata godišnja stopa krvarenja (engl. |
| Annualized Bleed Rate); CI= interval povjerenja; RR= odnos stopa; IQR= |
| interkvartilni raspon, 25. percentil do 75. percentila. |
| |
| Iako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod |
| prethodne FVIII profilakse, nije bilo razlike u ABR-u kod pacijenata sa |
| ≥80% ili <80% kompatibilnih doza na profilaksu FVIII u skladu sa |
| standardnim zahtjevima za obilježavanje (podatke treba tumačiti s oprezom |
| zbog malog uzorka). |
| |
| Zbog kratkog poluvremena eliminacije FVIII, nijedan odloženi efekat se ne |
| pretpostavlja nakon njegovog prekida. |
| |
| Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primijene pod nadzorom kako |
| bi se osigurala bezbjednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i |
| kod FVIII profilakse, samoprimjena kod kuće bila je dozvoljena za sve |
| naredne doze emicizumaba. |
| |
| Svi pacijenti su liječeni od strane eksperta za hemofiliju koji su |
| potvrdili da je adekvatna FVIII profilaksa primijenjena kod pacijenata |
| uključenih u poređenje, podržavajući ekvivalentnu uobičajenu profilaksu kod |
| mjesta i pacijenata. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

HAVEN 1

Rezultati efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra u poređenju sa grupom
bez profilakse u odnosu na broj liječenih krvarenja, sva krvarenja,
liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima i liječena
krvarenja u ciljnim zglobovima prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6 HAVEN 1: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom
lijekom Hemlibra u odnosu na grupu pacijenata bez profilakse uzrasta
≥ 12 godina sa inhibitorima na FVIII

+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
|  Parametar praćenja | Grupa B: bez profilakse | Grupa A: Hemlibra |
| | | 1,5 mg/kg |
| | | nedjeljno |
+:=============================+:==================:+:==================:+:==================:+
|   | N=18 | N=35 |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Godišnja stopa krvarenja | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % smanjenja (RR), | 87% (0,13), < 0,0001 |
| p‑vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % pacijenata s 0 krvarenja | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana godišnje stope | 18,8 (12,97; 35,08) | 0 (0; 3,73) |
| krvarenja (IKR) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sva krvarenja |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Godišnja stopa krvarenja | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % smanjenja (RR), | 80% (0,20), < 0,0001 |
| p‑vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % pacijenata s 0 krvarenja | 5,6 (0,1; 27,3) | 37,1 (21,5; 55,1) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Liječena spontana krvarenja |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Godišnja stopa krvarenja | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % smanjenja (RR), | 92% (0,08), < 0,0001 |
| p‑vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % pacijenata s 0 krvarenja | 11,1 (1,4; 34,7) | 68,6 (50,7; 83,1) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja u zglobovima |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Godišnja stopa krvarenja | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % smanjenja (RR), | 89% (0,11), 0,0050 |
| p‑vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % pacijenata s 0 krvarenja | 50,0 (26,0; 74,0) | 85,7 (69,7; 95,2) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja u ciljne zglobove |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Godišnja stopa krvarenja | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| % smanjenja (RR), | 95% (0,05), 0,0002 |
| p‑vrijednost | |
+------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| % pacijenata s 0 krvarenja | 50,0 (26,0; 74,0) | 94,3 (80,8; 99,3) |
| (95% CI) | | |
+------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos stope i interval pouzdanosti (CI) proizilaze iz modela negativne binomne regresije |
| (NBR), a p‑vrijednost iz stratificiranog Wald-ovog testa u kojem su se upoređivale stope |
| krvarenja između specifičnih grupa. |
| |
| Grupa B: uključuje samo period bez profilakse. |
| |
| Definicije krvarenja prilagođene na osnovu kriterijuma Međunarodnog društva za trombozu i |
| hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH). |
| |
| Liječena krvarenja: krvarenja liječena „bajpasing“ agensima. |
| |
| Sva krvarenja: krvarenja liječena i ona koja nijesu liječena „bajpasing“ agensima. |
| |
| Uključuje samo podatke prije povećanja doze za pacijente kojima je doza povećana. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg nedjeljno |
| tokom 4 nedjelje. |
| |
| CI (confidence interval) = interval pouzdanosti; RR (rate ratio), odnos stopa; IKR= |
| interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

U HAVEN 1 intraindividualnoj analizi, profilaksa lijekom Hemlibra
statistički je značajno (p = 0,0003) i klinički važno (79%) snizila
stopu liječenih krvarenja u odnosu na prethodnu profilaksu '„bypassing''
agensom, o kojoj su se podaci prikupljali u neintervencijskom
ispitivanju prije uključivanja (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7 HAVEN 1: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope
krvarenja (liječena krvarenja) sa profilaksom lijekom Hemlibra u odnosu
na „bypassing“ agense (pacijenti iz neintervencijskog ispitivanja)

+:------------------------+:------------------------:+:------------------------:+
|  Parametar praćenja | Grupa C_(NIS): | Grupa C: Hemlibra |
| | profilaksa „bajpasing“ | 1,5 mg/kg nedjeljno |
| | agensom | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | N=24 | N=24 |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Liječena krvarenja |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Godišnja stopa | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
| krvarenja (95% CI) | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| % pacijenata s | 12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
| 0 krvarenja (95% CI) | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana godišnje stope | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
| krvarenja (IKR) | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| % smanjenje | 79% |
| (RR), p‑vrijednost | (0,21); 0,0003 |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+
| Odnos stopa i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne |
| binomne regresije (NBR), a p‑vrijednost iz stratificiranog Wald-ovog testa |
| u kojem su se upoređivale godišnje stope krvarenja između specifičnih |
| grupa. |
| |
| Podaci za intraindividualno poređenje iz neintervencijskog ispitivanja. |
| |
| Uključeni su samo pacijenti koji su učestvovali u neintervencijskom |
| ispitivanju i u ispitivanju HAVEN 1. |
| |
| Uključuje samo podatke prije povećanja doze za pacijente kojima je doza |
| povećana. |
| |
| Liječena krvarenja: krvarenja liječena „bajpasing“ agensima. |
| |
| Definicije krvarenja prilagođene na osnovu ISTH kriterijuma. |
| |
| CI = interval pouzdanosti; RR = odnos stopa; IKR= interkvartilni raspon, od |
| 25. percentila do 75. percentila. |
| |
| Iako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod |
| profilakse „bypassing“ agensom (BPA), nije bilo razlike u ABR kod pacijenata |
| sa ≥ 80% ili < 80% kompatibilnih doza za profilaksu BPA u skladu sa |
| standardnim zahtjevima za obilježavanje (podatke treba tumačiti s oprezom |
| zbog malog uzorka). |
| |
| Zbog kratkog poluvremena eliminacije „bypassing“ agensa, nijedan odloženi |
| efekat se ne pretpostavlja nakon njegovog prekida. |
| |
| Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primijene pod nadzorom kako |
| bi se osigurala bezbjednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i |
| kod BPA profilakse, samoprimjena kod kuće bila je dozvoljena za sve naredne |
| doze emicizumaba. |
+-------------------------------------------------------------------------------+

HAVEN 4

Rezultati primarne analize efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra na
svake četiri nedjelje u odnosu na stopu liječenih krvarenja, sva
krvarenja, liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima
i liječena krvarenjima u ciljanim zglobovima prikazani su u Tabeli 8.
Kod četrdeset jednog pacijenta uzrasta ≥ 12 godina je procijenjena
efikasnost sa medijanom vremena observacije od 25,6 nedjelja (raspon
24.1 - 29.4).

Tabela 8 HAVEN 4: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom
lijekom Hemlibra kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa ili bez
inhibitora FVIII

+--------------------+--------------------------------------------------------------+
| | Hemlibra 6 mg/kg Q4W |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Parametar praćenja | ^(a)ABR (95% CI) | ^(b)Medijana ABR | % Nula krvarenja |
| | | (IQR) | (95%CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 41 | 41 | 41 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 2,4 (1,4; 4,3) | 0,0 (0,0; 2,1) | 56,1 (39,7; 71,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sva krvarenja | 4,5 (3,1; 6,6) | 2,1 (0,0; 5,9) | 29,3 (16,1; 45,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena spontana | 0,6 (0,3;1,5) | 0,0 (0,0; 0,0) | 82,9 (67,9; 92,8) |
| krvarenja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 1,7 (0,8; 3,7) | 0,0 (0,0; 1,9) | 70,7 (54,5; 83,9) |
| u zglobovima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 1,0 (0,3; 3,3) | 0,0 (0,0;0,0) | 85,4 (70,8; 94,4) |
| u ciljnim | | | |
| zglobovima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR). |
| |
| ^(b) Izračunat ABR. |
| |
| Definicije krvarenja adaptirane na osnovu kriterijuma ISTH. |
| |
| Liječena krvarenja: krvarenja liječena FVIII ili rFVIIIa. |
| |
| Sva krvarenja: krvarenja liječena FVIII ili rFVIIIa i neliječena krvarenja. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedjeljno u |
| periodu od 4 nedjelje. |
| |
| ABR=izračunata godišnja stopa krvarenja; CI=interval povjerenja; |
| IQR=interkvartilni raspon, 25. percentil do 75. percentila. |
| |
| Q4W=profilaksa jednom na svake četiri nedjelje. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

HAVEN 6 (interim analiza)

Efikasnost se procjenjivala kod 51 pacijenta sa umjerenom hemofilijom A,
uzrasta od 2 do 56 godina, a

medijana vremena observacije iznosila je 30,4 nedjelja (raspon: 17,4 -
61,7). Rezultati interim analize efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra
kod pacijenata sa umjerenom hemofilijom A (vidjeti dio 4.1) s

obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih
spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih
krvarenja u ciljne zglobove, prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9 HAVEN 6: Godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lijekom
Hemlibra kod pacijenata sa umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII

+--------------------+--------------------------------------------------------------+
| | ^(C)Hemlibra 1.5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W ili 6 mg/kg Q4W |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Cilj | ^(a)ABR (95% CI) | ^(b)Medijana ABR | % Nula krvarenja |
| | | (IQR) | (95%CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 51 | 51 | 51 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 0.9 [0.43; 1.89] | 0.0 [0.00; 0.00] | 78.4 [64.7; 88.7] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sva krvarenja | 2.6 [1.81; 3.81] | 1.7 [0.00; 3.90] | 43.1 [29.3; 57.8] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena spontana | 0.1 [0.03; 0.30] | 0.0 [0.00; 0.00] | 94.1 [83.8; 98.8] |
| krvarenja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 0.3 [0.10; 0.84] | 0.0 [0.00; 0.00] | 90.2 [78.6; 96.7] |
| u zglobove | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 0.1 [0.02; 0.26] | 0.0 [0.00; 0.00] | 96.1 [86.5; 99.5] |
| u ciljne zglobove | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR). |
| |
| ^(b) Izračunat ABR |
| |
| Definicije krvarenja adaptirane na osnovu kriterijuma ISTH. |
| |
| Liječena krvarenja: krvarenja liječena sa FVIII |
| |
| Sva krvarenja: krvarenja liječena i neliječena FVIII |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedjeljno u |
| periodu od 4 nedjelje. |
| |
| ABR=izračunata godišnja stopa krvarenja, CI=interval povjerenja; |
| IQR=interkvartilni raspon; 25.percentil do 75. percentila; QW=profilaksa jednom |
| nedjeljno; Q2W=profilaksa jednom na svake dvije nedjelje; Q4W=profilaksa jednom |
| na svake četiri nedjelje |
| |
| ^(c) 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Mjere ishoda vezane za zdravlje

U kliničkim studijama HAVEN procjenjivani su HRQoL (engl. health-related
quality of life) i zdravstveni status koristeći mjere procjene kliničkog
ishoda. U studijama HAVEN 1 i 2 je korišćen Upitnik o kvalitetu života
kod hemofilije (eng. Haemophilia specific quality of life, Haem-A-QoL)
za odrasle (> 18 godina) i njegova verzija za adolescente (Haemo-QoL-SF,
uzrasta od 8 do < 18 godina), pri čemu su mjere ishoda od posebnog
interesa definisane protokolom ispitivanja bile rezultat fizičkog
zdravlja (tj. bolni otoci, prisustvo bolova u zglobovima, bol pri
pokretu, poteškoće pri dužem hodu i više vremena potrebno da se pacijent
spremi) i ukupni rezultat (rezime svih rezultata). U HAVEN 2 studiji se
dodatno koristio prilagođen upitnik o kvalitetu života pacijenata sa
hemofilijom i inhibitorima FVIII (eng. Adapted InhibQoL) kojim su
ocjenjivani i različiti aspekti opterećenja njegovatelja, radi
prikupljanja podataka o kvalitetu života vezanog za zdravlje kod
pedijatrijskih pacijenata < 12 godina, prema ocjeni njegovatelja. U
HAVEN 6 studiji je procjenjivan HRQoL kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata, kao i njegovatelja pedijatrijskih pacijenata, pomoću
upitnika za sveobuhvatnu procjenu izazova u hemofiliji - Comprehensive
Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Ispitivani su
domeni percepcije rizika i uticaja hemofilije na svakodnevne aktivnosti,
društvene aktivnosti, rekreativne aktivnosti i posao/školu, kao i
preokupacija i opterećenje liječenjem.

Da bi se izmjerila promjena u zdravstvenom stanju, ispitani su rezultat
indeksa korisnosti (engl. Index Utility Score - IUS) i vizuelna analogna
skala (engl. visual analogue scale, VAS) iz upitnika EuroQoL (EuroQoL
Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).

HAVEN 1 ishodi vezani za zdravlje

U ovom ispitivanju, početne vrijednosti ukupnog rezultata (srednja
vrijednost = 41,14 odnosno 44,58) i rezultata na skali za ocjenu
fizičkog zdravlja (srednja vrijednost = 52,41 odnosno 57,19) bile su
slične za grupu s profilaksom lijekom Hemlibra i za grupu bez
profilakse. Tabela 10 sažeto prikazuje poređenje između grupe koja je
primala profilaksu lijekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala
profilaksu (grupa B) s obzirom na ukupni rezultat upitnika Haem‑A‑QoL te
rezultat na skali za ocjenu fizičkog zdravlja nakon 24 nedjelje
liječenja, uz prilagođavanje za početnu vrijednost. Uz nedjeljnu
profilaksu lijekom Hemlibra zabilježeno je statistički značajno i
klinički važno poboljšanje u odnosu na neprimjenjivanje profilakse s
obzirom na unaprijed određene ciljeve studije – upitnika Haem‑A‑QoL i
rezultat na skali za ocjenu fizičkog zdravlja u 25. nedjelji.

Tabela 10 Ispitivanje HAVEN 1: Promjena u Haem-A-QoL fizičkom zdravlju i
ukupnom rezultatu sa profilaksom lijekom Hemlibra u odnosu na grupu bez
profilakse kod pacijenata uzrasta ≥ 18 godina sa inhibitorima FVIII

+----------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Haem‑A‑QoL nakon | Grupa B: bez profilakse | Grupa A: lijek Hemlibra |
| 25 nedjelja | (N=14) | 1,5 mg/kg nedjeljno |
| | | (N=25) |
+:===========================+:=========================+:=========================+
| Skala fizičkog zdravlja (opseg od 0 do 100) |
+----------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Korigovana srednja | 54,17 | 32,61 |
| vrijednost | | |
+----------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Razlika u korigovanim | 21,55 (7,89, 35,22) |
| srednjim vrijednostima | |
| (95% CI) | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0029 |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ukupan rezultat (opseg od 0 do 100) |
+----------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Prilagođena srednja | 43,21 | 29,2 |
| vrijednost | | |
+----------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Razlika prilagođenih | 14,01 (5,56; 22,45) |
| srednjih vrijednosti | |
| (95% CI) | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------+
| Grupa B: uključuje samo period bez profilakse. |
| |
| Uključuje samo podatke prije povećanja doze za pacijente kojima je doza |
| povećana. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg |
| nedjeljno tokom 4 nedjelje. |
| |
| Rezultati upitnika Haem‑A‑QoL kreću se u rasponu od 0 do 100; niži rezultati |
| odražavaju bolji kvalitet života u vezi sa zdravljem. |
| |
| Klinički važna razlika: ukupan rezultat: 7 bodova; fizičko zdravlje: 10 bodova. |
| |
| Analize se zasnivaju na podacima dobijenim od pojedinaca koji su dali odgovore i |
| na osnovu procjene na početku i nakon 25 nedjelja. |
+----------------------------------------------------------------------------------+

HAVEN 1 - ishodi vezani za zdravlje

Tabela 11 sažeto prikazuje poređenje između grupe koja je primala
profilaksu lijekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala
profilaksu (grupa B) s obzirom na indeks korisnosti i rezultat na
vizuelnoj analognoj skali (VAS) prema upitniku EQ‑5D‑5L nakon
24 nedjelje liječenja, uz prilagođavanje početne vrijednosti.

Tabela 11 Ispitivanje HAVEN 1: EQ‑5D‑5L rezultati kod pacijenata uzrasta
≥ 12 godina u 25. nedjelji

+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| EQ‑5D‑5L rezultati nakon | Grupa B: bez profilakse | Grupa A: lijek Hemlibra |
| 24 nedjelje | (N=16) | 1,5 mg/kg nedjeljno |
| | | (N=29) |
+:============================+:========================+:========================+
| Vizuelna analogna skala |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja | 74,36 | 84,08 |
| vrijednost | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika prilagođenih | -9,72 (-17,62; -1,82) |
| srednjih vrijednosti | |
| (95% CI) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+

+---------------------------------------------------------------------------------+
| Indeks korisnosti |
+:============================+:=======================:+:=======================:+
| Prilagođena srednja | 0,65 | 0,81 |
| vrijednost | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika prilagođenih | -0,16 (-0,25; -0,07) |
| srednjih vrijednosti | |
| (95% CI) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Grupa B: uključuje samo period bez profilakse. |
| |
| Uključuje samo podatke prije povećanja doze za pacijente kojima je doza |
| povećana. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg |
| nedjeljno tokom 4 nedjelje. |
| |
| Viši rezultati ukazuju na bolji kvalitet života |
| |
| Klinički važna razlika: VAS: 7 bodova; indeks korisnosti: 0,07 bodova. |
| |
| Analize se zasnivaju na podacima dobijenim od pojedinaca koji su dali odgovore |
| i na osnovu procjene na početku i nakon 25 nedjelja. |
+---------------------------------------------------------------------------------+

HAVEN 6 ishodi vezani za zdravlje

U HAVEN 6 studiji HRQoL za pacijente svih uzrasta sa umjerenom
hemofilijom A procijenjen je u 25. nedjelji na osnovu upitnika CATCH.
Upitnik CATCH (verzija 1.0) je validirani instrument za ocjenu efekta
hemofilije i njenog liječenja. Postoje različite verzije tog upitnika za
odrasle pacijente, pedijatrijske pacijente i njegovatelje pedijatrijskih
pacijenata. Uz profilaksu lijekom Hemlibra kvalitet života vezan za
zdravlje u načelu je ostao stabilan, a poboljšanje u domenu opterećenja
liječenjem (CATCH) dosljedno je primijećeno u svim grupama ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta < 12 godina ili uzrasta od
12 do 17 godina i tjelesne mase < 40 kg) sa hemofilijom A i inhibitorima
FVIII (ispitivanje BH29992 – HAVEN 2)

Nedjeljna profilaksa lijekom Hemlibra ocjenjivala se u multicentričnom,
otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom grupom, sprovedenom kod
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta: < 12 godina ili 12 do 17 godina i
tjelesne mase < 40 kg) koji su imali hemofiliju A s inhibitorima FVIII.
Pacijenti su primali profilaksu lijekom Hemlibra u dozi od 3 mg/kg
jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje, a zatim u dozi od 1,5 mg/kg
jedanput nedjeljno.

U ispitivanju su se ocjenjivale farmakokinetika, bezbjednost i
efikasnost, uključujući efikasnost nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra
u poređenju s prethodnom primjenom „bajpasing'' agenasa za liječenje
epizoda krvarenja i profilaksu kod pacijenata koji su prije uključivanja
učestvovali u neintervencijskom ispitivanju (intraindividualno
poređenje).

Rezultati efikasnosti

HAVEN 2 (interim analiza)

U vrijeme interim analize, efikasnost je procijenjena kod 59 pacijenata
uzrasta < 12 godina i koji su bili na profilaksi lijekom Hemlibra tokom
najmanje 12 nedjelja, uključujući četiri pacijenta uzrasta < 2 godine,
17 pacijenata uzrasta 2 do < 6 godina, 38 pacijenata uzrasta 6 do < 12
godina. Izračunate su godišnja stopa krvarenja i procenat pacijenata sa
nula krvarenja (vidjeti Tabelu 12). Medijana vremena observacije za ove
pacijente je bila 29,6 nedjelja (raspon 18,4 do 63,0 nedjelja).

Tabela 12 Ispitivanje HAVEN 2: Pregled efikasnosti (interim analiza)

+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | ^(a)Godišnja stopa | ^(c)Medijana | % pacijenata s |
| | krvarenja (95% CI) | godišnje stope | nula krvarenja |
| | | krvarenja (IKR) | (95% CI) |
| | ^(b)N = 59 | | |
| | | ^(b)N = 59 | ^(b)N = 59 |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Liječena krvarenja | 0,3 (0,1; 0,5) | 0 (0; 0) | 86,4 (75; 94) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sva krvarenja | 3,8 (2,2; 6,5) | 0 (0; 3,4) | 55,9 (42,4; 68,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena spontana | 0 (0; 0,2) | 0 (0; 0) | 98,3 (90,9; 100) |
| krvarenja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 0,2 (0,1; 0,4) | 0 (0; 0) | 89,8 (79,2; 96,2) |
| u zglobovima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Liječena krvarenja | 0,1 (0; 0,7) | 0 (0; 0) | 96,6 (88,3; 99,6) |
| u ciljne zglobove | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CI = interval povjerenja; IKR = interkvartilni raspon, 25. percentil do 75. |
| percentila. |
| |
| ^(a) Izračunato pomoću modela negativne binomne regresije (NBR). |
| |
| ^(b) Podaci o efikasnosti liječenih pacijenata uzrasta < 12 godina koji su bili u |
| studiji HAVEN 2 najmanje 12 nedjelja (N = 59), s obzirom da je studija imala za |
| cilj prvenstveno da ispita efekat liječenja na osnovu starosti. |
| |
| ^(c) Izračunata godišnja stopa krvarenja. |
| |
| Definicije krvarenja adaptirane na osnovu kriterijuma ISTH. |
| |
| Liječena krvarenja: krvarenja liječena „bajpasing“ agensima. |
| |
| Sva krvarenja: krvarenja liječena „bajpasing“ agensima i neliječena krvarenja. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 mg/kg/nedjeljno u |
| periodu od 4 nedjelje. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Prema intraindividualnoj analizi, nedjeljna profilaksa lijekom Hemlibra
klinički je značajno (98%) snizila stopu liječenih krvarenja kod 18
pedijatrijskih pacijenata koji su bili na profilaksi lijekom Hemlibra
nakon najmanje 12 nedjelja liječenja u poređenju sa stopom krvarenja
zabilježenom u neintervencijskom ispitivanju sprovedenom prije
uključivanja (Tabela 13).

Tabela 13 HAVEN 2: Intraindividualno poređenje godišnje stope krvarenja
(liječena krvarenja) uz profilaksu lijekom Hemlibra u odnosu na
profilaksu „bypassing“ agensima

+:------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Parametar praćenja | Prethodno liječenje | Profilaksa lijekom |
| | „bypassing'' agensom* | Hemlibra (N = 18) |
| | (N = 18) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Liječena krvarenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa | 19,8 (15,3; 25,7) | 0,4 (0,15; 0,88) |
| krvarenja (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % smanjenja (RR) | 98% |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | (0,02) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata s nula | 5,6 (0,1; 27,3) | 77,8 (52,4; 93,6) |
| krvarenja (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana godišnje stope | 16,2 (11,49; 25,78) | 0 (0; 0) |
| krvarenja (IKR) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Prethodna profilaktička terapija za 15 od 18 pacijenata; prethodna |
| terapija za liječenje epizoda krvarenja (po potrebi) za 3 ispitanika. |
| |
| Odnos stopa i interval povjerenja (CI) potiču iz modela negativne binomne |
| regresije (NBR) i p-vrijednosti iz stratifikovanog Wald testa, poredeći |
| godišnju stopu krvarenja među navedenim grupama. |
| |
| Podaci za intraindividualno poređenje iz NIS-a. |
| |
| Obuhvaćeni su samo pacijenti koji su učestvovali u NIS i studiji HAVEN 2. |
| |
| Definicije krvarenja adaptirane na osnovu kriterijuma ISTH. |
| |
| Liječena krvarenja = krvarenja liječena „bypassing“ agensima. |
| |
| Pacijenti izloženi emicizumabu počeli su od udarne doze od 3 |
| mg/kg/nedjeljno u periodu od 4 nedjelje. |
| |
| ABR = izračunata godišnja stopa krvarenja; CI= interval poverenja; RR= |
| odnos stopa; IQR= interkvartilni raspon, 25. percentil do 75. percentila. |
| |
| Iako je uočena veća adherencija kod profilakse emicizumabom nego kod |
| profilakse „bajpasing“ agensom (BPA), nije bilo razlike u ABR kod |
| pacijenata sa ≥ 80% ili < 80% kompatibilnih doza za profilaksu BPA u skladu |
| sa standardnim zahtjevima za obilježavanje (podatke treba tumačiti s |
| oprezom zbog malog uzorka). |
| |
| Zbog kratkog poluvremena eliminacije „bajpasing“ agensa, nijedan odloženi |
| efekat se ne pretpostavlja nakon njegovog prekida. |
| |
| Samo prvih pet doza emicizumaba su morale da se primijene pod nadzorom kako |
| bi se osigurala bezbjednost i stručnost tehnike ubrizgavanja. Slično kao i |
| kod BPA profilakse, samoprimjena kod kuće bila je dozvoljena za sve naredne |
| doze emicizumaba. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Pedijatrijski rezultati ishoda vezanih za zdravlje

HAVEN 2 ishodi vezani za zdravlje

U HAVEN 2, HRQoL za pacijente uzrasta od ≥ 8 do < 12 godina je
procijenjen u 25. nedjelji na osnovu upitnika za djecu Haemo-QoL-SF
(vidjeti Tabelu 14). Haemo-QoL-SF je validna i pouzdana mjera HRQoL-a.
HRQoL za pacijente uzrasta < 12 godina je takođe procijenjen u 25.
nedjelji na osnovu prilagođenog upitnika InhibQoL s aspektima
opterećenja njegovatelja, koji su popunjavali njegovatelji (vidjeti
Tabelu 14). Prilagođeni InhibQoL je validna i pouzdana mjera HRQoL-a.

Tabela 14 HAVEN 2: Promjena u rezultatu fizičkog zdravlja pacijenata od
početne vrijednosti do 25. nedjelje (uzrasta < 12 godina) nakon
profilaktičke terapije lijekom Hemlibra, kako su prijavili pacijenti i
njegovatelji

+:------------------------------------+:-----------------------------------:+
| | Haemo-QoL-SF |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rezultat fizičkog zdravlja (opseg od 0 do 100)^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost osnovnog | 29,5 (16,4 – 42,7) |
| rezultata (95% CI) (n = 18) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost promjene od | -21,7 (-37,1 - -6,3) |
| početnih vrijednosti (95% CI) | |
| (n = 15) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Adaptirani InhibQoL sa aspektom |
| | opterećenja njegovatelja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rezultat fizičkog zdravlje (opseg od 0 do 100)^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost osnovnog | 37,2 (31,5 – 42,8) |
| rezultata (95% CI) (n = 54) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost promjene od | -32,4 (-38,6 - -26,2) |
| početnih vrijednosti (95% CI) | |
| (n = 43) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) Niži rezultati (rezultati negativnih vrijednosti) odražavaju bolje |
| funkcionisanje. |
| |
| Analize se zasnivaju na podacima dobijenih od pojedinaca koji su dali |
| odgovore i na osnovu procjene na početku i u 25. nedjelji. |
+---------------------------------------------------------------------------+

Ograničeno je iskustvo s primjenom ''bypassing''agenasa ili FVIII tokom
hirurških zahvata i postupaka. Primjenu '„bypassing'' agenasa ili FVIII
tokom hirurških zahvata i postupaka utvrđivao je ispitivač.

U slučaju probojnog krvarenja, pacijente koji primaju profilaksu
emicizumabom treba liječiti dostupnim terapijama. Za uputstva za
„bypassing“ agense pogledati dio 4.4.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, kod pacijenata liječenih
emicizumabom može doći do imunog odgovora. Prema objedinjenim podacima
iz kliničkih studija, kod ukupno 739 pacijenata sprovedeno je testiranje
na antitijela na emicizumab. Trideset šest pacijenata (4,9%) imala su
pozitivan nalaz na antitijela na emicizumab. Kod 19 pacijenata (2,6%)
antitijela na emicizumab bila su neutrališuća in vitro. Kod 15
pacijenata od pomenutih 19 pacijenata, neutrališuća antitijela na
emicizumab nijesu imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku i
efikasnost lijeka Hemlibra, dok je kod 4 pacijenta (0,5%) primijećeno
smanjenje plazmatske koncentracije emicizumaba. Kod jednog pacijenta
(0,1%) s neutrališućim antitijelima na emicizumab i smanjenim
plazmatskim koncentracijama emicizumaba došlo je do gubitka efikasnosti
nakon pet nedjelja liječenja pa je pacijent prekinuo terapiju lijekom
Hemlibra. Bezbjednosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je bio sličan
kod pacijenata sa antitijelima na emicizumab (uključujući neutrališuća
antitijela) i pacijenata bez takvih antitijela (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).

Starije osobe

Primjena lijeka Hemlibra kod pacijenata starih 65 i više godina sa
hemofilijom A podržana je od strane studija HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i
HAVEN 6. Na osnovu ograničenih podataka, nema dokaza koji ukazuju na
razliku u efikasnosti ili bezbjednosti kod pacijenata starih 65 godina
godina ili više.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika emicizumaba određivala se primjenom neprostorne analize
kod zdravih ispitanika i populacionom farmakokinetičkom analizom baze
podataka koja je obuhvatala 389 pacijenata s hemofilijom A.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene kod pacijenata s hemofilijom A, poluvrijeme
resorpcije iznosilo je 1,6 dana.

Nakon višestruke subkutane primjene doze od 3 mg/kg jedanput nedjeljno
tokom prve 4 nedjelje kod pacijenata s hemofilijom A, srednja vrijednost
(± standardno odstupanje) najnižih plazmatskih koncentracija emicizumaba
iznosila je 52,6 ± 13,6 µg/ml u 5. nedjelji.

Predviđene srednje vrijednosti (± standardno odstupanje) C_(trough) i
C_(max) i odnos C_(max)/C_(trough) u stanju dinamičke ravnoteže, za
preporučenu dozu održavanja 1,5 mg/kg jednom nedjeljno, 3 mg/kg na svake
dvije nedjelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedjelje prikazane su u
Tabeli 15.

Tabela 15 Srednje (± standardno odstupanje) koncentracije emicizumaba u
stanju ravnoteže

+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| | Doza održavanja |
+:=========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Parametri | 1,5 mg/kg jednom | 3 mg/kg na svake | 6 mg/kg na svake |
| | nedjeljno | dvije nedjelje | četiri nedjelje |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(max, ss) (µg/ml) | 54,9 ± 15,9 | 58,1 ± 16,5 | 66,8 ± 17,7 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(avg, ss) (µg/ml) | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(trough, ss) (µg/ml) | 51,1 ± 15,3 | 46,7 ± 16,9 | 38,3 ± 14,3 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(max)/C_(trough odnos) | 1,08 ± 0,03 | 1,26 ± 0,12 | 1,85 ± 0,46 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(avg, ss) = prosječna koncentracija u stanju ravnoteže; C_(max, ss) = maksimalna |
| koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže; C_(trough, ss) = najniža koncentracija u |
| stanju ravnoteže; QW = jednom nedjeljno; Q2W = na svake dvije nedjelje; Q4W = na svake |
| četiri nedjelje. Farmakokinetički parametri su izvedeni iz populacionog PK modela. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Slični PK profili primijećeni su nakon doziranja jednom nedjeljno (3
mg/kg/nedjeljno tokom 4 nedjelje, nakon čega slijedi 1,5
mg/kg/nedjeljno) kod odraslih/adolescenata (uzrasta ≥ 12 godina) i djece
(uzrasta < 12 godina) (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Srednja (± 95% CI) plazma koncentracija emicizumaba u odnosu na
profil vremena za pacijente uzrasta ≥ 12 godina (studije HAVEN 1 i
HAVEN 3) u poređenju sa pacijentima uzrasta < 12 godina (studija
HAVEN 2)

[]

Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost nakon subkutane
primjene doze od 1 mg/kg iznosila je između 80,4% i 93,1%, zavisno od
mjesta primjene. Slični farmakokinetički profili primijećeni su i nakon
subkutane primjene u abdomen, nadlakticu i bedro. Emicizumab se može
naizmjenično primjenjivati na tim anatomskim mjestima (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene jedne
intravenske doze emicizumaba od 0,25 mg/kg kod zdravih ispitanika
iznosio je 106 ml/kg (tj. 7,4 l za odraslu osobu od 70 kg).

Prividni volumen distribucije (V/F) kod pacijenata s hemofilijom A nakon
više subkutanih doza emicizumaba, procijenjen na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, iznosio je 10,4 l.

Metabolizam

Nijesu sprovedena ispitivanja metabolizma emicizumaba. IgG antitijela
uglavnom se katabolizuju lizozomskom proteolizom, nakon čega se
eliminišu ili ih tijelo ponovo koristi.

Eliminacija

Ukupni klirens emicizumaba nakon intravenske primjene doze od 0,25 mg/kg
kod zdravih ispitanika iznosio je 3,26 ml/kg dnevno (tj. 0,228 l dnevno
za odraslu osobu od 70 kg), dok je srednja vrijednost terminalnog
poluvremena iznosila 26,7 dana.

Poluvrijeme eliminacije nakon jedne subkutane injekcije kod zdravih
ispitanika iznosilo je približno 4 ‑ 5 nedjelja.

Prividni klirens nakon više subkutanih injekcija kod pacijenata s
hemofilijom A iznosio je 0,272 l dnevno, dok je prividno poluvrijeme
eliminacije iznosilo 26,8 dana.

Linearnost doze

Kod primjene doza u rasponu od 0,3 do 6 mg/kg, nakon prve doze lijeka
Hemlibra kod pacijenata s hemofilijom A, emicizumab je pokazao
farmakokinetiku proporcionalnu dozi. Izloženost (C_(avg, ss))
višestrukih doza je uporediva između 1,5 mg/kg svake nedjelje, 3 mg/kg
na svake 2 nedjelje i doze od 6 mg/kg na svake 4 nedjelje.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Uticaj uzrasta na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u
populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 5 odojčadi
(uzrasta ≥ 1 mjesec do < 2 godine), 55 djece (mlađe od 12 godina) i
50 adolescenata (uzrasta 12 do < 18  godina) s hemofilijom A. Uzrast
nije uticao na farmakokinetiku emicizumaba kod pedijatrijskih
pacijenata.

Starije osobe

Uticaj starosti na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u
populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila trinaest
ispitanika starosti od 65 i više godina (nijedan ispitanik nije bio
stariji od 77 godina). Relativna biološka raspoloživost se smanjila sa
starošću, ali nijesu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici
emicizumaba između ispitanika mlađih od 65 godina i onih starosti od
≥ 65 godina.

Rasa

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata s hemofilijom A
pokazale su da rasa ne utiče na farmakokinetiku emicizumaba. Nije
potrebno prilagođavati dozu prema tom demografskom faktoru.

Pol

Podaci o pacijentima ženskog pola su suviše ograničeni za izvođenje
zaključka.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja oštećenja bubrežne
funkcije na farmakokinetiku emicizumaba.

Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacijskoj farmakokinetičkoj
analizi imala je normalnu bubrežnu funkciju (N = 332; klirens kreatinina
[CLcr] ≥ 90 ml/min) ili blago oštećenje bubrega (N = 27; CLcr od 60-89
ml/min). Blago oštećenje bubrega nije uticalo na farmakokinetiku
emicizumaba. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Hemlibra
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (samo 2 pacijenta sa CLcr
od 30-59 ml/min) i nema podataka o primjeni lijeka Hemlibra kod
pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom. Uticaj
umjerenog i teškog oštećenja na farmakokinetiku emicizumaba se ne može
zaključiti.

Emicizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom, a
ne izlučivanjem kroz bubrege, pa se ne očekuje da će biti potrebna
promjena doze kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja oštećenja funkcije jetre
na farmakokinetiku emicizumaba. Većina pacijenata s hemofilijom A
obuhvaćena populacionom farmakokinetičkom analizom imala je normalnu
funkciju jetre (bilirubin i AST ≤ GGN, N = 300) ili blago oštećenje
funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin od
< 1,0 ‑ 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST‑a, N = 51). Samo 6
pacijenata je imalo umjereno oštećenje jetre (1,5 × ULN <  bilirubin ≤ 3
× GGN i bilo koji AST). Blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na
farmakokinetiku emicizumaba (vidjeti dio 4.2). Bezbjednost i efikasnost
emicizumaba nijesu se posebno ispitivale kod pacijenata s oštećenjem
funkcije jetre. U klinička su ispitivanja bili uključeni pacijenti s
blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o
primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre.

Emicizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom, a
ne metabolizmom u jetri, pa se ne očekuje da će biti potrebna promjena
doze kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.

Ostale posebne populacije

Modelovanje pokazuje da manje učestalo doziranje kod pacijenata sa
hipoalbuminemijom i niskom tjelesnom težinom za njihovu starost dovodi
do nižih izloženosti emicizumabu; simulacije ukazuju da bi ovi pacijenti
i dalje imali koristi od klinički značajne kontrole krvarenja. Nijedan
pacijent sa takvim karakteristikama nije bio uključen u klinička
ispitivanja.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja akutne i toksičnosti ponovljenih doza, uključujući
bezbjednosne farmakološke ciljeve i ciljeve reproduktivne toksičnosti.

Plodnost

Emicizumab nije uzrokovao promjene na reproduktivnim organima mužjaka ni
ženki makaki majmuna pri primjeni doza sve do najviše ispitivane doze do
30 mg/kg nedjeljno (kojom se postiže izloženost 11 puta veća od
izloženosti kod ljudi pri primjeni najviše doze od 3 mg/kg nedjeljno, na
osnovu AUC‑a).

Teratogenost

Nijesu dostupni podaci o mogućim štetnim uticajima emicizumaba na
embriofetalni razvoj.

Reakcije na mjestu primjene

Kod životinja su nakon subkutane injekcije zabilježeni reverzibilno
krvarenje, perivaskularna infiltracija mononuklearnih ćelija,
degeneracija/nekroza subkutisa i oticanje endotela u subkutisu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

L‑arginin

L‑histidin

L‑asparaginska kiselina

Poloksamer 188

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Hemlibra i
polipropilenskih ili polikarbonatnih špriceva i igala od nerđajućeg
čelika.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine.

Nakon vađenja iz frižidera, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj
temperaturi (ispod 30°C) do 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene bočice se mogu vratiti u
frižider. Ako se bočice čuvaju izvan frižidera i zatim vrate u frižider,
ukupno vrijeme čuvanja izvan frižidera ne smije biti duže od 7 dana.
Bočice se nikada ne smiju izlagati temperaturama iznad 30°C. Bočice koje
su se čuvale na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili koje su bile
izložene temperaturama iznad 30°C treba baciti.

Probušena bočica i napunjeni špric

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon prenosa iz bočice u špric, lijek
treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja lijeka u toku upotrebe odgovornost su korisnika.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Hemlibra 30 mg/ml rastvor za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem sive boje. Jedna bočica
sadrži 12 mg emicizumaba u 0,4 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija
sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem nebesko plave boje. Jedna
bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 ml rastvora za injekciju. Jedna
kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra 150 mg/ml rastvor za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem ljubičaste boje. Jedna bočica
sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija
sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem tirkizne boje. Jedna bočica
sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija
sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem braon boje. Jedna bočica
sadrži 150 mg emicizumaba u 1 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija
sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od
butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim
prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem žute boje. Jedna bočica
sadrži 300 mg emicizumaba u 2 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija
sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Rastvor lijeka Hemlibra je sterilan rastvor bez konzervansa za subkutanu
injekciju, koji je spreman za primjenu i koji ne treba razrjeđivati.

Lijek Hemlibra treba prije primjene vizuelno pregledati kako bi se
potvrdilo da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenio boju.
Hemlibra je bezbojan do blijedožut rastvor. Rastvor treba baciti ako su
u njemu prisutne vidljive čestice ili ako je promijenio boju.

Ne tresti.

Bočice lijeka Hemlibra rastvora za injekciju namijenjene su samo za
jednokratnu upotrebu.

Za izvlačenje rastvora lijeka Hemlibra iz bočice i subkutanu injekciju
potrebni su špric, transferna igla sa filterom ili nastavak za bočicu sa
filterom i injekciona igla.

Pogledati preporuke u nastavku:

Za ubrizgavanje do 1 ml rastvora lijeka Hemlibra treba upotrijebiti
špric volumena 1 ml, dok za injekcije od 1 do 2 ml treba koristiti špric
volumena 2 ‑ 3 ml.

Vidjeti ‘Uputstvo za upotrebu' lijeka Hemlibra za uputstvo za rukovanje
pri kombinovanju sadržaja više bočica u jednom špricu. Za primjenu
propisane doze ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka
Hemlibra u istoj injekciji (30 mg/ml i 150 mg/ml).

Špric volumena 1 ml

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa
Luer‑Lock vrhom, graduisan na 0,01 ml.

Špric volumena 2 ‑ 3 ml

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa
Luer‑Lock vrhom, graduisan na

0,1 ml.

Transferna igla sa filterom

Kriterijumi za transfernu iglu sa filterom: nerđajući čelik i Luer‑Lock
priključak, veličina 18 G, dužina 35 mm sa filterom od 5 mikrometra, po
mogućnosti sa polutupim vrhom.

Nastavak za bočicu sa filterom

Kriterijumi za nastavak za bočicu sa filterom: polipropilen i Luer‑Lock
priključak sa ugrađenim filterom od 5 mikrometara, koji odgovara
prečniku grla bočice od 15 mm.

Injekciona igla

Kriterijumi: nerđajući čelik i Luer‑Lock priključak, veličina 26 G
(prihvatljiv opseg: veličina 25 - 27 G), dužina po mogućnosti 9 mm ili
najviše 13 mm, po mogućnosti sa sigurnosnim zatvaračem za iglu.

Vidjeti dio 4.2 i Uputstvo za lijek (dio 7. ‘Uputstvo za upotrebu') za
dodatne informacije o primjeni.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu
sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hoffmann - La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hemlibra, rastvor za injekciju, 30 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml:
2030/24/4612 - 8207

Hemlibra, rastvor za injekciju, 60 mg/0.4 ml, bočica, staklena, 1 x 0.4
ml: 2030/24/4611 - 8210

Hemlibra, rastvor za injekciju, 105 mg/0.7 ml, bočica, staklena, 1 x 0.7
ml: 2030/24/4614 - 8211

Hemlibra, rastvor za injekciju, 150 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml:
2030/24/4613 - 8212

Hemlibra, rastvor za injekciju, 300 mg/2 ml, bočica, staklena, 1 x 2 ml:
2030/25/431 - 2569

Hemlibra, rastvor za injekciju, 12 mg/0,4 ml, bočica, staklena, 1 x 0,4
ml: 2030/25/428 - 2568

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hemlibra, rastvor za injekciju, 30 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml

Hemlibra, rastvor za injekciju, 60 mg/0.4 ml, bočica, staklena, 1 x 0.4
ml

Hemlibra, rastvor za injekciju, 105 mg/0.7 ml, bočica, staklena, 1 x 0.7
ml

Hemlibra, rastvor za injekciju, 150 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml

Datum prve dozvole: 26.08.2019. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 19.09.2024. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 300 mg/2 ml, bočica, staklena, 1 x 2 ml

Hemlibra, rastvor za injekciju, 12 mg/0,4 ml, bočica, staklena, 1 x 0,4
ml

Datum prve dozvole: 03.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine