SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Granpidam, 20 mg, film tableta
INN: sildenafil
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg sildenafila (u obliku sildenafil
citrata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta sadrži 0,2 mg laktoze (u obliku monohidrata). Za spisak
svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete prečnika
od približno 6,6 mm s utisnutom oznakom „20“ na jednoj strani i bez
oznake na drugoj strani.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Odrasli
Liječenje odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom
(PAH) funkcionalnog stepena II i III prema klasifikaciji Svjetske
zdravstvene organizacije (SZO), a u cilju poboljšanja tjelesne
sposobnosti. Efikasnost je dokazana u primarnoj plućnoj hipertenziji i
plućnoj hipertenziji povezanoj s bolešću vezivnog tkiva.
Pedijatrijska populacija
Liječenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina s
plućnom arterijskom hipertenzijom. Efikasnost u smislu poboljšanja
tjelesne sposobnosti ili plućne hemodinamike dokazana je u primarnoj
plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s urođenom
srčanom bolešću (vidjeti dio 5.1).
Doziranje i način primjene
Liječenje smije započeti i nadzirati isključivo ljekar s iskustvom u
liječenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog
pogoršanja uprkos liječenju lijekom Granpidam, treba razmotriti druge
mogućnosti liječenja.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Ljekari bi trebalo da
savjetuju pacijente koji zaborave da uzmu lijek Granpidam da uzmu dozu
što prije, a zatim da nastave sa uobičajenom dozom. Pacijenti ne smiju
uzeti duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija (1 do 17 godina)
Za pedijatrijske pacijente uzrasta od 1 do 17 godina preporučena doza
kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg iznosi 10 mg tri puta dnevno, a
kod pacijenata tjelesne težine > 20 kg ona iznosi 20 mg tri puta
dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata s PAH ne smiju se primjenjivati
više doze od preporučenih (vidjeti i djelove 4.4 i 5.1). Tableta od 20
mg se ne smije koristiti u slučajevima kada treba primijeniti 10 mg
tri puta dnevno kod mlađih pacijenata. Drugi farmaceutski oblici su
dostupni za primjenu kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg i drugih
mlađih pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete.
Pacijenti koji uzimaju druge ljekove
Generalno, bilo kakvo prilagođavanje doze treba primijeniti samo nakon
pažljive procjene koristi i rizika. Treba razmotriti snižavanje doze
na 20 mg dva puta dnevno kada se sildenafil istovremeno primjenjuje
kod pacijenata koji već primaju inhibitore CYP3A4 poput eritromicina
ili sakvinavira.
Preporučuje se snižavanje doze na 20 mg jednom dnevno u slučaju
istovremene primjene sa snažnijim inhibitorima CYP3A4:
klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom. Za informacije o
primjeni sildenafila s najsnažnijim inhibitorima CYP3A4, vidjeti dio
4.3. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze sildenafila kada se
primjenjuje istovremeno s induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Stariji (≥65godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata. Klinička
efikasnost mjerena kao pređena udaljenost nakon 6 minuta hoda može
biti manja kod starijih pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min). Snižavanje doze na 20 mg dva puta na
dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika samo ako
pacijent dobro ne podnosi terapiju.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata s oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Snižavanje doze na 20 mg dva
puta na dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika
samo ako pacijent ne podnosi dobro terapiju.
Lijek Granpidam je kontraindikovan kod pacijenata s teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija (djeca mlađa od 1 godine i novorođenčad)
Sildenafil se ne smije primjenjivati kod novorođenčadi s perzistentnom
plućnom hipertenzijom novorođenčeta izvan odobrenih indikacija budući
da rizici nadmašuju koristi (vidjeti dio 5.1). Bezbjednost i
efikasnost sildenafila u drugim stanjima kod djece mlađe od 1 godine
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Prekid liječenja
Ograničeni podaci upućuju na to da nagli prekid primjene sildenafila
nije povezan s povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije.
Međutim, kako bi se izbjeglo eventualno naglo pogoršanje kliničkog
stanja tokom ukidanja terapije, treba razmotriti postepeno smanjivanje
doze. Preporučuje se pojačan nadzor tokom perioda ukidanja lijeka.
Način primjene
Lijek Granpidam je namijenjen samo za peroralnu primjenu. Tablete
treba uzimati u razmaku od oko 6 do 8 sati, s hranom ili bez nje.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena s donorima azot oksida (poput amil nitrita) ili
nitratima u bilo kom obliku,
zbog hipotenzivnih efekata nitrata (vidjeti dio 5.1).
Istovremena primjena s PDE5 inhibitiorima, uključujnući sildenafil,
zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riocigvat, je
kontrainidikovana i može potencijalno dovesti do simptomatske
hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija s najsnažnijim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom,
itrakonazolom, ritonavirom) (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje
ishemijske optičke neuropatije,
bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem
inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost sildenafila nije ispitana u sljedećim podgrupama
pacijenata te je njegova primjena stoga
kontraindikovana:
kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre,
kod pacijenata koji su nedavno imali moždani udar ili infarkt
miokarda,
kod pacijenata koji kod uvođenja lijeka imaju tešku hipotenziju (krvni
pritisak < 90/50 mmHg).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije utvrđena efikasnost sildenafila kod pacijenata s teškom plućnom
arterijskom hipertenzijom (funkcionalni stepen IV). Ako se klinička
situacija pogoršava, treba razmotriti primjenu ljekova koji se
preporučuju u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti dio
4.2). Nije utvrđena ravnoteža koristi i rizika primjene sildenafila
kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalnog
stepena I prema SZO klasifikaciji.
Ispitivanja sildenafila vršena su u sljedećim oblicima plućne
arterijske hipertenzije: primarnoj (idiopatskoj), onoj povezanoj s
bolešću vezivnog tkiva i onoj povezanoj s urođenom bolešću srca
(vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena sildenafila u drugim
oblicima PAH.
U dugoročnom produženju ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata
zapažena je povećana smrtnost kod pacijenata koji su primali veće doze
od preporučenih. Zato se kod pedijatrijskih pacijenata s PAH ne smiju
primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti i djelove 4.2 i 5.1).
Retinitis pigmentosa
Bezbjednost sildenafila nije ispitivana kod pacijenata s poznatim
nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnjače, kakav je retinitis
pigmentosa (manji dio tih pacijenata ima genetske poremećaje
fosfodiesteraza mrežnjače) te se zato njegova primjena ne preporučuje.
Vazodilatatorno djelovanje
Kad propisuju sildenafil, ljekari treba pažljivo da razmotre hoće li
blagi do umjereni vazodilatatorni efekti sildenafila štetno uticati na
pacijente sa određenim pridruženim stanjima, kao što su hipotenzija,
gubitak tečnosti, teška opstrukcija protoka kroz lijevu komoru ili
autonomna disfunkcija (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularni faktori rizika
Nakon stavljanja u promet sildenafila u liječenju muške erektilne
disfunkcije prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji,
uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu
smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni
ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju, koji su bili vremenski
povezani sa primjenom sildenafila. Kod većine, ali ne i kod svih tih
pacijenata već su postojali kardiovaskularni faktori rizika.
Prijavljeno je da su mnogi od tih događaja nastupili tokom ili ubrzo
nakon polnog odnosa, a nekoliko ih je prijavljeno ubrzo nakon uzimanja
sildenafila bez seksualne aktivnosti. Ne može se utvrditi jesu li ti
događaji direktno povezani sa tim faktorima rizika ili sa drugim
faktorima.
Prijapizam
Sildenafil treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa anatomskim
deformitetima penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili
Peyronijeve bolesti) i kod pacijenata koji pate od nekih stanja koja
mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih ćelija,
multiplog mijeloma ili leukemije).
U iskustvu nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su produžena
erekcija i prijapizam. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata,
pacijent treba da zatraži hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam ne
liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije (vidjeti dio 4.8).
Vazookluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija
Sildenafil se ne smije primjenjivati kod pacijenata s plućnom
hipertenzijom koja je posljedica anemije srpastih ćelija. U jednom
kliničkom ispitivanju događaji vazookluzivnih kriza koje su
zahtijevale hospitalizaciju prijavljeni su češće kod pacijenata koji
su primali sildenafil nego kod onih koji su primali placebo, što je
dovelo do prevremenog prekida tog ispitivanja.
Poremećaji vida
Kod uzimanja sildenafila i drugih inhibitora PDE5 spontano su
prijavljeni slučajevi oštećenja vida. Slučajevi nearterijske prednje
ishemijske optičke neuropatije, što je rijetko stanje, prijavljeni su
spontano i u opservacionim ispitivanjima a povezano sa unosom
sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). U slučaju
iznenadnog poremećaja vida liječenje je potrebno odmah prekinuti i
razmotriti alternativno liječenje (vidjeti dio 4.3).
Alfa-blokatori
Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji
uzimaju alfa-blokatore jer istovremena primjena može kod osjetljivih
osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Kako bi
se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti treba
da budu hemodinamički stabilni na terapiji alfa-blokatorom prije
započinjanja liječenja sildenafilom. Ljekari treba da upute pacijente
kako da postupaju u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.
Poremećaji krvarenja
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava
antiagregacioni efekat natrijum nitroprusida in vitro. Nema podataka o
bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata s poremećajima
krvarenja ili aktivnim čirem na želucu. Stoga sildenafil kod tih
pacijenata treba primijeniti tek nakon pažljive procjene koristi i
rizika.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom postoji mogućnost
povećanog rizika od krvarenja kada se započinje liječenje sildenafilom
kod pacijenata koji već uzimaju antagonist vitamina K, posebno kod
onih pacijenata kod kojih je plućna arterijska hipertenzija posljedica
bolesti vezivnog tkiva.
Venske okluzivne bolesti
Nema podataka o primjeni sildenafila kod pacijenata s plućnom
hipertenzijom povezanom sa plućnom vensko-okluzivnom bolešću. Međutim,
prijavljeni su slučajevi po život opasnog plućnog edema kod primjene
vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kod tih pacijenata. Stoga,
pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene sildenafila kod
pacijenata sa plućnom hipertenzijom, potrebno je uzeti u obzir moguću
povezanost sa vensko-okluzivnom bolešću.
Informacije o pomoćnim supstancama
Galaktoza
Film omotač tablete sadrži laktozu hidrat. Pacijenti s rijetkim
nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze
ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebalo da uzimaju
ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti.
Pacijente koji su na dijeti sa smanjenim sadržajem natrijuma treba
informisati da je ovaj lijek suštinski ,,bez natrijuma”.
Primjena sildenafila s bosentanom
Efikasnost sildenafila kod pacijenata već liječenih bosentanom još
nije sa sigurnošću dokazana (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Istovremena primjena s drugim PDE5 inhibitorima
Kod pacijenata s PAH nije se ispitivala bezbjednost i efikasnost
sildenafila primijenjenog istovremeno s drugim PDE5 inhibitorima,
uključujući kombinovanu primjenu sildenafila za erektilnu disfunkciju,
te se istovremena primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sildenafil
Ispitivanja in vitro
Sildenafil se prvenstveno metaboliše posredstvom izoformi (CYP) 3A4
(glavni put) i 2C9 (sporedni put) citohroma P450. Zato inhibitori tih
izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok ga njihovi induktori
mogu povećati. Za preporuke o doziranju vidjeti djelove 4.2 i 4.3.
Ispitivanja in vivo
Procijenjeno je istovremeno liječenje peroralnim sildenafilom i
intravenski primijenjenim epoprostenolom (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Efikasnost i bezbjednost sildenafila primijenjenog istovremeno s
drugim ljekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan,
iloprost) nije ispitana u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Zato
se u slučaju istovremene primjene preporučuje oprez.
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene sildenafila i drugih
inhibitora PDE5 nije ispitana kod
pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4).
Analiza podataka o populacionoj farmakokinetici iz kliničkih
ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji ukazala je na smanjen
klirens i/ili povećanu bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne
primjene kada se ovaj lijek primjenjivao zajedno sa supstratima CYP3A4
i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora. To su bili jedini
faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku
sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom.
Izloženost sildenafilu kod pacijenata koji su uzimali supstrate CYP3A4
bila je 43% veća, a kod onih koji su uzimali supstrate CYP3A4 sa beta-
blokatorima 66% veća u poređenju s pacijentima koji nijesu uzimali
ljekove iz navedenih grupa.
Izloženost sildenafilu pri dozi od 80 mg tri puta dnevno bila je pet
puta veća u odnosu na izloženost pri dozi od 20 mg tri puta dnevno.
Ovaj raspon koncentracija obuhvata povećanje izloženosti sildenafila
zapaženo u posebno dizajniranim ispitivanjima interakcija s
inhibitorima CYP3A4 (osim s najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima, npr.
ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom).
Izgleda da induktori CYP3A4 značajno utiču na farmakokinetiku
sildenafila kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom, što je
potvrđeno u in vivo ispitivanju interakcije s induktorom CYP3A4
bosentanom.
Istovremena primjena bosentana (umjerenog induktora CYP3A4, CYP2C9, a
možda i CYP2C19) u dozi od 125 mg dva puta dnevno sa sildenafilom u
dozi od 80 mg tri puta dnevno (u stanju dinamičke ravnoteže) tokom 6
dana kod zdravih dobrovoljaca rezultovala je smanjenjem AUC
sildenafila od 63%. Analiza podataka o populacionoj farmakokinetici
sildenafila kod odraslih pacijenata s PAH iz kliničkih ispitivanja,
uključujući 12-nedjeljno ispitivanje za procjenu efikasnosti i
bezbjednosti oralno primijenjenog sildenafila 20 mg tri puta dnevno
koji se dodaje stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg - 125 mg dva puta
dnevno) pokazala je da se izloženost sildenafilu smanjila kod
istovremene primjene bosentana, slično onome što je primijećeno kod
zdravih dobrovoljaca (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Potrebno je pažljivo pratiti efikasnost sildenafila kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju snažne induktore CYP3A4, poput karbamazepina,
fenitoina, fenobarbitala, kantariona i rifampicina.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze ritonavira, koji je vrlo
snažan inhibitor citohroma P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg
dva puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je
C_(max) sildenafila za 300% (4 puta), a AUC sildenafila u plazmi za
1000% (11 puta). Nakon 24 sata su koncentracije sildenafila u plazmi
još uvijek bile oko 200 ng/ml, u poređenju s približno 5 ng/ml kada se
sildenafil primjenjivao sam. To je u skladu s izraženim efektima
ritonavira na široki spektar supstrata P450. Na osnovu ovih
farmakokinetičkih rezultata kontraindikovana je istovremena primjena
sildenafila s ritonavirom kod pacijenata s plućnom arterijskom
hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je
inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta
dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je C_(max)
sildenafila za 140%, a AUC sildenafila za 210%. Sildenafil nije uticao
na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju vidjeti dio
4.2.
Kada je jedna doza od 100 mg sildenafila primijenjena s umjerenim
inhibitorom CYP3A4, eritromicinom, u stanju dinamičke ravnoteže (500
mg dva puta dnevno tokom 5 dana), sistemska izloženost sildenafilu
(AUC) povećala se za 182%. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2.
Kod zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o uticaju
azitromicina (500 mg na dan tokom 3 dana) na AUC, C_(max), T_(max),
konstantu brzine eliminacije ili posljedično, poluvrijeme eliminacije
sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji. Nije
potrebno prilagođavati dozu. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma
P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, izazvao je povećanje
koncentracije sildenafila u plazmi od 56% kada je primijenjen
istovremeno sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije
potrebno prilagođavati dozu.
Za očekivati je da će najsnažniji inhibitori CYP3A4, poput
ketokonazola i itrakonazola, imati slične efekte kao ritonavir
(vidjeti dio 4.3). Očekuje se da će efekat inhibitora CYP3A4 kao što
su klaritromicin, telitromicin i nefazodon biti između efekta
ritonavira i efekta inhibitora CYP3A4 poput sakvinavira ili
eritromicina; pretpostavlja se da će izloženost porasti sedam puta.
Zato se preporučuje prilagođavanje doze kod primjene inhibitora CYP3A4
(vidjeti dio 4.2).
Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata s plućnom
arterijskom hipertenzijom upućuje na to da istovremena primjena
beta-blokatora u kombinaciji sa supstratima CYP3A4 može rezultovati
dodatnim povećanjem izloženosti sildenafilu u poređenju sa primjenom
samo supstrata CYP3A4.
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 u zidu crijeva i može
izazvati malo povećanje koncentracija sildenafila u plazmi. Nije
potrebno prilagođavati dozu, ali se istovremena primjena sildenafila i
soka od grejpfruta ne preporučuje.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid)
nijesu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Istovremena primjena oralnih kontraceptiva (etinilestradiol 30 µg i
levonorgestrel 150 µg) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog
komponente nitrata moguća je ozbiljna
interakcija sa sildenafilom (vidjeti dio 4.3).
Efekti sildenafila na druge ljekove
Ispitivanja in vitro
Sildenafil je slab inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4
citohroma P450 (IC50 > 150 µm).
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
Ispitivanja in vivo
Nijesu zapažene značajne interakcije kada je sildenafil (50 mg)
primijenjen istovremeno s tolbutamidom
(250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se metabolišu pomoću CYP2C9.
Sildenafil nije imao značajan efekat na izloženost atorvastatinu (AUC
povećan za 11%), što ukazuje na to da sildenafil nema klinički
značajan efekat na CYP3A4.
Nijesu zabilježene interakcije između sildenafila (jedna doza od 100
mg) i acenokumarola.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja
uzrokovano acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivne efekte alkohola kod
zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrijednošću najveće koncentracije
alkohola u krvi od 80 mg/dl.
U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca sildenafil je u
stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) povećao AUC
bosentana (125 mg dva puta na dan) za 50%. Populaciona
farmakokinetička analiza podataka dobijenih iz ispitivanja kod
odraslih pacijenata sa PAH kod kojih se kao osnovni lijek primjenjivao
bosentan (62,5 mg - 125 mg dva puta na dan) pokazala je povećanje (20%
(95% CI: 9,8 - 30,8) AUC bosentana kod istovremene primjene
sildenafila u stanju dinamičke ravnoteže (20 mg tri puta dnevno) u
odnosu na ono zapaženo u zdravim dobrovoljcima kada se istovremeno
primjenjivao sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (vidjeti djelove 4.4
i 5.1).
U specifičnom ispitivanju interakcije, u kojem se sildenafil (100 mg)
primjenjivao zajedno s amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata,
zabilježeno je dodatno sniženje sistolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastolnog krvnog
pritiska u ležećem položaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja
krvnog pritiska bila su podjednako velika kao i kada se sildenafil
primjenjivao sam kod zdravih dobrovoljaca.
U tri specifična ispitivanja interakcija, ljekovi alfa-blokator
doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) su
istovremeno primijenjeni kod pacijenata sa benignom hiperplazijom
prostate (BHP), stabilizovanim na terapiji doksazosinom. U
populacijama pacijenata u ta tri ispitivanja zabilježena je srednja
vrijednost dodatnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u
ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg te srednja
vrijednost dodatnog sniženja krvnog pritiska u stojećem položaju od
6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg. Kada su se sildenafil i
doksazosin istovremeno primjenjivali kod pacijenata stabilizovanih na
terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava o pacijentima kod
kojih se pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Te prijave su
uključivale vrtoglavicu i ošamućenost, ali ne i sinkopu. Istovremena
primjena sildenafila kod pacijenata koji uzimaju alfa-blokatore može
kod osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio
4.4).
Sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije uticao na farmakokinetiku
inhibitora HIV proteaze sakvinavira,
koji je supstrat/inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže.
U skladu sa njegovim poznatim efektima na signalni put azot
oksida/cGMP-a (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava
hipotenzivne efekte nitrata. Zato je kontraindikovana njegova
istovremena primjena s donorima azot oksida ili nitratima u bilo kom
obliku (vidjeti dio 4.3).
Riocigvat: Pretklinička ispitivanja su pokazala dodatan efekat na
sniženje sistemskog krvnog pritiska kada se PDE5 inhibitori koriste u
kombinaciji sa riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima, riocigvat je
pokazao da pojačava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. U ispitivanoj
grupi nije dokazan povoljan klinički efekat kombinovane terapije.
Istovremena upotreba riocigvata sa PDE5 inhibitorima, uključujući
sildenafil je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)Sildenafil nije imao
klinički značajan uticaj na koncentracije oralnih kontraceptiva u
plazmi (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg).
Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata s hipertenzijom bilo je povezano sa
značajno većim smanjenjem krvnog pritiska, u poređenju s primjenom
samo sakubitrila/valsartana. Stoga je nužan oprez kada se započne
liječenje sildenafilom kod pacijenata liječenih
sakubitrilom/valsartanom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog nedostatka podataka o efektima sildenafila kod trudnica ne
preporučuje se primjena lijeka Granpidam kod žena u reproduktivnom
periodu, osim ako istovremeno ne primjenjuju odgovarajuće mjere
kontracepcije.
Plodnost
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja uticaja
na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sildenafila kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću i razvoj embriona/fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala
su toksičnost za postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Zbog nedostatka podataka, lijek Granpidam se ne smije primjenjivati
kod trudnica, osim ako to nije izričito potrebno.
Dojenje
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja vršena među
dojiljama. Podaci dobijeni od jedne dojilje ukazuju na to da se
sildenafil i njegov aktivni metabolit N-dezmetilsildenafil izlučuju u
majčino mlijeko u veoma malim količinama. Nijesu dostupni klinički
podaci povezani sa štetnim događajima kod odojčadi, ali ne očekuje se
da će unesene količine prouzrokovati ikakva neželjena dejstva.
Ljekari koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti majčinu
kliničku potrebu za sildenafilom i mogući nastanak bilo kakvih
neželjenih dejstava kod odojčeta.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sildenafil ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama.
S obzirom na to da su u kliničkim ispitivanjima sildenafila
prijavljene vrtoglavica i promjene vida, pacijenti treba da budu
svjesni kako lijek Granpidam može da utiče na njih prije vožnje ili
rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U pivotalnom placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila u
liječenju plućne arterijske hipertenzije ukupno je 207 pacijenata
randomizovano na liječenje sildenafilom u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80
mg tri puta dnevno (TID), dok je 70 pacijenata randomizovano na
placebo. Liječenje je trajalo 12 nedjelja. Ukupna učestalost prekida
liječenja kod pacijenata liječenih sildenafilom u dozama od 20 mg, 40
mg i 80 mg TID iznosila je 2,9%, 3,0% odnosno 8,5%, u odnosu na 2,9%
kod primjene placeba. Od 277 ispitanika liječenih u pivotalnom
ispitivanju, njih je 259 ušlo u dugotrajan produžetak ispitivanja.
Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan (4 puta više od
preporučene doze od 20 mg tri puta na dan), a nakon 3 godine je 87% od
183 pacijenta liječenih ispitivanim lijekom primalo
sildenafil u dozi od 80 mg TID.
U placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila kao dodatka
intravenskoj terapiji epoprostenolom u liječenju plućne arterijske
hipertenzije, ukupno su 134 pacijenta liječena sildenafilom (u fiksnoj
titraciji, počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta
dnevno, u zavisnosi od podnošljivosti) i epoprostenolom, dok je 131
pacijent primao placebo i epoprostenol. Liječenje je trajalo 16
nedjelja. Ukupna učestalost prekida liječenja zbog neželjenih dejstava
iznosila je 5,2% kod pacijenata liječenih sildenafilom/epoprostenolom,
u odnosu na 10,7% kod pacijenata koji su primali placebo/epoprostenol.
Novoprijavljena neželjena dejstva koja su se javljala češće u grupi
liječenoj sildenafilom/epoprostenolom bila su okularna hiperemija,
zamagljen vid, kongestija nosa, noćno znojenje, bol u leđima i suva
usta. Učestalost poznatih neželjenih dejstava: glavobolje, naleti
crvenila, bola u ekstremitetima i edema bila je veća kod pacijenata
liječenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju s pacijentima koji
su primali placebo/epoprostenol. Od ispitanika koji su završili
prvobitno ispitivanje, 242 su ušla u dugoročno produženo ispitivanje.
Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta dnevno te je nakon 3 godine
68% od 133 pacijenta liječenih ispitivanim lijekom primalo sildenafil
u dozi od 80 mg TID.
U ta dva placebom kontrolisana ispitivanja neželjena dejstva su
generalno bila blaga do umjerena u težini. Najčešće prijavljena
neželjena dejstva koja su se javila (10% ili više) kod liječenja
sildenafilom u odnosu na placebo bila su glavobolja, naleti crvenila,
dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetu.
U ispitivanju u kojem su se procjenjivali efekti različitih nivoa doza
sildenafila podaci o bezbjednosti primjene za sildenafil u dozi od 20
mg TID (preporučena doza) i za sildenafil u dozi od 80 mg TID (4 puta
veća doza od preporučene doze) bili su dosljedni bezbjednosnom profilu
sildenafila utvrđenom u prethodnim ispitivanjima primjene kod odraslih
osoba s PAH-om.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj su tabeli navedena neželjena dejstva koja su nastupila
kod > 1% pacijenata liječenih sildenafilom i koja su se javila češće
(razlika > 1%) uz primjenu sildenafila u dozama od 20, 40 ili 80 mg
TID u pivotalnom ispitivanju ili u kombinovanim podacima za sildenafil
iz oba placebom kontrolisana ispitivanja u plućnoj arterijskoj
hipertenziji. Neželjena dejstva su popisana prema klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti (veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i ≤ 1/100) i nepoznato (ne
može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe
učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.
Prijave primljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u
kurzivu.
Tabela 1: Neželjena dejstva opažena kod odraslih osoba u placebo
kontrolisanim ispitivanjima primjene sildenafila kod PAH-a i nakon
stavljanja lijeka u promet
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| MedDRA klasifikacija Sistema organa (V.14.0) | Neželjena dejstva |
+:========================+:========================+:==============================+
| Infekcije i infestacije | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | celulitis, grip, bronhitis, |
| | sinusitis, rinitis, |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | gastroenteritis |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | anemija |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | retencija tečnosti |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | nesanica, anksioznost |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| veoma često | glavobolja |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | migrena, tremor, |
| | parestezija, osjećaj |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | žarenja, hipoestezija |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | krvarenje mrežnjače, |
| | oštećenje vida, |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | zamagljen vid, fotofobija, |
| | hromatopsija, |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | cijanopsija, iritacija oka, |
| | očna hiperemija |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| povremeno | smanjena oštrina vida, |
| | diplopija, |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | neuobičajeni osjećaji u oku |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| nepoznato | nearterijska prednja |
| | ishemijska optička |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | neuropatija*, okluzija |
| | krvnih sudova |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | mrežnjače, poremećaj vidnog |
| | polja* |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | vrtoglavica |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| nepoznato | iznenadni gubitak sluha |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| veoma često | naleti crvenila |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| nepoznato | hipotenzija |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni | |
| poremećaji | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | epistaksa, kašalj, |
| | kongestija nosa |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| veoma često | dijareja, dispepsija |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | gastritis, |
| | gastroezofagealna refluksna |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | bolest, hemoroidi, |
| | distenzija abdomena, |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| | suva usta |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| često | alopecija, eritem, noćno |
| | znojenje |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| nepoznato | osip |
+---------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| veoma često | bol u ekstremitetu |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| često | mialgija, bol u leđima |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| povremeno | hematurija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| povremeno | penilno krvarenje, hematospermija, |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| | ginekomastija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| nepoznato | prijapizam, pojačana erekcija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | pireksija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
* Ova neželjena dejstva prijavljena su kod pacijenata koji su uzimali
sildenafil za liječenje muške erektilne disfunkcije.
Pedijatrijska populacija
U placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod pacijenata
uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukupno
su 174 pacijenta tri puta dnevno primala nisku (10 mg kod pacijenata
tjelesne težine > 20 kg; niti jedan pacijent tjelesne težine ≤ 20 kg
nije primao nisku dozu), srednju (10 mg kod pacijenata tjelesne težine
≥ 8-20 kg, 20 mg kod pacijenata tjelesne težine ≥ 20-45 kg, 40 mg kod
pacijenta tjelesne težine > 45 kg) ili visoku dozu (20 mg kod
pacijenata tjelesne težine ≥ 8-20 kg, 40 mg kod pacijenata tjelesne
težine ≥ 20-45 kg; 80 mg kod pacijenata tjelesne težine > 45 kg)
sildenafila, dok je 60 pacijenata primalo placebo.
Profil neželjenih dejstava zabilježen u ovom pedijatrijskom
ispitivanju bio je uglavnom u skladu s onim zabilježenim kod odraslih
osoba (vidjeti prethodnu tabelu). Najčešća neželjena dejstva su (sa
učestalošću ≥ 1 %) kod pacijenata liječenih sildenafilom (u
kombinovanom liječenju) i sa učestalošću > 1 % u odnosu na pacijente
na placebu bile su povišena tjelesna temperatura, infekcija gornjih
disajnih puteva (svako 11,5 %), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija
(uključujući spontanu erekciju genitalija kod muških pacijenata) (9%),
mučnina, bronhitis (svako 4.6%), faringitis (4,0%), curenje iz nosa
(3,4%) i pneumonija, rinitis (svako 2,9%).
Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom
kontrolisanom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u
dugotrajan produžetak ispitivanja. Ispitanici na aktivnoj terapiji
sildenafilom nastavili su sa istim režimom liječenja, dok su oni koji
su bili u grupi koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju
bili ponovno randomizovani za liječenje sildenafilom.
Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom trajanja kratkotrajnog i
dugotrajnog ispitivanja bila su generalno slična neželjenim dejstvima
koja su zapažene u samom kratkotrajnom ispitivanju. Neželjena dejstva
prijavljena kod >10% od 229 ispitanika liječenih sildenafilom (grupa
koja je primala kombinovanu dozu, uključujući 9 pacijenata koji nijesu
nastavili da dugotrajnim ispitivanjem) bila su infekcija gornjih
disajnih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis
(20%), faringitis (18%), pireksija (17%), proliv (15%) te grip i
epistaksa (12% svako). Većina neželjenih dejstava bila je blage ili
umjerene težine.
Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 94 (41%) od 229
ispitanika koji su primali sildenafil. Od 94 ispitanika koja su
prijavila ozbiljno neželjeno dejstvo, 14/55 (25,5%) ispitanika bili su
u grupi s niskom dozom, 35/74 (47,3%) u grupi sa srednjom dozom, i
45/100 (45%) u grupi s visokom dozom. Najčešća ozbiljna neželjena
dejstva koja su se pojavila s učestalošću od ≥1% pacijenta koji su
primali sildenafil (kombinovane doze) bila su pneumonija (7,4%),
srčana insuficijencija, plućna hipertenzija (svako po 5,2%), infekcije
gornjeg disajnog sistema (3,1%), insuficijencija desne komore,
gastroenteritis (svako po 2,6%), sinkopa, bronhitis, bronhopneumonija,
plućna arterijska hipertenzija (svako 2,2%), bol u grudima, zubni
karijes (svako 1,7%) i kardiogeni šok, virusni gastroenteritis,
infekcija urinarnog trakta (svako 1,3%).
Sljedeća ozbiljna neželjena dejstva, za koje se smatra da su povezane
sa terapijom su enterokolitis, konvulzije, preosjetljivost, stridor,
hipoksija, neurosenzorna gluvoća i ventrikularna aritmija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka
[A qr code on a white background Description automatically generated]
Predoziranje
U ispitivanjima na dobrovoljcima sa primjenom jedne doze do 800 mg
neželjena dejstva su bila slična onima zapaženim pri nižim dozama, ali
se povećala stopa incidencije i težina. Kod primjene pojedinačnih doza
od 200 mg povećala se incidencija neželjenih dejstava (glavobolja,
naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, kongestija nosa i promjene
vida).
U slučaju predoziranja, po potrebi je potrebno primijeniti standardne
suportivne mjere. Nije za očekivati da će se dijalizom ubrzati klirens
jer se sildenafil u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi i ne
eliminiše se mokraćom.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urologici; ljekovi koji se primjenjuju kod
erektilne disfunkcije,
ATC kod: G04BE03.
Mehanizam djelovanja
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5
(PDE5) specifične za ciklični guanozin monofosfat (cGMP). PDE5 je
enzim odgovoran za razgradnju cGMP-a. Osim u kavernoznom tijelu
penisa, enzim PDE5 se nalazi i u plućnim krvnim sudovima. Sildenafil,
stoga, povećava količinu cGMP-a u glatkim mišićnim ćelijama krvnih
sudova u plućima, što dovodi do njihovog opuštanja. Kod pacijenata sa
plućnom arterijskom hipertenzijom to može dovesti do vazodilatacije
plućnih krvnih sudova te, u manjoj mjeri, do vazodilatacije u
sistemskom krvotoku.
Farmakodinamički efekti
Ispitivanja in vitro su pokazala da sildenafil selektivno djeluje na
enzim PDE5. Njegov efekat na PDE5 snažniji je nego na druge poznate
fosfodiesteraze. Selektivnost za PDE5 je 10 puta veća nego za PDE6,
enzim odgovoran je za fototransdukciju u mrežnjači. Sildenafil je 80
puta selektivniji za PDE5 nego za PDE1, a više nego 700 puta
selektivniji za PDE5 nego za PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno,
sildenafil ima više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za
PDE3, izoformu fosfodiesteraze specifičnu za ciklični adenozin
monofosfat (cAMP), koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti srca.
Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog
pritiska, koje u većini slučajeva ne izaziva kliničke efekte. Nakon
hronične primjene doze od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa
sistemskom hipertenzijom, srednja vrijednost promjene u odnosu na
početne vrijednosti bila je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska za 9,4 mmHg, odnosno 9,1 mmHg. Nakon hronične primjene doze
od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata s plućnom arterijskom
hipertenzijom zapaženi su slabiji efekti na sniženje krvnog pritiska
(sniženje i sistolnog i dijastolnog pritiska za 2 mmHg). Pri
preporučenoj dozi od 20 mg tri puta dnevno nije zabilježeno sniženje
sistolnog ni dijastolnog pritiska. Primjena jednokratne peroralne doze
sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nije proizvela klinički
značajne efekte na EKG-u. Nakon dugotrajne primjene doze od 80 mg tri
puta dnevno kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom nijesu
prijavljeni klinički značajni efekti na EKG.
U ispitivanju hemodinamičkih efekata jedne peroralne doze od 100 mg
sildenafila kod 14 pacijenata sa teškom bolešću koronarnih arterija
(stenoza > 70% u barem jednoj koronarnoj arteriji), srednja vrijednost
sistolnog krvnog pritiska u mirovanju snižena je za 7%, a dijastolnog
za 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednja vrijednost plućnog
sistolnog krvnog pritiska snižena je za 9%. Sildenafil nije pokazao
efekat na minutni volumen srca i nije ometao protok krvi kroz
stenotične koronarne arterije.
Primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi kod nekih
ispitanika je otkriven blag i prolazan poremećaj razlikovanja boja
(plava/zelena) 1 sat nakon primjene doze od 100 mg. Nakon 2 sata od
primjene doze ti efekti više nijesu bili primjetni. Pretpostavlja se
da je mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan s inhibicijom
enzima PDE6, koji je uključen u fototransdukcionu kaskadu u mrežnjači.
Sildenafil nema efekta na oštrinu vida niti na osjetljivost na
kontraste. U malom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata
s dokumentovanom, ranom, starosnom degeneracijom makule (n = 9),
sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u
sprovedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža,
razlikovanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i
fotostres test).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost kod odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom
(PAH)
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje
sprovedeno je kod 278 pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom,
PAH povezanim sa bolešću vezivnog tkiva i PAH koji je nastao nakon
hirurške intervencije urođenih srčanih lezija. Pacijenti su
randomizovani u jednu od četiri terapijske grupe da primaju placebo,
sildenafil u dozi od 20 mg, sildenafil u dozi od 40 mg ili sildenafil
u dozi od 80 mg tri puta dnevno. Od 278 randomizovanih pacijenata, 277
ih je primilo najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka. Populaciju uključenu
u ispitivanje činilo je 68 (25%) muškaraca i 209 (75%) žena,
prosječnog uzrasta od 49 godina (raspon: 18 do 81 godine), a početna
6-minutna udaljenost postignuta hodom bila je između 100 i 450 metara
(prosječno: 344 metra). 175 uključenih pacijenata (63%) imalo je
dijagnozu primarne plućne hipertenzije, 84 (30%) dijagnozu PAH
povezaneg sa bolešću vezivnog tkiva, a 18 (7%) dijagnozu PAH nastale
nakon hirurške intervencije urođenih srčanih lezija. Većina pacijenata
je imala bolest funkcionalnog stepena II (107/277, 39%) ili III
(160/277, 58%) prema klasifikaciji SZO. Srednja vrijednost 6-minutne
udaljenosti postignute hodom na početku ispitivanja iznosila je 378
metara kod funkcionalnog stepena II te 326 metara kod funkcionalnog
stepena III. Manji broj pacijenata na početku ispitivanja je imao
bolest funkcionalnog stepena I (1/277, 0.4%) ili IV (9/277, 3%).
Pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore od < 45% ili skraćenom
frakcijom lijeve komore od < 0,2 nijesu ispitivani.
Sildenafil (ili placebo) se dodavao pacijentovoj osnovnoj terapiji,
koja je mogla uključivati kombinaciju antikoagulansa, digoksina,
blokatora kalcijumovih kanala, diuretika ili kiseonika. Nije bila
dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina ni antagonista
endotelinskih receptora kao dodatne terapije, kao ni suplementacija
argininom. U ispitivanje nijesu uključeni pacijenti koji nijesu
odgovorili na prethodno liječenje bosentanom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena od početne
6-minutne udaljenosti postignute hodom (engl. 6-minute walk distance,
6MWD) u 12. nedjelji. Statistički značajno povećanje 6MWD zabilježeno
je u sve tri grupe koje su primale različite doze sildenafila u odnosu
na grupu koja je primala placebo. Povećanje 6MWD korigovano za placebo
iznosilo je 45 metara (p <0,0001) u grupi liječenoj sildenafilom u
dozi od 20 mg TID, 46 metara (p <0,0001) u grupi liječenoj
sildenafilom u dozi od 40 mg TID te 50 metara (p <0,0001) u grupi
liječenoj sildenafilom u dozi od 80 mg TID. Efekat se nije značajno
razlikovao između različitih doza sildenafila. Kod pacijenata čiji je
početni 6MWD bio < 325 metara zabilježena je poboljšana efikasnost kod
primjene većih doza (poboljšanje korigovano za placebo za 58 metara
pri dozi od 20 mg TID, za 65 metara pri dozi od 40 mg TID te za 87
metara pri dozi od 80 mg TID).
Prilikom analize prema SZO funkcionalnom stepenu zapaženo je
statistički značajno povećanje 6MWD u grupi koja je primala dozu od 20
mg. Zapaženo povećanje korigovano za placebo je u funkcionalnom
stepenu II iznosilo 49 metara (p = 0,0007), a u stepenu III 45 metara
(p = 0,0031).
Poboljšanje 6MWD bilo je vidljivo nakon nedjelje liječenja i taj je
efekat bio održan u 8. i u 12. nedjelji. Rezultati su generalno bili
dosljedni u podgrupama prema etiologiji (primarna i PAH povezana sa
bolešću vezivnog tkiva), funkcionalnom stepenu po SZO, polu, rasi,
lokaciji, prosječnom plućnom arterijskom pritisku i indeksu plućnog
vaskularnog otpora.
U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata na
svim dozama sildenafila postignuto je statistički značajno sniženje
srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska i plućnog vaskularnog
otpora. Efekti liječenja na srednju vrijednost plućnog arterijskog
pritiska, korigovani za placebo, bili su -2,7 mmHg (p = 0,04) kod
primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -3,0 mmHg (p = 0,01) kod
primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te 5,1 mmHg (p < 0,0001) kod
primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Efekti liječenja na plućni
vaskularni otpor, korigovani za placebo, bili su -178 dyn.s/cm⁵
(p=0,0051) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -195
dyn.s/cm⁵ (p=0,0017) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te
-320 dyn.s/cm5 (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg
TID. Procentualno smanjenje plućnog vaskularnog otpora nakon 12
nedjelja primjene sildenafila u dozama od 20 mg, 40 mg odnosno 80 mg
TID (11,2%, 12,9% odnosno 23,3%) bilo je proporcionalno veće od
smanjenja sistemskog vaskularnog otpora (7,2%, 5,9%, odnosno 14,4%).
Nije poznat efekat sildenafila na smrtnost.
Poboljšanje za najmanje jedan SZO funkcionalni stepen pokazao je u 12.
nedjelji veći procenat pacijenata na svakoj dozi sildenafila (tj. kod
28% ispitanika koji su primali dozu od 20 mg, kod 36% koji su primali
dozu od 40 mg i kod 42% ispitanika koji su primali dozu od 80 mg TID),
u poređenju s placebom (7%). Odgovarajući odnosi šansi bili su 2,92 (p
= 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).
Podaci o dugoročnom preživljavanju u populaciji prethodno neliječenih
pacijenata
Pacijenti uključeni u pivotalno ispitivanje bili su pogodni za ulazak
u dugotrajan produžetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 87%
pacijenata primalo dozu od 80 mg TID. U pivotalnom ispitivanju
sildenafilom liječeno je ukupno 207 pacijenata te je procjenjivano
njihovo dugoročno preživljavanje tokom najmanje 3 godine. U ovoj
populaciji je jednogodišnje preživljavanje procijenjeno
Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 96%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje
82%. Kod pacijenata sa SZO funkcionalnim stepenom II na početku
ispitivanja jednogodišnje preživljavanje je iznosilo 99%, dvogodišnje
91%, a trogodišnje 84%, dok je kod pacijenata sa SZO funkcionalnim
stepenom III jednogodišnje preživljavanje iznosilo 94%, dvogodišnje
90%, a trogodišnje 81%.
Efikasnost kod odraslih pacijenata sa PAH (kada se primjenjuje u
kombinaciji s epoprostenolom) Srovedeno je randomizovano, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa 267 pacijenata sa PAH-om
koji su bili stabilizovani na intravenskoj terapiji epoprostenolom.
Obuhvaćeni su bili pacijenti sa primarnom plućnom arterijskom
hipertenzijom (212/267, 79%) i PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva
(55/267, 21%). Većina pacijenata imala je bolest funkcionalnog stepena
II (68/267, 26%) ili III (175/267,66%) prema SZO klasifikaciji. Manji
broj pacijenata je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog
stepena I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%), dok za nekoliko pacijenta
nije bio poznat funkcionalni stepen bolesti (5/267, 2%). Pacijenti su
randomizovani na placebo ili sildenafil (u fiksnoj titraciji počevši
od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, zavisno od
podnošljivosti) u kombinaciji sa epoprostenolom koji se primjenjivao
intravenski.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena od početne
6-minutne udaljenosti postignute hodom u 16. nedjelji. Ustanovljena je
statistički značajna korist primjene sildenafila u poređenju sa
placebom u 6- minutnoj postignutoj udaljenosti hodom. Zapaženo je
prosječno, za placebo korigovano povećanje pređene udaljenosti od 26
metara u korist sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Kod
pacijenata koji su na početku ispitivanja mogli preći udaljenost od ≥
325 metara, efekat liječenja iznosio je 38,4 metra u korist
sildenafila; kod pacijenta koji su na početku ispitivanja mogli preći
udaljenost od < 325 metara, efekat liječenja iznosio je 2,3 metra u
korist placeba. Kod pacijenata sa primarnom PAH je efekat liječenja
bio 31,1 metar, u poređenju sa 7,7 metara kod pacijenata sa PAH
povezanom sa bolešću vezivnog tkiva. S obzirom na mali uzorak, razlika
u rezultatima između ovih randomizovanih podgrupa mogla je nastati
slučajno.
Kod pacijenata liječenih sildenafilom postignuto je statistički
značajno sniženje srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Zapažena je srednja,
placebo korigovana, vrijednost, efekta liječenja od -3,9 mmHg u korist
sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundarni parametar
praćenja bilo je vrijeme do kliničkog pogoršanja, definisano kao
vrijeme od randomizacije do prve pojave događaja kliničkog pogoršanja
(smrt, transplantacija pluća, započinjanje terapije bosentanom ili
kliničko pogoršanje koje je zahtijevalo promjenu terapije
epoprostenolom).
Liječenje sildenafilom značajno je odložilo vrijeme do kliničkog
pogoršanja PAH u poređenju sa placebom (p = 0,0074). U grupi koja je
primala placebo epizode kliničkog pogoršanja doživjela su 23
ispitanika (17,6%), u poređenju sa 8 ispitanika u grupi liječenoj
sildenafilom (6,0%).
Podaci o dugoročnom preživljavanju u ispitivanju u kojem se kao
osnovni lijek primjenjivao epoprostenol
Pacijenti uključeni u ispitivanje dodatnog liječenja epoprostenolom
bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produžetak otvorenog
ispitivanja. Nakon 3 godine je 68% pacijenata primalo dozu od 80 mg
TID. U inicijalnom ispitivanju sildenafilom je liječeno ukupno 134
pacijenta te je praćeno njihovo dugoročno preživljavanje tokom
najmanje 3 godine. U ovoj populaciji jednogodišnje preživljavanje
procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo je 92%, dvogodišnje
81%, a trogodišnje 74%.
Efikasnost i bezbjednost kod odraslih pacijenata s PAH (kada se
primjenjuje u kombinaciji s bosentanom)
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje
sprovedeno je kod 103 klinički stabilna pacijenata sa PAH (WHO FC II i
III) koji su se liječili bosentanom najmanje tri mjeseca. Pacijenti sa
PAH obuhvatali su one sa primarnom PAH i one s PAH povezanom sa
bolešću vezivnog tkiva. Pacijenti su randomizovani u grupe sa placebom
ili sa sildenafilom (20 mg tri puta dnevno) u kombinaciji s bosentanom
(62,5-125 mg dva puta dnevno). Primarni parametar praćenja efikasnosti
bila je promjena od početne vrijednosti 6MWD u 12. nedjelji. Rezultati
pokazuju da nema značajne razlike u srednjoj vrijednosti promjene u
6MWD u odnosu na početne vrijednosti između sildenafila (20 mg tri
puta dnevno) i placeba (13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) odnosno 14,08
m (95% CI: -1,78 do 29,95).
Razlike u 6MWD zapažene su između pacijenata sa primarnom PAH i
pacijenata sa PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva. Za ispitanike
sa primarnom PAH (67 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u
odnosu na početne vrijednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08)
za grupu koja je primala sildenafil odnosno 11,84 m (95% CI: -8,83 do
32,52) za grupu koja je primala placebo. Međutim, za ispitanike sa PAH
povezanom sa bolešću vezivnog tkiva (36 ispitanika), srednje
vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su -18,32 m
(95% CI: - 65,66 do 29,02) za grupu koja je primala sildenafil odnosno
17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), za grupu koja je primala placebo.
Ukupno rečeno, generalno su neželjena dejstva bile slična između dvije
terapijske grupe (sildenafil plus bosentan u odnosu na sam bosentan) i
saglasne sa poznatim bezbjednosnim profilom sildenafila kada je
primijenjen kao monoterapija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Efekti na smrtnost kod odraslih osoba s PAH-om
Ispitivanje za istraživanje efekata različitih nivoa doza sildenafila
na smrtnost kod odraslih osoba s
PAH-om sprovedeno je nakon opažanja većeg rizika od smrtnosti kod
pedijatrijskih pacijenata koji su
uzimali visoku dozu sildenafila TID, na osnovu tjelesne težine, u
poređenju s onim pacijentima koji
su uzimali nižu dozu u dugotrajnom produžetku pedijatrijskog kliničkog
ispitivanja (vidjeti ispod dio
„Pedijatrijska populacija“ – „Plućna arterijska hipertenzija“ –
„Podaci iz dugotrajnog produžetka
ispitivanja“).
Ispitivanje je bilo randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje s
paralelnim grupama kod 385 odraslih
osoba s PAH-om. Pacijenti su bili nasumice dodijeljeni u odnosu 1:1:1
jednoj od tri grupe formirane
prema doziranju (5 mg TID (4 puta niža doza od preporučene doze), 20
mg TID (preporučena doza) i
80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze)). Ukupno, većina
ispitanika nije prethodno bila
liječena radi PAH-a (83,4 %). Kod većine ispitanika je etiologija
PAH-a bila idiopatska (71,7 %).
Najčešća funkcionalna klasa prema kriterijumima Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO) bila je
funkcionalna klasa III (57,7 % ispitanika). Sve tri ispitivane grupe
bile su dobro uravnotežene s
obzirom na početne vrijednosti demografskih karakteristika podgrupa
vezane za istoriju liječenja
PAH-a i etiologiju PAH-a, kao i kategorije funkcionalnih klasa prema
kriterijumiima SZO-a.
Stope smrtnosti iznosile su 26,4 % (n = 34) za dozu od 5 mg TID, 19,5
% (n = 25) za dozu od 20 mg
TID i 14,8 % (n = 19) za dozu od 80 mg TID.
Pedijatrijska populacija
Plućna arterijska hipertenzija
U randomizovanom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom
kontrolisanom ispitivanju raspona doza s paralelnim grupama liječena
su ukupno 234 ispitanika uzrasta od 1 do 17 godina. Ispitanici (38%
muškog i 62% ženskog pola) su imali tjelesnu težinu ≥8 kg, a imali su
primarnu plućnu hipertenziju (PPH) [33%] ili PAH kao posljedicu
urođene bolesti srca [sistemsko-plućni šant u 37%, a hirurški zahvat u
30% slučajeva]. U tom ispitivanju, 63 od 234 (27%) pacijenta bila su
mlađa od 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17;
visoka doza = 28; placebo = 16), dok je 171 od 234 (73%) pacijenata
imao 7 ili više godina (niska doza sildenafila = 40; srednja doza =
38, visoka doza = 49; placebo = 44). Većina ispitanika imala je bolest
funkcionalnog stepena I (75/234, 32%) ili II (120/234, 51%) prema SZO
klasifikaciji. Manji broj pacijenata je na početku ispitivanja imao
bolest funkcionalnog stepena III (35/234, 15%) ili IV (1/234, 0,4%),
dok za nekoliko pacijenata nije bio poznat funkcionalni stepen
bolesti.
Pacijenti prethodno nijesu primali terapiju specifičnu za PAH, a u
ispitivanju nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga
prostaciklina i antagonista endotelinskih receptora kao ni uzimanje
suplemenata arginina, nitrata, alfa-blokatora i snažnih inhibitora
izoenzima CYP3A4 citohroma P450.
Primarni cilj istraživanja bio je procijeniti efikasnost 16-nedjeljnog
hroničnog peroralnog liječenja sildenafilom kod pedijatrijskih
ispitanika na poboljšanje tjelesne sposobnosti, mjereno testom srčano-
plućnog opterećenja (CPET test) kod ispitanika koji su s obzirom na
stepen razvoja bili sposobni da urade taj test (n = 115). Sekundarni
parametri praćenja obuhvatali su praćenje hemodinamskog statusa,
procjenu simptoma, SZO funkcionalni stepen, promjene osnovne terapije
i mjerila kvaliteta života.
Ispitanici su razvrstani u jednu od tri grupe koje su primale
sildenafil: nisku (10 mg), srednju (10-40 mg) ili visoku dozu (20-80
mg) sildenafila tri puta dnevno, ili u grupu koja je primala placebo.
Stvarne primijenjene doze unutar pojedine grupe su zavisile od
tjelesne težine pacijenta (vidjeti dio 4.8). Udio ispitanika koji su
na početku liječenja primali suportivnu terapiju (antikoagulanse,
digoksin, blokatore kalcijumovih kanala, diuretike i/ili kiseonik) bio
je podjednak u kombinovanoj grupi liječenoj sildenafilom (47,7%) i
grupi koja je primala placebo (41,7%).
Primarni parametar praćenja bila je za placebo korigovana procentualna
promjena maksimalne vrijednosti VO₂ od početka ispitivanja do 16.
nedjelja, procijenjena CPET testom u grupama koje su primale
kombinovane doze (Tabela 2). CPET test se mogao sprovesti kod ukupno
106 od 234 ispitanika (45%), koji su obuhvatali djecu uzrasta od ≥ 7
godina i razvojno sposobnu za izvođenje testa. Kod djece mlađe od 7
godina (kombinovane doze sildenafila = 47; placebo = 16) mogli su se
procijeniti samo sekundarni parametri praćenja. Srednja vrijednost
maksimalnog volumena potrošnje kiseonika (VO2) na početku ispitivanja
bila je uporediva u svim grupama liječenima sildenafilom (17,37 do
18,03 ml/kg/min), a nešto veća u grupi koja je primala placebo (20,02
ml/kg/min). Rezultati glavne analize (kombinovane doze sildenafila u
odnosu na placebo) nijesu bili statistički značajni (p = 0,056)
(vidjeti Tabelu 2). Procijenjena razlika između srednje doze
sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94)
(vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2: Za placebo korigovana procentualna (%) promjena maksimalnog VO2 u odnosu na početne vrijednosti po aktivno liječenim grupama
+------------------------+--------------------+------------------------+
| Terapijska grupa | Procijenjena | Interval pouzdanosti |
| | razlika | 95% |
+:=======================+:===================+:=======================+
| Niska doza | 3,81 | -6,11; 13,73 |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| (n = 24) | | |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| Srednja doza | 11,33 | 1,72; 20,94 |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| (n = 26) | | |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| Visoka doza | 7,98 | -1,64; 17,60 |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| (n = 27) | | |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| Grupe s kombinovanim | 7,71 | -0,19; 15,60 |
+------------------------+--------------------+------------------------+
| dozama (n = 77) | (p = 0,056) | |
+------------------------+--------------------+------------------------+
n = 29 za grupu koja je primala placebo
Procjene su zasnovane na metodi ANCOVA, uz prilagodjenje za
kovarijante: maksimalni VO₂ na početku ispitivanja, etiologija i grupa
tjelesnoj masi
Zapažena su s dozom povezana poboljšanja indeksa plućnog vaskularnog
otpora i srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska. U grupi
koja je primala srednju dozu sildenafila uočeno je smanjenje indeksa
plućnog vaskularnog otpora u odnosu na placebo za 18% (95% CI: 2% do
32%), a u grupi koja je primala visoku dozu smanjenje za 27% (95% CI:
14% do 39%), dok u grupi koja je primala nisku dozu sildenafila nije
zabilježena značajna razlika u odnosu na placebo (razlika od 2%).
Promjena srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska od početne
vrijednosti je u grupi koja je primala srednju dozu sildenafila
iznosila -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9), a u grupi koja je primala
visoku dozu -7,3 mmHg (95% CI: -12,4, -2,1) u odnosu na placebo, dok
se u grupi koja je primala nisku dozu sildenafila pokazala mala
razlika od grupe koja je primala placebo (razlika od 1,6 mmHg).
Poboljšanja srčanog indeksa zapažena su u sve tri grupe liječene
sildenafilom u odnosu na placebo: 10% u grupi koja je primala nisku
dozu, 4% u grupi koja je primala srednju dozu i 15% u skupini koja je
primala visoku dozu sildenafila.
Značajna poboljšanja u pogledu funkcionalnog stepena bolesti u odnosu
na placebo postigli su samo ispitanici na visokoj dozi sildenafila.
Odnos vjerovatnoće u odnosu na placebo iznosio je 0,6 (95% CI: 0,18;
2,01) za grupu koja je primala nisku dozu sildenafila, 2,25 (95% CI:
0,75; 6,69) za grupu koja je primala srednju dozu sildenafila, odnosno
4,52 (95% CI: 1,56, 13,10) za grupu koja je primala visoku dozu
sildenafila.
Podaci iz dugotrajnog produžetka ispitivanja
Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom
kontrolisanom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u
dugotrajan produžetak ispitivanja. Ispitanici koji su bili u grupi
koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju, bili su ponovo
randomizovani za liječenje sildenafilom; ispitanici tjelesne težine ≤
20 kg uključeni su u grupe sa srednjom ili visokom dozom (1:1), a
ispitanici tjelesne težine > 20 kg uključeni su u grupe s niskom,
srednjom ili visokom dozom (1:1:1). Od ukupno 229 ispitanika koji su
primali sildenafil, 55 ispitanika bilo je u grupi s niskom, 74
ispitanika u grupi sa srednjom i 100 ispitanika u grupi s visokom
dozom. Tokom kratkotrajnog i dugotrajnog ispitivanja, ukupno trajanje
liječenja od početka dvostruko slijepog ispitivanja za pojedine
pacijente kretalo se u rasponu od 3 do 3129 dana. U grupi liječenoj
sildenafilom, medijana trajanja liječenja sildenafilom bila je 1696
dana (izuzevši 5 ispitanika koji su primali placebo u dvostruko
slijepom ispitivanju i nijesu liječeni u dugotrajnom produžetku
ispitivanja).
Kaplan-Meier-ove procjene trogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata
tjelesne težine > 20 kg na početku ispitivanja bile su: 94% za grupu
koja je primala nisku dozu, 93% za grupu koja je primala srednju dozu
i 85% za grupu koja je primala visoku dozu sildenafila. Kod pacijenata
tjelesne težine ≤ 20 kg na početku ispitivanja procjene preživljavanja
bile su: 94% za grupu koja je primala srednju dozu i 93% za grupu koja
je primala visoku dozu sildenafila (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).
Tokom sprovođenja ispitivanja, prijavljena su ukupno 42 smrtna
slučaja. 37 smrtnih slučajeva nastupilo je prije odluke Komisije za
praćenje podataka o smanjivanju doze kod ispitanika, na osnovu
zapažene neravnoteže u smrtnosti kod povećanja doza sildenafila. Od
tih 37 smrtnih slučajeva, broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55
(9,1%) u grupi s niskom, 10/74 (13,5%) u grupi sa srednjom i 22/100
(22%) u grupi s visokom dozom sildenafila. Naknadno je prijavljeno još
5 smrtnih slučajeva. Uzroci smrti bili su povezani sa PAH. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa PAH ne smiju se primjenjivati više doze
od preporučenih (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Maksimalna vrijednost VO₂ procjenjivana je nakon godinu dana od
početka placebom kontrolisanog ispitivanja. Od ispitanika liječenih
sildenafilom koji su bili razvojno sposobni za izvođenje CPET testa,
kod
59/114 ispitanika (52%) nije došlo do pogoršanja maksimalnog VO₂ od
početka uzimanja sildenafila. Slično tome, kod 191 od 229 ispitanika
(83%) koji su primali sildenafil, funkcionalni stepen bolesti po SZO
procijenjen nakon godine dana održao se ili poboljšao.
Perzistentna plućna hipertenzija kod novorođenčadi
Randomizovano dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa
dvije paralelne grupe, bilo je sprovedeno kod 59 novorođenčadi sa
perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent
pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) ili hipoksičnom
insuficijencijom pluća (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) i sa
rizikom za PPHN sa indeksom oksigenacije (OI) >15 i <60.
Primarni cilj je bio procjena efikasnosti i bezbjednosti i.v.
primijenjenog sildenafila kad se doda inhaltornom azot oksidu u
poređenju sa azot oksidom kad je primijenjen sam.
Koprimarni parametri praćenja bili su stopa neuspjeha u liječenju,
definisanog kao potreba za dodatnim liječenjem PPHN, potreba za
ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal
membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tokom ispitivanja; kao i
trajanje liječenja inhalatornim azot oksidom (iNO) nakon početka i.v.
primjene ispitivanog lijeka kod pacijenata koji nijesu imali neuspjeh
u liječenju. Razlika u stopi neuspjeha u liječenju nije bila
statistički značajna između dvije liječene grupe (27,6% u grupi koja
je primala iNO + i.v. sildenafil i 20,0% u grupi koja je primala iNO +
placebo). Za pacijente koji nijesu imali neuspjeh u liječenju, srednja
vrijednost trajanja primjene iNO terapije nakon početka i.v. primjene
ispitivanog lijeka bila je ista, otprilike 4,1 dan, za obje grupe.
Neželjena dejstva nastala tokom liječenja i ozbiljna neželjena dejstva
prijavljena su kod 22 (75,9%) odnosno 7 (24,1%) ispitanika u grupi
liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil, i kod 19 (63,3%) odnosno 2 (6,7%)
ispitanika u grupi liječenoj sa iNO + placebo. Najčešće prijavljena
neželjena dejstva nastala tokom liječenja u grupi liječenoj sa iNO +
i.v. sildenafil bila su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika),
hipokalemija (7 [24,1%] ispitanika), anemija i sindrom apstinencije od
lijeka (4 [13,8%] ispitanika) te bradikardija (3 [10,3%] ispitanika),
dok su u grupi liječenoj sa iNO + placebo prijavljena neželjena
dejstva bili pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija, edem,
hiperbilirubinemija, povećane vrijednosti C-reaktivnog proteina i
hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne zabilježene koncentracije u
plazmi dostižu se u roku od 30 do 120 minuta (medijana 60 minuta)
nakon primjene peroralne doze natašte. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti nakon peroralne primjene je 41% (raspon 25-63%).
Nakon peroralne primjene sildenafila tri puta dnevno, AUC i C_(max)
povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 20-40 mg. Nakon
peroralne primjene doze od 80 mg tri puta dnevno zabilježen je porast
koncentracije sildenafila u plazmi veći od proporcionalnog dozi. Kod
pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom bioraspoloživost
sildenafila nakon peroralne primjene doze od 80 mg tri puta dnevno
bila je u prosjeku 43% (90% CI: 27% - 60%) veća u poređenju s nižim
dozama.
Kada se sildenafil uzima s hranom, brzina resorpcije se smanjuje, uz
srednju vrijednost odlaganja T_(max) za 60 minuta i prosječno
smanjenje C_(max) za 29%; međutim, nema značajnog uticaja na stepen
resorpcije (AUC smanjen za 11%).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije sildenafila u stanju
dinamičke ravnoteže (Vss) je 105 l, što ukazuje na to da se on
raspodjeljuje u tkiva. Nakon peroralnih doza od 20 mg tri puta dnevno,
srednja vrijednost najveće ukupne koncentracije sildenafila u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 113 ng/ml. Sildenafil i
njegov glavni N-demetil metabolit u cirkulaciji se približno 96%
vezuju za proteine plazme. Vezivanje za proteine ne zavisi od ukupne
koncentracije lijeka.
Biotransformacija
Sildenafil se pretežno metaboliše pomoću mikrozomalnih izoenzima jetre
CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u
cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima
profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan sildenafilu, a njegova
in vitro potencija za PDE5 iznosi oko 50% potencije matičnog
jedinjenja. N-demetil metabolit se dalje metaboliše, uz terminalno
poluvrijeme eliminacije od približno 4 sata. Kod pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom koncentracije N- demetil metabolita u plazmi
iznose približno 72% koncentracije sildenafila nakon primjene doze od
20 mg tri puta dnevno (što čini doprinos od 36% farmakološkim efektima
sildenafila). Nije poznat posljedični uticaj na efikasnost.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz tijela iznosi 41 l/h, uz posljedično
poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi od 3-5 sati. Nakon
peroralne ili intravenske primjene sildenafil se izlučuje u obliku
metabolita pretežno fecesom (oko 80% primijenjene peroralne doze) te u
manjoj mjeri urinom (oko 13% primijenjene peroralne doze).
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Starije osobe
Zdravi stariji dobrovoljci (65 ili više godina) su imali smanjen
klirens sildenafila, što je rezultovalo približno 90% višim
koncentracijama sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi u
odnosu na one kod zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog
uzrastom uslovljenihrazlika u vezanju za proteine u plazmi,
odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi
iznosilo je oko 40%.
Insuficijencija bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina = 30-80 ml/min) farmakokinetika sildenafila nije
se promijenila nakon jedne peroralne doze od 50 mg. Kod dobrovoljaca
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultovalo srednjom
vrijednošću povećanja AUC od 100%, a C_(max) od 88% u poređenju s
dobrovoljcima bez oštećenja funkcije bubrega podudarnima s obzirom na
uzrast. Osim toga, vrijednosti AUC i C_(max) N-demetil metabolita bile
su značajno povećane (200% odnosno 79%) kod ispitanika sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom
bubrežnom funkcijom.
Insuficijencija jetre
Kod dobrovoljaca sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh
klasa A i B) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultovalo
povećanjem AUC (85%) i C_(max) (47%) u poređenju sa dobrovoljcima bez
oštećenja funkcije jetre podudarnima s obzirom na uzrast. Osim toga,
vrijednosti AUC i C_(max) N- demetil metabolita bile su značajno
povećane (154% odnosno 87%) kod ispitanika sa cirozom u odnosu na
ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nije ispitivana
farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Populacijska farmakokinetika
Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prosječne
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su u ispitivanom rasponu
doza od 20-80 mg tri puta dnevno bile 20-50% više nego kod zdravih
dobrovoljaca. Vrijednosti C_(min) bile su dvostruko veće nego kod
zdravih dobrovoljaca. Oba nalaza upućuju na manji klirens i/ili veću
bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene kod pacijenata
sa plućnom arterijskom hipertenzijom u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Pedijatrijska populacija
Iz analize farmakokinetičkog profila sildenafila kod pacijenata
uključenih u pedijatrijska klinička ispitivanja proizlazi da je
tjelesna težina dobar pokazatelj izloženosti lijeku kod djece.
Poluvrijeme eliminacije sildenafila u plazmi procjenjuje se na između
4,2 i 4,4 sata za raspon tjelesne težine od 10-70 kg te nijesu uočene
razlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Procjenjuje se da
nakon jedne peroralne doze od 20 mg sildenafila C_(max) iznosi 49
ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 70 kg, 104 ng/ml kod pacijenata
tjelesne težine 20 kg, odnosno 165 ng/ml kod pacijenata tjelesne
težine 10 kg. Procjenjuje se da nakon jedne peroralne doze od 10 mg
sildenafila C_(max) iznosi 24 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 70
kg, 53 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 20 kg, odnosno 85 ng/ml
kod pacijenata tjelesne težine 10 kg. Procjenjuje se da T_(max) iznosi
približno 1 sat i da je gotovo nezavisan od tjelesne težine.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
Kod mladunčadi pacova koji su prije i nakon okota primali 60 mg/kg
sildenafila zapaženi su smanjena veličina legla, manja težina
mladunaca 1. dana te smanjeno 4-dnevno preživljavanje, pri
koncentracijama izloženosti koje su bile približno 50 puta veće od
očekivane izloženosti kod ljudi pri dozi od 20 mg tri puta dnevno. U
pretkliničkim ispitivanjima efekti su zapaženi pri koncentracijama
izloženosti koje se smatraju dovoljno većim od maksimalne izloženosti
lijeku kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.
Pri klinički relevantnim koncentracijama izloženosti, kod životinja
nijesu zabilježena neželjena dejstva koja bi mogla biti značajna za
kliničku primjenu, a koja nijesu zabilježena i u kliničkim
ispitivanjima.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgra tablete:
celuloza, mikrokristalna
kalcijum hidrogenfosfat
kroskarmeloza natrijum
hipromeloza (5cp) (E464) magnezijum stearat
Film omotač:
hipromeloza (15cp) (E464) titan dioksid (E171) laktoza, monohidrat
triacetin
Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
Rok upotrebe
5 godina.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/Alu blister sa 90 (9x10) film tableta.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/813 - 7027
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.02.2023. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine