Gluformin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gluformin XR, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Gluformin XR, 750 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Gluformin XR, 1000 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gluformin XR, 500 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 500 mg metformin
hidrohlorida.
Gluformin XR, 750 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 750 mg metformin
hidrohlorida.
Gluformin XR, 1000 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 1000 mg metformin
hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Gluformin XR, 500 mg
Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna tableta, sa utisnutom
oznakom “500” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Tableta je
prečnika približno 12,15 mm.
Gluformin XR, 750 mg
Bijela do skoro bijela, bikonveksna tableta oblika kapsule, sa utisnutom
oznakom “750” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Dimenzija
tablete je približno 20,0 mm x 9,6 mm.
Gluformin XR, 1000 mg
Bijela do skoro bijela, bikonveksna tableta oblika kapsule, sa utisnutom
oznakom “1000” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Dimenzija
tablete je približno 22,6 mm x 10,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih, naročito kod pacijenata
koji su gojazni i kod kojih se odgovarajuća kontrola glikemije ne može
postići samo dijetetskim režimom ishrane i fizičkom aktivnošću.
- Lijek Gluformin XR može se koristiti kao monoterapija ili u
kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
Smanjenje komplikacija dijabetesa kod odraslih gojaznih pacijenata je
primijećeno pri primjeni metformina kao terapija prvog izbora kada
dijetetske mjere ne daju adekvatne rezultate (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR - brzina glomerularne
filtracije ≥ 90 ml/min)
Monoterapija kod tip 2 dijabetes melitusa i kombinacija sa drugim
oralnim antidijabeticima
- Uobičajena početna doza lijeka Gluformin XR je jedna tableta jednom
dnevno od 500 mg uz večernji obrok.
- Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti koncentracije šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze
može povoljno djelovati na gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza je 2000 mg dnevno.
- Dozu treba povećavati sa 500 mg svakih 10-15 dana, do maksimalno 2000
mg jednom dnevno, uz večernji obrok. Ukoliko se glikemijska kontrola
ne postigne sa 2000 mg lijeka Gluformin XR dnevno, potrebno je
razmotriti uzimanje lijeka Gluformin XR 1000 mg dva puta dnevno, obje
doze uz hranu. Ukoliko se glikemijska kontrola ni tada ne postigne,
pacijente treba prebaciti na standardne metformin tablete sa trenutnim
oslobađanjem od 3000 mg na dan.
- Kod pacijenata koji su već uzimali metformin tablete, uobičajena doza
Gluformin XR treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta
sa trenutnim oslobađanjem. Kod pacijenata koji primaju metformin u
dozi većoj od 2000 mg dnevno, prelazak na Gluformin XR se ne
preporučuje.
- Ukoliko se namjerava prelazak sa nekog drugog oralnog antidijabetika,
potrebno je prekinuti terapiju i početi sa lijekom Gluformin XR u gore
navedenim dozama.
- Lijek Gluformin XR 750 mg i lijek Gluformin XR 1000 mg su namijenjeni
pacijentima koji su već na terapiji metformin tabletama (sa produženim
ili sa trenutnim oslobađanjem).
- Doza lijeka Gluformin XR 750 mg, odnosno lijeka Gluformin XR 1000 mg,
treba da je ekvivalentna dnevnoj dozi tableta metformina (sa
produženim ili trenutnim oslobađanjem), do maksimalno 1500 mg ili 2000
mg, dato uz večernji obrok.
Kombinacija sa insulinom
Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji radi
postizanja bolje regulacije glikemije. Uobičajena početna doza lijeka
Gluformin XR je jedna tableta jednom dnevno sa večernjim obrokom, dok se
insulin dozira prema koncentraciji šećera u krvi.
Za pacijente koji su već na kombinovanoj terapiji metforminom i
insulinom, doza lijeka Gluformin XR 750 mg ili Gluformin XR 1000 mg
treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta, do maksimalno
1500 mg ili 2000 mg, dato uz večernji obrok, dok se insulin dozira prema
koncentraciji šećera u krvi.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti
smanjena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati u odnosu na
renalnu funkciju. Neophodna je redovna procjena renalne funkcije
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje renalne funkcije
Potrebno je izmjeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) prije početka
terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje
nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije
oštećenja renalne funkcije i kod starih pacijenata, kontrola renalne
funkcije mora da se radi češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min) | Ukupna maksimalna | Dodatna razmatranja |
| | dnevna doza | |
+======================+======================+:======================+
| 60 - 89 | 2000 mg | Može se razmotriti |
| | | smanjenje doze |
| | | povezano sa |
| | | |
| | | smanjenjem bubrežne |
| | | funkcije. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 45 - 59 | 2000 mg | Potrebno je |
| | | razmotriti faktore |
| | | koji mogu povećati |
| | | rizik |
| | | |
| | | od laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | prije nego što se |
| | | terapija metforminom |
| | | uzme u obzir. |
| | | |
| | | Početna doza je |
| | | najviše polovina |
| | | maksimalne doze. |
+----------------------+----------------------+ |
| 30 - 44 | 1000 mg | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| < 30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka relevantnih podataka lijek Gluformin XR ne smije se
davati djeci.
Način primjene
Oralna primjena.
Terapiju treba započeti sa jednom tabletom lijeka Gluformin XR 500 mg
jednom dnevno uz večernji obrok.
Tablete treba progutati cijele sa čašom vode. Ne smiju se žvakatu ili
mrviti.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza,
dijabetesna ketoacidoza)
- Dijabetesna prekoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR ˂ 30 ml/min)
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene renalnu funkciju kao što
su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok.
- Bolesti koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti
ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:
- dekompenzovana srčana insuficijencija
- respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok.
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza:
Laktatna acidoza je veoma rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija,
najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod
akutnog pogoršanja bubrežne funkcije i povećava rizik od laktatne
acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, febrilno stanje
ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno obustaviti metformin,
a preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.
Ljekovi koji mogu da dovedu do akutnog oštećenja bubrežne funkcije kao
što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi) treba oprezno da se daju pacijentima na terapiji metforminom.
Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomjerni unos alkohola,
hepatička insuficijencija, neadekvatno regulisan dijabetes, ketoza,
produženo gladovanje i bilo koje drugo stanje povezano sa hipoksijom,
kao i istovremeno korišćenje ljekova koji mogu da prouzrokuju laktatnu
acidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Potrebno je informisati pacijente i/ili osobe koje njeguju pacijente o
rizicima od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, mišićnim grčevima, astenijom i
hipotermijom, koji su praćeni komom. U slučaju pojave sumnjivih
simptoma, pacijent treba da prekine uzimanje metformina i potraži hitnu
medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: snižen pH krvi
(< 7,35), povećane vrijednosti laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan
anjonski „gap” i odnos vrijednosti laktata i piruvata.
Ljekar treba upozoriti pacijente na simptome i rizik o nastanku laktatne
acidoze.
Renalna funkcija:
Potrebno je izmjeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) prije početka
terapije i redovno ga pratiti poslije toga (vidjeti dio 4.2). Metformin
je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 ml/min, i treba
da se privremeno obustavi kod stanja koja mijenjaju bubrežnu funkciju
(vidjeti dio 4.3).
Srčana funkcija:
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od nastanaka
hipoksije i renalne insuficjencije. Kod pacijenata sa stabilnom
hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz
redovno praćenje srčane i renalne funkcije.
Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom,
metformin je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3).
Stariji pacijenti:
Usljed ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti u prevenciji ili
odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa kod pacijenata od 75
godina i starijih, započinjanje terapije metforminom se ne preporučuje
kod ovih pacijenata.
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom:
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do
kontrastom indukovane nefropatije,
što može izazvati akumulaciju metformina i povećati rizik od nastanaka
laktatne acidoze. Uzimanje metformina treba prekinuti prije, odnosno za
vrijeme snimanja, i ne treba ga ponovo uzimati najmanje 48 sati nakon
snimanja, a uvesti ga ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije renalne
funkcije i potvrde da je renalna funkcija normalna (vidjeti djelove 4.2
i 4.5).
Operacija:
Metformin hidrohlorid treba isključiti iz upotrebe za vrijeme operacije
koja podrazumijeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i
ne treba ga ponovo koristiti 48 sati poslije operacije ili do potpunog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem pod uslovom da je procijenjena
funkcija bubrega i da je utvrđeno da je stabilna.
Ostale mjere opreza:
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih
hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom
niskokalorijskom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se
preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili
meglitinidima).
Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B₁₂ u serumu. Rizik od
nastanka smanjene koncentracije vitamin B₁₂ se povećava sa povećanjem
doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već
prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak
vitamina B₁₂. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B₁₂ (kao što su
postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju
vitamina B₁₂ u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak
vitamina B₁₂ može biti potrebno periodično praćenje koncentracije
vitamina B₁₂. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok
se lijek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je
odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B₁₂ pružena u
skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.
Omotač tablete se može naći u fecesu. Pacijentima treba objasniti da je
to normalna pojava.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena sa:
Alkoholom:
Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili hepatičke
insuficijencije.
Kontrastnim sredstvima koja sadrže jod:
Metformin se mora isključiti iz upotrebe prije ili u vrijeme procedure
snimanja i ne treba ga ponovo koristiti najmanje 48 sati poslije
procedure snimanja, pod uslovom da je ponovo procijenjena funkcija
bubrega i da je utvrđeno da je stabilna (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene:
Neki ljekovi mogu negativno uticati na bubrežnu funkciju, što može
povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL (nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi), uključujući inhibitore selektivne
ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II
receptora i diuretike, naročito one koji djeluju na nivou Henleove
petlje. Kad se počinje uzimati, ili se već koriste ovakvi ljekovi u
kombinaciji sa metforminom, neophodna je stroga kontrola bubrežne
funkcije.
Ljekovi koji imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost, npr.
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena) i simpatomimetici
Potrebna je češća kontrola koncentracije šećera u krvi, pogotovo na
početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba
prilagoditi tokom terapije odgovarajućim lijekom i poslije prestanka
upotrebe tog lijeka.
Transporteri organskih katjona (OCT)
Metformin je supstrat i za OCT1 i za OCT2 transportere.
Istovremena primjena metformina sa
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina.
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju
metformina putem bubrega i tako dovesti do porasta koncentracije
metformina u plazmi.
- Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
izmijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Stoga se savjetuje oprez, naročito kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, kad se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa metforminom,
pošto se može povećati koncentracija metformina u plazmi.
Ukoliko je to potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze
metformina, s obzirom da inhibitori/induktori OCT-a mogu izmijeniti
efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je
povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija,
prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i
perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukoze u
krvi što bližim normalnim vrijednostima tokom trudnoće kako bi smanjio
rizik od neželjenih ishoda vezanih za hiperglikemiju kako za majku tako
i za dijete.
Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti
jednako velike kao i koncentracije kod majke.
Veliki broj podataka o primjeni metformina kod trudnica (više od 1000
ishoda nakon izloženosti lijeku) iz kohortne studije iz registra i
publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne
ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti
feto/neonatalne toksičnosti poslije izloženosti metforminu u fazi
perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.
Postoje ograničeni i neuvjerljivi podaci o dugotrajnom uticaju
metformina na tjelesnu masu djece koja su bila izložena lijeku in utero.
Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj djece
uzrasta do 4 godina koja su bila izložena lijeku tokom trudnoće iako su
podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.
Ukoliko je klinički neophodno, primjenu metformina tokom trudnoće i u
fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na
insulin.
Dojenje
Metformin se izlučuje u mlijeko dojilja. Nisu primijećena neželjena
dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja doje. Ipak, usljed ograničenih
podataka, dojenje nije preporučeno tokom terapije metforminom. Odluku o
prekidu dojenja treba doneti uzimajući u obzir važnost dojenja i
potencijalna neželjena dejstva na dijete.
Plodnost
Fertilitet kod pacova muškog i ženskog pola nije bio promijenjen u
slučaju visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je
aproksimativno tri puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod
čovjeka, računato prema površini tijela.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr.
derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidom).
4.8. Neželjena dejstva
Podaci prikupljeni u periodu nakon puštanja lijeka u promet i iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja, su pokazali
da su neželjena dejstva kod pacijenata liječenih metforminom u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem bila slična onim kod pacijenata
liječenih metforminom u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem lijeka.
Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita, i prolaze spontano u većini
slučajeva.
Sljedeće neželjene reakcije su moguće tokom terapije lijekom Gluformin
XR.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000).
U okviru svake grupe, neželjene reakcije su poređane od ozbiljnijih ka
manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često:
- Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂ (vidjeti dio 4.4.)
Veoma rijetko:
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
- Poremećaj čula ukusa
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se
javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini
slučajeva. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa
koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
- Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformina do 85 g, iako je
dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa metforminom ili
pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna
acidoza
je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji metod
uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje glukoze u krvi
(antidijabetici); Bigvanidini
ATC kod: A10BA02
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima koji smanjuje i
bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze. Ne stimuliše insulinsku
sekreciju zbog čega ne izaziva hipoglikemiju.
Mehanizam dejstva
Metformin može da djeluje preko 3 mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje hepatičke glukoze putem inhibicije
glukoneogeneze i glikogenolize.
- u mišiću, pojačavanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji.
- odlaganjem resorpcije glukoze u intestinumu.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena preko glikogen
sintaze.
Metformin povećava kapacitet transporta svih tipova membranoznih
glukoznih transportera (GLUT).
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili neznatnim smanjenjem u tjelesnoj masi.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju, metformin sa
trenutnim oslobađanjem ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. Ovo
se pokazalo pri terapijskim dozama u kontrolisanim kliničkim studijama
srednjeg trajanja ili dugog trajanja: metformin sa trenutnim
oslobađanjem smanjuje vrijednost ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida. Slična aktivnost nije registrovana kod formulacije sa
produženim djelovanjem, moguće zbog uzimanja lijeka u večernjim satima,
a može se pojaviti povećanje vrijednosti triglicerida.
Klinička efikasnost
Prospektivna, randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugotrajnu
korist intenzivne kontrole glikemije
kod gojaznih pacijenata sa tip 2 dijabetesom koji su bili na terapiji sa
metformin hidrohloridom sa trenutnim
oslobađanjem, kao terapije prvog izbora nakon što dijeta nije dala
rezultate.
Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji sa
metformin hidrohloridom sa trenutnim oslobađanjem nakon što dijeta nije
dala rezultate je pokazala:
- značajno sniženje apsolutnog rizika bilo koje komplikacije vezane za
dijabetes u grupi sa metformin hidrohloridom (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3
događaja/1000 pacijent-godina); p=0,0023 i u odnosu na grupu koja je
primala kombinaciju sulfonilureje i insulina (40,1 događaja/1000
pacijent-godina); p=0,0034;
- značajno sniženje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za
dijabetes: metformin hidrohlorid 7,5 događaja/1000 pacijent-godina,
dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina; p=0,017;
- značajno sniženje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta:
metformin hidrohlorid 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na
dijetu 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na
kombinovanu terapiju sulfonilureje sa insulinom 18,9 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,021);
- značajno sniženje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11
događaja/1000 pacijent godina, dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina
(p=0,01).
- za primjenu metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa
sulfonilurejom, korist u smislu kliničkog ishoda se nije pokazala.
Kod tip 1 dijabetesa kombinacija metformina i insulina se koristila kod
određenih pacijenata ali klinička korist ove kombinacije nije zvanično
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije uzimanja pojedinačne oralne doze tаbletа sa produženim
oslobаđаnjem, resorpcijа metformina je značajno odložena u odnosu nа
tablete sa trenutnim oslobađanjem, nа T_(max) 7 sati (T_(max) zа tablete
sa trenutnim oslobađanjem je 2,5 sаti).
U stаnju dinamičke ravnoteže, kao i kod tableta sa trenutnim
oslobađanjem, C_(max) i PIK se ne povećavaju proporcionаlno u odnosu nа
primijenjenu dozu. PIK je nakon primjene jedne tablete od 2000 mg sa
produženim oslobаđаnjem slična onoj nakon primjene 1000 mg tаblete sa
trenutnim oslobađanjem dva puta dnevno.
Interindividualna vаrijаbilnost C_(max) i PIK metformin tableta sa
produženim oslobаđаnjem je uporediva sa tabletama sa trenutnim
oslobađanjem.
Kаdа se tablete sa produženim oslobаđаnjem primjenjuju u uslovima
gladovanja, PIK je smаnjena zа 30% (C_(max) i T_(max) ostаju
nepromijenjene).
Prosječna resorpcija metformina sа produženim oslobаđаnjem se skoro ne
mijenjа nakon obrokа.
Nije zabilježena аkumulаcijа nаkon primjene ponovljenih dozа 2000 mg
tаbletа sa produženim oslobаđаnjem.
Nakon orаlne primjene 1500 mg metformina, (2 x 750 mg), tableta sa
produženim oslobađanjem, srednja vrijednost koncentracije u plazmi od
1193 nanograma/ml se dostiže u prosjeku za 5 sаti (raspon od 4 do 12
sаti).
Na osnovu parametara C_(max) i PIK, metformin 750 mg tableta sa
produženim oslobađanjem je bioekvivаlentna sa metformin 500 mg tabletom,
u dozi od 1500 mg, kod zdravih pacijenata nakon uzimanja obroka.
Nakon orаlne primjene lijeka metformin 1000 mg tableta sa produženim
oslobađanjem, srednja vrijednost koncentracije u plazmi od 1214
nanograma/ml se dostiže u prosjeku za 5 sаti (raspon od 4 do 10 sаti).
Na osnovu parametara C_(max) i PIK, metformin 1000 mg tableta sa
produženim oslobađanjem je bioekvivаlentna sa metformin 500 mg tabletom
sa produženim oslobađanjem, u dozi od 1000 mg, kod zdravih pacijenata
nakon uzimanja obroka.
Kаdа se tableta sa produženim oslobađanjem od 1000 mg primijeni nakon
obroka, PIK se povećava zа 77% (Cmax se poveća zа 26%, а Tmax se
neznatno produži zа oko 1 sаt).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimuma
koncentracije u plazmi i pojavljuje se otprilike u isto vrijeme. Crvene
krvne ćelije najvjerovatnije predstavljaju sekundarni dio distribucije.
Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63-276 l.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nijesu
identifikovani metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je > 400 ml/min što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Poslije
oralne doze poluvrijeme eliminacije je oko 6,5 sati.
Kada je oštećena renalna funkcija, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno klirensu kreatinina tako da se poluvrijeme eliminacije
produžava, što dovodi do povećane koncentracije metformina u plazmi.
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom
su skromni i nema pouzdanih podataka sistemske izloženosti metforminu u
ovoj podgupi pacijenata u poređenju sa pacijentima sa normalnom renalnom
funkcijom. Prema tome, podešavanje doze treba da bude u skladu sa
uzimanjem u obzir kliničke efikasnosti/podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Povidon K-90F
- Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
- Natrijum karboksimetil celuloza
- Hipromeloza (100000 cps)
- Celuloza, mikrokristalna
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25⁰C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 tableta sa produženim
oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gluformin XR, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/386 -
3838
Gluformin XR, 750 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/387 -
3839
Gluformin XR, 1000 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/388 -
3840
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Gluformin XR, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Gluformin XR, 750 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Gluformin XR, 1000 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gluformin XR, 500 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 500 mg metformin
hidrohlorida.
Gluformin XR, 750 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 750 mg metformin
hidrohlorida.
Gluformin XR, 1000 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 1000 mg metformin
hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Gluformin XR, 500 mg
Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna tableta, sa utisnutom
oznakom “500” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Tableta je
prečnika približno 12,15 mm.
Gluformin XR, 750 mg
Bijela do skoro bijela, bikonveksna tableta oblika kapsule, sa utisnutom
oznakom “750” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Dimenzija
tablete je približno 20,0 mm x 9,6 mm.
Gluformin XR, 1000 mg
Bijela do skoro bijela, bikonveksna tableta oblika kapsule, sa utisnutom
oznakom “1000” na jednoj strani a na drugoj strani ravna. Dimenzija
tablete je približno 22,6 mm x 10,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih, naročito kod pacijenata
koji su gojazni i kod kojih se odgovarajuća kontrola glikemije ne može
postići samo dijetetskim režimom ishrane i fizičkom aktivnošću.
- Lijek Gluformin XR može se koristiti kao monoterapija ili u
kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
Smanjenje komplikacija dijabetesa kod odraslih gojaznih pacijenata je
primijećeno pri primjeni metformina kao terapija prvog izbora kada
dijetetske mjere ne daju adekvatne rezultate (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR - brzina glomerularne
filtracije ≥ 90 ml/min)
Monoterapija kod tip 2 dijabetes melitusa i kombinacija sa drugim
oralnim antidijabeticima
- Uobičajena početna doza lijeka Gluformin XR je jedna tableta jednom
dnevno od 500 mg uz večernji obrok.
- Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti koncentracije šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze
može povoljno djelovati na gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza je 2000 mg dnevno.
- Dozu treba povećavati sa 500 mg svakih 10-15 dana, do maksimalno 2000
mg jednom dnevno, uz večernji obrok. Ukoliko se glikemijska kontrola
ne postigne sa 2000 mg lijeka Gluformin XR dnevno, potrebno je
razmotriti uzimanje lijeka Gluformin XR 1000 mg dva puta dnevno, obje
doze uz hranu. Ukoliko se glikemijska kontrola ni tada ne postigne,
pacijente treba prebaciti na standardne metformin tablete sa trenutnim
oslobađanjem od 3000 mg na dan.
- Kod pacijenata koji su već uzimali metformin tablete, uobičajena doza
Gluformin XR treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta
sa trenutnim oslobađanjem. Kod pacijenata koji primaju metformin u
dozi većoj od 2000 mg dnevno, prelazak na Gluformin XR se ne
preporučuje.
- Ukoliko se namjerava prelazak sa nekog drugog oralnog antidijabetika,
potrebno je prekinuti terapiju i početi sa lijekom Gluformin XR u gore
navedenim dozama.
- Lijek Gluformin XR 750 mg i lijek Gluformin XR 1000 mg su namijenjeni
pacijentima koji su već na terapiji metformin tabletama (sa produženim
ili sa trenutnim oslobađanjem).
- Doza lijeka Gluformin XR 750 mg, odnosno lijeka Gluformin XR 1000 mg,
treba da je ekvivalentna dnevnoj dozi tableta metformina (sa
produženim ili trenutnim oslobađanjem), do maksimalno 1500 mg ili 2000
mg, dato uz večernji obrok.
Kombinacija sa insulinom
Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji radi
postizanja bolje regulacije glikemije. Uobičajena početna doza lijeka
Gluformin XR je jedna tableta jednom dnevno sa večernjim obrokom, dok se
insulin dozira prema koncentraciji šećera u krvi.
Za pacijente koji su već na kombinovanoj terapiji metforminom i
insulinom, doza lijeka Gluformin XR 750 mg ili Gluformin XR 1000 mg
treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta, do maksimalno
1500 mg ili 2000 mg, dato uz večernji obrok, dok se insulin dozira prema
koncentraciji šećera u krvi.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti
smanjena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati u odnosu na
renalnu funkciju. Neophodna je redovna procjena renalne funkcije
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje renalne funkcije
Potrebno je izmjeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) prije početka
terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje
nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije
oštećenja renalne funkcije i kod starih pacijenata, kontrola renalne
funkcije mora da se radi češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min) | Ukupna maksimalna | Dodatna razmatranja |
| | dnevna doza | |
+======================+======================+:======================+
| 60 - 89 | 2000 mg | Može se razmotriti |
| | | smanjenje doze |
| | | povezano sa |
| | | |
| | | smanjenjem bubrežne |
| | | funkcije. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 45 - 59 | 2000 mg | Potrebno je |
| | | razmotriti faktore |
| | | koji mogu povećati |
| | | rizik |
| | | |
| | | od laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | prije nego što se |
| | | terapija metforminom |
| | | uzme u obzir. |
| | | |
| | | Početna doza je |
| | | najviše polovina |
| | | maksimalne doze. |
+----------------------+----------------------+ |
| 30 - 44 | 1000 mg | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| < 30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka relevantnih podataka lijek Gluformin XR ne smije se
davati djeci.
Način primjene
Oralna primjena.
Terapiju treba započeti sa jednom tabletom lijeka Gluformin XR 500 mg
jednom dnevno uz večernji obrok.
Tablete treba progutati cijele sa čašom vode. Ne smiju se žvakatu ili
mrviti.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza,
dijabetesna ketoacidoza)
- Dijabetesna prekoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR ˂ 30 ml/min)
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene renalnu funkciju kao što
su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok.
- Bolesti koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti
ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:
- dekompenzovana srčana insuficijencija
- respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok.
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza:
Laktatna acidoza je veoma rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija,
najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod
akutnog pogoršanja bubrežne funkcije i povećava rizik od laktatne
acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, febrilno stanje
ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno obustaviti metformin,
a preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.
Ljekovi koji mogu da dovedu do akutnog oštećenja bubrežne funkcije kao
što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi) treba oprezno da se daju pacijentima na terapiji metforminom.
Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomjerni unos alkohola,
hepatička insuficijencija, neadekvatno regulisan dijabetes, ketoza,
produženo gladovanje i bilo koje drugo stanje povezano sa hipoksijom,
kao i istovremeno korišćenje ljekova koji mogu da prouzrokuju laktatnu
acidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Potrebno je informisati pacijente i/ili osobe koje njeguju pacijente o
rizicima od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, mišićnim grčevima, astenijom i
hipotermijom, koji su praćeni komom. U slučaju pojave sumnjivih
simptoma, pacijent treba da prekine uzimanje metformina i potraži hitnu
medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: snižen pH krvi
(< 7,35), povećane vrijednosti laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan
anjonski „gap” i odnos vrijednosti laktata i piruvata.
Ljekar treba upozoriti pacijente na simptome i rizik o nastanku laktatne
acidoze.
Renalna funkcija:
Potrebno je izmjeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) prije početka
terapije i redovno ga pratiti poslije toga (vidjeti dio 4.2). Metformin
je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 ml/min, i treba
da se privremeno obustavi kod stanja koja mijenjaju bubrežnu funkciju
(vidjeti dio 4.3).
Srčana funkcija:
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od nastanaka
hipoksije i renalne insuficjencije. Kod pacijenata sa stabilnom
hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz
redovno praćenje srčane i renalne funkcije.
Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom,
metformin je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3).
Stariji pacijenti:
Usljed ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti u prevenciji ili
odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa kod pacijenata od 75
godina i starijih, započinjanje terapije metforminom se ne preporučuje
kod ovih pacijenata.
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom:
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do
kontrastom indukovane nefropatije,
što može izazvati akumulaciju metformina i povećati rizik od nastanaka
laktatne acidoze. Uzimanje metformina treba prekinuti prije, odnosno za
vrijeme snimanja, i ne treba ga ponovo uzimati najmanje 48 sati nakon
snimanja, a uvesti ga ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije renalne
funkcije i potvrde da je renalna funkcija normalna (vidjeti djelove 4.2
i 4.5).
Operacija:
Metformin hidrohlorid treba isključiti iz upotrebe za vrijeme operacije
koja podrazumijeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i
ne treba ga ponovo koristiti 48 sati poslije operacije ili do potpunog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem pod uslovom da je procijenjena
funkcija bubrega i da je utvrđeno da je stabilna.
Ostale mjere opreza:
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih
hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom
niskokalorijskom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se
preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili
meglitinidima).
Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B₁₂ u serumu. Rizik od
nastanka smanjene koncentracije vitamin B₁₂ se povećava sa povećanjem
doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već
prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak
vitamina B₁₂. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B₁₂ (kao što su
postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju
vitamina B₁₂ u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak
vitamina B₁₂ može biti potrebno periodično praćenje koncentracije
vitamina B₁₂. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok
se lijek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je
odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B₁₂ pružena u
skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.
Omotač tablete se može naći u fecesu. Pacijentima treba objasniti da je
to normalna pojava.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena sa:
Alkoholom:
Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili hepatičke
insuficijencije.
Kontrastnim sredstvima koja sadrže jod:
Metformin se mora isključiti iz upotrebe prije ili u vrijeme procedure
snimanja i ne treba ga ponovo koristiti najmanje 48 sati poslije
procedure snimanja, pod uslovom da je ponovo procijenjena funkcija
bubrega i da je utvrđeno da je stabilna (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene:
Neki ljekovi mogu negativno uticati na bubrežnu funkciju, što može
povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL (nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi), uključujući inhibitore selektivne
ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II
receptora i diuretike, naročito one koji djeluju na nivou Henleove
petlje. Kad se počinje uzimati, ili se već koriste ovakvi ljekovi u
kombinaciji sa metforminom, neophodna je stroga kontrola bubrežne
funkcije.
Ljekovi koji imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost, npr.
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena) i simpatomimetici
Potrebna je češća kontrola koncentracije šećera u krvi, pogotovo na
početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba
prilagoditi tokom terapije odgovarajućim lijekom i poslije prestanka
upotrebe tog lijeka.
Transporteri organskih katjona (OCT)
Metformin je supstrat i za OCT1 i za OCT2 transportere.
Istovremena primjena metformina sa
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina.
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju
metformina putem bubrega i tako dovesti do porasta koncentracije
metformina u plazmi.
- Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
izmijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Stoga se savjetuje oprez, naročito kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, kad se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa metforminom,
pošto se može povećati koncentracija metformina u plazmi.
Ukoliko je to potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze
metformina, s obzirom da inhibitori/induktori OCT-a mogu izmijeniti
efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je
povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija,
prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i
perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukoze u
krvi što bližim normalnim vrijednostima tokom trudnoće kako bi smanjio
rizik od neželjenih ishoda vezanih za hiperglikemiju kako za majku tako
i za dijete.
Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti
jednako velike kao i koncentracije kod majke.
Veliki broj podataka o primjeni metformina kod trudnica (više od 1000
ishoda nakon izloženosti lijeku) iz kohortne studije iz registra i
publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne
ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti
feto/neonatalne toksičnosti poslije izloženosti metforminu u fazi
perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.
Postoje ograničeni i neuvjerljivi podaci o dugotrajnom uticaju
metformina na tjelesnu masu djece koja su bila izložena lijeku in utero.
Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj djece
uzrasta do 4 godina koja su bila izložena lijeku tokom trudnoće iako su
podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.
Ukoliko je klinički neophodno, primjenu metformina tokom trudnoće i u
fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na
insulin.
Dojenje
Metformin se izlučuje u mlijeko dojilja. Nisu primijećena neželjena
dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja doje. Ipak, usljed ograničenih
podataka, dojenje nije preporučeno tokom terapije metforminom. Odluku o
prekidu dojenja treba doneti uzimajući u obzir važnost dojenja i
potencijalna neželjena dejstva na dijete.
Plodnost
Fertilitet kod pacova muškog i ženskog pola nije bio promijenjen u
slučaju visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je
aproksimativno tri puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod
čovjeka, računato prema površini tijela.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr.
derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidom).
4.8. Neželjena dejstva
Podaci prikupljeni u periodu nakon puštanja lijeka u promet i iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja, su pokazali
da su neželjena dejstva kod pacijenata liječenih metforminom u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem bila slična onim kod pacijenata
liječenih metforminom u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem lijeka.
Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita, i prolaze spontano u većini
slučajeva.
Sljedeće neželjene reakcije su moguće tokom terapije lijekom Gluformin
XR.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000).
U okviru svake grupe, neželjene reakcije su poređane od ozbiljnijih ka
manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često:
- Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂ (vidjeti dio 4.4.)
Veoma rijetko:
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
- Poremećaj čula ukusa
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se
javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini
slučajeva. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa
koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
- Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformina do 85 g, iako je
dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa metforminom ili
pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna
acidoza
je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji metod
uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje glukoze u krvi
(antidijabetici); Bigvanidini
ATC kod: A10BA02
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima koji smanjuje i
bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze. Ne stimuliše insulinsku
sekreciju zbog čega ne izaziva hipoglikemiju.
Mehanizam dejstva
Metformin može da djeluje preko 3 mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje hepatičke glukoze putem inhibicije
glukoneogeneze i glikogenolize.
- u mišiću, pojačavanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji.
- odlaganjem resorpcije glukoze u intestinumu.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena preko glikogen
sintaze.
Metformin povećava kapacitet transporta svih tipova membranoznih
glukoznih transportera (GLUT).
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili neznatnim smanjenjem u tjelesnoj masi.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju, metformin sa
trenutnim oslobađanjem ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. Ovo
se pokazalo pri terapijskim dozama u kontrolisanim kliničkim studijama
srednjeg trajanja ili dugog trajanja: metformin sa trenutnim
oslobađanjem smanjuje vrijednost ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida. Slična aktivnost nije registrovana kod formulacije sa
produženim djelovanjem, moguće zbog uzimanja lijeka u večernjim satima,
a može se pojaviti povećanje vrijednosti triglicerida.
Klinička efikasnost
Prospektivna, randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugotrajnu
korist intenzivne kontrole glikemije
kod gojaznih pacijenata sa tip 2 dijabetesom koji su bili na terapiji sa
metformin hidrohloridom sa trenutnim
oslobađanjem, kao terapije prvog izbora nakon što dijeta nije dala
rezultate.
Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji sa
metformin hidrohloridom sa trenutnim oslobađanjem nakon što dijeta nije
dala rezultate je pokazala:
- značajno sniženje apsolutnog rizika bilo koje komplikacije vezane za
dijabetes u grupi sa metformin hidrohloridom (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3
događaja/1000 pacijent-godina); p=0,0023 i u odnosu na grupu koja je
primala kombinaciju sulfonilureje i insulina (40,1 događaja/1000
pacijent-godina); p=0,0034;
- značajno sniženje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za
dijabetes: metformin hidrohlorid 7,5 događaja/1000 pacijent-godina,
dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina; p=0,017;
- značajno sniženje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta:
metformin hidrohlorid 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na
dijetu 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na
kombinovanu terapiju sulfonilureje sa insulinom 18,9 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,021);
- značajno sniženje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11
događaja/1000 pacijent godina, dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina
(p=0,01).
- za primjenu metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa
sulfonilurejom, korist u smislu kliničkog ishoda se nije pokazala.
Kod tip 1 dijabetesa kombinacija metformina i insulina se koristila kod
određenih pacijenata ali klinička korist ove kombinacije nije zvanično
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije uzimanja pojedinačne oralne doze tаbletа sa produženim
oslobаđаnjem, resorpcijа metformina je značajno odložena u odnosu nа
tablete sa trenutnim oslobađanjem, nа T_(max) 7 sati (T_(max) zа tablete
sa trenutnim oslobađanjem je 2,5 sаti).
U stаnju dinamičke ravnoteže, kao i kod tableta sa trenutnim
oslobađanjem, C_(max) i PIK se ne povećavaju proporcionаlno u odnosu nа
primijenjenu dozu. PIK je nakon primjene jedne tablete od 2000 mg sa
produženim oslobаđаnjem slična onoj nakon primjene 1000 mg tаblete sa
trenutnim oslobađanjem dva puta dnevno.
Interindividualna vаrijаbilnost C_(max) i PIK metformin tableta sa
produženim oslobаđаnjem je uporediva sa tabletama sa trenutnim
oslobađanjem.
Kаdа se tablete sa produženim oslobаđаnjem primjenjuju u uslovima
gladovanja, PIK je smаnjena zа 30% (C_(max) i T_(max) ostаju
nepromijenjene).
Prosječna resorpcija metformina sа produženim oslobаđаnjem se skoro ne
mijenjа nakon obrokа.
Nije zabilježena аkumulаcijа nаkon primjene ponovljenih dozа 2000 mg
tаbletа sa produženim oslobаđаnjem.
Nakon orаlne primjene 1500 mg metformina, (2 x 750 mg), tableta sa
produženim oslobađanjem, srednja vrijednost koncentracije u plazmi od
1193 nanograma/ml se dostiže u prosjeku za 5 sаti (raspon od 4 do 12
sаti).
Na osnovu parametara C_(max) i PIK, metformin 750 mg tableta sa
produženim oslobađanjem je bioekvivаlentna sa metformin 500 mg tabletom,
u dozi od 1500 mg, kod zdravih pacijenata nakon uzimanja obroka.
Nakon orаlne primjene lijeka metformin 1000 mg tableta sa produženim
oslobađanjem, srednja vrijednost koncentracije u plazmi od 1214
nanograma/ml se dostiže u prosjeku za 5 sаti (raspon od 4 do 10 sаti).
Na osnovu parametara C_(max) i PIK, metformin 1000 mg tableta sa
produženim oslobađanjem je bioekvivаlentna sa metformin 500 mg tabletom
sa produženim oslobađanjem, u dozi od 1000 mg, kod zdravih pacijenata
nakon uzimanja obroka.
Kаdа se tableta sa produženim oslobađanjem od 1000 mg primijeni nakon
obroka, PIK se povećava zа 77% (Cmax se poveća zа 26%, а Tmax se
neznatno produži zа oko 1 sаt).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimuma
koncentracije u plazmi i pojavljuje se otprilike u isto vrijeme. Crvene
krvne ćelije najvjerovatnije predstavljaju sekundarni dio distribucije.
Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63-276 l.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nijesu
identifikovani metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je > 400 ml/min što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Poslije
oralne doze poluvrijeme eliminacije je oko 6,5 sati.
Kada je oštećena renalna funkcija, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno klirensu kreatinina tako da se poluvrijeme eliminacije
produžava, što dovodi do povećane koncentracije metformina u plazmi.
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom
su skromni i nema pouzdanih podataka sistemske izloženosti metforminu u
ovoj podgupi pacijenata u poređenju sa pacijentima sa normalnom renalnom
funkcijom. Prema tome, podešavanje doze treba da bude u skladu sa
uzimanjem u obzir kliničke efikasnosti/podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Povidon K-90F
- Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
- Natrijum karboksimetil celuloza
- Hipromeloza (100000 cps)
- Celuloza, mikrokristalna
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25⁰C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 tableta sa produženim
oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gluformin XR, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/386 -
3838
Gluformin XR, 750 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/387 -
3839
Gluformin XR, 1000 mg, tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/25/388 -
3840
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine