Haloperidol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Haloperidol Krka, 10 mg, tableta
INN: haloperidol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg haloperidola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Svijetložuta, okrugla, blago bikonveksna tableta sa podionom crtom na
jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Odrasli pacijenti uzrasta 18 godina i stariji
- Terapija shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja.
- Akutna terapija delirijuma kada nefarmakološka terapija nema uspjeha.
- Terapija umjerenih do teških maničnih epizoda koje su u vezi sa
bipolarnim poremećajem tipa I.
- Terapija akutne psihomotorne agitacije povezane sa psihotičnim
poremećajem ili manične epizode bipolarnog poremećaja tipa I.
- Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom
kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik
od nanošenja povreda sebi ili drugima.
- Terapija poremećaja koji uključuju tikove, kao što je Turetov sindrom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem kada obrazovna, psihološka i druge
farmakološke terapije nisu imale uspjeha.
- Terapija blage do umjerene horeje kod Hantingtonove bolesti, kada
drugi ljekovi nisu djelotvorni ili ih pacijent ne podnosi.
Pedijatrijski pacijenti
Terapija:
- shizofrenije kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina kada druge
farmakološke terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne
podnosi.
- dugotrajne, teške agresije kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17
godina sa autizmom ili pervazivnim razvojnim poremećajima, kada druge
terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne podnosi.
- poremećaja sa tikovima, uključujući Turetov sindrom, kod djece i
adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa teškim oštećenjem kada
obrazovna, psihološka i druge farmakološke terapije nisu imale
uspjeha.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučuje se mala početna doza, koja se kasnije može prilagoditi u
zavisnosti od odgovora pacijenta. Pacijenti se uvijek moraju održavati
uz primjenu najmanje efektivne doze (vidjeti dio 5.2).
Preporuke za doziranje lijeka Haloperidol Krka tableta su navedene u
Tabeli 1.
Tabela 1: Preporuke za doziranje haloperidola kod odraslih osoba,
uzrasta 18 godina i starijih
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. Kod pacijenta sa prvom epizodom shizofrenije |
| odgovor se obično javlja sa dozama od 2 do 4 mg/dan, dok |
| pacijentima sa višestrukim epizodama shizofrenije mogu biti |
| potrebne doze do 10 mg/dan. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 7 dana. |
| |
| - Doze veće od 10 mg dnevno nisu pokazale veću efikasnost u odnosu na |
| manje doze kod većine pacijenta i mogu izazvati povećanu incidencu |
| ekstrapiramidalnih simptoma. Treba izvršiti individualnu procjenu |
| odnosa koristi i rizika kada se razmatraju doze veće od 10 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna doza je 20 mg/dan zato što mogući bezbjednosni problemi |
| prevazilaze kliničke koristi terapije sa većim dozama. |
+:======================================================================+
| Akutna terapija delirijuma kada nefarmakološka terapija nema uspjeha |
| |
| - Od 1 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 do 3 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Terapiju treba započeti sa najnižom mogućom dozom, koju treba |
| prilagođavati u koracima, u intervalima od 2 do 4 sata, ako se |
| agitacija nastavi, do maksimalne doze od 10 mg/dan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija umjerenih do teških maničnih epizoda koje su u vezi sa |
| bipolarnim poremećajem tipa I |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
| |
| - Doze veće od 10 mg dnevno nisu pokazale veću efikasnost u odnosu na |
| manje doze kod većine pacijenata i mogu izazvati povećanu incidencu |
| ekstrapiramidalnih simptoma. Treba izvršiti individualnu procjenu |
| odnosa koristi i rizika kada se razmatraju doze veće od 10 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna doza je 15 mg/dan zato što mogući bezbjednosni problemi |
| prevazilaze kliničke koristi terapije sa većim dozama. |
| |
| - Nastavak primjene lijeka Haloperidol Krka treba procijeniti u ranoj |
| fazi terapije (vidjeti dio 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapije akutne psihomotorne agitacije povezane sa psihotičnim |
| poremećajem ili manične epizode bipolarnog poremećaja tipa I |
| |
| - Od 5 do 10 mg oralno, po potrebi se može ponoviti nakon 12 sati, do |
| maksimalne doze od 20 mg/dan. |
| |
| - Nastavak primjene lijeka Haloperidol Krka treba procijeniti u ranoj |
| fazi terapije (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Kada se prelazi sa intramuskularne injekcije haloperidola, oralnu |
| primjenu lijeka Haloperidol Krka treba uvesti sa konverzijom doze |
| 1:1, nakon čega treba prilagoditi dozu u skladu sa kliničkim |
| odgovorom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa |
| umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom |
| kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik |
| od nanošenja povreda sebi ili drugima |
| |
| - Od 0,5 do 5 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon |
| najviše 6 nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija poremećaja koji uključuju tikove, kao što je Turetov sindrom |
| kod pacijenata sa teškim oštećenjem kada obrazovna, psihološka i |
| druge farmakološke terapije nisu imale uspjeha |
| |
| - Od 0,5 do 5 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 7 dana. |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon na |
| svakih 6 do 12 mjeseci. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija blage do umjerene horeje kod Hantingtonove bolesti, kada |
| drugi ljekovi nisu djelotvorni ili ih pacijent ne podnosi. |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Obustava terapije
Savjetuje se postepena obustava terapije haloperidolom (vidjeti dio
4.4).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu, preporučuje se da sledeću dozu uzme po
uobičajenom rasporedu i da ne uzima duplu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenta se preporučuju sledeće početne doze haloperidola:
- Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom
kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik
od nanošenja povreda sebi ili drugima – 0,5 mg/dan.
- Sve druge indikacije – polovina najniže doze za odrasle.
Doza haloperidola se može prilagoditi u skladu sa odgovorom pacijenta.
Preporučuje se pažljivo, postepeno povećavanje doze kod starijih
pacijenata.
Maksimalna doza kod starijih pacijenta je 5 mg/dan.
Doze veće od 5 mg/dan mogu se razmatrati samo kod pacijenata koji su
podnosili veće doze i nakon ponovne procjene odnosa koristi i rizika kod
pacijenta individualno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
haloperidola. Ne preporučuje se prilagođavanje doze, ali se savjetuje
oprez kada se liječe pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim,
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će možda biti potrebna
manja početna doza, sa kasnijim prilagođavanjem u manjim koracima i
dužim intervalima nego kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
haloperidola. Pošto se haloperidol u velikoj mjeri metaboliše u jetri,
preporučuje se smanjenje početne doze na polovinu i prilagođavanje doze
u manjim koracima i u dužim intervalima nego kod pacijenata bez
oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Preporuke za doziranje lijeka Haloperidol Krka su navedene u Tabeli 2.
Tabela 2: Preporuke za doziranje haloperidola u pedijatrijskoj
populaciji
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija shizofrenije kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina |
| kada druge farmakološke terapije nisu imale uspjeha ili kada ih |
| pacijent ne podnosi |
| |
| - Preporučena doza je 0,5 do 3 mg/dan, primijenjena oralno u |
| podijeljenim dozama (2 do 3 puta na dan). |
| |
| - Savjetuje se procjena odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta |
| pojedinačno kada se razmatraju doze veće od 3 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna preporučena doza je 5 mg dnevno. |
| |
| - Trajanje terapije se mora individualno procjenjivati. |
+:======================================================================+
| Terapija dugotrajne, teške agresije kod djece i adolescenata uzrasta |
| od 6 do 17 godina sa autizmom ili pervazivnim razvojnim poremećajima, |
| kada druge terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne |
| podnosi |
| |
| - Preporučene doze su 0,5 do 3 mg/dan kod djece uzrasta od 6 do 11 |
| godina i 0,5 do 5 mg/dan kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 |
| godina, primijenjene oralno u podijeljenim dozama (2 do 3 puta na |
| dan). |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon 6 |
| nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija poremećaja sa tikovima, uključujući Turetov sindrom, kod |
| djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa teškim oštećenjem |
| kada obrazovna, psihološka i druge farmakološke terapije nisu imale |
| uspjeha |
| |
| - Preporučene doze su 0,5 do 3 mg/dan kod dece i adolescenata uzrasta |
| od 10 do 17 godina, primijenjene oralno u podijeljenim dozama (2 do |
| 3 puta na dan). |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon na |
| svakih 6 do 12 mjeseci. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Haloperidol Krka tableta kod
djece mlađeg uzrasta od onog koji je naveden u indikacijama nisu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 3 godine.
Način primjene
Lijek Haloperidol Krka, 10 mg, tableta je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Komatozno stanje.
- Depresija centralnog nervnog sistema (CNS).
- Parkinsonova bolest.
- Demencija sa Levijem tijelima.
- Progresivna supranuklearna paraliza.
- Potvrđeno produženje QTc intervala ili urođeni sindrom dugog QT
intervala.
- Nedavni akutni infarkt miokarda.
- Nekompenzovana srčana insuficijencija.
- Ventrikularna aritmija ili torsades de pointes u anamnezi.
- Nekorigovana hipokalijemija.
- Istovremena terapija ljekovima koji produžavaju QT interval (vidjeti
dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Povećani mortalitet kod starijih osoba sa demencijom
Zabilježeni su slučajevi iznenadne smrti kod psihijatrijskih pacijenata
koji su dobijali antipsihotične ljekove, uključujući haloperidol
(vidjeti dio 4.8).
Stariji pacijenti sa psihozama povezanim sa demencijom koji uzimaju
antipsihotične ljekove imaju povećani rizik od smrtnog ishoda. Analize
sedamnaest istraživanja kontrolisanih placebom (uslovno trajanje od 10
nedjelja), najviše kod pacijenata koji su uzimali atipične
antipsihotike, otkrile su rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji su
primali lijek, između 1,6 i 1,7 puta veći nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Tokom terapije od obično 10 nedjelja kontrolisanog
istraživanja, stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali lijek bila
je oko 4,5%, u poređenju sa stopom od oko 2,6% u placebo grupi. Iako su
se smrtni slučajevi razlikovali, djeluje da je većina smrtnih slučajeva
po prirodi bila ili kardiovaskularna (npr. srčana insuficjencija,
iznenadna smrt) ili infektivna (npr. pneumonija). Opservaciona
istraživanja ukazuju da je terapija haloperidolom kod starijih
pacijenata povezana i sa povećanim mortalitetom. Ova povezanost je možda
jača za haloperidol nego za atipične antipsihotike i najizraženija je u
prvih 30 dana po započinjanju terapije i nastavlja se najmanje
6 mjeseci. Stepen u kojem se ova povezanost može pripisati lijeku, u
odnosu na povezanost sa karakteristikama pacijenta, još uvijek nije
rasvijetljen.
Kardiovaskularna dejstva
Osim iznenadne smrti, sa haloperidolom je zabilježen produžetak QTc
intervala i/ili ventrikularne aritmije (pogledajte djelove 4.3 i 4.8).
Djeluje da se rizik od ovih događaja povećava sa velikim dozama, velikim
koncentracijama u plazmi, kod predisponiranih pacijenata ili kod
parenteralne primjene, prije svega kod intravenske primjene.
Savjetuje se oprez kod pacijenata sa bradikardijom, srčanim oboljenjima,
produženim QTc intervalom u porodičnoj anamnezi ili istorijom teške
izloženosti alkoholu. Neophodan je oprez i kod potencijalno visokih
koncentracija u plazmi (vidjeti dio 4.4, Slabi metabolizatori CYP2D6).
Preporučuje se da se prije uvođenja terapije uradi EKG. Tokom terapije
se kod svih pacijenata mora procijeniti potreba za EKG monitoringom,
radi praćenja produženog QTc intervala i ventrikularnih aritmija. Tokom
trajanja terapije, savjetuje se smanjenje doze ukoliko dođe do
produženja QTc intervala, ali se primjena haloperidola mora prekinuti
ukoliko QTc pređe vrijednost od 500 ms.
Prije otpočinjanja terapije haloperidolom moraju se korigovati
poremećaji u ravnoteži elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija, zato što oni povećavaju rizik od ventrikularne
aritmije. Zbog toga se savjetuje provjera elektrolita na početku
terapije i periodično tokom nje.
Tahikardija i hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) su
takođe bile zabilježene (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kada se
haloperidol primjenjuje kod pacijenata sa ispoljenom hipotenzijom ili
ortostatskom hipotenzijom.
Cerebrovaskularni događaji
U randomizovanim kliničkim ispitivanjima kontrolisanim placebom u
populaciji pacijenata sa demencijom, javio se približno 3 puta veći
rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja sa nekim atipičnim
antipsihoticima. Nalazi opservacionih istraživanja u kojima je poređena
stopa moždanog udara kod starijih pacijenata koji su bili izloženi bilo
kojim antipsihoticima sa stopom moždanog udara kod onih koji nisu bili
izloženi ovakvim ljekovima, pokazuju povećanu stopu moždanog udara među
izloženim pacijentima. Ovo povećanje može biti veće sa svim
butirofenonima, uključujući haloperidol. Mehanizam ovog povećanja rizika
nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge grupe
pacijenata. Lijek Haloperidol Krka se mora oprezno koristiti kod
pacijenata sa faktorima rizika od moždanog udara.
Neuroleptički maligni sindrom
Haloperidol je bio povezan sa neuroleptičkim malignim sindromom: rijedak
idiosinkrazijski odgovor koji se manifestuje kao hipertermija, opšta
ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmijenjeno
stanje svijesti i povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u serumu.
Hipertermija je obično rani znak ovog sindroma. Antipsihotičnu terapiju
treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju i
pažljivo praćenje.
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija može da se javi kod nekih pacijenata tokom
dugotrajne terapije ili nakon prekida korišćenja ovog lijeka. Ovaj
sindrom obično karakterišu nevoljni ritmični pokreti jezika, lica, usta
ili vilice. Ove manifestacije kod nekih pacijenata mogu biti trajne.
Ovaj sindrom može biti prikriven kada se terapija ponovo započinje, kada
se doza povećava ili kada se prelazi na drugi antipsihotični lijek. Ako
se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti
prekid svih terapija antipsihoticima, uključujući i lijek Haloperidol
Krka.
Ekstrapiramidalni simptomi
Mogu se javiti ekstrapiramidalni simptomi (npr. tremor, ukočenost,
hipersalivacija, bradikinezija, akatizija, akutna distonija). Primjena
haloperidola povezana je sa razvojem akatizije, koja se manifestuje
subjektivno neprijatnim ili stresnim nemirom i potrebom za kretanjem,
što je često praćeno nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Najveća
vjerovatnoća da se ovo javi je tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Kod pacijenata kod kojih se jave ovi simptomi, povećanje doze može biti
škodljivo.
Akutna distonija može da se javi tokom prvih nekoliko dana terapije
lijekom Haloperidol Krka, ali su bili zabilježeni i slučajevi kasnije
pojave simptoma kao i pojava simptoma nakon povećanja doze. Simptomi
distonije mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na tortikolis, grimase
lica, trizmus, protruziju jezika i neprirodne pokrete očiju, uključujući
okulogirne krize. Muškarci i pacijenti mlađe životne dobi imaju veći
rizik od pojave ovakvih reakcija. Akutna distonija može biti razlog za
prekid primjene ovog lijeka.
Po potrebi se mogu propisati antiparkinsonici antiholinergičkog tipa za
kontrolu ekstrapiramidalnih simptoma, ali se savjetuje da se ne
propisuju rutinski kao preventivna mjera. Ako je neophodna istovremena
primjena antiparkinsonika i ako je njegovo izlučivanje brže od
haloperidola, njegova primjena će možda morati da se nastavi nakon
ukidanja terapije lijekom Haloperidol Krka, da bi se izbjegao nastanak
ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma. Mora se imati u vidu moguće
povećanje intraokularnog pritiska kada se antiholinergici, uključujući
antiparkinsonike, primjenjuju istovremeno sa lijekom Haloperidol Krka.
Epileptični napadi/konvulzije
Zabilježeno je da epileptični napadi mogu biti aktivirani haloperidolom.
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji boluju od epilepsije i stanja u
kojima su konvulzije predisponirane (npr. obustava konzumiranja alkohola
i oštećenje mozga).
Hepatobilijarni sistem
Pošto se haloperidol metaboliše u jetri, savjetuje se oprez i
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Zabilježeni su izolovani slučajevi poremećaja u radu
jetre ili hepatitisa, najčešće holestatskog (vidjeti dio 4.8).
Endokrini sistem
Tiroksin može da izazove toksičnost haloperidola. Antipsihotičnu
terapiju kod pacijenata sa hipertireoidizmom treba primjenjivati samo uz
veliki oprez i uvijek mora da je prati terapija kojom se postiže
eutireoidno stanje.
Hormonska dejstva antipsihotičnih, neuroleptičnih ljekova uključuju
hiperprolaktinemiju, koja može da prouzrokuje galaktoreju, ginekomastiju
i oligomenoreju ili amenoreju (vidjeti d 4.8). Istraživanja sa kulturama
tkiva ukazuju na to da rast ćelija u tumorima dojke u humanoj populaciji
može biti stimulisan prolaktinom. Iako do sada nije dokazana jasna
povezanost tumora dojke u humanoj populaciji sa primjenom antipsihotika
u kliničkim i epidemiološkim istraživanjima, preporučuje se oprez kod
pacijenata sa relevantnom anamnezom. Lijek Haloperidol Krka se mora
koristiti uz oprez kod pacijenata sa ranije postojećom
hiperprolaktinemijom i pacijentima sa mogućim tumorima zavisnim od
prolaktina (vidjeti dio 5.3).
Sa haloperidolom je bila zabilježena hipoglikemija i sindrom
neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (vidjeti dio 4.8).
Venska tromboembolija
Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE), sa antipsihotičnim
ljekovima. Pošto kod pacijenata koji se liječe antipsihoticima često
postoje stečeni faktori rizika za VTE, sve moguće faktore rizika za VTE
treba identifikovati prije terapije lijekom Haloperidol Krka i tokom
nje, i preduzeti preventivne mjere.
Odgovor na terapiju i obustava
Odgovor na liječenje antipsihotičnim ljekovima može biti odložen kod
shizofrenije.
Ako se terapija antipsihoticima obustavi, ponovna pojava simptoma
povezanih sa osnovnim stanjem možda neće biti očigledna tokom nekoliko
nedjelja ili mjeseci.
Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi akutnih simptoma obustave
(uključujući mučninu, povraćanje i nesanicu) nakon nagle obustave
visokih doza antipsihotika. Kao mjera opreza, savjetuje se postepena
obustava lijeka.
Pacijenti sa depresijom
Preporučuje se da se lijek Haloperidol Krka ne koristi samostalno kod
pacijenata kod kojih je depresija predominantna. On se može kombinovati
sa antidepresivima za liječenje stanja kada istovremeno postoje i
depresija i psihoze (vidjeti dio 4.5).
Prelazak iz stanja manije u depresiju
U terapiji maničnih epizoda pacijenata sa bipolarnim poremećajem postoji
rizik od prelaza iz stanja manije u depresiju. Veoma je važno kod
pacijenta pratiti prelazak u depresivnu epizodu, sa pratećim rizikom od
suicidalnog ponašanja, da bi se moglo intervenisati kada do tog prelaska
dođe.
Slabi metabolizeri CYP2D6
Lijek Haloperidol Krka treba sa oprezom koristiti kod pacijenata za koje
se zna da su slabi metabolizeri citohroma P450 (CYP) 2D6 i koji
istovremeno dobijaju inhibitor CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci za pedijatrijsku populaciju ukazuju na rizik od
ekstrapiramidalnih simptoma, uključujući tardivnu diskineziju i
sedaciju. Dostupni su ograničeni podaci o dugoročnoj bezbjednosti
lijeka.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.
Kardiovaskularna dejstva
Lijek Haloperidol Krka je kontraindikovan u kombinaciji sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QTc interval (vidjeti dio 4.3). Na primjer:
- antiaritmici klase IA (npr. dizopiramid, hinidin),
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, dronedaron,
ibutilid, sotalol),
- određeni antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram),
- određeni antibiotici (npr. azitromicin, klaritromicin, eritromicin,
levofloksacin, moksifloksacin, telitromicin),
- drugi antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon),
- određeni antimikotici (npr. pentamidin),
- određeni antimalarici (npr. halofantrin),
- određeni gastrointestinalni ljekovi (npr. dolasetron),
- određeni ljekovi koji se koriste u terapiji karcinoma (npr. toremifen,
vandetanib).
- određeni drugi ljekovi (npr. bepridil, metadon).
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Savjetuje se oprez kada se lijek Haloperidol Krka koristi u kombinaciji
sa ljekovima za koje se zna da prouzrokuju disbalans elektrolita
(vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju haloperidola u plazmi
Haloperidol se metaboliše na nekoliko načina (vidjeti dio 5.2). Glavni
putevi su glukuronidacija i redukcija ketona. Uključen je i sistem
enzima citohrom P450, prije svega CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP2D6.
Inhibicija ovih puteva metabolizma drugim ljekovima ili smanjenjem
aktivnosti enzima CYP2D6 može da dovede do povećanja koncentracija
haloperidola. Dejstva inhibicije CYP3A4 i smanjenja aktivnosti enzima
CYP2D6 mogu biti aditivna (vidjeti dio 5.2). Na osnovu ograničenih i
ponekad protivrečnih informacija, potencijalna povećanja koncentracije
haloperidola u plazmi, kada se istovremeno primjenjuju inhibitori CYP3A4
i/ili CYP2D6, mogu da se kreću između 20 i 40%, iako je u nekim
slučajevima bilo zabilježeno i povećanje do 100%. Primjeri ljekova koji
mogu da povećaju koncentraciju haloperidola u plazmi (na osnovu
kliničkog iskustva ili mehanizma interakcije ljekova) obuhvataju:
- inhibitore CYP3A4 – alprazolam, fluvoksamin, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, posakonazol, sakvinavir, verapamil,
vorikonazol,
- inhibitore CYP2D6 – bupropion, hlorpromazin, duloksetin, paroksetin,
prometazin, sertralin, venlafaksin,
- kombinaciju inhibitora CYP3A4 i CYP2D6 – fluoksetin, ritonavir,
- neutvrđen mehanizam – buspiron.
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Povećane koncentracije haloperidola u plazmi mogu da dovedu do povećanog
rizika od neželjenih događaja, uključujući produženje QTc intervala
(vidjeti dio 4.4). Povećanje QTc intervala je zabilježeno kada je
haloperidol primjenjivan u kombinaciji sa metaboličkim inhibitorima –
ketokonazolom (400 mg/dan) i paroksetinom (20 mg/dan).
Savjetuje se da se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju haloperidol i
ovakve ljekove, prate znakovi i simptomi produženih farmakoloških
dejstva haloperidola, i da se po potrebi smanji doza lijeka Haloperidol
Krka.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju haloperidola u plazmi
Istovremena primjena haloperidola sa snažnim induktorom enzima CYP3A4
može postepeno da smanjuje koncentraciju haloperidola u plazmi do te
mjere da efikasnost može biti umanjena. Na primjer:
- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum
perforatum).
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Indukcija enzima se može zabilježiti nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima je obično zabilježena poslije približno
2 nedjelje i može se zadržati isti vremenski period nakon prekida
primjene lijeka. Tokom kombinovane terapije sa induktorima CYP3A4,
preporučuje se da se pacijenti prate i da se poveća doza lijeka
Haloperidol Krka, ako je neophodno. Nakon povlačenja induktora CYP3A4,
koncentracija haloperidola može postepeno da se povećava i zbog toga
može biti potrebno smanjenje doze lijeka Haloperidol Krka.
Natrijum valproat, lijek za koji se zna da inhibira glukuronidaciju, ne
utiče na koncentraciju haloperidola u plazmi.
Dejstvo haloperidola na druge ljekove
Haloperidol može da pojača depresiju centralnog nervnog sistema izazvanu
alkoholom ili depresorima CNS-a, uključujući hipnotike, sedative ili
jake analgetike. Zabilježeno je i pojačano dejstvo na CNS u kombinaciji
sa metildopom.
Haloperidol može da ispolji antagonističko dejstvo u odnosu na adrenalin
i druge simpatomimetičke ljekove (npr. stimulansi kao što su amfetamini)
i da preokrene dejstvo adrenergičkih blokatora koji snižavaju krvni
pritisak, na primjer gvanetidina.
Haloperidol može da ispolji antagonističko dejstvo u odnosu na levodopu
i druge dopaminske agoniste.
Haloperidol je inhibitor CYP 2D6. Haloperidol inhibira metabolizam
tricikličnih antidepresiva (npr. imipramina, desipramina), i tako
povećava njihovu koncentraciju u plazmi.
Drugi oblici interakcija
U rijetkim slučajevima zabilježeni su sledeći simptomi tokom istovremene
primjene litijuma i haloperidola: encefalopatija, ekstrapiramidalni
simptomi, tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom, akutni
moždani sindrom i koma. Većina ovih simptoma je bila reverzibilna.
Ostaje nejasno da li oni predstavljaju poseban klinički entitet.
Ipak, savjetuje se da se kod pacijenata koji se istovremeno liječe
litijumom i lijekom Haloperidol Krka, terapija mora odmah prekinuti ako
se jave ovakvi simptomi.
Zabilježen je antagonizam dejstva antikoagulansa, fenindiona.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Haloperidol povećava koncentraciju prolaktina. Hiperprolaktinemija može
suprimirati GnRH iz hipotalamusa, što dovodi do smanjenog lučenja
gonadotropina iz hipofize. To može da inhibira reproduktivnu funkciju
umanjenjem steroidogeneze u gonadama kod pacijenata oba pola (vidjeti
dio 4.4).
Trudnoća
Umjerena količina podataka vezana za primjenu kod trudnica (više od
400 ishoda trudnoće) ukazuje na to da haloperidol ne ispoljava
malformativnu i fetalnu/neonatalnu toksičnost. Međutim, bilo je
izolovanih slučajeva urođenih mana nakon izlaganja fetusa haloperidolu,
uglavnom u kombinaciji sa drugim ljekovima. Istraživanja na životinjama
pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera
predostrožnosti, treba izbjegavati primjenu lijeka Haloperidol Krka
tokom trudnoće.
Kod novorođenih beba koje su bile izložene antipsihoticima (uključujući
i haloperidol) tokom trećeg tromjesečja trudnoće, postoji rizik od
neželjenih reakcija koje obuhvataju ekstrapiramidalne i/ili simptome
obustave koji mogu varirati u pogledu ozbiljnosti i trajanja posle
porođaja. Bilo je izvještaja o uznemirenosti, hipertoniji, hipotoniji,
tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu i poremećajima u uzimanju
hrane. Zbog toga se savjetuje da se novorođenčad pažljivo prate.
Dojenje
Haloperidol se izlučuje u mlijeko majke. Otkrivene su male količine
haloperidola u plazmi i urinu onih novorođenčadi koje su dojile majke
liječene haloperidolom. Nema dovoljno informacija o dejstvima
haloperidola kod odojčadi. Mora se donijeti odluka da li je bolje
prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Haloperidol Krka, uzimajući u
obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Haloperidol Krka ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za
vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilom, niti rad
sa mašinama.
Pacijentu treba skrenuti pažnju da lijek može izazvati određeni stepen
sedacije ili smanjene budnosti, naročito sa većim dozama i na početku
terapije. Ovi efekti mogu biti pojačani alkoholom. Pacijenta treba
savjetovati da za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim
vozilom, niti rad sa mašinama.
8. Neželjena dejstva
Bezbjednost haloperidola procjenjivana je kod 284 ispitanika liječenih
haloperidolom, koji su učestvovali u 3 klinička ispitivanja kontrolisana
placebom i kod 1295 ispitanika liječenih haloperidolom koji su
učestvovali u šesnaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja
kontrolisanih aktivnim komparatorom.
Na osnovu objedinjenih podataka o bezbjednosti iz ovih kliničkih
ispitivanja, najčešće zabilježene neželjene reakcije lijeka bile su:
ekstrapiramidalni poremećaj (34%), insomnija (19%), agitacija (15%),
hiperkinezija (13%), glavobolja (12%), psihotični poremećaj (9%),
depresija (8%), povećanje tjelesne mase (8%), tremor (8%), hipertonija
(7%), ortostatska hipotenzija (7%), distonija (6%) i somnolencija (5%).
Osim toga, bezbjednost haloperidol dekanoata je bila procjenjivana na
410 ispitanika koji su učestvovali u 3 studije poređenja (jedna koja je
upoređivala haloperidol dekanoat i flufenazin i dvije koje su poredile
formulaciju dekanoata sa formulacijom haloperidola za oralnu primjenu),
9 otvorenih ispitivanja i 1 ispitivanje odgovora na dozu.
U Tabeli 3 su navedene neželjene reakcije na sledeći način:
- zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa haloperidolom.
- zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa haloperidol dekanoatom i koje
su povezane sa aktivnim entitetom.
- iz postmarketinškog iskustava sa haloperidolom i haloperidol
dekanoatom.
Učestalost neželjenih reakcija je određena (ili procijenjena) na osnovu
kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija sa haloperidolom i
klasifikovana prema sledećoj konvenciji:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥1/100 do <1/10
Povremeno: ≥1/1000 do <1/100
Rijetko: ≥1/10000 do <1/1000
Veoma rijetko: <1/10000
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti u okviru svake kategorije učestalosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva
+--------------------+:-----------------:+:--------------:+:-----------------:+:-------------------:+:------------------:+
| Klasa sistema | Neželjene reakcije |
| organa | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
| +-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | leukopenija | | pancitopenija |
| limfnog sistema | | | | | agranulocitoza |
| | | | | | trombocitopenija |
| | | | | | neutropenija |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Imunološki | | | preosjetljivost | | anafilaktične |
| poremećaji | | | | | reakcije |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Endokrini | | | | hiperprolaktinemija | nedovoljno lučenje |
| poremećaji | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | agitacija | psihotični | stanje konfuzije | | |
| poremećaji | insomnija | poremećaj | gubitak libida | | |
| | | depresija | smanjenje libida | | |
| | | | nemir | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | ekstrapiramidalni | tardivna | konvulzije | neuroleptički | akinezija fenomen |
| sistema | poremećaj | diskinezija | parkinsonizam | maligni sindrom | |
| | hiperkinezija | akatizija | sedacija nevoljne | motorna disfunkija | „zupčastog točka” |
| | glavobolja | bradikinezija | kontrakcije | nistagmus | (engl. cogwheel |
| | | diskinezija | mišića | | rigidity) lice |
| | | distonija | | | poput maske |
| | | hipokinezija | | | |
| | | hipertonija | | | |
| | | vrtoglavica | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija | | | |
| | | tremor | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | okulogirne | zamućeni vid | | |
| | | krize | | | |
| | | poremećaj vida | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | tahikardija | | ventrikularna |
| poremećaji | | | | | fibrilacija |
| | | | | | torsade de pointes |
| | | | | | ventrikularna |
| | | | | | tahikardija |
| | | | | | ekstrasistole |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | ortostatska | | | |
| | | hipotenzija | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | dispneja | bronhospazam | edem larinksa |
| torakalni i | | | | | laringospazam |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | povraćanje | | | |
| poremećaji | | mučnina | | | |
| | | konstipacija | | | |
| | | suvoća usta | | | |
| | | hipersekrecija | | | |
| | | pljuvačke | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | poremećaj | hepatitis | | akutna |
| poremećaji | | vrijednosti u | | | insuficijencija |
| | | testovima | žutica | | jetre holestaza |
| | | funkcije jetre | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | reakcije | | angioedem |
| potkožnog tkiva | | | fotosenzitivnosti | | |
| | | | urtikarija | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis |
| | | | pruritis | | leukocitoklastični |
| | | | hiperhidroza | | vaskulitis |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | tortikolis | trizmus | rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | | ukočenost mišića | | |
| sistema i vezivnog | | | | trzanje mišića | |
| tkiva | | | mišićni spazmi | | |
| | | | mišićno-skeletna | | |
| | | | ukočenost | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | retencija | | | |
| i urinarnog | | urina | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trudnoća, | | | | | sindrom obustave |
| puerperijum i | | | | | lijeka kod |
| perinatalna stanja | | | | | novorođenčadi |
| | | | | | (vidjeti dio 4.6) |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | erektilna | amenoreja | menoragija | prijapizam |
| reproduktivnog | | disfunkcija | galaktoreja | menstrualni | ginekomastija |
| sistema i dojki | | | dismenoreja | poremećaji | |
| | | | | seksualna | |
| | | | bol u dojkama | disfunkcija | |
| | | | osjećaj | | |
| | | | nelagodnosti u | | |
| | | | dojkama | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | hipertermija edem | | iznenadna smrt |
| reakcije na mestu | | | | | |
| primene | | | poremećaj hoda | | edem lica |
| | | | | | hipotermija |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | povećanje | | produžen QT na EKG | |
| | | tjelesne mase | | zapisu | |
| | | smanjenje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
Sa haloperidolom su bile zabilježene i sledeće reakcije: produžen QT na
EKG zapisu, ventrikularne aritmije (ventrikularna fibrilacija,
ventrikularna tahikardija), torsade de pointes i iznenadna smrt.
Dejstva antipsihotika kao klase ljekova
Sa antipsihoticima je bio zabilježen srčani arest.
Sa antipsihotičnim ljekovima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke
venske tromboze – frekvencija je nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi i znakovi
Manifestacije predoziranja haloperidolom su pojačana poznata
farmakološka dejstva i neželjene reakcije. Najizraženiji simptomi su
teške ekstrapiramidalne reakcije, hipotenzija i sedacija.
Ekstrapiramidalne reakcije karakteriše ukočenost mišića i opšti ili
lokalizovani tremor. Moguća je i pojava hipertenzije (češće nego
hipotenzija).
U ekstremnim slučajevima, pacijent može da djeluje komatozno sa
respiratornom depresijom i hipotenzijom koje mogu biti dovoljno ozbiljne
da izazovu stanje slično šoku. Mora se razmotriti rizik od
ventrikularnih aritmija, vjerovatno povezan sa produženim QTc
intervalom.
Terapija
Ne postoji specifični antidot. Terapija je suportivna. Efikasnost
aktivnog uglja nije utvrđena. Ne preporučuje se dijaliza kao terapija za
predoziranje zato što se njom uklanjaju samo veoma male količine
haloperidola (vidjeti dio 5.2).
Kod komatoznih pacijenata mora se obezbijediti prohodnost disajnih
puteva pomoću orofaringealnog ili endotrahealnog tubusa. U slučaju
respiratorne depresije može biti neophodno vještačko disanje.
Preporučuje se praćenje EKG i vitalnih znakova sve dok se EKG zapis ne
normalizuje. Savjetuje se i terapija teških aritmija odgovarajućim
antiaritmijskim mjerama.
Hipotenzija i cirkulatorni kolaps se mogu zbrinuti primjenom
intravenskih tečnosti, plazme ili koncentrovanog albumina i
vazporesornih ljekova, kao što su dopamin ili noradrenalin. Ne smije se
koristiti adrenalin zato što on može da prouzrokuje tešku hipotenziju u
prisustvu haloperidola.
U slučajevima teških ekstrapiramidalnih reakcija, preporučuje se
parenteralna primjena antiparkinsonika.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antipsihotici, derivati butirofenona.
ATC kod: N05AD01
Mehanizam dejstva
Haloperidol je antipsihotik koji pripada grupi butirofenona. On je
snažan antagonista dopaminskih receptora tip 2 u CNS-u i u preporučenim
dozama, ima slabu alfa‑1 antiadrenergičku aktivnost i nema
antihistaminergičku niti antiholinergičku aktivnost.
Farmakodinamsko dejstvo
Haloperidol suzbija deluzije i halucinacije što je direktna posljedica
blokiranja dopaminergičkih signala u mezolimbičkom putu. Blokada
dopamina u CNS-u utiče na bazalne ganglije (nigrostrijatni put).
Haloperidol izaziva efikasnu psihomotornu sedaciju, čime se objašnjavaju
povoljna dejstva na maniju i druge sindrome agitacije.
Aktivnost na bazalnim ganglijama vjerovatno stoji u osnovi neželjenih
ekstrapiramidalnih motornih dejstva (distonija, akatizija i
parkinsonizam).
Antidopaminergička dejstva haloperidola na laktotrope u prednjem režnju
hipofize objašnjavaju hiperprolaktinemiju usljed inhibicije tonične
inhibicije lučenja prolaktina posredstvom dopamina.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prosječna biološka raspoloživost haloperidola nakon primjene tablete ili
oralnog rastvora je 60 do 70%. Maksimalna koncentracija haloperidola u
plazmi se obično dostiže u roku od 2 do 6 sati poslije oralnog
doziranja. Zabilježena je velika interindividualna varijabilnost u
vrijednostima koncentracija u plazmi. Ravnotežno stanje se postiže u
roku od 1 nedjelje nakon uvođenja terapije.
Distribucija
Prosječno vezivanje haloperidola za proteine plazme kod odraslih je
približno 88 do 92%. Postoji velika interindividualna varijabilnost u
vezivanju za proteine plazme. Haloperidol se veoma brzo distribuira u
različita tkiva i organe, na šta ukazuje i veliki volumen distribucije
(prosječne vrijednosti su od 8 do 21 l/kg nakon intravenske primjene).
Haloperidol lako prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Prolazi i kroz
placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Haloperidol se u velikoj mjeri metaboliše u jetri. Glavni metabolički
putevi haloperidola kod ljudi uključuju glukuronidaciju, redukciju
ketona, oksidativnu N‑dealkilaciju i formiranje piridinskih metabolita.
Smatra se da metaboliti haloperidola ne doprinose u značajnoj mjeri
njegovoj aktivnosti, međutim, redukcioni put iznosi 23% od ukupne
biotransformacije, a povratna konverzija redukovanog metabolita
haloperidola u haloperidol se ne može u potpunosti isključiti. Enzimi
sistema citohroma P450: CYP3A4 i CYP2D6 su uključeni u metabolizam
haloperidola. Inhibicija ili indukcija enzima CYP3A4, kao i inhibicija
enzima CYP2D6, mogu da utiču na metabolizam haloperidola. Smanjenje
aktivnosti enzima CYP2D6 može da dovede do povećane koncentracije
haloperidola.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije haloperidola je prosječno 24 sata
(kreće se od 15 do 37 sati) nakon oralne primjene. Prividni klirens
haloperidola nakon ekstravaskularne primjene je u opsegu od 0,9 do
1,5 l/h/kg i smanjuje se kod slabih metabolizera CYP2D6. Smanjena
aktivnost enzima CYP2D6 može da dovede do povećanih koncentracija
haloperidola. Interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije,
%) u klirensu haloperidola procijenjena je na 44% u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofrenijom. Nakon
intravenske primjene haloperidola, 21% doze je bio eliminisan u fecesu,
a 33% u urinu. Manje od 3% doze se izlučuje nepromijenjeno u urinu.
Linearnost/nelinearnost
Kod odraslih postoji linearni odnos između doze haloperidola i
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Starije osobe
Koncentracije haloperidola u plazmi kod starijih pacijenata su bile veće
nego kod mlađih odraslih osoba koji su dobili istu dozu. Rezultati malih
kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je klirens manji, a poluvrijeme
eliminacije haloperidola duže kod starijih pacijenata. Rezultati su u
okviru zabilježene varijabilnosti farmakokinetike haloperidola.
Savjetuje se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
haloperidola. Približno jedna trećina doze haloperidola se izlučuje u
urinu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 3% primijenjenog
haloperidola se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Smatra se da metaboliti
haloperidola ne doprinose u značajnoj mjeri njegovoj aktivnosti,
međutim, povratna konverzija redukovanog metabolita haloperidola u
haloperidol se ne može u potpunosti isključiti. Iako se ne očekuje da
oštećenje funkcije bubrega utiče na eliminaciju haloperidola u klinički
značajnoj mjeri, savjetuje se oprez kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, a posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem, zbog
dugog poluvremena eliminacije haloperidola i njegovog redukovanog
metabolita, kao i zbog potencijalne akumulacije (vidjeti dio 4.2).
Zbog velikog volumena distribucije haloperidola i njegovog visokog
stepena vezivanja za proteine, samo se veoma male količine lijeka
uklanjaju dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
haloperidola. Međutim, oštećenje funkcije jetre može da ima značajan
uticaj na farmakokinetiku haloperidola zato što se on u velikoj mjeri
metaboliše u jetri. Zbog toga se savjetuje prilagođavanje doze i oprez
kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim istraživanjima sprovedenim kod 78 pacijenta sa
različitim poremećajima (shizofrenija, psihotični poremećaj, Turetov
sindrom, autizam), koji su dobijali oralno doze haloperidola do
maksimalno 30 mg/dan, utvrđeni su ograničeni podaci o koncentracijama u
plazmi. U ovim istraživanjima su uglavnom učestvovala djeca uzrasta
između 2 i 17 godina. Koncentracije u plazmi, mjerene u različitim
vremenskim tačkama i nakon različitog trajanja terapije, bile su ili
toliko male da se nisu mogle zabilježiti ili su se kretale do najviše
44,3 nanograma/ml. Kod odraslih je zabilježena velika interindividualna
varijabilnost koncentracija u plazmi. Postoji tendencija ka skraćenju
poluvremena eliminacije kod djece u poređenju sa odraslima.
U 2 ispitivanja sprovedenim kod djece koja su dobijala terapiju
haloperidolom zbog poremećaja tikovima i Turetovog sindroma, pozitivan
odgovor je bio povezan sa vrijednostima koncentracija u plazmi između 1
i 4 nanograma/ml.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Terapijske koncentracije
Na osnovu objavljenih podataka iz više kliničkih ispitivanja, terapijski
odgovor se postiže kod većine pacijenata sa akutnom ili hroničnom
shizofrenijom sa koncentracijama u plazmi od 1 do 10 nanograma/ml. Nekim
grupama pacijenata mogu biti potrebne veće koncentracije kao posljedica
velike interindividualne varijabilnosti farmakokinetike haloperidola.
Kod pacijenata sa prvom epizodom shizofrenije terapijski odgovor može da
se postigne sa niskim koncentracijama, od 0,6 do 3,2 nanograma/ml, kako
je procijenjeno na osnovu mjerenja zauzimanja D₂ receptora i pod
pretpostavkom da je nivo zauzetosti D₂ receptora od 60 do 80% najbolji
za postizanje terapijskog odgovora i ograničavanje ekstrapiramidalnih
simptoma. U prosjeku, koncentracije u ovom opsegu mogu da se postignu sa
dozama od 1 do 4 mg dnevno.
Zbog velike interindividualne varijabilnosti u farmakokinetici
haloperidola i odnosa između koncentracije i dejstva, preporučuje se
prilagođavanje pojedinačne doze haloperidola na osnovu odgovora
pacijenta, uzimajući u obzir podatke koji ukazuju da je vrijeme do
postizanja polovine maksimalnog terapijskog odgovora nakon 5 dana. U
pojedinačnim slučajevima se može razmotriti i mjerenje koncentracije
haloperidola u krvi.
Kardiovaskularna dejstva
Rizik od produženja QTc intervala se povećava sa dozom haloperidola i sa
koncentracijom haloperidola u plazmi.
Ekstrapiramidalni simptomi
Ekstrapiramidalni simptomi mogu da se jave u terapijskom opsegu, iako je
učestalost obično veća sa dozama koje dovode do postizanja većih
koncentracija od terapijskih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija
toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu
opasnost za ljude. Kod glodara je primjena haloperidola pokazala
umanjenje fertiliteta i ograničena teratogena i embriotoksična dejstva.
U studiji karcinogenosti haloperidola, zabilježena su dozno zavisna
povećanja adenoma hipofize i karcinoma mliječnih žlijezda kod ženki
miševa. Ovi tumori mogu biti izazvani dugotrajnim antagonizmom
dopaminskih D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih nalaza
tumora kod glodara, kada je u pitanju rizik po ljude, nije poznat.
U nekoliko objavljenih studija pokazano je da je haloperidol blokirao
srčani hERG kanal u in vitro uslovima. U brojnim in vivo studijama
intravenska primjena haloperidola na nekim životinjskim modelima
prouzrokovala je značajan produžetak QTc intervala, pri dozama oko 0,3
mg/kg, dajući maksimalnu koncentraciju u plazmi najmanje 7 do 14 puta
veću od terapijskih koncentracija u plazmi od 1 do 10 nanograma/ml, koje
su bile efikasne kod većine pacijenata u kliničkim ispitivanjima. Ove
intravenske doze koje su produžile QTc interval nisu prouzrokovale
aritmije. U nekim ispitivanjima na životinjama, veće intravenske doze
haloperidola od 1 mg/kg ili više, prouzrokovale su produženje QTc
intervala i/ili ventrikularne aritmije pri vrijednostima C_(max) u
plazmi najmanje 38 do 137 puta većim od terapijskih koncentracija u
plazmi koje su bile efikasne kod većine pacijenata u kliničkim
ispitivanjima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
Skrob, kukuruzni
Boja Quinolline Yellow (E104)
Magnezijum stearat
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla (tip III) zatvorena
plastičnim zatvaračem, koja sadrži 30 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1512 – 5780
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Haloperidol Krka, 10 mg, tableta
INN: haloperidol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg haloperidola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Svijetložuta, okrugla, blago bikonveksna tableta sa podionom crtom na
jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Odrasli pacijenti uzrasta 18 godina i stariji
- Terapija shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja.
- Akutna terapija delirijuma kada nefarmakološka terapija nema uspjeha.
- Terapija umjerenih do teških maničnih epizoda koje su u vezi sa
bipolarnim poremećajem tipa I.
- Terapija akutne psihomotorne agitacije povezane sa psihotičnim
poremećajem ili manične epizode bipolarnog poremećaja tipa I.
- Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom
kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik
od nanošenja povreda sebi ili drugima.
- Terapija poremećaja koji uključuju tikove, kao što je Turetov sindrom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem kada obrazovna, psihološka i druge
farmakološke terapije nisu imale uspjeha.
- Terapija blage do umjerene horeje kod Hantingtonove bolesti, kada
drugi ljekovi nisu djelotvorni ili ih pacijent ne podnosi.
Pedijatrijski pacijenti
Terapija:
- shizofrenije kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina kada druge
farmakološke terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne
podnosi.
- dugotrajne, teške agresije kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17
godina sa autizmom ili pervazivnim razvojnim poremećajima, kada druge
terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne podnosi.
- poremećaja sa tikovima, uključujući Turetov sindrom, kod djece i
adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa teškim oštećenjem kada
obrazovna, psihološka i druge farmakološke terapije nisu imale
uspjeha.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučuje se mala početna doza, koja se kasnije može prilagoditi u
zavisnosti od odgovora pacijenta. Pacijenti se uvijek moraju održavati
uz primjenu najmanje efektivne doze (vidjeti dio 5.2).
Preporuke za doziranje lijeka Haloperidol Krka tableta su navedene u
Tabeli 1.
Tabela 1: Preporuke za doziranje haloperidola kod odraslih osoba,
uzrasta 18 godina i starijih
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. Kod pacijenta sa prvom epizodom shizofrenije |
| odgovor se obično javlja sa dozama od 2 do 4 mg/dan, dok |
| pacijentima sa višestrukim epizodama shizofrenije mogu biti |
| potrebne doze do 10 mg/dan. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 7 dana. |
| |
| - Doze veće od 10 mg dnevno nisu pokazale veću efikasnost u odnosu na |
| manje doze kod većine pacijenta i mogu izazvati povećanu incidencu |
| ekstrapiramidalnih simptoma. Treba izvršiti individualnu procjenu |
| odnosa koristi i rizika kada se razmatraju doze veće od 10 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna doza je 20 mg/dan zato što mogući bezbjednosni problemi |
| prevazilaze kliničke koristi terapije sa većim dozama. |
+:======================================================================+
| Akutna terapija delirijuma kada nefarmakološka terapija nema uspjeha |
| |
| - Od 1 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 do 3 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Terapiju treba započeti sa najnižom mogućom dozom, koju treba |
| prilagođavati u koracima, u intervalima od 2 do 4 sata, ako se |
| agitacija nastavi, do maksimalne doze od 10 mg/dan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija umjerenih do teških maničnih epizoda koje su u vezi sa |
| bipolarnim poremećajem tipa I |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
| |
| - Doze veće od 10 mg dnevno nisu pokazale veću efikasnost u odnosu na |
| manje doze kod većine pacijenata i mogu izazvati povećanu incidencu |
| ekstrapiramidalnih simptoma. Treba izvršiti individualnu procjenu |
| odnosa koristi i rizika kada se razmatraju doze veće od 10 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna doza je 15 mg/dan zato što mogući bezbjednosni problemi |
| prevazilaze kliničke koristi terapije sa većim dozama. |
| |
| - Nastavak primjene lijeka Haloperidol Krka treba procijeniti u ranoj |
| fazi terapije (vidjeti dio 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapije akutne psihomotorne agitacije povezane sa psihotičnim |
| poremećajem ili manične epizode bipolarnog poremećaja tipa I |
| |
| - Od 5 do 10 mg oralno, po potrebi se može ponoviti nakon 12 sati, do |
| maksimalne doze od 20 mg/dan. |
| |
| - Nastavak primjene lijeka Haloperidol Krka treba procijeniti u ranoj |
| fazi terapije (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Kada se prelazi sa intramuskularne injekcije haloperidola, oralnu |
| primjenu lijeka Haloperidol Krka treba uvesti sa konverzijom doze |
| 1:1, nakon čega treba prilagoditi dozu u skladu sa kliničkim |
| odgovorom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa |
| umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom |
| kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik |
| od nanošenja povreda sebi ili drugima |
| |
| - Od 0,5 do 5 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon |
| najviše 6 nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija poremećaja koji uključuju tikove, kao što je Turetov sindrom |
| kod pacijenata sa teškim oštećenjem kada obrazovna, psihološka i |
| druge farmakološke terapije nisu imale uspjeha |
| |
| - Od 0,5 do 5 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 7 dana. |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon na |
| svakih 6 do 12 mjeseci. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija blage do umjerene horeje kod Hantingtonove bolesti, kada |
| drugi ljekovi nisu djelotvorni ili ih pacijent ne podnosi. |
| |
| - Od 2 do 10 mg/dan oralno, u obliku pojedinačne doze ili u 2 |
| podijeljene doze. |
| |
| - Prilagođavanja doze se mogu vršiti na 1 do 3 dana. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Obustava terapije
Savjetuje se postepena obustava terapije haloperidolom (vidjeti dio
4.4).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu, preporučuje se da sledeću dozu uzme po
uobičajenom rasporedu i da ne uzima duplu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenta se preporučuju sledeće početne doze haloperidola:
- Terapija dugotrajne agresije i psihotičkih simptoma kod pacijenta sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom demencijom i vaskularnom demencijom
kada nefarmakološke terapije nisu imale uspjeha i kada postoji rizik
od nanošenja povreda sebi ili drugima – 0,5 mg/dan.
- Sve druge indikacije – polovina najniže doze za odrasle.
Doza haloperidola se može prilagoditi u skladu sa odgovorom pacijenta.
Preporučuje se pažljivo, postepeno povećavanje doze kod starijih
pacijenata.
Maksimalna doza kod starijih pacijenta je 5 mg/dan.
Doze veće od 5 mg/dan mogu se razmatrati samo kod pacijenata koji su
podnosili veće doze i nakon ponovne procjene odnosa koristi i rizika kod
pacijenta individualno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
haloperidola. Ne preporučuje se prilagođavanje doze, ali se savjetuje
oprez kada se liječe pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim,
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će možda biti potrebna
manja početna doza, sa kasnijim prilagođavanjem u manjim koracima i
dužim intervalima nego kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
haloperidola. Pošto se haloperidol u velikoj mjeri metaboliše u jetri,
preporučuje se smanjenje početne doze na polovinu i prilagođavanje doze
u manjim koracima i u dužim intervalima nego kod pacijenata bez
oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Preporuke za doziranje lijeka Haloperidol Krka su navedene u Tabeli 2.
Tabela 2: Preporuke za doziranje haloperidola u pedijatrijskoj
populaciji
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija shizofrenije kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina |
| kada druge farmakološke terapije nisu imale uspjeha ili kada ih |
| pacijent ne podnosi |
| |
| - Preporučena doza je 0,5 do 3 mg/dan, primijenjena oralno u |
| podijeljenim dozama (2 do 3 puta na dan). |
| |
| - Savjetuje se procjena odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta |
| pojedinačno kada se razmatraju doze veće od 3 mg/dan. |
| |
| - Maksimalna preporučena doza je 5 mg dnevno. |
| |
| - Trajanje terapije se mora individualno procjenjivati. |
+:======================================================================+
| Terapija dugotrajne, teške agresije kod djece i adolescenata uzrasta |
| od 6 do 17 godina sa autizmom ili pervazivnim razvojnim poremećajima, |
| kada druge terapije nisu imale uspjeha ili kada ih pacijent ne |
| podnosi |
| |
| - Preporučene doze su 0,5 do 3 mg/dan kod djece uzrasta od 6 do 11 |
| godina i 0,5 do 5 mg/dan kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 |
| godina, primijenjene oralno u podijeljenim dozama (2 do 3 puta na |
| dan). |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon 6 |
| nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija poremećaja sa tikovima, uključujući Turetov sindrom, kod |
| djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa teškim oštećenjem |
| kada obrazovna, psihološka i druge farmakološke terapije nisu imale |
| uspjeha |
| |
| - Preporučene doze su 0,5 do 3 mg/dan kod dece i adolescenata uzrasta |
| od 10 do 17 godina, primijenjene oralno u podijeljenim dozama (2 do |
| 3 puta na dan). |
| |
| - Potreba za nastavkom terapije se mora ponovo procijeniti nakon na |
| svakih 6 do 12 mjeseci. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Haloperidol Krka tableta kod
djece mlađeg uzrasta od onog koji je naveden u indikacijama nisu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 3 godine.
Način primjene
Lijek Haloperidol Krka, 10 mg, tableta je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Komatozno stanje.
- Depresija centralnog nervnog sistema (CNS).
- Parkinsonova bolest.
- Demencija sa Levijem tijelima.
- Progresivna supranuklearna paraliza.
- Potvrđeno produženje QTc intervala ili urođeni sindrom dugog QT
intervala.
- Nedavni akutni infarkt miokarda.
- Nekompenzovana srčana insuficijencija.
- Ventrikularna aritmija ili torsades de pointes u anamnezi.
- Nekorigovana hipokalijemija.
- Istovremena terapija ljekovima koji produžavaju QT interval (vidjeti
dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Povećani mortalitet kod starijih osoba sa demencijom
Zabilježeni su slučajevi iznenadne smrti kod psihijatrijskih pacijenata
koji su dobijali antipsihotične ljekove, uključujući haloperidol
(vidjeti dio 4.8).
Stariji pacijenti sa psihozama povezanim sa demencijom koji uzimaju
antipsihotične ljekove imaju povećani rizik od smrtnog ishoda. Analize
sedamnaest istraživanja kontrolisanih placebom (uslovno trajanje od 10
nedjelja), najviše kod pacijenata koji su uzimali atipične
antipsihotike, otkrile su rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji su
primali lijek, između 1,6 i 1,7 puta veći nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Tokom terapije od obično 10 nedjelja kontrolisanog
istraživanja, stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali lijek bila
je oko 4,5%, u poređenju sa stopom od oko 2,6% u placebo grupi. Iako su
se smrtni slučajevi razlikovali, djeluje da je većina smrtnih slučajeva
po prirodi bila ili kardiovaskularna (npr. srčana insuficjencija,
iznenadna smrt) ili infektivna (npr. pneumonija). Opservaciona
istraživanja ukazuju da je terapija haloperidolom kod starijih
pacijenata povezana i sa povećanim mortalitetom. Ova povezanost je možda
jača za haloperidol nego za atipične antipsihotike i najizraženija je u
prvih 30 dana po započinjanju terapije i nastavlja se najmanje
6 mjeseci. Stepen u kojem se ova povezanost može pripisati lijeku, u
odnosu na povezanost sa karakteristikama pacijenta, još uvijek nije
rasvijetljen.
Kardiovaskularna dejstva
Osim iznenadne smrti, sa haloperidolom je zabilježen produžetak QTc
intervala i/ili ventrikularne aritmije (pogledajte djelove 4.3 i 4.8).
Djeluje da se rizik od ovih događaja povećava sa velikim dozama, velikim
koncentracijama u plazmi, kod predisponiranih pacijenata ili kod
parenteralne primjene, prije svega kod intravenske primjene.
Savjetuje se oprez kod pacijenata sa bradikardijom, srčanim oboljenjima,
produženim QTc intervalom u porodičnoj anamnezi ili istorijom teške
izloženosti alkoholu. Neophodan je oprez i kod potencijalno visokih
koncentracija u plazmi (vidjeti dio 4.4, Slabi metabolizatori CYP2D6).
Preporučuje se da se prije uvođenja terapije uradi EKG. Tokom terapije
se kod svih pacijenata mora procijeniti potreba za EKG monitoringom,
radi praćenja produženog QTc intervala i ventrikularnih aritmija. Tokom
trajanja terapije, savjetuje se smanjenje doze ukoliko dođe do
produženja QTc intervala, ali se primjena haloperidola mora prekinuti
ukoliko QTc pređe vrijednost od 500 ms.
Prije otpočinjanja terapije haloperidolom moraju se korigovati
poremećaji u ravnoteži elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija, zato što oni povećavaju rizik od ventrikularne
aritmije. Zbog toga se savjetuje provjera elektrolita na početku
terapije i periodično tokom nje.
Tahikardija i hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) su
takođe bile zabilježene (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kada se
haloperidol primjenjuje kod pacijenata sa ispoljenom hipotenzijom ili
ortostatskom hipotenzijom.
Cerebrovaskularni događaji
U randomizovanim kliničkim ispitivanjima kontrolisanim placebom u
populaciji pacijenata sa demencijom, javio se približno 3 puta veći
rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja sa nekim atipičnim
antipsihoticima. Nalazi opservacionih istraživanja u kojima je poređena
stopa moždanog udara kod starijih pacijenata koji su bili izloženi bilo
kojim antipsihoticima sa stopom moždanog udara kod onih koji nisu bili
izloženi ovakvim ljekovima, pokazuju povećanu stopu moždanog udara među
izloženim pacijentima. Ovo povećanje može biti veće sa svim
butirofenonima, uključujući haloperidol. Mehanizam ovog povećanja rizika
nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge grupe
pacijenata. Lijek Haloperidol Krka se mora oprezno koristiti kod
pacijenata sa faktorima rizika od moždanog udara.
Neuroleptički maligni sindrom
Haloperidol je bio povezan sa neuroleptičkim malignim sindromom: rijedak
idiosinkrazijski odgovor koji se manifestuje kao hipertermija, opšta
ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmijenjeno
stanje svijesti i povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u serumu.
Hipertermija je obično rani znak ovog sindroma. Antipsihotičnu terapiju
treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju i
pažljivo praćenje.
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija može da se javi kod nekih pacijenata tokom
dugotrajne terapije ili nakon prekida korišćenja ovog lijeka. Ovaj
sindrom obično karakterišu nevoljni ritmični pokreti jezika, lica, usta
ili vilice. Ove manifestacije kod nekih pacijenata mogu biti trajne.
Ovaj sindrom može biti prikriven kada se terapija ponovo započinje, kada
se doza povećava ili kada se prelazi na drugi antipsihotični lijek. Ako
se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti
prekid svih terapija antipsihoticima, uključujući i lijek Haloperidol
Krka.
Ekstrapiramidalni simptomi
Mogu se javiti ekstrapiramidalni simptomi (npr. tremor, ukočenost,
hipersalivacija, bradikinezija, akatizija, akutna distonija). Primjena
haloperidola povezana je sa razvojem akatizije, koja se manifestuje
subjektivno neprijatnim ili stresnim nemirom i potrebom za kretanjem,
što je često praćeno nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Najveća
vjerovatnoća da se ovo javi je tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Kod pacijenata kod kojih se jave ovi simptomi, povećanje doze može biti
škodljivo.
Akutna distonija može da se javi tokom prvih nekoliko dana terapije
lijekom Haloperidol Krka, ali su bili zabilježeni i slučajevi kasnije
pojave simptoma kao i pojava simptoma nakon povećanja doze. Simptomi
distonije mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na tortikolis, grimase
lica, trizmus, protruziju jezika i neprirodne pokrete očiju, uključujući
okulogirne krize. Muškarci i pacijenti mlađe životne dobi imaju veći
rizik od pojave ovakvih reakcija. Akutna distonija može biti razlog za
prekid primjene ovog lijeka.
Po potrebi se mogu propisati antiparkinsonici antiholinergičkog tipa za
kontrolu ekstrapiramidalnih simptoma, ali se savjetuje da se ne
propisuju rutinski kao preventivna mjera. Ako je neophodna istovremena
primjena antiparkinsonika i ako je njegovo izlučivanje brže od
haloperidola, njegova primjena će možda morati da se nastavi nakon
ukidanja terapije lijekom Haloperidol Krka, da bi se izbjegao nastanak
ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma. Mora se imati u vidu moguće
povećanje intraokularnog pritiska kada se antiholinergici, uključujući
antiparkinsonike, primjenjuju istovremeno sa lijekom Haloperidol Krka.
Epileptični napadi/konvulzije
Zabilježeno je da epileptični napadi mogu biti aktivirani haloperidolom.
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji boluju od epilepsije i stanja u
kojima su konvulzije predisponirane (npr. obustava konzumiranja alkohola
i oštećenje mozga).
Hepatobilijarni sistem
Pošto se haloperidol metaboliše u jetri, savjetuje se oprez i
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Zabilježeni su izolovani slučajevi poremećaja u radu
jetre ili hepatitisa, najčešće holestatskog (vidjeti dio 4.8).
Endokrini sistem
Tiroksin može da izazove toksičnost haloperidola. Antipsihotičnu
terapiju kod pacijenata sa hipertireoidizmom treba primjenjivati samo uz
veliki oprez i uvijek mora da je prati terapija kojom se postiže
eutireoidno stanje.
Hormonska dejstva antipsihotičnih, neuroleptičnih ljekova uključuju
hiperprolaktinemiju, koja može da prouzrokuje galaktoreju, ginekomastiju
i oligomenoreju ili amenoreju (vidjeti d 4.8). Istraživanja sa kulturama
tkiva ukazuju na to da rast ćelija u tumorima dojke u humanoj populaciji
može biti stimulisan prolaktinom. Iako do sada nije dokazana jasna
povezanost tumora dojke u humanoj populaciji sa primjenom antipsihotika
u kliničkim i epidemiološkim istraživanjima, preporučuje se oprez kod
pacijenata sa relevantnom anamnezom. Lijek Haloperidol Krka se mora
koristiti uz oprez kod pacijenata sa ranije postojećom
hiperprolaktinemijom i pacijentima sa mogućim tumorima zavisnim od
prolaktina (vidjeti dio 5.3).
Sa haloperidolom je bila zabilježena hipoglikemija i sindrom
neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (vidjeti dio 4.8).
Venska tromboembolija
Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE), sa antipsihotičnim
ljekovima. Pošto kod pacijenata koji se liječe antipsihoticima često
postoje stečeni faktori rizika za VTE, sve moguće faktore rizika za VTE
treba identifikovati prije terapije lijekom Haloperidol Krka i tokom
nje, i preduzeti preventivne mjere.
Odgovor na terapiju i obustava
Odgovor na liječenje antipsihotičnim ljekovima može biti odložen kod
shizofrenije.
Ako se terapija antipsihoticima obustavi, ponovna pojava simptoma
povezanih sa osnovnim stanjem možda neće biti očigledna tokom nekoliko
nedjelja ili mjeseci.
Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi akutnih simptoma obustave
(uključujući mučninu, povraćanje i nesanicu) nakon nagle obustave
visokih doza antipsihotika. Kao mjera opreza, savjetuje se postepena
obustava lijeka.
Pacijenti sa depresijom
Preporučuje se da se lijek Haloperidol Krka ne koristi samostalno kod
pacijenata kod kojih je depresija predominantna. On se može kombinovati
sa antidepresivima za liječenje stanja kada istovremeno postoje i
depresija i psihoze (vidjeti dio 4.5).
Prelazak iz stanja manije u depresiju
U terapiji maničnih epizoda pacijenata sa bipolarnim poremećajem postoji
rizik od prelaza iz stanja manije u depresiju. Veoma je važno kod
pacijenta pratiti prelazak u depresivnu epizodu, sa pratećim rizikom od
suicidalnog ponašanja, da bi se moglo intervenisati kada do tog prelaska
dođe.
Slabi metabolizeri CYP2D6
Lijek Haloperidol Krka treba sa oprezom koristiti kod pacijenata za koje
se zna da su slabi metabolizeri citohroma P450 (CYP) 2D6 i koji
istovremeno dobijaju inhibitor CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci za pedijatrijsku populaciju ukazuju na rizik od
ekstrapiramidalnih simptoma, uključujući tardivnu diskineziju i
sedaciju. Dostupni su ograničeni podaci o dugoročnoj bezbjednosti
lijeka.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.
Kardiovaskularna dejstva
Lijek Haloperidol Krka je kontraindikovan u kombinaciji sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QTc interval (vidjeti dio 4.3). Na primjer:
- antiaritmici klase IA (npr. dizopiramid, hinidin),
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, dronedaron,
ibutilid, sotalol),
- određeni antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram),
- određeni antibiotici (npr. azitromicin, klaritromicin, eritromicin,
levofloksacin, moksifloksacin, telitromicin),
- drugi antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon),
- određeni antimikotici (npr. pentamidin),
- određeni antimalarici (npr. halofantrin),
- određeni gastrointestinalni ljekovi (npr. dolasetron),
- određeni ljekovi koji se koriste u terapiji karcinoma (npr. toremifen,
vandetanib).
- određeni drugi ljekovi (npr. bepridil, metadon).
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Savjetuje se oprez kada se lijek Haloperidol Krka koristi u kombinaciji
sa ljekovima za koje se zna da prouzrokuju disbalans elektrolita
(vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju haloperidola u plazmi
Haloperidol se metaboliše na nekoliko načina (vidjeti dio 5.2). Glavni
putevi su glukuronidacija i redukcija ketona. Uključen je i sistem
enzima citohrom P450, prije svega CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP2D6.
Inhibicija ovih puteva metabolizma drugim ljekovima ili smanjenjem
aktivnosti enzima CYP2D6 može da dovede do povećanja koncentracija
haloperidola. Dejstva inhibicije CYP3A4 i smanjenja aktivnosti enzima
CYP2D6 mogu biti aditivna (vidjeti dio 5.2). Na osnovu ograničenih i
ponekad protivrečnih informacija, potencijalna povećanja koncentracije
haloperidola u plazmi, kada se istovremeno primjenjuju inhibitori CYP3A4
i/ili CYP2D6, mogu da se kreću između 20 i 40%, iako je u nekim
slučajevima bilo zabilježeno i povećanje do 100%. Primjeri ljekova koji
mogu da povećaju koncentraciju haloperidola u plazmi (na osnovu
kliničkog iskustva ili mehanizma interakcije ljekova) obuhvataju:
- inhibitore CYP3A4 – alprazolam, fluvoksamin, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, posakonazol, sakvinavir, verapamil,
vorikonazol,
- inhibitore CYP2D6 – bupropion, hlorpromazin, duloksetin, paroksetin,
prometazin, sertralin, venlafaksin,
- kombinaciju inhibitora CYP3A4 i CYP2D6 – fluoksetin, ritonavir,
- neutvrđen mehanizam – buspiron.
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Povećane koncentracije haloperidola u plazmi mogu da dovedu do povećanog
rizika od neželjenih događaja, uključujući produženje QTc intervala
(vidjeti dio 4.4). Povećanje QTc intervala je zabilježeno kada je
haloperidol primjenjivan u kombinaciji sa metaboličkim inhibitorima –
ketokonazolom (400 mg/dan) i paroksetinom (20 mg/dan).
Savjetuje se da se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju haloperidol i
ovakve ljekove, prate znakovi i simptomi produženih farmakoloških
dejstva haloperidola, i da se po potrebi smanji doza lijeka Haloperidol
Krka.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju haloperidola u plazmi
Istovremena primjena haloperidola sa snažnim induktorom enzima CYP3A4
može postepeno da smanjuje koncentraciju haloperidola u plazmi do te
mjere da efikasnost može biti umanjena. Na primjer:
- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum
perforatum).
Ovaj spisak ne obuhvata sve ljekove.
Indukcija enzima se može zabilježiti nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima je obično zabilježena poslije približno
2 nedjelje i može se zadržati isti vremenski period nakon prekida
primjene lijeka. Tokom kombinovane terapije sa induktorima CYP3A4,
preporučuje se da se pacijenti prate i da se poveća doza lijeka
Haloperidol Krka, ako je neophodno. Nakon povlačenja induktora CYP3A4,
koncentracija haloperidola može postepeno da se povećava i zbog toga
može biti potrebno smanjenje doze lijeka Haloperidol Krka.
Natrijum valproat, lijek za koji se zna da inhibira glukuronidaciju, ne
utiče na koncentraciju haloperidola u plazmi.
Dejstvo haloperidola na druge ljekove
Haloperidol može da pojača depresiju centralnog nervnog sistema izazvanu
alkoholom ili depresorima CNS-a, uključujući hipnotike, sedative ili
jake analgetike. Zabilježeno je i pojačano dejstvo na CNS u kombinaciji
sa metildopom.
Haloperidol može da ispolji antagonističko dejstvo u odnosu na adrenalin
i druge simpatomimetičke ljekove (npr. stimulansi kao što su amfetamini)
i da preokrene dejstvo adrenergičkih blokatora koji snižavaju krvni
pritisak, na primjer gvanetidina.
Haloperidol može da ispolji antagonističko dejstvo u odnosu na levodopu
i druge dopaminske agoniste.
Haloperidol je inhibitor CYP 2D6. Haloperidol inhibira metabolizam
tricikličnih antidepresiva (npr. imipramina, desipramina), i tako
povećava njihovu koncentraciju u plazmi.
Drugi oblici interakcija
U rijetkim slučajevima zabilježeni su sledeći simptomi tokom istovremene
primjene litijuma i haloperidola: encefalopatija, ekstrapiramidalni
simptomi, tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom, akutni
moždani sindrom i koma. Većina ovih simptoma je bila reverzibilna.
Ostaje nejasno da li oni predstavljaju poseban klinički entitet.
Ipak, savjetuje se da se kod pacijenata koji se istovremeno liječe
litijumom i lijekom Haloperidol Krka, terapija mora odmah prekinuti ako
se jave ovakvi simptomi.
Zabilježen je antagonizam dejstva antikoagulansa, fenindiona.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Haloperidol povećava koncentraciju prolaktina. Hiperprolaktinemija može
suprimirati GnRH iz hipotalamusa, što dovodi do smanjenog lučenja
gonadotropina iz hipofize. To može da inhibira reproduktivnu funkciju
umanjenjem steroidogeneze u gonadama kod pacijenata oba pola (vidjeti
dio 4.4).
Trudnoća
Umjerena količina podataka vezana za primjenu kod trudnica (više od
400 ishoda trudnoće) ukazuje na to da haloperidol ne ispoljava
malformativnu i fetalnu/neonatalnu toksičnost. Međutim, bilo je
izolovanih slučajeva urođenih mana nakon izlaganja fetusa haloperidolu,
uglavnom u kombinaciji sa drugim ljekovima. Istraživanja na životinjama
pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera
predostrožnosti, treba izbjegavati primjenu lijeka Haloperidol Krka
tokom trudnoće.
Kod novorođenih beba koje su bile izložene antipsihoticima (uključujući
i haloperidol) tokom trećeg tromjesečja trudnoće, postoji rizik od
neželjenih reakcija koje obuhvataju ekstrapiramidalne i/ili simptome
obustave koji mogu varirati u pogledu ozbiljnosti i trajanja posle
porođaja. Bilo je izvještaja o uznemirenosti, hipertoniji, hipotoniji,
tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu i poremećajima u uzimanju
hrane. Zbog toga se savjetuje da se novorođenčad pažljivo prate.
Dojenje
Haloperidol se izlučuje u mlijeko majke. Otkrivene su male količine
haloperidola u plazmi i urinu onih novorođenčadi koje su dojile majke
liječene haloperidolom. Nema dovoljno informacija o dejstvima
haloperidola kod odojčadi. Mora se donijeti odluka da li je bolje
prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Haloperidol Krka, uzimajući u
obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Haloperidol Krka ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za
vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilom, niti rad
sa mašinama.
Pacijentu treba skrenuti pažnju da lijek može izazvati određeni stepen
sedacije ili smanjene budnosti, naročito sa većim dozama i na početku
terapije. Ovi efekti mogu biti pojačani alkoholom. Pacijenta treba
savjetovati da za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim
vozilom, niti rad sa mašinama.
8. Neželjena dejstva
Bezbjednost haloperidola procjenjivana je kod 284 ispitanika liječenih
haloperidolom, koji su učestvovali u 3 klinička ispitivanja kontrolisana
placebom i kod 1295 ispitanika liječenih haloperidolom koji su
učestvovali u šesnaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja
kontrolisanih aktivnim komparatorom.
Na osnovu objedinjenih podataka o bezbjednosti iz ovih kliničkih
ispitivanja, najčešće zabilježene neželjene reakcije lijeka bile su:
ekstrapiramidalni poremećaj (34%), insomnija (19%), agitacija (15%),
hiperkinezija (13%), glavobolja (12%), psihotični poremećaj (9%),
depresija (8%), povećanje tjelesne mase (8%), tremor (8%), hipertonija
(7%), ortostatska hipotenzija (7%), distonija (6%) i somnolencija (5%).
Osim toga, bezbjednost haloperidol dekanoata je bila procjenjivana na
410 ispitanika koji su učestvovali u 3 studije poređenja (jedna koja je
upoređivala haloperidol dekanoat i flufenazin i dvije koje su poredile
formulaciju dekanoata sa formulacijom haloperidola za oralnu primjenu),
9 otvorenih ispitivanja i 1 ispitivanje odgovora na dozu.
U Tabeli 3 su navedene neželjene reakcije na sledeći način:
- zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa haloperidolom.
- zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa haloperidol dekanoatom i koje
su povezane sa aktivnim entitetom.
- iz postmarketinškog iskustava sa haloperidolom i haloperidol
dekanoatom.
Učestalost neželjenih reakcija je određena (ili procijenjena) na osnovu
kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija sa haloperidolom i
klasifikovana prema sledećoj konvenciji:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥1/100 do <1/10
Povremeno: ≥1/1000 do <1/100
Rijetko: ≥1/10000 do <1/1000
Veoma rijetko: <1/10000
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti u okviru svake kategorije učestalosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva
+--------------------+:-----------------:+:--------------:+:-----------------:+:-------------------:+:------------------:+
| Klasa sistema | Neželjene reakcije |
| organa | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
| +-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | leukopenija | | pancitopenija |
| limfnog sistema | | | | | agranulocitoza |
| | | | | | trombocitopenija |
| | | | | | neutropenija |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Imunološki | | | preosjetljivost | | anafilaktične |
| poremećaji | | | | | reakcije |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Endokrini | | | | hiperprolaktinemija | nedovoljno lučenje |
| poremećaji | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | agitacija | psihotični | stanje konfuzije | | |
| poremećaji | insomnija | poremećaj | gubitak libida | | |
| | | depresija | smanjenje libida | | |
| | | | nemir | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | ekstrapiramidalni | tardivna | konvulzije | neuroleptički | akinezija fenomen |
| sistema | poremećaj | diskinezija | parkinsonizam | maligni sindrom | |
| | hiperkinezija | akatizija | sedacija nevoljne | motorna disfunkija | „zupčastog točka” |
| | glavobolja | bradikinezija | kontrakcije | nistagmus | (engl. cogwheel |
| | | diskinezija | mišića | | rigidity) lice |
| | | distonija | | | poput maske |
| | | hipokinezija | | | |
| | | hipertonija | | | |
| | | vrtoglavica | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija | | | |
| | | tremor | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | okulogirne | zamućeni vid | | |
| | | krize | | | |
| | | poremećaj vida | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | tahikardija | | ventrikularna |
| poremećaji | | | | | fibrilacija |
| | | | | | torsade de pointes |
| | | | | | ventrikularna |
| | | | | | tahikardija |
| | | | | | ekstrasistole |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | ortostatska | | | |
| | | hipotenzija | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | dispneja | bronhospazam | edem larinksa |
| torakalni i | | | | | laringospazam |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | povraćanje | | | |
| poremećaji | | mučnina | | | |
| | | konstipacija | | | |
| | | suvoća usta | | | |
| | | hipersekrecija | | | |
| | | pljuvačke | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | poremećaj | hepatitis | | akutna |
| poremećaji | | vrijednosti u | | | insuficijencija |
| | | testovima | žutica | | jetre holestaza |
| | | funkcije jetre | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | reakcije | | angioedem |
| potkožnog tkiva | | | fotosenzitivnosti | | |
| | | | urtikarija | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis |
| | | | pruritis | | leukocitoklastični |
| | | | hiperhidroza | | vaskulitis |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | tortikolis | trizmus | rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | | ukočenost mišića | | |
| sistema i vezivnog | | | | trzanje mišića | |
| tkiva | | | mišićni spazmi | | |
| | | | mišićno-skeletna | | |
| | | | ukočenost | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | retencija | | | |
| i urinarnog | | urina | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trudnoća, | | | | | sindrom obustave |
| puerperijum i | | | | | lijeka kod |
| perinatalna stanja | | | | | novorođenčadi |
| | | | | | (vidjeti dio 4.6) |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | erektilna | amenoreja | menoragija | prijapizam |
| reproduktivnog | | disfunkcija | galaktoreja | menstrualni | ginekomastija |
| sistema i dojki | | | dismenoreja | poremećaji | |
| | | | | seksualna | |
| | | | bol u dojkama | disfunkcija | |
| | | | osjećaj | | |
| | | | nelagodnosti u | | |
| | | | dojkama | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | hipertermija edem | | iznenadna smrt |
| reakcije na mestu | | | | | |
| primene | | | poremećaj hoda | | edem lica |
| | | | | | hipotermija |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | povećanje | | produžen QT na EKG | |
| | | tjelesne mase | | zapisu | |
| | | smanjenje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+---------------------+--------------------+
Sa haloperidolom su bile zabilježene i sledeće reakcije: produžen QT na
EKG zapisu, ventrikularne aritmije (ventrikularna fibrilacija,
ventrikularna tahikardija), torsade de pointes i iznenadna smrt.
Dejstva antipsihotika kao klase ljekova
Sa antipsihoticima je bio zabilježen srčani arest.
Sa antipsihotičnim ljekovima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke
venske tromboze – frekvencija je nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi i znakovi
Manifestacije predoziranja haloperidolom su pojačana poznata
farmakološka dejstva i neželjene reakcije. Najizraženiji simptomi su
teške ekstrapiramidalne reakcije, hipotenzija i sedacija.
Ekstrapiramidalne reakcije karakteriše ukočenost mišića i opšti ili
lokalizovani tremor. Moguća je i pojava hipertenzije (češće nego
hipotenzija).
U ekstremnim slučajevima, pacijent može da djeluje komatozno sa
respiratornom depresijom i hipotenzijom koje mogu biti dovoljno ozbiljne
da izazovu stanje slično šoku. Mora se razmotriti rizik od
ventrikularnih aritmija, vjerovatno povezan sa produženim QTc
intervalom.
Terapija
Ne postoji specifični antidot. Terapija je suportivna. Efikasnost
aktivnog uglja nije utvrđena. Ne preporučuje se dijaliza kao terapija za
predoziranje zato što se njom uklanjaju samo veoma male količine
haloperidola (vidjeti dio 5.2).
Kod komatoznih pacijenata mora se obezbijediti prohodnost disajnih
puteva pomoću orofaringealnog ili endotrahealnog tubusa. U slučaju
respiratorne depresije može biti neophodno vještačko disanje.
Preporučuje se praćenje EKG i vitalnih znakova sve dok se EKG zapis ne
normalizuje. Savjetuje se i terapija teških aritmija odgovarajućim
antiaritmijskim mjerama.
Hipotenzija i cirkulatorni kolaps se mogu zbrinuti primjenom
intravenskih tečnosti, plazme ili koncentrovanog albumina i
vazporesornih ljekova, kao što su dopamin ili noradrenalin. Ne smije se
koristiti adrenalin zato što on može da prouzrokuje tešku hipotenziju u
prisustvu haloperidola.
U slučajevima teških ekstrapiramidalnih reakcija, preporučuje se
parenteralna primjena antiparkinsonika.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antipsihotici, derivati butirofenona.
ATC kod: N05AD01
Mehanizam dejstva
Haloperidol je antipsihotik koji pripada grupi butirofenona. On je
snažan antagonista dopaminskih receptora tip 2 u CNS-u i u preporučenim
dozama, ima slabu alfa‑1 antiadrenergičku aktivnost i nema
antihistaminergičku niti antiholinergičku aktivnost.
Farmakodinamsko dejstvo
Haloperidol suzbija deluzije i halucinacije što je direktna posljedica
blokiranja dopaminergičkih signala u mezolimbičkom putu. Blokada
dopamina u CNS-u utiče na bazalne ganglije (nigrostrijatni put).
Haloperidol izaziva efikasnu psihomotornu sedaciju, čime se objašnjavaju
povoljna dejstva na maniju i druge sindrome agitacije.
Aktivnost na bazalnim ganglijama vjerovatno stoji u osnovi neželjenih
ekstrapiramidalnih motornih dejstva (distonija, akatizija i
parkinsonizam).
Antidopaminergička dejstva haloperidola na laktotrope u prednjem režnju
hipofize objašnjavaju hiperprolaktinemiju usljed inhibicije tonične
inhibicije lučenja prolaktina posredstvom dopamina.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prosječna biološka raspoloživost haloperidola nakon primjene tablete ili
oralnog rastvora je 60 do 70%. Maksimalna koncentracija haloperidola u
plazmi se obično dostiže u roku od 2 do 6 sati poslije oralnog
doziranja. Zabilježena je velika interindividualna varijabilnost u
vrijednostima koncentracija u plazmi. Ravnotežno stanje se postiže u
roku od 1 nedjelje nakon uvođenja terapije.
Distribucija
Prosječno vezivanje haloperidola za proteine plazme kod odraslih je
približno 88 do 92%. Postoji velika interindividualna varijabilnost u
vezivanju za proteine plazme. Haloperidol se veoma brzo distribuira u
različita tkiva i organe, na šta ukazuje i veliki volumen distribucije
(prosječne vrijednosti su od 8 do 21 l/kg nakon intravenske primjene).
Haloperidol lako prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Prolazi i kroz
placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Haloperidol se u velikoj mjeri metaboliše u jetri. Glavni metabolički
putevi haloperidola kod ljudi uključuju glukuronidaciju, redukciju
ketona, oksidativnu N‑dealkilaciju i formiranje piridinskih metabolita.
Smatra se da metaboliti haloperidola ne doprinose u značajnoj mjeri
njegovoj aktivnosti, međutim, redukcioni put iznosi 23% od ukupne
biotransformacije, a povratna konverzija redukovanog metabolita
haloperidola u haloperidol se ne može u potpunosti isključiti. Enzimi
sistema citohroma P450: CYP3A4 i CYP2D6 su uključeni u metabolizam
haloperidola. Inhibicija ili indukcija enzima CYP3A4, kao i inhibicija
enzima CYP2D6, mogu da utiču na metabolizam haloperidola. Smanjenje
aktivnosti enzima CYP2D6 može da dovede do povećane koncentracije
haloperidola.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije haloperidola je prosječno 24 sata
(kreće se od 15 do 37 sati) nakon oralne primjene. Prividni klirens
haloperidola nakon ekstravaskularne primjene je u opsegu od 0,9 do
1,5 l/h/kg i smanjuje se kod slabih metabolizera CYP2D6. Smanjena
aktivnost enzima CYP2D6 može da dovede do povećanih koncentracija
haloperidola. Interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije,
%) u klirensu haloperidola procijenjena je na 44% u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofrenijom. Nakon
intravenske primjene haloperidola, 21% doze je bio eliminisan u fecesu,
a 33% u urinu. Manje od 3% doze se izlučuje nepromijenjeno u urinu.
Linearnost/nelinearnost
Kod odraslih postoji linearni odnos između doze haloperidola i
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Starije osobe
Koncentracije haloperidola u plazmi kod starijih pacijenata su bile veće
nego kod mlađih odraslih osoba koji su dobili istu dozu. Rezultati malih
kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je klirens manji, a poluvrijeme
eliminacije haloperidola duže kod starijih pacijenata. Rezultati su u
okviru zabilježene varijabilnosti farmakokinetike haloperidola.
Savjetuje se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
haloperidola. Približno jedna trećina doze haloperidola se izlučuje u
urinu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 3% primijenjenog
haloperidola se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Smatra se da metaboliti
haloperidola ne doprinose u značajnoj mjeri njegovoj aktivnosti,
međutim, povratna konverzija redukovanog metabolita haloperidola u
haloperidol se ne može u potpunosti isključiti. Iako se ne očekuje da
oštećenje funkcije bubrega utiče na eliminaciju haloperidola u klinički
značajnoj mjeri, savjetuje se oprez kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, a posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem, zbog
dugog poluvremena eliminacije haloperidola i njegovog redukovanog
metabolita, kao i zbog potencijalne akumulacije (vidjeti dio 4.2).
Zbog velikog volumena distribucije haloperidola i njegovog visokog
stepena vezivanja za proteine, samo se veoma male količine lijeka
uklanjaju dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije procjenjivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
haloperidola. Međutim, oštećenje funkcije jetre može da ima značajan
uticaj na farmakokinetiku haloperidola zato što se on u velikoj mjeri
metaboliše u jetri. Zbog toga se savjetuje prilagođavanje doze i oprez
kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim istraživanjima sprovedenim kod 78 pacijenta sa
različitim poremećajima (shizofrenija, psihotični poremećaj, Turetov
sindrom, autizam), koji su dobijali oralno doze haloperidola do
maksimalno 30 mg/dan, utvrđeni su ograničeni podaci o koncentracijama u
plazmi. U ovim istraživanjima su uglavnom učestvovala djeca uzrasta
između 2 i 17 godina. Koncentracije u plazmi, mjerene u različitim
vremenskim tačkama i nakon različitog trajanja terapije, bile su ili
toliko male da se nisu mogle zabilježiti ili su se kretale do najviše
44,3 nanograma/ml. Kod odraslih je zabilježena velika interindividualna
varijabilnost koncentracija u plazmi. Postoji tendencija ka skraćenju
poluvremena eliminacije kod djece u poređenju sa odraslima.
U 2 ispitivanja sprovedenim kod djece koja su dobijala terapiju
haloperidolom zbog poremećaja tikovima i Turetovog sindroma, pozitivan
odgovor je bio povezan sa vrijednostima koncentracija u plazmi između 1
i 4 nanograma/ml.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Terapijske koncentracije
Na osnovu objavljenih podataka iz više kliničkih ispitivanja, terapijski
odgovor se postiže kod većine pacijenata sa akutnom ili hroničnom
shizofrenijom sa koncentracijama u plazmi od 1 do 10 nanograma/ml. Nekim
grupama pacijenata mogu biti potrebne veće koncentracije kao posljedica
velike interindividualne varijabilnosti farmakokinetike haloperidola.
Kod pacijenata sa prvom epizodom shizofrenije terapijski odgovor može da
se postigne sa niskim koncentracijama, od 0,6 do 3,2 nanograma/ml, kako
je procijenjeno na osnovu mjerenja zauzimanja D₂ receptora i pod
pretpostavkom da je nivo zauzetosti D₂ receptora od 60 do 80% najbolji
za postizanje terapijskog odgovora i ograničavanje ekstrapiramidalnih
simptoma. U prosjeku, koncentracije u ovom opsegu mogu da se postignu sa
dozama od 1 do 4 mg dnevno.
Zbog velike interindividualne varijabilnosti u farmakokinetici
haloperidola i odnosa između koncentracije i dejstva, preporučuje se
prilagođavanje pojedinačne doze haloperidola na osnovu odgovora
pacijenta, uzimajući u obzir podatke koji ukazuju da je vrijeme do
postizanja polovine maksimalnog terapijskog odgovora nakon 5 dana. U
pojedinačnim slučajevima se može razmotriti i mjerenje koncentracije
haloperidola u krvi.
Kardiovaskularna dejstva
Rizik od produženja QTc intervala se povećava sa dozom haloperidola i sa
koncentracijom haloperidola u plazmi.
Ekstrapiramidalni simptomi
Ekstrapiramidalni simptomi mogu da se jave u terapijskom opsegu, iako je
učestalost obično veća sa dozama koje dovode do postizanja većih
koncentracija od terapijskih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija
toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu
opasnost za ljude. Kod glodara je primjena haloperidola pokazala
umanjenje fertiliteta i ograničena teratogena i embriotoksična dejstva.
U studiji karcinogenosti haloperidola, zabilježena su dozno zavisna
povećanja adenoma hipofize i karcinoma mliječnih žlijezda kod ženki
miševa. Ovi tumori mogu biti izazvani dugotrajnim antagonizmom
dopaminskih D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih nalaza
tumora kod glodara, kada je u pitanju rizik po ljude, nije poznat.
U nekoliko objavljenih studija pokazano je da je haloperidol blokirao
srčani hERG kanal u in vitro uslovima. U brojnim in vivo studijama
intravenska primjena haloperidola na nekim životinjskim modelima
prouzrokovala je značajan produžetak QTc intervala, pri dozama oko 0,3
mg/kg, dajući maksimalnu koncentraciju u plazmi najmanje 7 do 14 puta
veću od terapijskih koncentracija u plazmi od 1 do 10 nanograma/ml, koje
su bile efikasne kod većine pacijenata u kliničkim ispitivanjima. Ove
intravenske doze koje su produžile QTc interval nisu prouzrokovale
aritmije. U nekim ispitivanjima na životinjama, veće intravenske doze
haloperidola od 1 mg/kg ili više, prouzrokovale su produženje QTc
intervala i/ili ventrikularne aritmije pri vrijednostima C_(max) u
plazmi najmanje 38 do 137 puta većim od terapijskih koncentracija u
plazmi koje su bile efikasne kod većine pacijenata u kliničkim
ispitivanjima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
Skrob, kukuruzni
Boja Quinolline Yellow (E104)
Magnezijum stearat
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla (tip III) zatvorena
plastičnim zatvaračem, koja sadrži 30 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1512 – 5780
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine