Glucophage uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Glucophage, 500 mg, film tableta
Glucophage, 850 mg, film tableta
Glucophage, 1000 mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Glucophage, film tableta, 500 mg:
Jedna film tableta sadrži 500 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
390 mg metformina (baze).
Glucophage, film tableta, 850 mg:
Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
662,9 mg metformina (baze).
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
780 mg metformina (baze).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Glucophage, film tableta, 500 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje.
Glucophage, film tableta, 850 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje.
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, sa podionom crtom na obije
strane i utisnutom oznakom „1000“ na jednoj strani. Tableta se može
podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitus tipa 2, posebno kod gojaznih pacijenata kod
kojih dijetetski režim i fizička aktivnost ne dovode do adekvatne
kontrole glikemije.
- Kod odraslih lijek Glucophage može da se koristi kao monoterapija ili
u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili insulinom.
Kod djece preko 10 godina starosti i adolescenata lijek Glucophage se
može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.Pokazalo
se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa diabetes mellitus tip 2
koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što
dijetetski režim nije dao rezultata, došlo do redukcije dijabetičkih
komplikacija (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR≥ 90ml/min):
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, 2
do 3 puta dnevno, koja se uzima za vrijeme ili nakon obroka.
Poslije 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Kod pacijenata koji uzimaju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do 3
grama dnevno), moguće je dvije filmom obložene tablete lijeka Glucophage
500 mg zamijeniti sa jednom filmom obloženom tabletom lijeka Glucophage
1000 mg.
Maksimalna doza metformin hidrohlorida koja se preporučuje je 3 g
dnevno, uzeta u tri podijeljene doze.
Ukoliko se namjerava prelaz sa jednog oralnog antidijabetika na drugi,
treba prekinuti sa upotrebom lijeka koji je trenutno u upotrebi i
započeti sa prethodno navedenim dozama metformina.
Kombinacija sa insulinom:
Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji da bi se
postigla bolja glikoregulacija. Metformin hidrohlorid se daje pri
uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok
se insulin dozira prema nivou glukoze u krvi.
Starija populacija
S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti
oslabljena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati na osnovu
procjene renalne funkcije. Neophodna je redovna procjena renalne
funkcije (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju prije započinjanja terapije
sa ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon
početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju
renalnog oštećenja i kod starijih osoba, renalna funkcija se može
provjeravati i češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min) | Maksimalna dnevna | Dodatna pažnja |
| | doza (treba da bude | |
| | podijeljena u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+======================+======================+=======================+
| 60-89 | 3000 mg | Redukcija doze u |
| | | slučaju slabljenja |
| | | bubrežne funkcije. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu da |
| | | povećaju rizik od |
| | | laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4.) |
| | | moraju biti |
| | | razmotreni prije |
| | | započinjanja terapije |
| | | sa metforminom. |
| | | |
| | | Početna doza može |
| | | biti najviše polovina |
| | | maksimalne doze |
+----------------------+----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| <30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Djeca i adolescenti:
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
• Metformin se može primjenjivati kod djece od 10 godina starosti i
adolescenta.
• uobičajena početna doza je jedna tableta od 500 mg ili 850 mg jednom
dnevno, koja se uzima tokom ili nakon obroka.
Poslije 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih nivoa
šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin
hidrohlorida je 2 g dnevno, podijeljena na 2 do 3 pojedinačne doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetična ketoacidoza).
- Dijabetička prekoma.
- Teška renalna insuficijencija (GFR <30 ml/min).
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene renalnu funkciju kao što
su: dehidratacija, teška infekcija, šok.
- Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti
ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana
insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt
miokarda, šok.
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja renalne funkcije ili
kardiovasularnih bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja pri
aktunom pogoršanju renalne funkcije i povećava se rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primjenu
metformina i preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno da oštete renalnu funkciju (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod
pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu
acidozu su prekomjeran unos alkohola, hepatička insuficijencija,
neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga
stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji
mogu da izazovu laktatnu acidozu (vidjeti djelove 4.3. do 4.5.).
Pacijenti i/ili njegovatelji treba da budu obaviješteni o riziku od
nastanaka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na ove simptome,
pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu
medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (< 7.35),
povišeni nivo laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski gap i
odnos laktata i piruvata.
Renalna funkcija
GFR treba procijeniti prije početka terapije i redovno ga pratiti nakon
toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa
GFR< 30 ml/min i treba ga privremeno prekinuti u slučaju pojave stanja
koja ukazuju na oštećenje renalne funkcije, vidjeti dio 4.3.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od nastanaka
hipoksije ili renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom
srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno
praćenje srčane i renalne funkcije.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3).
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrasnih sredstava sa jodom može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, koja rezultuje nagomilavanjem
metformina i povećanim rizikom od laktatne acidoze. Upotrebu metformina
treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja i njegovu primjenu ponovo
započeti najmanje 48 sati poslije, pod uslovom da je renalna funkcija
re-evaluirana i stabilna, vidjeti djelove 4.2. i 4.5.
Hirurške intervencije
Metformin se mora isključiti iz upotrebe u vrijeme hiruške intervencije
koja podrazumijeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije.
Sa terapijom se smije ponovo započeti tek 48 sati poslije operacije ili
do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem i to samo pod
uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je
potvrđeno da je stabilna.
Djeca i adolescenti
Prije početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu diabetes
mellitus tipa 2.
Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od godinu dana nije
primijećen uticaj na rast i pubertet, međutim podaci o ovim efektima
metformina pri dužoj primjeni nijesu dostupni. Zato je potrebno pažljivo
pratiti efekte metformina na rast i pubertet, posebno kod djece koja se
liječe metforminom, naročito prije puberteta.
Djeca starosti od 10 do 12 godina
Svega 15-oro djece između 10 i 12 godina starosti bilo je uključeno u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja su sprovedena među djecom i
adolescentima. Iako se efikasnost i bezbjednost primjene metformina kod
ove djece nije razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti primjene
metformina kod starije djece i adolescenata, posebnu pažnju treba
obratiti kada se lijek propisuje djeci između 10 i 12 godina starosti.
Ostale mjere opreza
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni
pacijenti treba da nastave sa svojom niskokaloričnom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin može smanjiti nivo vitamina B12 u serumu. Rizik od niskog
nivoa vitamina B12 povjećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem
liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da
uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak
vitamina B12 (kao što je anemija ili neuropatija), treba pratiti nivoe
vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 u serumu može
biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina
B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se dobro podnosi i
nema kontraindikacija, a nedostatak vitamina B12 treba liječiti
adekvatnom korektivnom terapijom u skladu sa važećim smjernicama.
Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se
preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili
meglitinidima).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Alkohol
Intoksokacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u sljedećim slučajevima: gladovanja,
neuhranjenosti ili hepatičke insuficijencije.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Upotreba metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme ispitivanja sa
kontrasnim sredstvom i sa njegovom primjenom smije se ponovo započeti
tek 48 sati kasnije, ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i
utvrđeno da je stabilna, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene
Neki ljekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju, što može
povećati rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući inhibitore
selektivne ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove
petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
meforminom, dodatno praćenje renalne funkcije je neophodno.
Ljekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena), i simpatomimetici).
Potrebna je češća kontrola nivoa šećera u krvi, naročito na početku
terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi tokom
terapije ostalim ljekovima i nakon prestanka upotrebe tog lijeka.
Transporteri organskih jona (OCT)
Metformin je supstrat oba transportera OCT1 i OCT2.
Istovremena primjena metformina sa:
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina..
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib isavukonazol) može smanjiti renalnu
eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije
metformina u plazmi.
- Inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
promijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Savjetuje se oprez, posebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem, kada
se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa meforminom jer se
koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno,
može se razmotriti podešavanje doze metformina obzirom da OCT
inhibitori/induktori mogu promijeniti efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije bila promijenjena u slučaju
primjene visokih doza metformina, kao što je doza od 600 mg/kg/dan, što
približno odgovara tri puta većoj humanoj maksimalnoj preporučenoj
dnevnoj dozi, računato prema površini tijela.
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskom periodu ili tokom
trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija,
gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i
perinatalnog mortaliteta. Važno je održavati nivo glukoze u krvi tokom
trudnoće što je moguće bliže normalnim vrijednostima, kako bi se
redukovao rizik od neželjenih posljedica izazvanih hiperglikemijom kod
majke i kod djeteta.
Metformin prolazi placetu u koncentraciji koja može biti ista kao kod
majke.
Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih
trudnoća) iz kohortne studije zasnovane na registrima, i publikacija
(meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuju na povjećan rizik
od kongenitalnih anomalija niti fetalne ili neonatalne toksičnosti nakon
izlaganja metforminu u perikoncepcijskom periodu i/ili tokom trudnoće.
Dostupni su ograničeni dokazi koji ne omogućavaju došenje zaključka o
efektu metformina na dugoročni ishod tjelesne težine djece izložene in
utero. Izloženost metforminu in utero najvjerovatnije nema negativan
uticaj na motorički i socijalni razvoj djece uzrasta do 4 godine koja su
bila izložena metforminu tokom trudnoće, iako su podaci o dugoročnim
efektima ograničeni.
Ako je klinički opravdano, može se razmotriti upotreba metformina tokom
trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću kao dopunska terapija ili
umjesto insulina.
Dojenje
Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu primijećena neželjena
dejstva kod odojčadi. Ipak, kako se raspolaže sa vrlo malo podataka, ne
preporučuje se upotreba metformina tokom dojenja. Potrebno je odlučiti
se o nastavku dojenja, uzimajući u obzir korist dojenja i mogućeg rizika
od neželjenih dejstava za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (derivatima
sulfonilureje, insulinom, meglitinidima).
4.8. Neželjena dejstva
Na početku terapije najčešća neželjena dejstva su: mučnina, povraćanje,
dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita, koja u većini slučajeva
spontano prestaju. Kako bi se ona spriječila, preporučuje se upotreba
metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.
Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često ≥1/10; često
(≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko ( ≥1/10 000,
<1/1000); veoma rijetko <1/10 000.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Često:
Nedostatak vitamina B12 (videti dio 4.4).
Veoma rijetko:
Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja,
abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju
najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva.
Da bi se izbjegla ova neželjena dejstva, preporučuje se uzimanje
metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno
povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu
podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
Izolovane prijave poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji
prolaze nakon prestanka primjene metformina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim podacima i podacima nakon što je lijek stavljen u promet i
u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom
populacijom starosti od 10 do 16 godina, koja je primala terapiju tokom
jedne godine, neželjeni događaji su bili slični po prirodi i težini
neželjenim događajima prijavljenim kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformina do 85 g, iako je
dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje metforminom ili
pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna
acidoza je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji
metod uklanjanja laktata i metformina iz organizma je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi
(antidijabetici); bigvanidi
ATC kod: A10BA02
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu glukozu. Ne stimuliše insulinsku sekreciju i
samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje putem 3 mehanizma:
(1) redukcija proizvodnje hepatičke glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize.
(2) u mišiću, povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji.
(3) odlaganjem resorpcije glukoze u intestinumu.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintetazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih tipova
membranskih transportera glukoze (GLUTs).
Farmakodinamičko dejstvo
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili sa umjerenim gubitkom tjelesne mase.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju, metformin ima
pozitivan efekat na metabolizam lipida. Ovo se pokazalo pri terapijskim
dozama u kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog tranjanja:
metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida.
Klinička efikasnost:
Prospektivna randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugotrajnu
korist intenzivne kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa tip 2
dijabetesom.
Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji
metforminom nakon što dijeta nije dala rezultate, pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije vezane
za dijabetes u grupi sa metforminom (29.8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43.3
događaja/1000 pacijent-godina), p=0.0023, i u odnosu na grupe koje su
primale preparate sulfonilureje i insulin kao monoterapiju (40.1
događaja/1000 pacijent-godina), p=0.0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za
dijabetes: metformin 7.5 događaja/1000 pacijent-godina; samo dijeta
12.7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0.017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta:
metformin 13.5 događaja/ 1000 pacijent-godina u odnosu na dijetu 20.6
događaja/1000 pacijent-godina (p=0.011), i u odnosu na grupe liječene
preparatima sulfonilureje ili insulinom kao monoteraoijom 18.9
događaja/1000 pacijent-godina (p=0.021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0.01).
Prednost u pogledu kliničkih rezultata nije potvrđena za upotrebu
metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom.
Kod diabetes mellitus tip 1 primjenjivana je kombinacija metformina i
insulina kod određenih pacijenata, ali klinička korist ove kombinacije
nije formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji
starosti od 10 do 16 godina, koja je primala terapiju tokom jedne
godine, pokazale su sličan odgovor u kontroli glikemije kao kod
odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene metformina, maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se dostiže za 2.5 sata (t_(max)). Apsolutna bioraspoloživost
tablete metformin hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je oko 50-60% kod
zdravih osoba. Nakon oralne primjene, u fecesu se nađe 20-30%
neresorbovane frakcije. Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je
podložna zasićenju i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika
resorpcije metformina nelinearna.
Kod preporučenih doza metformina i uobičajenog rasporeda primjene,
koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se dostiže za 24 do
48 sati i generalno iznosi manje od 1 µg/ml. U kontrolisanim kliničkim
studijama, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (C_(max)) nije
prešla 5 µg/ml, čak ni pri maksimalnim dozama.
Hrana usporava i blago smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
oralne primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje maksimalne
plazma koncentracije za 40%; 25% manja površina ispod krive PIK (eng.
AUC-area under the curve) i produženje vremena za 35 minuta do
postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi u odnosu na vrijednosti na
tašte. Klinički značaj ovih saznanja je nepoznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje
u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od one u plazmi i
dostiže se otprilike u isto vrijeme. Crvena krvna zrnca najvjerovatnije
predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen
distribucije (Vd) se kreće između 63-276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nijesu
identifikovani metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je > 400 ml/min što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne primjene, terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 6.5 sati.
Sa oštećenom renalnom funkcijom, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvrijeme
eliminacije produžava, što dovodi do povećanih nivoa metformina u
plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom
su oskudni i nema pouzdanih podataka sistemske izloženosti metforminu u
ovoj podrgupi pacijenata u odnosu na pacijente sa normalnom renalnom
funkcijom. Zato je podešavanje doze potrebno izvršiti nakon razmatranja
kliničke efikasnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Studija sa pojedinačnom dozom: poslije pojedinačne doze metformin
hidrohlorida od 500 mg, pedijatrijski pacijenti su pokazali
farmakokinetički profil sličan onom uočenom kod odraslih zdravih osoba.
Studija sa više doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon
primjene ponavljenih doza od 500 mg dva puta dnevno, tokom 7 dana kod
pedijatrijskih pacijenata, maksimalna plazma koncentracija (Cmax) i
sistemska izloženost (PIK0-t) smanjili su se za oko 33%, odnosno 40% u
odnosu na odrasle sa dijabetesom koji su uzimali dva puta dnevno 500 mg
metformina tokom 14 dana. Budući da je ova doza individualno titrirana
na osnovu kontrole glikemije, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko
značenje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
kancerogenom potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti, nijesu otkrili
poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glucophage, film tableta, 500 mg i 850 mg:
Jezgro film tablete:
Povidon K 30
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Jezgro film tablete:
Povidon K 30
Magnezijum stearat
Film obloga tablete (Opadry clear, YS-1-74729):
Hipromeloza
Makrogol 400
Makrogol 8000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Glucophage, film tableta, 500 mg: 5 godina.
Glucophage, film tableta, 850 mg: 5 godina.
Glucophage, film tableta, 1000 mg: 4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Glucophage, film tableta, 500 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 500 mg, 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 850 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 1000 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 1000 mg, 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1070 - 8115
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta:
2030/25/1071 - 8116
Glucophage, film tableta, 850 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1072 - 4979
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1073 - 4980
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta:
2030/25/1074 - 4981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 30 film tableta: 10.09.2018.
godine
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 10.09.2018.
godine
Glucophage, film tableta, 850 mg, blister, 30 film tableta: 24.04.2014.
godine
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 30 film tableta: 24.04.2014.
godine
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta: 11.05.2021.
godine
Datum poslednje obnove dozvole: 27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Glucophage, 500 mg, film tableta
Glucophage, 850 mg, film tableta
Glucophage, 1000 mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Glucophage, film tableta, 500 mg:
Jedna film tableta sadrži 500 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
390 mg metformina (baze).
Glucophage, film tableta, 850 mg:
Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
662,9 mg metformina (baze).
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida, što odgovara
780 mg metformina (baze).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Glucophage, film tableta, 500 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje.
Glucophage, film tableta, 850 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje.
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, sa podionom crtom na obije
strane i utisnutom oznakom „1000“ na jednoj strani. Tableta se može
podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitus tipa 2, posebno kod gojaznih pacijenata kod
kojih dijetetski režim i fizička aktivnost ne dovode do adekvatne
kontrole glikemije.
- Kod odraslih lijek Glucophage može da se koristi kao monoterapija ili
u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili insulinom.
Kod djece preko 10 godina starosti i adolescenata lijek Glucophage se
može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.Pokazalo
se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa diabetes mellitus tip 2
koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što
dijetetski režim nije dao rezultata, došlo do redukcije dijabetičkih
komplikacija (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR≥ 90ml/min):
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, 2
do 3 puta dnevno, koja se uzima za vrijeme ili nakon obroka.
Poslije 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Kod pacijenata koji uzimaju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do 3
grama dnevno), moguće je dvije filmom obložene tablete lijeka Glucophage
500 mg zamijeniti sa jednom filmom obloženom tabletom lijeka Glucophage
1000 mg.
Maksimalna doza metformin hidrohlorida koja se preporučuje je 3 g
dnevno, uzeta u tri podijeljene doze.
Ukoliko se namjerava prelaz sa jednog oralnog antidijabetika na drugi,
treba prekinuti sa upotrebom lijeka koji je trenutno u upotrebi i
započeti sa prethodno navedenim dozama metformina.
Kombinacija sa insulinom:
Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji da bi se
postigla bolja glikoregulacija. Metformin hidrohlorid se daje pri
uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok
se insulin dozira prema nivou glukoze u krvi.
Starija populacija
S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti
oslabljena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati na osnovu
procjene renalne funkcije. Neophodna je redovna procjena renalne
funkcije (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju prije započinjanja terapije
sa ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon
početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju
renalnog oštećenja i kod starijih osoba, renalna funkcija se može
provjeravati i češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min) | Maksimalna dnevna | Dodatna pažnja |
| | doza (treba da bude | |
| | podijeljena u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+======================+======================+=======================+
| 60-89 | 3000 mg | Redukcija doze u |
| | | slučaju slabljenja |
| | | bubrežne funkcije. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu da |
| | | povećaju rizik od |
| | | laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4.) |
| | | moraju biti |
| | | razmotreni prije |
| | | započinjanja terapije |
| | | sa metforminom. |
| | | |
| | | Početna doza može |
| | | biti najviše polovina |
| | | maksimalne doze |
+----------------------+----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| <30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Djeca i adolescenti:
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
• Metformin se može primjenjivati kod djece od 10 godina starosti i
adolescenta.
• uobičajena početna doza je jedna tableta od 500 mg ili 850 mg jednom
dnevno, koja se uzima tokom ili nakon obroka.
Poslije 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih nivoa
šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin
hidrohlorida je 2 g dnevno, podijeljena na 2 do 3 pojedinačne doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetična ketoacidoza).
- Dijabetička prekoma.
- Teška renalna insuficijencija (GFR <30 ml/min).
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene renalnu funkciju kao što
su: dehidratacija, teška infekcija, šok.
- Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti
ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana
insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt
miokarda, šok.
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja renalne funkcije ili
kardiovasularnih bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja pri
aktunom pogoršanju renalne funkcije i povećava se rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primjenu
metformina i preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno da oštete renalnu funkciju (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod
pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu
acidozu su prekomjeran unos alkohola, hepatička insuficijencija,
neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga
stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji
mogu da izazovu laktatnu acidozu (vidjeti djelove 4.3. do 4.5.).
Pacijenti i/ili njegovatelji treba da budu obaviješteni o riziku od
nastanaka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom
dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na ove simptome,
pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu
medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (< 7.35),
povišeni nivo laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski gap i
odnos laktata i piruvata.
Renalna funkcija
GFR treba procijeniti prije početka terapije i redovno ga pratiti nakon
toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa
GFR< 30 ml/min i treba ga privremeno prekinuti u slučaju pojave stanja
koja ukazuju na oštećenje renalne funkcije, vidjeti dio 4.3.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od nastanaka
hipoksije ili renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom
srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno
praćenje srčane i renalne funkcije.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3).
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrasnih sredstava sa jodom može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, koja rezultuje nagomilavanjem
metformina i povećanim rizikom od laktatne acidoze. Upotrebu metformina
treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja i njegovu primjenu ponovo
započeti najmanje 48 sati poslije, pod uslovom da je renalna funkcija
re-evaluirana i stabilna, vidjeti djelove 4.2. i 4.5.
Hirurške intervencije
Metformin se mora isključiti iz upotrebe u vrijeme hiruške intervencije
koja podrazumijeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije.
Sa terapijom se smije ponovo započeti tek 48 sati poslije operacije ili
do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem i to samo pod
uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je
potvrđeno da je stabilna.
Djeca i adolescenti
Prije početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu diabetes
mellitus tipa 2.
Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od godinu dana nije
primijećen uticaj na rast i pubertet, međutim podaci o ovim efektima
metformina pri dužoj primjeni nijesu dostupni. Zato je potrebno pažljivo
pratiti efekte metformina na rast i pubertet, posebno kod djece koja se
liječe metforminom, naročito prije puberteta.
Djeca starosti od 10 do 12 godina
Svega 15-oro djece između 10 i 12 godina starosti bilo je uključeno u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja su sprovedena među djecom i
adolescentima. Iako se efikasnost i bezbjednost primjene metformina kod
ove djece nije razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti primjene
metformina kod starije djece i adolescenata, posebnu pažnju treba
obratiti kada se lijek propisuje djeci između 10 i 12 godina starosti.
Ostale mjere opreza
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni
pacijenti treba da nastave sa svojom niskokaloričnom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin može smanjiti nivo vitamina B12 u serumu. Rizik od niskog
nivoa vitamina B12 povjećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem
liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da
uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak
vitamina B12 (kao što je anemija ili neuropatija), treba pratiti nivoe
vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 u serumu može
biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina
B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se dobro podnosi i
nema kontraindikacija, a nedostatak vitamina B12 treba liječiti
adekvatnom korektivnom terapijom u skladu sa važećim smjernicama.
Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se
preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili
meglitinidima).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Alkohol
Intoksokacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u sljedećim slučajevima: gladovanja,
neuhranjenosti ili hepatičke insuficijencije.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Upotreba metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme ispitivanja sa
kontrasnim sredstvom i sa njegovom primjenom smije se ponovo započeti
tek 48 sati kasnije, ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i
utvrđeno da je stabilna, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene
Neki ljekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju, što može
povećati rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući inhibitore
selektivne ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove
petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
meforminom, dodatno praćenje renalne funkcije je neophodno.
Ljekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena), i simpatomimetici).
Potrebna je češća kontrola nivoa šećera u krvi, naročito na početku
terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi tokom
terapije ostalim ljekovima i nakon prestanka upotrebe tog lijeka.
Transporteri organskih jona (OCT)
Metformin je supstrat oba transportera OCT1 i OCT2.
Istovremena primjena metformina sa:
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina..
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib isavukonazol) može smanjiti renalnu
eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije
metformina u plazmi.
- Inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
promijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Savjetuje se oprez, posebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem, kada
se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa meforminom jer se
koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno,
može se razmotriti podešavanje doze metformina obzirom da OCT
inhibitori/induktori mogu promijeniti efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije bila promijenjena u slučaju
primjene visokih doza metformina, kao što je doza od 600 mg/kg/dan, što
približno odgovara tri puta većoj humanoj maksimalnoj preporučenoj
dnevnoj dozi, računato prema površini tijela.
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskom periodu ili tokom
trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija,
gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i
perinatalnog mortaliteta. Važno je održavati nivo glukoze u krvi tokom
trudnoće što je moguće bliže normalnim vrijednostima, kako bi se
redukovao rizik od neželjenih posljedica izazvanih hiperglikemijom kod
majke i kod djeteta.
Metformin prolazi placetu u koncentraciji koja može biti ista kao kod
majke.
Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih
trudnoća) iz kohortne studije zasnovane na registrima, i publikacija
(meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuju na povjećan rizik
od kongenitalnih anomalija niti fetalne ili neonatalne toksičnosti nakon
izlaganja metforminu u perikoncepcijskom periodu i/ili tokom trudnoće.
Dostupni su ograničeni dokazi koji ne omogućavaju došenje zaključka o
efektu metformina na dugoročni ishod tjelesne težine djece izložene in
utero. Izloženost metforminu in utero najvjerovatnije nema negativan
uticaj na motorički i socijalni razvoj djece uzrasta do 4 godine koja su
bila izložena metforminu tokom trudnoće, iako su podaci o dugoročnim
efektima ograničeni.
Ako je klinički opravdano, može se razmotriti upotreba metformina tokom
trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću kao dopunska terapija ili
umjesto insulina.
Dojenje
Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu primijećena neželjena
dejstva kod odojčadi. Ipak, kako se raspolaže sa vrlo malo podataka, ne
preporučuje se upotreba metformina tokom dojenja. Potrebno je odlučiti
se o nastavku dojenja, uzimajući u obzir korist dojenja i mogućeg rizika
od neželjenih dejstava za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (derivatima
sulfonilureje, insulinom, meglitinidima).
4.8. Neželjena dejstva
Na početku terapije najčešća neželjena dejstva su: mučnina, povraćanje,
dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita, koja u većini slučajeva
spontano prestaju. Kako bi se ona spriječila, preporučuje se upotreba
metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.
Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često ≥1/10; često
(≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko ( ≥1/10 000,
<1/1000); veoma rijetko <1/10 000.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Često:
Nedostatak vitamina B12 (videti dio 4.4).
Veoma rijetko:
Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Često:
Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja,
abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju
najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva.
Da bi se izbjegla ova neželjena dejstva, preporučuje se uzimanje
metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno
povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu
podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
Izolovane prijave poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji
prolaze nakon prestanka primjene metformina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim podacima i podacima nakon što je lijek stavljen u promet i
u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom
populacijom starosti od 10 do 16 godina, koja je primala terapiju tokom
jedne godine, neželjeni događaji su bili slični po prirodi i težini
neželjenim događajima prijavljenim kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformina do 85 g, iako je
dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje metforminom ili
pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna
acidoza je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji
metod uklanjanja laktata i metformina iz organizma je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi
(antidijabetici); bigvanidi
ATC kod: A10BA02
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu glukozu. Ne stimuliše insulinsku sekreciju i
samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje putem 3 mehanizma:
(1) redukcija proizvodnje hepatičke glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize.
(2) u mišiću, povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji.
(3) odlaganjem resorpcije glukoze u intestinumu.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintetazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih tipova
membranskih transportera glukoze (GLUTs).
Farmakodinamičko dejstvo
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili sa umjerenim gubitkom tjelesne mase.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju, metformin ima
pozitivan efekat na metabolizam lipida. Ovo se pokazalo pri terapijskim
dozama u kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog tranjanja:
metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida.
Klinička efikasnost:
Prospektivna randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugotrajnu
korist intenzivne kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa tip 2
dijabetesom.
Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji
metforminom nakon što dijeta nije dala rezultate, pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije vezane
za dijabetes u grupi sa metforminom (29.8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43.3
događaja/1000 pacijent-godina), p=0.0023, i u odnosu na grupe koje su
primale preparate sulfonilureje i insulin kao monoterapiju (40.1
događaja/1000 pacijent-godina), p=0.0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za
dijabetes: metformin 7.5 događaja/1000 pacijent-godina; samo dijeta
12.7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0.017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta:
metformin 13.5 događaja/ 1000 pacijent-godina u odnosu na dijetu 20.6
događaja/1000 pacijent-godina (p=0.011), i u odnosu na grupe liječene
preparatima sulfonilureje ili insulinom kao monoteraoijom 18.9
događaja/1000 pacijent-godina (p=0.021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0.01).
Prednost u pogledu kliničkih rezultata nije potvrđena za upotrebu
metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom.
Kod diabetes mellitus tip 1 primjenjivana je kombinacija metformina i
insulina kod određenih pacijenata, ali klinička korist ove kombinacije
nije formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji
starosti od 10 do 16 godina, koja je primala terapiju tokom jedne
godine, pokazale su sličan odgovor u kontroli glikemije kao kod
odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene metformina, maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se dostiže za 2.5 sata (t_(max)). Apsolutna bioraspoloživost
tablete metformin hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je oko 50-60% kod
zdravih osoba. Nakon oralne primjene, u fecesu se nađe 20-30%
neresorbovane frakcije. Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je
podložna zasićenju i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika
resorpcije metformina nelinearna.
Kod preporučenih doza metformina i uobičajenog rasporeda primjene,
koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se dostiže za 24 do
48 sati i generalno iznosi manje od 1 µg/ml. U kontrolisanim kliničkim
studijama, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (C_(max)) nije
prešla 5 µg/ml, čak ni pri maksimalnim dozama.
Hrana usporava i blago smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
oralne primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje maksimalne
plazma koncentracije za 40%; 25% manja površina ispod krive PIK (eng.
AUC-area under the curve) i produženje vremena za 35 minuta do
postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi u odnosu na vrijednosti na
tašte. Klinički značaj ovih saznanja je nepoznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje
u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od one u plazmi i
dostiže se otprilike u isto vrijeme. Crvena krvna zrnca najvjerovatnije
predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen
distribucije (Vd) se kreće između 63-276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nijesu
identifikovani metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je > 400 ml/min što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne primjene, terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 6.5 sati.
Sa oštećenom renalnom funkcijom, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvrijeme
eliminacije produžava, što dovodi do povećanih nivoa metformina u
plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom
su oskudni i nema pouzdanih podataka sistemske izloženosti metforminu u
ovoj podrgupi pacijenata u odnosu na pacijente sa normalnom renalnom
funkcijom. Zato je podešavanje doze potrebno izvršiti nakon razmatranja
kliničke efikasnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Studija sa pojedinačnom dozom: poslije pojedinačne doze metformin
hidrohlorida od 500 mg, pedijatrijski pacijenti su pokazali
farmakokinetički profil sličan onom uočenom kod odraslih zdravih osoba.
Studija sa više doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon
primjene ponavljenih doza od 500 mg dva puta dnevno, tokom 7 dana kod
pedijatrijskih pacijenata, maksimalna plazma koncentracija (Cmax) i
sistemska izloženost (PIK0-t) smanjili su se za oko 33%, odnosno 40% u
odnosu na odrasle sa dijabetesom koji su uzimali dva puta dnevno 500 mg
metformina tokom 14 dana. Budući da je ova doza individualno titrirana
na osnovu kontrole glikemije, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko
značenje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
kancerogenom potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti, nijesu otkrili
poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glucophage, film tableta, 500 mg i 850 mg:
Jezgro film tablete:
Povidon K 30
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza
Glucophage, film tableta, 1000 mg:
Jezgro film tablete:
Povidon K 30
Magnezijum stearat
Film obloga tablete (Opadry clear, YS-1-74729):
Hipromeloza
Makrogol 400
Makrogol 8000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Glucophage, film tableta, 500 mg: 5 godina.
Glucophage, film tableta, 850 mg: 5 godina.
Glucophage, film tableta, 1000 mg: 4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Glucophage, film tableta, 500 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 500 mg, 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 850 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 1000 mg, 30 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Glucophage, film tableta, 1000 mg, 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1070 - 8115
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta:
2030/25/1071 - 8116
Glucophage, film tableta, 850 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1072 - 4979
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 30 film tableta:
2030/25/1073 - 4980
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta:
2030/25/1074 - 4981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 30 film tableta: 10.09.2018.
godine
Glucophage, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 10.09.2018.
godine
Glucophage, film tableta, 850 mg, blister, 30 film tableta: 24.04.2014.
godine
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 30 film tableta: 24.04.2014.
godine
Glucophage, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta: 11.05.2021.
godine
Datum poslednje obnove dozvole: 27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine