Graftor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1 mg/ml,
ampula, 5x1 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1 mg/ml,
bočica staklena, 5x1 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3 mg/3 ml,
ampula, 5x3 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3 mg/3 ml,
bočica staklena, 5x3 ml
Proizvođač: Pliva Hrvatska d.o.o.
Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska
Podnosila zahtjeva: Farmegra d.o.o.
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Graftor^(®) 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
Graftor^(®) 3 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
INN: granisetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je granisetron.
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 1 mg
granisetrona (u obliku granisetron hidrohlorida).
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 3 mg
granisetrona (u obliku granisetron hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: natrijum
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 3.5 mg
natrijuma.
Za popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar rastvor, bez prisustva vidljivih čestica, pH 5.0 – 7.0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan kod
odraslih za prevenciju i terapiju:
- akutne mučnine i povraćanja povezanin sa hemioterapijom i
radioterapijom.
- postoperativne mučnine i povraćanja.
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan za
prevenciju odložene mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom i
radioterapijom.
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan kod
djece uzrasta od 2 godine i starije za prevenciju i terapiju akutne
mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hemioterapijom i radioterapijom indukovana nauzeja (mučnina) i
povraćanje (HINP i RINP)
Prevencija (akutna i odložena mučnina)
Dozu od 1-3 mg (10-40 μg/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju, treba primijeniti 5 minuta prije početka
hemioterapije ili kao sporu intravensku injekciju ili kao razblaženu
intravensku infuziju. Rastvor treba razblažiti na 5 ml/mg.
Terapija (akutna mučnina)
Dozu od 1-3 mg (10-40 μg/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju, treba primijeniti ili kao sporu intravensku
injekciju ili kao razblaženu intravensku infuziju u trajanju od 5
minuta. Rastvor treba razblažiti na 5 ml/mg. Naredne doze održavanja
lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju se mogu
primjenjivati u razmaku od najmanje 10 minuta. Maksimalna doza
primjenjena u toku 24 sata ne smije da bude veća 9 mg.
Kombinacija sa adrenokortikosteroidom
Efikasnost parenteralno primjenjenog granisetrona može biti povećana
intravenskim davanjem dodatne doze adrenokortikosteroida; npr. 8-20 mg
deksametazona primjenjenog prije početka citostatske terapije ili 250 mg
metil prednizolona primjenjenog prije početka i neposredno nakon
završetka hemioterapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju kod djece uzrasta od 2 godine i starije dobro je
potvrđena u prevenciji i terapiji (kontroli) akutne mučnine i povraćanja
povezanih sa hemioterapijom i u prevenciji odložene mučnine i povraćanja
povezanih sa hemioterapijom. Dozu od 10-40 mikrograma/kg tjelesne mase
(do 3 mg) treba primijeniti kao i.v. infuziju, razblaženu u 10-30 ml
infuzione tečnosti, tokom 5 minuta prije početka hemioterapije. Jedna
dodatna doza se može primijeniti unutar perioda od 24 sata, ako je
potrebno. Ovu, dodatnu, dozu treba primijeniti najmanje 10 minuta nakon
početne infuzije.
Postoperativna nauzeja (mučnina) i povraćanje (PONP)
Dozu od 1 mg (10 mikrograma/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju treba primijeniti u vidu spore intravenske injekciju.
Maksimalna doza lijeka Grafor primijenjena tokom 24 sata ne treba da
bude veća od 3 mg.
Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja, primjenu treba
završiti prije indukcije anestezije.
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se preporuke u
vezi doziranja ne mogu dati. Nema dovoljno kliničkih dokaza da bi se
mogle dati preporuke za primjenu koncentrata za rastvor za
injekciju/infuzju u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i
povraćanja kod djece.
Posebne grupe bolesnika
Starije osobe i pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nijesu potrebne dodatne mjere opreza kod starijih pacijenata niti kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Do danas nema dokaza o povećanoj učestalosti neželjenih događaja kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Na osnovu kinetike lijeka,
iako nije neophodno prilagođavanje doze, granisetron treba koristiti uz
izvjesnu dozu opreza kod ove grupe pacijenata (vidjeti poglavlje 5.2).
Način primjene
Lijek se može primijeniti ili kao spora intravenska injekcija (kroz
najmanje 30 sekundi) ili kao intravenska infuzija razblažena u 20 do 50
ml kompatibilnog rastvora za infuziju i primijenjena tokom 5 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako granisetron može smanjiti motilitet crijeva, pacijente sa znacima
subakutne intestinalne opstrukcije crijeva treba pratiti nakon njegove
primjene.
Kao i kod drugih 5-HT₃ antagonista, pri primjeni granisetrona
prijavljeni su slučajevi promjena na elektrokardiogramu (EKG),
uključujući produženje QT intervala. Kod pacijenata sa postojećim
aritmijama ili poremećajima srčane provodljivosti, ovo može dovesti do
kliničkih posljedica. Zbog toga je potreban oprez kod pacijanata sa
istovremenim srčanim oboljenjima, onih koji primaju kardiotoksičnu
hemioterapiju i/ili istovremeno imaju poremećaje elektrolita (vidjeti
odjeljak 4.5).
Prijavljena je ukrštena osjetljivost između antagonista 5-HT₃ (npr.
dolasetron, ondasetron).
Lijek Grafor, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju sadrži
0,15mmol (3.5mg) natrijuma po ml. Savjetuje se poseban oprez kod
pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma,
ukoliko je doza veća od 6.6ml.
Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma prilikom istovremene
upotrebe sa antagonistima 5-HT3, ali je učestalost bila najveća ukoliko
su 5-HT₃ antagonisti primjenjivani u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim ljekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja
serotonina (SSRIs), kao i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i
noradrenalina (SNRIs). Savjetuje se odgovarajuće praćenje pacijenta sa
simptomina sličnim serotoninskom sindromu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃, pri primjeni granisetrona
prijavljeni su slučajevi promjena elektrokardiograma (EKG), uključujući
produženja QT intervala. Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval i/ili su skloni
izazivanju aritmija, ovo može uzrokovati kliničke posljedice (vidjeti
odjeljak 4.4.).
U studijama na zdravim ispitanicima nijesu nađeni nikakvi dokazi o bilo
kakvim interakcijama između granisetrona i benzodiazepina (lorazepam),
neuroleptika (haloperidol) ili antiulkusnih ljekova (cimetidin).
Dodatno, granisetron nije pokazao nijednu interakciju sa emetogenom
hemioterapijom.
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija na anesteziranim
pacijentima.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI): postoje izvještaji o pojavi
serotoninskog sindroma pri istovremenoj upotrebi 5-HT₃ antagonista i
drugih serotonergičkih ljekova (uključujući SSRI i SNRI).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Podaci o primjeni granisetrona kod trudnica su ograničeni. Studije na
životinjama ne pokazuju direktna ili indirektna štetna dejstva u vezi
reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3.). Kao mjera opreza,
poželjno je izvjegavati primjenu granisetrona u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se granisetron ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Kao mjera opreza dojenje se ne preporučuje u
toku terapije lijekom Graftor.
Plodnost
Granisetron nije imao štetna dejstva na reproduktivnu sposobnost ni
fertilitet kod pacova.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju nema ili ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri primjeni granisetrona, koja
mogu biti prolazna, su glavobolja i konstipacija. Pri primjeni
granisetrona prijavljene su promjene na EKG-u, uključujući produženje QT
intervala (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljena neželjena dejstva
U nastavku je dat tabelarni prikaz neželjenih dejstava, zabilježenih u
kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja, koja su
povezana sa primjenom granisetrona i ostalih antagonista 5-HT₃.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1.000 do <1/100)
Rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000)
Veoma rijetka (<1/10.000)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+:====================================+:====================================+
| Povremeno | reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | anafilaksa, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | ekstrapiramidalne reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | serotoninski sindrom (videti |
| | odjeljke 4.4 i 4.5) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | produženje QT intervala |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | povišene vrijednosti transaminaza |
| | jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* javljaju se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali
terapiju komparatorom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃, kod primjene granisetrona su
zabilježene promjene EKG-a uključujući produženje QT intervala (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, prijavljeni su slučajevi
serotoninskog sindroma (uključujući izmijenjeni mentalni status,
autonomnu disfunkciju i neuromišićne poremećaje) nakon istovremene
primjene granisetrona i drugih serotonergičkih ljekova (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Za Graftor^(®) koncentrat za rastvor za infuziju ili injekciju ne
postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja liječenje je
simptomatsko. Zabilježene su primijenjene doze sve do 38.5 mg
granisetrona u pojedinačnoj injekciji, sa simptomima blage glavobolje,
ali osim toga nijesu primijećene druge posljedice.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje mučnine;
Antagonisti serotonina (5-HT₃).
ATC kod: A04AA02
Neurološki mehanizmi, mučnina i povraćanje uz posredovanje serotonina
Serotonin je osnovni neurotransmiter odgovoran za emezu nakon hemio- ili
radioterapije. Receptori 5-HT₃ nalaze se lokalizovani su na tri mjesta:
na nervnim završecima vagusa u gastrointestinalnom traktu i
hemioreceptorskim triger zonama lokalizovanim u area postrema i nucleus
tractus solidarius centra za povraćanje u moždanom stablu.
Hemioreceptorske triger zone su lokalizovane na kaudalnom kraju četvrte
komore (area postrema). U ovoj strukturi krvno-moždana barijera nije
dovoljno efikasna, pa će se detektovati emetički agensi i u sistemskoj
cirkulaciji i u cerebrospinalnoj tečnosti. Centar za povraćanje je
lokalizovan u medularnim strukturama moždanog stabla. Najviše signala
prima iz hemioreceptorskih triger zona, a vagusne i simpatičke signale
iz crijeva.
Nakon izlaganja radijaciji ili citotoksičnim supstancama, serotonin
(5-HT) se oslobađa iz enterohromafinih ćelija mukoze tankog creva, koje
se nalaze neposredno uz vagusne aferentne neurone na kojima su
lokalizovani 5-HT3 receptori. Oslobođeni serotonin aktivira vagusne
neurone putem 5-HT3 receptora, što konačno dovodi do jakog emetičkog
odgovora posredstvom hemioreceptorske triger zone unutar area postrema.
Mehanizam djelovanja
Granisetron je snažan antiemetik i visoko selektivan antagonist
receptora za 5-hidroksitriptamin (5-HT₃).
Studije vezivanja radioliganda su pokazale da granisetron ima
zanemarljiv afinitet za druge vrste receptora uključujući 5-HT i
dopaminska D2 mjesta vezivanja.
Hemioterapijom i radioterapijom indukovana mučnina i povraćanje
Pokazano je da granisetron primjenjen intravenski sprečava mučninu i
povraćanje povezane sa hemioterapijom karcinoma kod odraslih i djece
uzrasta od 2 do 16 godina.
Postoperativna mučnina i povraćanje
Pokazano je da je granisetron efikasan kada se primjenjuje intravenski,
za prevenciju i terapiju postoperativne mučnine i povraćanja kod
odraslih.
Farmakološke osobine granisetrona
Prijavljena je interakcija sa neurotropnim i drugim aktivnim supstancama
putem njegove aktivnosti na citohrom P 450 (vidjeti odjeljak 4.5).
In vitro studije su pokazale da granisetron ne modifikuje podfamiliju
3A4 citohroma P450 (uključena u metabolizam nekih od glavnih narkotičkih
agenasa). Iako je pokazano da ketokonazol inhibiše oksidaciju prstena
granisetrona in vitro, ova aktivnost se ne smatra klinički značajnom.
Iako je sa antagonistima 5-HT3 receptora uočeno produženje QT intervala
(vidjeti odjeljak 4.4), učestalost i opseg ovog dejstva nemaju klinički
značaj kod zdravih ispitanika. Ipak se preporučuje praćenje i EKG-a i
kliničkih abnormalnosti kada su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak
4.5).
Pedijatrijska populacija
Klinička primjena granisetrona je objavljena od strane Candiotti i
saradnika. Prospektivna, multicentrična, randomizovana, dvostruko
slijepa studija na paralelnim grupama je procijenila 157 djece uzrasta
od 2 od 16 godina podvrgnute elektivnoj hirurgiji. Kod većine pacijenata
je zapažena potpuna kontrola postoperativne mučnine i povraćanja tokom
prva 2 sata nakon intervencije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod odraslih, farmakokinetika pri oralnoj primjeni je linearna do doze
koja je 2,5 puta veća od preporučene. Na osnovu opsežnog programa
definisanja doze je jasno da antiemetička efikasnost nije nedvosmisleno
povezana sa primijenjenim dozama ili koncentracijama granisetrona u
plazmi. Četvorostruko povećanje početne profilaktičke doze granisetrona
nije pravilo razliku u smislu procenta pacijenata koji su odgovorili na
terapiju, niti dužine kontrole simptoma.
Distribucija
Granisetron se u velikoj mjeri distribuira, sa srednjim volumen
distribucije od približno 3 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je oko
65%.
Biotransformacija
Granisetron se primarno metaboliše u jetri putem oksidacije i nakon toga
konjugacije. Glavni metaboliti su 7- OH-granisetron i njegovi sulfatni i
glukuronidni konjugati. Iako su kod 7-OH-granisetrona i indazolin N
dezmetilgranisetrona uočene antiemetičke osobine, malo je vjerovatno da
oni značajno doprinose farmakološkoj aktivnosti granisetrona kod ljudi.
In vitro studije na mikrozomima jetre pokazuju da je glavni metabolički
put granisetrona inhibiran ketokonazolom, što ukazuje da je njegov
metabolizam posredovan putem podfamilije 3A citohroma P450 (vidjeti
odjeljak 4.5).
Eliminacija
Eliminacija se obavlja pretežno metabolizmom u jetri. Prosječno se 12 %
doze izluči urinom u obliku nepromijenjenog granisetrona, dok se 47%
doze izlučuje urinom u obliku metabolita. Ostatak se izlučuje u obliku
metabolita fecesom. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme pacijenata
je približno devet sati nakon oralne i intravenske primjene, sa velikim
interindividualnim razlikama.
Farmakokinetika u posebnim grupama bolesnika
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, podaci ukazuju da
su farmakokinetički parametri, nakon intravenske primjene pojedinačne
doze, uglavnom slični onima kod zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre usljed neoplastičnih
promjena jetre, ukupni plazma klirens intravenski primjenjene doze je
približno prepolovljen u poređenju sa pacijentima bez promjena na jetri.
Uprkos ovim promjenama, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Starije osobe
Kod starijih ispitanika, poslje pojedinačnih doza datih intravenski,
farmakokinetički parametri su bili unutar opsega koji je nađen kod
mlađih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Kod djece, nakon pojedinačnih intravenskih doza, farmakokinetika je
slična kao kod odraslih kada su odgovarajući parametri (volumen
distribucije, ukupni klirens iz plazme) normalizovani prema tjelesnoj
masi.
5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne opasnosti pri
primjeni lijeka kod ljudi. Studije karcinogenosti ne ukazuju na poseban
rizik kod ljudi kada se primjenjuje u preporučenim dozama kod ljudi.
Međutim, pri primjeni većih doza i tokom dužeg vremenskog perioda, ne
može se isključiti rizik od karcinogenosti.
Studija na kloniranim humanim srčanim jonskim kanalima je pokazala da
granisetron ima potencijal da utiče na srčanu repolarizaciju putem
blokade HERG kalijumskih kanala. Pokazano je da granisetron blokira
kanale i za natrijum i za kalijum, što može uticati i na depolarizaciju
i na repolarizaciju produženjem PR, QRS i QT intervala. Ovaj podatak
služi da se razjasne molekularni mehanizmi nastanka nekih promjena na
EKG-u (naročito produženje QT i QRS intervala) povezanih sa primjenom
ove grupe ljekova. Ipak, nema promjena srčane frekvence, krvnog pritiska
ili EKG zapisa. Ukoliko nastupe promjene, one su generalno bez kliničkog
značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: Nakon otvaranja i
razblaženja, lijek se mora upotrijebiti odmah.
6.4. Posebna mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svijetla.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora, vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Graftor 1 mg/ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
ampuli (od stakla tip I), 5 ampula.
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
bočici (od stakla tip I), 5 bočica.
Graftor 3 mg/3 ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
ampuli (od stakla tip I), 5 ampula.
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
bočici (od stakla tip I), 5 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rekonstituisani lijek je bistar rastvor, bez prisustva vidljivih
čestica.
Lijek zahtijeva razblaživanje prije upotrebe bilo kao injekcija ili
infuzija.
Za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka treba
odbaciti.
Razblažene injekcije i infuzije treba prije primjene vizuelno pregledati
na prisustvo čestica. Upotrijebiti samo bistar rastvor bez vidljivih
čestica.
Graftor^(®) 1 mg/ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju:
Priprema rastvora za infuziju
Djeca
Da bi se pripremila doza od 40 mikrograma/kg, treba uzeti odgovarajuću
zapreminu i razblažiti rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 10
do 30 ml. Bilo koji od sljedećih rastvora se može koristiti:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4 % m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola.
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Dozu treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od najmanje 5
minuta.
Priprema spore intravenske injekcije
Odrasli
Da bi se pripremila doza od 1 mg, iz ampule (bočice) se izvuče 1 ml i
razblaži do 5 ml 0,9 % rastvorom natrijum hlorida. Ne koristiti druge
rastvore za razblaživanje. Dozu treba primijeniti kao sporu intravensku
injekciju u trajanju od najmanje 30 sekundi.
Graftor^(®) 3 mg/3 ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju:
Odrasli
Za pripremanje doze od 3 mg, izvući 3 ml iz ampule (bočice) i razblažiti
do 15 ml 0,9 % rastvorom natrijum hlorida (bolus injekcija) ili
razblažiti rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 20 ml do 50 ml
koristeći jedan od sljedećih rastvora:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4 % m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Intravensku infuziju granisetrona pripremiti neposredno prije primjene
(vidjeti odjeljak 6.3).
Dozu treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju (15 ml u trajanju
od najmanje 30 sekundi) ili kao intravensku infuziju (20 ml do 50 ml u
trajanju od najmanje 5 minuta).
Adolescenti tjelesne težine veće od 50 kg
Za pripremu doze od 40 μg/kg uzima se odgovarajuća zapremina i razblaži
rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 10 ml do 30 ml.
Bilo koji od sljedećih rastora se može koristiti:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4% m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola.
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Dozu treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od najmanje 5
minuta.
Intravensku infuziju granisetrona pripremiti neposredno prije primjene
(vidjeti odjeljak 6.3.)
Kao mjera opreza, Graftor koncentrat za rastvor za infuziju ili
injekciju se ne smije miješati u rastvoru sa drugim lijekovima.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmegra d.o.o.
Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml,
ampula, 5x1ml: 2030/17/15 - 1279
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
ampula, 5x3ml: 2030/17/16 - 1280
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml, bočica
staklena, 5x1ml: 2030/17/17 - 549
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
bočica staklena, 5x3ml: 2030/17/18 - 550
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml,
ampula, 5x1ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
ampula, 5x3ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml, bočica
staklena, 5x1ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
bočica staklena, 5x3ml: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1 mg/ml,
ampula, 5x1 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1 mg/ml,
bočica staklena, 5x1 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3 mg/3 ml,
ampula, 5x3 ml
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3 mg/3 ml,
bočica staklena, 5x3 ml
Proizvođač: Pliva Hrvatska d.o.o.
Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska
Podnosila zahtjeva: Farmegra d.o.o.
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Graftor^(®) 1 mg/ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
Graftor^(®) 3 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
INN: granisetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je granisetron.
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 1 mg
granisetrona (u obliku granisetron hidrohlorida).
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 3 mg
granisetrona (u obliku granisetron hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: natrijum
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 3.5 mg
natrijuma.
Za popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar rastvor, bez prisustva vidljivih čestica, pH 5.0 – 7.0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan kod
odraslih za prevenciju i terapiju:
- akutne mučnine i povraćanja povezanin sa hemioterapijom i
radioterapijom.
- postoperativne mučnine i povraćanja.
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan za
prevenciju odložene mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom i
radioterapijom.
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju je indikovan kod
djece uzrasta od 2 godine i starije za prevenciju i terapiju akutne
mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hemioterapijom i radioterapijom indukovana nauzeja (mučnina) i
povraćanje (HINP i RINP)
Prevencija (akutna i odložena mučnina)
Dozu od 1-3 mg (10-40 μg/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju, treba primijeniti 5 minuta prije početka
hemioterapije ili kao sporu intravensku injekciju ili kao razblaženu
intravensku infuziju. Rastvor treba razblažiti na 5 ml/mg.
Terapija (akutna mučnina)
Dozu od 1-3 mg (10-40 μg/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju, treba primijeniti ili kao sporu intravensku
injekciju ili kao razblaženu intravensku infuziju u trajanju od 5
minuta. Rastvor treba razblažiti na 5 ml/mg. Naredne doze održavanja
lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju se mogu
primjenjivati u razmaku od najmanje 10 minuta. Maksimalna doza
primjenjena u toku 24 sata ne smije da bude veća 9 mg.
Kombinacija sa adrenokortikosteroidom
Efikasnost parenteralno primjenjenog granisetrona može biti povećana
intravenskim davanjem dodatne doze adrenokortikosteroida; npr. 8-20 mg
deksametazona primjenjenog prije početka citostatske terapije ili 250 mg
metil prednizolona primjenjenog prije početka i neposredno nakon
završetka hemioterapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju kod djece uzrasta od 2 godine i starije dobro je
potvrđena u prevenciji i terapiji (kontroli) akutne mučnine i povraćanja
povezanih sa hemioterapijom i u prevenciji odložene mučnine i povraćanja
povezanih sa hemioterapijom. Dozu od 10-40 mikrograma/kg tjelesne mase
(do 3 mg) treba primijeniti kao i.v. infuziju, razblaženu u 10-30 ml
infuzione tečnosti, tokom 5 minuta prije početka hemioterapije. Jedna
dodatna doza se može primijeniti unutar perioda od 24 sata, ako je
potrebno. Ovu, dodatnu, dozu treba primijeniti najmanje 10 minuta nakon
početne infuzije.
Postoperativna nauzeja (mučnina) i povraćanje (PONP)
Dozu od 1 mg (10 mikrograma/kg) lijeka Grafor, koncentrat za rastvor za
injekciju/infuziju treba primijeniti u vidu spore intravenske injekciju.
Maksimalna doza lijeka Grafor primijenjena tokom 24 sata ne treba da
bude veća od 3 mg.
Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja, primjenu treba
završiti prije indukcije anestezije.
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se preporuke u
vezi doziranja ne mogu dati. Nema dovoljno kliničkih dokaza da bi se
mogle dati preporuke za primjenu koncentrata za rastvor za
injekciju/infuzju u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i
povraćanja kod djece.
Posebne grupe bolesnika
Starije osobe i pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nijesu potrebne dodatne mjere opreza kod starijih pacijenata niti kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Do danas nema dokaza o povećanoj učestalosti neželjenih događaja kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Na osnovu kinetike lijeka,
iako nije neophodno prilagođavanje doze, granisetron treba koristiti uz
izvjesnu dozu opreza kod ove grupe pacijenata (vidjeti poglavlje 5.2).
Način primjene
Lijek se može primijeniti ili kao spora intravenska injekcija (kroz
najmanje 30 sekundi) ili kao intravenska infuzija razblažena u 20 do 50
ml kompatibilnog rastvora za infuziju i primijenjena tokom 5 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako granisetron može smanjiti motilitet crijeva, pacijente sa znacima
subakutne intestinalne opstrukcije crijeva treba pratiti nakon njegove
primjene.
Kao i kod drugih 5-HT₃ antagonista, pri primjeni granisetrona
prijavljeni su slučajevi promjena na elektrokardiogramu (EKG),
uključujući produženje QT intervala. Kod pacijenata sa postojećim
aritmijama ili poremećajima srčane provodljivosti, ovo može dovesti do
kliničkih posljedica. Zbog toga je potreban oprez kod pacijanata sa
istovremenim srčanim oboljenjima, onih koji primaju kardiotoksičnu
hemioterapiju i/ili istovremeno imaju poremećaje elektrolita (vidjeti
odjeljak 4.5).
Prijavljena je ukrštena osjetljivost između antagonista 5-HT₃ (npr.
dolasetron, ondasetron).
Lijek Grafor, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju sadrži
0,15mmol (3.5mg) natrijuma po ml. Savjetuje se poseban oprez kod
pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma,
ukoliko je doza veća od 6.6ml.
Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma prilikom istovremene
upotrebe sa antagonistima 5-HT3, ali je učestalost bila najveća ukoliko
su 5-HT₃ antagonisti primjenjivani u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim ljekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja
serotonina (SSRIs), kao i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i
noradrenalina (SNRIs). Savjetuje se odgovarajuće praćenje pacijenta sa
simptomina sličnim serotoninskom sindromu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃, pri primjeni granisetrona
prijavljeni su slučajevi promjena elektrokardiograma (EKG), uključujući
produženja QT intervala. Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval i/ili su skloni
izazivanju aritmija, ovo može uzrokovati kliničke posljedice (vidjeti
odjeljak 4.4.).
U studijama na zdravim ispitanicima nijesu nađeni nikakvi dokazi o bilo
kakvim interakcijama između granisetrona i benzodiazepina (lorazepam),
neuroleptika (haloperidol) ili antiulkusnih ljekova (cimetidin).
Dodatno, granisetron nije pokazao nijednu interakciju sa emetogenom
hemioterapijom.
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija na anesteziranim
pacijentima.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI): postoje izvještaji o pojavi
serotoninskog sindroma pri istovremenoj upotrebi 5-HT₃ antagonista i
drugih serotonergičkih ljekova (uključujući SSRI i SNRI).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Podaci o primjeni granisetrona kod trudnica su ograničeni. Studije na
životinjama ne pokazuju direktna ili indirektna štetna dejstva u vezi
reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3.). Kao mjera opreza,
poželjno je izvjegavati primjenu granisetrona u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se granisetron ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Kao mjera opreza dojenje se ne preporučuje u
toku terapije lijekom Graftor.
Plodnost
Granisetron nije imao štetna dejstva na reproduktivnu sposobnost ni
fertilitet kod pacova.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Graftor^(®) koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju nema ili ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri primjeni granisetrona, koja
mogu biti prolazna, su glavobolja i konstipacija. Pri primjeni
granisetrona prijavljene su promjene na EKG-u, uključujući produženje QT
intervala (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljena neželjena dejstva
U nastavku je dat tabelarni prikaz neželjenih dejstava, zabilježenih u
kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja, koja su
povezana sa primjenom granisetrona i ostalih antagonista 5-HT₃.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1.000 do <1/100)
Rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000)
Veoma rijetka (<1/10.000)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+:====================================+:====================================+
| Povremeno | reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | anafilaksa, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | ekstrapiramidalne reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | serotoninski sindrom (videti |
| | odjeljke 4.4 i 4.5) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | produženje QT intervala |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | povišene vrijednosti transaminaza |
| | jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* javljaju se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali
terapiju komparatorom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃, kod primjene granisetrona su
zabilježene promjene EKG-a uključujući produženje QT intervala (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, prijavljeni su slučajevi
serotoninskog sindroma (uključujući izmijenjeni mentalni status,
autonomnu disfunkciju i neuromišićne poremećaje) nakon istovremene
primjene granisetrona i drugih serotonergičkih ljekova (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Za Graftor^(®) koncentrat za rastvor za infuziju ili injekciju ne
postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja liječenje je
simptomatsko. Zabilježene su primijenjene doze sve do 38.5 mg
granisetrona u pojedinačnoj injekciji, sa simptomima blage glavobolje,
ali osim toga nijesu primijećene druge posljedice.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje mučnine;
Antagonisti serotonina (5-HT₃).
ATC kod: A04AA02
Neurološki mehanizmi, mučnina i povraćanje uz posredovanje serotonina
Serotonin je osnovni neurotransmiter odgovoran za emezu nakon hemio- ili
radioterapije. Receptori 5-HT₃ nalaze se lokalizovani su na tri mjesta:
na nervnim završecima vagusa u gastrointestinalnom traktu i
hemioreceptorskim triger zonama lokalizovanim u area postrema i nucleus
tractus solidarius centra za povraćanje u moždanom stablu.
Hemioreceptorske triger zone su lokalizovane na kaudalnom kraju četvrte
komore (area postrema). U ovoj strukturi krvno-moždana barijera nije
dovoljno efikasna, pa će se detektovati emetički agensi i u sistemskoj
cirkulaciji i u cerebrospinalnoj tečnosti. Centar za povraćanje je
lokalizovan u medularnim strukturama moždanog stabla. Najviše signala
prima iz hemioreceptorskih triger zona, a vagusne i simpatičke signale
iz crijeva.
Nakon izlaganja radijaciji ili citotoksičnim supstancama, serotonin
(5-HT) se oslobađa iz enterohromafinih ćelija mukoze tankog creva, koje
se nalaze neposredno uz vagusne aferentne neurone na kojima su
lokalizovani 5-HT3 receptori. Oslobođeni serotonin aktivira vagusne
neurone putem 5-HT3 receptora, što konačno dovodi do jakog emetičkog
odgovora posredstvom hemioreceptorske triger zone unutar area postrema.
Mehanizam djelovanja
Granisetron je snažan antiemetik i visoko selektivan antagonist
receptora za 5-hidroksitriptamin (5-HT₃).
Studije vezivanja radioliganda su pokazale da granisetron ima
zanemarljiv afinitet za druge vrste receptora uključujući 5-HT i
dopaminska D2 mjesta vezivanja.
Hemioterapijom i radioterapijom indukovana mučnina i povraćanje
Pokazano je da granisetron primjenjen intravenski sprečava mučninu i
povraćanje povezane sa hemioterapijom karcinoma kod odraslih i djece
uzrasta od 2 do 16 godina.
Postoperativna mučnina i povraćanje
Pokazano je da je granisetron efikasan kada se primjenjuje intravenski,
za prevenciju i terapiju postoperativne mučnine i povraćanja kod
odraslih.
Farmakološke osobine granisetrona
Prijavljena je interakcija sa neurotropnim i drugim aktivnim supstancama
putem njegove aktivnosti na citohrom P 450 (vidjeti odjeljak 4.5).
In vitro studije su pokazale da granisetron ne modifikuje podfamiliju
3A4 citohroma P450 (uključena u metabolizam nekih od glavnih narkotičkih
agenasa). Iako je pokazano da ketokonazol inhibiše oksidaciju prstena
granisetrona in vitro, ova aktivnost se ne smatra klinički značajnom.
Iako je sa antagonistima 5-HT3 receptora uočeno produženje QT intervala
(vidjeti odjeljak 4.4), učestalost i opseg ovog dejstva nemaju klinički
značaj kod zdravih ispitanika. Ipak se preporučuje praćenje i EKG-a i
kliničkih abnormalnosti kada su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak
4.5).
Pedijatrijska populacija
Klinička primjena granisetrona je objavljena od strane Candiotti i
saradnika. Prospektivna, multicentrična, randomizovana, dvostruko
slijepa studija na paralelnim grupama je procijenila 157 djece uzrasta
od 2 od 16 godina podvrgnute elektivnoj hirurgiji. Kod većine pacijenata
je zapažena potpuna kontrola postoperativne mučnine i povraćanja tokom
prva 2 sata nakon intervencije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod odraslih, farmakokinetika pri oralnoj primjeni je linearna do doze
koja je 2,5 puta veća od preporučene. Na osnovu opsežnog programa
definisanja doze je jasno da antiemetička efikasnost nije nedvosmisleno
povezana sa primijenjenim dozama ili koncentracijama granisetrona u
plazmi. Četvorostruko povećanje početne profilaktičke doze granisetrona
nije pravilo razliku u smislu procenta pacijenata koji su odgovorili na
terapiju, niti dužine kontrole simptoma.
Distribucija
Granisetron se u velikoj mjeri distribuira, sa srednjim volumen
distribucije od približno 3 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je oko
65%.
Biotransformacija
Granisetron se primarno metaboliše u jetri putem oksidacije i nakon toga
konjugacije. Glavni metaboliti su 7- OH-granisetron i njegovi sulfatni i
glukuronidni konjugati. Iako su kod 7-OH-granisetrona i indazolin N
dezmetilgranisetrona uočene antiemetičke osobine, malo je vjerovatno da
oni značajno doprinose farmakološkoj aktivnosti granisetrona kod ljudi.
In vitro studije na mikrozomima jetre pokazuju da je glavni metabolički
put granisetrona inhibiran ketokonazolom, što ukazuje da je njegov
metabolizam posredovan putem podfamilije 3A citohroma P450 (vidjeti
odjeljak 4.5).
Eliminacija
Eliminacija se obavlja pretežno metabolizmom u jetri. Prosječno se 12 %
doze izluči urinom u obliku nepromijenjenog granisetrona, dok se 47%
doze izlučuje urinom u obliku metabolita. Ostatak se izlučuje u obliku
metabolita fecesom. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme pacijenata
je približno devet sati nakon oralne i intravenske primjene, sa velikim
interindividualnim razlikama.
Farmakokinetika u posebnim grupama bolesnika
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, podaci ukazuju da
su farmakokinetički parametri, nakon intravenske primjene pojedinačne
doze, uglavnom slični onima kod zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre usljed neoplastičnih
promjena jetre, ukupni plazma klirens intravenski primjenjene doze je
približno prepolovljen u poređenju sa pacijentima bez promjena na jetri.
Uprkos ovim promjenama, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Starije osobe
Kod starijih ispitanika, poslje pojedinačnih doza datih intravenski,
farmakokinetički parametri su bili unutar opsega koji je nađen kod
mlađih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Kod djece, nakon pojedinačnih intravenskih doza, farmakokinetika je
slična kao kod odraslih kada su odgovarajući parametri (volumen
distribucije, ukupni klirens iz plazme) normalizovani prema tjelesnoj
masi.
5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne opasnosti pri
primjeni lijeka kod ljudi. Studije karcinogenosti ne ukazuju na poseban
rizik kod ljudi kada se primjenjuje u preporučenim dozama kod ljudi.
Međutim, pri primjeni većih doza i tokom dužeg vremenskog perioda, ne
može se isključiti rizik od karcinogenosti.
Studija na kloniranim humanim srčanim jonskim kanalima je pokazala da
granisetron ima potencijal da utiče na srčanu repolarizaciju putem
blokade HERG kalijumskih kanala. Pokazano je da granisetron blokira
kanale i za natrijum i za kalijum, što može uticati i na depolarizaciju
i na repolarizaciju produženjem PR, QRS i QT intervala. Ovaj podatak
služi da se razjasne molekularni mehanizmi nastanka nekih promjena na
EKG-u (naročito produženje QT i QRS intervala) povezanih sa primjenom
ove grupe ljekova. Ipak, nema promjena srčane frekvence, krvnog pritiska
ili EKG zapisa. Ukoliko nastupe promjene, one su generalno bez kliničkog
značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: Nakon otvaranja i
razblaženja, lijek se mora upotrijebiti odmah.
6.4. Posebna mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svijetla.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora, vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Graftor 1 mg/ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
ampuli (od stakla tip I), 5 ampula.
1 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
bočici (od stakla tip I), 5 bočica.
Graftor 3 mg/3 ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
ampuli (od stakla tip I), 5 ampula.
3 ml koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju u bezbojnoj staklenoj
bočici (od stakla tip I), 5 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rekonstituisani lijek je bistar rastvor, bez prisustva vidljivih
čestica.
Lijek zahtijeva razblaživanje prije upotrebe bilo kao injekcija ili
infuzija.
Za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka treba
odbaciti.
Razblažene injekcije i infuzije treba prije primjene vizuelno pregledati
na prisustvo čestica. Upotrijebiti samo bistar rastvor bez vidljivih
čestica.
Graftor^(®) 1 mg/ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju:
Priprema rastvora za infuziju
Djeca
Da bi se pripremila doza od 40 mikrograma/kg, treba uzeti odgovarajuću
zapreminu i razblažiti rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 10
do 30 ml. Bilo koji od sljedećih rastvora se može koristiti:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4 % m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola.
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Dozu treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od najmanje 5
minuta.
Priprema spore intravenske injekcije
Odrasli
Da bi se pripremila doza od 1 mg, iz ampule (bočice) se izvuče 1 ml i
razblaži do 5 ml 0,9 % rastvorom natrijum hlorida. Ne koristiti druge
rastvore za razblaživanje. Dozu treba primijeniti kao sporu intravensku
injekciju u trajanju od najmanje 30 sekundi.
Graftor^(®) 3 mg/3 ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju:
Odrasli
Za pripremanje doze od 3 mg, izvući 3 ml iz ampule (bočice) i razblažiti
do 15 ml 0,9 % rastvorom natrijum hlorida (bolus injekcija) ili
razblažiti rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 20 ml do 50 ml
koristeći jedan od sljedećih rastvora:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4 % m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Intravensku infuziju granisetrona pripremiti neposredno prije primjene
(vidjeti odjeljak 6.3).
Dozu treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju (15 ml u trajanju
od najmanje 30 sekundi) ili kao intravensku infuziju (20 ml do 50 ml u
trajanju od najmanje 5 minuta).
Adolescenti tjelesne težine veće od 50 kg
Za pripremu doze od 40 μg/kg uzima se odgovarajuća zapremina i razblaži
rastvorom za infuziju do ukupne zapremine od 10 ml do 30 ml.
Bilo koji od sljedećih rastora se može koristiti:
- 0,9 % m/v rastvor natrijum hlorida
- 0,18 % m/v rastvor natrijum hlorida i 4% m/v rastvor glukoze
- 5 % m/v rastvor glukoze
- Hartmanov rastvor za injekciju
- rastvor natrijum laktata ili
- 10 % rastvor manitola.
Ne koristiti druge rastvore za razblaživanje.
Dozu treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od najmanje 5
minuta.
Intravensku infuziju granisetrona pripremiti neposredno prije primjene
(vidjeti odjeljak 6.3.)
Kao mjera opreza, Graftor koncentrat za rastvor za infuziju ili
injekciju se ne smije miješati u rastvoru sa drugim lijekovima.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmegra d.o.o.
Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml,
ampula, 5x1ml: 2030/17/15 - 1279
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
ampula, 5x3ml: 2030/17/16 - 1280
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml, bočica
staklena, 5x1ml: 2030/17/17 - 549
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
bočica staklena, 5x3ml: 2030/17/18 - 550
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml,
ampula, 5x1ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
ampula, 5x3ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1mg/ml, bočica
staklena, 5x1ml: 16.01.2017. godine
Graftor^(®), koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 3mg/3ml,
bočica staklena, 5x3ml: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine