Harvoni uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg,
bočica, plastična, 28 film tableta
Proizvođač: Gilead Sciences Ireland UC
Adresa: IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png]Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Harvoni, 90 mg + 400 mg, film tableta
INN: ledipasvir, sofosbuvir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 90 mg ledipasvira i 400 mg sofosbuvira.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 156.8 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 261
mikograma boje sunset yellow FCF aluminium lake.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasta film tableta u obliku dijamanta, dimenzija 19 mm x 10 mm,
koja sa jedne strane ima utisnuto „GSI“, a s druge strane „7985“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Harvoni je namijenjen za liječenje hroničnog hepatitisa C (HHC)
kod odraslih osoba i kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina
(vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Za aktivnost virusa hepatitisa C (HCV) specifičnu za genotip pogledati
odjeljke 4.4 i 5.1.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Harvoni treba da započne i prati ljekar koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa HHC.
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina
Preporučena doza lijeka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom
ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).
Tabela1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena
upotreba istovremeno primijenjenog ribavirina za određene podgrupe
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija pacijenata | Liječenje i trajanje liječenja |
| | |
| (uključujući pacijente koinficirane | |
| HIV-om) | |
+:====================================+:==========================================+
| Odrasli pacijenti i adolescenti uzrasta od 12 godina ili stariji sa HHC-om |
| genotipa 1,4,5 ili 6 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti koji nemaju cirozu | Lijek Harvoni tokom 12 nedjelja. |
| | |
| | - Može se razmotriti upotreba lijeka |
| | Harvoni tokom 8 nedjelja kod prethodno |
| | neliječenih pacijenata koji su |
| | inficirani genotipom 1 (vidjeti |
| | odjeljak 5.1, studiju ION‑3). |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa kompenzovanom cirozom | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 12 |
| | nedjelja |
| | |
| | ili |
| | |
| | lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 |
| | nedjelje. |
| | |
| | - Može se razmotriti upotreba lijeka |
| | Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 |
| | nedjelja za pacijente za koje se smatra |
| | da imaju nizak rizik za nastanak |
| | kliničke progresije bolesti i koji |
| | imaju opciju za dalju ponovnu terapiju |
| | (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti nakon transplantacije | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 12 |
| jetre koji nemaju cirozu ili imaju | nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). |
| kompenzovanu cirozu | |
| | - Lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 |
| | nedjelja (kod pacijenata koji nemaju |
| | cirozu) ili 24 nedjelje (kod pacijenata |
| | sa cirozom) može da se razmotri kod |
| | pacijenata koji nijesu pogodni za |
| | liječenje ribavirinom ili ne podnose |
| | ribavirin. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa dekompenzovanom | Lijek Harvoni + ribavirin^(B) tokom 12 |
| cirozom, bez obzira na | nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). |
| transplantacioni status | |
| | - Lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 |
| | nedjelja može da se razmotri kod |
| | pacijenata koji nijesu pogodni za |
| | liječenje ribavirinom ili ne podnose |
| | ribavirin. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Odrasli pacijenti i adolescenti uzrasta od 12 godina ili stariji sa HHC-om |
| genotipa 3 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa kompenzovanom cirozom | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 24 |
| i/ili pacijenti kod kojih prethodno | nedjelje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). |
| liječenje nije uspjelo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
^(A)Odrasli: doza ribavirina se bazira na tjelesnoj težini (<75 kg =
1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), primjenjuje se peroralno, podijeljena u
dvije doze, sa hranom. Adolescenti: za preporuke doziranja ribavirina
pogledati tabelu 3 dolje.
^(B)Za preporuke doziranja ribavirina kod pacijenata sa dekompenzovanom
cirozom, pogledati tabelu 2 dolje.
Tabela 2: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa
lijekom Harvoni kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Pacijent | Doza ribavirina* |
+=======================+:=============================================+
| Ciroza | 1000 mg na dan za pacijente čija je tjelesna |
| Child-Pugh-Turcotte | težina< 75 kg i 1200 mg za pacijente čija je |
| (CPT) klase B prije | tjelesna težina ≥ 75 kg |
| transplantacije | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Ciroza CPT klase C | Početna doza od 600 mg, koja se može |
| prije transplantacije | povećati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg za |
| | pacijente čija je tjelesna težina< 75 kgi |
| Ciroza CPT klase B | 1200 mg za pacijente čija je tjelesna težina |
| ili C poslije | ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se |
| transplantacije | početna doza ne podnosi dobro, dozu je |
| | potrebno smanjiti kako je klinički |
| | indikovano na osnovu nivoa hemoglobina |
+-----------------------+----------------------------------------------+
*Ako se više normalizovana doza ribavirina (po težini i funkciji
bubrega) ne može postići zbog lošeg podnošenja, treba razmotriti
korišćenje lijeka Harvoni + ribavirin tokom 24 nedjelje, da bi se
smanjio rizik od relapsa.
Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom,
pogledati takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.
Kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do18 godina preporučuje se
sljedeće doziranje ribavirina, po kome se ribavirin dijeli u dvije
dnevne doze i uzima sa hranom:
Tabela 3: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa
lijekom Harvoni kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna težina u kg | _()Doza ribavirina* |
+:===========================+:========================================+
| <47 | 15 mg/kg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 47-49 | 600 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 50-65 | 800 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 66-74 | 1000 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥75 | 1200 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
* Ribavirin primijenjen peroralno u dvije podijeljene doze sa hranom.
Promjena doze ribavirina kod odraslih koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na
dan
Ako se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent
ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lijek koja je potencijalno u vezi sa
ribavirinom, dozu ribavirina treba promijeniti ili treba obustaviti
primjenu lijeka, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne
popusti ili dok se ne smanji njena težina. U tabeli 4 su navedene
smjernice za promjenu doze i obustavljanje terapije na osnovu
koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.
Tabela 4: Smjernica za promjenu doze ribavirina kada se istovremeno
primjenjuje sa lijekom Harvoni kod odraslih
------------------------------------------------------------------------
Laboratorijske vrijednosti Smanjiti dozu Obustaviti ribavirin
ribavirina na 600 mg ako:
na dan ako:
---------------------------- ---------------------- --------------------
Hemoglobin kod pacijenata <10 g/dl <8,5 g/dl
koji nemaju srčanu bolest
Hemoglobin kod pacijenata sa pad nivoa hemoglobina <12 g/dl uprkos
istorijom stabilne srčane za ≥2 g/dl tokom bilo smanjenju doze tokom
bolesti kojeg 4‑nedjeljnog 4 nedjelje
perioda liječenja
------------------------------------------------------------------------
Nakon što se prekine primjena ribavirina, bilo zbog poremećaja u
laboratorijskim nalazima ili zbog kliničkih manifestacija, može se
pokušati ponovno uvođenje ribavirina u dozi od 600 mg na dan, i dalje
povećavanje doze do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje
doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).
Pedijatrijska populacija uzrasta do 12 godina
Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta do 12 godina nije utvrđena. Nijesu dostupni podaci za
pedijatrijske pacijente uzrasta do 12 godina.
Propuštena doza
Pacijente treba uputiti da treba da uzmu dodatnu tabletu ako se javi
povraćanje u toku 5 časova od uzimanja lijeka. Ako se povraćanje javi
nakon više od 5 časova od uzimanja lijeka, nije potrebna dodatna doza
(vidjeti odjeljak 5.1).
Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena
uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što prije, i da
sljedeću dozu uzmu u uobičajeno vrijeme. Ako je prošlo više od 18
časova, pacijente treba uputiti da sačekaju i da sljedeću dozu uzmu u
uobičajeno vrijeme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku
dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost
ledipasvira/sofosbuvira nije procijenjena kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]
<30 ml/min/1,73 m²) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji
zahtijeva hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]
klase A, B ili C) (vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost
ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su kod pacijenata sa
dekompenzovanom cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijentima treba dati uputstvo da tabletu progutaju cijelu sa hranom
ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili
drobljenje film tablete (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena sa rosuvastatinom (vidjeti odjeljak 4.5).
Upotreba sa jakim P‑gp induktorima
Medicinski proizvodi koji su jaki induktori P‑glikoproteina (P‑gp) u
crijevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum],
karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primjena će značajno
smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, i može da
dovede do gubitka efikasnosti lijeka Harvoni (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima
koji sadrže sofosbuvir.
Aktivnost specifična za genotip
Za preporučene terapijske režime kod različitih genotipova HCV-a vidjeti
odjeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip,
vidjeti odjeljak 5.1.
Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih
inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Relativna efikasnost 12‑nedjeljnog režima koji se sastoji od kombinacije
ledipasvir/sofosbuvir + ribavarin u poređenju sa 24‑nedjeljnim režimom
sofosbuvir + ribavirin nije ispitana. Konzervativna 24-nedjeljna
terapija savjetuje se kod svih prethodno liječenih pacijenata sa
genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nijesu
bili liječeni (vidjeti odjeljak 4.2). Kod infekcija genotipom 3,
upotrebu lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji sa ribavirinom) treba
razmotriti samo za pacijente za koje se smatra da imaju nizak rizik za
nastanak kliničke progresije bolesti i koji nemaju alternativnu opciju
za liječenje.
Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih
inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se
lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i sa drugim ljekovima
koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.
Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog
razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove (eng.
direct-acting antivirals – DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po
život, pa se zato amjodaron smije koristiti samo kod pacijenata koji
primaju lijek Harvoni u slučajevima kada se drugi alternativni
antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.
Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se
da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja lijeka Harvoni.
Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije
treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom
okruženju.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti
odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona u
toku nekoliko posljednjih mjeseci, a koji treba da započnu terapiju
lijekom Harvoni.
Sve pacijente koji primaju lijek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i
drugim ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih, treba
takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ih
posavjetovati da hitno potraže ljekarski savjet ukoliko osjete te
simptome.
Liječenje pacijenata prethodno izloženih antivirusnim ljekovima sa
direktnim djelovanjem na HCV
U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je liječenje
ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno, uočena je selekcija mutacija
rezistencije na inhibitor NS5A koje značajno smanjuju osjetljivost na
ledipasvir (vidjeti odjeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve
NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema
podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog liječenja režimom koji
sadrži inhibitor NS5A kod pacijenata kod kojih su ledipasvir/sofosbuvir
bili neuspješni. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju
efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je
prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila
neuspješna. Zbog toga takvi pacijenti mogu da zavise od drugih klasa
ljekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga treba razmotriti
dugotrajnije liječenje pacijenata kod kojih su nesigurne opcije za dalje
liječenje.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Harvoni nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) ili završnim
stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Kad se
lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe
Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za pacijente sa klirensom
kreatinina (CrCl) <50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).
Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju
jetre ili poslije transplantacije jetre
Nije ispitana efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji su
inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu
cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili su imali
transplantaciju. Liječenje lijekom Harvoni treba odrediti prema procjeni
potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Primjena sa umjerenim P‑gp induktorima
Ljekovi koji su umjereni P‑gp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin)
mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što
može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne
preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni
(vidjeti odjeljak 4.5).
Primjena sa određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a
Pokazalo se da lijek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito
kada se upotrebljava zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži
tenofovir disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir
ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se
primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije
ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane
sa istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete sa fiksnom
kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir
disoproksil fumarata ili tenofovir disoproksil fumarata koji se daje
zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili
darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja
funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lijek Harvoni istovremeno sa
kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarat ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom
HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija na tenofovir.
Pročitati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir disoproksil
fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat za
preporuke o praćenju funkcije bubrega.
Primjena sa inhibitorima HMG‑CoA reduktaze
Istovremena upotreba lijeka Harvoni i inhibitora HMG‑CoA reduktaze
(statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava
rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena infekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki sa smrtnim
ishodom, su prijavljeni tokom ili poslije tretmana antivirusnim
ljekovima sa direktnim djelovanjem. Treba sprovoditi HBV skrining kod
svih pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti sa istovremenom
infekcijom HBV-om/HCV-om su u riziku od reaktivacije HBV-a i zato iste
treba pratiti i treba djelovati prema trenutnim kliničkim smjernicama.
Pedijatrijska populacija
Lijek Harvoni se ne preporučuje za upotrebu kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta do 12 godina zato što njegova bezbjednost i
efikasnost nijesu ustanovljene kod ove populacije.
Pomoćne supstance
Lijek Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110),
koja može da izazove alergijske reakcije. Isti, takođe, sadrži laktozu.
Zbog toga pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na
galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili sa glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da lijek Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije
koje su utvrđene za ove dvije aktivne supstance zasebno, mogu nastati i
sa lijekom Harvoni.
Mogućnost uticaja lijeka Harvoni na druge ljekove
Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera ljekova P‑gp i proteina
rezistencije na karcinom dojke (eng. breast cancer resistance protein,
BCRP) i može da poveća crijevnu resorpciju istovremeno primijenjenih
supstrata ovih transportera.
Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Harvoni
Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su transportera ljekova P‑gp i BCRP,
dok GS‑331007 to nije.
Ljekovi koji su jaki induktori P‑gp (npr. rifampicin, rifambutin,
kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da
smanje koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako da dovedu
do smanjenog terapijskog efekta ledipasvira/sofosbuvira, i zato su
kontraindikovani za primjenu sa lijekom Harvoni (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji su umjereni P‑gp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin)
mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što
može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne
preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni
(vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji
inhibiraju P‑gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije ledipasvira i
sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS‑331007 u plazmi;
lijek Harvoni se može istovremeno primjenjivati sa inhibitorima P‑gp
i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije ljekova sa
ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.
Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K
Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti Internacionalnog
normalizovanog odnosa (INR) jer može doći do promjene funkcije jetre
tokom liječenja lijekom Harvoni.
Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova
U tabeli 5 nalazi se spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički
značajnih interakcija ljekova (gdje je 90%-ni interval povjerenja [IP]
odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio
unutar „↔“, protezao se iznad „↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih
granica ekvivalencije). Opisane interakcije ljekova zasnivaju se na
ispitivanjima sprovedenim sa ledipasvirom/sofosbuvirom, ili ledipasvirom
i sofosbuvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene
interakcije ljekova koje mogu da nastanu sa ledipasvirom/sofosbuvirom.
Tabela nije sveobuhvatna.
Tabela 5: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na nivoe | Preporuke u vezi sa istovremenom primjenom lijeka |
| | ljekova. | Harvoni |
| | | |
| | Srednja vrijednost | |
| | odnosa (90%-ni interval | |
| | povjerenja) za AUC, | |
| | C_(max), C_(min)^(a, b) | |
+================================================+=========================+======================================================+
| LJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST |
+--------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem |
| | pH. Očekuje se da će ljekovi koji povećavaju |
| | želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. |
+--------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Antacidi | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Npr. aluminijum ili magnezijum hidroksid; | Interakcija nije | Preporučuje se odvojena primjena antacida i lijeka |
| kalcijum karbonat | ispitana. | Harvoni u razmaku od 4 sata. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Antagonisti H₂‑receptora | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Famotidin | Ledipasvir | Antagonisti H₂‑receptora mogu se primjenjivati |
| | | istovremeno sa lijekom Harvoni ili u nekom |
| (40 mg pojedinačna doza)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,80 (0,69, | vremenskom intervalu nakon uzimanja lijeka Harvoni u |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 0,93) | dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom |
| pojedinačna doza)^(c, d) | | famotidina od 40 mg dva puta dnevno. |
| | ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) | |
| Famotidin doziran istovremeno sa lijekom | | |
| Harvoni^(d) | Sofosbuvir | |
| | | |
| Cimetidin^(e) | ↑ C_(max) 1,15 (0,88, | |
| | 1,50) | |
| Nizatidin^(e) | | |
| | ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) | |
| Ranitidin^(e) | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,06 (0,97, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Famotidin | Ledipasvir | |
| | | |
| (40 mg pojedinačna doza)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,83 (0,69, | |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,00) | |
| pojedinačna doza)^(c, d) | | |
| | ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) | |
| Famotidin doziran 12 časova prije lijeka | | |
| Harvoni^(d) | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,00 (0,76, | |
| | 1,32) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,13 (1,07, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Omeprazol | Ledipasvir | Doze inhibitora protonske pumpe uporedive sa dozom |
| | | omeprazola od 20 mg mogu se primijeniti istovremeno |
| (20 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,89 (0,61, | sa lijekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,30) | smiju se uzimati prije lijeka Harvoni. |
| pojedinačna doza)^(c,) | | |
| | ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) | |
| Omeprazol doziran istovremeno sa lijekom | | |
| Harvoni | Sofosbuvir | |
| | | |
| Lansoprazol^(e) | ↔ C_(max) 1,12 (0,88, | |
| | 1,42) | |
| Rabeprazol^(e) | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) | |
| Pantoprazol^(e) | | |
| | GS‑331007 | |
| Esomeprazol^(e) | | |
| | ↔ C_(max) 1,14 (1,01, | |
| | 1,29) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIARITMICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Interakcija nije | Upotrebljavati samo ako nije dostupna druga |
| | ispitana. | alternativa. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se |
| | | ovaj lijek primjenjuje sa lijekom Harvoni (vidjeti |
| | | odjeljke 4.4 i 4.8). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Digoksin | Interakcija nije | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa digoksinom |
| | ispitana. | može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je |
| | | oprez i preporučuje se praćenje terapijskih |
| | Očekivano: | koncentracija digoksina kad se upotrebljava |
| | | istovremeno sa lijekom Harvoni. |
| | ↑ Digoksin | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Inhibicija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija nije | Kada se dabigatran eteksilat upotrebljava |
| | ispitana. | istovremeno sa lijekom Harvoni, preporučuje se |
| | | kliničko praćenje u okviru koga se traže znakovi |
| | Očekivano: | krvarenja i anemije. Pomoću testova koagulacije mogu |
| | | se identifikovati pacijenti sa povećanim rizikom od |
| | ↑ Dabigatran | krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Inhibicija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije | Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti INR-a |
| | ispitana | uz sve antagoniste vitamina K, jer može doći do |
| | | promjene funkcije jetre tokom liječenja lijekom |
| | | Harvoni. |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija nije | Upotreba lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | karbamazepinom, fenobarbitalom i fenitoinom, jakim |
| Fenobarbital | | intestinalnim induktorima P-gp (vidjeti odjeljak |
| | Očekivano: | 4.3). |
| Fenitoin | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Okskarbazepin | Interakcija nije | Očekuje se da će istovremena upotreba lijeka Harvoni |
| | ispitana. | sa okskarbazepinom smanjiti koncentraciju |
| | | ledipasvira i sofosbuvira, što dovodi do smanjenog |
| | Očekivano: | terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se |
| | | istovremena upotreba ovih ljekova (vidjeti odjeljak |
| | ↓ Ledipasvir | 4.4). |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/ledipasvir | Interakcija nije | Primjena lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| (90 mg pojedinačna doza)^(d) | ispitana. | primjenom rifampicina, jakim intestinalnim |
| | | induktorom P-gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | Rifampicin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) | |
| | | |
| | ↔ AUC | |
| | | |
| | ↔ C_(min) | |
| | | |
| | Uočeno: | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,65 (0,56, | |
| | 0,76) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/sofosbuvir | Interakcija nije | |
| (400 mg pojedinačna doza)^(d) | ispitana. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | Rifampicin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) | |
| | | |
| | ↔ AUC | |
| | | |
| | ↔ C_(min) | |
| | | |
| | Uočeno: | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,23 (0,19, | |
| | 0,29) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,23 (1,14, | |
| | 1,34) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifabutin | Interakcija nije | Upotreba lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | upotrebom rifabutina, jakim intestinalnim induktorom |
| Rifapentin | | P-gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | Očekuje se da će istovremena upotreba lijeka Harvoni |
| | ↓ Ledipasvir | sa rifapentinom smanjiti koncentraciju ledipasvira i |
| | | sofosbuvira, što dovodi do smanjenog terapijskog |
| | ↓ Sofosbuvir | efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena |
| | | upotreba ovih ljekova. |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| SEDATIVI/HIPNOTICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Midazolam (2,5 mg pojedinačna | Uočeno: | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | midazolama. |
| doza)/ledipasvir (90 mg | Midazolam | |
| | | |
| pojedinačna doza) | ↔ Cmax 1,07 (1,00, | |
| | 1,14) | |
| Ledipasvir (90 mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) | |
| | | |
| | (Inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | Midazolam | |
| | | |
| | ↔ Cmax 0,95 (0,87, | |
| | 1,04) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) | |
| | | |
| | (Indukcija CYP3A) | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS-331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| LJEKOVI ZA LIJEČENJE HCV INFEKCIJE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Simeprevir (150 mg jednom dnevno)/ledipasvir | Simeprevir | Koncentracije ledipasvira, sofosbuvira i simeprevira |
| (30 mg jednom dnevno) | | povećane su kad se simeprevir koristi istovremeno sa |
| | ↑ C_(max) 2,61 (2,39, | lijekom Harvoni. Ne preporučuje se istovremena |
| | 2,86) | upotreba ovih ljekova. |
| | | |
| | ↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,81 (1,69, | |
| | 2,94) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Simeprevir^(h) | Simeprevir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,96 (0,71, | |
| | 1,30) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,91 (1,26, | |
| | 2,90) | |
| | | |
| | ↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,69 (0,52, | |
| | 0,93) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Efavirenc/emtricitabin/tenofovir disoproksil | Efavirenc | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| fumarat | | efavirenca /emtricitabina /tenofovir disoproksil |
| | ↔ C_(max) 0,87 (0,79, | fumarata. |
| (600 mg/200 mg/300 mg/jednom | 0,97) | |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) | |
| dnevno)^(c, d) | | |
| | ↔ C_(min) 0,91 (0,83, | |
| | 0,99) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,08 (0,97, | |
| | 1,21) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,04 (0,98, | |
| | 1,11) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,79 (1,56, | |
| | 2,04) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,63 (2,32, | |
| | 2,97) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,66 (0,59, | |
| | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) | |
| | | |
| | ↓ C_(min) 0,66 (0,57, | |
| | 0,76) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,03 (0,87, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,86 (0,76, | |
| | 0,96) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,07 (1,02, | |
| | 1,13) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir disoproksil | Emtricitabin | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| fumarat | | emtricitabina /rilpirivina /tenofovir disoproksil |
| | ↔ C_(max) 1,02 (0,98, | fumarata. |
| (200 mg/25 mg/300 mg/jednom dnevno)/ledipasvir | 1,06) | |
| (90 mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,06 (0,97, | |
| | 1,15) | |
| | | |
| | Rilpivirin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,88, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,12 (1,03, | |
| | 1,21) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,32 (1,25, | |
| | 1,39) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,91 (1,74, | |
| | 2,10) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,01 (0,95, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,16 (1,08, | |
| | 1,25) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,05 (0,93, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,06 (1,01, | |
| | 1,11) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,18 (1,13, | |
| | 1,24) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Abakavir/lamivudin | Abakavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | abakavira /lamivudina. |
| (600 mg/300 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 0,92 (0,87, | |
| mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 0,97) | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | |
| | ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) | |
| | | |
| | Lamivudin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,93 (0,87, | |
| | 1,00) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,12 (1,05, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,10 (1,01, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,26 (1,17, | |
| | 1,36) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,08 (0,85, | |
| | 1,35) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,00 (0,94, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,08 (1,01, | |
| | 1,14) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI HIV PROTEAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom | Atazanavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | atazanavira (pojačanog ritonavirom). |
| (300 mg/100 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 1,07 (1,00, | |
| mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,15) | Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + |
| jednom dnevno)^(c, d) | | atazanavir/ritonavir pogledati u nastavku. |
| | ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,75 (1,58, | |
| | 1,93) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,98 (1,78, | |
| | 2,20) | |
| | | |
| | ↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,36 (2,08, | |
| | 2,67) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,96 (0,88, | |
| | 1,05) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,13 (1,08, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,28 (1,21, | |
| | 1,36) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/100 mg | Atazanavir | Kad se daje sa tenofovir disoproksil fumaratom koji |
| jednom dnevno) + emtricitabin/tenofovir | | se primjenjuje zajedno s atazanavirom/ritonavirom, |
| disoproksil fumarat (200 mg/300 mg jednom | ↔ C_(max) 1,07 (0,99, | lijek Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira. |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | 1,14) | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| Dozirano istovremeno^(f) | ↑ C_(min) 1,63 (1,45, | ustanovljena. |
| | 1,84) | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | Ritonavir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↔ C_(max) 0,86 (0,79, | |
| | 0,93) | Koncentracije atazanavira takođe su povećane, uz |
| | | rizik od povećanja nivoa bilirubina/žutice. Taj je |
| | ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) | rizik još i veći ako se, kao dio liječenja HCV-a, |
| | | primjenjuje ribavirin. |
| | ↑ C_(min) 1,45 (1,27, | |
| | 1,64) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,98 (0,94, | |
| | 1,02) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,04 (0,96, | |
| | 1,12) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,47 (1,37, | |
| | 1,58) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,47 (1,38, | |
| | 1,57) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,68 (1,54, | |
| | 1,84) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,18 (1,91, | |
| | 2,50) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,01 (0,88, | |
| | 1,15) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,17 (1,12, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,42 (1,34, | |
| | 1,49) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | darunavira (pojačanog ritonavirom). |
| (800 mg/100 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 1,02 (0,88, | |
| mg jednom dnevno)^(d) | 1,19) | Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + |
| | | darunavir/ritonavir pogledati u nastavku. |
| | ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,97 (0,86, | |
| | 1,10) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,45 (1,34, | |
| | 1,56) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,39 (1,29, | |
| | 1,51) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | |
| | | |
| (800 mg/100 mg jednom dnevno)/sofosbuvir (400 | ↔ C_(max) 0,97 (0,94, | |
| mg jednom dnevno) | 1,01) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,86 (0,78, | |
| | 0,96) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,45 (1,10, | |
| | 1,92) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,90, | |
| | 1,05) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/100 mg | Darunavir | Kada se daje s darunavirom/ritonavirom koji se |
| jednom dnevno) + emtricitabin/tenofovir | | primjenjuje zajedno s tenofovir disoproksil |
| disoproksil fumarat (200 mg/300 mg jednom | ↔ C_(max) 1,01 (0,96, | fumaratom, lijek Harvoni će povećati koncentraciju |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | 1,06) | tenofovira. |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | | |
| dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| Dozirano istovremeno^(f) | ↔ C_(min) 1,08 (0,98, | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | 1,20) | ustanovljena. |
| | | |
| | Ritonavir | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | ↔ C_(max) 1,17 (1,01, | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | 1,35) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,48 (1,34, | |
| | 1,63) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,02 (0,96, | |
| | 1,08) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,03 (0,97, | |
| | 1,10) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,64 (1,54, | |
| | 1,74) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,59 (1,49, | |
| | 1,70) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,11 (0,99, | |
| | 1,24) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,17 (1,04, | |
| | 1,31) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,63 (0,52, | |
| | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,10 (1,04, | |
| | 1,16) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,26 (1,20, | |
| | 1,32) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Lopinavir pojačan ritonavirom + | Interakcija nije | Kada se daje sa lopinavirom/ritonavirom koji se |
| emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat | ispitana. | primjenjuje zajedno s tenofovir disoproksil |
| | | fumaratom, očekuje se da će lijek Harvoni povećati |
| | Očekivano: | koncentraciju tenofovira. |
| | | |
| | ↑ Lopinavir | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | ↑ Ritonavir | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | ↑ Tenofovir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↑ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Tipranavir pojačan ritonavirom | Interakcija nije | Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni |
| | ispitana. | s tipranavirom (koji je pojačan ritonavirom) |
| | | smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do |
| | Očekivano: | smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne |
| | | preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova. |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI INTEGRAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Raltegravir | Raltegravir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | raltegravira. |
| (400 mg dva puta dnevno)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,82 (0,66, | |
| jednom dnevno)^(d) | 1,02) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,15 (0,90, | |
| | 1,46) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,92 (0,85, | |
| | 1,00) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,89 (0,81, | |
| | 0,98) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Raltegravir | Raltegravir | |
| | | |
| (400 mg dva puta dnevno)/sofosbuvir (400 mg | ↓ C_(max) 0,57 (0,44, | |
| jednom dnevno)^(d) | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,95 (0,81, | |
| | 1,12) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,87 (0,71, | |
| | 1,08) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,09 (0,99, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir | Interakcije nijesu | Kad se daje sa |
| disoproksil fumarat | ispitane. | elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir |
| | | disoproksil fumaratom, očekuje se da će lijek |
| (150 mg / 150 mg / 200 mg / 300 mg jednom | Očekivano: | Harvoni povećati koncentraciju tenofovira. |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | ↔ Emtricitabin | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| dnevno)^(c) | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | ↑ Tenofovir | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | Uočeno: | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | Elvitegravir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↔ C_(max) 0,88 (0,82, | |
| | 0,95) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,36 (1,23, | |
| | 1,49) | |
| | | |
| | Kobicistat | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,25 (1,18, | |
| | 1,32) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 4,25 (3,47, | |
| | 5,22) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,63 (1,51, | |
| | 1,75) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,91 (1,76, | |
| | 2,08) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,33 (1,14, | |
| | 1,56) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,33 (1,22, | |
| | 1,44) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,53 (1,47, | |
| | 1,59) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Dolutegravir | Interakcija nije | Nije potrebno podešavanje doze. |
| | ispitana. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Dolutegravir | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| BILJNI DODACI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Kantarion | Interakcija nije | Primjena lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | primjenom kantariona, jakim induktorom intestinalnog |
| | | P‑gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| INHIBITORI HMG‑CoA REDUKTAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rosuvastatin^(g) | ↑ Rosuvastatin | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa |
| | | rosuvastatinom može značajno povećati koncentraciju |
| | (Inhibicija | rosuvastatina (AUC povećana nekoliko puta), što je |
| | transportera lijeka | povezano s povećanim rizikom od miopatije, |
| | OATP i BCRP) | uključujući rabdomiolizu. Istovremena primjena |
| | | lijeka Harvoni sa rosuvastatinom je kontraindikovana |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Pravastatin^(g) | ↑ Pravastatin | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa pravastatinom |
| | | može značajno povećati koncentraciju pravastatina, |
| | | što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije. |
| | | Kod ovih pacijenata se preporučuje klinička i |
| | | biohemijska kontrola i može biti potrebno |
| | | prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Drugi statini | Očekivano: | Ne mogu se isključiti interakcije sa drugim |
| | | inhibitorima reduktaze HMG‑CoA. Kad se primjenjuju |
| | ↑ Statini | istovremeno sa lijekom Harvoni, treba razmotriti |
| | | primjenu manje doze statina i sprovoditi pažljivo |
| | | praćenje zbog neželjenih dejstava statina (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| OPIOIDNI ANALGETICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Metadon | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | metadona. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Metadon | R‑metadon | |
| | | |
| Metadon (terapija održavanja metadonom [30 do | ↔ C_(max) 0,99 (0,85, | |
| 130 mg/dnevno])/sofosbuvir (400 mg jednom | 1,16) | |
| dnevno)^(d) | | |
| | ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,94 (0,77, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | S‑metadon | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,95 (0,79, | |
| | 1,13) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,95 (0,74, | |
| | 1,22) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,95 (0,68, | |
| | 1,33) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,73 (0,65, | |
| | 0,83) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Ciklosporin^(g) | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | ciklosporina. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Ciklosporin | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Ciklosporin | Ciklosporin | |
| | | |
| (600 mg pojedinačna doza)/sofosbuvir (400 mg | ↔ C_(max) 1,06 (0,94, | |
| pojedinačna doza)^(h) | 1,18) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 2,54 (1,87, | |
| | 3,45) | |
| | | |
| | ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,60 (0,53, | |
| | 0,69) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Takrolimus | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | takrolimusa. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Takrolimus | Takrolimus | |
| | | |
| (5 mg pojedinačna doza)/sofosbuvir (400 mg | ↓ C_(max) 0,73 (0,59, | |
| pojedinačna doza)^(h) | 0,90) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,97 (0,65, | |
| | 1,43) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,83, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat | Norelgestromin | Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih |
| 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg/etinil estradiol | | kontraceptiva. |
| 0,025 mg) / ledipasvir (90 mg jednom | ↔ C_(max) 1,02 (0,89, | |
| dnevno)^(d) | 1,16) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,09 (0,91, | |
| | 1,31) | |
| | | |
| | Norgestrel | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,03 (0,87, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,00 (0,81, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | Etinil estradiol | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,40 (1,18, | |
| | 1,66) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,98 (0,79, | |
| | 1,22) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat | Norelgestromin | |
| 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinil | | |
| estradiol 0,025 mg) / sofosbuvir (400 mg | ↔ C_(max) 1,07 (0,94, | |
| jednom dnevno)^(d) | 1,22) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,07 (0,89, | |
| | 1,28) | |
| | | |
| | Norgestrel | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,18 (0,99, | |
| | 1,41) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,23 (1,00, | |
| | 1,51) | |
| | | |
| | Etinil estradiol | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,15 (0,97, | |
| | 1,36) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,99 (0,80, | |
| | 1,23) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
a. Srednja vrijednost odnosa (90% IP) farmakokinetike ljekova
istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u
kombinaciji. Bez efekta = 1,00.
b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca.
c. Primijenjen kao lijek Harvoni.
d. Opseg u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70‑143%.
e. Ovo su ljekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične
interakcije.
f. Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je
slične rezultate.
g. Ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna lijeka sa
direktnim dejstvom.
h. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije od 80‑125%.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Reproduktivno sposobne žene/kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, potreban
je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod pacijentkinja i
partnerki pacijenata muškog pola. Značajni teratogeni i/ili embriocidni
efekti pokazani su kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu.
Žene koje su sposobne da rađaju ili njihovi partneri moraju da koriste
efikasni oblik kontracepcije tokom liječenja i u periodu nakon završetka
liječenja kako je preporučeno u Sažetku karakteristika lijeka za
ribavirin. Dodatne informacije pročitati u Sažetku karakteristika lijeka
za ribavirin.
Trudnoća
Nema podataka, ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili
lijeka Harvoni kod trudnica ograničeni (rezultati iz manje od 300
trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva u
odnosu na reproduktivnu toksičnost. Nijesu opaženi značajni efekti
ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića.
Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti
sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Harvoni
tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi.
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se ledipasvir
i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odjojčad. Stoga, lijek
Harvoni ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Harvoni na fertilitet kod
ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva
ledipasvira ili sofosbuvira na fertilitet.
Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Harvoni, važe
kontraindikacije usljed primjene ribavirina tokom trudnoće i dojenja
(vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema
ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti
treba da imaju u vidu da je umor bio češći kod pacijenata liječenih
ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih
Procjena bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira zasniva se na udruženim
podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION‑3, ION‑1 i ION‑2) u
koja je bilo uključeno 215, 539 odnosno 326 pacijenata koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i 216, 328
odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje. U ta
ispitivanja nijesu bile uključene kontrolne grupe koje nijesu primale
ledipasvir/sofosbuvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slijepo
poređenje bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira (12 nedjelja) i placeba
kod 155 pacijenata sa cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).
Procenat pacijenata kod kojih je liječenje trajno prekinuto zbog
neželjenih dejstava iznosio je 0%, <1%, odnosno 1% kod pacijenata koji
su primali ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i <1%,
0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje.
U kliničkim ispitivanjima umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata
liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom. Kada se
ledipasvir/sofosbuvir ispitivao sa ribavirinom, najčešća neželjena
dejstva kombinovane terapije ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin bila su
konzistentna sa poznatim bezbjednosnim profilom ribavirina, bez
povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih dejstava.
Sljedeća neželjena dejstva utvrđena su za Harvoni (tabela 6). Neželjena
dejstva su klasifikovana u nastavku prema klasi sistema organa i
učestalosti ispoljavanja. Učestalost se definiše kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka
(≥1/10 000 i <1/1000), ili veoma rijetka (<1/10 000).
Tabela 6: Neželjene reakcije na lijek utvrđene sa lijekom Harvoni
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjena reakcija na lijek |
+:====================================+:============================================+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | Glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | Osip |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Angioedem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Opšti poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | Umor |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili pacijenti koji čekaju
transplantaciju jetre, ili poslije transplantacije jetre
Bezbjednosni profil kombinacije ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom
tokom 12 ili 24 nedjelje, kod odraslih sa dekompenzovanom bolešću jetre
i/ili kod pacijenata nakon transplantacije, procijenjen je u dvije
otvorene studije (SOLAR‑1 i SOLAR-2). Nijesu zabilježene nove neželjene
reakcije na lijek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod
pacijenata nakon transplantacije jetre koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji,
uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji
u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa
dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije, zabilježeni
neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke sekvele uznapredovale
bolesti jetre i/ili transplantacije, ili su bili u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom ribavirina (vidjeti odjeljak 5.1 za detalje o
ovoj studiji).
Smanjenje vrijednosti hemoglobina na <10 g/dl i <8,5 g/dl tokom
liječenja zabilježeno je kod 39%, odnosno 13% pacijenata liječenih
kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Primjena ribavirina
prekinuta je kod 15% pacijenata.
Kod 7% primalaca transplantata jetre modifikovan je njihov
imunosupresivni agens.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod adolescenata starosti od 12
do <18 godina bazirana je na podacima iz Faze 2 otvorenog kliničkog
ispitivanja (Studija 1116) koja je uključila 100 pacijenata sa HCV
infekcijom genotipa 1 koji su liječeni kombinacijom
ledipasvir/sofosbuvir tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije su u
skladu sa onima koje su uočene u kliničkim studijama za
ledipasvir/sofosbuvir kod odraslih (pogledajte Tabelu 6).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se
lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i/ili sa drugim
ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno
tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim
ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata
opaženih pri ovim nivoima doze, a neželjena dejstva su imala sličnu
učestalost i težinu kao i ona zabilježena u grupama koje su primale
placebo. Dejstva viših doza nijesu poznata.
Nije dostupan specifičan antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U
slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti.
Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od opštih suportivnih
mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje
kliničkog stanja pacijenta. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do
značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom procentu
vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti
glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS‑331007, uz odnos
ekstrakcije od 53%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva
ATC kod: J05AP51
Mehanizam dejstva
Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je
neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a.
Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća,
jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije
rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu
djelovanja usmjeren na NS5A.
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK
polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je
nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje
farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS‑461203), koji se
može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djeluje kao
terminator lanca. GS‑461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije
inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza, niti je inhibitor
mitohondrijske RNK-polimeraze.
Antivirusno dejstvo
Vrijednosti EC₅₀ ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune dužine
ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih
izolata navedene su u tabeli 7. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo
efekta na anti‑HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti‑HCV
aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Tabela 7: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona
+-----------+-------------------------------+---------------------------------+
| Replikoni | Aktivnost ledipasvira (EC₅₀, | Aktivnost sofosbuvira (EC₅₀, |
| genotipa | nM) | nM) |
| +---------------+---------------+----------------+----------------+
| | Stabilni | NS5A | Stabilni | NS5B |
| | replikoni | tranzitorni | replikoni | tranzitorni |
| | | replikoni | | replikoni |
| | | | | |
| | | Medijana | | Medijana |
| | | (opseg)^(a) | | (opseg)^(a) |
+:==========+:==============+:==============+:===============+:===============+
| Genotip | 0,031 | 0,018 | 40 | 62 (29‑128) |
| 1a | | (0,009‑0,085) | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,004 | 0,006 | 110 | 102 (45‑170) |
| 1b | | (0,004‑0,007) | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 21‑249 | - | 50 | 29 (14‑81) |
| 2a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 16‑530^(b) | - | 15^(b) | - |
| 2b | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 168 | - | 50 | 81 (24‑181) |
| 3a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,39 | - | 40 | - |
| 4a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,60 | - | - | - |
| 4d | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,15^(b) | - | 15^(b) | - |
| 5a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 1,1^(b) | - | 14^(b) | - |
| 6a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 264^(b) | - | - | - |
| 6e | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
a. Tranzitorni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata
pacijenata.
b. Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrijebljeni himerni replikoni
koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje
sofosbuvira bili upotrijebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz
genotipova 2b, 5a ili 6a.
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na ledipasvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena senzitivnost na
ledipasvir bila je povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H kako u
genotipu 1a tako i u genotipu 1b. Pored toga, nastala je Q30E
supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova
pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu senzitivnosti >100 i
≤1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a, i
P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu >1000 puta
su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a, i A92K i Y93H u
genotipu 1b.
Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na sofosbuvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a
i 6a. Smanjena senzitivnost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom
S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona.
Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova
dovela je do 2 do 18 puta smanjene senzitivnosti na sofosbuvir i
smanjila je kapacitet reprodukcije virusa za 89% do 99% u poređenju sa
odgovarajućim divljim tipom.
U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 1
U analizi udruženih podataka pacijenata koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze III (ION‑3, ION‑1 i ION‑2),
37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je
kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspjeha ili
ranog prekida primjene lijeka tokom ispitivanja i jer su imali HCV
RNK >1000 IJ/ml. Podaci detaljnog sekvencioniranja za NS5A i NS5B
(granična vrijednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja bili su
dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.
Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated
variants, RAV) uočene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37
pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nijesu
ostvarili održivu virusološku reakciju (eng. sustained virologic
response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili
kriterijume za provjeru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je
jednu ili više NS5A RAV na pozicijama K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u
vrijeme virusološkog neuspjeha, dok se kod preostalih 7/29 pacijenata
nije otkrila nijedna NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha. Najčešće
varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b
koji su zadovoljili kriterijume za provjeru rezistencije, 7/8 (88%)
nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme
virusološkog neuspjeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vrijeme
virusološkog neuspjeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata
koji nijesu imali NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha, 7
pacijenata primalo je terapiju tokom 8 nedjelja (n = 3
ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinom), a 1 je pacijent primao ledipasvir/sofosbuvir tokom 12
nedjelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod
pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha
pokazali su od 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu
senzitivnost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H
u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a,
dovela je do jako smanjene senzitivnosti na ledipasvir (promjena u EC₅₀
u rasponu od 544 do 1677 puta).
Među pacijentima sa urađenom transplantacijom koji imaju kompenzovano
oboljenje jetre ili među pacijentima sa kompenzovanim oboljenjem jetre
ili prije ili poslije transplantacije (studije SOLAR-1 i SOLAR-2),
relaps je povezan sa otkrivanjem jednog ili više od sljedećih NS5A RAV:
K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C kod 12/14 pacijenata sa
genotipom 1a, i L31M, Y93H/N kod 6/6 pacijenata sa genotipom 1b.
NS5B supstitucija E237G je otkrivena kod 3 pacijenta (1 genotipa 1b i 2
genotipa 1a) u fazi III studija (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 pacijenta sa
infekcijom genotipa 1a u studijama SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa.
Supstitucija E237G je pokazala smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir od
1,3 puta u graničnoj vrijednosti replikona genotipa 1a. Klinički značaj
ove supstitucije trenutno nije poznat.
Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije
bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspjeha u
ispitivanjima faze III. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B
S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog
pacijenta u vrijeme virusološkog neuspjeha nakon 8 nedjelja liječenja
ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze II (LONESTAR). Taj
pacijent je kasnije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom
tokom 24 nedjelje i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.
U studiji SIRIUS (pogledati odjeljak „Klinička efikasnost i bezbjednost“
ispod), 5 pacijenata sa infekcijom genotipom 1 imalo je relaps nakon
liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina.
Prilikom relapsa su uočene NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a:
Q30R/H + L31M/V [n=1] i Q30R [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).
U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6
NS5A RAV: Nije bilo pacijenata koji su inficirani genotipom 2 i koji su
imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na
NS5A RAV u momentu neuspjeha.
Kod pacijenata inficiranih genotipom 3 koji su imali virusološki
neuspjeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumijeva i povećanje RAV prisutnog
na početku) tipično nije bio detektovan u momentu neuspjeha (n=17).
Što se tiče pacijenata inficiranih genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj
pacijenta je bio evaluiran (ukupno 5 pacijenata sa neuspjehom
liječenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog
pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutne na početku registrovane
i u vrijeme neuspjeha kod svih pacijenata. U studiji SOLAR-2, kod jednog
pacijenta sa genotipom 4d u vrijeme relapsa razvila se NS5B supstitucija
E237G. Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.
NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17
neuspješno liječenih pacijenata genotipa 3, i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1
neuspješno liječenih pacijenata genotipa 4, 5 i 6.
Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod
liječenja
Odrasli sa genotipom 1
Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV
koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi zbirnih
podataka iz ispitivanja faze III, 16% pacijenata imalo je početne NS5A
RAV utvrđene populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na
podtip. Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni kod pacijenata koji su
u ispitivanjima faze III imali relaps (vidjeti odjeljak „Klinička
efikasnost i bezbjednost“).
Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina)
prethodno liječenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION‑2), 4/4
pacijenta s početnim NS5A RAV koji nose promjenu u senzitivnosti na
ledipasvir ≤100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj grupi
(pacijenti sa početnim NS5A RAV koji su nosili promjenu >100 puta),
relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez
ikakvih početnih RAV ili kod RAV koji nose promjenu ≤100 puta.
Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom
prethodno liječenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS,
n=77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV koji su imali >100 puta
redukovanu senzitivnost na ledipasvir postiglo je SVR12.
Među subjektima poslije transplantacije sa kompenzovanim oboljenjem
jetre (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), nije bilo relapsa kod pacijenata sa
početnim NS5A RAV (n = 23) nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinom tokom 12 nedjelja. Među pacijentima sa kompenzovanim
oboljenjem jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25%)
pacijenata sa NS5A RAV koji su imali rezistenciju > 100 puta imalo je
relaps nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinim, u poređenju sa 7/120 (6%) kod onih bez početnih NS5A RAV
ili RAV koji su imali promjenu ≤ 100 puta.
Grupu NS5A RAV koji su nosili povećanje >100 puta i koji su bili uočeni
kod pacijenata činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A,
Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Proporcija
takvih početnih NS5A RAV uočenih pomoću detaljnog sekvencioniranja
kretala se od vrlo male (granična vrijednost testa = 1%) do velike (veći
dio populacije plazme).
Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila
otkrivena populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B
sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze III. SVR je
postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F + C316N; n = 1 sa L159F;
i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa
rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.
Odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6
Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV na ishod
liječenja za pacijente sa HHV-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5
ili 6 nije u cjelini procijenjen. Nijesu registrovane velike razlike u
ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV.
Unakrsna rezistencija
Ledipasvir je bio potpuno aktivan u odnosu na supstituciju S282T u NS5B
povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A
povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na
sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv
supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne ljekove
direktnog djelovanja sa različitim mehanizmom djelovanja, kao što su
NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije
NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno
djelovanje drugih inhibitora NS5A.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) bila je
procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze III sa podacima dostupnim
za ukupno 1950 pacijenata sa HHC-om genotipa 1. Tri ispitivanja faze III
uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze
koji prethodno nijesu bili liječeni (ION‑3); jedno ispitivanje kod
pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni
(ION‑1); i jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod
kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspješna,
uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION‑2).
Pacijenti u tim ispitivanjima imali su kompenzovanu bolest jetre. Sva
tri ispitivanja faze III procjenjivala su efikasnost
ledipasvira/sofosbuvira sa ribavirinom ili bez njega.
Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV
RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa
COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure
System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25
IJ/ml. SVR je bio primarni ishod prema kojem se određivala stopa
izlječenja HCV-a, koje se definisalo kao HCV RNK manji od LLOQ 12
nedjelja nakon završetka liječenja.
Odrasli bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION‑3
(ispitivanje 0108) – genotip 1
U ispitivanju ION‑3 procjenjivalo se 8 nedjelja liječenja
ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili bez njega, i 12 nedjelja
liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom pacijenata s HHC-om genotipa 1, bez
ciroze, koji prethodno nijesu bili liječeni. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i
stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).
Tabela 8: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑3
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | UKUPNO |
| | | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja | (n=647) |
| | | | | |
| | (n=215) | (n=216) | (n=216) | |
+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Starost (godine): medijana | 53 (22‑75) | 51 (21‑71) | 53 (20‑71) | 52 (20‑75) |
| (opseg) | | | | |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Muški pol | 60% (130) | 54% (117) | 59% (128) | 58% (375) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 21% (45) | 17% (36) | 19% (42) | 19% (123) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| bijelci | 76% (164) | 81% (176) | 77% (167) | 78% (507) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Genotip 1a | 80% (171) | 80% (172) | 80% (172) | 80% (515)^(a) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| IL28CC genotip | 26% (56) | 28% (60) | 26% (56) | 27% (172) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F0‑F1 | 33% (72) | 38% (81) | 33% (72) | 35% (225) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F2 | 30% (65) | 28% (61) | 30% (65) | 30% (191) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F3‑F4 | 36% (77) | 33% (71) | 37% (79) | 35% (227) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nije moguće | <1% (1) | 1% (3) | 0% (0) | <1% (4) |
| | protumačiti | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 8 nedjelja
LDV/SOF-om nije bio potvrđen podtip genotipa 1.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 9: Stope odgovora u ispitivanju ION‑3
+---------------------------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | (n=215) | (n=216) | (n=216) |
+:=================+:===================+:=================+:=================+:==================+
| SVR | 94% (202/215) | 93% (201/216) | 96% (208/216) |
+---------------------------------------+------------------+------------------+-------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Virusološki | 0/215 | 0/216 | 0/216 |
| | neuspjeh tokom | | | |
| | terapije | | | |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Relaps^(a) | 5% (11/215) | 4% (9/214) | 1% (3/216) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Drugo^(b) | < 1% (2/215) | 3% (6/216) | 2% (5/216) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| Genotip |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Genotip 1a | 93% (159/171) | 92% (159/172) | 96% (165/172) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Genotip 1b | 98% (42/43) | 95% (42/44) | 98% (43/44) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
Osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije
bilo lošije od osmonedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95%-tni interval povjerenja: od
-3,9% do 5,7%) i 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom
(terapijska razlika ‑2,3%; 97,5%-tni interval povjerenja: od -7,2% do
3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK <6 miliona IJ/ml, SVR je bio
97% (119/123) uz osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom, i
96% (126/131) uz 12-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.
Tabela 10: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju
ION‑3, populacija sa virusološkim neuspjehom*
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | (n=213) | (n=210) | (n=211) |
+:==================+:========================+:==================+:==================+:==================+
| Pol |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Muški | 8% (10/129) | 7% (8/114) | 2% (3/127) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ženski | 1% (1/84) | 1% (1/96) | 0% (0/84) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| IL28 genotip |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | CC | 4% (2/56) | 0% (0/57) | 0% (0/54) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ne-CC | 6% (9/157) | 6% (9/153) | 2% (3/157) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početni HCV RNK^(a) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | HCV RNK <6 miliona | 2% (2/121) | 2% (3/136) | 2% (2/128) |
| | IJ/ml | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | HCV RNK ≥6 miliona | 10% (9/92) | 8% (6/74) | 1% (1/83) |
| | IJ/ml | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Pacijenti izgubljeni za praćenje ili oni koji su povukli pristanak bili
su isključeni.
a. Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV
RNK pacijenta može se razlikovati od posjete do posjete.
Odrasli sa ili bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION‑1
(ispitivanje 0102) – genotip 1
Ispitivanje ION‑1 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa HHC-om genotipa 1,
uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji
prethodno nijesu bili liječeni. Randomizacija je bila stratifikovana
prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram
1b).
Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑1
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+ RBV 12 | LDV/SOF | LDV/SOF+ RBV 24 | UKUPNO |
| | | nedjelja | | nedjelja | |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelja | | (n=865) |
| | | (n=217) | | (n=217) | |
| | (n=214) | | (n=217) | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Starost (godine): medijana | 52 (18‑75) | 52 (18‑78) | 53 (22‑80) | 53 (24‑77) | 52 (18‑80) |
| (opseg) | | | | | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Muški pol | 59% (127) | 59% (128) | 64% (139) | 55% (119) | 59% (513) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 11% (24) | 12% (26) | 15% (32) | 12% (26) | 12% (108) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bijelci | 87% (187) | 87% (188) | 82% (177) | 84% (183) | 85% (735) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Genotip 1a^(a) | 68% (145) | 68% (148) | 67% (146) | 66% (143) | 67% (582) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IL28CC genotip | 26% (55) | 35% (76) | 24% (52) | 34% (73) | 30% (256) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F0‑F1 | 27% (57) | 26% (56) | 29% (62) | 30% (66) | 28% (241) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F2 | 26% (56) | 25% (55) | 22% (47) | 28% (60) | 25% (218) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F3‑F4 | 47% (100) | 48% (104) | 49% (107) | 42% (91) | 46% (402) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Nije moguće | <1% (1) | 1% (2) | <1% (1) | 0% (0) | <1% (4) |
| | protumačiti | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
a. Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 12 nedjelja
LDV/SOF-om, jednog pacijenta u grupi liječenoj 12 nedjelja
LDV/SOF+RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje
LDV/SOF-om, i dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje
LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 12: Stope odgovora u ispitivanju ION‑1
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV 12 | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV 24 |
| | | nedjelja | | nedjelje |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelje | |
| | | (n=217) | | (n=217) |
| | (n=214) | | (n=217) | |
+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| SVR | 99% (210/213) | 97% (211/217) | 98% (213/217) | 99% (215/217) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Virusološki | 0/213^(a) | 0/217 | <1% (1/217) | 0/216 |
| | neuspjeh tokom | | | | |
| | terapije | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Relaps^(b) | <1% (1/212) | 0/217 | <1% (1/215) | 0/216 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugi^(c) | <1% (2/213) | 3% (6/217) | <1% (2/217) | <1% (2/217) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Genotip |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1a | 98% (142/145) | 97% (143/148) | 99% (144/146) | 99% (141/143) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1b | 100% (67/67) | 99% (67/68) | 97% (67/69) | 100% (72/72) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza^(d) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 99% (176/177) | 97% (177/183) | 98% (181/184) | 99% (178/180) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 94% (32/34) | 100% (33/33) | 97% (32/33) | 100% (36/36) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe liječene 12
nedjelja LDV/SOF-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske
grupe liječene 24 nedjelje LDV/SOF+RBV, jer su imali HHC genotipa 4.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
d. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
Odrasli sa ili bez ciroze koji su prethodno bili liječeni – ION‑2
(ispitivanje 0109) – genotip 1
ION‑2 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procjenjivalo
12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili
bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom
ili bez nje zaraženih genotipom 1 HCV‑a kod kojih je prethodna terapija
režimom na bazi interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su
sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana
prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b)
i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram odsustva
reakcije).
Tabela 13: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑2
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | UKUPNO |
| | | | | | |
| | 12 nedjelja | RBV | 24 nedjelje | RBV | (n=440) |
| | | | | | |
| | (n=109) | 12 nedjelja | (n=109) | 24 nedjelje | |
| | | | | | |
| | | (n=111) | | (n=111) | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Starost (godine): medijana | 56 (24‑67) | 57 (27‑75) | 56 (25‑68) | 55 (28‑70) | 56 (24‑75) |
| (opseg) | | | | | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Muški pol | 68% (74) | 64% (71) | 68% (74) | 61% (68) | 65% (287) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 22% (24) | 14% (16) | 16% (17) | 18% (20) | 18% (77) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bijelci | 77% (84) | 85% (94) | 83% (91) | 80% (89) | 81% (358) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Genotip 1a | 79% (86) | 79% (88) | 78% (85) | 79% (88) | 79% (347) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodna anti-HCV terapija |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | PEG‑IFN+RBV | 39% (43) | 42% (47) | 53% (58) | 53% (59) | 47% (207)^(a) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Inhibitor HCV | 61% (66) | 58% (64) | 46% (50) | 46% (51) | 53% (231)^(a) |
| | proteaze + | | | | | |
| | PEG‑IFN+RBV | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IL28CC genotip | 9% (10) | 10% (11) | 14% (16) | 16% (18) | 13% (55) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F0‑F1 | 14% (15) | 10% (11) | 12% (13) | 16% (18) | 13% (57) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F2 | 28% (31) | 26% (29) | 28% (31) | 30% (33) | 28% (124) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F3‑F4 | 58% (63) | 64% (71) | 58% (63) | 54% (60) | 58% (257) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Nije moguće | 0% (0) | 0% (0) | 2% (2) | 0% (0) | <1% (2) |
| | protumačiti | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
a. Prethodno liječenje režimom na bazi nepegiliranog interferona bilo je
neuspješno kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24
nedjelje LDV/SOF-om i jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24
nedjelje LDV/SOF+RBV-om.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 14: Stope reakcije u ispitivanju ION‑2
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| | | | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje | 24 nedjelje |
| | | | | |
| | (n=109) | (n=111) | (n=109) | (n=111) |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| SVR | 94% (102/109) | 96% (107/111) | 99% (108/109) | 99% (110/111) |
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Virusološki | 0/109 | 0/111 | 0/109 | <1% (1/111) |
| | neuspjeh tokom | | | | |
| | terapije | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Relaps^(a) | 6% (7/108) | 4% (4/111) | 0/109 | 0/110 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugo^(b) | 0/109 | 0/111 | <1% (1/109) | 0/111 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Genotip |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1a | 95% (82/86) | 95% (84/88) | 99% (84/85) | 99% (87/88) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1b | 87% (20/23) | 100% (23/23) | 100% (24/24) | 100% (23/23) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 95% (83/87) | 100% | 99% | 99% (88/89) |
| | | | (88/88)^(c) | (85/86)^(c) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da^(d) | 86% (19/22) | 82% (18/22) | 100% (22/22) | 100% (22/22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodna anti-HCV terapija |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | PEG‑IFN+RBV | 93% (40/43) | 96% (45/47) | 100% (58/58) | 98% (58/59) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Inhibitor HCV | 94% (62/66) | 97% (62/64) | 98% (49/50) | 100% (51/51) |
| | proteaze + | | | | |
| | PEG‑IFN+RBV | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata s HCV RNK
b. Drugo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
c. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
d. Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥5 na biopsiji jetre ili
rezultat FibroTesta >0,75 i (APRI) >2
Tabela 15 prikazuje stope relapsa kod 12-nedjeljnih režima (sa
ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (vidjeti takođe
prethodni odjeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a udruženih sa
rezistencijom na ishod liječenja”). Pacijenti bez ciroze imali su relaps
samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije
ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom imali su
relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i odsustvu početnih NS5A RAV.
Tabela 15: Stope relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION‑2
+------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| | | | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje | 24 nedjelje |
| | | | | |
| | (n=109) | (n=111) | (n=109) | (n=111) |
+:===============+:==================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Broj pacijenata kod kojih je | 108 | 111 | 109 | 110 |
| postignuta reakcija na kraju | | | | |
| liječenja | | | | |
+------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 5% (4/86)^(a) | 0% (0/88)^(b) | 0% (0/86)^(b) | 0% (0/88) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 14% (3/22) | 18% (4/22) | 0% (0/22) | 0% (0/22) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prisustvo početnih supstitucija u NS5A povezanih sa rezistencijom^(c) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 3% (3/91)^(d) | 2% (2/94) | 0% (0/96) | 0% (0/95)^(f) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 24% (4/17)^(e) | 12% (2/17) | 0% (0/13) | 0% (0/14) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Ova 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom imala su početne polimorfizme
NS5A povezane sa rezistencijom.
b. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
c. Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A
povezane sa rezistencijom koji su nosili >2,5 puta veću promjenu u EC₅₀
(K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D,
A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a, i L31I/F/M/V,
P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).
d. 3/3 pacijenta imalo je cirozu.
e. 0/4 pacijenta imalo je cirozu.
f. Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje (eng. viral
load) postiglo
Prethodno liječeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – genotip 1
U studiju SIRIUS bili su uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom
koji su imali neuspjeh liječenja pegiliranim interferonom (PEG IFN) +
ribavirin, i potom neuspješno liječenje režimom sastavljenim od
pegiliranog interferona + ribavirin + inhibitor proteaze NS3/4A. Ciroza
je potvrđena biopsijom, fibroskenom (>12,5 kPa) ili FibroTestom >0,75 i
indeksom odnosa AST: trombociti (eng. AST: platelet ratio index - APRI)
>2.
U studiji (dvostruko slijepa i placebom kontrolisana) se evaluiralo
24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (sa placebom umjesto
ribavirina) naspram 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom. U posljednjoj terapijskoj grupi pacijenti su primali
placebo (za ledipasvir/sofosbuvir i ribavirin) tokom prvih 12 nedjelja,
nakon čega je slijedila aktivna zaslijepljena terapija tokom narednih 12
nedjelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram
1b) i prethodne reakcije na terapiju (da li je bio postignut HCV
RNK
Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane u dvije terapijske
grupe. Medijana za godine starosti bila je 56 godina (opseg: od 23 do
77); 74% pacijenata je bilo muškog pola; 97% su bili bijelci; 63% su
imali infekciju genotipom 1a HCV-a; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT
ili TT).
Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primjenu terapije
dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149
postiglo SVR12 u obije terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenata u grupi
ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom tokom 12 nedjelja, i 97% (75/77)
pacijenata u grupi ledipasvir/sofosbuvir tokom 24 nedjelje. Svih 5
pacijenata koji nijesu postigli SVR12 su relapsirali nakon postizanja
odgovara registrovanog na kraju liječenja (iznad pogledati odjeljak
„Rezistencija“ – „U kliničkim ispitivanjima“).
Prethodno liječeni odrasli koji nijesu postigli uspjeh sa kombinacijom
sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN
Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji prethodno nijesu
uspjeli sa terapijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN podržana je sa
dvije kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom
genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno
imali neuspjeh liječenja kombinacijom sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN
ili sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin, liječeni su
ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tokom 12 nedjelja; SVR je bio 100%
(44/44). U studiju ION‑4 uključeno je 13 HCV/HIV-1 koinficiranih
pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa cirozom, koji
nijesu uspjeli sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100%
(13/13) nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.
Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ION‑4
ION‑4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se ispitivala
bezbjednost i efikasnost terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez
ribavirina tokom 12 nedjelja kod pacijenata koji do tada nijesu liječeni
zbog HCV infekcije, i kod pacijenta koji su prethodno liječeni, a koji
imaju HHC genotipa 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV 1. Pacijenti koji su već
liječeni nijesu postigli uspjeh sa prethodnom terapijom sa režimom
PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteaze ili sofosbuvir + ribavirin
± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretroviralnoj terapiji za
HIV 1, koja je uključivala emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat u
kombinaciji sa efavirencom, rilpivirinom ili raltegravirom.
Medijana starosti bila je 52 godine (opseg: od 26 do 72); 82% pacijenata
bili su muškog pola; 61% su bili bijelci; 34% su bili crnci; 75% je
imalo HCV infekciju genotipa 1a; 2% je imalo infekciju genotipa 4; 76%
je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu
cirozu. Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo
liječeno nekom vrstom terapije.
Tabela 16: Stope reakcije u ispitivanju ION‑4
+----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | LDV/SOF |
| | |
| | 12 nedjelja |
| | |
| | (n=335) |
+:===================+:===================+:===========================+:====================================+
| SVR | 96% (321/335)^(a) |
+----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Virusološki neuspjeh tokom terapije | <1% (2/335) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Relaps^(b) | 3% (10/333) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Drugi^(c) | <1% (2/335) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Pacijenti sa cirozom | 94% (63/67) |
+--------------------+--------------------+----------------------------+-------------------------------------+
| | | Prethodno liječeni | 98% (46/47) |
| | | pacijenti sa cirozom | |
+--------------------+--------------------+----------------------------+-------------------------------------+
a. U studiju je bilo uključeno 8 pacijenata sa HCV infekcijom genotipa
4, pri čemu je 8/8 postiglo SVR12.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ERADICATE
ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje u kojem se procjenjivalo 12
nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom kod 50 pacijenata sa HHC-om
genotipa 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio
prethodno liječen anti-HCV terapijom i nijedan nije imao cirozu; 26%
(13/50) pacijenata prethodno nije bilo liječeno antiretrovirusnim
ljekovima za liječenje HIV infekcije, a 74% (37/50) pacijenata
istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju za liječenje HIV
infekcije. U vrijeme prelazne analize, 40 pacijenata je dostiglo 12
nedjelja nakon liječenja, a SVR12 je bio 98% (39/40).
Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i poslije transplantacije
jetre – SOLAR‑1 i SOLAR-2
SOLAR‑1 i SOLAR-2 su dvije otvorene kliničke studije kojima se
procijenilo 12- i 24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u
kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata inficiranih HVC-om genotipa 1
i 4 kojima je transplantirana jetra i/ili koji imaju dekompenzovano
oboljenje jetre. Obije studije su bile identično koncipirane. Pacijenti
su uključeni u jednu od sedam grupa na osnovu statusa transplantacije
jetre i ozbiljnosti oštećenja jetre (pogledati Tabelu 17). Pacijenti sa
CPT rezultatom >12 su isključeni. Unutar svake grupe, pacijenti su
randomizirani u promjeru 1:1 za primanje ledipasvira/sofosbuvira +
ribavirin u trajanju od 12 ili 24 nedjelje.
Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene u svim
grupama za liječenje. Od 670 liječenih pacijenata, medijana starosti
bila je 59 godina (opseg od 21 do 81); 77% pacijenata bili su muškog
pola; 91% su bili bijelci; srednji indeks tjelesne mase bio je 28 kg/m²
(opseg od 18 do 49 kg/m²); 94% i 6% imalo je HCV infekciju genotipa 1
odnosno 4; 78% pacijenata je imalo neuspjeh sa prethodnom HCV terapijom.
Među pacijentima koji su imali dekompenzovanu cirozu prije ili poslije
transplantacije, 64% i 36% su bili CPT klase B odnosno C na skriningu,
24% je imalo rezultat početnog Modela za posljednju fazu bolesti jetre
(MELD) veći od 15.
Tabela 17: Kombinovane stope odgovora (SVR12) u studijama SOLAR‑1 i
SOLAR-2
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF+RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 24 nedjelje |
| | | |
| | (n = 307)^(a,b) | (n = 307)^(a,b) |
+:==========================+:========================+:========================+
| | SVR | SVR |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prije transplantacije |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT B | 87% (45/52) | 92% (46/50) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT C | 88% (35/40) | 83% (38/46) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poslije transplantacije |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Metavir rezultat F0‑F3 | 95% (94/99) | 99% (99/100) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT A^(c) | 98% (55/56) | 96% (51/53) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT B^(c) | 89% (41/46) | 96% (43/45) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT C^(c) | 57% (4/7) | 78% (7/9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| FCH | 100% (7/7) | 100% (4/4) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Dvanaest pacijenata koji su transplantirani prije 12. nedjelje nakon
liječenja sa HCV RNK
b. Dva pacijenta koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu jetre i takođe
nijesu imali transplantaciju jetre su isključeni, jer nijesu uspjeli
ispuniti kriterijume za uključivanje u bilo koju od grupa za liječenje.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrizirajući holestatski hepatitis.
CPT A = CPT rezultat 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT rezultat 7-9
(dekompenzovana), CPT C = CPT rezultat 10-12 (dekompenzovana).
Četrdeset pacijenata sa CHC genotipa 4 je uključeno u studije SOLAR-1 i
SOLAR-2, SVR 12 je bilo 92% (11/12) i 100% (10/10) kod pacijenata
poslije transplantacije koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu a 60%
(6/10) i 75% (6/8) kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (prije i
poslije transplantacije jetre) koji su liječeni 12 ili 24 nedjelje,
respektivno. Od 7 pacijenata koji nijesu uspjeli da postignu SVR12, 3 je
imalo relaps, svi su imali dekompezovanu cirozu ili su liječeni
ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tokom 12 nedjelja.
Promjene u MELD i CPT rezultatu od polazne vrijednosti do 12. nedjelje
poslije tretmana su analizirane za sve pacijente sa dekompenzovanom
cirozom (prije ili poslije transplantacije) koji su postigli SVR12 i za
koje su bili dostupni podaci (n = 123) radi procjene uticaja SVR12 na
funkciju jetre.
Promjena MELD rezultata: Među onima koji su postigli SVR12 sa
12-nedjeljnim liječenjem ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom, 57%
(70/123) i 19% (23/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promjene
MELD rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12. nedjelje nakon
liječenja; od 32 pacijenta čiji je MELD rezultat bio ≥15 na početku, 59%
(19/32) je imalo MELD rezultat < 15 u 12. nedjelji nakon terapije.
Registrovano poboljšanje u MELD rezultatima uglavnom je bilo posljedica
poboljšanja ukupnog bilirubina.
Promjena CPT rezultata i klase: Među onima koji su postigli SVR12
terapijom ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom u trajanju od 12
nedjelja, 60% (74/123) i 34% (42/123) je imalo poboljšanje ili nije
imalo promjene CPT rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12.
nedjelja; od 32 pacijenta koji su imali CPT C cirozu na početku, 53%
(17/32) je imalo CPTB cirozu u 12. nedjelji nakon terapije; od 88
pacijenata koji su imali CPT B cirozu na početku, 25% (22/88) je imalo
CPT A cirozu u 12. nedjelji nakon terapije. Poboljšanje u CPT
rezultatima uglavnom je bilo posljedica poboljšanja ukupnog bilirubina i
albumina.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (vidjeti i
odjeljak 4.4)
Ledipasvir/sofosbuvir je ispitivan za liječenje infekcija koje nijesu
uzrokovane genotipom 1 u malim studijama faze II, kao što je sumirano u
nastavku.
U kliničke studije bili su uključeni pacijenti sa i bez ciroze koji
prethodno nijesu bili liječeni ili koji su imali terapijski neuspjeh
nakon terapije korišćenjem PEG‑IFN + ribavirin +/‑ inhibitor proteaze
HCV.
Za infekcije genotipovima 2, 4, 5 i 6, terapija se sastojala od
kombinacije ledipasvira/sofosbuvira bez ribavirina, i davana je 12
nedjelja (Tabela 18). Za infekcije genotipom 3, davan je
ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina, takođe tokom 12 nedjelja
(Tabela 19).
Tabela 18: Stope reakcije (SVR12) sa ledipasvirom/sofosbuvirom tokom 12
sedmica kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 2, 4, 5 i 6
+------------------+----+----+---------+-----------------------+------------+
| Studija | GT | n | TE^(a) | SVR12 | Relaps^(b) |
| | | | +-----------+-----------+------------+
| | | | | Ukupno | Ciroza | |
+:=================+:===+:===+:========+:==========+:==========+:===========+
| Studija 1468 | 2 | 26 | 19% | 96% | 100% | 0% (0/25) |
| (LEPTON) | | | (5/26) | (25/26) | (2/2) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 1119 | 4 | 44 | 50% | 93% | 100% | 7% (3/44) |
| | | | (22/44) | (41/44) | (10/10) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 1119 | 5 | 41 | 49% | 93% | 89% (8/9) | 5% (2/40) |
| | | | (20/41) | (38/41) | | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 0122 | 6 | 25 | 0% | 96% | 100% | 4% (1/25) |
| (ELECTRON‑2) | | | (0/25) | (24/25) | (2/2) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
a. TE: broj pacijenata koji su prethodno liječeni.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
Tabela 19: Stope reakcije (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipa
3 (ELECTRON 2)
+-----------------+-------------------------+---------------------------------+
| | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| | SVR | Relaps^(a) | SVR | Relaps^(a) |
+:================+:===========+:===========+:==============+:================+
| Prethodno | 100% | 0% (0/26) | 64% (16/25) | 33% (8/24) |
| neliječeni | (26/26) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 100% | 0% (0/21) | 71% (15/21) | 25% (5/20) |
| nemaju cirozu | (20/20) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 100% (6/6) | 0% (0/5) | 25% (1/4) | 75% (3/4) |
| cirozom | | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Prethodno | 82% | 16% (8/49) | NS | NS |
| liječeni | (41/50) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 89% | 7% (2/27) | NS | NS |
| nemaju cirozu | (25/28) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 73% | 27% (6/22) | NS | NS |
| cirozom | (16/22) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
NS: nije ispitano.
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
Pedijatrijska populacija
Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod adolescenata uzrasta od 12 do <18
godina inficiranih HCV-om je procijenjena u otvorenom kliničkom
ispitivanju faze II, koje je uključivalo 100 pacijenata sa CHC-om
genotipa 1 (studija 1116). Ukupno 80 pacijenata (80%) nijesu bili
prethodno liječeni, dok je 20 pacijenata (20%) bilo prethodno liječeno.
Svi pacijenti u ispitivanju su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom tokom
12 nedjelja.
Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene između
prethodno neliječenih i prethodno liječenih pacijenata. Od 100
tretiranih pacijenata, medijana starosne dobi bila je 15 godina (opseg
od 12 do 17); 63% pacijenata je bilo ženskog pola; 90% bili su bijelci,
7% bili su crnci, i 2% Azijati; 13% su bili hispano/latino porijekla;
prosječna težina 61,3 kg (opseg od 33,0 do 126,0 kg); 55% je imalo
početne vrijednosti nivoa HCV RNK veće od 800000 IJ/mL; 81% je imalo HCV
infekciju genotipom 1a; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT), i 1%
poznatu cirozu. Većina pacijenata (84%) je inficirana vertikalnim
prenosom.
SVR12 stopa je bila 98% ukupno (98% [78/80] kod pacijenata koji nijesu
prije liječeni, i 100% [20/20] kod prethodno liječenih pacijenata).
Ukupno 2 od 100 pacijenata (2%), od kojih oba nijesu prethodno liječeni,
nijesu postigli SVR12 (zbog nemogućnosti praćenja). Nijedan pacijent
nije doživio virološki neuspjeh (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata
inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u
plazmi registrovana je 4,0 časa nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo
resorbovao, i medijana maksimalne koncentracija u plazmi registrovana je
~1 čas nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007
u plazmi registrovana je 4 časa nakon uzimanja doze.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata zaraženih
HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC₀‑₂₄ u stanju dinamičke
ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n
= 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12000 ng•čas/ml. C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je
323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC₀₋₂₄ i C_(max) sofosbuvira i GS-331007
bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV
infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 191), AUC₀₋₂₄ i
C_(max) ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 24%
manje, odnosno 32% manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u
opsegu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo
proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.
Uticaj hrane
U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira
s umjereno masnim ili veoma masnim obrokom povećala je AUC_(0-inf)
sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno uticala na C_(max)
sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promijenjena u
prisustvu bilo koje vrste obroka. Lijek Harvoni se može primjenjivati
bez obzira na hranu.
Distribucija
Ledipasvir je >99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze
od 90 mg [¹⁴C]‑ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos
[¹⁴C]‑radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu
između 0,51 i 0,66.
Sofosbuvir je približno 61‑65% vezan za proteine ljudske plazme, i
vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20
μg/ml. Vezivanje GS‑331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je
minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [¹⁴C]‑ledipasvira kod zdravih
ispitanika, odnos [¹⁴C]‑radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu
iznosio je oko 0,7.
Biotransformacija
In vitro, nije bio registrovan detektabilan metabolizam ledipasvira
preko humanih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je
dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon
jedne doze od 90 mg [¹⁴C]‑ledipasvira, sistemska izloženost bila je
gotovo isključivo posljedica izloženosti nepromijenjenom lijeku (>98%).
Nepromijenjeni ledipasvir takođe je glavni oblik prisutan u fecesu.
Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan
nukleozidu analogni trifosfat GS‑461203. Aktivni metabolit nije
registrovan. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu
hidrolizu karboksilnog estra kog katalizuju ljudski katepsin A ili
karboksil esteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim
proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad
nucleotide-binding protein 1) za kojim slijedi fosforilacija putem
biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja
nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno
fosforilisati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod
ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne
sistemske izloženosti.
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [¹⁴C]-ledipasvira, srednja
vrijednost ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu
iznosila je 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u
fecesu (86%). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u feces otpadala je
srednja vrijednost od 70% primijenjene doze, a na oksidativni metabolit
M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje
nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je
bubrežno izlučivanje manje značajan način (približno 1%). Medijana
terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primjene
ledipasvira/sofosbuvira natašte kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 47
časova.
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, srednja
vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92% i sastojala se od
približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom
vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007
(78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da
je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS‑331007, sa tim da se
veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira,
medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5
časova, a GS‑331007 27 časova.
Ni ledipasvir niti sofosbuvir nijesu supstrati transportera za unos u
jetru, transportera organskih katjona (OCT) 1, polipeptida za transport
organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS‑331007 nije supstrat
bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona
(OAT) 1, OAT3 ili OCT2.
In vitro potencijal ledipasvira/sofosbuvira da utiče na druge ljekove
Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir
nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3,
BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih ljekova
i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na
mnoge ljekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nijesu inhibitori
transportera ljekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a
GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.
Sofosbuvir i GS-331007 nijesu ni inhibitori niti induktori enzima CYP
ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i pol
Nijesu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici
ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 u odnosu na rasu. Nijesu utvrđene
nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili
GS-331007 u odnosu na pol. AUC i C_(max) ledipasvira bile su 77% odnosno
58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, veza između pola i
izloženosti ledipasviru nije se smatrala klinički relevantnom.
Starije osobe
Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om
pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (od 18 do 80
godina), starost nije imala klinički važan učinak na izloženost
ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja
ledipasvira/sofosbuvira uključivala su 235 pacijenata (8,6% ukupnog
broja pacijenata) starosti 65 i više godina.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min prema
Cockcroft-Gault-u, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] ml/min) nakon jedne
doze od 90 mg ledipasvira. Nijesu bile viđene klinički važne razlike u
farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata s blagim (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73m² ), umjerenim (eGFR ≥30
i <50 ml/min/1,73 m²), teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73
m²), i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila
neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu
na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >80 ml/min/1,73 m²),
AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 61%, 107% odnosno 171% viša kod blagog,
umjerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je AUC_(0-inf)
GS-331007 bila 55%, 88% odnosno 451% viša. Kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega, u odnosu na pacijente s normalnom funkcijom
bubrega, AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 28% viša kad je doza
sofosbuvira bila data 1 čas prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim
vrijednostima kad je doza sofosbuvira bila data 1 čas nakon
hemodijalize. AUC_(0-inf) GS-331007 kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primijenjen sofosbuvir 1 čas
prije odnosno 1 čas nakon hemodijalize bila je najmanje 10 puta odnosno
20 puta viša. GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom, uz
koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg
sofosbuvira, tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je 18% primijenjene
doze sofosbuvira. Bezbjednost i efikasnost sofosbuvira nijesu
ustanovljene kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili završnim
stadijumom bolesti bubrega.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT klase C) nakon jedne doze od
90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUC_(inf)) bila je
slična kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih pacijenata
s normalnom funkcijom jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod
pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući
dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan uticaj na izloženost
ledipasviru.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja
korišćenjem 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa
umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT klase B i C). U odnosu na
pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC₀₋₂₄ sofosbuvira bila je 126%
odnosno 143% viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok
je AUC₀₋₂₄ GS-331007 bila 18% odnosno 9% viša. Populacione
farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazale su
da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan
uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.
Tjelesna težina
Tjelesna težina nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru,
prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru
smanjuje se sa povećanjem tjelesne težine, ali taj uticaj se ne smatra
klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Izlaganje ledipasviru, sofosbuviru i GS-331007 kod adolescenata uzrasta
od 12 do < 18 godina bilo je slično onome kod odraslih iz studija faze
II/III, prateći primjenu ledipasvira/sofosbuvira (90mg/400mg).
Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasat manje od 12 godina nije ustanovljena (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ledipasvir
U ispitivanjima na pacovima i psima nijesu utvrđeni ciljni organi
toksičnog efekta ledipasvira pri AUC izloženosti približno 7 puta većoj
od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.
Ledipasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in
vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na
ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod
pacova.
Ledipasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj rasH2 transgenskoj
studiji sa miševima pri ekspoziciji do 26 puta većoj nego što je
ekspozicija ljudi. Ispitivanja kancerogenosti kod pacova su u toku.
Ledipasvir nije imao neželjene efekte na parenje i plodnost. Kod ženki
pacova, srednja vrijednost broja žutih tijela i mjesta implantacije bili
su nešto sniženi kod 6 puta veće izloženosti majke od izloženosti ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, AUC
izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća kod mužjaka i 3
puta veća kod ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj
dozi.
Nijesu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove
razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima.
U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi
toksičnoj za majku, potomstvo pacova je tokom razvoja pokazalo u
prosjeku smanjenu tjelesnu težinu i smanjeno povećanje tjelesne težine
kad je bilo izloženo in utero (putem primjene lijeka kod majke) i tokom
laktacije (putem majčinog mlijeka) kod izloženosti majke 4 puta veće od
izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo efekata na
preživljavanje, fizički i bihevioralni razvoj i reproduktivne
sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi.
Kad se primjenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio
otkriven u plazmi dojenih pacova vjerovatno zbog izlučivanja ledipasvira
u mlijeko.
Sofosbuvir
U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke
doze dijastereomerne smješe u odnosu 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva
na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas).
Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla
otkriti, vjerovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost
glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva
bila je 16 puta (pacov) i 71 puta (pas) veća od kliničke izloženosti kod
doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nijesu
viđeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 5 puta
(pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima
kancerogenosti u trajanju od 2 godine nijesu opaženi nikakvi nalazi na
jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov)
veća od kliničke izloženosti.
Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in
vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na
ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test.
Ispitivanja kancerogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakvu
kancerogenost sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod
miševa i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim
ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke
izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.
Sofosbuvir nije imao efekata na embriofetalnu vijabilnost ili na
plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne
toksičnosti kod pacova i kunića. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na
ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova. U ispitivanjima na
kunićima izloženost sofosbuviru bila je 6 puta veća od očekivane
kliničke izloženosti. U ispitivanjima na pacovima, izloženost
sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu
glavnog metabolita kod ljudi bile su približno 5 puta veće od kliničke
izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.
Materijal koji potiče od sofosbuvira prolazio je kroz placentu skotnih
ženki pacova i u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Kopovidon
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film‑omotač:
Polivinil alkohol
Titan dioksid
Makrogol 3350
Talk
Boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
4 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Harvoni tablete isporučuju se u bočicama od polietilena visoke gustine
(HDPE), sa polipropilenskim bezbjednosnim zatvaračem za djecu, koje
sadrže 28 film tableta sa sredstvom za sušenje od silika gela i
poliesterskom vaticom.
Dostupna je sljedeća veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bočicu sa
28 film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 2030/18/171 - 8827
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 01.03.2018. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg,
bočica, plastična, 28 film tableta
Proizvođač: Gilead Sciences Ireland UC
Adresa: IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png]Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Harvoni, 90 mg + 400 mg, film tableta
INN: ledipasvir, sofosbuvir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 90 mg ledipasvira i 400 mg sofosbuvira.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 156.8 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 261
mikograma boje sunset yellow FCF aluminium lake.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasta film tableta u obliku dijamanta, dimenzija 19 mm x 10 mm,
koja sa jedne strane ima utisnuto „GSI“, a s druge strane „7985“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Harvoni je namijenjen za liječenje hroničnog hepatitisa C (HHC)
kod odraslih osoba i kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina
(vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Za aktivnost virusa hepatitisa C (HCV) specifičnu za genotip pogledati
odjeljke 4.4 i 5.1.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Harvoni treba da započne i prati ljekar koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa HHC.
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina
Preporučena doza lijeka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom
ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).
Tabela1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena
upotreba istovremeno primijenjenog ribavirina za određene podgrupe
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija pacijenata | Liječenje i trajanje liječenja |
| | |
| (uključujući pacijente koinficirane | |
| HIV-om) | |
+:====================================+:==========================================+
| Odrasli pacijenti i adolescenti uzrasta od 12 godina ili stariji sa HHC-om |
| genotipa 1,4,5 ili 6 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti koji nemaju cirozu | Lijek Harvoni tokom 12 nedjelja. |
| | |
| | - Može se razmotriti upotreba lijeka |
| | Harvoni tokom 8 nedjelja kod prethodno |
| | neliječenih pacijenata koji su |
| | inficirani genotipom 1 (vidjeti |
| | odjeljak 5.1, studiju ION‑3). |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa kompenzovanom cirozom | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 12 |
| | nedjelja |
| | |
| | ili |
| | |
| | lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 |
| | nedjelje. |
| | |
| | - Može se razmotriti upotreba lijeka |
| | Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 |
| | nedjelja za pacijente za koje se smatra |
| | da imaju nizak rizik za nastanak |
| | kliničke progresije bolesti i koji |
| | imaju opciju za dalju ponovnu terapiju |
| | (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti nakon transplantacije | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 12 |
| jetre koji nemaju cirozu ili imaju | nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). |
| kompenzovanu cirozu | |
| | - Lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 |
| | nedjelja (kod pacijenata koji nemaju |
| | cirozu) ili 24 nedjelje (kod pacijenata |
| | sa cirozom) može da se razmotri kod |
| | pacijenata koji nijesu pogodni za |
| | liječenje ribavirinom ili ne podnose |
| | ribavirin. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa dekompenzovanom | Lijek Harvoni + ribavirin^(B) tokom 12 |
| cirozom, bez obzira na | nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). |
| transplantacioni status | |
| | - Lijek Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 |
| | nedjelja može da se razmotri kod |
| | pacijenata koji nijesu pogodni za |
| | liječenje ribavirinom ili ne podnose |
| | ribavirin. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Odrasli pacijenti i adolescenti uzrasta od 12 godina ili stariji sa HHC-om |
| genotipa 3 |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa kompenzovanom cirozom | Lijek Harvoni + ribavirin^(A) tokom 24 |
| i/ili pacijenti kod kojih prethodno | nedjelje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). |
| liječenje nije uspjelo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
^(A)Odrasli: doza ribavirina se bazira na tjelesnoj težini (<75 kg =
1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), primjenjuje se peroralno, podijeljena u
dvije doze, sa hranom. Adolescenti: za preporuke doziranja ribavirina
pogledati tabelu 3 dolje.
^(B)Za preporuke doziranja ribavirina kod pacijenata sa dekompenzovanom
cirozom, pogledati tabelu 2 dolje.
Tabela 2: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa
lijekom Harvoni kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Pacijent | Doza ribavirina* |
+=======================+:=============================================+
| Ciroza | 1000 mg na dan za pacijente čija je tjelesna |
| Child-Pugh-Turcotte | težina< 75 kg i 1200 mg za pacijente čija je |
| (CPT) klase B prije | tjelesna težina ≥ 75 kg |
| transplantacije | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Ciroza CPT klase C | Početna doza od 600 mg, koja se može |
| prije transplantacije | povećati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg za |
| | pacijente čija je tjelesna težina< 75 kgi |
| Ciroza CPT klase B | 1200 mg za pacijente čija je tjelesna težina |
| ili C poslije | ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se |
| transplantacije | početna doza ne podnosi dobro, dozu je |
| | potrebno smanjiti kako je klinički |
| | indikovano na osnovu nivoa hemoglobina |
+-----------------------+----------------------------------------------+
*Ako se više normalizovana doza ribavirina (po težini i funkciji
bubrega) ne može postići zbog lošeg podnošenja, treba razmotriti
korišćenje lijeka Harvoni + ribavirin tokom 24 nedjelje, da bi se
smanjio rizik od relapsa.
Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom,
pogledati takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.
Kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do18 godina preporučuje se
sljedeće doziranje ribavirina, po kome se ribavirin dijeli u dvije
dnevne doze i uzima sa hranom:
Tabela 3: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa
lijekom Harvoni kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna težina u kg | _()Doza ribavirina* |
+:===========================+:========================================+
| <47 | 15 mg/kg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 47-49 | 600 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 50-65 | 800 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| 66-74 | 1000 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥75 | 1200 mg/dnevno |
+----------------------------+-----------------------------------------+
* Ribavirin primijenjen peroralno u dvije podijeljene doze sa hranom.
Promjena doze ribavirina kod odraslih koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na
dan
Ako se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent
ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lijek koja je potencijalno u vezi sa
ribavirinom, dozu ribavirina treba promijeniti ili treba obustaviti
primjenu lijeka, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne
popusti ili dok se ne smanji njena težina. U tabeli 4 su navedene
smjernice za promjenu doze i obustavljanje terapije na osnovu
koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.
Tabela 4: Smjernica za promjenu doze ribavirina kada se istovremeno
primjenjuje sa lijekom Harvoni kod odraslih
------------------------------------------------------------------------
Laboratorijske vrijednosti Smanjiti dozu Obustaviti ribavirin
ribavirina na 600 mg ako:
na dan ako:
---------------------------- ---------------------- --------------------
Hemoglobin kod pacijenata <10 g/dl <8,5 g/dl
koji nemaju srčanu bolest
Hemoglobin kod pacijenata sa pad nivoa hemoglobina <12 g/dl uprkos
istorijom stabilne srčane za ≥2 g/dl tokom bilo smanjenju doze tokom
bolesti kojeg 4‑nedjeljnog 4 nedjelje
perioda liječenja
------------------------------------------------------------------------
Nakon što se prekine primjena ribavirina, bilo zbog poremećaja u
laboratorijskim nalazima ili zbog kliničkih manifestacija, može se
pokušati ponovno uvođenje ribavirina u dozi od 600 mg na dan, i dalje
povećavanje doze do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje
doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).
Pedijatrijska populacija uzrasta do 12 godina
Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta do 12 godina nije utvrđena. Nijesu dostupni podaci za
pedijatrijske pacijente uzrasta do 12 godina.
Propuštena doza
Pacijente treba uputiti da treba da uzmu dodatnu tabletu ako se javi
povraćanje u toku 5 časova od uzimanja lijeka. Ako se povraćanje javi
nakon više od 5 časova od uzimanja lijeka, nije potrebna dodatna doza
(vidjeti odjeljak 5.1).
Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena
uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što prije, i da
sljedeću dozu uzmu u uobičajeno vrijeme. Ako je prošlo više od 18
časova, pacijente treba uputiti da sačekaju i da sljedeću dozu uzmu u
uobičajeno vrijeme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku
dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost
ledipasvira/sofosbuvira nije procijenjena kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]
<30 ml/min/1,73 m²) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji
zahtijeva hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]
klase A, B ili C) (vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost
ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su kod pacijenata sa
dekompenzovanom cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijentima treba dati uputstvo da tabletu progutaju cijelu sa hranom
ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili
drobljenje film tablete (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena sa rosuvastatinom (vidjeti odjeljak 4.5).
Upotreba sa jakim P‑gp induktorima
Medicinski proizvodi koji su jaki induktori P‑glikoproteina (P‑gp) u
crijevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum],
karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primjena će značajno
smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, i može da
dovede do gubitka efikasnosti lijeka Harvoni (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima
koji sadrže sofosbuvir.
Aktivnost specifična za genotip
Za preporučene terapijske režime kod različitih genotipova HCV-a vidjeti
odjeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip,
vidjeti odjeljak 5.1.
Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih
inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Relativna efikasnost 12‑nedjeljnog režima koji se sastoji od kombinacije
ledipasvir/sofosbuvir + ribavarin u poređenju sa 24‑nedjeljnim režimom
sofosbuvir + ribavirin nije ispitana. Konzervativna 24-nedjeljna
terapija savjetuje se kod svih prethodno liječenih pacijenata sa
genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nijesu
bili liječeni (vidjeti odjeljak 4.2). Kod infekcija genotipom 3,
upotrebu lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji sa ribavirinom) treba
razmotriti samo za pacijente za koje se smatra da imaju nizak rizik za
nastanak kliničke progresije bolesti i koji nemaju alternativnu opciju
za liječenje.
Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih
inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se
lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i sa drugim ljekovima
koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.
Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog
razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove (eng.
direct-acting antivirals – DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po
život, pa se zato amjodaron smije koristiti samo kod pacijenata koji
primaju lijek Harvoni u slučajevima kada se drugi alternativni
antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.
Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se
da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja lijeka Harvoni.
Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije
treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom
okruženju.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti
odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona u
toku nekoliko posljednjih mjeseci, a koji treba da započnu terapiju
lijekom Harvoni.
Sve pacijente koji primaju lijek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i
drugim ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih, treba
takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ih
posavjetovati da hitno potraže ljekarski savjet ukoliko osjete te
simptome.
Liječenje pacijenata prethodno izloženih antivirusnim ljekovima sa
direktnim djelovanjem na HCV
U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je liječenje
ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno, uočena je selekcija mutacija
rezistencije na inhibitor NS5A koje značajno smanjuju osjetljivost na
ledipasvir (vidjeti odjeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve
NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema
podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog liječenja režimom koji
sadrži inhibitor NS5A kod pacijenata kod kojih su ledipasvir/sofosbuvir
bili neuspješni. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju
efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je
prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila
neuspješna. Zbog toga takvi pacijenti mogu da zavise od drugih klasa
ljekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga treba razmotriti
dugotrajnije liječenje pacijenata kod kojih su nesigurne opcije za dalje
liječenje.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Harvoni nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) ili završnim
stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Kad se
lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe
Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za pacijente sa klirensom
kreatinina (CrCl) <50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).
Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju
jetre ili poslije transplantacije jetre
Nije ispitana efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji su
inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu
cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili su imali
transplantaciju. Liječenje lijekom Harvoni treba odrediti prema procjeni
potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Primjena sa umjerenim P‑gp induktorima
Ljekovi koji su umjereni P‑gp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin)
mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što
može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne
preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni
(vidjeti odjeljak 4.5).
Primjena sa određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a
Pokazalo se da lijek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito
kada se upotrebljava zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži
tenofovir disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir
ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se
primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije
ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane
sa istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete sa fiksnom
kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir
disoproksil fumarata ili tenofovir disoproksil fumarata koji se daje
zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili
darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja
funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lijek Harvoni istovremeno sa
kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarat ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom
HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija na tenofovir.
Pročitati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir disoproksil
fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat za
preporuke o praćenju funkcije bubrega.
Primjena sa inhibitorima HMG‑CoA reduktaze
Istovremena upotreba lijeka Harvoni i inhibitora HMG‑CoA reduktaze
(statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava
rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena infekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki sa smrtnim
ishodom, su prijavljeni tokom ili poslije tretmana antivirusnim
ljekovima sa direktnim djelovanjem. Treba sprovoditi HBV skrining kod
svih pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti sa istovremenom
infekcijom HBV-om/HCV-om su u riziku od reaktivacije HBV-a i zato iste
treba pratiti i treba djelovati prema trenutnim kliničkim smjernicama.
Pedijatrijska populacija
Lijek Harvoni se ne preporučuje za upotrebu kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta do 12 godina zato što njegova bezbjednost i
efikasnost nijesu ustanovljene kod ove populacije.
Pomoćne supstance
Lijek Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110),
koja može da izazove alergijske reakcije. Isti, takođe, sadrži laktozu.
Zbog toga pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na
galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili sa glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da lijek Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije
koje su utvrđene za ove dvije aktivne supstance zasebno, mogu nastati i
sa lijekom Harvoni.
Mogućnost uticaja lijeka Harvoni na druge ljekove
Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera ljekova P‑gp i proteina
rezistencije na karcinom dojke (eng. breast cancer resistance protein,
BCRP) i može da poveća crijevnu resorpciju istovremeno primijenjenih
supstrata ovih transportera.
Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Harvoni
Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su transportera ljekova P‑gp i BCRP,
dok GS‑331007 to nije.
Ljekovi koji su jaki induktori P‑gp (npr. rifampicin, rifambutin,
kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da
smanje koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako da dovedu
do smanjenog terapijskog efekta ledipasvira/sofosbuvira, i zato su
kontraindikovani za primjenu sa lijekom Harvoni (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji su umjereni P‑gp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin)
mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što
može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne
preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni
(vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji
inhibiraju P‑gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije ledipasvira i
sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS‑331007 u plazmi;
lijek Harvoni se može istovremeno primjenjivati sa inhibitorima P‑gp
i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije ljekova sa
ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.
Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K
Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti Internacionalnog
normalizovanog odnosa (INR) jer može doći do promjene funkcije jetre
tokom liječenja lijekom Harvoni.
Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova
U tabeli 5 nalazi se spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički
značajnih interakcija ljekova (gdje je 90%-ni interval povjerenja [IP]
odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio
unutar „↔“, protezao se iznad „↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih
granica ekvivalencije). Opisane interakcije ljekova zasnivaju se na
ispitivanjima sprovedenim sa ledipasvirom/sofosbuvirom, ili ledipasvirom
i sofosbuvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene
interakcije ljekova koje mogu da nastanu sa ledipasvirom/sofosbuvirom.
Tabela nije sveobuhvatna.
Tabela 5: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na nivoe | Preporuke u vezi sa istovremenom primjenom lijeka |
| | ljekova. | Harvoni |
| | | |
| | Srednja vrijednost | |
| | odnosa (90%-ni interval | |
| | povjerenja) za AUC, | |
| | C_(max), C_(min)^(a, b) | |
+================================================+=========================+======================================================+
| LJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST |
+--------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem |
| | pH. Očekuje se da će ljekovi koji povećavaju |
| | želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. |
+--------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Antacidi | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Npr. aluminijum ili magnezijum hidroksid; | Interakcija nije | Preporučuje se odvojena primjena antacida i lijeka |
| kalcijum karbonat | ispitana. | Harvoni u razmaku od 4 sata. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Antagonisti H₂‑receptora | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Famotidin | Ledipasvir | Antagonisti H₂‑receptora mogu se primjenjivati |
| | | istovremeno sa lijekom Harvoni ili u nekom |
| (40 mg pojedinačna doza)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,80 (0,69, | vremenskom intervalu nakon uzimanja lijeka Harvoni u |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 0,93) | dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom |
| pojedinačna doza)^(c, d) | | famotidina od 40 mg dva puta dnevno. |
| | ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) | |
| Famotidin doziran istovremeno sa lijekom | | |
| Harvoni^(d) | Sofosbuvir | |
| | | |
| Cimetidin^(e) | ↑ C_(max) 1,15 (0,88, | |
| | 1,50) | |
| Nizatidin^(e) | | |
| | ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) | |
| Ranitidin^(e) | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,06 (0,97, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Famotidin | Ledipasvir | |
| | | |
| (40 mg pojedinačna doza)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,83 (0,69, | |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,00) | |
| pojedinačna doza)^(c, d) | | |
| | ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) | |
| Famotidin doziran 12 časova prije lijeka | | |
| Harvoni^(d) | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,00 (0,76, | |
| | 1,32) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,13 (1,07, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Omeprazol | Ledipasvir | Doze inhibitora protonske pumpe uporedive sa dozom |
| | | omeprazola od 20 mg mogu se primijeniti istovremeno |
| (20 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,89 (0,61, | sa lijekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne |
| pojedinačna doza)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,30) | smiju se uzimati prije lijeka Harvoni. |
| pojedinačna doza)^(c,) | | |
| | ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) | |
| Omeprazol doziran istovremeno sa lijekom | | |
| Harvoni | Sofosbuvir | |
| | | |
| Lansoprazol^(e) | ↔ C_(max) 1,12 (0,88, | |
| | 1,42) | |
| Rabeprazol^(e) | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) | |
| Pantoprazol^(e) | | |
| | GS‑331007 | |
| Esomeprazol^(e) | | |
| | ↔ C_(max) 1,14 (1,01, | |
| | 1,29) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) | |
| | | |
| | (Porast želudačne pH) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIARITMICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Interakcija nije | Upotrebljavati samo ako nije dostupna druga |
| | ispitana. | alternativa. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se |
| | | ovaj lijek primjenjuje sa lijekom Harvoni (vidjeti |
| | | odjeljke 4.4 i 4.8). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Digoksin | Interakcija nije | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa digoksinom |
| | ispitana. | može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je |
| | | oprez i preporučuje se praćenje terapijskih |
| | Očekivano: | koncentracija digoksina kad se upotrebljava |
| | | istovremeno sa lijekom Harvoni. |
| | ↑ Digoksin | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Inhibicija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija nije | Kada se dabigatran eteksilat upotrebljava |
| | ispitana. | istovremeno sa lijekom Harvoni, preporučuje se |
| | | kliničko praćenje u okviru koga se traže znakovi |
| | Očekivano: | krvarenja i anemije. Pomoću testova koagulacije mogu |
| | | se identifikovati pacijenti sa povećanim rizikom od |
| | ↑ Dabigatran | krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Inhibicija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije | Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti INR-a |
| | ispitana | uz sve antagoniste vitamina K, jer može doći do |
| | | promjene funkcije jetre tokom liječenja lijekom |
| | | Harvoni. |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija nije | Upotreba lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | karbamazepinom, fenobarbitalom i fenitoinom, jakim |
| Fenobarbital | | intestinalnim induktorima P-gp (vidjeti odjeljak |
| | Očekivano: | 4.3). |
| Fenitoin | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Okskarbazepin | Interakcija nije | Očekuje se da će istovremena upotreba lijeka Harvoni |
| | ispitana. | sa okskarbazepinom smanjiti koncentraciju |
| | | ledipasvira i sofosbuvira, što dovodi do smanjenog |
| | Očekivano: | terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se |
| | | istovremena upotreba ovih ljekova (vidjeti odjeljak |
| | ↓ Ledipasvir | 4.4). |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/ledipasvir | Interakcija nije | Primjena lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| (90 mg pojedinačna doza)^(d) | ispitana. | primjenom rifampicina, jakim intestinalnim |
| | | induktorom P-gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | Rifampicin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) | |
| | | |
| | ↔ AUC | |
| | | |
| | ↔ C_(min) | |
| | | |
| | Uočeno: | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,65 (0,56, | |
| | 0,76) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/sofosbuvir | Interakcija nije | |
| (400 mg pojedinačna doza)^(d) | ispitana. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | Rifampicin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) | |
| | | |
| | ↔ AUC | |
| | | |
| | ↔ C_(min) | |
| | | |
| | Uočeno: | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,23 (0,19, | |
| | 0,29) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,23 (1,14, | |
| | 1,34) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rifabutin | Interakcija nije | Upotreba lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | upotrebom rifabutina, jakim intestinalnim induktorom |
| Rifapentin | | P-gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | Očekuje se da će istovremena upotreba lijeka Harvoni |
| | ↓ Ledipasvir | sa rifapentinom smanjiti koncentraciju ledipasvira i |
| | | sofosbuvira, što dovodi do smanjenog terapijskog |
| | ↓ Sofosbuvir | efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena |
| | | upotreba ovih ljekova. |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| SEDATIVI/HIPNOTICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Midazolam (2,5 mg pojedinačna | Uočeno: | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | midazolama. |
| doza)/ledipasvir (90 mg | Midazolam | |
| | | |
| pojedinačna doza) | ↔ Cmax 1,07 (1,00, | |
| | 1,14) | |
| Ledipasvir (90 mg jednom dnevno) | | |
| | ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) | |
| | | |
| | (Inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | Midazolam | |
| | | |
| | ↔ Cmax 0,95 (0,87, | |
| | 1,04) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) | |
| | | |
| | (Indukcija CYP3A) | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS-331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| LJEKOVI ZA LIJEČENJE HCV INFEKCIJE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Simeprevir (150 mg jednom dnevno)/ledipasvir | Simeprevir | Koncentracije ledipasvira, sofosbuvira i simeprevira |
| (30 mg jednom dnevno) | | povećane su kad se simeprevir koristi istovremeno sa |
| | ↑ C_(max) 2,61 (2,39, | lijekom Harvoni. Ne preporučuje se istovremena |
| | 2,86) | upotreba ovih ljekova. |
| | | |
| | ↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,81 (1,69, | |
| | 2,94) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Simeprevir^(h) | Simeprevir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,96 (0,71, | |
| | 1,30) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,91 (1,26, | |
| | 2,90) | |
| | | |
| | ↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,69 (0,52, | |
| | 0,93) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Efavirenc/emtricitabin/tenofovir disoproksil | Efavirenc | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| fumarat | | efavirenca /emtricitabina /tenofovir disoproksil |
| | ↔ C_(max) 0,87 (0,79, | fumarata. |
| (600 mg/200 mg/300 mg/jednom | 0,97) | |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) | |
| dnevno)^(c, d) | | |
| | ↔ C_(min) 0,91 (0,83, | |
| | 0,99) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,08 (0,97, | |
| | 1,21) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,04 (0,98, | |
| | 1,11) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,79 (1,56, | |
| | 2,04) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,63 (2,32, | |
| | 2,97) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,66 (0,59, | |
| | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) | |
| | | |
| | ↓ C_(min) 0,66 (0,57, | |
| | 0,76) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,03 (0,87, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,86 (0,76, | |
| | 0,96) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,07 (1,02, | |
| | 1,13) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir disoproksil | Emtricitabin | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| fumarat | | emtricitabina /rilpirivina /tenofovir disoproksil |
| | ↔ C_(max) 1,02 (0,98, | fumarata. |
| (200 mg/25 mg/300 mg/jednom dnevno)/ledipasvir | 1,06) | |
| (90 mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,06 (0,97, | |
| | 1,15) | |
| | | |
| | Rilpivirin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,88, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,12 (1,03, | |
| | 1,21) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,32 (1,25, | |
| | 1,39) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,91 (1,74, | |
| | 2,10) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,01 (0,95, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,16 (1,08, | |
| | 1,25) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,05 (0,93, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,06 (1,01, | |
| | 1,11) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,18 (1,13, | |
| | 1,24) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Abakavir/lamivudin | Abakavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | abakavira /lamivudina. |
| (600 mg/300 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 0,92 (0,87, | |
| mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 0,97) | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | |
| | ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) | |
| | | |
| | Lamivudin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,93 (0,87, | |
| | 1,00) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,12 (1,05, | |
| | 1,20) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,10 (1,01, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,26 (1,17, | |
| | 1,36) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,08 (0,85, | |
| | 1,35) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,00 (0,94, | |
| | 1,07) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,08 (1,01, | |
| | 1,14) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI HIV PROTEAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom | Atazanavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | atazanavira (pojačanog ritonavirom). |
| (300 mg/100 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 1,07 (1,00, | |
| mg jednom dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg | 1,15) | Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + |
| jednom dnevno)^(c, d) | | atazanavir/ritonavir pogledati u nastavku. |
| | ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,75 (1,58, | |
| | 1,93) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,98 (1,78, | |
| | 2,20) | |
| | | |
| | ↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,36 (2,08, | |
| | 2,67) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,96 (0,88, | |
| | 1,05) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,13 (1,08, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,28 (1,21, | |
| | 1,36) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/100 mg | Atazanavir | Kad se daje sa tenofovir disoproksil fumaratom koji |
| jednom dnevno) + emtricitabin/tenofovir | | se primjenjuje zajedno s atazanavirom/ritonavirom, |
| disoproksil fumarat (200 mg/300 mg jednom | ↔ C_(max) 1,07 (0,99, | lijek Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira. |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | 1,14) | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| Dozirano istovremeno^(f) | ↑ C_(min) 1,63 (1,45, | ustanovljena. |
| | 1,84) | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | Ritonavir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↔ C_(max) 0,86 (0,79, | |
| | 0,93) | Koncentracije atazanavira takođe su povećane, uz |
| | | rizik od povećanja nivoa bilirubina/žutice. Taj je |
| | ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) | rizik još i veći ako se, kao dio liječenja HCV-a, |
| | | primjenjuje ribavirin. |
| | ↑ C_(min) 1,45 (1,27, | |
| | 1,64) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,98 (0,94, | |
| | 1,02) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,04 (0,96, | |
| | 1,12) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,47 (1,37, | |
| | 1,58) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,47 (1,38, | |
| | 1,57) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,68 (1,54, | |
| | 1,84) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 2,18 (1,91, | |
| | 2,50) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,01 (0,88, | |
| | 1,15) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,17 (1,12, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,42 (1,34, | |
| | 1,49) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | darunavira (pojačanog ritonavirom). |
| (800 mg/100 mg jednom dnevno)/ledipasvir (90 | ↔ C_(max) 1,02 (0,88, | |
| mg jednom dnevno)^(d) | 1,19) | Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + |
| | | darunavir/ritonavir pogledati u nastavku. |
| | ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,97 (0,86, | |
| | 1,10) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,45 (1,34, | |
| | 1,56) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,39 (1,29, | |
| | 1,51) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | |
| | | |
| (800 mg/100 mg jednom dnevno)/sofosbuvir (400 | ↔ C_(max) 0,97 (0,94, | |
| mg jednom dnevno) | 1,01) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,86 (0,78, | |
| | 0,96) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,45 (1,10, | |
| | 1,92) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,90, | |
| | 1,05) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/100 mg | Darunavir | Kada se daje s darunavirom/ritonavirom koji se |
| jednom dnevno) + emtricitabin/tenofovir | | primjenjuje zajedno s tenofovir disoproksil |
| disoproksil fumarat (200 mg/300 mg jednom | ↔ C_(max) 1,01 (0,96, | fumaratom, lijek Harvoni će povećati koncentraciju |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | 1,06) | tenofovira. |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | | |
| dnevno)^(c, d) | ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| Dozirano istovremeno^(f) | ↔ C_(min) 1,08 (0,98, | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | 1,20) | ustanovljena. |
| | | |
| | Ritonavir | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | ↔ C_(max) 1,17 (1,01, | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | 1,35) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,48 (1,34, | |
| | 1,63) | |
| | | |
| | Emtricitabin | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,02 (0,96, | |
| | 1,08) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,03 (0,97, | |
| | 1,10) | |
| | | |
| | Tenofovir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,64 (1,54, | |
| | 1,74) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,59 (1,49, | |
| | 1,70) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,11 (0,99, | |
| | 1,24) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,17 (1,04, | |
| | 1,31) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,63 (0,52, | |
| | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,10 (1,04, | |
| | 1,16) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,26 (1,20, | |
| | 1,32) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Lopinavir pojačan ritonavirom + | Interakcija nije | Kada se daje sa lopinavirom/ritonavirom koji se |
| emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat | ispitana. | primjenjuje zajedno s tenofovir disoproksil |
| | | fumaratom, očekuje se da će lijek Harvoni povećati |
| | Očekivano: | koncentraciju tenofovira. |
| | | |
| | ↑ Lopinavir | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | ↑ Ritonavir | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | ↔ Emtricitabin | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | ↑ Tenofovir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↑ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Tipranavir pojačan ritonavirom | Interakcija nije | Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni |
| | ispitana. | s tipranavirom (koji je pojačan ritonavirom) |
| | | smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do |
| | Očekivano: | smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne |
| | | preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova. |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA LIJEČENJE HIV INFEKCIJE: INHIBITORI INTEGRAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Raltegravir | Raltegravir | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | | raltegravira. |
| (400 mg dva puta dnevno)/ledipasvir (90 mg | ↓ C_(max) 0,82 (0,66, | |
| jednom dnevno)^(d) | 1,02) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,15 (0,90, | |
| | 1,46) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,92 (0,85, | |
| | 1,00) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,89 (0,81, | |
| | 0,98) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Raltegravir | Raltegravir | |
| | | |
| (400 mg dva puta dnevno)/sofosbuvir (400 mg | ↓ C_(max) 0,57 (0,44, | |
| jednom dnevno)^(d) | 0,75) | |
| | | |
| | ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,95 (0,81, | |
| | 1,12) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,87 (0,71, | |
| | 1,08) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,09 (0,99, | |
| | 1,19) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir | Interakcije nijesu | Kad se daje sa |
| disoproksil fumarat | ispitane. | elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir |
| | | disoproksil fumaratom, očekuje se da će lijek |
| (150 mg / 150 mg / 200 mg / 300 mg jednom | Očekivano: | Harvoni povećati koncentraciju tenofovira. |
| dnevno)/ledipasvir (90 mg jednom | | |
| dnevno)^(c)/sofosbuvir (400 mg jednom | ↔ Emtricitabin | Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se |
| dnevno)^(c) | | primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički |
| | ↑ Tenofovir | pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | Uočeno: | |
| | | Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom uz |
| | Elvitegravir | često praćenje funkcije bubrega, ako nijesu dostupne |
| | | druge alternative (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | ↔ C_(max) 0,88 (0,82, | |
| | 0,95) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,36 (1,23, | |
| | 1,49) | |
| | | |
| | Kobicistat | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,25 (1,18, | |
| | 1,32) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 4,25 (3,47, | |
| | 5,22) | |
| | | |
| | Ledipasvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,63 (1,51, | |
| | 1,75) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,91 (1,76, | |
| | 2,08) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,33 (1,14, | |
| | 1,56) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,33 (1,22, | |
| | 1,44) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,53 (1,47, | |
| | 1,59) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Dolutegravir | Interakcija nije | Nije potrebno podešavanje doze. |
| | ispitana. | |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Dolutegravir | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| BILJNI DODACI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Kantarion | Interakcija nije | Primjena lijeka Harvoni je kontraindikovana sa |
| | ispitana. | primjenom kantariona, jakim induktorom intestinalnog |
| | | P‑gp (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↓ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | (Indukcija P‑gp) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| INHIBITORI HMG‑CoA REDUKTAZE |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Rosuvastatin^(g) | ↑ Rosuvastatin | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa |
| | | rosuvastatinom može značajno povećati koncentraciju |
| | (Inhibicija | rosuvastatina (AUC povećana nekoliko puta), što je |
| | transportera lijeka | povezano s povećanim rizikom od miopatije, |
| | OATP i BCRP) | uključujući rabdomiolizu. Istovremena primjena |
| | | lijeka Harvoni sa rosuvastatinom je kontraindikovana |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Pravastatin^(g) | ↑ Pravastatin | Istovremena primjena lijeka Harvoni sa pravastatinom |
| | | može značajno povećati koncentraciju pravastatina, |
| | | što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije. |
| | | Kod ovih pacijenata se preporučuje klinička i |
| | | biohemijska kontrola i može biti potrebno |
| | | prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Drugi statini | Očekivano: | Ne mogu se isključiti interakcije sa drugim |
| | | inhibitorima reduktaze HMG‑CoA. Kad se primjenjuju |
| | ↑ Statini | istovremeno sa lijekom Harvoni, treba razmotriti |
| | | primjenu manje doze statina i sprovoditi pažljivo |
| | | praćenje zbog neželjenih dejstava statina (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| OPIOIDNI ANALGETICI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Metadon | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | metadona. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Metadon | R‑metadon | |
| | | |
| Metadon (terapija održavanja metadonom [30 do | ↔ C_(max) 0,99 (0,85, | |
| 130 mg/dnevno])/sofosbuvir (400 mg jednom | 1,16) | |
| dnevno)^(d) | | |
| | ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,94 (0,77, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | S‑metadon | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,95 (0,79, | |
| | 1,13) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,95 (0,74, | |
| | 1,22) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,95 (0,68, | |
| | 1,33) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,73 (0,65, | |
| | 0,83) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Ciklosporin^(g) | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | ciklosporina. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ Ledipasvir | |
| | | |
| | ↔ Ciklosporin | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Ciklosporin | Ciklosporin | |
| | | |
| (600 mg pojedinačna doza)/sofosbuvir (400 mg | ↔ C_(max) 1,06 (0,94, | |
| pojedinačna doza)^(h) | 1,18) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 2,54 (1,87, | |
| | 3,45) | |
| | | |
| | ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,60 (0,53, | |
| | 0,69) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Takrolimus | Interakcija nije | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni ili |
| | ispitana. | takrolimusa. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ Ledipasvir | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Takrolimus | Takrolimus | |
| | | |
| (5 mg pojedinačna doza)/sofosbuvir (400 mg | ↓ C_(max) 0,73 (0,59, | |
| pojedinačna doza)^(h) | 0,90) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) | |
| | | |
| | Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ C_(max) 0,97 (0,65, | |
| | 1,43) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) | |
| | | |
| | GS‑331007 | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 0,97 (0,83, | |
| | 1,14) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat | Norelgestromin | Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih |
| 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg/etinil estradiol | | kontraceptiva. |
| 0,025 mg) / ledipasvir (90 mg jednom | ↔ C_(max) 1,02 (0,89, | |
| dnevno)^(d) | 1,16) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,09 (0,91, | |
| | 1,31) | |
| | | |
| | Norgestrel | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,03 (0,87, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,00 (0,81, | |
| | 1,23) | |
| | | |
| | Etinil estradiol | |
| | | |
| | ↑ C_(max) 1,40 (1,18, | |
| | 1,66) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,98 (0,79, | |
| | 1,22) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+ |
| Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat | Norelgestromin | |
| 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinil | | |
| estradiol 0,025 mg) / sofosbuvir (400 mg | ↔ C_(max) 1,07 (0,94, | |
| jednom dnevno)^(d) | 1,22) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 1,07 (0,89, | |
| | 1,28) | |
| | | |
| | Norgestrel | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,18 (0,99, | |
| | 1,41) | |
| | | |
| | ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) | |
| | | |
| | ↑ C_(min) 1,23 (1,00, | |
| | 1,51) | |
| | | |
| | Etinil estradiol | |
| | | |
| | ↔ C_(max) 1,15 (0,97, | |
| | 1,36) | |
| | | |
| | ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) | |
| | | |
| | ↔ C_(min) 0,99 (0,80, | |
| | 1,23) | |
+------------------------------------------------+-------------------------+------------------------------------------------------+
a. Srednja vrijednost odnosa (90% IP) farmakokinetike ljekova
istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u
kombinaciji. Bez efekta = 1,00.
b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca.
c. Primijenjen kao lijek Harvoni.
d. Opseg u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70‑143%.
e. Ovo su ljekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične
interakcije.
f. Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil
fumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je
slične rezultate.
g. Ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna lijeka sa
direktnim dejstvom.
h. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije od 80‑125%.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Reproduktivno sposobne žene/kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, potreban
je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod pacijentkinja i
partnerki pacijenata muškog pola. Značajni teratogeni i/ili embriocidni
efekti pokazani su kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu.
Žene koje su sposobne da rađaju ili njihovi partneri moraju da koriste
efikasni oblik kontracepcije tokom liječenja i u periodu nakon završetka
liječenja kako je preporučeno u Sažetku karakteristika lijeka za
ribavirin. Dodatne informacije pročitati u Sažetku karakteristika lijeka
za ribavirin.
Trudnoća
Nema podataka, ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili
lijeka Harvoni kod trudnica ograničeni (rezultati iz manje od 300
trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva u
odnosu na reproduktivnu toksičnost. Nijesu opaženi značajni efekti
ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića.
Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti
sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Harvoni
tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi.
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se ledipasvir
i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odjojčad. Stoga, lijek
Harvoni ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Harvoni na fertilitet kod
ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva
ledipasvira ili sofosbuvira na fertilitet.
Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Harvoni, važe
kontraindikacije usljed primjene ribavirina tokom trudnoće i dojenja
(vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema
ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti
treba da imaju u vidu da je umor bio češći kod pacijenata liječenih
ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih
Procjena bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira zasniva se na udruženim
podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION‑3, ION‑1 i ION‑2) u
koja je bilo uključeno 215, 539 odnosno 326 pacijenata koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i 216, 328
odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje. U ta
ispitivanja nijesu bile uključene kontrolne grupe koje nijesu primale
ledipasvir/sofosbuvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slijepo
poređenje bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira (12 nedjelja) i placeba
kod 155 pacijenata sa cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).
Procenat pacijenata kod kojih je liječenje trajno prekinuto zbog
neželjenih dejstava iznosio je 0%, <1%, odnosno 1% kod pacijenata koji
su primali ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i <1%,
0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje.
U kliničkim ispitivanjima umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata
liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom. Kada se
ledipasvir/sofosbuvir ispitivao sa ribavirinom, najčešća neželjena
dejstva kombinovane terapije ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin bila su
konzistentna sa poznatim bezbjednosnim profilom ribavirina, bez
povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih dejstava.
Sljedeća neželjena dejstva utvrđena su za Harvoni (tabela 6). Neželjena
dejstva su klasifikovana u nastavku prema klasi sistema organa i
učestalosti ispoljavanja. Učestalost se definiše kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka
(≥1/10 000 i <1/1000), ili veoma rijetka (<1/10 000).
Tabela 6: Neželjene reakcije na lijek utvrđene sa lijekom Harvoni
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjena reakcija na lijek |
+:====================================+:============================================+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | Glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | Osip |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Angioedem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Opšti poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | Umor |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili pacijenti koji čekaju
transplantaciju jetre, ili poslije transplantacije jetre
Bezbjednosni profil kombinacije ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom
tokom 12 ili 24 nedjelje, kod odraslih sa dekompenzovanom bolešću jetre
i/ili kod pacijenata nakon transplantacije, procijenjen je u dvije
otvorene studije (SOLAR‑1 i SOLAR-2). Nijesu zabilježene nove neželjene
reakcije na lijek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod
pacijenata nakon transplantacije jetre koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji,
uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji
u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa
dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije, zabilježeni
neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke sekvele uznapredovale
bolesti jetre i/ili transplantacije, ili su bili u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom ribavirina (vidjeti odjeljak 5.1 za detalje o
ovoj studiji).
Smanjenje vrijednosti hemoglobina na <10 g/dl i <8,5 g/dl tokom
liječenja zabilježeno je kod 39%, odnosno 13% pacijenata liječenih
kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Primjena ribavirina
prekinuta je kod 15% pacijenata.
Kod 7% primalaca transplantata jetre modifikovan je njihov
imunosupresivni agens.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod adolescenata starosti od 12
do <18 godina bazirana je na podacima iz Faze 2 otvorenog kliničkog
ispitivanja (Studija 1116) koja je uključila 100 pacijenata sa HCV
infekcijom genotipa 1 koji su liječeni kombinacijom
ledipasvir/sofosbuvir tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije su u
skladu sa onima koje su uočene u kliničkim studijama za
ledipasvir/sofosbuvir kod odraslih (pogledajte Tabelu 6).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se
lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i/ili sa drugim
ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno
tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim
ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata
opaženih pri ovim nivoima doze, a neželjena dejstva su imala sličnu
učestalost i težinu kao i ona zabilježena u grupama koje su primale
placebo. Dejstva viših doza nijesu poznata.
Nije dostupan specifičan antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U
slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti.
Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od opštih suportivnih
mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje
kliničkog stanja pacijenta. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do
značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom procentu
vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti
glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS‑331007, uz odnos
ekstrakcije od 53%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva
ATC kod: J05AP51
Mehanizam dejstva
Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je
neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a.
Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća,
jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije
rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu
djelovanja usmjeren na NS5A.
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK
polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je
nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje
farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS‑461203), koji se
može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djeluje kao
terminator lanca. GS‑461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije
inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza, niti je inhibitor
mitohondrijske RNK-polimeraze.
Antivirusno dejstvo
Vrijednosti EC₅₀ ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune dužine
ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih
izolata navedene su u tabeli 7. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo
efekta na anti‑HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti‑HCV
aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Tabela 7: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona
+-----------+-------------------------------+---------------------------------+
| Replikoni | Aktivnost ledipasvira (EC₅₀, | Aktivnost sofosbuvira (EC₅₀, |
| genotipa | nM) | nM) |
| +---------------+---------------+----------------+----------------+
| | Stabilni | NS5A | Stabilni | NS5B |
| | replikoni | tranzitorni | replikoni | tranzitorni |
| | | replikoni | | replikoni |
| | | | | |
| | | Medijana | | Medijana |
| | | (opseg)^(a) | | (opseg)^(a) |
+:==========+:==============+:==============+:===============+:===============+
| Genotip | 0,031 | 0,018 | 40 | 62 (29‑128) |
| 1a | | (0,009‑0,085) | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,004 | 0,006 | 110 | 102 (45‑170) |
| 1b | | (0,004‑0,007) | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 21‑249 | - | 50 | 29 (14‑81) |
| 2a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 16‑530^(b) | - | 15^(b) | - |
| 2b | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 168 | - | 50 | 81 (24‑181) |
| 3a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,39 | - | 40 | - |
| 4a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,60 | - | - | - |
| 4d | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 0,15^(b) | - | 15^(b) | - |
| 5a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 1,1^(b) | - | 14^(b) | - |
| 6a | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
| Genotip | 264^(b) | - | - | - |
| 6e | | | | |
+-----------+---------------+---------------+----------------+----------------+
a. Tranzitorni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata
pacijenata.
b. Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrijebljeni himerni replikoni
koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje
sofosbuvira bili upotrijebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz
genotipova 2b, 5a ili 6a.
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na ledipasvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena senzitivnost na
ledipasvir bila je povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H kako u
genotipu 1a tako i u genotipu 1b. Pored toga, nastala je Q30E
supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova
pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu senzitivnosti >100 i
≤1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a, i
P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu >1000 puta
su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a, i A92K i Y93H u
genotipu 1b.
Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na sofosbuvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a
i 6a. Smanjena senzitivnost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom
S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona.
Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova
dovela je do 2 do 18 puta smanjene senzitivnosti na sofosbuvir i
smanjila je kapacitet reprodukcije virusa za 89% do 99% u poređenju sa
odgovarajućim divljim tipom.
U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 1
U analizi udruženih podataka pacijenata koji su primali
ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze III (ION‑3, ION‑1 i ION‑2),
37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je
kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspjeha ili
ranog prekida primjene lijeka tokom ispitivanja i jer su imali HCV
RNK >1000 IJ/ml. Podaci detaljnog sekvencioniranja za NS5A i NS5B
(granična vrijednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja bili su
dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.
Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated
variants, RAV) uočene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37
pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nijesu
ostvarili održivu virusološku reakciju (eng. sustained virologic
response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili
kriterijume za provjeru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je
jednu ili više NS5A RAV na pozicijama K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u
vrijeme virusološkog neuspjeha, dok se kod preostalih 7/29 pacijenata
nije otkrila nijedna NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha. Najčešće
varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b
koji su zadovoljili kriterijume za provjeru rezistencije, 7/8 (88%)
nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme
virusološkog neuspjeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vrijeme
virusološkog neuspjeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata
koji nijesu imali NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha, 7
pacijenata primalo je terapiju tokom 8 nedjelja (n = 3
ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinom), a 1 je pacijent primao ledipasvir/sofosbuvir tokom 12
nedjelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod
pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha
pokazali su od 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu
senzitivnost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H
u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a,
dovela je do jako smanjene senzitivnosti na ledipasvir (promjena u EC₅₀
u rasponu od 544 do 1677 puta).
Među pacijentima sa urađenom transplantacijom koji imaju kompenzovano
oboljenje jetre ili među pacijentima sa kompenzovanim oboljenjem jetre
ili prije ili poslije transplantacije (studije SOLAR-1 i SOLAR-2),
relaps je povezan sa otkrivanjem jednog ili više od sljedećih NS5A RAV:
K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C kod 12/14 pacijenata sa
genotipom 1a, i L31M, Y93H/N kod 6/6 pacijenata sa genotipom 1b.
NS5B supstitucija E237G je otkrivena kod 3 pacijenta (1 genotipa 1b i 2
genotipa 1a) u fazi III studija (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 pacijenta sa
infekcijom genotipa 1a u studijama SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa.
Supstitucija E237G je pokazala smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir od
1,3 puta u graničnoj vrijednosti replikona genotipa 1a. Klinički značaj
ove supstitucije trenutno nije poznat.
Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije
bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspjeha u
ispitivanjima faze III. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B
S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog
pacijenta u vrijeme virusološkog neuspjeha nakon 8 nedjelja liječenja
ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze II (LONESTAR). Taj
pacijent je kasnije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom
tokom 24 nedjelje i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.
U studiji SIRIUS (pogledati odjeljak „Klinička efikasnost i bezbjednost“
ispod), 5 pacijenata sa infekcijom genotipom 1 imalo je relaps nakon
liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina.
Prilikom relapsa su uočene NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a:
Q30R/H + L31M/V [n=1] i Q30R [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).
U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6
NS5A RAV: Nije bilo pacijenata koji su inficirani genotipom 2 i koji su
imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na
NS5A RAV u momentu neuspjeha.
Kod pacijenata inficiranih genotipom 3 koji su imali virusološki
neuspjeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumijeva i povećanje RAV prisutnog
na početku) tipično nije bio detektovan u momentu neuspjeha (n=17).
Što se tiče pacijenata inficiranih genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj
pacijenta je bio evaluiran (ukupno 5 pacijenata sa neuspjehom
liječenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog
pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutne na početku registrovane
i u vrijeme neuspjeha kod svih pacijenata. U studiji SOLAR-2, kod jednog
pacijenta sa genotipom 4d u vrijeme relapsa razvila se NS5B supstitucija
E237G. Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.
NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17
neuspješno liječenih pacijenata genotipa 3, i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1
neuspješno liječenih pacijenata genotipa 4, 5 i 6.
Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod
liječenja
Odrasli sa genotipom 1
Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV
koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi zbirnih
podataka iz ispitivanja faze III, 16% pacijenata imalo je početne NS5A
RAV utvrđene populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na
podtip. Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni kod pacijenata koji su
u ispitivanjima faze III imali relaps (vidjeti odjeljak „Klinička
efikasnost i bezbjednost“).
Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina)
prethodno liječenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION‑2), 4/4
pacijenta s početnim NS5A RAV koji nose promjenu u senzitivnosti na
ledipasvir ≤100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj grupi
(pacijenti sa početnim NS5A RAV koji su nosili promjenu >100 puta),
relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez
ikakvih početnih RAV ili kod RAV koji nose promjenu ≤100 puta.
Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom
prethodno liječenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS,
n=77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV koji su imali >100 puta
redukovanu senzitivnost na ledipasvir postiglo je SVR12.
Među subjektima poslije transplantacije sa kompenzovanim oboljenjem
jetre (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), nije bilo relapsa kod pacijenata sa
početnim NS5A RAV (n = 23) nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinom tokom 12 nedjelja. Među pacijentima sa kompenzovanim
oboljenjem jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25%)
pacijenata sa NS5A RAV koji su imali rezistenciju > 100 puta imalo je
relaps nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirinim, u poređenju sa 7/120 (6%) kod onih bez početnih NS5A RAV
ili RAV koji su imali promjenu ≤ 100 puta.
Grupu NS5A RAV koji su nosili povećanje >100 puta i koji su bili uočeni
kod pacijenata činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A,
Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Proporcija
takvih početnih NS5A RAV uočenih pomoću detaljnog sekvencioniranja
kretala se od vrlo male (granična vrijednost testa = 1%) do velike (veći
dio populacije plazme).
Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila
otkrivena populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B
sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze III. SVR je
postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F + C316N; n = 1 sa L159F;
i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa
rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.
Odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6
Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV na ishod
liječenja za pacijente sa HHV-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5
ili 6 nije u cjelini procijenjen. Nijesu registrovane velike razlike u
ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV.
Unakrsna rezistencija
Ledipasvir je bio potpuno aktivan u odnosu na supstituciju S282T u NS5B
povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A
povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na
sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv
supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne ljekove
direktnog djelovanja sa različitim mehanizmom djelovanja, kao što su
NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije
NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno
djelovanje drugih inhibitora NS5A.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) bila je
procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze III sa podacima dostupnim
za ukupno 1950 pacijenata sa HHC-om genotipa 1. Tri ispitivanja faze III
uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze
koji prethodno nijesu bili liječeni (ION‑3); jedno ispitivanje kod
pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni
(ION‑1); i jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod
kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspješna,
uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION‑2).
Pacijenti u tim ispitivanjima imali su kompenzovanu bolest jetre. Sva
tri ispitivanja faze III procjenjivala su efikasnost
ledipasvira/sofosbuvira sa ribavirinom ili bez njega.
Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV
RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa
COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure
System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25
IJ/ml. SVR je bio primarni ishod prema kojem se određivala stopa
izlječenja HCV-a, koje se definisalo kao HCV RNK manji od LLOQ 12
nedjelja nakon završetka liječenja.
Odrasli bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION‑3
(ispitivanje 0108) – genotip 1
U ispitivanju ION‑3 procjenjivalo se 8 nedjelja liječenja
ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili bez njega, i 12 nedjelja
liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom pacijenata s HHC-om genotipa 1, bez
ciroze, koji prethodno nijesu bili liječeni. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i
stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).
Tabela 8: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑3
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | UKUPNO |
| | | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja | (n=647) |
| | | | | |
| | (n=215) | (n=216) | (n=216) | |
+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Starost (godine): medijana | 53 (22‑75) | 51 (21‑71) | 53 (20‑71) | 52 (20‑75) |
| (opseg) | | | | |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Muški pol | 60% (130) | 54% (117) | 59% (128) | 58% (375) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 21% (45) | 17% (36) | 19% (42) | 19% (123) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| bijelci | 76% (164) | 81% (176) | 77% (167) | 78% (507) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Genotip 1a | 80% (171) | 80% (172) | 80% (172) | 80% (515)^(a) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| IL28CC genotip | 26% (56) | 28% (60) | 26% (56) | 27% (172) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F0‑F1 | 33% (72) | 38% (81) | 33% (72) | 35% (225) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F2 | 30% (65) | 28% (61) | 30% (65) | 30% (191) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | F3‑F4 | 36% (77) | 33% (71) | 37% (79) | 35% (227) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nije moguće | <1% (1) | 1% (3) | 0% (0) | <1% (4) |
| | protumačiti | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 8 nedjelja
LDV/SOF-om nije bio potvrđen podtip genotipa 1.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 9: Stope odgovora u ispitivanju ION‑3
+---------------------------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | (n=215) | (n=216) | (n=216) |
+:=================+:===================+:=================+:=================+:==================+
| SVR | 94% (202/215) | 93% (201/216) | 96% (208/216) |
+---------------------------------------+------------------+------------------+-------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Virusološki | 0/215 | 0/216 | 0/216 |
| | neuspjeh tokom | | | |
| | terapije | | | |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Relaps^(a) | 5% (11/215) | 4% (9/214) | 1% (3/216) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Drugo^(b) | < 1% (2/215) | 3% (6/216) | 2% (5/216) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| Genotip |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Genotip 1a | 93% (159/171) | 92% (159/172) | 96% (165/172) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
| | Genotip 1b | 98% (42/43) | 95% (42/44) | 98% (43/44) |
+------------------+--------------------+------------------+------------------+-------------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
Osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije
bilo lošije od osmonedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95%-tni interval povjerenja: od
-3,9% do 5,7%) i 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom
(terapijska razlika ‑2,3%; 97,5%-tni interval povjerenja: od -7,2% do
3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK <6 miliona IJ/ml, SVR je bio
97% (119/123) uz osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom, i
96% (126/131) uz 12-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.
Tabela 10: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju
ION‑3, populacija sa virusološkim neuspjehom*
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | | |
| | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | (n=213) | (n=210) | (n=211) |
+:==================+:========================+:==================+:==================+:==================+
| Pol |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Muški | 8% (10/129) | 7% (8/114) | 2% (3/127) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ženski | 1% (1/84) | 1% (1/96) | 0% (0/84) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| IL28 genotip |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | CC | 4% (2/56) | 0% (0/57) | 0% (0/54) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ne-CC | 6% (9/157) | 6% (9/153) | 2% (3/157) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početni HCV RNK^(a) |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | HCV RNK <6 miliona | 2% (2/121) | 2% (3/136) | 2% (2/128) |
| | IJ/ml | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | HCV RNK ≥6 miliona | 10% (9/92) | 8% (6/74) | 1% (1/83) |
| | IJ/ml | | | |
+-------------------+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Pacijenti izgubljeni za praćenje ili oni koji su povukli pristanak bili
su isključeni.
a. Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV
RNK pacijenta može se razlikovati od posjete do posjete.
Odrasli sa ili bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION‑1
(ispitivanje 0102) – genotip 1
Ispitivanje ION‑1 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa HHC-om genotipa 1,
uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji
prethodno nijesu bili liječeni. Randomizacija je bila stratifikovana
prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram
1b).
Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑1
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+ RBV 12 | LDV/SOF | LDV/SOF+ RBV 24 | UKUPNO |
| | | nedjelja | | nedjelja | |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelja | | (n=865) |
| | | (n=217) | | (n=217) | |
| | (n=214) | | (n=217) | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Starost (godine): medijana | 52 (18‑75) | 52 (18‑78) | 53 (22‑80) | 53 (24‑77) | 52 (18‑80) |
| (opseg) | | | | | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Muški pol | 59% (127) | 59% (128) | 64% (139) | 55% (119) | 59% (513) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 11% (24) | 12% (26) | 15% (32) | 12% (26) | 12% (108) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bijelci | 87% (187) | 87% (188) | 82% (177) | 84% (183) | 85% (735) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Genotip 1a^(a) | 68% (145) | 68% (148) | 67% (146) | 66% (143) | 67% (582) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IL28CC genotip | 26% (55) | 35% (76) | 24% (52) | 34% (73) | 30% (256) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F0‑F1 | 27% (57) | 26% (56) | 29% (62) | 30% (66) | 28% (241) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F2 | 26% (56) | 25% (55) | 22% (47) | 28% (60) | 25% (218) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F3‑F4 | 47% (100) | 48% (104) | 49% (107) | 42% (91) | 46% (402) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Nije moguće | <1% (1) | 1% (2) | <1% (1) | 0% (0) | <1% (4) |
| | protumačiti | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
a. Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 12 nedjelja
LDV/SOF-om, jednog pacijenta u grupi liječenoj 12 nedjelja
LDV/SOF+RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje
LDV/SOF-om, i dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje
LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 12: Stope odgovora u ispitivanju ION‑1
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV 12 | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV 24 |
| | | nedjelja | | nedjelje |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelje | |
| | | (n=217) | | (n=217) |
| | (n=214) | | (n=217) | |
+:===============+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| SVR | 99% (210/213) | 97% (211/217) | 98% (213/217) | 99% (215/217) |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Virusološki | 0/213^(a) | 0/217 | <1% (1/217) | 0/216 |
| | neuspjeh tokom | | | | |
| | terapije | | | | |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Relaps^(b) | <1% (1/212) | 0/217 | <1% (1/215) | 0/216 |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugi^(c) | <1% (2/213) | 3% (6/217) | <1% (2/217) | <1% (2/217) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Genotip |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1a | 98% (142/145) | 97% (143/148) | 99% (144/146) | 99% (141/143) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1b | 100% (67/67) | 99% (67/68) | 97% (67/69) | 100% (72/72) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza^(d) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 99% (176/177) | 97% (177/183) | 98% (181/184) | 99% (178/180) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 94% (32/34) | 100% (33/33) | 97% (32/33) | 100% (36/36) |
+----------------+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe liječene 12
nedjelja LDV/SOF-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske
grupe liječene 24 nedjelje LDV/SOF+RBV, jer su imali HHC genotipa 4.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
d. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
Odrasli sa ili bez ciroze koji su prethodno bili liječeni – ION‑2
(ispitivanje 0109) – genotip 1
ION‑2 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procjenjivalo
12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili
bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom
ili bez nje zaraženih genotipom 1 HCV‑a kod kojih je prethodna terapija
režimom na bazi interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su
sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana
prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b)
i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram odsustva
reakcije).
Tabela 13: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION‑2
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Raspodjela pacijenata | LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | UKUPNO |
| | | | | | |
| | 12 nedjelja | RBV | 24 nedjelje | RBV | (n=440) |
| | | | | | |
| | (n=109) | 12 nedjelja | (n=109) | 24 nedjelje | |
| | | | | | |
| | | (n=111) | | (n=111) | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Starost (godine): medijana | 56 (24‑67) | 57 (27‑75) | 56 (25‑68) | 55 (28‑70) | 56 (24‑75) |
| (opseg) | | | | | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Muški pol | 68% (74) | 64% (71) | 68% (74) | 61% (68) | 65% (287) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Rasa: crnci/afroamerikanci | 22% (24) | 14% (16) | 16% (17) | 18% (20) | 18% (77) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bijelci | 77% (84) | 85% (94) | 83% (91) | 80% (89) | 81% (358) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Genotip 1a | 79% (86) | 79% (88) | 78% (85) | 79% (88) | 79% (347) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodna anti-HCV terapija |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | PEG‑IFN+RBV | 39% (43) | 42% (47) | 53% (58) | 53% (59) | 47% (207)^(a) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Inhibitor HCV | 61% (66) | 58% (64) | 46% (50) | 46% (51) | 53% (231)^(a) |
| | proteaze + | | | | | |
| | PEG‑IFN+RBV | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IL28CC genotip | 9% (10) | 10% (11) | 14% (16) | 16% (18) | 13% (55) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Metavir-rezultat određen FibroTestom ^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F0‑F1 | 14% (15) | 10% (11) | 12% (13) | 16% (18) | 13% (57) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F2 | 28% (31) | 26% (29) | 28% (31) | 30% (33) | 28% (124) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | F3‑F4 | 58% (63) | 64% (71) | 58% (63) | 54% (60) | 58% (257) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Nije moguće | 0% (0) | 0% (0) | 2% (2) | 0% (0) | <1% (2) |
| | protumačiti | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
a. Prethodno liječenje režimom na bazi nepegiliranog interferona bilo je
neuspješno kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24
nedjelje LDV/SOF-om i jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24
nedjelje LDV/SOF+RBV-om.
b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na
Metavir-rezultate prema sljedećem: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2;
0,59‑1,00 = F3‑F4.
Tabela 14: Stope reakcije u ispitivanju ION‑2
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| | | | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje | 24 nedjelje |
| | | | | |
| | (n=109) | (n=111) | (n=109) | (n=111) |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| SVR | 94% (102/109) | 96% (107/111) | 99% (108/109) | 99% (110/111) |
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Virusološki | 0/109 | 0/111 | 0/109 | <1% (1/111) |
| | neuspjeh tokom | | | | |
| | terapije | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Relaps^(a) | 6% (7/108) | 4% (4/111) | 0/109 | 0/110 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugo^(b) | 0/109 | 0/111 | <1% (1/109) | 0/111 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Genotip |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1a | 95% (82/86) | 95% (84/88) | 99% (84/85) | 99% (87/88) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Genotip 1b | 87% (20/23) | 100% (23/23) | 100% (24/24) | 100% (23/23) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 95% (83/87) | 100% | 99% | 99% (88/89) |
| | | | (88/88)^(c) | (85/86)^(c) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da^(d) | 86% (19/22) | 82% (18/22) | 100% (22/22) | 100% (22/22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodna anti-HCV terapija |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | PEG‑IFN+RBV | 93% (40/43) | 96% (45/47) | 100% (58/58) | 98% (58/59) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Inhibitor HCV | 94% (62/66) | 97% (62/64) | 98% (49/50) | 100% (51/51) |
| | proteaze + | | | | |
| | PEG‑IFN+RBV | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata s HCV RNK
b. Drugo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
c. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
d. Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥5 na biopsiji jetre ili
rezultat FibroTesta >0,75 i (APRI) >2
Tabela 15 prikazuje stope relapsa kod 12-nedjeljnih režima (sa
ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (vidjeti takođe
prethodni odjeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a udruženih sa
rezistencijom na ishod liječenja”). Pacijenti bez ciroze imali su relaps
samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije
ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom imali su
relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i odsustvu početnih NS5A RAV.
Tabela 15: Stope relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION‑2
+------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| | | | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje | 24 nedjelje |
| | | | | |
| | (n=109) | (n=111) | (n=109) | (n=111) |
+:===============+:==================+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Broj pacijenata kod kojih je | 108 | 111 | 109 | 110 |
| postignuta reakcija na kraju | | | | |
| liječenja | | | | |
+------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciroza |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 5% (4/86)^(a) | 0% (0/88)^(b) | 0% (0/86)^(b) | 0% (0/88) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 14% (3/22) | 18% (4/22) | 0% (0/22) | 0% (0/22) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prisustvo početnih supstitucija u NS5A povezanih sa rezistencijom^(c) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ne | 3% (3/91)^(d) | 2% (2/94) | 0% (0/96) | 0% (0/95)^(f) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Da | 24% (4/17)^(e) | 12% (2/17) | 0% (0/13) | 0% (0/14) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
a. Ova 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom imala su početne polimorfizme
NS5A povezane sa rezistencijom.
b. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize
ove podgrupe.
c. Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A
povezane sa rezistencijom koji su nosili >2,5 puta veću promjenu u EC₅₀
(K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D,
A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a, i L31I/F/M/V,
P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).
d. 3/3 pacijenta imalo je cirozu.
e. 0/4 pacijenta imalo je cirozu.
f. Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje (eng. viral
load) postiglo
Prethodno liječeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – genotip 1
U studiju SIRIUS bili su uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom
koji su imali neuspjeh liječenja pegiliranim interferonom (PEG IFN) +
ribavirin, i potom neuspješno liječenje režimom sastavljenim od
pegiliranog interferona + ribavirin + inhibitor proteaze NS3/4A. Ciroza
je potvrđena biopsijom, fibroskenom (>12,5 kPa) ili FibroTestom >0,75 i
indeksom odnosa AST: trombociti (eng. AST: platelet ratio index - APRI)
>2.
U studiji (dvostruko slijepa i placebom kontrolisana) se evaluiralo
24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (sa placebom umjesto
ribavirina) naspram 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa
ribavirinom. U posljednjoj terapijskoj grupi pacijenti su primali
placebo (za ledipasvir/sofosbuvir i ribavirin) tokom prvih 12 nedjelja,
nakon čega je slijedila aktivna zaslijepljena terapija tokom narednih 12
nedjelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram
1b) i prethodne reakcije na terapiju (da li je bio postignut HCV
RNK
Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane u dvije terapijske
grupe. Medijana za godine starosti bila je 56 godina (opseg: od 23 do
77); 74% pacijenata je bilo muškog pola; 97% su bili bijelci; 63% su
imali infekciju genotipom 1a HCV-a; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT
ili TT).
Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primjenu terapije
dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149
postiglo SVR12 u obije terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenata u grupi
ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom tokom 12 nedjelja, i 97% (75/77)
pacijenata u grupi ledipasvir/sofosbuvir tokom 24 nedjelje. Svih 5
pacijenata koji nijesu postigli SVR12 su relapsirali nakon postizanja
odgovara registrovanog na kraju liječenja (iznad pogledati odjeljak
„Rezistencija“ – „U kliničkim ispitivanjima“).
Prethodno liječeni odrasli koji nijesu postigli uspjeh sa kombinacijom
sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN
Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji prethodno nijesu
uspjeli sa terapijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN podržana je sa
dvije kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom
genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno
imali neuspjeh liječenja kombinacijom sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN
ili sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin, liječeni su
ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tokom 12 nedjelja; SVR je bio 100%
(44/44). U studiju ION‑4 uključeno je 13 HCV/HIV-1 koinficiranih
pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa cirozom, koji
nijesu uspjeli sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100%
(13/13) nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.
Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ION‑4
ION‑4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se ispitivala
bezbjednost i efikasnost terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez
ribavirina tokom 12 nedjelja kod pacijenata koji do tada nijesu liječeni
zbog HCV infekcije, i kod pacijenta koji su prethodno liječeni, a koji
imaju HHC genotipa 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV 1. Pacijenti koji su već
liječeni nijesu postigli uspjeh sa prethodnom terapijom sa režimom
PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteaze ili sofosbuvir + ribavirin
± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretroviralnoj terapiji za
HIV 1, koja je uključivala emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat u
kombinaciji sa efavirencom, rilpivirinom ili raltegravirom.
Medijana starosti bila je 52 godine (opseg: od 26 do 72); 82% pacijenata
bili su muškog pola; 61% su bili bijelci; 34% su bili crnci; 75% je
imalo HCV infekciju genotipa 1a; 2% je imalo infekciju genotipa 4; 76%
je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu
cirozu. Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo
liječeno nekom vrstom terapije.
Tabela 16: Stope reakcije u ispitivanju ION‑4
+----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | LDV/SOF |
| | |
| | 12 nedjelja |
| | |
| | (n=335) |
+:===================+:===================+:===========================+:====================================+
| SVR | 96% (321/335)^(a) |
+----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Virusološki neuspjeh tokom terapije | <1% (2/335) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Relaps^(b) | 3% (10/333) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Drugi^(c) | <1% (2/335) |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SVR stope za odabrane podgrupe |
+--------------------+-------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Pacijenti sa cirozom | 94% (63/67) |
+--------------------+--------------------+----------------------------+-------------------------------------+
| | | Prethodno liječeni | 98% (46/47) |
| | | pacijenti sa cirozom | |
+--------------------+--------------------+----------------------------+-------------------------------------+
a. U studiju je bilo uključeno 8 pacijenata sa HCV infekcijom genotipa
4, pri čemu je 8/8 postiglo SVR12.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu
zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za
praćenje).
Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ERADICATE
ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje u kojem se procjenjivalo 12
nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom kod 50 pacijenata sa HHC-om
genotipa 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio
prethodno liječen anti-HCV terapijom i nijedan nije imao cirozu; 26%
(13/50) pacijenata prethodno nije bilo liječeno antiretrovirusnim
ljekovima za liječenje HIV infekcije, a 74% (37/50) pacijenata
istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju za liječenje HIV
infekcije. U vrijeme prelazne analize, 40 pacijenata je dostiglo 12
nedjelja nakon liječenja, a SVR12 je bio 98% (39/40).
Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i poslije transplantacije
jetre – SOLAR‑1 i SOLAR-2
SOLAR‑1 i SOLAR-2 su dvije otvorene kliničke studije kojima se
procijenilo 12- i 24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u
kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata inficiranih HVC-om genotipa 1
i 4 kojima je transplantirana jetra i/ili koji imaju dekompenzovano
oboljenje jetre. Obije studije su bile identično koncipirane. Pacijenti
su uključeni u jednu od sedam grupa na osnovu statusa transplantacije
jetre i ozbiljnosti oštećenja jetre (pogledati Tabelu 17). Pacijenti sa
CPT rezultatom >12 su isključeni. Unutar svake grupe, pacijenti su
randomizirani u promjeru 1:1 za primanje ledipasvira/sofosbuvira +
ribavirin u trajanju od 12 ili 24 nedjelje.
Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene u svim
grupama za liječenje. Od 670 liječenih pacijenata, medijana starosti
bila je 59 godina (opseg od 21 do 81); 77% pacijenata bili su muškog
pola; 91% su bili bijelci; srednji indeks tjelesne mase bio je 28 kg/m²
(opseg od 18 do 49 kg/m²); 94% i 6% imalo je HCV infekciju genotipa 1
odnosno 4; 78% pacijenata je imalo neuspjeh sa prethodnom HCV terapijom.
Među pacijentima koji su imali dekompenzovanu cirozu prije ili poslije
transplantacije, 64% i 36% su bili CPT klase B odnosno C na skriningu,
24% je imalo rezultat početnog Modela za posljednju fazu bolesti jetre
(MELD) veći od 15.
Tabela 17: Kombinovane stope odgovora (SVR12) u studijama SOLAR‑1 i
SOLAR-2
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF+RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 24 nedjelje |
| | | |
| | (n = 307)^(a,b) | (n = 307)^(a,b) |
+:==========================+:========================+:========================+
| | SVR | SVR |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prije transplantacije |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT B | 87% (45/52) | 92% (46/50) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT C | 88% (35/40) | 83% (38/46) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poslije transplantacije |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Metavir rezultat F0‑F3 | 95% (94/99) | 99% (99/100) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT A^(c) | 98% (55/56) | 96% (51/53) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT B^(c) | 89% (41/46) | 96% (43/45) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CPT C^(c) | 57% (4/7) | 78% (7/9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| FCH | 100% (7/7) | 100% (4/4) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Dvanaest pacijenata koji su transplantirani prije 12. nedjelje nakon
liječenja sa HCV RNK
b. Dva pacijenta koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu jetre i takođe
nijesu imali transplantaciju jetre su isključeni, jer nijesu uspjeli
ispuniti kriterijume za uključivanje u bilo koju od grupa za liječenje.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrizirajući holestatski hepatitis.
CPT A = CPT rezultat 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT rezultat 7-9
(dekompenzovana), CPT C = CPT rezultat 10-12 (dekompenzovana).
Četrdeset pacijenata sa CHC genotipa 4 je uključeno u studije SOLAR-1 i
SOLAR-2, SVR 12 je bilo 92% (11/12) i 100% (10/10) kod pacijenata
poslije transplantacije koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu a 60%
(6/10) i 75% (6/8) kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (prije i
poslije transplantacije jetre) koji su liječeni 12 ili 24 nedjelje,
respektivno. Od 7 pacijenata koji nijesu uspjeli da postignu SVR12, 3 je
imalo relaps, svi su imali dekompezovanu cirozu ili su liječeni
ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tokom 12 nedjelja.
Promjene u MELD i CPT rezultatu od polazne vrijednosti do 12. nedjelje
poslije tretmana su analizirane za sve pacijente sa dekompenzovanom
cirozom (prije ili poslije transplantacije) koji su postigli SVR12 i za
koje su bili dostupni podaci (n = 123) radi procjene uticaja SVR12 na
funkciju jetre.
Promjena MELD rezultata: Među onima koji su postigli SVR12 sa
12-nedjeljnim liječenjem ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom, 57%
(70/123) i 19% (23/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promjene
MELD rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12. nedjelje nakon
liječenja; od 32 pacijenta čiji je MELD rezultat bio ≥15 na početku, 59%
(19/32) je imalo MELD rezultat < 15 u 12. nedjelji nakon terapije.
Registrovano poboljšanje u MELD rezultatima uglavnom je bilo posljedica
poboljšanja ukupnog bilirubina.
Promjena CPT rezultata i klase: Među onima koji su postigli SVR12
terapijom ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom u trajanju od 12
nedjelja, 60% (74/123) i 34% (42/123) je imalo poboljšanje ili nije
imalo promjene CPT rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12.
nedjelja; od 32 pacijenta koji su imali CPT C cirozu na početku, 53%
(17/32) je imalo CPTB cirozu u 12. nedjelji nakon terapije; od 88
pacijenata koji su imali CPT B cirozu na početku, 25% (22/88) je imalo
CPT A cirozu u 12. nedjelji nakon terapije. Poboljšanje u CPT
rezultatima uglavnom je bilo posljedica poboljšanja ukupnog bilirubina i
albumina.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (vidjeti i
odjeljak 4.4)
Ledipasvir/sofosbuvir je ispitivan za liječenje infekcija koje nijesu
uzrokovane genotipom 1 u malim studijama faze II, kao što je sumirano u
nastavku.
U kliničke studije bili su uključeni pacijenti sa i bez ciroze koji
prethodno nijesu bili liječeni ili koji su imali terapijski neuspjeh
nakon terapije korišćenjem PEG‑IFN + ribavirin +/‑ inhibitor proteaze
HCV.
Za infekcije genotipovima 2, 4, 5 i 6, terapija se sastojala od
kombinacije ledipasvira/sofosbuvira bez ribavirina, i davana je 12
nedjelja (Tabela 18). Za infekcije genotipom 3, davan je
ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina, takođe tokom 12 nedjelja
(Tabela 19).
Tabela 18: Stope reakcije (SVR12) sa ledipasvirom/sofosbuvirom tokom 12
sedmica kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 2, 4, 5 i 6
+------------------+----+----+---------+-----------------------+------------+
| Studija | GT | n | TE^(a) | SVR12 | Relaps^(b) |
| | | | +-----------+-----------+------------+
| | | | | Ukupno | Ciroza | |
+:=================+:===+:===+:========+:==========+:==========+:===========+
| Studija 1468 | 2 | 26 | 19% | 96% | 100% | 0% (0/25) |
| (LEPTON) | | | (5/26) | (25/26) | (2/2) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 1119 | 4 | 44 | 50% | 93% | 100% | 7% (3/44) |
| | | | (22/44) | (41/44) | (10/10) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 1119 | 5 | 41 | 49% | 93% | 89% (8/9) | 5% (2/40) |
| | | | (20/41) | (38/41) | | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
| Studija 0122 | 6 | 25 | 0% | 96% | 100% | 4% (1/25) |
| (ELECTRON‑2) | | | (0/25) | (24/25) | (2/2) | |
+------------------+----+----+---------+-----------+-----------+------------+
a. TE: broj pacijenata koji su prethodno liječeni.
b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
Tabela 19: Stope reakcije (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipa
3 (ELECTRON 2)
+-----------------+-------------------------+---------------------------------+
| | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| | | |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| | SVR | Relaps^(a) | SVR | Relaps^(a) |
+:================+:===========+:===========+:==============+:================+
| Prethodno | 100% | 0% (0/26) | 64% (16/25) | 33% (8/24) |
| neliječeni | (26/26) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 100% | 0% (0/21) | 71% (15/21) | 25% (5/20) |
| nemaju cirozu | (20/20) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 100% (6/6) | 0% (0/5) | 25% (1/4) | 75% (3/4) |
| cirozom | | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Prethodno | 82% | 16% (8/49) | NS | NS |
| liječeni | (41/50) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti koji | 89% | 7% (2/27) | NS | NS |
| nemaju cirozu | (25/28) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
| Pacijenti sa | 73% | 27% (6/22) | NS | NS |
| cirozom | (16/22) | | | |
+-----------------+------------+------------+---------------+-----------------+
NS: nije ispitano.
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK
Pedijatrijska populacija
Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod adolescenata uzrasta od 12 do <18
godina inficiranih HCV-om je procijenjena u otvorenom kliničkom
ispitivanju faze II, koje je uključivalo 100 pacijenata sa CHC-om
genotipa 1 (studija 1116). Ukupno 80 pacijenata (80%) nijesu bili
prethodno liječeni, dok je 20 pacijenata (20%) bilo prethodno liječeno.
Svi pacijenti u ispitivanju su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom tokom
12 nedjelja.
Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene između
prethodno neliječenih i prethodno liječenih pacijenata. Od 100
tretiranih pacijenata, medijana starosne dobi bila je 15 godina (opseg
od 12 do 17); 63% pacijenata je bilo ženskog pola; 90% bili su bijelci,
7% bili su crnci, i 2% Azijati; 13% su bili hispano/latino porijekla;
prosječna težina 61,3 kg (opseg od 33,0 do 126,0 kg); 55% je imalo
početne vrijednosti nivoa HCV RNK veće od 800000 IJ/mL; 81% je imalo HCV
infekciju genotipom 1a; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT), i 1%
poznatu cirozu. Većina pacijenata (84%) je inficirana vertikalnim
prenosom.
SVR12 stopa je bila 98% ukupno (98% [78/80] kod pacijenata koji nijesu
prije liječeni, i 100% [20/20] kod prethodno liječenih pacijenata).
Ukupno 2 od 100 pacijenata (2%), od kojih oba nijesu prethodno liječeni,
nijesu postigli SVR12 (zbog nemogućnosti praćenja). Nijedan pacijent
nije doživio virološki neuspjeh (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata
inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u
plazmi registrovana je 4,0 časa nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo
resorbovao, i medijana maksimalne koncentracija u plazmi registrovana je
~1 čas nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007
u plazmi registrovana je 4 časa nakon uzimanja doze.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata zaraženih
HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC₀‑₂₄ u stanju dinamičke
ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n
= 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12000 ng•čas/ml. C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je
323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC₀₋₂₄ i C_(max) sofosbuvira i GS-331007
bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV
infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 191), AUC₀₋₂₄ i
C_(max) ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 24%
manje, odnosno 32% manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u
opsegu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo
proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.
Uticaj hrane
U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira
s umjereno masnim ili veoma masnim obrokom povećala je AUC_(0-inf)
sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno uticala na C_(max)
sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promijenjena u
prisustvu bilo koje vrste obroka. Lijek Harvoni se može primjenjivati
bez obzira na hranu.
Distribucija
Ledipasvir je >99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze
od 90 mg [¹⁴C]‑ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos
[¹⁴C]‑radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu
između 0,51 i 0,66.
Sofosbuvir je približno 61‑65% vezan za proteine ljudske plazme, i
vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20
μg/ml. Vezivanje GS‑331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je
minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [¹⁴C]‑ledipasvira kod zdravih
ispitanika, odnos [¹⁴C]‑radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu
iznosio je oko 0,7.
Biotransformacija
In vitro, nije bio registrovan detektabilan metabolizam ledipasvira
preko humanih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je
dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon
jedne doze od 90 mg [¹⁴C]‑ledipasvira, sistemska izloženost bila je
gotovo isključivo posljedica izloženosti nepromijenjenom lijeku (>98%).
Nepromijenjeni ledipasvir takođe je glavni oblik prisutan u fecesu.
Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan
nukleozidu analogni trifosfat GS‑461203. Aktivni metabolit nije
registrovan. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu
hidrolizu karboksilnog estra kog katalizuju ljudski katepsin A ili
karboksil esteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim
proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad
nucleotide-binding protein 1) za kojim slijedi fosforilacija putem
biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja
nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno
fosforilisati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod
ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne
sistemske izloženosti.
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [¹⁴C]-ledipasvira, srednja
vrijednost ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu
iznosila je 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u
fecesu (86%). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u feces otpadala je
srednja vrijednost od 70% primijenjene doze, a na oksidativni metabolit
M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje
nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je
bubrežno izlučivanje manje značajan način (približno 1%). Medijana
terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primjene
ledipasvira/sofosbuvira natašte kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 47
časova.
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, srednja
vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92% i sastojala se od
približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom
vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007
(78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da
je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS‑331007, sa tim da se
veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira,
medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5
časova, a GS‑331007 27 časova.
Ni ledipasvir niti sofosbuvir nijesu supstrati transportera za unos u
jetru, transportera organskih katjona (OCT) 1, polipeptida za transport
organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS‑331007 nije supstrat
bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona
(OAT) 1, OAT3 ili OCT2.
In vitro potencijal ledipasvira/sofosbuvira da utiče na druge ljekove
Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir
nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3,
BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih ljekova
i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na
mnoge ljekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nijesu inhibitori
transportera ljekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a
GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.
Sofosbuvir i GS-331007 nijesu ni inhibitori niti induktori enzima CYP
ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i pol
Nijesu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici
ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 u odnosu na rasu. Nijesu utvrđene
nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili
GS-331007 u odnosu na pol. AUC i C_(max) ledipasvira bile su 77% odnosno
58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, veza između pola i
izloženosti ledipasviru nije se smatrala klinički relevantnom.
Starije osobe
Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om
pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (od 18 do 80
godina), starost nije imala klinički važan učinak na izloženost
ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja
ledipasvira/sofosbuvira uključivala su 235 pacijenata (8,6% ukupnog
broja pacijenata) starosti 65 i više godina.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min prema
Cockcroft-Gault-u, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] ml/min) nakon jedne
doze od 90 mg ledipasvira. Nijesu bile viđene klinički važne razlike u
farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata s blagim (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73m² ), umjerenim (eGFR ≥30
i <50 ml/min/1,73 m²), teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73
m²), i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila
neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu
na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >80 ml/min/1,73 m²),
AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 61%, 107% odnosno 171% viša kod blagog,
umjerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je AUC_(0-inf)
GS-331007 bila 55%, 88% odnosno 451% viša. Kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega, u odnosu na pacijente s normalnom funkcijom
bubrega, AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 28% viša kad je doza
sofosbuvira bila data 1 čas prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim
vrijednostima kad je doza sofosbuvira bila data 1 čas nakon
hemodijalize. AUC_(0-inf) GS-331007 kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primijenjen sofosbuvir 1 čas
prije odnosno 1 čas nakon hemodijalize bila je najmanje 10 puta odnosno
20 puta viša. GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom, uz
koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg
sofosbuvira, tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je 18% primijenjene
doze sofosbuvira. Bezbjednost i efikasnost sofosbuvira nijesu
ustanovljene kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili završnim
stadijumom bolesti bubrega.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT klase C) nakon jedne doze od
90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUC_(inf)) bila je
slična kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih pacijenata
s normalnom funkcijom jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod
pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući
dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan uticaj na izloženost
ledipasviru.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja
korišćenjem 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa
umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT klase B i C). U odnosu na
pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC₀₋₂₄ sofosbuvira bila je 126%
odnosno 143% viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok
je AUC₀₋₂₄ GS-331007 bila 18% odnosno 9% viša. Populacione
farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazale su
da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan
uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.
Tjelesna težina
Tjelesna težina nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru,
prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru
smanjuje se sa povećanjem tjelesne težine, ali taj uticaj se ne smatra
klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Izlaganje ledipasviru, sofosbuviru i GS-331007 kod adolescenata uzrasta
od 12 do < 18 godina bilo je slično onome kod odraslih iz studija faze
II/III, prateći primjenu ledipasvira/sofosbuvira (90mg/400mg).
Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasat manje od 12 godina nije ustanovljena (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ledipasvir
U ispitivanjima na pacovima i psima nijesu utvrđeni ciljni organi
toksičnog efekta ledipasvira pri AUC izloženosti približno 7 puta većoj
od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.
Ledipasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in
vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na
ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod
pacova.
Ledipasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj rasH2 transgenskoj
studiji sa miševima pri ekspoziciji do 26 puta većoj nego što je
ekspozicija ljudi. Ispitivanja kancerogenosti kod pacova su u toku.
Ledipasvir nije imao neželjene efekte na parenje i plodnost. Kod ženki
pacova, srednja vrijednost broja žutih tijela i mjesta implantacije bili
su nešto sniženi kod 6 puta veće izloženosti majke od izloženosti ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, AUC
izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća kod mužjaka i 3
puta veća kod ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj
dozi.
Nijesu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove
razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima.
U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi
toksičnoj za majku, potomstvo pacova je tokom razvoja pokazalo u
prosjeku smanjenu tjelesnu težinu i smanjeno povećanje tjelesne težine
kad je bilo izloženo in utero (putem primjene lijeka kod majke) i tokom
laktacije (putem majčinog mlijeka) kod izloženosti majke 4 puta veće od
izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo efekata na
preživljavanje, fizički i bihevioralni razvoj i reproduktivne
sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti ljudi
pri preporučenoj kliničkoj dozi.
Kad se primjenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio
otkriven u plazmi dojenih pacova vjerovatno zbog izlučivanja ledipasvira
u mlijeko.
Sofosbuvir
U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke
doze dijastereomerne smješe u odnosu 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva
na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas).
Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla
otkriti, vjerovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost
glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva
bila je 16 puta (pacov) i 71 puta (pas) veća od kliničke izloženosti kod
doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nijesu
viđeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 5 puta
(pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima
kancerogenosti u trajanju od 2 godine nijesu opaženi nikakvi nalazi na
jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov)
veća od kliničke izloženosti.
Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in
vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na
ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test.
Ispitivanja kancerogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakvu
kancerogenost sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod
miševa i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim
ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke
izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.
Sofosbuvir nije imao efekata na embriofetalnu vijabilnost ili na
plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne
toksičnosti kod pacova i kunića. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na
ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova. U ispitivanjima na
kunićima izloženost sofosbuviru bila je 6 puta veća od očekivane
kliničke izloženosti. U ispitivanjima na pacovima, izloženost
sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu
glavnog metabolita kod ljudi bile su približno 5 puta veće od kliničke
izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.
Materijal koji potiče od sofosbuvira prolazio je kroz placentu skotnih
ženki pacova i u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Kopovidon
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film‑omotač:
Polivinil alkohol
Titan dioksid
Makrogol 3350
Talk
Boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
4 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Harvoni tablete isporučuju se u bočicama od polietilena visoke gustine
(HDPE), sa polipropilenskim bezbjednosnim zatvaračem za djecu, koje
sadrže 28 film tableta sa sredstvom za sušenje od silika gela i
poliesterskom vaticom.
Dostupna je sljedeća veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bočicu sa
28 film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 2030/18/171 - 8827
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Harvoni^(®), film tableta, 90 mg + 400 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 01.03.2018. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine