Gonal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gonal-f, 300 i.j./0.48 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
INN: folitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 i.j. (što odgovara 22
mikrograma) folitropina alfa* u 0.48 ml rastvora.
* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH) se
sintetiše u jajnim ćelijama kineskog hrčka (CHO), rekombinantnom DNK
tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar bezbojan rastvor.
pH rastvora je 6.7 do 7.3.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kod odraslih žena
- Anovulacija (uključujući policistični ovarijalni sindrom, PCOS) kod
žena koje nijesu reagovale na terapiju klomifen citratom.
- Stimulacija razvoja multiplih folikula kod pacijentkinja koje su
podvrgnute superovulaciji radi primjene tehnologija asistirane
reprodukcije (ART) kao što su in vitro fertilizacija (IVF),
intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i intrafalopijalni transfer
zigota (ZIFT).
- Lijek Gonal-f zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH)
indikovan je za stimulaciju folikularnog razvoja kod žena sa ozbiljnom
deficijencijom LH i FSH.
Kod odraslih muškaraca
- Lijek Gonal-f je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca
koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam uz
prateću terapiju humanim horionskim gonadotropinom (hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Gonal-f treba da se započne pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u liječenju fertiliteta.
Pacijentu se mora obezbijediti odgovarajući broj penova potrebnih za
terapiju i mora biti obučen o tehnici davanja injekcije.
Doziranje
Klinička procjena lijeka Gonal-f ukazuje da njegove dnevne doze, način
davanja i procedure za praćenje terapije treba da budu individualizovane
kako bi se optimizovao razvoj folikula i minimizirao rizik od neželjene
hiperstimulacije jajnika. Savjetuje se pridržavanje preporučenoj
početnoj dozi navedenoj dalje u tekstu.
Potvrđena je bioekvivalentnost između ekvivalentnih doza monodoznog i
višedoznog oblika lijeka Gonal-f.
Žene sa anovulacijom (uključujući PCOS)
Lijek Gonal-f može da se daje u vidu serije dnevnih injekcija. Kod
pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju lijekom treba započeti u
toku prvih sedam dana menstrualnog ciklusa.
U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim počinje sa 75 do
150 i.j. FSH dnevno i povećava se, preporučljivo je, za 37,5 ili 75 i.j.
u 7-dnevnim ili poželjno 14-dnevnim intervalima po potrebi, da bi se
postigao odgovarajući, ali ne prenaglašeni odgovor.
U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu
kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne
rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni
odgovor jajnika na stimulaciju.
Početna doza
Početna doza se može postepeno prilagođavati tako da bude (a) niža od 75
i.j. dnevno ako se očekuje prekomjerni odgovor jajnika u smislu broja
folikula na osnovu kliničkog profila pacijenta (starost, indeks tjelesne
mase, ovarijalna rezerva); ili (b) više od 75 do maksimalno 150 i.j.
dnevno što se može razmotriti ako se očekuje slab odgovor jajnika.
Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja
folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena.
Prilagođavanje doze
Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika
slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa
liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima
slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 225 i.j. FSH.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor jajnika, u zavisnosti od procjene
ljekara, terapija treba da se obustavi i hCG ne treba da se daje
(vidjeti dio 4.4). Terapija treba ponovo da počne sljedećeg ciklusa sa
nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.
Konačno sazrijevanje folikula
Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje
injekcije lijeka Gonal-f. Pacijentkinji se preporučuje koitus na dan i
dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se izvršiti intrauterina
inseminacija.
Žene koje su podvrgnute ovarijalnoj stimulaciji radi razvoja multiplih
folikula prije in vitro fertilizacije ili druge asistirane reproduktivne
tehnologije
U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim za superovulaciju
uključuje primjenu 150 do 225 i.j. lijeka Gonal-f dnevno, sa početkom
terapije drugog ili trećeg dana ciklusa.
U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu
kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne
rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni
odgovor jajnika na stimulaciju.
Početna doza
Ako se očekuje slab odgovor jajnika, početna doza se može postepeno
prilagođavati na dozu ne veću od 450 i.j dnevno. Nasuprot tome, ako se
očekuje prekomjerni odgovor jajnika, početna doza se može smanjiti ispod
150 i.j.
Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja
folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena dok se ne postigne
adekvatan razvoj folikula.
Lijek Gonal-f se može davati samostalno ili, kako bi se spriječila
prevremena luteinizacija, u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom
gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH).
Prilagođavanje doze
Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika
slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa
liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima
slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 450 i.j. FSH.
Konačno sazrijevanje folikula
Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje
injekcije lijeka Gonal-f da bi se indukovala finalna folikularna
maturacija.
Žene sa teškom LH i FSH deficijencijom
Kod žena sa LH i FSH deficijencijom, cilj terapije lijekom Gonal-f
zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) je da se promoviše
razvoj folikula praćen konačnim sazrijevanjem nakon primjene humanog
horionskog gonadotropina (hCG ). Lijek Gonal-f treba davati u seriji
dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom alfa. Ako su ove
pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena,
terapija može da počne bilo kada.
Preporučena terapija počinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno sa 75 do
150 i.j. FSH. Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru
pacijentkinje procijenjenog mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i
odgovorom estrogena.
Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promjena doze treba da
bude po mogućnosti u 7-dnevnim ili 14-dnevnim intervalima i po
mogućnosti sa povećanjem za 37,5 do 75 i.j.. Produženje trajanja
stimulacije može da bude prihvatljivo u bilo kom ciklusu do 5 nedjelja.
Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG treba da se da 24 do 48 časova nakon
posljednje injekcije lijeka Gonal-f i lutropina alfa. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan ili sljedećeg dana nakon hCG
administracije.
Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija ili neka druga
procedura medicinski potpomognute reprodukcije, a na osnovu procjene
ljekara o kliničkom slučaju.
Može se razmotriti podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa
luteotrofnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do
preranog kolapsa žutog tijela.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude
obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne
sljedećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu
(vidjeti dio 4.4).
Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
Lijek Gonal-f treba primjenjivati u dozi od 150 i.j. tri puta nedjeljno,
istovremeno sa hCG, minimum 4 mjeseca. Ukoliko u ovom periodu pacijent
ne odreaguje, kombinovana terapija može da se nastavi; dosadašnje
kliničko iskustvo ukazuje da terapija od najmanje 18 mjeseci može da
bude neophodna da bi se postigla spermatogeneza.
Posebne populacijske grupe
Starija populacija
Upotreba lijeka Gonal-f nije relevantna za stariju populaciju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Gonal-f kod starijih pacijenata nijesu
ustanovljene.
Oštećenje bubrega ili jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka Gonal-f kod pacijenata
sa oštećenjem bubrega ili jetre nijesu ispitani.
Pedijatrijska populacija
Upotreba lijeka Gonal-f nije relevantna za pedijatrijsku populaciju.
Način primjene
Lijek Gonal-f je namijenjen za supkutanu primjenu. Injekciju treba
primjeniti svakog dana u isto vrijeme.
Primjena prve injekcije lijeka Gonal-f treba da bude pod direktnim
medicinskim nadzorom. Samo pacijenti koji su dobro motivisani,
odgovarajuće obučeni i kojima je savjet stručnjaka lako dostupan mogu
samostalno primjenjivati lijek Gonal-f.
Kako je lijek Gonal-f višedozni pen namijenjen za nekoliko injektovanja
neophodno je da se pacijentima obezbijede jasne instrukcije da bi se
izbjegla pogrešna upotreba.
Za instrukcije o upotrebi pena, vidjeti dio 6.6. i Uputstvo za upotrebu
lijeka.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- tumori hipotalamusa i hipofize
- uvećanje jajnika ili cista na jajniku nevezani za policistično
oboljenje jajnika i nepoznatog porijekla
- ginekološka krvavljenja nepoznatog porijekla
- karcinom jajnika, materice ili dojke
Lijek Gonal-f se ne smije koristiti u stanjima kod kojih nije moguće
postići adekvatan odgovor, kao što su:
- primarna ovarijalna insuficijencija
- malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom
- fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom
- primarna testikularna insuficijencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Opšte preporuke
Lijek Gonal-f je snažna gonadotropna supstanca koja može da izaziva
blage do teške neželjenje reakcije, i treba da se koristi jedino od
strane ljekara koji su potpuno upoznati sa problemima infertiliteta i
njihovim liječenjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obavezu ljekara i
zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za praćenje.
Kod žena, sigurna i efektivna upotreba lijeka Gonal-f zahtijeva praćenje
odgovora jajnika samo ultrazvukom, ili po mogućnosti u kombinaciji sa
redovnim određivanjem koncentracije estradiola u serumu. Između
pacijenata mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH, pri čemu
kod nekih pacijenata odgovor na FSH može biti slab, a kod drugih veoma
snažan. Treba koristiti najnižu efektivnu dozu lijeka u odnosu na cilj
terapije kako kod žena tako i kod muškaraca.
Porfirija
Pacijenti sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da budu
pažljivo praćeni tokom terapije lijekom Gonal-f. Deterioracija ili prva
pojava ovog stanja može da zahtijeva obustavljanje terapije.
Terapija kod žena
Prije početka terapije, infertilitet para treba da se ocijeni kao
odgovarajući i treba procijeniti postojanje kontraindikacija za
trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotiroidizma,
adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i dati odgovarajuću
specifičnu terapiju.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo u
okviru terapije za anovulatorni infertilitet ili u sklopu ART procedure,
može doći do uvećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije.
Pridržavanjem preporučenog režima doziranja lijeka Gonal-f i pažljivim
praćenjem terapije može se smanjiti incidenca ovakvih pojava. Brzo
prepoznavanje znakova folikularnog razvoja i maturacije zahtijeva
ljekara koji je iskusan u tumačenju relevantnih testova.
U kliničkim studijama, povećanje ovarijalne senzitivnosti na lijek
Gonal-f je pokazano kada se primjenjuje zajedno sa lutropinom alfa.
Ukoliko se ukaže potreba za povećanjem doze FSH, adaptacija doze po
mogućnosti treba da bude u 7- ili 14-dnevnim intervalima i to za 37,5 do
75 i.j..
Nije izvedeno direktno poređenje Gonal-f/LH i humanog menopauzalnog
gonadotropina (hMG). Poređenje sa podacima iz literature sugeriše da je
stopa dobijene ovulacije sa Gonal-f/LH slična onoj dobijenoj sa hMG.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)
Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane
stimulacije jajnika. Češće se dešava kod žena sa sindromom policističnih
jajnika i obično se povlači bez terapije.
Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, SOHS je stanje koje može
da se manifestuje rastućim stepenima ozbiljnosti. Obuhvata znatno
uvećanje jajnika, visok nivo polnih steroida u serumu i povećanje
vaskularnog permeabiliteta koje može da dovede do nakupljanja tečnosti u
peritonealnoj, pleuralnoj i, rijetko, perikardijalnoj šupljini.
U ozbiljnim slučajevima SOHS mogu se uočiti sljedeći simptomi:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika,
povećanje tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni
simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena
može da pokaže postojanje hipovolemije, hemokoncentraciju, disbalans
elektrolita, ascit, hemoperitoneum, pleuralnu efuziju, hidrotoraks ili
akutni plućni distres. Veoma rijetko, teški SOHS može da bude
komplikovan torzijom jajnika ili tromboembolijskim poremećajima kao što
je plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.
Nezavisni faktori rizika za razvoj SOHS uključuju mlađi uzrast, nisku
tjelesnu masu, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih
gonadotropina, visok apsolutni ili brzo rastući nivo estradiola u serumu
i prethodne epizode SOHS, veliki broj folikula jajnika u razvoju i
veliki broj oocita dobijenih u ciklusima potpomognute reproduktivne
tehnologije (ART).
Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene lijeka Gonal-f,
smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti djelove 4.2 i
4.8). Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i određivanje
koncentracije estradiola se preporučuju radi ranog otkrivanja rizika od
pojave ovarijalne hiperstimulacije.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima glavnu ulogu u izazivanju
SOHS i da ovaj sindrom može biti još ozbiljniji i izraženiji ukoliko
dođe do trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave znaci ovarijalne
hiperstimulacije, pacijentu se savjetuje da se uzdrži od koitusa ili da
koristi metode zaštite najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u
24h) ili tokom nekoliko dana i da postane ozbiljno medicinsko stanje.
Najčešće, SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže
maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Pacijente zbog
toga treba pratiti najmanje dvije nedjelje nakon davanja hCG-a.
Kod ART-a, aspiracija svih folikuila prije ovulacije može smanjiti
pojavu hiperstimulacije.
Blagi ili umjereni oblici SOHS obično spontano prolaze. Ukoliko dođe do
pojave teškog oblika SOHS, preporučuje se da se obustavi terapija
gonadotropinom, ukoliko još traje, i da se pacijentkinja hospitalizuje i
započne odgovarajuća terapija.
Višestruka trudnoća
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije, incidenca
višestruke trudnoće je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina
višestrukih začeća su blizanačke. Višestruke trudnoće, posebno one sa
većim brojem plodova, nose povećani rizik od neželjenih matrenalnih i
perinatalnih ishoda.
Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke trudnoće, preporučuje se
pažljivo praćenje odgovora jajnika.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute ART procedurama, rizik od
višestruke trudnoće je povezan uglavnom sa brojem vraćenih embriona,
njihovim kvalitetom i starošću pacijentkinje.
Pacijentkinjama treba predočiti rizik od višestrukih rođenja prije
početka terapije.
Neuspjela trudnoća
Incidenca neuspjelih trudnoća pobačajima ili abortusima je viša kod
pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog rasta radi
indukcije ovulacije ili ART nego u normalnoj populaciji.
Ektopična trudnoća
Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične
trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usljed
terapije fertiliteta. Prevalencija ektopične trudnoće poslije ART je
viša u poređenju sa istom u normalnoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježene su neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog
sistema, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih
tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.
Kongenitalna malformacija
Prevalenca kongenitalnih malformacija poslije ART može da bude neznatno
viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posljedica razlike
u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike
sperme) i usljed višestrukih trudnoća.
Tromboembolijski događaji
Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću
ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske
događaje, kao što su lična i porodična anamneza, terapija
gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave
takvih događaja. Kod ovih žena, koristi od primjene gonadotropina treba
uporediti sa rizicima. Takođe treba imati u vidu i da trudnoća sama po
sebi, baš kao i SOHS, takođe nosi povećani rizik od tromboembolijskih
događaja.
Terapija kod muškaraca
Povišeni nivo endogenog FSH ukazuju na primarnu testikularnu
insuficijenciju. Takvi pacijenti ne reaguju na Gonal-f/hCG terapiju.
Lijek Gonal-f ne treba koristiti kada se ne može dobiti željeni odgovor.
Analiza sperme se preporučuje 4 do 6 mjeseci nakon započinjanja terapije
radi procjene odgovora.
Sadržaj natrijuma
Lijek Gonal-f sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena upotreba lijeka Gonal-f sa drugim agensima koji stimulišu
ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može da potencira folikularni
odgovor, dok istovremena upotreba GnRH agonista radi izazivanja
hipofizne desenzitizacije može da poveća dozu lijeka Gonal-f koja je
neophodna da izazove adekvatni ovarijalni odgovor. Nijedna druga
klinički značajna interakcija sa ljekovima nije prijavljena tokom
terapije lijekom Gonal-f.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema indikacije za upotrebu lijeka Gonal-f tokom trudnoće. Ograničeni
podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ukazuju da folitropin
alfa nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. U studijama na
životinjama nije zabilježen teratogeni efekat (vidjeti dio 5.3). U
slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nijesu dovoljni da
isključe teratogeni efekat lijeka Gonal-f.
Dojenje
Lijek Gonal-f nije indikovan za primjenu tokom dojenja.
Plodnost
Lijek Gonal-f je indikovan za liječenje neplodnosti (vidjeti dio 4.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Gonal-f nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne
ciste i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Blagi ili umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije je često
prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika.
Ozbiljan SOHS je povremen (vidjeti dio 4.4).
Tromboembolizam se može dogoditi veoma rijetko (vidjeti dio 4.4).
Lista neželjenih dejstava
Neželjene reakcije su prema njihovoj učestalosti definisane na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1
000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetko (<
1/10 000).
Terapija kod žena
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući
analfilaktičke reakcije i šok
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: Glavobolja
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko: Tromboembolizam (povezan ili nepovezan sa SOHS)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma često: Ovarijalne ciste
Često: Blag ili umjeren SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)
Povremeno: Težak SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (vidjeti
dio 4.4)
Rijetko: Komplikacija teškog SOHS
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene)
Terapija kod muškaraca
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetki: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući
anafilaktičke reakcije i šok
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: Akne
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: Ginekomastija, varikocele
Opšti poremećaji i reakcije ne mjestu primjene
Veoma često: Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije)
Ispitivanja
Često: Povećanje tjelesne mase
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Efekti predoziranja lijekom Gonal-f su nepoznati, bez obzira može se
očekivati pojava sindroma ovarijalne hiperstmulacije, koji je više
opisan u dijelu 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA05
Mehanizam dejstva
Folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH) se luče
iz prednjeg dijela hipofize kao odgovor na gonadotropin-oslobađajući
hormon (GnRH) i igraju komplementarnu ulogu u razvoju folikula i
ovulaciji. FSH stimuliše razvoj folikula jajnika, dok LH učestvuje u
razvoju folikula, steroidogenezi i sazrijevanju.
Farmakodinamski efekti
Nivoi inhibina i estradiola (E2) se povećavaju nakon primjene r-hFSH, sa
naknadnom indukcijom razvoja folikula. Povećanje nivoa inhibina u serumu
je brzo i može se primijetiti već trećeg dana primjene r-hFSH, dok
nivoima E2 treba više vremena, a povećanje se primjećuje tek od četvrtog
dana liječenja. Ukupni volumen folikula počinje da se povećava nakon 4
do 5 dana dnevnog doziranja r-hFSH i, u zavisnosti od odgovora
pacijenta, maksimalni efekat se postiže nakon oko 10 dana od početka
primjene r-hFSH.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena
U kliničkim studijama, pacijenti sa teškom FSH i LH deficijencijom su
definisani serumskim nivoom LH <1.2 i.j./l mjerenim u centralnoj
laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između
LH mjerenja izvedenim u različitim laboratorijama.
Tokom kliničkih studija koje su poredile r-hFSH (folitropin alfa) i
urinarni FSH, u procesu tehnologije asistirane reprodukcije (vidjeti
tabelu u nastavku) i indukciji ovulacije, lijek Gonal-f je pokazao veću
efikasnost od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg perioda
terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.
Tokom tehnologije asistirane reprodukcije, lijek Gonal-f je u manjoj
dozi i u kraćem vremenskom periodu u odnosu na urinarni FSH, omogućio
dobijanje značajno većeg broja oocita.
Tabela: Rezultati studije GF 8407 (randomizovana studija sa paralelnim
grupama koja poredi efikasnost i bezbjednost lijeka Gonal‑f sa urinarnim
FSH kod ART).
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| | GONAL-f | urinarni FSH |
| | (n = 130) | (n = 116) |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Broj dobijenih oocita | 11.0 ± 5.9 | 8.8 ± 4.8 |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Dani potrebne stimulacije | 11.7 ± 1.9 | 14.5 ± 3.3 |
| sa FSH | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Ukupna potrebna doza FSH | 27.6 ± 10.2 | 40.7 ± 13.6 |
| | | |
| (broj FSH 75 i.j. ampula) | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Potreba da se poveća doza | 56.2 | 85.3 |
| (%) | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
Razlike između 2 grupe su bile statistički značajne (p< 0.05) za sve
navedene kriterijume.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca
Kod FSH deficijentnih muškaraca, lijek Gonal-f davan istovremeno sa hCG
najmanje 4 mjeseca indukuje spermatogenezu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ne postoji farmakokinetička interakcija između folitropina alfa i
lutropina alfa kada se daju istovremeno.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u prostor
ekstracelularne tečnosti sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od
približno 2 sata i eliminiše se iz organizma sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 14 do 17 sati. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je
u opsegu od 9 do 11 l.
Nakon supkutane primjene, apsolutna biološka raspoloživost je 66%, a
očigledno terminalno poluvrijeme eliminacije je u opsegu od 24 do 59
sati. Proporcionalnost doze nakon supkutane primjene je pokazana do 900
i.j.. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se akumulira 3 puta
postižući stanje ravnoteže u roku od 3 do 4 dana.
Eliminacija
Ukupni klirens je 0,6 l/h i oko 12% doze folitropina alfa se izlučuje
urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoskičnosti ne ukazuju
na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi pored onih navedenih u
drugim djelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka.
Oštećenje fertiliteta je prijavljeno kod pacova izloženih farmakološkim
dozama folitropina alfa (>40 i.j./kg/dnevno) u produženim periodima,
kroz smanjenu plodnost.
Primijenjen u visokim dozama (više od 5 i.j./kg/dnevno) folitropin alfa
uzrokuje smanjenje broja vijabilnih fetusa bez teratogenosti, i otežane
porođaje slično onima koji su primijećeni kod primjene urinarnog
menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, kako lijek Gonal-f nije
indikovan u trudnoći, ovi podaci su od ograničenog kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Poloksamer 188;
saharoza;
metionin;
natrijum dihidrogen fosfat monohidrat;
dinatrijum fosfat dihidrat;
m-krezol;
fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Kada se otvori, lijek se može čuvati na temperaturi između 2°C i 25°C
maksimalno 28 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C - 8°C. Ne zamrzavati.
Prije prvog otvaranja i u toku roka upotrebe, lijek se može čuvati van
frižidera na temperaturi do 25°C tokom perioda do 3 mjeseca. Ukoliko se
ne iskoristi u roku od ta 3 mjeseca, lijek treba baciti.
Pen čuvati poklopljen, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja tokom upotrebe, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je pen sa uloškom od 3 ml (staklo tip I), sa
gumenim zatvaračem (halobutil guma) i aluminijumskom kapicom sa uloškom
od crne gume u kome se nalazi 0.48 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
pen sa uloškom i 8 igala koje treba koristiti uz pen i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vidjeti dio ”Uputstvo za primjenu” u Uputstvu za lijek.
Prije subkutane primjene, napunjeni pen treba ostaviti da odstoji na
sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije ubrizgavanja kako bi se
omogućilo da lijek dostigne sobnu temperaturu. Pen se ne smije
zagrijavati u mikrotalasnoj pećnici ili drugim grejnim tijelima.
Rastvor ne treba koristiti ukoliko sadrži čestice ili nije bistar.
Sav neiskorišćen rastvor treba baciti ukoliko se ne upotrijebi u roku od
28 dana nakon prvog otvaranja.
Lijek Gonal-f nije napravljen tako da omogućava uklanjanje uloška.
Upotrijebljene igle treba baciti odmah po injektovanju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6779 - 7365
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Gonal-f, 300 i.j./0.48 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
INN: folitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 i.j. (što odgovara 22
mikrograma) folitropina alfa* u 0.48 ml rastvora.
* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH) se
sintetiše u jajnim ćelijama kineskog hrčka (CHO), rekombinantnom DNK
tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar bezbojan rastvor.
pH rastvora je 6.7 do 7.3.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kod odraslih žena
- Anovulacija (uključujući policistični ovarijalni sindrom, PCOS) kod
žena koje nijesu reagovale na terapiju klomifen citratom.
- Stimulacija razvoja multiplih folikula kod pacijentkinja koje su
podvrgnute superovulaciji radi primjene tehnologija asistirane
reprodukcije (ART) kao što su in vitro fertilizacija (IVF),
intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i intrafalopijalni transfer
zigota (ZIFT).
- Lijek Gonal-f zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH)
indikovan je za stimulaciju folikularnog razvoja kod žena sa ozbiljnom
deficijencijom LH i FSH.
Kod odraslih muškaraca
- Lijek Gonal-f je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca
koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam uz
prateću terapiju humanim horionskim gonadotropinom (hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Gonal-f treba da se započne pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u liječenju fertiliteta.
Pacijentu se mora obezbijediti odgovarajući broj penova potrebnih za
terapiju i mora biti obučen o tehnici davanja injekcije.
Doziranje
Klinička procjena lijeka Gonal-f ukazuje da njegove dnevne doze, način
davanja i procedure za praćenje terapije treba da budu individualizovane
kako bi se optimizovao razvoj folikula i minimizirao rizik od neželjene
hiperstimulacije jajnika. Savjetuje se pridržavanje preporučenoj
početnoj dozi navedenoj dalje u tekstu.
Potvrđena je bioekvivalentnost između ekvivalentnih doza monodoznog i
višedoznog oblika lijeka Gonal-f.
Žene sa anovulacijom (uključujući PCOS)
Lijek Gonal-f može da se daje u vidu serije dnevnih injekcija. Kod
pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju lijekom treba započeti u
toku prvih sedam dana menstrualnog ciklusa.
U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim počinje sa 75 do
150 i.j. FSH dnevno i povećava se, preporučljivo je, za 37,5 ili 75 i.j.
u 7-dnevnim ili poželjno 14-dnevnim intervalima po potrebi, da bi se
postigao odgovarajući, ali ne prenaglašeni odgovor.
U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu
kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne
rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni
odgovor jajnika na stimulaciju.
Početna doza
Početna doza se može postepeno prilagođavati tako da bude (a) niža od 75
i.j. dnevno ako se očekuje prekomjerni odgovor jajnika u smislu broja
folikula na osnovu kliničkog profila pacijenta (starost, indeks tjelesne
mase, ovarijalna rezerva); ili (b) više od 75 do maksimalno 150 i.j.
dnevno što se može razmotriti ako se očekuje slab odgovor jajnika.
Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja
folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena.
Prilagođavanje doze
Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika
slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa
liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima
slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 225 i.j. FSH.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor jajnika, u zavisnosti od procjene
ljekara, terapija treba da se obustavi i hCG ne treba da se daje
(vidjeti dio 4.4). Terapija treba ponovo da počne sljedećeg ciklusa sa
nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.
Konačno sazrijevanje folikula
Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje
injekcije lijeka Gonal-f. Pacijentkinji se preporučuje koitus na dan i
dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se izvršiti intrauterina
inseminacija.
Žene koje su podvrgnute ovarijalnoj stimulaciji radi razvoja multiplih
folikula prije in vitro fertilizacije ili druge asistirane reproduktivne
tehnologije
U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim za superovulaciju
uključuje primjenu 150 do 225 i.j. lijeka Gonal-f dnevno, sa početkom
terapije drugog ili trećeg dana ciklusa.
U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu
kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne
rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni
odgovor jajnika na stimulaciju.
Početna doza
Ako se očekuje slab odgovor jajnika, početna doza se može postepeno
prilagođavati na dozu ne veću od 450 i.j dnevno. Nasuprot tome, ako se
očekuje prekomjerni odgovor jajnika, početna doza se može smanjiti ispod
150 i.j.
Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja
folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena dok se ne postigne
adekvatan razvoj folikula.
Lijek Gonal-f se može davati samostalno ili, kako bi se spriječila
prevremena luteinizacija, u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom
gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH).
Prilagođavanje doze
Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika
slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa
liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima
slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 450 i.j. FSH.
Konačno sazrijevanje folikula
Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje
injekcije lijeka Gonal-f da bi se indukovala finalna folikularna
maturacija.
Žene sa teškom LH i FSH deficijencijom
Kod žena sa LH i FSH deficijencijom, cilj terapije lijekom Gonal-f
zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) je da se promoviše
razvoj folikula praćen konačnim sazrijevanjem nakon primjene humanog
horionskog gonadotropina (hCG ). Lijek Gonal-f treba davati u seriji
dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom alfa. Ako su ove
pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena,
terapija može da počne bilo kada.
Preporučena terapija počinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno sa 75 do
150 i.j. FSH. Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru
pacijentkinje procijenjenog mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i
odgovorom estrogena.
Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promjena doze treba da
bude po mogućnosti u 7-dnevnim ili 14-dnevnim intervalima i po
mogućnosti sa povećanjem za 37,5 do 75 i.j.. Produženje trajanja
stimulacije može da bude prihvatljivo u bilo kom ciklusu do 5 nedjelja.
Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250
mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5
000 i.j. do 10 000 i.j. hCG treba da se da 24 do 48 časova nakon
posljednje injekcije lijeka Gonal-f i lutropina alfa. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan ili sljedećeg dana nakon hCG
administracije.
Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija ili neka druga
procedura medicinski potpomognute reprodukcije, a na osnovu procjene
ljekara o kliničkom slučaju.
Može se razmotriti podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa
luteotrofnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do
preranog kolapsa žutog tijela.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude
obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne
sljedećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu
(vidjeti dio 4.4).
Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
Lijek Gonal-f treba primjenjivati u dozi od 150 i.j. tri puta nedjeljno,
istovremeno sa hCG, minimum 4 mjeseca. Ukoliko u ovom periodu pacijent
ne odreaguje, kombinovana terapija može da se nastavi; dosadašnje
kliničko iskustvo ukazuje da terapija od najmanje 18 mjeseci može da
bude neophodna da bi se postigla spermatogeneza.
Posebne populacijske grupe
Starija populacija
Upotreba lijeka Gonal-f nije relevantna za stariju populaciju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Gonal-f kod starijih pacijenata nijesu
ustanovljene.
Oštećenje bubrega ili jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka Gonal-f kod pacijenata
sa oštećenjem bubrega ili jetre nijesu ispitani.
Pedijatrijska populacija
Upotreba lijeka Gonal-f nije relevantna za pedijatrijsku populaciju.
Način primjene
Lijek Gonal-f je namijenjen za supkutanu primjenu. Injekciju treba
primjeniti svakog dana u isto vrijeme.
Primjena prve injekcije lijeka Gonal-f treba da bude pod direktnim
medicinskim nadzorom. Samo pacijenti koji su dobro motivisani,
odgovarajuće obučeni i kojima je savjet stručnjaka lako dostupan mogu
samostalno primjenjivati lijek Gonal-f.
Kako je lijek Gonal-f višedozni pen namijenjen za nekoliko injektovanja
neophodno je da se pacijentima obezbijede jasne instrukcije da bi se
izbjegla pogrešna upotreba.
Za instrukcije o upotrebi pena, vidjeti dio 6.6. i Uputstvo za upotrebu
lijeka.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- tumori hipotalamusa i hipofize
- uvećanje jajnika ili cista na jajniku nevezani za policistično
oboljenje jajnika i nepoznatog porijekla
- ginekološka krvavljenja nepoznatog porijekla
- karcinom jajnika, materice ili dojke
Lijek Gonal-f se ne smije koristiti u stanjima kod kojih nije moguće
postići adekvatan odgovor, kao što su:
- primarna ovarijalna insuficijencija
- malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom
- fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom
- primarna testikularna insuficijencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Opšte preporuke
Lijek Gonal-f je snažna gonadotropna supstanca koja može da izaziva
blage do teške neželjenje reakcije, i treba da se koristi jedino od
strane ljekara koji su potpuno upoznati sa problemima infertiliteta i
njihovim liječenjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obavezu ljekara i
zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za praćenje.
Kod žena, sigurna i efektivna upotreba lijeka Gonal-f zahtijeva praćenje
odgovora jajnika samo ultrazvukom, ili po mogućnosti u kombinaciji sa
redovnim određivanjem koncentracije estradiola u serumu. Između
pacijenata mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH, pri čemu
kod nekih pacijenata odgovor na FSH može biti slab, a kod drugih veoma
snažan. Treba koristiti najnižu efektivnu dozu lijeka u odnosu na cilj
terapije kako kod žena tako i kod muškaraca.
Porfirija
Pacijenti sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da budu
pažljivo praćeni tokom terapije lijekom Gonal-f. Deterioracija ili prva
pojava ovog stanja može da zahtijeva obustavljanje terapije.
Terapija kod žena
Prije početka terapije, infertilitet para treba da se ocijeni kao
odgovarajući i treba procijeniti postojanje kontraindikacija za
trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotiroidizma,
adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i dati odgovarajuću
specifičnu terapiju.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo u
okviru terapije za anovulatorni infertilitet ili u sklopu ART procedure,
može doći do uvećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije.
Pridržavanjem preporučenog režima doziranja lijeka Gonal-f i pažljivim
praćenjem terapije može se smanjiti incidenca ovakvih pojava. Brzo
prepoznavanje znakova folikularnog razvoja i maturacije zahtijeva
ljekara koji je iskusan u tumačenju relevantnih testova.
U kliničkim studijama, povećanje ovarijalne senzitivnosti na lijek
Gonal-f je pokazano kada se primjenjuje zajedno sa lutropinom alfa.
Ukoliko se ukaže potreba za povećanjem doze FSH, adaptacija doze po
mogućnosti treba da bude u 7- ili 14-dnevnim intervalima i to za 37,5 do
75 i.j..
Nije izvedeno direktno poređenje Gonal-f/LH i humanog menopauzalnog
gonadotropina (hMG). Poređenje sa podacima iz literature sugeriše da je
stopa dobijene ovulacije sa Gonal-f/LH slična onoj dobijenoj sa hMG.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)
Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane
stimulacije jajnika. Češće se dešava kod žena sa sindromom policističnih
jajnika i obično se povlači bez terapije.
Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, SOHS je stanje koje može
da se manifestuje rastućim stepenima ozbiljnosti. Obuhvata znatno
uvećanje jajnika, visok nivo polnih steroida u serumu i povećanje
vaskularnog permeabiliteta koje može da dovede do nakupljanja tečnosti u
peritonealnoj, pleuralnoj i, rijetko, perikardijalnoj šupljini.
U ozbiljnim slučajevima SOHS mogu se uočiti sljedeći simptomi:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika,
povećanje tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni
simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena
može da pokaže postojanje hipovolemije, hemokoncentraciju, disbalans
elektrolita, ascit, hemoperitoneum, pleuralnu efuziju, hidrotoraks ili
akutni plućni distres. Veoma rijetko, teški SOHS može da bude
komplikovan torzijom jajnika ili tromboembolijskim poremećajima kao što
je plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.
Nezavisni faktori rizika za razvoj SOHS uključuju mlađi uzrast, nisku
tjelesnu masu, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih
gonadotropina, visok apsolutni ili brzo rastući nivo estradiola u serumu
i prethodne epizode SOHS, veliki broj folikula jajnika u razvoju i
veliki broj oocita dobijenih u ciklusima potpomognute reproduktivne
tehnologije (ART).
Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene lijeka Gonal-f,
smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti djelove 4.2 i
4.8). Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i određivanje
koncentracije estradiola se preporučuju radi ranog otkrivanja rizika od
pojave ovarijalne hiperstimulacije.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima glavnu ulogu u izazivanju
SOHS i da ovaj sindrom može biti još ozbiljniji i izraženiji ukoliko
dođe do trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave znaci ovarijalne
hiperstimulacije, pacijentu se savjetuje da se uzdrži od koitusa ili da
koristi metode zaštite najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u
24h) ili tokom nekoliko dana i da postane ozbiljno medicinsko stanje.
Najčešće, SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže
maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Pacijente zbog
toga treba pratiti najmanje dvije nedjelje nakon davanja hCG-a.
Kod ART-a, aspiracija svih folikuila prije ovulacije može smanjiti
pojavu hiperstimulacije.
Blagi ili umjereni oblici SOHS obično spontano prolaze. Ukoliko dođe do
pojave teškog oblika SOHS, preporučuje se da se obustavi terapija
gonadotropinom, ukoliko još traje, i da se pacijentkinja hospitalizuje i
započne odgovarajuća terapija.
Višestruka trudnoća
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije, incidenca
višestruke trudnoće je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina
višestrukih začeća su blizanačke. Višestruke trudnoće, posebno one sa
većim brojem plodova, nose povećani rizik od neželjenih matrenalnih i
perinatalnih ishoda.
Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke trudnoće, preporučuje se
pažljivo praćenje odgovora jajnika.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute ART procedurama, rizik od
višestruke trudnoće je povezan uglavnom sa brojem vraćenih embriona,
njihovim kvalitetom i starošću pacijentkinje.
Pacijentkinjama treba predočiti rizik od višestrukih rođenja prije
početka terapije.
Neuspjela trudnoća
Incidenca neuspjelih trudnoća pobačajima ili abortusima je viša kod
pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog rasta radi
indukcije ovulacije ili ART nego u normalnoj populaciji.
Ektopična trudnoća
Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične
trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usljed
terapije fertiliteta. Prevalencija ektopične trudnoće poslije ART je
viša u poređenju sa istom u normalnoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježene su neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog
sistema, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih
tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.
Kongenitalna malformacija
Prevalenca kongenitalnih malformacija poslije ART može da bude neznatno
viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posljedica razlike
u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike
sperme) i usljed višestrukih trudnoća.
Tromboembolijski događaji
Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću
ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske
događaje, kao što su lična i porodična anamneza, terapija
gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave
takvih događaja. Kod ovih žena, koristi od primjene gonadotropina treba
uporediti sa rizicima. Takođe treba imati u vidu i da trudnoća sama po
sebi, baš kao i SOHS, takođe nosi povećani rizik od tromboembolijskih
događaja.
Terapija kod muškaraca
Povišeni nivo endogenog FSH ukazuju na primarnu testikularnu
insuficijenciju. Takvi pacijenti ne reaguju na Gonal-f/hCG terapiju.
Lijek Gonal-f ne treba koristiti kada se ne može dobiti željeni odgovor.
Analiza sperme se preporučuje 4 do 6 mjeseci nakon započinjanja terapije
radi procjene odgovora.
Sadržaj natrijuma
Lijek Gonal-f sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena upotreba lijeka Gonal-f sa drugim agensima koji stimulišu
ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može da potencira folikularni
odgovor, dok istovremena upotreba GnRH agonista radi izazivanja
hipofizne desenzitizacije može da poveća dozu lijeka Gonal-f koja je
neophodna da izazove adekvatni ovarijalni odgovor. Nijedna druga
klinički značajna interakcija sa ljekovima nije prijavljena tokom
terapije lijekom Gonal-f.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema indikacije za upotrebu lijeka Gonal-f tokom trudnoće. Ograničeni
podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ukazuju da folitropin
alfa nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. U studijama na
životinjama nije zabilježen teratogeni efekat (vidjeti dio 5.3). U
slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nijesu dovoljni da
isključe teratogeni efekat lijeka Gonal-f.
Dojenje
Lijek Gonal-f nije indikovan za primjenu tokom dojenja.
Plodnost
Lijek Gonal-f je indikovan za liječenje neplodnosti (vidjeti dio 4.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Gonal-f nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne
ciste i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Blagi ili umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije je često
prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika.
Ozbiljan SOHS je povremen (vidjeti dio 4.4).
Tromboembolizam se može dogoditi veoma rijetko (vidjeti dio 4.4).
Lista neželjenih dejstava
Neželjene reakcije su prema njihovoj učestalosti definisane na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1
000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetko (<
1/10 000).
Terapija kod žena
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući
analfilaktičke reakcije i šok
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: Glavobolja
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko: Tromboembolizam (povezan ili nepovezan sa SOHS)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma često: Ovarijalne ciste
Često: Blag ili umjeren SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)
Povremeno: Težak SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (vidjeti
dio 4.4)
Rijetko: Komplikacija teškog SOHS
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene)
Terapija kod muškaraca
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetki: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući
anafilaktičke reakcije i šok
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: Akne
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: Ginekomastija, varikocele
Opšti poremećaji i reakcije ne mjestu primjene
Veoma često: Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije)
Ispitivanja
Često: Povećanje tjelesne mase
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Efekti predoziranja lijekom Gonal-f su nepoznati, bez obzira može se
očekivati pojava sindroma ovarijalne hiperstmulacije, koji je više
opisan u dijelu 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA05
Mehanizam dejstva
Folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH) se luče
iz prednjeg dijela hipofize kao odgovor na gonadotropin-oslobađajući
hormon (GnRH) i igraju komplementarnu ulogu u razvoju folikula i
ovulaciji. FSH stimuliše razvoj folikula jajnika, dok LH učestvuje u
razvoju folikula, steroidogenezi i sazrijevanju.
Farmakodinamski efekti
Nivoi inhibina i estradiola (E2) se povećavaju nakon primjene r-hFSH, sa
naknadnom indukcijom razvoja folikula. Povećanje nivoa inhibina u serumu
je brzo i može se primijetiti već trećeg dana primjene r-hFSH, dok
nivoima E2 treba više vremena, a povećanje se primjećuje tek od četvrtog
dana liječenja. Ukupni volumen folikula počinje da se povećava nakon 4
do 5 dana dnevnog doziranja r-hFSH i, u zavisnosti od odgovora
pacijenta, maksimalni efekat se postiže nakon oko 10 dana od početka
primjene r-hFSH.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena
U kliničkim studijama, pacijenti sa teškom FSH i LH deficijencijom su
definisani serumskim nivoom LH <1.2 i.j./l mjerenim u centralnoj
laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između
LH mjerenja izvedenim u različitim laboratorijama.
Tokom kliničkih studija koje su poredile r-hFSH (folitropin alfa) i
urinarni FSH, u procesu tehnologije asistirane reprodukcije (vidjeti
tabelu u nastavku) i indukciji ovulacije, lijek Gonal-f je pokazao veću
efikasnost od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg perioda
terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.
Tokom tehnologije asistirane reprodukcije, lijek Gonal-f je u manjoj
dozi i u kraćem vremenskom periodu u odnosu na urinarni FSH, omogućio
dobijanje značajno većeg broja oocita.
Tabela: Rezultati studije GF 8407 (randomizovana studija sa paralelnim
grupama koja poredi efikasnost i bezbjednost lijeka Gonal‑f sa urinarnim
FSH kod ART).
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| | GONAL-f | urinarni FSH |
| | (n = 130) | (n = 116) |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Broj dobijenih oocita | 11.0 ± 5.9 | 8.8 ± 4.8 |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Dani potrebne stimulacije | 11.7 ± 1.9 | 14.5 ± 3.3 |
| sa FSH | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Ukupna potrebna doza FSH | 27.6 ± 10.2 | 40.7 ± 13.6 |
| | | |
| (broj FSH 75 i.j. ampula) | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
| Potreba da se poveća doza | 56.2 | 85.3 |
| (%) | | |
+---------------------------+---------------+--------------------------+
Razlike između 2 grupe su bile statistički značajne (p< 0.05) za sve
navedene kriterijume.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca
Kod FSH deficijentnih muškaraca, lijek Gonal-f davan istovremeno sa hCG
najmanje 4 mjeseca indukuje spermatogenezu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ne postoji farmakokinetička interakcija između folitropina alfa i
lutropina alfa kada se daju istovremeno.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u prostor
ekstracelularne tečnosti sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od
približno 2 sata i eliminiše se iz organizma sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 14 do 17 sati. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je
u opsegu od 9 do 11 l.
Nakon supkutane primjene, apsolutna biološka raspoloživost je 66%, a
očigledno terminalno poluvrijeme eliminacije je u opsegu od 24 do 59
sati. Proporcionalnost doze nakon supkutane primjene je pokazana do 900
i.j.. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se akumulira 3 puta
postižući stanje ravnoteže u roku od 3 do 4 dana.
Eliminacija
Ukupni klirens je 0,6 l/h i oko 12% doze folitropina alfa se izlučuje
urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoskičnosti ne ukazuju
na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi pored onih navedenih u
drugim djelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka.
Oštećenje fertiliteta je prijavljeno kod pacova izloženih farmakološkim
dozama folitropina alfa (>40 i.j./kg/dnevno) u produženim periodima,
kroz smanjenu plodnost.
Primijenjen u visokim dozama (više od 5 i.j./kg/dnevno) folitropin alfa
uzrokuje smanjenje broja vijabilnih fetusa bez teratogenosti, i otežane
porođaje slično onima koji su primijećeni kod primjene urinarnog
menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, kako lijek Gonal-f nije
indikovan u trudnoći, ovi podaci su od ograničenog kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Poloksamer 188;
saharoza;
metionin;
natrijum dihidrogen fosfat monohidrat;
dinatrijum fosfat dihidrat;
m-krezol;
fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Kada se otvori, lijek se može čuvati na temperaturi između 2°C i 25°C
maksimalno 28 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C - 8°C. Ne zamrzavati.
Prije prvog otvaranja i u toku roka upotrebe, lijek se može čuvati van
frižidera na temperaturi do 25°C tokom perioda do 3 mjeseca. Ukoliko se
ne iskoristi u roku od ta 3 mjeseca, lijek treba baciti.
Pen čuvati poklopljen, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja tokom upotrebe, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je pen sa uloškom od 3 ml (staklo tip I), sa
gumenim zatvaračem (halobutil guma) i aluminijumskom kapicom sa uloškom
od crne gume u kome se nalazi 0.48 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
pen sa uloškom i 8 igala koje treba koristiti uz pen i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vidjeti dio ”Uputstvo za primjenu” u Uputstvu za lijek.
Prije subkutane primjene, napunjeni pen treba ostaviti da odstoji na
sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije ubrizgavanja kako bi se
omogućilo da lijek dostigne sobnu temperaturu. Pen se ne smije
zagrijavati u mikrotalasnoj pećnici ili drugim grejnim tijelima.
Rastvor ne treba koristiti ukoliko sadrži čestice ili nije bistar.
Sav neiskorišćen rastvor treba baciti ukoliko se ne upotrijebi u roku od
28 dana nakon prvog otvaranja.
Lijek Gonal-f nije napravljen tako da omogućava uklanjanje uloška.
Upotrijebljene igle treba baciti odmah po injektovanju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6779 - 7365
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine