Gloftrinid uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Gloftrinid, 3.5 mg, прашак за раствор за инјекцију
ИНН: бортезомиб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна бочица садржи 3.5 mg бортезомиба (у облику естра манитола и
боронске киселине).
Након реконституције, 1 ml раствора за субкутану инјекцију садржи 2.5 mg
бортезомиба.
Након реконституције, 1 ml раствора за интравeнску инјекцију садржи 1 mg
бортезомиба.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Прашак за раствор за инјекцију.
Бијели до скоро бијели колач или прашак.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Gloftrinid као монотерапија или у комбинацији сa пегилованим
липозомалним доксорубицином или дексаметазоном је индикован за лијечење
одраслих пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом који су
претходно примили најмање једну линију терапије, и код којих је већ
извршена трансплантација хематопоетских матичних ћелија или она за њих
није била прикладна.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са мелфаланом и преднизоном је индикован
за лијечење одраслих пацијената са претходно нелијеченим мултиплим
мијеломом, а који не испуњавају критеријуме за примјену високих доза
хемиотерапије уз трансплантацију хематопоетских матичних ћелија.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са дексаметазоном, или са дексаметазоном
и талидомидом, је индикован као уводно лијечење одраслих пацијената са
претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за
примјену високих доза хемиотерапије уз трансплантацију хематопоетских
матичних ћелија.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизоном је индикован за лијечење одраслих
пацијената са претходно нелијеченим лимфомом мантле ћелија за које није
прикладна трансплантација хематопоетских матичних ћелија.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење лијеком Gloftrinid се мора започети под надзором љекара који је
искусан у лијечењу пацијената са карциномом, међутим, лијек Gloftrinid
може примијенити здравствени радник који је искусан у примјени
хемиотерапије. Здравствени радник мора реконституисати лијек Gloftrinid
(погледати дио 6.6).
Дозирање за терапију прогресивног мултиплог мијелома (пацијенти који су
претходно примили барем један терапијски циклус)
Монотерапија
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом.
Препоручује се да пацијенти приме још два терапијска циклуса лијеком
Gloftrinid након потврђеног комплетног одговора. Такође се препоручује
да пацијенти, код којих постоји терапијски одговор, али није постигнута
комплетна ремисија, приме укупно осам терапијских циклуса лијека
Gloftrinid. Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође
најмање 72 сата.
Прилагођавање дозе током лијечења и код поновног увођења монотерапије
Лијечење лијеком Gloftrinid мора се прекинути при појави било каквих
нехематолошких токсичности 3. степена, или било каквих хематолошких
токсичности 4. степена, искључујући неуропатију, како је објашњено у
даљем тексту (погледати такође дио 4.4). Кад се повуку симптоми
токсичности, може се поново започети лијечење лијеком Gloftrinid са
смањеном дозом за 25% (1,3 mg/m² смањено на 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² смањено
на 0,7 mg/m²). Уколико се знаци токсичности не повуку, или се поново
појаве при најнижој дози, потребно је размотрити престанак примјене
лијека Gloftrinid, осим ако је корист од лијечења јасно већа од ризика.
Неуропатски бол и/или периферна неуропатија
Пацијенте код којих се развије неуропатски бол и/или периферна
неуропатија повезана са примјеном бортезомиба потребно је лијечити како
је приказано у Табели 1 (погледати дио 4.4). Пацијенти са већ постојећом
тешком неуропатијом могу се лијечити лијеком Gloftrinid само након
пажљиве процјене односа ризика и користи терапије.
Табела 1: Препоручено^(*) прилагођавање дозирања код неуропатије
изазване бортезомибом
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен неуропатије | Прилагођавање дозе |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 1 (асимптоматски; губитак | Није потребно |
| дубоких тетивних рефлекса или | |
| парестезија) без болова или | |
| губитка функције | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 1 са боловима или Степен | Смањити дозу лијека Gloftrinid на |
| 2 (умјерени симптоми; | 1,0 mg/m² |
| ограничавају инструменталне | |
| активности свакодневног живота | или |
| (ADL од енгл. Activities of | |
| Daily Living^(**)) | Промијенити терапијски режим |
| | примјене лијека Gloftrinid на 1,3 |
| | mg/m² једном недјељно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 2 са боловима или Степен | Прекинути терапију лијеком |
| 3 (тешки симптоми; ограничавају | Gloftrinid док се симптоми |
| активности бриге о самом себи у | токсичности не повуку. Кад се |
| свакодневном животу^(***)) | токсичност повуче, поново |
| | започети лијечење лијеком |
| | Gloftrinid и смањити дозу на 0,7 |
| | mg/m² једном недјељно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 4 (животно угрожавајуће | Прекинути терапију лијеком |
| посљедице; индикована је хитна | Gloftrinid |
| интервенција) и/или тешка | |
| неуропатија аутономног нервног | |
| система | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
^(*) На основу прилагођавања дозирања у клиничким испитивањима лијечења
мултиплог мијелома фазе II и III и постмаркетиншког искуства.
Степеновање је засновано на Заједничким критеријумима токсичности
Националног института за рак CTCAE v 4.0 (енгл. NCI Common Toxicity
Criteria CTCAE v 4.0).
^(**) Дневне активности (АDL): односи се на припрему оброка, куповину
намирница или одјеће, употребу телефона, управљање новцем, итд.
^(***) Самостална њега (АDL): односи се на купање, облачење и свлачење,
самостално храњење, употребу тоалета, узимање љекова и не односе се на
пацијенте које леже непокретни у кревету.
Комбиновано терапија са пегилованим липозомалним доксорубицином
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом.
Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72
сата.
Пегиловани липозомални доксорубицин се примјењује у дози од 30 mg/m² 4.
дана терапијског циклуса лијеком Gloftrinid, путем једночасовне
интравенске инфузије, након примјене инјекције лијека Gloftrinid.
Може се примијенити до 8 циклуса ове комбиноване терапије, све док
пацијент не доживи прогресију и док подноси лијечење. Пацијенти који
постигну комплетан одговор могу наставити терапију са најмање 2 циклуса
након првог доказа комплетног одговора, чак и ако ово може захтијевати
лијечење у више од 8 циклуса. Пацијенти код којих се наставља смањивање
концентрације парапротеина након 8 циклуса, такође могу наставити
лијечење све док добро подносе терапију и док је присутан одговор на
лијечење.
За додатне информације које се односе на пегиловани липозомални
доксорубицин, погледати одговарајући Сажетак карактеристика лијека.
Комбинација са дексаметазоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1,3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозe лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 20 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 4.,
5., 8., 9., 11. и 12. терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Пацијенти код којих је постигнут одговор на лијечење или je болест
стабилизована након 4 циклуса ове комбиноване терапије, могу наставити
исту комбинацију до максимално 4 додатна циклуса.
За додатне информације које се односе на дексаметазон, погледати
одговарајући Сажетак карактеристика лијека.
Прилагођавање доза у комбинованој терапији код пацијената са
прогресивним мултиплим мијеломом
За прилагођавање дозирања лијека Gloftrinid у комбинованој терапији,
слиједити смјернице о модификацији дозирања, које су описане раније у
тексту, у дијелу о монотерапији.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом
који не испуњавају критеријуме за трансплантацију хематопоетских
матичних ћелија
Комбинована терапија са мелфаланом и преднизоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се у
облику интравенске или субкутане инјекције, у комбинацији са оралним
мелфаланом и оралним преднизоном, као што је приказано у Табели 2.
Период од 6 недјеља представља терапијски циклус. У циклусима 1. - 4.,
лијек Gloftrinid се примјењује два пута недјељно, 1., 4., 8., 11., 22.,
25., 29. и 32. дана. У циклусима 5. - 9., лијек Gloftrinid се примјењује
једном недјељно, 1., 8., 22. и 29. дана. Између двије узастопне доза
лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Мелфалан и преднизон је потребно примијенити орално у данима 1., 2., 3.
и 4. у првој недјељи сваког терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Примјењује се 9 терапијских циклуса ове комбиноване терапије.
Табела 2: Препоручено дозирање за лијек Gloftrinid када се примјењује у
комбинацији са мелфаланом и преднизоном
+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Лијек Gloftrinid примијењен два пута недјељно (1.-4. циклус) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| G | 1. -- -- 4. | 8. 11. дан дан | период одмора | 22. 25. дан дан | 29. 32. | период одмора |
| | | | | | | |
| (1.3 mg/m²) | дан дан | | | | дан дан | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- -- | период одмора | -- -- | -- -- | период одмора |
| | | | | | | |
| P (60 mg/m²) | дан дан дан дан | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Лијек Gloftrinid примијењен једном недјељно (5.-9. циклус) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| G | 1. -- -- -- дан | 8. дан | период одмора | 22. дан | 29. дан | период одмора |
| | | | | | | |
| (1.3 mg/m²) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. дан | -- | период одмора | -- | | период одмора |
| | дан дан дан | | | | | |
| P (60 mg/m²) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
G = Gloftrinid; М = мелфалан; P = преднизон
Прилагођавање дозе за вријеме и код поновног увођења комбинованог
лијечења мелфаланом и преднизоном
Прије започињање новог терапијског циклуса:
• Број тромбоцита мора бити ≥ 70 x 10⁹/l и апсолутни број неутрофила
мора бити ≥ 1,0 x 10⁹/l.
• Нехематолошке токсичности морају бити сведене до 1. степена или
почетну тежину.
Табела 3: Прилагођавања дозирања у току наредних циклуса лијечења
лијеком Gloftrinid у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Токсичност | Прилагођавање или одлагање |
| | дозирања |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Хематолошка токсичност током | Размотрити смањење дозе мелфалана |
| циклуса | за 25% у сљедећем циклусу. |
| | |
| - Уколико је у току претходног | |
| циклуса запажено продужено | |
| трајање неутропеније 4. | |
| степена или тромбоцитопеније, | |
| или тромбоцитопеније са | |
| крварењем. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Уколико је број тромбоцита ≤ | Терапија лијеком Gloftrinid се |
| 30 x 10⁹/l или апсолутни број | мора прекинути. |
| неутрофила (АNC) ≤ 0.75 x | |
| 10⁹/l на дан примјене дозе | |
| лијека Gloftrinid (осим 1. | |
| дана) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Уколико се не примјени | Дозу лијека Gloftrinid потребно |
| неколико доза лијека | је смањити за један дозни ниво |
| Gloftrinid у једном циклусу (≥ | (са 1,3 mg/m² на 1 mg/m², или са |
| 3 дозе током примјене два пута | 1 mg/m² на 0,7 mg/m²) |
| недjељно или ≥ 2 дозе током | |
| примјене једном недjељно) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. степен нехематолошких | Лијечење лијеком Gloftrinid |
| токсичности | потребно је прекинути док се |
| | симптоми токсичности не повуку |
| | на 1. степен или почетну тежину. |
| | Потом се поново може увести |
| | лијечење лијеком Gloftrinid у |
| | дози смањеној за један ниво (са |
| | 1,3 mg/m² на 1 mg/m² или са 1 |
| | mg/m² на 0,7 mg/m²). У случају |
| | неуропатског бола и/или периферне |
| | неуропатије повезане са примјеном |
| | лијека Gloftrinid, причекати са |
| | примјеном и/или прилагодити дозу |
| | лијека Gloftrinid како је |
| | приказано у Табели 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
За додатне информације о мелфалану и преднизону, погледати одговарајуће
Сажетке карактеристикe лијека.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом
који испуњавају критеријуме за трансплантацију хематопоетских матичних
ћелија (индукциона терапија)
Комбинована терапија са дексаметазоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције при препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијским циклусом који траје 21 дан. Овај период од
3 недјеље сматра се једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 40 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. и 11. током терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Примјењују се 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије.
Комбинована терапија са дексаметазоном и талидомидом
Лијек Gloftrinid 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције при препорученој дози од 1,3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 28 дана. Овај период од
4 недјеље се сматра једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 40 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. и 11. током терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Талидомид се примјењује орално, у дози од 50 mg дневно, од 1. до 14.
дана и, уколико се доза добро подноси, након тога се повећава на 100 mg
од 15. - 28. дана, а потом се може даље повећати на 200 mg дневно
почевши од 2. циклуса (погледати Табелу 4).
Примјењују се 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије. Препоручено
је да пацијенти са најмањим парцијалним одговором добију 2 додатна
циклуса.
Табела 4: Дозирање лијека Gloftrinid у комбинованој терапији код
пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају
критеријуме за трансплантацију хематопоетских матичних ћелија
+---------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| G + Dх | 1. до 4. циклус |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Недјеља | 1 | 2 | 3 |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - |
| | | | 11 | |
+---------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| G + | 1. циклус |
| Dх + T | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 50 mg | дневно | дневно | - | - |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 100 mg^(a) | - | - | дневно | дневно |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2. до 4.^(b) циклус |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 200 mg^(a) | дневно | дневно | дневно | дневно |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
+---------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
G= Gloftrinid; Dx=дексаметазон; Т=талидомид
^(а) Доза талидомида се повећава на 100 mg од 3. недјеље 1. циклуса само
уколико се добро подноси доза од 50 mg, и на 200 mg од 2. циклуса надаље
ако се добро подноси доза од 100 mg
^(b) Пацијентима који након 4 циклуса постигну најмање парцијалан
одговор, може се дати до 6 циклуса
Прилагођавање дозе код пацијената који испуњавају критеријуме за
трансплантацију
За прилагођавање дозирања лијека Gloftrinid потребно је слиједити
смјернице за промјену дозе описане за монотерапију.
Додатно, кад се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са осталим
хемиотерапеутицима, треба размотрити адекватно смањење дозе тих љекова у
случају појаве токсичности према препорукама из Сажетка карактеристика
лијека.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мантле ћелијским
лимфомом (MCL, од engl. mantle cell lymphoma)
Комбинована терапија са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (BR-CAP)
Лијек Gloftrinid, 1 mg прашак за раствор за инјекцију се примјењује
путем интравенске инјекције у препорученој дози од 1.3 mg/m² тјелесне
површине, два пута недјељно током двије недјеље 1., 4., 8. и 11. дана,
након чега слиједи период одмора, без примјене лијека у трајању од 10
дана у периоду од 12.-21. дана. Овај период од 3 недјеље сматра се
једним терапијским циклусом.
Препоручује се шест терапијских циклуса лијечења лијеком Gloftrinid,
иако се пацијентима за које је одговор први пут забиљежен тек у 6.
циклусу, могу дати два додатна терапијска циклуса лијека Gloftrinid.
Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72
сата.
Сљедећи љекови примјењују се 1. дана сваког тронедјељног терапијског
циклуса лијечења лијеком Gloftrinid као интравенска инфузија: ритуксимаб
375 mg/m², циклофосфамид 750 mg/m² и доксорубицин 50 mg/m².
Преднизон се примјењује перорално, у дози од 100 mg/m² 1., 2., 3., 4. и
5. дана сваког терапијског циклуса лијечења лијеком Gloftrinid.
Прилагођавање дозе током терапије код пацијента са претходно нелијеченим
мантле ћелијским лимфомом
Прије започињања новог циклуса лијечења:
• Број тромбоцита треба да буде ≥ 100 000 ћелија/μl, и апсолутни број
неутрофила треба да буде ≥ 1500 ћелија/μl.
• Број тромбоцита треба да буде ≥ 75 000 ћелија/μl, код пацијента са
инфилтрацијом костне сржи или са секвестрацијом слезине.
• Хемоглобин ≥ 8 g/dl.
• Нехематолошке токсичности треба да се повуку до 1. степена или почетно
стање.
Терапија лијеком Gloftrinid мора се прекинути у случају појаве било које
нехематолошке токсичности ≥ 3. степена повезане са примјеном лијека
Gloftrinid (искључујући неуропатију) или хематолошке токсичности ≥ 3.
степена (такође погледати дио 4.4). За прилагођавање дозе, погледати
Табелу 5 испод.
У складу са локалном стандардном праксом, фактори стимулације колонија
гранулоцита могу се примијенити за хематолошке токсичности.
Профилактичка примјена фактора стимулације колонија гранулоцита треба се
узети у обзир код поновљених кашњења примјена терапијског циклуса. Треба
размотрити трансфузију тромбоцита за лијечење тромбоцитопеније, када је
то клинички оправдано.
Табела 5: Прилагођавање дозе током лијечења код пацијената са претходно
нелијеченим мантле ћелијским лимфомом
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Токсичност | Прилагођавање или одлагање дозрања |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Хематолошка токсичност |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Неутропенија ≥ 3. степена са | Терапија лијеком Gloftrinid мора се |
| повишеном тjелесном температуром, | прекинути до 2 недјеље, док |
| неутропенија 4. степена која | пацијент не достигне апсолутни број |
| траје дуже од 7 дана, број | неутрофила ≥ 750 ћелија/μl и број |
| тромбоцита < 10 000 ћелија/μl. | тромбоцита ≥ 25 000 ћелија/μl. |
| | |
| | - Ако се, након престанка примјене |
| | лијека Gloftrinid^(®), токсичност |
| | не повуче, како је дефинисано |
| | изнад, лијек Gloftrinid се мора |
| | престати примјењивати. |
| | |
| | - Ако се токсичност повуче, тј. |
| | пацијент има апсолутни број |
| | неутрофила ≥ 750 ћелија/μl и број |
| | тромбоцита ≥ 25 000 ћелија/μl, |
| | лијек Gloftrinid се може поново |
| | увести у дози смањеној за један |
| | дозни ниво (са 1,3 mg/m² на 1 |
| | mg/m² или са 1 mg/m² на 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ако је број тромбоцита < 25 000 | Терапија лијеком Gloftrinid се мора |
| ћелија/μl или апсолутни број | прекинути |
| неутрофила < 750 ћелија/μl на дан | |
| примјене дозе лијека Gloftrinid | |
| (различит од 1. дана сваког | |
| циклуса) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Нехематолошке токсичности степена ≥ | Лијечење лијеком Gloftrinid мора се |
| 3 за које се сматра да су повезане | прекинути док се симптоми |
| са лијеком Gloftrinid | токсичности не повуку до степена 2 |
| | или мањег. Након тога, лијек |
| | Gloftrinid се може поново увести у |
| | дози смањеној за један дозни ниво |
| | (са 1,3 mg/m2 на 1 mg/m² или са 1 |
| | mg/m² на 0,7 mg/m²). У случају |
| | неуропатског бола и/или периферне |
| | неуропатије повезаног са примјене |
| | лијеком Gloftrinid, причекајте са |
| | примјеном и/или прилагодите дозу |
| | лијека Gloftrinid^(®) како је |
| | приказано у Табели 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Додатно, када се лијек Gloftrinid даје у комбинацији са другим
хемиотерапеутицима, у случају токсичности, треба размотрити адекватно
смањење дозе тих љекова, а у складу са препорукама из одговарајућег
Сажетка карактеристика лијека.
Посебне популације
Старији пацијенти
Нема доказа који указују да је неопходно прилагођавање дозе код
пацијената старијих од 65 година, са мултиплим мијеломом или са мантле
ћелијским лимфомом.
Не постоје испитивања о примјени лијека Gloftrinid код старијих
пацијента са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају
критеријуме за примјену високих доза хемиотерапије уз трансплантацију
хематопоетских матичних ћелија, тако да не постоје препоруке о дозирању
у овој популацији.
У испитивању на пацијентима претходно нелијеченим од мантле ћелијског
лимфома, 42.9% пацијената који су добијали бортезомиб било је узрасти
између 65-74 године, док је 10.4% пацијента било старије од 75 година.
Код пацијената старијих од 75 година, оба терапијска режима, BR-CAP као
и R-CHOP, су била слабије толерисана (погледати дио 4.8).
Оштећење функције јетре
Пацијентима са благим оштећењем функције јетре прилагођавање дозе није
потребно и треба примијењивати препоручено дозирање. Код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре терапију лијеком
Gloftrinid је потребно започети нижом дозом од 0,7 mg/m² по инјекцији
током првог циклуса лијечења, а накнадно се може размотрити повећање
дозе на 1,0 mg/m² или даље смањење дозе на 0,5 mg/m², на основу тога
како пацијент подноси терапију (погледати Табелу 6 и дјелове 4.4 и 5.2).
Табела 6: Препорученo прилагођавање почетне дозе лијека Gloftrinid код
пацијената са оштећењем функције јетре
+:------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------------:+
| Степен | Концентрација | Концентрације | Прилагођавање почетне |
| оштећења | билирубина | SGOT | дозе |
| функције | | | |
| јетре^(*) | | (AST) | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| Благо | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | нема |
| +---------------+---------------+-----------------------+
| | > 1,0 x-1,5 x | било која | нема |
| | ULN | | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| Умјерено | > 1,5 x-3 x | било која | У првом циклусу |
| | ULN | | лијечења смањити дозу |
| | | | лијека Gloftrinid на |
| | | | 0,7 mg/m². Размотрити |
| | | | повећање дозе на 1,0 |
| | | | m/m² или даље смањење |
| | | | дозе на 0,5 mg/m² у |
| | | | сљедећим циклусима на |
| | | | основу тога како |
| | | | пацијент подноси |
| | | | терапију. |
+--------------+---------------+---------------+ |
| Тешко | > 3x ULN | било која | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
Скраћенице:
SGOT = серумска глутамат оксалоацетат трансаминаза;
АSТ = аспартат аминотрансфераза; ULN = горња граница нормалног распона.
^(*) Засновано на класификацији Радне групе за поремећај функције органа
Националног института за рак за категоризацију оштећења функције јетре
(благо, умјерено, тешко).
Оштећење функције бубрега
Будући да фармакокинетика бортезомиба није промијењена код пацијената са
благим до умјереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина
[CrCL] > 20 ml/мин/1,73 m²), прилагођавање дозе код ових пацијената није
потребно. Није познато да ли је фармакокинетика бортезомиба промијењена
код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега који ниjeсу на
дијализи ([CrCL] < 20 ml/мин/1,73 m²). Будући да се током дијализе може
смањити концентрација бортезомиба, лијек Gloftrinid је потребно
примијенити након поступка дијализе (погледати дио 5.2).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност бортезомиба код дјеце узраста до 18 година није
утврђена (погледати дјелове 5.1 и 5.2). Тренутно доступни подаци описани
су у дијелу 5.1, али не могу се дати препоруке за дозирање.
Начин примјене
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију намијењен је за
интравенску или субкутану примјену.
Лијек Gloftrinid се не смије примијенити другим путевима примјене.
Интратекална примјена довела је до смртног исхода.
Интравенска инјекција
Припремљени раствор лијека Gloftrinid, 3.5 mg, се примјењује као
интравенска болус инјекција у трајању од 3 до 5 секунди кроз периферни
или централни венски катетер, који се потом мора испрати са 9 mg/ml
(0,9%) раствором за инјекцију натријум хлорида. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Субкутана инјекција
Припремљени раствор, лијека Gloftrinid, 3.5 mg, се примјењује субкутано
у бутину (лијеву или десну) или у абдомен (са лијеве или десне стране).
Раствор треба инјектовати субкутано, под углом од 45 до 90°. Мјеста
примјене инјекције потребно је сукцесивно мијењати.
Уколико дође до појаве реакције на мјесту примјене након субкутане
инјекције лијека Gloftrinid, може се примијенити раствор лијека
Gloftrinid мање концентрације (Gloftrinid, 3.5 mg реконституисан на 1
mg/ml умјесто 2.5 mg/ml) субкутано или се препоручује прелазак на
интравенску инјекцију.
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима,
потражите одговарајуће информације у Сажетку карактеристика тих љекова.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу, на бор или неку од помоћних
супстанци (наведених у дијелу 6.1.)
Акутна дифузна инфилтративна обољења плућа и перикарда.
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима, за
додатне контраиндикације погледајте Сажетак карактеристика ових љекова.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима,
морате проучити Сажетак карактеристика ових љекова, прије започињања
лијечења лијеком Gloftrinid. Када се примјењује талидомид, потребна је
посебна пажња у вези са тестирањем на трудноћу и превентивне препоруке
уколико је потребно (погледати дио 4.6).
Интратекална примјена
Ненамјерна интратекална примјена бортезомиба довела је до смртних
случајева. Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију
примјењује се интравенски или субкутано. Лијек Gloftrinid, не смије се
примијенити интратекално.
Гастроинтестинална токсичност
Гастроинтестинална токсичност, укључујући мучнину, дијареју, повраћање и
опстипацију, врло често се јавља код лијечења бортезомибом. Повремено су
пријављени случајеви илеуса (погледати дио 4.8). Због тога, пацијенте
код којих се појави опстипација треба пажљиво пратити.
Хематолошка токсичност
Терапија бортезомибом је врло често повезана са хематолошким
токсичностима (тромбоцитопенија, неутропенија и анемија). У клиничким
испитивањима код пацијената са релапсом мултиплог мијелома, који су
лијечени бортезомибом, и код пацијената са претходно нелијечним лимфомом
мантле ћелија лијечених бортезомибом у комбинацији са ритуксимабом,
циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), једна од
најчешћих хематолошких токсичности била је пролазна тромбоцитопенија.
Број тромбоцита је био најнижи 11. дана сваког терапијског циклуса
бортезомибом и обично се враћао на почетне вриједности до сљедећег
циклуса. Није било доказа о кумулативној тромбоцитопенији. У испитивању
код пацијената са мултиплим мијеломом лијечених једним лијеком, најнижа
измјерена средња вриједност броја тромбоцита износила је приближно 40%
почетне вриједности, односно 50% у испитивању код пацијената са лимфомом
мантле ћелија. Код пацијената са узнапредовалим мијеломом, тежина
тромбоцитопеније била је повезана са бројем тромбоцита прије започињања
терапије: код почетног броја тромбоцита < 75 000/µl, 90% од 21
пацијената имало је ≤ 25 000/µl тромбоцита за вријеме испитивања,
укључујући њих 14% < 10 000/µl; насупрот томе, код почетног броја
тромбоцита > 75 000/µl, само 14% од 309 пацијената имало је ≤ 25 000/µl
тромбоцита за вријеме испитивања.
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија (исптивање LYM-3002), постојала
је виша инциденца (56.7% наспрам 5.8%) тромбоцитопеније степена ≥ 3 у
групи лијеченој бортезомибом (BR-CAP), у односу на групу која није
лијечена бортезомибом (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин и преднизон [R-CHOP]). Двије лијечене групе имале су сличну
укупну инциденцу догађаја крварења свих степена (6,3% у BR-CAP групи и
5,0% у R-CHOP групи) као и степена 3 и вишег за догађаје крварења
(BR-CAP: 4 пацијента [1,7%]; R-CHOP: 3 пацијента [1,2%]). У BR-CAP
групи, 22,5% пацијената примило је трансфузије тромбоцита у односу на
2,9% пацијента у R-CHOP групи.
Гастроинтестинално и интрацеребрално крварење било је пријављено током
терапије бортезомибом. Због тога је потребно одредити број тромбоцита
прије сваке дозе бортезомиба. Лијечење бортезомибом мора се прекинути
ако је број тромбоцита < 25 000/µl, а у случају примјене комбиноване
терапије са мелфаланом и преднизоном, када је број тромбоцита ≤ 30
000/µl (погледати дио 4.2). Могућу корист од лијечења треба пажљиво
оцијенити у односу на ризик, нарочито у случају умјерене до тешке
тромбоцитопеније и факторима ризика од крварења.
За вријеме лијечења бортезомибом потребно је често спроводити комплетне
анализе крвне слике са диференцијалном крвном сликом, укључујући и
укупан број тромбоцита. Треба размотрити трансфузију тромбоцитима, када
је то клинички оправдано (погледати дио 4.2).
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија, забиљежена је пролазна
реверзибилна неутропенија између циклуса, без доказа кумулативне
неутропеније. Број неутрофила је био најнижи 11. дана сваког циклуса
лијечења бортезомибом и обично се враћао на почетну вриједност до
сљедећег циклуса. У клиничком испитивању LYM-3002, потпора у виду
фактора стимулације колонија примијењена је код 78% пацијента у BR-CAP
групи и код 61% пацијента у R-CHOP групи. Будући да пацијенти са
неутропенијом имају повећан ризик од развој инфекција, они се морају
пратити на појаву знакова и симптома инфекција у циљу превенције и
правилног лијечења инфекције уколико до ње дође.
Фактори стимулације колонија гранулоцита могу се примијенити у случају
хематолошке токсичности у складу са стандардном локалном праксом.
Профилактичка примјена фактора стимулације колонија гранулоцита мора се
узети у обзир код поновљених кашњења примјена циклуса (погледати дио
4.2).
Реактивација вируса herpes zoster
Код пацијента који се лијече лијеком Gloftrinid препоручује се
антивирусна профилакса.
У клиничком испитивању фазе III код пацијената са претходно нелијеченим
мултиплим мијеломом, укупна инциденца реактивације вируса herpes zoster
била је чешћа код пацијената који су примали
бортезомиб+мелфалан+преднизон (14%), у односу на групу која је примала
мелфалан+преднизон (4%).
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија (испитивање LYM-3002),
инциденца инфекције вирусом herpes zoster била је 6.7% у BR-CAP групи и
1.2% у R-CHOP групи (погледати дио 4.8).
Реактивација вируса хепатитиса Б (ХБВ) и инфекција
Када се ритуксимаб примјењује у комбинацији са бортезомибом, увијек се
мора обавити скрининг на ХБВ код пацијената са ризиком од ХБВ инфекције,
прије започињање терапије. Носиоци хепатитис Б вируса и пацијенти са
инфекцијом овим вирусом у анамнези, морају се пажљиво надгледати ради
детекције клиничких и лабораторијских знакова активне ХБВ инфекције
током и након примјене ритуксимаба у комбинацији са бортезомибом. Треба
размотрити примјену антивирусне профилаксе. За више информација
погледајте Сажетак карактеристика лијека за ритуксимаб.
Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ)
Врло су ријетко забиљежени случајеви John Cunningham-ове (JC) вирусне
инфекције са непознатим узроком, који су резултирали прогресивном
мултифокалном леукоенцефалопатијом (ПМЛ) и смрћу код пацијената
лијечених бортезомибом. Пацијенти код којих је дијагностификована ПМЛ,
претходно или истовремено су узимали имуносупресивну терапију. Већина
случајева ПМЛ-а била је дијагностификована унутар 12 мјесеци од примјене
прве дозе бортезомиба. Пацијенте је потребно пратити у регуларним
интервалима на појаву било ког новог или погоршање постојећих
неуролошких симптома или знакова који могу упућивати на ПМЛ, као дио
диференцијалне дијагнозе проблема са ЦНС-ом. Уколико се посумња на
дијагнозу ПМЛ, пацијента је потребно упутити на специјалистички преглед
и започети одговарајуће дијагностичке мјере за ПМЛ. Уколико се
дијагностификује ПМЛ, лијечење бортезомобом је потребно прекинути.
Периферна неуропатија
Лијечење бортезомибом врло је често повезано са периферном неуропатијом,
која је претежно сензорна. Међутим, пријављени су и случајеви тешке
моторне неуропатије са или без сензорне периферне неуропатије. Инциденца
периферне неуропатије повећава се у почетку лијечења, а запажено је да
је највећа током 5. циклуса.
Препоручује се да се пацијенти пажљиво прате због симптоме неуропатије,
као што су осјећај жарења, хиперестезија, хипоестезија, парестезија,
нелагодност, неуропатски бол или слабост.
У испитивању фазе III у којем је упоређивана интравенска примјена у
односу на субкутану примјену бортезомиба, инциденца периферне
неуропатије степена ≥ 2 била је 24% у групи која је примала лијек
субкутаном инјекцијом, и 41% у групи која је добијала лијек интравенском
инјекцијом (p = 0.0124). Периферна неуропатија степена ≥ 3 се јавила код
6% пацијената у групи која је добијала терапију субкутаном инјекцијом, у
односу на 16% у групи која је терапију добијала интравенском инјекцијом
(p = 0.0264). Инциденца периферене неуропатије свих степена приликом
интравенске примјене бортезомиба била је нижа у ранијим испитивањима са
бортезомибом примијењеним интравенски у односу на студију ММY-3021.
Пацијенте код којих се појави нова или им се погорша постојећа периферна
неуропатија треба подвргнути неуролошком прегледу, а по потреби им треба
промијенити дозу, режим дозирања или прелазак на субкутану примјену
(погледати дио 4.2). Неуропатија се лијечи супортивним мјерама и другим
терапијским методама.
Код пацијената који примају бортезомиб у комбинацији са љековима за које
је познато да су повезани са неуропатијом (нпр. талидомидом), треба
размотрити рано и редовно праћење симптома неуропатије која захтјева
хитно лијечење, путем неуролошке процјене, па је потребно размотрити
одговарајуће смањење дозе или обустављање терапије.
Поред периферне неуропатије, неуропатија аутономног нервног система може
да допринесе појави неких других нежељених дејстава, као што су
постурална хипотензија и тешка опстипација са илеусом. Подаци о
неуропатији аутономног нервног система и њеном утицају на развој
нежељених реакција су ограничени.
Епилептички напади
Епилептички напади су били повремено пријављени код пацијената без
претходних епилептичних напада или епилепсије у анамнези. Посебна пажња
је потребна код лијечења пацијената са било којим факторима ризика за
појаву епилептичких напада.
Хипотензија
Лијечење бортезомибом често је повезано са ортостатском/постуралном
хипотензијом. Већина нежељених реакција је благе до умјерене природе и
запажају се током цијелог лијечења. Пацијенти који су развили
ортостатску хипотензију за вријеме употребе бортезомиба (примијењеног
интравенски) нијесу имали знаке ортостатске хипотензије прије лијечења
бортезомибом. Код већине пацијената било је потребно лијечити
ортостатску хипотензију. Мали број пацијената са ортостатском
хипотензијом имао је синкопе. Ортостатска/постурална хипотензија није
била акутно изазвана болусном инфузијом бортезомиба. Механизам овог
догађаја није познат, мада дјелимично може да буде посљедица неуропатије
аутономног нервног система. Неуропатија аутономног нервног система може
да буде повезана са бортезомибом или бортезомиб може погоршати неко већ
постојеће стање, као што су дијабетичка неуропатија или амилоидна
неуропатија. Савјетује се опрез код лијечења пацијената који имају
синкопу у анамнези и примају љекове за које се зна да су повезани са
хипотензијом или који су дехидрирани усљед рекурентних дијареја или
повраћања. Лијечење ортостатске/постуралне хипотензије може укључивати
прилагођавање дозе антихипертензивних љекова, рехидрацију или примјену
минералокортикоида и/или симпатомиметика. Пацијенте је потребно
савјетовати да потраже савјет љекара уколико осјете симптоме
вртоглавице, ошамућености или несвјестице.
Синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије (PRES, од енгл.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Били су пријављени случајеви синдрома постериорне реверзибилне
енцефалопатије (PRES) код пацијената који су примали бортезомиб. PRES је
ријетко неуролошко стање које је често реверзибилно, брзо се развија, а
може се манифестовати епилептичким нападима, хипертензијом, главобољом,
летаргијом, конфузијом, сљепилом и другим визуелним и неуролошким
поремећајима. За потврду дијагнозе користи се снимање мозга, нарочито
магнетна резонанца (MRI, од енгл. Magnetic Resonance Imaging). Код
пацијената код којих се развије PRES, потребно је прекинути примјену
бортезомиба.
Срчана инсуфицијенција
Током лијечења бортезомибом су пријављени акутни развој или
егзацербација конгестивне срчане инсуфицијенције и/или новонастало
смањење ејекционе фракције лијеве коморе. Ретенција течности може бити
предиспонирајући фактор за појаву знакова и симптома срчане
инсуфицијенције. Пацијенте са факторима ризика за развој болести срца
или са постојећим срчаним обољењем потребно је пажљиво пратити.
Електрокардиограмске претраге
У клиничким испитивањима су пријављени изоловани случајеви продужења QТ
интервала, али узрочно-посљедична повезаност није установљена.
Плућни поремећаји
Код пацијената на терапији бортезомибом, пријављени су ријетки случајеви
акутних дифузних инфилтративних обољења плућа непознате етиологије, као
што је пнеумонитис, интерстицијална пнеумонија, инфилтрација плућа и
акутни респираторни дистрес синдром (АРДС) (погледати дио 4.8). Неки од
тих догађаја имали су смртни исход. Прије лијечења, препоручује се
радиографија грудног коша да би послужила као почетни налаз у случају
евентуалних посттерапијских промјена на плућима.
У случају појаве нових или погоршања постојећих плућних симптома (нпр.
кашаљ, диспнеја), пацијенте је потребно подвргнути брзој дијагностичкој
евалуацији и лијечити на одговарајући начин. Потребно је добро
размотрити однос користи и ризика прије наставка терапије бортезомибом.
Током клиничког испитивања, двоје пацијената (од укупно 2) који су
примали високу дозу цитарабина (2 g/m² на дан) континуираном инфузијом у
трајању од 24 сата са даунорубицином и бортезомибом због релапса акутне
мијелогене леукемије, умрло је усљед акутног респираторног дистрес
синдрома (АРДС) на почетку лијечења, а испитивање је прекинуто. Због
тога се не препоручује овај комбиновани режим са истовременом примјеном
високих доза цитарабина (2 g/m² на дан) континуираном инфузијом у
трајању од 24 сата.
Оштећење функције бубрега
Бубрежне компликације су честе код пацијената са мултиплим мијеломом.
Пацијенте са оштећењем функције бубрега потребно је пажљиво пратити
(погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Метаболизам бортезомиба се одвија у јетри дејством ензима јетре.
Изложеност бортезомибу повећана је код пацијената са умјереним или
тешким оштећењем функције јетре, па је код ових пацијената потребно
смањити дозе бортезомиба и потребно их је пажљиво пратити на знакове
токсичности (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Реакције јетре
Ријетки случајеви инсуфицијенције јетре су забиљежени код пацијената
који имају озбиљна основна обољења, и који су истовремено примали
бортезомиб и друге љекове. Друге пријављене реакције јетре су укључивале
пораст концентрације ензима јетре, хипербилирубинемију и хепатитис.
Такве промјене могу бити реверзибилне након прекида лијечења
бортезомибом (погледати дио 4.8).
Синдром лизе тумора
Будући да је бортезомиб цитотоксичан агенс који може брзо да уништи
малигне плазма ћелије и ћелије лимфома мантле ћелија, могу се појавити
компликације због синдрома лизе тумора. Ризик од синдрома лизе тумора
постоји код пацијената са великом туморском масом прије лијечења. Ове
пацијенте је потребно пажљиво пратити и предузети одговарајуће мјере
опреза.
Истовремена примјена других љекова
Пацијенте који примају бортезомиб у комбинацији са јаким инхибиторима
ензима CYP3А4 треба пажљиво пратити. Потребан је опрез кад се бортезомиб
комбинује са супстратима ензима CYP3А4 или CYP2C19 (погледати дио 4.5).
Потребно је потврдити нормалну функцију јетре и са опрезом приступити
пацијентима који узимају оралне хипогликемике (погледати дио 4.5).
Потенцијалне реакције посредоване имунокомплексима
Повремено су пријављене потенцијалне реакције посредоване
имунокомплексима, као што су реакција типа серумске болести,
полиартритис са осипом и пролиферативни гломерулонефритис. Примјену
бортезомиба потребно је прекинути ако се појаве озбиљне реакције.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
In vitro испитивања показују да је бортезомиб слаби инхибитор изоензима
цитохрома P450 (CYP) 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. На основу ограниченог
учешћа (7%) ензима CYP2D6 у метаболизму бортезомиба, не очекује се да ће
фенотип слабог CYP2D6 метаболизатора утицати на укупну расположивост
бортезомиба.
Испитивање интеракција љекова, којим је процјењиван утицај кетоконазола,
јаког CYP3А4 инхибитора, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), је показало просјечно повећање ПИК бортезомиба за 35%
(CI_(90%) [1,032 до 1,772]), базирано на подацима од 12 пацијената. Због
тога је потребно пажљиво пратити пацијенте кад им се даје бортезомиб у
комбинацији са јаким инхибиторима ензима CYP3А4 (нпр. кетоконазол,
ритонавир).
У испитивању интеракција љекова, којим је процјењиван утицај омепразола,
јаког инхибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), није било значајног утицаја на фармакокинетику
бортезомиба, базирано на подацима од 17 пацијената.
Испитивање интеракција љекова, којим је процјењиван утицај рифампицина,
јаког CYP3А4 индуктора, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), показало је просјечно смањење ПИК бортезомиба за 45%,
базирано на подацима од 6 пацијента. Према томе се не препоручује
истовремена примјена бортезомиба и јаких индуктора ензима CYP3А4 (нпр.
рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и кантарионa), јер
ефикасност лијека може бити смањена.
У истом испитивању интеракција љекова у којем се процјењивао ефекат
дексаметазона, слабијег индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба
(примијењеног интравенски), није било значајног утицаја на
фармакокинетику бортезомиба, базирано на подацима од 7 пацијената.
Испитивање интеракција љекова у којем се процјењивао утицај мелфалана и
преднизона на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног интравенски),
показало је средње повећање ПИК бортезомиба од 17%, базирано на подацима
од 21 пацијента, што се не сматра клинички значајним.
Током клиничких испитивања, хипогликемија је била повремено, а
хипергликемија често забиљежена код пацијента са дијабетесом који су
примали оралне хипогликемике. Код пацијента на терапији оралним
антидијабетицима који примају бортезомиб може бити потребно пажљиво
праћење нивоа глукозе у крви и прилагођавање дозе антидијабетика.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Контрацепција код мушкараца и жена
Мушкарци и жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасне мјере
контрацепције током терапије и до 3 мјесеца након терапије бортезомибом.
Трудноћа
Нема доступних клиничких података о изложености бортезомибу током
трудноће. Тератогени потенцијал бортезомиба није у потпуности испитан.
У претклиничким испитивањима, бортезомиб није имао утицај на
ембрионално/фетални развој пацова и кунића при највишим дозама које су
женке могле поднијети. Нијесу спроведена испитивања на животињама која
би утврдила ефекат лијека бортезомиб на порођај и постнатални развој
(погледати дио 5.3). Лијек Gloftrinid се не смије примјењивати током
трудноће, осим ако клиничко стање пацијенткиње не захтијева лијечење
лијеком Gloftrinid.
Ако се лијек Gloftrinid примјењује током трудноће, или ако пацијенткиња
остане у другом стању док примјењује овај лијек, пацијенткињу је
потребно упозорити на могући ризик за фетус.
Талидомид је активна супстанца за коју је познато да има тератогено
дејство за људе које изазива тешке, животно угрожавајуће дефекте
новорођенчета. Талидомид је контраиндикован током трудноће и код жена са
репродуктивним потенцијалом, осим уколико нијесу испуњени сви услови
предвиђени талидомидским програмом за спречавање трудноће. Пацијенти
који примају бортезомиб у комбинацији са талидомидом морају се
придржавати програма за спречавање трудноће. За додатне информације
погледајте Сажетак карактеристика лијека талидомида.
Дојење
Није познато да ли се лијек бортезомиб излучује у хумано млијеко. Будући
да постоји могућност озбиљних нежељених дејстава на одојче, женама се
савјетује да прекину дојење за вријеме терапије лијеком Gloftrinid.
Плодност
Нијесу спроведена испитивања утицаја бортезомиба на плодност (погледати
дио 5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лијек Gloftrinid може да има умјерен утицај на способност управљања
возилима и руковање машинама. Лијек Gloftrinid може врло често бити
повезан са умором, често са вртоглавицом, повремено са синкопом и често
са ортостатском/постуралном хипотензијом или замагљеним видом. Због
тога, пацијенти морају бити опрезни при вожњи или руковању машинама и
потребно им је савјетовати да не возе и не рукују машинама уколико се
јаве горе наведени симптоми (такође погледати и дио 4.8).
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Озбиљна нежељена дејства која су повремено пријављивана током лијечења
бортезомибом укључују: срчану инсуфицијенцију, синдром лизе тумора,
плућну хипертензију, синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије,
акутне дифузне инфилтративне плућне поремећаје и ријетко неуропатију
аутономног нервног система.
Најчешће пријављена нежељена дејства током терапије бортезомибом су:
мучнина, дијареја, опстипација, повраћање, умор, пирексија,
тромбоцитопенија, анемија, неутропенија, периферна неуропатија
(укључујући сензорну), главобоља, парестезија, смањен апетит, диспнеја,
осип, herpes zoster и миалгија.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Мултипли мијелом
За нежељена дејства наведена у Табели 7, истраживачи су сматрали да
постоји барем могућност или вјероватност узрочно-посљедичне повезаности
сa бортезомибом. Списак нежељених дејстава је заснован на интегрисаним
подацима добијених од 5476 пацијента од којих је 3996 било лијечено
бортезомибом у дози од 1.3 mg/m² и укључен је у Табелу 7. Свеукупно,
бортезомиб је примијењен за лијечење мултиплог мијелома код 3974
пацијента.
Нежељена дејства, у даљем тексту, наведена су према органским системима
и учесталости. Учесталост нежељених дејстава је изражена као: веома
често (≥ 1/10); често (≥ 1/100 до < 1/10); повремено (≥ 1/1000 до <
1/100); ријетко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); веома ријетко (< 1/10 000),
непознато (не може се процијенити на основу доступних података). Унутар
сваке групе учесталости нежељена дејства су приказана према озбиљности,
по опадајућем редосљеду. Основ за израду Табеле 7 била је верзија 14.1
МеdDRA-е. Такође су укључена нежељена дејства забиљежена након стављања
лијека у промет, а које ниjeсу биле примијећене у клиничким
испитивањима.
Табела 7: Нежељена дејства код пацијента са мултиплим мијеломом, који су
лијечени бортезомибом у клиничким испитивањима и након стављања лијека у
промет, независно од индикација^(#)
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Класификација | Инциденца | Нежељена дејства |
| органских система | | |
+====================+=============+===================================+
| Инфекције и | Често | Herpes zoster (укључујући |
| инфестације | | дисеминовани и офталмички), |
| | | пнеумонија^(*), herpes |
| | | simplex^(*), гљивична |
| | | инфекција^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Инфекција^(*), бактеријске |
| | | инфекције^(*), вирусне |
| | | инфекције^(*), сепса (укључујући |
| | | септички шок)^(*), |
| | | бронхопнеумонија, херпес вирус |
| | | инфекција^(*), херпетични |
| | | менингоенцефалитис^(#), |
| | | бактеријемија (укључујући |
| | | стафилококну), хордеолум |
| | | (чмичак), инфлуенца, целулитис, |
| | | инфекција повезана са употребом |
| | | лијека, кожна инфекција^(*), |
| | | инфекција уха^(*), стафилококна |
| | | инфекција, инфекција зуба^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Менингитис (укључујући |
| | | бактеријски), инфекција |
| | | Epstein-Barr вирусом, генитални |
| | | херпес, тонзилитис, мастоидитис, |
| | | синдром поствирусног умора |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Неоплазме бенигне, | Ријетко | Малигна неоплазма, плазмоцитна |
| малигне и | | леукемија, карцином реналних |
| неспецифичне | | ћелија, ткивна маса - израслина, |
| (укључујући цисте | | гљивична микоза (Mycosis |
| и полипе) | | fungoides), бенигна неоплазма^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Тромбоцитопенија^(*), |
| лимфног система | | неутропенија^(*), анемија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Леукопенија^(*), лимфопенија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Панцитопенија^(*), фебрилна |
| | | неутропенија, коагулопатија^(*), |
| | | леукоцитоза^(*), лимфаденопатија, |
| | | хемолитичка анемија^(#) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Дисеминована интраваскуларна |
| | | коагулација, тромбоцитоза^(*), |
| | | синдром хипервискозности, |
| | | неспецифични поремећај |
| | | тромбоцита, тромботичка |
| | | микроангиопатија (укључујући |
| | | тромбоцитопенијску пурпуру) ^(#), |
| | | неспецифични поремећај крви, |
| | | хеморагијска дијатеза, лимфоцитна |
| | | инфилтрација |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји имуног | Повремено | Ангиоедем^(#), преосјетљивост^(*) |
| система | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Анафилактички шок, амилоидоза, |
| | | реакција преосјетљивости |
| | | посредована имуним комплексима |
| | | типа III |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Повремено | Cushing-ов синдром^(*), |
| ендокриног система | | хипертиреоидизам^(*), неадекватна |
| | | секреција антидиуретског хормона |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Хипотиреоидизам |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Смањен апетит |
| метаболизма и | | |
| исхране | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Дехидрација, хипокалијемија^(*), |
| | | хипонатријемија^(*), абнормална |
| | | глукоза у крви^(*), |
| | | хипокалцијемија^(*), поремећај |
| | | концентрације ензима^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Синдром лизе тумора, изостанак |
| | | успјешност раста^(*), |
| | | хипомагнезијемија^(*), |
| | | хипофосфатемија^(*), |
| | | хиперкалијемија^(*), |
| | | хиперкалцијемија^(*), |
| | | хипернатријемија^(*), абнормална |
| | | концентрација мокраћне |
| | | киселине^(*), дијабетес |
| | | мелитус^(*), ретенција течности |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Хипермагнезијемија^(*), ацидоза, |
| | | електролитни дисбаланс^(*), |
| | | преоптерећеност течностима, |
| | | хипохлоремија^(*), хиповолемија, |
| | | хиперхлоремија^(*), |
| | | хиперфосфатемија^(*), поремећај |
| | | метаболизма, недостатак витамина |
| | | Б комплекса, недостатак витамина |
| | | Б12, гихт, појачан апетит, |
| | | интолеранција на алкохол |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Психијатријски | Често | Поремећаји и сметње |
| поремећаји | | распложења^(*), анксиозни |
| | | поремећај^(*), поремећаји и |
| | | сметње спавања^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Ментални поремећај^(*), |
| | | халуцинације^(*), психотични |
| | | поремећај^(*), конфузија^(*), |
| | | немир |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Суицидалне мисли^(*), поремећај |
| | | прилагођавања, делиријум, смањени |
| | | либидо |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Неуропатије^(*,) периферна |
| система | | сензорна неуропатија, |
| | | дизестезија^(*), неуралгија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Моторна неуропатија^(*), губитак |
| | | свијести (укључујући синкопу), |
| | | вртоглавица^(*), дисгеузија^(*), |
| | | летаргија, главобоља^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Тремор, периферна сензомоторна |
| | | неуропатија, дискинезија^(*), |
| | | поремећаји церебеларне |
| | | координације и поремећаји |
| | | равнотеже^(*), губитак памћења |
| | | (искључујући деменцију)^(*), |
| | | енцефалопатија^(*), синдром |
| | | постериорне реверзибилне |
| | | енцефалопатије^(#), |
| | | неуротоксичност, поремећаји са |
| | | епилептичким нападима^(*), |
| | | постхерпетичка неуралгија, |
| | | поремећај говора^(*), синдром |
| | | немирних ногу, мигрена, ишијас, |
| | | поремећај пажње, абнормални |
| | | рефлекси^(*), паросмија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Церебралнo крварење^(*), |
| | | интракранијално крварење |
| | | (укључујући субарахноидално)^(*), |
| | | едем мозга, транзиторни |
| | | исхемијски напад, кома, |
| | | неравнотежа аутономног нервног |
| | | система, неуропатија аутономног |
| | | нерног система, кранијална |
| | | парализа^(*), парализа^(*), |
| | | пареза^(*), пресинкопа, синдром |
| | | можданог стабла, |
| | | цереброваскуларни поремећај, |
| | | лезије коријена нерва, |
| | | психомоторна хиперактивност, |
| | | компресија спиналних живаца, |
| | | неспецифични когнитивни |
| | | поремећај, моторна дисфункција, |
| | | неспецифични поремећај нервног |
| | | система, радикулитис, балављење, |
| | | хипотонија, Guillain-Barré-ов |
| | | синдром^(#), демијелинизирајућа |
| | | полинеуропатија^(#) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји на | Често | Отицање ока^(*), абнормалан |
| нивоу ока | | вид^(*), коњунктивитис^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Крварење у оку^(*), инфекција |
| | | очних капaка^(*), халазија^(#), |
| | | блефаритис^(#), запаљење ока^(*), |
| | | диплопија, суво око^(*), |
| | | иритација ока^(*), бол у предјелу |
| | | ока, појачана лакримација, |
| | | исцједак из ока |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Корнеалне лезије^(*), |
| | | егзофталмус, ретинитис, скотом, |
| | | неспецифични поремећај у предјелу |
| | | ока (укључујући и очне капке), |
| | | стечени дакриоаденитис, |
| | | фотофобија, фотопсија, оптичка |
| | | неуропатија^(#), различит степен |
| | | оштећења вида (до појаве |
| | | сљепила)^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | Вертиго^(*) |
| лабиринта | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Дисакузија (укључујући |
| | | тинитус)^(*), оштећење слуха (до |
| | | и укључујући глувоћу), |
| | | нелагодност у ушима^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Крварење у уху, вестибуларни |
| | | неуронитис, неспецифични |
| | | поремећај уха |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Кардиолошки | Повремено | Тампонада срца^(#), |
| поремећаји | | кардиопулмонални арест^(*), |
| | | фибрилација срца (укључујући |
| | | атријалну), срчана |
| | | инсуфицијенција (укључујући |
| | | инсуфицијенцију лијеве и десне |
| | | коморе)^(*), аритмија^(*), |
| | | тахикардија^(*), палпитације, |
| | | ангина пекторис, перикардитис |
| | | (укључујући перикардијални |
| | | излив)^(*), кардиомиопатија^(*), |
| | | вентрикуларна дисфункција^(*), |
| | | брадикардија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Атријални флатер, инфаркт |
| | | миокарда^(*), атриовентрикуларни |
| | | блок^(*), кардиоваскуларни |
| | | поремећај (укључујући кардиогени |
| | | шок), Torsade de pointes, |
| | | нестабилна ангина, поремећаји |
| | | срчаних залистака^(*), |
| | | инсуфицијенција коронарних |
| | | артерија, синусни арест |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Васкуларни | Често | Хипотензија^(*), ортостатска |
| поремећаји | | хипотензија, хипертензија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Цереброваскуларни догађај^(#), |
| | | дубока венска тромбоза^(*), |
| | | крварење^(*), тромбофлебитис |
| | | (укључујући површински), колапс |
| | | циркулације (укључујући |
| | | хиповолемијски шок), флебитис, |
| | | црвенило уз осјећај врућине^(*), |
| | | хематоми (укључујући |
| | | периренални)^(*), слаба периферна |
| | | циркулација^(*), васкулитис, |
| | | хиперемија (укључујући |
| | | окуларну)^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Периферна емболија, лимфедем, |
| | | бљедоћа, еритромелалгија, |
| | | вазодилатација, дисколорација |
| | | вена, венска инсуфицијенција |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Респираторни | Често | Диспнеја^(*), епистакса, |
| торакални и | | инфекција горњих/доњих |
| медијастинални | | респираторних путева^(*), |
| поремећаји | | кашаљ^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Плућна емболија, плеурална |
| | | ефузија, плућни едем (укључујући |
| | | акутни), плућно алвеоларно |
| | | крварење^(#), бронхоспазам, |
| | | хронична опструктивна плућна |
| | | болест^(*), хипоксемија^(*), |
| | | конгестија респираторног |
| | | тракта^(*), хипоксија, |
| | | плеуритис^(*), штуцање, ринореја, |
| | | дисфонија, звиждање у грудима |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Респираторни застој, акутни |
| | | респираторни дистрес синдром, |
| | | апнеја, пнеумоторакс, ателектаза, |
| | | плућна хипертензија, хемоптиза, |
| | | хипервентилација, ортопнеја, |
| | | пнеумонитис, респираторна |
| | | алкалоза, тахипнеја, плућна |
| | | фиброза, бронхијални |
| | | поремећај^(*), хипокапнија^(*), |
| | | интерстицијска болест плућа, |
| | | инфилтрација плућа, стезање у |
| | | грлу, суво грло, повећана |
| | | секреција из горњих респираторних |
| | | путева, иритација грла, синдром |
| | | горњих респираторних путева који |
| | | је узрок кашља |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Мучнина и симптоми повраћања^(*), |
| поремећаји | | дијареја^(*), опстипација |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Гастроинтестинално крварење |
| | | (укључујући мукозно)^(*), |
| | | диспепсија, стоматитис^(*), |
| | | дистензија абдомена, |
| | | орофарингеални бол^(*), |
| | | абдоминални бол (укључујући |
| | | гастроинтестинални бол и бол у |
| | | слезини)^(*), поремећаји у |
| | | устима^(*), флатуленција |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Панкреатитис (укључујући |
| | | хронични)^(*), хематемеза, |
| | | отицање усана^(*), |
| | | гастроинтестинална опструкција |
| | | (укључујући опструкцију танког |
| | | цријева, илеус)^(*), нелагода у |
| | | абдомену, улцерације у |
| | | устима^(*), ентеритис^(*), |
| | | гастритис^(*), крварење десни, |
| | | гастроезофагеална рефлуксна |
| | | болест^(*), колитис (укључујући |
| | | clostridium difficile)^(*), |
| | | исхемијски колитис^(#), |
| | | гастроинтестинална упала^(*), |
| | | дисфагија, синдром иритабилног |
| | | цријева, неспецифични |
| | | гастроинтестинални поремећај, |
| | | обложен језик, поремећај |
| | | мотилитета гастроинтестиналног |
| | | тракта^(*), поремећај на нивоу |
| | | пљувачних жлијезда^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Акутни панкреатитис, |
| | | перитонитис^(*), едем језика^(*), |
| | | асцитес, езофагитис, хеилитис, |
| | | фекална инконтиненција, атонија |
| | | аналног сфинктера, фекалом^(*), |
| | | гастроинтестиналне улцерације и |
| | | перфорације^(*), гингивална |
| | | хипертрофија, мегаколон, ректални |
| | | исцједак, орофарингеални |
| | | мјехурићи^(*), бол у предјелу |
| | | усана, периодонтитис, аналне |
| | | фисуре, промјене уобичајеног рада |
| | | цријева, прокталгија, абнормална |
| | | столица |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Хепатобилијарни | Често | Абнормалне концентрације ензима |
| поремећаји | | јетре^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Хепатотоксичност (укључујући |
| | | поремећај јетре), хепатитис^(*), |
| | | холестаза |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Инсуфицијенција јетре, |
| | | хепатомегалија, Budd-Chiari-јев |
| | | синдром, цитомегаловирусни |
| | | хепатитис, хепатичкo крварење, |
| | | холелитијаза |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји коже и | Често | Осип^(*), пруритус^(*), еритем, |
| поткожног ткива | | сува кожа |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Мултиформни еритем, уртикарија, |
| | | акутна фебрилна неутрофилна |
| | | дерматоза, избијање кожних |
| | | промјена узроковано токсичним |
| | | ефектом лијека, токсична |
| | | епидермална некролиза^(#), |
| | | Stevens-Johnson-ов синдром^(#), |
| | | дерматитис^(*), поремећај |
| | | длаке^(*), петехије, екхимоза, |
| | | лезије коже, пурпура, кожни |
| | | нодули^(*), псоријаза, |
| | | хиперхидроза, ноћно знојење, |
| | | декубитални улкус^(#), акне^(*), |
| | | пликови^(*), поремећај |
| | | пигментације^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Кожна реакција, Jessner-ова |
| | | лимфоцитна инфилтрација, палмарно |
| | | плантарни синдром |
| | | еритродисестезије (синдром шака |
| | | стопало), поткожно крварење, |
| | | Livedo reticularis, кожна |
| | | индурација, папуле, реакција |
| | | фотоосјетљивости, себореја, |
| | | хладан зној, неспецифични кожни |
| | | поремећај, еритроза, кожни |
| | | чиреви, поремећај на нивоу нокта |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Мускуолоскелетни бол^(*) |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | | |
| ткива | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Mишићни спазам^(*), бол у |
| | | екстремитетима, мишићна слабост |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Мишићни трзаји, отицање зглобова, |
| | | артритис^(*), укоченост зглобова, |
| | | миопатија^(*), осјећај тежине |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Рабдомиолиза, синдром |
| | | темпоромандибуларног зглоба, |
| | | фистула, течност у зглобовима, |
| | | бол у вилици, поремећај костију, |
| | | инфекције и упале |
| | | мишићно-коштаног система и |
| | | везивног ткива^(*), синовијална |
| | | циста |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји бубрега | Често | Оштећење функције бубрега^(*) |
| и уринарног | | |
| система | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Акутна инсуфицијенција бубрега, |
| | | хронична инсуфицијенција |
| | | бубрега^(*), инфекција мокраћног |
| | | система^(*), знаци и симптоми |
| | | поремећаја уринарног тракта^(*), |
| | | хематурија^(*), ретенција |
| | | мокраће, поремећај мокрења^(*), |
| | | протеинурија, азотемија, |
| | | олигурија^(*), полакиурија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Иритација мокраћне бешике |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Повремено | Вагинално крварење, генитална |
| репродуктивног | | бол^(*), еректилна дисфункција |
| система и на нивоу | | |
| дојки | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Поремећај тестиса^(*), |
| | | простатитис, поремећај дојки код |
| | | жена, осјетљивост епидидимиса, |
| | | епидидимитис, пелвични бол, |
| | | улцерација на вулви |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Конгенитални, | Ријетко | Аплазија, гастроинтестиналне |
| насљедни и | | малформације, ихтиоза |
| генетски | | |
| поремећаји | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Пирексија^(*), умор, астенија |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Едеми (укључујући периферне), |
| | | дрхтавица, бол^(*), |
| | | малаксалост^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Погоршање општег физичког |
| | | здравља^(*), едем лица^(*), |
| | | реакција на мјесту примјене^(*), |
| | | поремећај слузнице^(*), бол у |
| | | грудима, поремећај ходања, |
| | | осјећај хладноће, |
| | | екстравазација^(*), компликације |
| | | повезане са катетером^(*), |
| | | промјене у осјећају жеђи^(*), |
| | | нелагода у грудима, осјећај |
| | | промјене температуре тијела^(*), |
| | | бол на мјесту примјене^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Смрт (укључујући изненадну), |
| | | мултиорганска инсуфицијенција, |
| | | крварење на мјесту примјене^(*), |
| | | хернија (укључујући хијатус)^(*), |
| | | поремећај зарашћивања^(*), упала, |
| | | флебитис на мјесту примјене^(*), |
| | | осјетљивост, улкус, иритабилност, |
| | | бол у грудима не-кардијалног |
| | | поријекла, бол на мјесту |
| | | катетера, осјећај страног тијела |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Испитивања | Често | Смањење тјелесне масе |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Хипербилирубинемија^(*), |
| | | абнормалан налаз протеина^(*), |
| | | повећана тјелесна маса, |
| | | абнормални налаз крви^(*), |
| | | повећанa концентрација |
| | | C-реактивног протеина |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Абнормалне вриједности гасова у |
| | | крви^(*), абнормалности на |
| | | електрокардиограму (укључујући |
| | | продужење QТ интервала)^(*), |
| | | абнормалности у вриједности |
| | | INR^(*), снижен pH желуца, |
| | | повећана агрегација тромбоцита, |
| | | повишене вриједности тропонина I, |
| | | идентификација вируса и |
| | | серологија^(*), абнормалности |
| | | приликом анализе урина^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Повреде, тровања и | Повремено | Пад, контузија |
| процедуралне | | |
| компликације | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Реакције на мјесту трансфузије, |
| | | преломи^(*), ригор^(*), повреда |
| | | лица, повреда зглоба^(*), |
| | | опекотине, лацерација, |
| | | процедурални бол, радијацијске |
| | | повреде^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Оперативне и | Ријетко | Активација макрофага |
| медицинске | | |
| процедуре | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
^(*) Груписање више од једног MedDRA препорученог медицинског термина.
^(#) Нежељена дејства након стављања лијека у промет (постмаркетиншка).
Лимфом мантле ћелија (MCL)
Безбједносни профил бортезомиба код 240 пацијента са MCL лијечених са
1,3 mg/m² бортезомиба у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), у односу на 242 пацијента
лијечених ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и
преднизоном [R-CHOP] био је релативно конзистентан са оним запаженим код
пацијената са мултиплим мијеломом, са главним разликама које су описане
испод. Додатно идентификована нежељена дејства повезана са примјеном
комбинованог лијечења (BR-CAP) била су хепатитис Б инфекција (< 1%) и
исхемија миокарда (1.3%). Слична инциденца ових догађаја у обје
испитиване групе, указала је на то да се ова нежељена дејства не могу
приписати самом бортезомибу. Значајне разлике у популацији пацијената са
MCL када се упореде са испитивањима са пацијентима са мултиплим
мијеломом биле су: ≥ 5% већа инциденца хематолошких нежељених дејстава
(неутропенија, тромбоцитопенија, леукопенија, анемија, лимфопенија),
периферна сензорна неуропатија, хипертензија, пирексија, пнеумонија,
стоматитис и поремећаји длакавости.
Нежељена дејства идентификована попут оних са инциденцом ≥ 1%, сличне
или веће инциденце у BR-CAP групи са барем могућом или вјероватном
узрочном повезаношћу са компонентама групе BR-CAP, наведене су у Табели
8 испод. Такође су укључена нежељена дејства идентификована у групи
BR-CAP за које су истраживачи сматрали да имају барем могућу или
вјероватну узрочну повезаност са бортезомибом на темељу историјских
података у испитивањима мултиплог мијелома.
Нежељена дејства у даљем тексту наведена су према класификацији
органских система и групи учесталости.
Учесталост се дефинише као: веома често (≥ 1/10); често (≥ 1/100 до <
1/10); повремено (≥ 1/1000 до < 1/100); ријетко (≥ 1/10 000 до <
1/1000); веома ријетко (< 1/10 000), непознато (не може се процијенити
на основу доступних података). Унутар сваке групе, учесталости нежељених
дејстава су приказане према озбиљности, по опадајућем редоследу. Основ
за израду табеле 8 била је верзија 16 MedDRA.
Табела 8: Нежељена дејства код пацијената са лимфомом мантле ћелија
лијечених BtzR-CAP у клиничким испитивањима
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Класификација | Инциденца | Нежељена дејства |
| органских система | | |
+====================+=============+====================================+
| Инфекције и | Веома често | Пнеумонија^(*) |
| инфестације | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Сепса (укључујући септички |
| | | шок)^(*), herpes zoster |
| | | (укључујући дисеминовани и |
| | | офталмички), херпес вирус |
| | | инфекција^(*), бактеријске |
| | | инфекције^(*), инфекција |
| | | горњих/доњих респираторних |
| | | путева^(*), гљивична |
| | | инфекција^(*), herpes simplex^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Хепатитис Б, инфекција^(*), |
| | | бронхопнеумонија |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Тромбоцитопенија^(*), фебрилна |
| лимфног система | | неутропенија, неутропенија^(*), |
| | | леукопенија^(*), анемија^(*), |
| | | лимфопенија^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Панцитопенија^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји имуног | Често | Преосјетљивост^(*) |
| система | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Анафилактичка реакција |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Смањени апетит |
| метаболизма и | | |
| исхране | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Хипокалијемија^(*), абнормална |
| | | концентрација глукозе у крви^(*), |
| | | хипонатријемија^(*), дијабетес |
| | | мелитус^(*), ретенција течности |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Синдром лизе тумора |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Психијатријски | Често | Поремећаји сна и сметње |
| поремећаји | | спавања^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Периферна сензорна неуропатија, |
| система | | дисестезија^(*), неуралгија^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Неуропатије^(*), моторна |
| | | неуропатија^(*), губитак свијести |
| | | (укључујући синкопу), |
| | | енцефалопатија^(*), периферна |
| | | сензо-моторна неуропатија, |
| | | вртоглавица^(*), дисгеузија^(*), |
| | | неуропатија аутономног нервног |
| | | система |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Дисбаланс аутономног нервног |
| | | система |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји ока | Често | Абнормалан вид^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | Дисакузија (укључујући |
| лабиринта | | тинитус)^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Вертиго^(*), оштећење слуха (до |
| | | појаве глувоће и укључујући |
| | | глувоћу) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Кардиолошки | Често | Фибрилација срца (укључујући |
| поремећаји | | атријалну), аритмија^(*), |
| | | инсуфицијенција срца (укључујући |
| | | инсуфицијенцију лијеве и десне |
| | | коморе)^(*), исхемија миокарда, |
| | | вентрикуларна дисфункција^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Кардиоваскуларни поремећај |
| | | (укључујући кардиогени шок) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Васкуларни | Често | Хипертензија^(*), хипотензија^(*), |
| поремећаји | | ортостатска хипотензија |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Респираторни, | Често | Диспнеја^(*), кашаљ^(*), штуцање |
| торакални и | | |
| медијастинални | | |
| поремећаји | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Акутни респираторни дистрес |
| | | синдром, плућна емболија, |
| | | пнеумонитис, плућна хипертензија, |
| | | плућни едем (укључујући акутни) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Mучнинa и симптоми повраћања^(*), |
| поремећаји | | дијареја^(*), стоматитис^(*), |
| | | констипација |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Гастроинтестинално крварење |
| | | (укључујући мукозно)^(*), |
| | | дистензија абдомена, диспепсија, |
| | | орофарингеална бол^(*), |
| | | гастритис^(*), улцерације у |
| | | устима^(*), нелагода у абдомену, |
| | | дисфагија, гастроинтестинална |
| | | упала^(*), бол у абдомену |
| | | (укључујући гастроинтестиналну бол |
| | | и бол у слезини)^(*), поремећај у |
| | | устима^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Колитис (укључујући Clostridium |
| | | difficile)^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Хепатобилијарни | Често | Хепатотоксичност (укључујући |
| поремећаји | | поремећај јетре) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Инсуфицијенција јетре |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Поремећај длакавости^(*) |
| поткожног ткива | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Пруритус^(*), дерматитис^(*), |
| | | осип^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји | Често | Мишићни спазми^(*), |
| мишићно-коштаног | | мускуло-скелетни бол^(*), бол у |
| система и везивног | | екстремитетима |
| ткива | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји бубрега | Често | Инфекција уринарног система^(*) |
| и уринарног | | |
| система | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Пирексија^(*), умор, астенија |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Едем (укључујући периферни), |
| | | дрхтавица, реакција на мјесту |
| | | инјекције^(*), малаксалост^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Испитивања | Често | Хипербилирубинемија^(*), |
| | | абнормалан налаз анализе |
| | | протеина^(*), смањење тјелесне |
| | | масе, пораст тјелесне масе |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
^(*) Груписање више од једног MedDRA препорученог медицинског термина.
Опис одабраних нежељених дејстава
Реактивација вируса herpes zoster
Мултипли мијелом
Антивирусна профилакса примијењена је код 26% пацијента у групи која је
примала B+М+P. Инциденца јављања herpes zoster вируса у групи пацијента
која је примала B+М+P износила је 17% код оних који нијесу добили
антивирусну профилаксу, у односу на 3% пацијената који су добили
антивирусну профилаксу.
Лимфом мантле ћелија
Антивирусна профилакса била је примијењена код 137 од 240 пацијента
(57%) у BR-CAP групи. Инциденца јављања herpes zoster вируса међу
пацијентима у BR-CAP групи била је 10.7% за пацијенте којима није била
примијењена антивирусна профилакса, у поређењу са 3.6% код пацијената
којима је примјењена антивирусна профилакса (погледати дио 4.4).
Реактивација хепатитис Б вируса (ХБВ) и инфекција
Лимфом мантле ћелија
Инфекција ХБВ са смртним исходима забиљежена је код 0,8% (n=2)
пацијената у групи која није лијечена бортезомибом (R-CHOP групи:
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и код
0,4% (n=1) пацијената који су примали бортезомиб у комбинацији сa
ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP).
Укупна инциденца инфекција хепатитисом Б била је слична код пацијента
лијечених са BR-CAP и лијечених са R-CHOP (0,8% односно 1,2%).
Периферна неуропатија у комбинованим режимима дозирања
Мултипли мијелом
У испитивањима у којима је бортезомиб примијењен као индукциона терапија
у комбинацији са дексаметазоном (испитивање IFM-2005-01), и
дексаметазоном и талидомидом (испитивање ММY-3010), инциденца периферне
неуропатије у комбинованим режимима дозирања приказана је у Табели 9
доље:
Табела 9: Инциденца периферне неуропатије током индукционе терапије у
односу на токсичност и прекид лијечења због периферне неуропатије
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | IFM-2005-01 | MMY-3010 |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | VDDx | BDx | TDх | BTDх |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Инциденца PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| (%) | | | | |
| | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Сви степени PN | | | | |
| | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| ≥ Степен 2 PN | | | | |
| | | | | |
| ≥ Степен 3 PN | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Прекид | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| терапије због | | | | |
| PN (%) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BtzDx=бортезомиб,
дексаметазон; ТDx=талидомид, дексаметазон; BtzDx=бортезомиб, талидомид,
дексаметазон; PN=периферна неуропатија
Напомена: Периферна неуропатија укључује сљедеће термине: периферна
неуропатија, периферна моторна неуропатија, периферна сензорна
неуропатија и полинеуропатија
Лимфом мантле ћелија
У испитивању LYМ-3002 у којем је бортезомиб примијењен са ритуксимабом,
циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BtzR-CAP), инциденца
периферне неуропатије у комбинованом режиму дозирања приказана је у
Табели 10 испод:
Табела 10: Инциденца периферне неуропатије у испитивању LYМ-3002 према
токсичности и прекиду лијечења због периферне неуропатије
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | BtzR-CAP | R-CHOP |
| | | |
| | (N=240) | (N=242) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Инциденца PN (%) | 30 | 29 |
| | | |
| Сви степени PN | 18 | 9 |
| | | |
| ≥ Степен 2 PN | 8 | 4 |
| | | |
| ≥ Степен 3 PN | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Прекид трапије због | 2 | < 1 |
| PN (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
BtzR-CAP=бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и
преднизон;
R-CHOP=ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон;
PN=периферна неуропатија
Периферна неуропатија укључује сљедеће термине: периферна сензорна
неуропатија, периферна неуропатија, периферна моторна неуропатија и
периферна сензорно-моторна неуропатија
Старији пацијенти са лимфомом мантле ћелија
42.9% у групи пацијената који су примили BR-CAP било је узраста од 65-74
година, и 10,4% пацијената је било старости ≥ 75 година. Иако су код
пацијената старости ≥ 75 година оба терапијска режима била слабије
подношена, инциденца озбиљних нежељених дејстава у BtzR-CAP групи је
износила 68%, у поређењу са 42% у R-CHOP групи.
Значајне разлике у погледу безбједносног профила бортезомиба
примијењеног као монотерапија субкутано у односу на интравенску примјену
У испитивању фазе III пацијенти који су добијали бортезомиб субкутано у
поређењу са пацијентима који су га примали интравенски, укупно су имали
13% нижу инциденцу нежељених дејстава токсичности степена 3 или више,
које су произашле из лијечења и 5% нижу инциденцу обуставе терапије
бортезомибом. Укупна инциденца дијареје, гастроинтестиналног и
абдоминалног бола, астеније, инфекција горњег респираторног тракта и
периферне неуропатије, била је 12%-15% нижа у групи која је лијек
примала субкутано у односу на групу пацијената који су лијек примили
интравенски. Додатно, инциденца периферне неуропатије токсичности
степена 3 или више била је 10% нижа, а прекид примјене усљед периферне
неуропатије 8% нижи у групи са субкутаном у односу на интравенску
примјену лијека.
Код 6% пацијената је дошло до испољавања нежељених реакција локалног
карактера након субкутане примјене, и то углавном у виду црвенила.
Реакције су се у просјеку повукле након 6 дана, а код два пацијента била
је неопходна модификација дозе. Двоје (1%) пацијената је испољило тешке
реакције: пруритус у једном и црвенило у другом случају.
Инциденца смртног исхода за вријеме лијечења износила је 5% у групи која
је лијек добијала субкутано, и 7% када је лијек примјењиван интравенски.
Инциденца смртног исхода због “прогресије болести” била је 18% у групи
која је лијек добијала субкутано и 9% у групи која је лијек добијала
интравенски.
Понављaње лијечења код пацијента са релапсом мултиплог мијелома
У клиничкој студији у којој је лијечење бортезомибом примијењено поново
код 130 пацијента са релапсом мултиплог мијелома, а који су претходно
имали најмање парцијалан одговор на режим лијечења који је укључивао
бортезомиб, најчешће пријављена нежељена дејства (свих степени), која су
се јављала код барем 25% пацијента, била су: тромбоцитопенија (55%),
неуропатија (40%), анемија (37%), дијареја (35%) и констипација (28%).
Периферна неуропатија свих степена је запажена код 40%, а периферна
неуропатија степена ≥ 3 код 8,5% пацијената.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Код пацијената је прекомјерно дозирање, које је било веће од двоструке
препоручене дозе, било повезано са акутним почетком симптоматске
хипотензије и тромбоцитопеније са смртним исходима (погледати дио 5.3. о
претклиничким фармаколошким испитивањима кардиоваскуларне безбједности).
Специфичан антидот код предозирања бортезомибом није познат. У случају
предозирања потребно је пратити виталне знакове пацијента и примијенити
одговарајуће супортивне мјере за одржавање крвног притиска (на примјер,
надокнада течности, примијенити вазоконстрикторе и/или инотропне љекове)
и тјелесне температуре (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антинеопластични љекови, остали антинеопластици
АТЦ код: L01XG01
Механизам дејства
Бортезомиб је инхибитор протеазома. Он је специфично синтетисан да
инхибира химотрипсину сличну активност код 26S протеазома у ћелијама
сисара. 26S протеазом је велики протеински комплекс који разграђује
убиквитарне протеине. Пут убиквитин-протеазом игра кључну улогу у
регулацији метаболизма специфичних протеина и тако одржава хомеостазу
унутар ћелија. Инхибицијa 26S протеазома спрјечава ову циљну протеолизу
и дјелује на вишеструке сигналне каскаде унутар ћелија, што на крају
резултира смрћу туморске ћелије.
Бортезомиб је високо селективан за протеазоме. При концентрацијама од 10
µМ, бортезомиб не инхибира ниједан од бројних испитиваних рецептора и
протеаза и селективнији је више од 1500 пута за протеазом у односу на
сљедећи ензим по афинитету везивања. Кинетика инхибиције протеазома
процјењивана је in vitro, и показало се да се бортезомиб дисоцира из
протеазома са t_(½) од 20 минута, показујући тако да је инхибиција
протеазома бортезомибом реверзибилна.
Бортезомибом посредована инхибиција протеазома дјелује на туморске
ћелије на више начина, укључујући без ограничења, и промјену
регулаторних протеина који контролишу прогресију ћелијског циклуса и
активирање нуклеарног фактора капа B (NF-kB). Инхибиција протеазома
резултира заустављањем ћелијског циклуса и апоптозом. NF-kB је
транскрипцијски фактор чија је активација потребна за многе аспекте
туморогенезе, укључујући раст и преживљавање ћелија, ангиогенезу,
интеракције између ћелија и метастазирање. Код мијелома, бортезомиб
утиче на способност интеракције ћелија мијелома са микроокружењем костне
сржи.
Експерименти су показали да је бортезомиб цитотоксичан за разне врсте
туморских ћелија, и да су туморске ћелије осјетљивије од здравих ћелија
на проапоптотичке ефекте инхибиције протеазома. Бортезомиб смањује раст
тумора in vivo у многим претклиничким моделима тумора, укључујући
мултипли мијелом.
Подаци испитивања in vitro, ex vivo и на животињским моделима показују
да бортезомиб повећава диференцијацију и активност остеобласта и
инхибира функцију остеокласта. Ови ефекти су примијећени код пацијената
сa мултиплим мијеломом који су имали узнапредовалу остеолитичку болест и
лијечили се бортезомибом.
Клиничка ефикасност код претходно нелијечених пацијената са мултиплим
мијеломом
Проспективно, међународно, рандомизовано (1:1) клиничко испитивање фазе
III отвореног типа (ММY-3002 VISTA) које је укључило 682 пацијента,
спроведено је да би се утврдило да ли ће бортезомиб (1,3 mg/m²
примијењен интравенском инјекцијом) у комбинацији са мелфаланом (9
mg/m²) и преднизоном (60 mg/m²) довести до успоравања времена до
прогресије болести (ТТP од енгл. time to progression) у поређењу сa
мелфаланом (9 mg/m²) и преднизоном (60 mg/m²) код претходно нелијечених
пацијената са мултиплим мијеломом. Лијечење је примјењивано током
највише 9 циклуса (приближно 54 недјеље) и прекинуто је у почетној фази
због прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Просјечна старост
пацијента у испитивању износила је 71 годину, 50% су чинили мушкарци,
88% пацијената укључених у студију су били бијеле расе, а просјечни
резултат функционалног стања по Karnofsky за пацијенте је био 80.
Пацијенти су имали мијелом IgG/IgA/лаког ланца у 63%/25%/8% случајева,
просјечна вриједност хемоглобина је износила 105 g/l, а просјечна
вриједност броја тромбоцита 221.5 x 10⁹/l. Слични проценти пацијената
имали су клиренс креатинина ≤ 30 ml/мин (3% у свакој групи).
У вријеме унапријед планиране привремене анализе постигнут је примарни
параметар исхода, вријеме до прогресије, а пацијентима из групе М+P
понуђено је лијечење Btz+М+P. Просјечно праћење је износило 16.3
мјесеци. Финално ажурирање података о преживљавању је урађено након
средњег времена праћења од 60.1 мјесеци. Примијећено је статистички
значајно веће преживљавање у групи лијеченој љековима Btz+М+P (HR=0,695;
p=0,00043) успркос наредним терапијама које се заснивају на бортезомибу.
Средње вријеме преживљавања у терапијској групи која је примала Btz+М+P
износило је 56.4 мјесеци у поређењу са 43.1 мјесеца у групи која је
примала М+P. Резултати ефикасности су приказани у Табели 11.
Табела 11: Резултати ефикасности након финалног ажурирања података о
преживљавању у клиничком испитивању VISTA
+----------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| Крајња ефикасност | Btz+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| TTP-вијеме до | 101 (29) | 152 (45) |
| прогресије | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 20,7 мјесеци | 15,0 мјесеци |
| | | |
| | (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност^(c) | 0,000002 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Преживљавање без | 135 (39) | 190 (56) |
| прогресије | | |
| болести-PFS | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 18,3 мјесеца | 14,0 мјесеци |
| | | |
| | (16,6; 21,7) | (11,1; 15,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-виједност^(c) | 0,00001 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Укупно преживљавање* | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| | | |
| Догађаји (смрти) n | | |
| (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) | 56,4 мјесеца | 43,1 мјесец |
| | | |
| (95% CI) | (52,8; 60,9) | (35,3; 48,3) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567; 0,852) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност^(c) | 0,00043 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Стопа одговора | n=337 | n=331 |
| | | |
| популација^(e) n = | | |
| 668 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| p-вриједност^(d) | < 10⁻¹⁰ |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Смањење серумског M | n=336 | n=331 |
| прoтеина | | |
| | | |
| популација^(g) n=667 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Вријеме до првог | | |
| одговора у CR + PR | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек | 1,4 мјесеца | 4,2 мјесеца |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјечно^(a) | | |
| трајање одговора | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) | 24,0 мјесеца | 12,8 мјесеци |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) | 19,9 мјесеци | 13,1 мјесец |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Вријеме до сљедеће | 224 (61,5) | 260 (76,9) |
| терапије | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 27,0 мјесеци | 19,2 мјесеци |
| | | |
| | (24.7; 31,1) | (17,0; 21,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462; 0,671) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност | < 0,000001 |
+----------------------+-------------------------------------------------+
^(а) Kaplan-Meier-ова анализа
^(b) Процјена односа ризика (HR) темељи се на Cox-овом моделу
пропорционалног ризика прилагођеном према факторима стратификације:
ß₂-микроглобулину, албумину и регији. Однос ризика мањи од 1 показује да
VMP има предност.
^(c) Номинална p-вриједност заснована на стратификованом log-ранк тесту
прилагођеном за факторе стратификације: ß₂-микроглобулина, албумина и
регије
^(d) p-вриједност за степен одговора (CR+RP) из Cochran
Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста прилагођеног за факторе
стратификације
^(е) Популација сa одговором укључује пацијенте који имају мјерљиву
болест на почетку испитивања
^(f) CR=Комплетни одговор; PR=Парцијални одговор. EBMT критеријуми
^(g) Сви рандомизовани пацијенти са секрецијском болешћу
^(*) Ажурирано преживљавање на основу средњег времена трајања праћења од
60,1 мјесец
CI=Интервал поузданости
Пацијенти који испуњавају критеријуме за трансплантацију матичних ћелија
хематопоезе
Два рандомизована, отворена, мултицентрична испитивања фазе III
(IFM-2005-01, ММY-3010) су спроведена ради утврђивања безбједности и
ефикасности примјене бортезомиба у двоструким или троструким
комбинацијама са другим хемотерапеутицима, као индукциона терапија прије
трансплантације матичних ћелија код пацијената са претходно нелијеченим
мултиплим мијеломом.
У испитивању IFM-2005-01, бортезомиб је комбинован са дексаметазоном
[BtzDx, n=240] у поређењу са винкристином-доксорубицином-дексаметазоном
[VDDx, n=242]. Пацијенти у BDx групи примили су четири циклуса од 21
дан, од којих је сваки укључивао бортезомиб (1.3 mg/m² примијењен
интравенски два пута недјељно у данима 1., 4., 8. и 11.) и орални
дексаметазон (40 mg/дан у данима 1. до 4. и данима 9. до 12. у 1. и 2.
циклусу, и у данима 1. до 4. у 3. и 4. циклусу).
Аутологна трансплантација матичних ћелија је урађена код 198 (82%)
пацијената у VDDx групи, односно код 208 (87%) пацијента у BtzDx групи;
већина пацијената прошла је једну трансплантацију. Демографске
карактеристике пацијената и основне карактеристике болести биле су
сличне у обије терапијске групе. Медијана старости пацијента у
испитивању износила је 57 година, 55% били су мушкарци и 48% пацијената
имало је цитогенетику високог ризика. Медијана трајања лијечења је
износила 13 недјеља у групи VDDx и 11 недјеља у BtzDx групи. Медијана
броја циклуса које су примиле обије групе је износила 4. Примарни
параметар праћења ефикасности испитивања био је пост-индукциони ниво
одговора (CR+nCR). Статистички значајна разлика између CR и nCR била је
уочена у корист групе која је примала бортезомиб у комбинацији са
дексаметазоном. Секундарни параметри праћење ефикасности укључивали су
степен одговора након трансплантације (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),
преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати у
погледу ефикасности приказани су у Табели 12.
Табела 12: Резултати у погледу ефикасности из клиничког испитивања
IFM-2005-01
+-----------------------------+:-------------:+:-------------:+:---------------:+
| Параметри исхода | BtzDх | VDDх | Укупан одговор |
| | | | (OR); 95% CI; P |
| | | | вриједност^(a) |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 (ITT | |
| | популација) | популација) | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| RR (Постиндукциона) | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; | 2,58 (1,37; |
| | 19,7) | 10,0) | 4,85); 0,003 |
| ^(*)CR+nCR | | | |
| | 77,1 (71,2; | 60,7 (54,3; | 2,18 (1,46; |
| CR+nCR+VGPR+PR % | 82,2) | 66,9) | 3,24); < 0,001 |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| RR | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| (Посттрансплантацијска)^(b) | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR | 79,6 (73,.9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
CI=интервал поузданости; CR=комплетни одговор; nCR=близу комплетног
одговора; IТТ=Популација пацијената сa намјером лијечења; RR=стопа
одговора; Btz=бортезомиб; BtzDx=бортезомиб, дексаметазон;
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=врло добар парцијални
одговор; PR=парцијални одговор; ОR=однос изгледа.
^(*) Примарни параметaр исхода
^(а) ОR за стопе одговора засновано на Mantel-Haenszel-овом тесту
процјенe заједничког односа изгледа за стратификоване табеле;
p-вриједности заснованој на Cochran Mantel-Haenszel-овом тесту.
^(b) Односи се на степен одговора након друге трансплантације за
испитанике који су прошли другу трансплантацију (42/240 [18%] у BtzDx
групи и 52/242 [21%] у VDDx групи).
Напомена: ОR > 1 указује на предност за индукциону терапију која садржи
Btz.
У клиничком испитивању ММY-3010, индукциона терапија бортезомибом у
комбинацији са талидомидом и дексаметазоном [BtzТDx, n=130] је
упоређивана са лијечењем талидомид+дексаметазон [ТDx, n=127]. Пацијенти
у BtzТDx групи примили су шест циклуса од 4 недјеље, од којих је сваки
укључивао бортезомиб (1.3 mg/m² примијењен два пута недјељно у данима
1., 4., 8. и 11., након чега је услиједио седамнаестодневни период
одмора од 12. до 28. дана), дексаметазон (40 mg примијењен орално у
данима од 1. до 4. и данима од 8. до 11.) и талидомид (примијењен орално
50 mg на дан, у данима 1.-14., доза повећана на 100 mg у данима 15.-28.,
а након тога на 200 mg на дан).
Једна аутологна трансплантација матичних ћелија је урађена код 105 (81%)
пацијената, односно 78 (61%) пацијената у BtzТDx и ТDx групи.
Демографске карактеристике пацијената и основне карактеристике болести
биле су сличне у обије терапијске групе. Медијана старости пацијента у
групи BtzТDx је била 57 година, односно 56 година у ТDx групи, 99%
наспрам 98% пацијента били су бијеле расе, а 58% наспрам 54% били су
мушкарци. У BtzТDx групи, 12% пацијената је било класификовано као
цитогенетски високо ризично, у односу на 16% пацијената у ТDx групи.
Медијана трајања терапије је била 24 недјеље, а медијана броја примљених
циклуса лијечења је била 6.0 и била је конзистентна у терапијским
групама. Примарни параметари праћења ефикасности овог клиничког
испитивања били су постиндукциони и посттрансплантациони степени
одговора (CR+nCR). Статистички значајна разлика CR+nCR уочена је у
корист групе са бортезомибом у комбинацији са дексаметазоном и
талидомидом. Секундарни параметри праћења ефикасности су укључивали
преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати
ефикасности приказани су у Табели 13.
Табела 13: Резултати ефикасности из клиничког испитивања ММY-3010
+------------------------+:-----------:+:------------:+:-----------------:+
| Параметри исхода | BtzТDх | ТDх | OR; 95% CI; P |
| | | | вриједност^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| MMY-3010 | N=130 | N=127 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | популација) | популација) | |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| ^(*)RR | 49,2 (40,4; | 17,3 (11,2; | 4,63 (2,61; |
| (Постиндукцијска) | 58,1) | 25,0) | 8,22); < |
| | | | 0,001^(a) |
| CR+nCR | 84,6 (77,2; | 61,4 (52,4; | |
| | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90; |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 6,27); < |
| | | | 0.001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| ^(*)RR | 55,4 (46,4; | 34,6 (26,4; | 2.34 (1,42; |
| (Посттрансплантациона) | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0.001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | 77,7 (69,6; | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); < |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
CI=интервал поузданости; CR=комплетни одговор; nCR=близу комплетног
одговора; IТТ=популација пацијената са намјером лијечења; RR=стопа
одговора; Btz=бортезомиб; BtzТDx=бортезомиб, талидомид, дексаметазон;
ТDx=талидомид, дексаметазон; PR=парцијални одговор; ОR=однос изгледа;
^(*) Примарни параметaр исхода
^(а) OR за стопе одговора засновано на Mantel-Haenszel-овом тесту
процјене заједничког односа изгледа за стратификоване табеле;
p-вриједности заснованој на Cochran Mantel-Haenszel-овом тесту.
Напомена: ОR > 1 указује на предност за индукциону терапију која садржи
Btz.
Клиничка ефикасност код пацијената са релапсом или рефракторним
мултиплим мијеломом
Безбједност и ефикасност примјене бортезомиба (примијењеног интравенски)
у препорученој дози од 1,3 mg/m² процјењиване су у 2 испитивања:
рандомизираном, компаративном испитивању фазе III (APEX), у односу на
дексаметазон (Dx), код 669 пацијената са релапсом или рефракторним
мултиплим мијеломом који су претходно примили 1-3 линије терапије, и
студија фазе II са једном групом од 202 пацијената са релапсом и
рефракторним мултиплим мијеломом, који су претходно примили најмање 2
линије терапије, а у току посљедње терапије је болест напредовала.
У студији фазе III, терапија бортезомибом значајно је продужила вријеме
до прогресије болести, и довела до значајног продужења преживљавања и
значајно већег степена одговора у поређењу са лијечењем дексаметазоном
(погледати Табелу 14) и то код свих пацијената, као и код пацијената
који су претходно примили једну линију терапије. Као резултат унапријед
планиране привремене анализе, у групи која је примала дексаметазон је
лијечење заустављено по препоруци комитета за праћење података и свим је
пацијентима рандомизованим да примају дексаметазон након тога понуђено
лијечење бортезомибом без обзира на стање болести. Због овог раног
преласка на други лијек, медијана трајања праћења преживјелих пацијента
износила је 8,3 мјесеца. И код пацијената који су били рефракторни на
задње претходно лијечење и оних који ниjeсу били рефракторни, укупно
преживљавање било је значајно дуже, а проценат одговора био је значајно
већи у групи која је примала бортезомиб.
Од 669 укључених пацијената, 245 (37%) били су узраста 65 година или
старији. Параметри одговора као и ТТP остали су значајно бољи у групи
која је примала бортезомиб независно од старости. Без обзира на нивое
ß₂-микроглобулина на почетку испитивања, сви параметри ефикасности
(вријеме до прогресије и укупно преживљавање, као и стопа одговора) били
су значајно бољи у групи која је примала бортезомиб.
У популацији са рефракторном болешћу у испитивању фазе II, одговор на
лијечењe утврдио је независни Одбор за процјену, а критеријуми за
одговор су преузети од Европске групе за трансплантацију костне сржи
(European Bone Marrow Transplant Group). Медијана преживљавања свих
укључених пацијената је била 17 мјесеци (распон < 1 до 36+ мјесеци). Ово
преживљавање је било веће од просјечног преживљавања од шест до девет
мјесеци које су очекивали консултанти-клинички истраживачи за сличну
популацију пацијената. Према резултатима мултиваријантне анализе, стопа
одговора није зависила од врсте мијелома, општег стања пацијената,
статуса делеције хромозома 13, као ни броја и врсте претходних лијечења.
Пацијенти који су претходно примили 2 до 3 линије терапије имали су
стопу одговора од 32% (10/32), а пацијенти који су претходно примили
више од 7 терапијских линија имали су стопу одговора од 31% (21/67).
Табела 14: Сажетак исхода болести у испитивањима фазе III (APEX) и фазе
II
+:-------------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+
| | Фаза III | Фаза III | Фаза III | Фаза II |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Сви пацијенти | 1 линија претходног | > 1 линије претходног | ≥ 2 |
| | | лијечења | лијечења | |
| | | | | претходне |
| | | | | линије |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Однос | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz |
| догађаја и | | | | | | | |
| времена | n=333^(a) | n=336^(a) | n=132^(a) | n=119^(a) | n=200^(a) | n=217^(a) | n=202^(a) |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| TTP, дани | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | [148, | [86, 128] | [188, | [105, | [129, | [84, 107] | [154, |
| | 211] | | 267] | 191] | 192] | | 281] |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 година | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| преживљавања, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Најбољи | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz |
| одговор | | | | | | | |
| | n=315^(c) | n=312^(c) | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
| (%) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)^(**) |
| | (6)^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR | 41 | 5 (2)^(b) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)^(**) |
| | (13)^(b) | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR | 121 | 56 | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)^(**) |
| | (38)^(b) | (18)^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)^(**) |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Просјечно | 242 (8,0) | 169 | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 | 385^(*) |
| трајање | | | | | | | |
| | | (5,6) | | | | (4,1) | |
| дани | | | | | | | |
| (мјесеци) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Вријеме до | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38^(*) |
| одговора | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR+PR (дани) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(а) Популација пацијената са намјером лијечења (IТТ од енгл. Intent to
treat).
^(b) p-вриједност из стратифицираног log-ранк теста; анализа по линији
лијечења искључује стратификацију по претходним лијечењима; p < 0.0001
^(c) Популација сa терапијским одговором укључује пацијенте који су
имали мјерљиву болест на почетку лијечења и примили су најмање 1 дозу
испитиваног лијека.
^(d) p-вриједност из Cochran Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста
прилагођена за факторе стратификације; анализа по линији терапије
искључује стратификацију по претходним лијечењима
^(*) CR+PR+MR ^(**)CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA= није примјењиво,
NE=није процијењено
ТТP-Вријеме до прогресије болести
CI=Интервал поузданости
Btz=бортезомиб; Dx=дексаметазон
CR=Комплетни одговор; nCR=близу комплетног одговора
PR=Парцијални одговор; MR=Минимални одговор
У студији фазе II, пацијенти који ниjeсу постигли оптимални терапијски
одговор код лијечења само бортезомибом могли су примити високу дозу
дексаметазона заједно са бортезомибом. Према плану испитивања, пацијенти
су могли примити дексаметазон ако је њихов одговор на лијечење само
бортезомибом био слабији од оптималног. Укупно је код 74 пацијената,
које је било могуће процјењивати, примијењен дексаметазон у комбинацији
са бортезомибом. Код 18% пацијената је постигнут одговор, или је
побољшан одговор примјеном ове комбинације [МR (11%) или PR (7%)].
Клиничка ефикасност при субкутаној примјени бортезомиба код пацијената
са релапсом/рефракторним мултиплим мијеломом
У отвореном, рандомизираном испитивању неинфериорности фазе III,
поређена је ефикасност и безбједност субкутане примјене бортезомиба, у
поређењу са интравенском примјеном. У испитивање је било укључено 222
пацијента са релапсом/рефракторним мултиплим мијеломом, који су били
рандомизовани у односу 2:1, како би примили бортезомиб у дози од 1.3
mg/m² било субкутано или интравенски, у 8 циклуса лијечења.
Пацијенти код којих није постигнут оптимални одговор (мање од потпуног
терапијског одговора [CR]) на монотерапију бортезомибом, након 4 циклуса
било је дозвољено да примају дексаметазон у дози од 20 mg дневно, на сам
дан примјене и дан након примјене бортезомиба.
Пацијенти са почетним нивоом периферне неуропатије степена ≥ 2 или са
бројем тромбоцита < 50 000/μl били су искључени из даљег испитивања.
Одговор је процијењен код укупно 218 пацијената.
У овом испитивању је постигнут примарни параметар исхода у смислу
неинфериорност за стопу одговора (CR+PR) након 4 терапијска циклуса
бортезомиба у монотерапији, примијењеног субкутано као и интравенски, а
она је износила 42% у обије групе. Додатно, секундарни параметар прађења
ефикасности повезане са одговором и временом до догађаја показали су
конзистентне резултате за субкутану и интравенску примјену (Табела 15).
Табела 15: Сажетак анализе ефикасности субкутане и интравенске примјене
бортезомиба
+-----------------+-----------------+:----------------+:---------------:+:---------------:+:----------------------:+:---------------:+
| | Бортезомиб примијењен и.в. | Бортезомиб примијењен с.к. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Популација процјењива на одговор | n = 73 | n = 145 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ниво одговора након 4 циклуса-n | 31 (42) | 61 (42) |
| (%) | | |
| | 0,00201 | 0,00201 |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 6 (8) | 9 (6) |
| p-вриједност^(a) | | |
| | 25 (34) | 52 (36) |
| CR n (%) | | |
| | 4 (5) | 9 (6) |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ниво одговора након 8 циклуса-n | 38 (52) | 76 (52) |
| (%) | | |
| | 0,0001 | 0,0001 |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 9 (12) | 15 (10) |
| p-вриједност^(a) | | |
| | 29 (40) | 61 (42) |
| CR n (%) | | |
| | 7 (10) | 14 (10) |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Популација предвиђена за | n=74 | n=148 |
| терапију^(b) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| TTP (мјесецима) | 9,4 | 10,4 |
| | | |
| (95%CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| | | |
| Однос ризика (95%CI)^(c) | 0.839 (0,564; 1,249) | 0.839 (0,564; 1,249) |
| | | |
| p-вриједност | 0,38657 | 0,38657 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Преживљавање без прогресије | 8 | 10.2 |
| тумора (мјесеци) | | |
| | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| (95%CI) | | |
| | 0,824 (0,574; 1.183) | 0,824 (0,574; 1,183) |
| Однос ризика (95%CI)^(c) | | |
| | 0.295 | 0,295 |
| p-вриједност^(d) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Цјелокупно једногодишње | 76,7 | 72,6 |
| преживљавање (%)^(e) | | |
| | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
| (95%CI) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| ^(а) p-вриједност је за хипотезу неинфериорности према којој група која прима лијек субкутано задржава најмање 60% стопе одговора |
| у односу на групу која прима лијек интравенски |
| |
| ^(b) 222 испитаника било је укључено у испитивање; 221 испитаник је добијао бортезомиб као терапију |
| |
| ^(c) Процјена односа ризика се базира на Cox-овом моделу прилагођеном према факторима стратификације: ISS стадијума и број |
| претходних линија терапије. |
| |
| ^(d) Log ранк тест прилагођен према факторима стратификације: ISS стадијума и број претходних линија терапије. |
| |
| ^(е) Медијана трајања праћења је 11.8 мјесеци |
| |
| Комбиновано лијечење бортезомибом са пегилованим липозомалним доксорубицином (испитивање DOXIL-ММY-3001) |
| |
| Рандомизирано, отворено, мултицентрично клиничко испитивање фазе III са паралелним групама је спроведено код 646 пацијената и |
| поредило је безбједност и ефикасност терапије бортезомибом у комбинацији са пегилованим липозомалним доксорубицином, у односу на |
| монотерапију бортезомибом, код пацијената са мултиплим мијеломом који су барем једном претходно лијечени и код којих није дошло до |
| прогресије док су примали антрациклинско лијечење. Примарни параметар праћења ефикасности било је вријеме до прогресије (ТТP), док |
| су секундарни параметри праћења ефикасности били укупно преживљавање (ОS) или укупни степен одговора ОRR (CR+PR), користећи |
| критеријуме Европске групе за хематологију и трансплантацију костне сржи (EBMT од енгл. European Group for Blood and Маrrоw |
| Тransplantation). |
| |
| Протоколом дефинисана пријевремена анализа (заснована на 249 ТТP догађаја) била је окидач за пријевремени прекид студије због |
| недостатка ефикасности. Ова пријевремена анализа је показала редукцију ТТP ризика за 45% (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) за |
| пацијенте који су лијечени комбинацијом бортезомиба и пегилованим липозомалним доксорубицином. Средња вриједност ТТP-а је износила |
| 6,5 мјесеци у групи која је добијала бортезомиб у монотерапији, у односу са 9,3 мјесеци у групи која је добијала комбинацију |
| бортезомиба и пегилованог липозомалног доксорубицина. Ови резултати, иако ниjeсу потпуно завршени, представљали су коначну анализу |
| дефинисану планом испитивања. |
| |
| Коначна анализа за укупно преживљавање (ОS) направљена након медијане праћења у трајању од 8,6 година није показала значајну |
| разлику у ОS између двије лијечене групе. Медијана ОS била је 30,8 мјесеци (95% CI; 25.2-36.5 мјесеци) за пацијенте на |
| монотерапији бортезомибом, и 33.0 мјесеци (95% CI; 28,9-37,1 мјесеци) за пацијенте на комбинованом лијечењу бортезомибом са |
| пегилованим липозомалним доксорубицином. |
| |
| Комбиновано лијечење бортезомибом са дексаметазоном |
| |
| У недостатку студија у којима се директно пореди терапија бортезомибом и бортезомибом у комбинацији са дексаметазоном код |
| пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом, спроведена је статистичка анализа упоредних парова (mached-pair analysis) са циљем |
| да се упореде резултати из нерандомизоване групе у којој је примијењен бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном (отворено |
| испитивање фазе II, ММY-2045), са резултатима добијеним у групи која је добијала бортезомиб у монотерапији, из других испитивања |
| фазе III (М34101-039 [APEX] и DOXIL ММY-3001), за исту индикацију. |
| |
| Анализа упоредних парова је статистичка метода у којој су пацијенти из терапијске групе (нпр. бортезомиб у комбинацији са |
| дексаметазоном) и пацијенти из упоредне групе (нпр. бортезомиб у монотерапији) могли да буду упоређивани узимајући у обзир |
| варијабилне факторе, при чему се пацијенти индивидуално упарују. На овај начин се минимизују ефекти скривених промјењивих фактора |
| када се процјењују ефекти терапије користећи нерандомизоване податаке. |
| |
| Идентификовано је 127 одговарајућих парова. Анализа је показала побољшани ОRR (CR+PR) (однос изгледа 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p< |
| 0,001), PFS (однос хазарда 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), ТТP (однос хазарда 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) за |
| бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном у односу на монотерапију бортезомибом. |
| |
| Доступни су ограничени подаци о поновљеном лијечењу бортезомибом при релапсу мулитиплог мијелома. Отворено испитивање фазе II са |
| једном групом, ММY-2036 (RETRIVE), спроведено је како би се утврдиле ефикасност и безбједност поновљеног лијечења бортезомибом. |
| 130 пацијената (старијих од 18 година) са мултиплим мијеломом који су претходно постигли барем парцијалан одговор на терапијски |
| режим који је укључивао бортезомиб, су били поново лијечени након прогресије. Најмање 6 мјесеци након претходне терапије, |
| иницирана је примјена бортезомиба у посљедњој подношљивој дози од 1,3 mg/m² (n=93) или ≤ 1,0 mg/m² (n=37) примијењеним 1., затим |
| 4., 8. и 11. дана на сваке 3 недјеље у максимално 8 терапијских циклуса, било као монотерапија или у комбинацији са дексаметазоном |
| у складу са стандардним лијечењем. Дексаметазон је примијењен у комбинацији са бортезомибом код 83 пацијента у 1. циклусу, затим |
| код додатних 11 пацијената који су дексаметазон примили током поновног лијечења бортезомибом. |
| |
| Примарни параметар праћења исхода је представљао најбољи потврђени одговор на поновљену терапију, у складу са EBMT критеријумима. |
| Укупни степен најбољег одговора (CR+PR), за поновљену терапију код 130 пацијената износио је 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4). |
| |
| Клиничка ефикасност код претходно нелијеченог лимфома мантле ћелија |
| |
| Клиничко испитивање LYМ 3002 било је рандомизовано, отворено испитивање фазе III које је упоређивало ефикасност и безбједност |
| комбиноване примјене бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BtzR-CAP; n=243) у односу на |
| ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, и преднизон (R-CHOP; n=244) код одраслих пацијената са претходно нелијеченим |
| лимфомом мантле ћелија (степен II, III или IV). Пацијенти у групи лијеченој BtzR-CAP примили су бортезомиб (1.3 mg/m²; у данима |
| 1., 4., 8., 11., дани без лијека 12-21 дан), ритуксимаб у дози од 375 mg/m² и.в. 1. дана; циклофосфамид у дози од 750 mg/m² |
| и.в. 1. дана; доксорубицин у дози од 50 mg/m² и.в. 1. дана, и преднизон 100 mg/m² перорално од 1. до 5. дана током 21-дневног |
| терапијског циклуса бортезомибом. Пацијентима за које је одговор на лијечење први пут забиљежен у 6. циклусу, примијењена су два |
| додатна терапијска циклуса. |
| |
| Примарни параметар праћења ефикасности било је преживљавање без прогресије на основу процјене Независног одбора за процјену (од |
| енгл. Independent Review Committee, IRC). Секундарни параметри исхода су укључивали вријеме до прогресије (ТТP), вријеме до |
| сљедећег лијечења лимфома (од енгл. time to next anti-lyphoma treatment, ТNТ), трајање интервала без лијечења (од енгл. treatment |
| free interval ТFI), укупан степен одговора (од енгл. overall response rate, ОRR) и степен комплетног одговора (од енгл. Complete |
| response, CR/CRu), укупно преживљавање (од енгл. overall survival, ОS) и дужину трајања одговора. |
| |
| Демографски подаци и карактеристике болести на почетку испитивања генерално су биле добро избалансиране унутар двије лијечене |
| групе: медијана старости пацијената била је 66 година, 74% су били мушкарци, 66% су били бијеле расе, а 32% азијског поријекла, |
| 69% пацијената имало је позитиван аспират костне сржи и/или позитивну биопсију костне сржи на лимфомом мантле ћелија, 54% |
| пацијената имало је резултат Интернационалног индекса прогнозе (од енгл. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, и 76% имало је |
| стадијум IV болести. Трајање лијечења (просјек=17 недјеља) и трајање праћења (просјек=40 мјесеци) били су упоредиви у обије |
| лијечене групе. Просјечно 6 терапијских циклуса примили су пацијенти у обије лијечене групе, а 14% испитаника у BtzR-CAP групи и |
| 17% пацијената у R-CHOP групи примило је 2 додатна циклуса. Већина пацијената у обије групе је завршила лијечење: 80% у BtzR-CAP |
| групи и 82% у R-CHOP групи. Резултати ефикасности приказани су у Табели 16: |
| |
| Табела 16: Резултати ефикасности из испитивања LYМ-3002 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Резултат | BtzR-CAP | R-CHOP | | |
| ефикасност | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+ +-----------------+
| n: ITT | 243 | 244 | | |
| пацијенти | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Преживљавање без прогресија (IRC)^(a) | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Догађаји n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 | |
| | | | (0,50; 0,79) | |
| | | | | |
| | | | p-вриједност^(d) < | |
| | | | 0,001 | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+ +-----------------+
| Просјек^(c) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | | |
| (95% CI) | | | | |
| (мјесеци) | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Стопа одговора | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| n: пацијенти | 229 | 228 | | |
| процјењиви на | | | | |
| одговор | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Укупни | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 | |
| комплетни | | | (1,148; 2,481) | |
| одговор | | | | |
| (CR+CRu)^(f) | | | p-вриједност^(g)=0,007 | |
| n(%) | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Укупни одговор | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 | |
| | | | (0,749; 2,722) | |
| (CR+CRu+PR)^(h) | | | | |
| n(%) | | | p-вриједност^(g)=0,275 | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
^(а) Засновано на оцјени Независног одбора за процјену (IRC) (само
радиолошки подаци).
^(b) Процјена односа хазарда темељи се на Cox-овом моделу
стратифицираном према IPI ризику и стадијуму болести. Однос хазарда < 1
указује на предност за BtzR-CAP.
^(c) Засновано на Kaplan-Meier-овим процјенама.
^(d) Засновано на Log ранк тесту стратифицираном сa IPI ризиком и
стадијум болести.
^(е) Користи се Mantel-Haenszel-ова процјена заједничког односа изгледа
за стратифициране таблице, сa IPI ризиком и стадијумом болести као
стратификацијским факторима. Однос вјероватноће (ОR) > 1 указује на
предност за BtzR-CAP.
^(f) Укључује све CR+ CRu, према IRC, костну срж и LDH.
^(g) P-вриједност Cochran Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста, сa IPI
и стадијумом болести као факторима стратификације.
^(h) Укључује све радиолошке CR+CRu+PR према IRC независно од потврде
костном сржи и LDH.
CR=Комплетни одговор; CRu=Непотврђени комплетни одговор; PR=Парцијални
одговор; CI=Интервал поузданости, HR=Однос хазарда;
ОR=Однос вјероватноће; IТТ=Популација намијењена за лијечење
Медијана преживљавања без прогресије према процјени испитивача износила
је 30,7 мјесеци у BtzR-CAP групи и 16,1 мјесеци у R-CHOP групи (однос
ризика [HR]=0,51; p<0,001). Запажено је статистички значајно побољшање
(p<0,001) у BtzR-CAP групи у односу на R-CHOP групу у вриједности
параметра ТТP (медијана 30,5 наспрам 16,1 мјесеци), ТNТ (медијана 44,5
наспрам 24,8 мјесеци) и ТFI (медијана 40,6 наспрам 20,5 мјесеци).
Медијана трајања комплетног одговора је износила 42,1 мјесец у BtzR-CAP
групи у односу на 18 мјесеци у R-CHOP групи. Трајање укупног одговора
било је 21,4 мјесеца дуже у BR-CAP групи (медијана 36,5 мјесеци у односу
15,1 мјесеци у R-CHOP групи). Финална анализа укупног преживљавања (ОS)
је извршена након медијане времена праћења од 82 мјесеци. Медијана
укупног преживљавања је износила 90,7 мјесеци у BtzR-CAP групи у
поређењу са 55,7 мјесеци у R-CHOP групи (HR=0,66; p=0,001). Уочена
финална медијана разлике у укупном преживљавању између двије терапијске
групе је износила 35 мјесеци.
Пацијенти претходно лијечени од амилоидозе лаких ланаца (АL)
Спроведено је испитивање отвореног, нерандомизованог типа фазе I/II да
би се утврдила безбједност и ефикасност примјене бортезомиба код
пацијената претходно лијечених од амилоидозе лаких ланаца (АL). Ниjeсу
примијећени нови безбједносни догађаји током испитивања, а у суштини
бортезомиб није довео до погоршања оштећења циљних органа (срце, бубрег
и јетра).
У експлоративној анализи ефикасности, стопа одговора од 67,3%
(укључујући CR стопу од 28,6%) према мјерењу хематолошког одговора
(М-протеин) забиљежена је код 49 процијењених пацијената лијечених
максималним допуштеним дозама од 1,6 mg/m² недјељно и 1,3 mg/m² двапут
недјељно. Приликом примјене ових доза, комбинована стопа једногодишњег
преживљавања износила је 88,1%.
Педијатријска популација
Европска Агенција за љекове је изузела обавезу подношења резултата
испитивања бортезомиба у свим подгрупама педијатријске популације у
мултиплом мијелому и у лимфому мантле ћелија (погледати дио 4.2 за
информације о педијатријској примјени).
Испитивање фазе II у којем су се испитивали активност, безбједност и
фармакокинетика у једној групи пацијената, спроведено од стране Групе за
дјечју онкологију (енгл. Childrens Oncology Group), процијенило је
активност додавања бортезомиба у поновно уведену хемиотерапију са више
љекова код педијатријских и младих одраслих пацијената са лимфоидним
малигним болестима (пре-Б-ћелијска акутна лимфобластна леукемија [АЛЛ],
Т-ћелијска АЛЛ и Т-ћелијски лимфобластни лимфом [ЛЛ]). Ефикасно поновно
увођење режима хемиотерапије са више љекова било је примијењено у 3
блока. Бортезомиб је био примијењен само у 1. и 2. блоку због
избјегавања могућег преклапања токсичности са истовремено примијењеним
љековима у блоку 3.
Комплетан одговор (енгл. complete response, CR) био је процијењен на
крају 1. блока. Код пацијената са Б-ћелијском АЛЛ са релапсом унутар 18
мјесеци од дијагнозе (n=27), стопа комплетног одговора била је 67% (95%
CI: 46, 84); стопа четворомјесечног преживљавања без догађаја била је
44% (95% CI: 26, 62). Код пацијената са Б-ћелијском АЛЛ са релапсом
унутар 18-36 мјесеци од дијагнозе (n=33), стопа комплетног одговора била
је 79% (95% CI: 61, 91) и стопа четворомјесечног преживљавања без
догађаја износила је 73% (95% CI: 54, 85). Степен комплетног одговора
код пацијената са Т-ћелијском АЛЛ са првим релапсом (n=22) био је 68%
(95% CI: 45, 86) и стопа четворомјесечног преживљавања без догађаја
износила је 67% (95% CI: 42, 83). Пријављени подаци о ефикасности
сматрају се неувјерљивима (погледати дио 4.2).
Укупно је било укључено и процијењено на безбједност 140 пацијената са
АЛЛ или ЛЛ; медијана старости износила је 10 година (распон од 1 до 26).
Нијесу забиљежена нова безбједоносна питања када је бортезомиб био додат
стандардној основној педијатријској хемиотерапији за пре-Б-ћелијску АЛЛ.
Сљедећа нежељена дејства (степена ≥ 3) забиљежена су у већој инциденци
код режима лијечења који садржи бортезомиб у односу на испитивање са
историјском контролом у којем је основни режим даван самостално: у 1.
блоку периферна сензорна неуропатија (3% наспрам 0%); илеус (2.1%
наспрам 0%); хипоксија (8% наспрам 2%). Нијесу доступне информације о
могућим посљедицама или степену повлачења периферне неуропатије у овом
испитивању. Такође су забиљежене више инциденце за инфекције са степеном
≥ 3 неутропеније (24% наспрам 19% у 1. блоку и 22% наспрам 11% у 2.
блоку), повишен АЛТ (17% наспрам 8% у 2. блоку), хипокалијемија (18%
наспрам 6% у 1. блоку и 21% наспрам 12% у 2. блоку), и хипонатријемија
(12% наспрам 5% у 1. блоку и 4% наспрам 0 у 2. блоку).
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након интравенске примјене болус дозе од 1,0 mg/m² односно 1,3 mg/m²,
код 11 пацијената са мултиплим мијеломом чије су вриједности клиренса
креатинина биле веће од 50 ml/мин, средње вриједности максималне
концентрације бортезомиба у плазми након прве дозе износиле су 57
односно 112 ng/ml. Након сљедећих доза, примијећене средње вриједности
максималне концентрације у плазми кретале су се у опсегу од 67 до 106
ng/ml за дозу лијека од 1,0 mg/m², односно 89 ng/ml до 120 ng/ml за дозу
лијека од 1,3 mg/m².
Након примјене интравенске болусне или субкутане инјекције у дози од 1,3
mg/m² код пацијената са мултиплим мијеломом (n=14 у групи са
интравенском примјеном и n=17 у групи са субкутаном примјеном), укупна
системска изложеност при поновљеном дозирању (ПИК_(last)) била је
једнака за субкутану и интравенску примјену. C_(max) након субкутане
примјене (20,4 ng/ml) била је нижа него код интравенске примјене (223
ng/ml). Геометријска средња вриједност за параметар ПИК_(trajanja)
износила је 0.99; а интервал поузданости од 90% био је у границама
80.18% - 122.80%.
Дистрибуција
Просјечни волумен дистрибуције (V_(d)) бортезомиба кретао се у опсегу од
1659 l до 3294 l, након једнократне или поновљене интравенске примјене
дозе од 1,0 mg/m² или 1,3 mg/m² код пацијената са мултиплим мијеломом.
Ови подаци упућују да се бортезомиб у великом степену дистрибуира у
периферна ткива. У распону концентрација бортезомиба од 0,01 до 1,0
μg/ml, везивање за протеине у хуманој плазми in vitro у просјеку је
износило 82,9%. Проценат везивања бортезомиба за протеине плазме није
зависио од концентрације.
Метаболизам
In vitro испитивања на хуманим микрозомима јетре и хуманим изоензимима
цитохрома P450 са експресијом cDNK показују да се бортезомиб примарно
оксидативно метаболише преко ензима цитохрома P450, 3А4, 2C19 и 1А2.
Главни метаболички пут је превођење бортезомиба у два метаболита без
бора (деборонизација), који се након тога хидроксилирају до неколико
метаболита. Деборонирани метаболити бортезомиба не дјелују као
инхибитори 26S протеазома.
Елиминација
Просјечно полувријеме елиминације (t_(1/2)) бортезомиба након
вишекратног дозирања кретало се у распону од 40 до 193 сата. Бортезомиб
се брже елиминише након прве дозе у односу на сљедеће дозе. Укупан
средњи клиренс након прве дозе износио је 102 l/h код дозе од 1,0 mg/m²
и 112 l/h код дозе од 1,3 mg/m², а након сљедећих доза кретао се у
распону од 15 до 32 l/h код дозе од 1,0 mg/m² и 18 до 32 l/h код дозе од
1,3 mg/m².
Посебне популације
Оштећење функције јетре
Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику бортезомиба процијењен
је у испитивању фазе I, током првог циклуса лијечења, укључујући 61
пацијента са примарно солидним туморима и различитим степеном оштећења
функције јетре, при дозама бортезомиба у распону од 0,5 до 1,3 mg/m².
У поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре, код пацијената
са благом инсуфицијенцијом јетре, није било промјене дозно-прилагођених
вриједности ПИК бортезомиба. Међутим, средње дозно-прилагођене
вриједности ПИК биле су повећане за приближно 60% код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре. Код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре препоручују се ниже
почетне дозе лијека, и ове је пацијенте потребно пажљиво пратити
(погледати дио 4.2, Табела 6).
Оштећење функције бубрега
Спроведено је фармакокинетичко испитивање код пацијената са различитим
степенима оштећења функције бубрега, који су према вриједностима
клиренса креатинина (CrCL) класификовани у сљедеће групе: нормално (CrCL
≥ 60 ml/мин/1,73m², n=12), благо (CrCL=40-59 ml/мин/1,73 m², n=10),
умјерено (CrCL=20-39 ml/мин/1,73 m², n=9) и тешко (CrCL < 20 ml/мин/1,73
m², n=3). Група пацијената на дијализи који су примали дозу након
дијализе такође је укључена у испитивање (n=8). Пацијентима су
примијењене интравенске дозе од 0,7 до 1,3 mg/m² бортезомиба два пута
недјељно. Изложеност бортезомибу (дозно-прилагођени ПИК и C_(max)) била
је компарабилна унутар свих група (погледати дио 4,2).
Узраст
Фармакокинетика бортезомиба била је окарактерисана након примјене
интравенске болус инјекције два пута недјељно у дози од 1,3 mg/m² код
104 педијатријска пацијента (узраста од 2 до 16 година) сa акутном
лимфобластичном леукемијом (АЛЛ) или акутном мијелоидном леукемијом
(АМЛ). На основу популацијске фармакокинетичке анализе, клиренс
бортезомиба повећавао се сa порастом површине тијела (енгл. body surface
area, BSA). Геометријска средина (%CV) клиренса била је 7,79 (25%)
l/h/m², волумен дистрибуције у стању динамичке равнотеже био је 834
(39%) l/m², и полувријеме елиминације било је 100 (44%) сати. Након
корекције за BSA ефекат, други демографски подаци као што су узраст,
тјелесна маса и пол ниjeсу имали клинички значајна дејства на клиренс
бортезомиба. BSA-нормализовани клиренс бортезомиба код педијатријских
пацијената био је сличан оном забиљеженом код одраслих.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
При концентрацијама од само 3,125 μg/ml, што је била најнижа испитивана
концентрација, бортезомиб је показао кластогену активност (структурне
хромозомске аберације) у in vitro испитивању хромозомских аберација
коришћењем јајних ћелија кинеског хрчка (CHP од енгл. Chinese hamster
ovary). Бортезомиб није показао генотоксичност у in vitro испитивању
мутагености (Ames-ов тест) и in vivo испитивању микронуклеуса код
мишева.
Испитивања развојне токсичности код пацова и кунића показала су
ембриофеталне леталне ефекте при дозама токсичним за скотну женку, али
не и директну ембриофеталну токсичност при дозама нижим од оних
токсичних по скотну женку. Ниjeсу спроведена испитивања утицаја на
плодност, али је урађена процјена репродуктивних ткива у општим
студијима токсичности. У шестомјесечном испитивању на пацовима, запажени
су дегенеративни ефекти како на тестисима тако и на јајницима. Стога
постоји велика вјероватноћа да би бортезомиб могао утицати на плодност
како на мужјака тако и на женке. Пери- и постнатална испитивања
токсичности ниjeсу спроведена.
У мултицикличним студијама опште токсичности спроведеним на пацовима и
мајмунима, главни циљни органи били су: гастроинтестинални тракт, што је
за резултат имало повраћање и/или дијареју; хематопоетска и лимфатична
ткива, што је резултирало цитопенијама у периферној крви, атрофијом
лимфног ткива и хематопоетском хипоцелуларношћу костне сржи; периферна
неуропатија (запажена код мајмуна, мишева и паса) која је захватала
аксоне сензорних нерава; и благе промјене на бубрезима. Сви ови циљни
органи су се дјелимично или потпуно опоравили након престанка лијечења.
На основу испитивања на животињама, чини се да је пролаз бортезомиба
кроз крвно-мождану баријеру ограничен, уколико уопште постоји, а значај
код људи није познат.
Фармаколошке студије кардиоваскуларне безбједности на мајмунима и псима
показују да су интравенске дозе које су приближно два до три пута веће
од препоручене клиничке дозе на бази mg/m² повезане са повећањем броја
откуцаја срца, смањењем контрактилности, хипотензијом и смрћу. Код паса
су смањена срчана контрактилност и хипотензија реаговали на акутну
интервенцију примјеном позитивних инотропних или пресорних љекова. Поред
тога, у испитивањима на псима, запажен је благи пораст коригованог QТ
интервала.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Манитол (Е421)
6.2. Инкомпатибилности
Лијек се не смије мијешати са другим љековима, осим оних наведених у
дијелу 6.6.
6.3. Рок употребе
Неотворена бочица
Три (3) године.
Реконституисани (припремљени) раствор
Доказана хемијска и физичка стабилност реконституисаног раствора у
примјени је 8 сати уколико се чува на температури од 25°C и релативном
влажношћу ваздуха од 60% у бочици или полипропиленском шприцу, на тамном
мјесту.
Са микробиолошке тачке гледишта, осим ако метода
реконституције/растварања искључује ризик од микрoбиолошке
контаминације, лијек треба примијенити одмах након припреме.
Ако се не примијени одмах, вријеме и услови чувања припремљеног раствора
до примјене одговорност су корисника.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек чувати у спољашњем паковању (картонској кутији) ради заштите од
свјетлости.
Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
За услове чувања након реконституције лијека погледати дио 6.3.
6.5. Врста и садржај паковања
Лијек Gloftrinid је пакован у стакленој бочици са гуменим чепом и
заштитним затварачем (“flip-off“) плаве боје.
Свако паковање садржи 1 бочицу (од 10 ml) за једнократну употребу.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Општа упозорења
Бортезомиб је цитотоксично средство. Стога, потребан је опрез приликом
руковања и припреме лијека Gloftrinid. Препоручује се ношење рукавица и
друге заштитне одјеће како би се спријечио додир са кожом.
Асептична техника рада мора се строго поштовати током цијелог поступка
руковањa лијеком Gloftrinid, будући да лијек не садржи конзервансе.
Ненамјерна интратекална примјена бортезомиба довела је до смртних
случајева. Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију
намијењен је за интравенску или субкутану примјену. Лијек Gloftrinid не
смије се примијенити интратекално.
Упутство за реконституцију
Лијек Gloftrinid мора реконституисати здравствени радник
Интравенска инјекција
Сваку бочицу лијека Gloftrinid (номинални волумен бочице је 10 ml) треба
пажљиво реконституисати са 3.5 ml 9 mg/ml (0.9%) натријум хлорид
раствора за инјекцију, користећи шприц адекватне величине, без
одстрањивања гуменог чепа са бочице.
Растварање лиофилизираног прашка траје мање од 2 минуте.
Након реконституције 1 ml припремљеног раствора садржи 1 mg бортезомиба.
Припремљени раствор је бистар и безбојан са коначним вриједностима pH од
4 до 7.
Прије примјене, припремљени раствор треба визуелно прегледати на
присутност честица и промјену боје. Ако се уочи промјена боје или
присутност честица, припремљени раствор је потребно бацити.
Субкутана инјекција
Сваку бочицу лијека Gloftrinid (номинални волумен бочице је 10 ml) треба
пажљиво реконституисати са 1.4 ml 9 mg/ml (0.9%) натријум хлорид
раствора за инјекцију, користећи шприц адекватне величине без
одстрањивања гуменог чепа са бочице.
Растварање лиофилизираног прашка траје мање од 2 минуте.
Након реконституције 1 ml припремљеног раствора садржи 2.5 mg
бортезомиба. Припремљени раствор је бистар и безбојан са коначним
вриједностима pH од 4 до 7.
Прије примјене, припремљени раствор треба визуелно прегледати на
присутност честица и промјену боје. Ако се уочи промјена боје или
присутност честица, припремљени раствор је потребно бацити.
Начин одлагања
Лијек Gloftrinid је само за једнократну примјену.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/22/2076 - 5177
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
05.09.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2022. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Gloftrinid, 3.5 mg, прашак за раствор за инјекцију
ИНН: бортезомиб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна бочица садржи 3.5 mg бортезомиба (у облику естра манитола и
боронске киселине).
Након реконституције, 1 ml раствора за субкутану инјекцију садржи 2.5 mg
бортезомиба.
Након реконституције, 1 ml раствора за интравeнску инјекцију садржи 1 mg
бортезомиба.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Прашак за раствор за инјекцију.
Бијели до скоро бијели колач или прашак.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Gloftrinid као монотерапија или у комбинацији сa пегилованим
липозомалним доксорубицином или дексаметазоном је индикован за лијечење
одраслих пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом који су
претходно примили најмање једну линију терапије, и код којих је већ
извршена трансплантација хематопоетских матичних ћелија или она за њих
није била прикладна.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са мелфаланом и преднизоном је индикован
за лијечење одраслих пацијената са претходно нелијеченим мултиплим
мијеломом, а који не испуњавају критеријуме за примјену високих доза
хемиотерапије уз трансплантацију хематопоетских матичних ћелија.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са дексаметазоном, или са дексаметазоном
и талидомидом, је индикован као уводно лијечење одраслих пацијената са
претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају критеријуме за
примјену високих доза хемиотерапије уз трансплантацију хематопоетских
матичних ћелија.
Лијек Gloftrinid у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизоном је индикован за лијечење одраслих
пацијената са претходно нелијеченим лимфомом мантле ћелија за које није
прикладна трансплантација хематопоетских матичних ћелија.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење лијеком Gloftrinid се мора започети под надзором љекара који је
искусан у лијечењу пацијената са карциномом, међутим, лијек Gloftrinid
може примијенити здравствени радник који је искусан у примјени
хемиотерапије. Здравствени радник мора реконституисати лијек Gloftrinid
(погледати дио 6.6).
Дозирање за терапију прогресивног мултиплог мијелома (пацијенти који су
претходно примили барем један терапијски циклус)
Монотерапија
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом.
Препоручује се да пацијенти приме још два терапијска циклуса лијеком
Gloftrinid након потврђеног комплетног одговора. Такође се препоручује
да пацијенти, код којих постоји терапијски одговор, али није постигнута
комплетна ремисија, приме укупно осам терапијских циклуса лијека
Gloftrinid. Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође
најмање 72 сата.
Прилагођавање дозе током лијечења и код поновног увођења монотерапије
Лијечење лијеком Gloftrinid мора се прекинути при појави било каквих
нехематолошких токсичности 3. степена, или било каквих хематолошких
токсичности 4. степена, искључујући неуропатију, како је објашњено у
даљем тексту (погледати такође дио 4.4). Кад се повуку симптоми
токсичности, може се поново започети лијечење лијеком Gloftrinid са
смањеном дозом за 25% (1,3 mg/m² смањено на 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² смањено
на 0,7 mg/m²). Уколико се знаци токсичности не повуку, или се поново
појаве при најнижој дози, потребно је размотрити престанак примјене
лијека Gloftrinid, осим ако је корист од лијечења јасно већа од ризика.
Неуропатски бол и/или периферна неуропатија
Пацијенте код којих се развије неуропатски бол и/или периферна
неуропатија повезана са примјеном бортезомиба потребно је лијечити како
је приказано у Табели 1 (погледати дио 4.4). Пацијенти са већ постојећом
тешком неуропатијом могу се лијечити лијеком Gloftrinid само након
пажљиве процјене односа ризика и користи терапије.
Табела 1: Препоручено^(*) прилагођавање дозирања код неуропатије
изазване бортезомибом
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен неуропатије | Прилагођавање дозе |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 1 (асимптоматски; губитак | Није потребно |
| дубоких тетивних рефлекса или | |
| парестезија) без болова или | |
| губитка функције | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 1 са боловима или Степен | Смањити дозу лијека Gloftrinid на |
| 2 (умјерени симптоми; | 1,0 mg/m² |
| ограничавају инструменталне | |
| активности свакодневног живота | или |
| (ADL од енгл. Activities of | |
| Daily Living^(**)) | Промијенити терапијски режим |
| | примјене лијека Gloftrinid на 1,3 |
| | mg/m² једном недјељно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 2 са боловима или Степен | Прекинути терапију лијеком |
| 3 (тешки симптоми; ограничавају | Gloftrinid док се симптоми |
| активности бриге о самом себи у | токсичности не повуку. Кад се |
| свакодневном животу^(***)) | токсичност повуче, поново |
| | започети лијечење лијеком |
| | Gloftrinid и смањити дозу на 0,7 |
| | mg/m² једном недјељно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Степен 4 (животно угрожавајуће | Прекинути терапију лијеком |
| посљедице; индикована је хитна | Gloftrinid |
| интервенција) и/или тешка | |
| неуропатија аутономног нервног | |
| система | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
^(*) На основу прилагођавања дозирања у клиничким испитивањима лијечења
мултиплог мијелома фазе II и III и постмаркетиншког искуства.
Степеновање је засновано на Заједничким критеријумима токсичности
Националног института за рак CTCAE v 4.0 (енгл. NCI Common Toxicity
Criteria CTCAE v 4.0).
^(**) Дневне активности (АDL): односи се на припрему оброка, куповину
намирница или одјеће, употребу телефона, управљање новцем, итд.
^(***) Самостална њега (АDL): односи се на купање, облачење и свлачење,
самостално храњење, употребу тоалета, узимање љекова и не односе се на
пацијенте које леже непокретни у кревету.
Комбиновано терапија са пегилованим липозомалним доксорубицином
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом.
Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72
сата.
Пегиловани липозомални доксорубицин се примјењује у дози од 30 mg/m² 4.
дана терапијског циклуса лијеком Gloftrinid, путем једночасовне
интравенске инфузије, након примјене инјекције лијека Gloftrinid.
Може се примијенити до 8 циклуса ове комбиноване терапије, све док
пацијент не доживи прогресију и док подноси лијечење. Пацијенти који
постигну комплетан одговор могу наставити терапију са најмање 2 циклуса
након првог доказа комплетног одговора, чак и ако ово може захтијевати
лијечење у више од 8 циклуса. Пацијенти код којих се наставља смањивање
концентрације парапротеина након 8 циклуса, такође могу наставити
лијечење све док добро подносе терапију и док је присутан одговор на
лијечење.
За додатне информације које се односе на пегиловани липозомални
доксорубицин, погледати одговарајући Сажетак карактеристика лијека.
Комбинација са дексаметазоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције у препорученој дози од 1,3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 21 дан. Овај период од 3
недјеље сматра се једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозe лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 20 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 4.,
5., 8., 9., 11. и 12. терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Пацијенти код којих је постигнут одговор на лијечење или je болест
стабилизована након 4 циклуса ове комбиноване терапије, могу наставити
исту комбинацију до максимално 4 додатна циклуса.
За додатне информације које се односе на дексаметазон, погледати
одговарајући Сажетак карактеристика лијека.
Прилагођавање доза у комбинованој терапији код пацијената са
прогресивним мултиплим мијеломом
За прилагођавање дозирања лијека Gloftrinid у комбинованој терапији,
слиједити смјернице о модификацији дозирања, које су описане раније у
тексту, у дијелу о монотерапији.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом
који не испуњавају критеријуме за трансплантацију хематопоетских
матичних ћелија
Комбинована терапија са мелфаланом и преднизоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се у
облику интравенске или субкутане инјекције, у комбинацији са оралним
мелфаланом и оралним преднизоном, као што је приказано у Табели 2.
Период од 6 недјеља представља терапијски циклус. У циклусима 1. - 4.,
лијек Gloftrinid се примјењује два пута недјељно, 1., 4., 8., 11., 22.,
25., 29. и 32. дана. У циклусима 5. - 9., лијек Gloftrinid се примјењује
једном недјељно, 1., 8., 22. и 29. дана. Између двије узастопне доза
лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Мелфалан и преднизон је потребно примијенити орално у данима 1., 2., 3.
и 4. у првој недјељи сваког терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Примјењује се 9 терапијских циклуса ове комбиноване терапије.
Табела 2: Препоручено дозирање за лијек Gloftrinid када се примјењује у
комбинацији са мелфаланом и преднизоном
+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Лијек Gloftrinid примијењен два пута недјељно (1.-4. циклус) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| G | 1. -- -- 4. | 8. 11. дан дан | период одмора | 22. 25. дан дан | 29. 32. | период одмора |
| | | | | | | |
| (1.3 mg/m²) | дан дан | | | | дан дан | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- -- | период одмора | -- -- | -- -- | период одмора |
| | | | | | | |
| P (60 mg/m²) | дан дан дан дан | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Лијек Gloftrinid примијењен једном недјељно (5.-9. циклус) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| G | 1. -- -- -- дан | 8. дан | период одмора | 22. дан | 29. дан | период одмора |
| | | | | | | |
| (1.3 mg/m²) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. дан | -- | период одмора | -- | | период одмора |
| | дан дан дан | | | | | |
| P (60 mg/m²) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
G = Gloftrinid; М = мелфалан; P = преднизон
Прилагођавање дозе за вријеме и код поновног увођења комбинованог
лијечења мелфаланом и преднизоном
Прије започињање новог терапијског циклуса:
• Број тромбоцита мора бити ≥ 70 x 10⁹/l и апсолутни број неутрофила
мора бити ≥ 1,0 x 10⁹/l.
• Нехематолошке токсичности морају бити сведене до 1. степена или
почетну тежину.
Табела 3: Прилагођавања дозирања у току наредних циклуса лијечења
лијеком Gloftrinid у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Токсичност | Прилагођавање или одлагање |
| | дозирања |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Хематолошка токсичност током | Размотрити смањење дозе мелфалана |
| циклуса | за 25% у сљедећем циклусу. |
| | |
| - Уколико је у току претходног | |
| циклуса запажено продужено | |
| трајање неутропеније 4. | |
| степена или тромбоцитопеније, | |
| или тромбоцитопеније са | |
| крварењем. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Уколико је број тромбоцита ≤ | Терапија лијеком Gloftrinid се |
| 30 x 10⁹/l или апсолутни број | мора прекинути. |
| неутрофила (АNC) ≤ 0.75 x | |
| 10⁹/l на дан примјене дозе | |
| лијека Gloftrinid (осим 1. | |
| дана) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Уколико се не примјени | Дозу лијека Gloftrinid потребно |
| неколико доза лијека | је смањити за један дозни ниво |
| Gloftrinid у једном циклусу (≥ | (са 1,3 mg/m² на 1 mg/m², или са |
| 3 дозе током примјене два пута | 1 mg/m² на 0,7 mg/m²) |
| недjељно или ≥ 2 дозе током | |
| примјене једном недjељно) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. степен нехематолошких | Лијечење лијеком Gloftrinid |
| токсичности | потребно је прекинути док се |
| | симптоми токсичности не повуку |
| | на 1. степен или почетну тежину. |
| | Потом се поново може увести |
| | лијечење лијеком Gloftrinid у |
| | дози смањеној за један ниво (са |
| | 1,3 mg/m² на 1 mg/m² или са 1 |
| | mg/m² на 0,7 mg/m²). У случају |
| | неуропатског бола и/или периферне |
| | неуропатије повезане са примјеном |
| | лијека Gloftrinid, причекати са |
| | примјеном и/или прилагодити дозу |
| | лијека Gloftrinid како је |
| | приказано у Табели 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
За додатне информације о мелфалану и преднизону, погледати одговарајуће
Сажетке карактеристикe лијека.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом
који испуњавају критеријуме за трансплантацију хематопоетских матичних
ћелија (индукциона терапија)
Комбинована терапија са дексаметазоном
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције при препорученој дози од 1.3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијским циклусом који траје 21 дан. Овај период од
3 недјеље сматра се једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 40 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. и 11. током терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Примјењују се 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије.
Комбинована терапија са дексаметазоном и талидомидом
Лијек Gloftrinid 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију примјењује се
путем интравенске или субкутане инјекције при препорученој дози од 1,3
mg/m² тјелесне површине, два пута недјељно током двије недјеље, 1., 4.,
8. и 11. дана, у терапијском циклусу који траје 28 дана. Овај период од
4 недјеље се сматра једним терапијским циклусом. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Дексаметазон у дози од 40 mg се примјењује орално у данима 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. и 11. током терапијског циклуса лијеком Gloftrinid.
Талидомид се примјењује орално, у дози од 50 mg дневно, од 1. до 14.
дана и, уколико се доза добро подноси, након тога се повећава на 100 mg
од 15. - 28. дана, а потом се може даље повећати на 200 mg дневно
почевши од 2. циклуса (погледати Табелу 4).
Примјењују се 4 терапијска циклуса ове комбиноване терапије. Препоручено
је да пацијенти са најмањим парцијалним одговором добију 2 додатна
циклуса.
Табела 4: Дозирање лијека Gloftrinid у комбинованој терапији код
пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају
критеријуме за трансплантацију хематопоетских матичних ћелија
+---------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| G + Dх | 1. до 4. циклус |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Недјеља | 1 | 2 | 3 |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - |
| | | | 11 | |
+---------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| G + | 1. циклус |
| Dх + T | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Недјеља | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 50 mg | дневно | дневно | - | - |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 100 mg^(a) | - | - | дневно | дневно |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2. до 4.^(b) циклус |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | G (1.3 mg/m²) | дан 1, 4 | дан 8, 11 | период одмора | период одмора |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 200 mg^(a) | дневно | дневно | дневно | дневно |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dх 40 mg | дан 1, 2, 3, 4 | дан 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
+---------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
G= Gloftrinid; Dx=дексаметазон; Т=талидомид
^(а) Доза талидомида се повећава на 100 mg од 3. недјеље 1. циклуса само
уколико се добро подноси доза од 50 mg, и на 200 mg од 2. циклуса надаље
ако се добро подноси доза од 100 mg
^(b) Пацијентима који након 4 циклуса постигну најмање парцијалан
одговор, може се дати до 6 циклуса
Прилагођавање дозе код пацијената који испуњавају критеријуме за
трансплантацију
За прилагођавање дозирања лијека Gloftrinid потребно је слиједити
смјернице за промјену дозе описане за монотерапију.
Додатно, кад се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са осталим
хемиотерапеутицима, треба размотрити адекватно смањење дозе тих љекова у
случају појаве токсичности према препорукама из Сажетка карактеристика
лијека.
Дозирање код пацијената са претходно нелијеченим мантле ћелијским
лимфомом (MCL, од engl. mantle cell lymphoma)
Комбинована терапија са ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (BR-CAP)
Лијек Gloftrinid, 1 mg прашак за раствор за инјекцију се примјењује
путем интравенске инјекције у препорученој дози од 1.3 mg/m² тјелесне
површине, два пута недјељно током двије недјеље 1., 4., 8. и 11. дана,
након чега слиједи период одмора, без примјене лијека у трајању од 10
дана у периоду од 12.-21. дана. Овај период од 3 недјеље сматра се
једним терапијским циклусом.
Препоручује се шест терапијских циклуса лијечења лијеком Gloftrinid,
иако се пацијентима за које је одговор први пут забиљежен тек у 6.
циклусу, могу дати два додатна терапијска циклуса лијека Gloftrinid.
Између двије узастопне дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72
сата.
Сљедећи љекови примјењују се 1. дана сваког тронедјељног терапијског
циклуса лијечења лијеком Gloftrinid као интравенска инфузија: ритуксимаб
375 mg/m², циклофосфамид 750 mg/m² и доксорубицин 50 mg/m².
Преднизон се примјењује перорално, у дози од 100 mg/m² 1., 2., 3., 4. и
5. дана сваког терапијског циклуса лијечења лијеком Gloftrinid.
Прилагођавање дозе током терапије код пацијента са претходно нелијеченим
мантле ћелијским лимфомом
Прије започињања новог циклуса лијечења:
• Број тромбоцита треба да буде ≥ 100 000 ћелија/μl, и апсолутни број
неутрофила треба да буде ≥ 1500 ћелија/μl.
• Број тромбоцита треба да буде ≥ 75 000 ћелија/μl, код пацијента са
инфилтрацијом костне сржи или са секвестрацијом слезине.
• Хемоглобин ≥ 8 g/dl.
• Нехематолошке токсичности треба да се повуку до 1. степена или почетно
стање.
Терапија лијеком Gloftrinid мора се прекинути у случају појаве било које
нехематолошке токсичности ≥ 3. степена повезане са примјеном лијека
Gloftrinid (искључујући неуропатију) или хематолошке токсичности ≥ 3.
степена (такође погледати дио 4.4). За прилагођавање дозе, погледати
Табелу 5 испод.
У складу са локалном стандардном праксом, фактори стимулације колонија
гранулоцита могу се примијенити за хематолошке токсичности.
Профилактичка примјена фактора стимулације колонија гранулоцита треба се
узети у обзир код поновљених кашњења примјена терапијског циклуса. Треба
размотрити трансфузију тромбоцита за лијечење тромбоцитопеније, када је
то клинички оправдано.
Табела 5: Прилагођавање дозе током лијечења код пацијената са претходно
нелијеченим мантле ћелијским лимфомом
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Токсичност | Прилагођавање или одлагање дозрања |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Хематолошка токсичност |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Неутропенија ≥ 3. степена са | Терапија лијеком Gloftrinid мора се |
| повишеном тjелесном температуром, | прекинути до 2 недјеље, док |
| неутропенија 4. степена која | пацијент не достигне апсолутни број |
| траје дуже од 7 дана, број | неутрофила ≥ 750 ћелија/μl и број |
| тромбоцита < 10 000 ћелија/μl. | тромбоцита ≥ 25 000 ћелија/μl. |
| | |
| | - Ако се, након престанка примјене |
| | лијека Gloftrinid^(®), токсичност |
| | не повуче, како је дефинисано |
| | изнад, лијек Gloftrinid се мора |
| | престати примјењивати. |
| | |
| | - Ако се токсичност повуче, тј. |
| | пацијент има апсолутни број |
| | неутрофила ≥ 750 ћелија/μl и број |
| | тромбоцита ≥ 25 000 ћелија/μl, |
| | лијек Gloftrinid се може поново |
| | увести у дози смањеној за један |
| | дозни ниво (са 1,3 mg/m² на 1 |
| | mg/m² или са 1 mg/m² на 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ако је број тромбоцита < 25 000 | Терапија лијеком Gloftrinid се мора |
| ћелија/μl или апсолутни број | прекинути |
| неутрофила < 750 ћелија/μl на дан | |
| примјене дозе лијека Gloftrinid | |
| (различит од 1. дана сваког | |
| циклуса) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Нехематолошке токсичности степена ≥ | Лијечење лијеком Gloftrinid мора се |
| 3 за које се сматра да су повезане | прекинути док се симптоми |
| са лијеком Gloftrinid | токсичности не повуку до степена 2 |
| | или мањег. Након тога, лијек |
| | Gloftrinid се може поново увести у |
| | дози смањеној за један дозни ниво |
| | (са 1,3 mg/m2 на 1 mg/m² или са 1 |
| | mg/m² на 0,7 mg/m²). У случају |
| | неуропатског бола и/или периферне |
| | неуропатије повезаног са примјене |
| | лијеком Gloftrinid, причекајте са |
| | примјеном и/или прилагодите дозу |
| | лијека Gloftrinid^(®) како је |
| | приказано у Табели 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Додатно, када се лијек Gloftrinid даје у комбинацији са другим
хемиотерапеутицима, у случају токсичности, треба размотрити адекватно
смањење дозе тих љекова, а у складу са препорукама из одговарајућег
Сажетка карактеристика лијека.
Посебне популације
Старији пацијенти
Нема доказа који указују да је неопходно прилагођавање дозе код
пацијената старијих од 65 година, са мултиплим мијеломом или са мантле
ћелијским лимфомом.
Не постоје испитивања о примјени лијека Gloftrinid код старијих
пацијента са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који испуњавају
критеријуме за примјену високих доза хемиотерапије уз трансплантацију
хематопоетских матичних ћелија, тако да не постоје препоруке о дозирању
у овој популацији.
У испитивању на пацијентима претходно нелијеченим од мантле ћелијског
лимфома, 42.9% пацијената који су добијали бортезомиб било је узрасти
између 65-74 године, док је 10.4% пацијента било старије од 75 година.
Код пацијената старијих од 75 година, оба терапијска режима, BR-CAP као
и R-CHOP, су била слабије толерисана (погледати дио 4.8).
Оштећење функције јетре
Пацијентима са благим оштећењем функције јетре прилагођавање дозе није
потребно и треба примијењивати препоручено дозирање. Код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре терапију лијеком
Gloftrinid је потребно започети нижом дозом од 0,7 mg/m² по инјекцији
током првог циклуса лијечења, а накнадно се може размотрити повећање
дозе на 1,0 mg/m² или даље смањење дозе на 0,5 mg/m², на основу тога
како пацијент подноси терапију (погледати Табелу 6 и дјелове 4.4 и 5.2).
Табела 6: Препорученo прилагођавање почетне дозе лијека Gloftrinid код
пацијената са оштећењем функције јетре
+:------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------------:+
| Степен | Концентрација | Концентрације | Прилагођавање почетне |
| оштећења | билирубина | SGOT | дозе |
| функције | | | |
| јетре^(*) | | (AST) | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| Благо | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | нема |
| +---------------+---------------+-----------------------+
| | > 1,0 x-1,5 x | било која | нема |
| | ULN | | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| Умјерено | > 1,5 x-3 x | било која | У првом циклусу |
| | ULN | | лијечења смањити дозу |
| | | | лијека Gloftrinid на |
| | | | 0,7 mg/m². Размотрити |
| | | | повећање дозе на 1,0 |
| | | | m/m² или даље смањење |
| | | | дозе на 0,5 mg/m² у |
| | | | сљедећим циклусима на |
| | | | основу тога како |
| | | | пацијент подноси |
| | | | терапију. |
+--------------+---------------+---------------+ |
| Тешко | > 3x ULN | било која | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
Скраћенице:
SGOT = серумска глутамат оксалоацетат трансаминаза;
АSТ = аспартат аминотрансфераза; ULN = горња граница нормалног распона.
^(*) Засновано на класификацији Радне групе за поремећај функције органа
Националног института за рак за категоризацију оштећења функције јетре
(благо, умјерено, тешко).
Оштећење функције бубрега
Будући да фармакокинетика бортезомиба није промијењена код пацијената са
благим до умјереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина
[CrCL] > 20 ml/мин/1,73 m²), прилагођавање дозе код ових пацијената није
потребно. Није познато да ли је фармакокинетика бортезомиба промијењена
код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега који ниjeсу на
дијализи ([CrCL] < 20 ml/мин/1,73 m²). Будући да се током дијализе може
смањити концентрација бортезомиба, лијек Gloftrinid је потребно
примијенити након поступка дијализе (погледати дио 5.2).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност бортезомиба код дјеце узраста до 18 година није
утврђена (погледати дјелове 5.1 и 5.2). Тренутно доступни подаци описани
су у дијелу 5.1, али не могу се дати препоруке за дозирање.
Начин примјене
Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију намијењен је за
интравенску или субкутану примјену.
Лијек Gloftrinid се не смије примијенити другим путевима примјене.
Интратекална примјена довела је до смртног исхода.
Интравенска инјекција
Припремљени раствор лијека Gloftrinid, 3.5 mg, се примјењује као
интравенска болус инјекција у трајању од 3 до 5 секунди кроз периферни
или централни венски катетер, који се потом мора испрати са 9 mg/ml
(0,9%) раствором за инјекцију натријум хлорида. Између двије узастопне
дозе лијека Gloftrinid треба да прође најмање 72 сата.
Субкутана инјекција
Припремљени раствор, лијека Gloftrinid, 3.5 mg, се примјењује субкутано
у бутину (лијеву или десну) или у абдомен (са лијеве или десне стране).
Раствор треба инјектовати субкутано, под углом од 45 до 90°. Мјеста
примјене инјекције потребно је сукцесивно мијењати.
Уколико дође до појаве реакције на мјесту примјене након субкутане
инјекције лијека Gloftrinid, може се примијенити раствор лијека
Gloftrinid мање концентрације (Gloftrinid, 3.5 mg реконституисан на 1
mg/ml умјесто 2.5 mg/ml) субкутано или се препоручује прелазак на
интравенску инјекцију.
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима,
потражите одговарајуће информације у Сажетку карактеристика тих љекова.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу, на бор или неку од помоћних
супстанци (наведених у дијелу 6.1.)
Акутна дифузна инфилтративна обољења плућа и перикарда.
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима, за
додатне контраиндикације погледајте Сажетак карактеристика ових љекова.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Када се лијек Gloftrinid примјењује у комбинацији са другим љековима,
морате проучити Сажетак карактеристика ових љекова, прије започињања
лијечења лијеком Gloftrinid. Када се примјењује талидомид, потребна је
посебна пажња у вези са тестирањем на трудноћу и превентивне препоруке
уколико је потребно (погледати дио 4.6).
Интратекална примјена
Ненамјерна интратекална примјена бортезомиба довела је до смртних
случајева. Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију
примјењује се интравенски или субкутано. Лијек Gloftrinid, не смије се
примијенити интратекално.
Гастроинтестинална токсичност
Гастроинтестинална токсичност, укључујући мучнину, дијареју, повраћање и
опстипацију, врло често се јавља код лијечења бортезомибом. Повремено су
пријављени случајеви илеуса (погледати дио 4.8). Због тога, пацијенте
код којих се појави опстипација треба пажљиво пратити.
Хематолошка токсичност
Терапија бортезомибом је врло често повезана са хематолошким
токсичностима (тромбоцитопенија, неутропенија и анемија). У клиничким
испитивањима код пацијената са релапсом мултиплог мијелома, који су
лијечени бортезомибом, и код пацијената са претходно нелијечним лимфомом
мантле ћелија лијечених бортезомибом у комбинацији са ритуксимабом,
циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), једна од
најчешћих хематолошких токсичности била је пролазна тромбоцитопенија.
Број тромбоцита је био најнижи 11. дана сваког терапијског циклуса
бортезомибом и обично се враћао на почетне вриједности до сљедећег
циклуса. Није било доказа о кумулативној тромбоцитопенији. У испитивању
код пацијената са мултиплим мијеломом лијечених једним лијеком, најнижа
измјерена средња вриједност броја тромбоцита износила је приближно 40%
почетне вриједности, односно 50% у испитивању код пацијената са лимфомом
мантле ћелија. Код пацијената са узнапредовалим мијеломом, тежина
тромбоцитопеније била је повезана са бројем тромбоцита прије започињања
терапије: код почетног броја тромбоцита < 75 000/µl, 90% од 21
пацијената имало је ≤ 25 000/µl тромбоцита за вријеме испитивања,
укључујући њих 14% < 10 000/µl; насупрот томе, код почетног броја
тромбоцита > 75 000/µl, само 14% од 309 пацијената имало је ≤ 25 000/µl
тромбоцита за вријеме испитивања.
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија (исптивање LYM-3002), постојала
је виша инциденца (56.7% наспрам 5.8%) тромбоцитопеније степена ≥ 3 у
групи лијеченој бортезомибом (BR-CAP), у односу на групу која није
лијечена бортезомибом (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин и преднизон [R-CHOP]). Двије лијечене групе имале су сличну
укупну инциденцу догађаја крварења свих степена (6,3% у BR-CAP групи и
5,0% у R-CHOP групи) као и степена 3 и вишег за догађаје крварења
(BR-CAP: 4 пацијента [1,7%]; R-CHOP: 3 пацијента [1,2%]). У BR-CAP
групи, 22,5% пацијената примило је трансфузије тромбоцита у односу на
2,9% пацијента у R-CHOP групи.
Гастроинтестинално и интрацеребрално крварење било је пријављено током
терапије бортезомибом. Због тога је потребно одредити број тромбоцита
прије сваке дозе бортезомиба. Лијечење бортезомибом мора се прекинути
ако је број тромбоцита < 25 000/µl, а у случају примјене комбиноване
терапије са мелфаланом и преднизоном, када је број тромбоцита ≤ 30
000/µl (погледати дио 4.2). Могућу корист од лијечења треба пажљиво
оцијенити у односу на ризик, нарочито у случају умјерене до тешке
тромбоцитопеније и факторима ризика од крварења.
За вријеме лијечења бортезомибом потребно је често спроводити комплетне
анализе крвне слике са диференцијалном крвном сликом, укључујући и
укупан број тромбоцита. Треба размотрити трансфузију тромбоцитима, када
је то клинички оправдано (погледати дио 4.2).
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија, забиљежена је пролазна
реверзибилна неутропенија између циклуса, без доказа кумулативне
неутропеније. Број неутрофила је био најнижи 11. дана сваког циклуса
лијечења бортезомибом и обично се враћао на почетну вриједност до
сљедећег циклуса. У клиничком испитивању LYM-3002, потпора у виду
фактора стимулације колонија примијењена је код 78% пацијента у BR-CAP
групи и код 61% пацијента у R-CHOP групи. Будући да пацијенти са
неутропенијом имају повећан ризик од развој инфекција, они се морају
пратити на појаву знакова и симптома инфекција у циљу превенције и
правилног лијечења инфекције уколико до ње дође.
Фактори стимулације колонија гранулоцита могу се примијенити у случају
хематолошке токсичности у складу са стандардном локалном праксом.
Профилактичка примјена фактора стимулације колонија гранулоцита мора се
узети у обзир код поновљених кашњења примјена циклуса (погледати дио
4.2).
Реактивација вируса herpes zoster
Код пацијента који се лијече лијеком Gloftrinid препоручује се
антивирусна профилакса.
У клиничком испитивању фазе III код пацијената са претходно нелијеченим
мултиплим мијеломом, укупна инциденца реактивације вируса herpes zoster
била је чешћа код пацијената који су примали
бортезомиб+мелфалан+преднизон (14%), у односу на групу која је примала
мелфалан+преднизон (4%).
Код пацијената са лимфомом мантле ћелија (испитивање LYM-3002),
инциденца инфекције вирусом herpes zoster била је 6.7% у BR-CAP групи и
1.2% у R-CHOP групи (погледати дио 4.8).
Реактивација вируса хепатитиса Б (ХБВ) и инфекција
Када се ритуксимаб примјењује у комбинацији са бортезомибом, увијек се
мора обавити скрининг на ХБВ код пацијената са ризиком од ХБВ инфекције,
прије започињање терапије. Носиоци хепатитис Б вируса и пацијенти са
инфекцијом овим вирусом у анамнези, морају се пажљиво надгледати ради
детекције клиничких и лабораторијских знакова активне ХБВ инфекције
током и након примјене ритуксимаба у комбинацији са бортезомибом. Треба
размотрити примјену антивирусне профилаксе. За више информација
погледајте Сажетак карактеристика лијека за ритуксимаб.
Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ)
Врло су ријетко забиљежени случајеви John Cunningham-ове (JC) вирусне
инфекције са непознатим узроком, који су резултирали прогресивном
мултифокалном леукоенцефалопатијом (ПМЛ) и смрћу код пацијената
лијечених бортезомибом. Пацијенти код којих је дијагностификована ПМЛ,
претходно или истовремено су узимали имуносупресивну терапију. Већина
случајева ПМЛ-а била је дијагностификована унутар 12 мјесеци од примјене
прве дозе бортезомиба. Пацијенте је потребно пратити у регуларним
интервалима на појаву било ког новог или погоршање постојећих
неуролошких симптома или знакова који могу упућивати на ПМЛ, као дио
диференцијалне дијагнозе проблема са ЦНС-ом. Уколико се посумња на
дијагнозу ПМЛ, пацијента је потребно упутити на специјалистички преглед
и започети одговарајуће дијагностичке мјере за ПМЛ. Уколико се
дијагностификује ПМЛ, лијечење бортезомобом је потребно прекинути.
Периферна неуропатија
Лијечење бортезомибом врло је често повезано са периферном неуропатијом,
која је претежно сензорна. Међутим, пријављени су и случајеви тешке
моторне неуропатије са или без сензорне периферне неуропатије. Инциденца
периферне неуропатије повећава се у почетку лијечења, а запажено је да
је највећа током 5. циклуса.
Препоручује се да се пацијенти пажљиво прате због симптоме неуропатије,
као што су осјећај жарења, хиперестезија, хипоестезија, парестезија,
нелагодност, неуропатски бол или слабост.
У испитивању фазе III у којем је упоређивана интравенска примјена у
односу на субкутану примјену бортезомиба, инциденца периферне
неуропатије степена ≥ 2 била је 24% у групи која је примала лијек
субкутаном инјекцијом, и 41% у групи која је добијала лијек интравенском
инјекцијом (p = 0.0124). Периферна неуропатија степена ≥ 3 се јавила код
6% пацијената у групи која је добијала терапију субкутаном инјекцијом, у
односу на 16% у групи која је терапију добијала интравенском инјекцијом
(p = 0.0264). Инциденца периферене неуропатије свих степена приликом
интравенске примјене бортезомиба била је нижа у ранијим испитивањима са
бортезомибом примијењеним интравенски у односу на студију ММY-3021.
Пацијенте код којих се појави нова или им се погорша постојећа периферна
неуропатија треба подвргнути неуролошком прегледу, а по потреби им треба
промијенити дозу, режим дозирања или прелазак на субкутану примјену
(погледати дио 4.2). Неуропатија се лијечи супортивним мјерама и другим
терапијским методама.
Код пацијената који примају бортезомиб у комбинацији са љековима за које
је познато да су повезани са неуропатијом (нпр. талидомидом), треба
размотрити рано и редовно праћење симптома неуропатије која захтјева
хитно лијечење, путем неуролошке процјене, па је потребно размотрити
одговарајуће смањење дозе или обустављање терапије.
Поред периферне неуропатије, неуропатија аутономног нервног система може
да допринесе појави неких других нежељених дејстава, као што су
постурална хипотензија и тешка опстипација са илеусом. Подаци о
неуропатији аутономног нервног система и њеном утицају на развој
нежељених реакција су ограничени.
Епилептички напади
Епилептички напади су били повремено пријављени код пацијената без
претходних епилептичних напада или епилепсије у анамнези. Посебна пажња
је потребна код лијечења пацијената са било којим факторима ризика за
појаву епилептичких напада.
Хипотензија
Лијечење бортезомибом често је повезано са ортостатском/постуралном
хипотензијом. Већина нежељених реакција је благе до умјерене природе и
запажају се током цијелог лијечења. Пацијенти који су развили
ортостатску хипотензију за вријеме употребе бортезомиба (примијењеног
интравенски) нијесу имали знаке ортостатске хипотензије прије лијечења
бортезомибом. Код већине пацијената било је потребно лијечити
ортостатску хипотензију. Мали број пацијената са ортостатском
хипотензијом имао је синкопе. Ортостатска/постурална хипотензија није
била акутно изазвана болусном инфузијом бортезомиба. Механизам овог
догађаја није познат, мада дјелимично може да буде посљедица неуропатије
аутономног нервног система. Неуропатија аутономног нервног система може
да буде повезана са бортезомибом или бортезомиб може погоршати неко већ
постојеће стање, као што су дијабетичка неуропатија или амилоидна
неуропатија. Савјетује се опрез код лијечења пацијената који имају
синкопу у анамнези и примају љекове за које се зна да су повезани са
хипотензијом или који су дехидрирани усљед рекурентних дијареја или
повраћања. Лијечење ортостатске/постуралне хипотензије може укључивати
прилагођавање дозе антихипертензивних љекова, рехидрацију или примјену
минералокортикоида и/или симпатомиметика. Пацијенте је потребно
савјетовати да потраже савјет љекара уколико осјете симптоме
вртоглавице, ошамућености или несвјестице.
Синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије (PRES, од енгл.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Били су пријављени случајеви синдрома постериорне реверзибилне
енцефалопатије (PRES) код пацијената који су примали бортезомиб. PRES је
ријетко неуролошко стање које је често реверзибилно, брзо се развија, а
може се манифестовати епилептичким нападима, хипертензијом, главобољом,
летаргијом, конфузијом, сљепилом и другим визуелним и неуролошким
поремећајима. За потврду дијагнозе користи се снимање мозга, нарочито
магнетна резонанца (MRI, од енгл. Magnetic Resonance Imaging). Код
пацијената код којих се развије PRES, потребно је прекинути примјену
бортезомиба.
Срчана инсуфицијенција
Током лијечења бортезомибом су пријављени акутни развој или
егзацербација конгестивне срчане инсуфицијенције и/или новонастало
смањење ејекционе фракције лијеве коморе. Ретенција течности може бити
предиспонирајући фактор за појаву знакова и симптома срчане
инсуфицијенције. Пацијенте са факторима ризика за развој болести срца
или са постојећим срчаним обољењем потребно је пажљиво пратити.
Електрокардиограмске претраге
У клиничким испитивањима су пријављени изоловани случајеви продужења QТ
интервала, али узрочно-посљедична повезаност није установљена.
Плућни поремећаји
Код пацијената на терапији бортезомибом, пријављени су ријетки случајеви
акутних дифузних инфилтративних обољења плућа непознате етиологије, као
што је пнеумонитис, интерстицијална пнеумонија, инфилтрација плућа и
акутни респираторни дистрес синдром (АРДС) (погледати дио 4.8). Неки од
тих догађаја имали су смртни исход. Прије лијечења, препоручује се
радиографија грудног коша да би послужила као почетни налаз у случају
евентуалних посттерапијских промјена на плућима.
У случају појаве нових или погоршања постојећих плућних симптома (нпр.
кашаљ, диспнеја), пацијенте је потребно подвргнути брзој дијагностичкој
евалуацији и лијечити на одговарајући начин. Потребно је добро
размотрити однос користи и ризика прије наставка терапије бортезомибом.
Током клиничког испитивања, двоје пацијената (од укупно 2) који су
примали високу дозу цитарабина (2 g/m² на дан) континуираном инфузијом у
трајању од 24 сата са даунорубицином и бортезомибом због релапса акутне
мијелогене леукемије, умрло је усљед акутног респираторног дистрес
синдрома (АРДС) на почетку лијечења, а испитивање је прекинуто. Због
тога се не препоручује овај комбиновани режим са истовременом примјеном
високих доза цитарабина (2 g/m² на дан) континуираном инфузијом у
трајању од 24 сата.
Оштећење функције бубрега
Бубрежне компликације су честе код пацијената са мултиплим мијеломом.
Пацијенте са оштећењем функције бубрега потребно је пажљиво пратити
(погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Метаболизам бортезомиба се одвија у јетри дејством ензима јетре.
Изложеност бортезомибу повећана је код пацијената са умјереним или
тешким оштећењем функције јетре, па је код ових пацијената потребно
смањити дозе бортезомиба и потребно их је пажљиво пратити на знакове
токсичности (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Реакције јетре
Ријетки случајеви инсуфицијенције јетре су забиљежени код пацијената
који имају озбиљна основна обољења, и који су истовремено примали
бортезомиб и друге љекове. Друге пријављене реакције јетре су укључивале
пораст концентрације ензима јетре, хипербилирубинемију и хепатитис.
Такве промјене могу бити реверзибилне након прекида лијечења
бортезомибом (погледати дио 4.8).
Синдром лизе тумора
Будући да је бортезомиб цитотоксичан агенс који може брзо да уништи
малигне плазма ћелије и ћелије лимфома мантле ћелија, могу се појавити
компликације због синдрома лизе тумора. Ризик од синдрома лизе тумора
постоји код пацијената са великом туморском масом прије лијечења. Ове
пацијенте је потребно пажљиво пратити и предузети одговарајуће мјере
опреза.
Истовремена примјена других љекова
Пацијенте који примају бортезомиб у комбинацији са јаким инхибиторима
ензима CYP3А4 треба пажљиво пратити. Потребан је опрез кад се бортезомиб
комбинује са супстратима ензима CYP3А4 или CYP2C19 (погледати дио 4.5).
Потребно је потврдити нормалну функцију јетре и са опрезом приступити
пацијентима који узимају оралне хипогликемике (погледати дио 4.5).
Потенцијалне реакције посредоване имунокомплексима
Повремено су пријављене потенцијалне реакције посредоване
имунокомплексима, као што су реакција типа серумске болести,
полиартритис са осипом и пролиферативни гломерулонефритис. Примјену
бортезомиба потребно је прекинути ако се појаве озбиљне реакције.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
In vitro испитивања показују да је бортезомиб слаби инхибитор изоензима
цитохрома P450 (CYP) 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. На основу ограниченог
учешћа (7%) ензима CYP2D6 у метаболизму бортезомиба, не очекује се да ће
фенотип слабог CYP2D6 метаболизатора утицати на укупну расположивост
бортезомиба.
Испитивање интеракција љекова, којим је процјењиван утицај кетоконазола,
јаког CYP3А4 инхибитора, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), је показало просјечно повећање ПИК бортезомиба за 35%
(CI_(90%) [1,032 до 1,772]), базирано на подацима од 12 пацијената. Због
тога је потребно пажљиво пратити пацијенте кад им се даје бортезомиб у
комбинацији са јаким инхибиторима ензима CYP3А4 (нпр. кетоконазол,
ритонавир).
У испитивању интеракција љекова, којим је процјењиван утицај омепразола,
јаког инхибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), није било значајног утицаја на фармакокинетику
бортезомиба, базирано на подацима од 17 пацијената.
Испитивање интеракција љекова, којим је процјењиван утицај рифампицина,
јаког CYP3А4 индуктора, на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног
интравенски), показало је просјечно смањење ПИК бортезомиба за 45%,
базирано на подацима од 6 пацијента. Према томе се не препоручује
истовремена примјена бортезомиба и јаких индуктора ензима CYP3А4 (нпр.
рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и кантарионa), јер
ефикасност лијека може бити смањена.
У истом испитивању интеракција љекова у којем се процјењивао ефекат
дексаметазона, слабијег индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба
(примијењеног интравенски), није било значајног утицаја на
фармакокинетику бортезомиба, базирано на подацима од 7 пацијената.
Испитивање интеракција љекова у којем се процјењивао утицај мелфалана и
преднизона на фармакокинетику бортезомиба (примијењеног интравенски),
показало је средње повећање ПИК бортезомиба од 17%, базирано на подацима
од 21 пацијента, што се не сматра клинички значајним.
Током клиничких испитивања, хипогликемија је била повремено, а
хипергликемија често забиљежена код пацијента са дијабетесом који су
примали оралне хипогликемике. Код пацијента на терапији оралним
антидијабетицима који примају бортезомиб може бити потребно пажљиво
праћење нивоа глукозе у крви и прилагођавање дозе антидијабетика.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Контрацепција код мушкараца и жена
Мушкарци и жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасне мјере
контрацепције током терапије и до 3 мјесеца након терапије бортезомибом.
Трудноћа
Нема доступних клиничких података о изложености бортезомибу током
трудноће. Тератогени потенцијал бортезомиба није у потпуности испитан.
У претклиничким испитивањима, бортезомиб није имао утицај на
ембрионално/фетални развој пацова и кунића при највишим дозама које су
женке могле поднијети. Нијесу спроведена испитивања на животињама која
би утврдила ефекат лијека бортезомиб на порођај и постнатални развој
(погледати дио 5.3). Лијек Gloftrinid се не смије примјењивати током
трудноће, осим ако клиничко стање пацијенткиње не захтијева лијечење
лијеком Gloftrinid.
Ако се лијек Gloftrinid примјењује током трудноће, или ако пацијенткиња
остане у другом стању док примјењује овај лијек, пацијенткињу је
потребно упозорити на могући ризик за фетус.
Талидомид је активна супстанца за коју је познато да има тератогено
дејство за људе које изазива тешке, животно угрожавајуће дефекте
новорођенчета. Талидомид је контраиндикован током трудноће и код жена са
репродуктивним потенцијалом, осим уколико нијесу испуњени сви услови
предвиђени талидомидским програмом за спречавање трудноће. Пацијенти
који примају бортезомиб у комбинацији са талидомидом морају се
придржавати програма за спречавање трудноће. За додатне информације
погледајте Сажетак карактеристика лијека талидомида.
Дојење
Није познато да ли се лијек бортезомиб излучује у хумано млијеко. Будући
да постоји могућност озбиљних нежељених дејстава на одојче, женама се
савјетује да прекину дојење за вријеме терапије лијеком Gloftrinid.
Плодност
Нијесу спроведена испитивања утицаја бортезомиба на плодност (погледати
дио 5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лијек Gloftrinid може да има умјерен утицај на способност управљања
возилима и руковање машинама. Лијек Gloftrinid може врло често бити
повезан са умором, често са вртоглавицом, повремено са синкопом и често
са ортостатском/постуралном хипотензијом или замагљеним видом. Због
тога, пацијенти морају бити опрезни при вожњи или руковању машинама и
потребно им је савјетовати да не возе и не рукују машинама уколико се
јаве горе наведени симптоми (такође погледати и дио 4.8).
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Озбиљна нежељена дејства која су повремено пријављивана током лијечења
бортезомибом укључују: срчану инсуфицијенцију, синдром лизе тумора,
плућну хипертензију, синдром постериорне реверзибилне енцефалопатије,
акутне дифузне инфилтративне плућне поремећаје и ријетко неуропатију
аутономног нервног система.
Најчешће пријављена нежељена дејства током терапије бортезомибом су:
мучнина, дијареја, опстипација, повраћање, умор, пирексија,
тромбоцитопенија, анемија, неутропенија, периферна неуропатија
(укључујући сензорну), главобоља, парестезија, смањен апетит, диспнеја,
осип, herpes zoster и миалгија.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Мултипли мијелом
За нежељена дејства наведена у Табели 7, истраживачи су сматрали да
постоји барем могућност или вјероватност узрочно-посљедичне повезаности
сa бортезомибом. Списак нежељених дејстава је заснован на интегрисаним
подацима добијених од 5476 пацијента од којих је 3996 било лијечено
бортезомибом у дози од 1.3 mg/m² и укључен је у Табелу 7. Свеукупно,
бортезомиб је примијењен за лијечење мултиплог мијелома код 3974
пацијента.
Нежељена дејства, у даљем тексту, наведена су према органским системима
и учесталости. Учесталост нежељених дејстава је изражена као: веома
често (≥ 1/10); често (≥ 1/100 до < 1/10); повремено (≥ 1/1000 до <
1/100); ријетко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); веома ријетко (< 1/10 000),
непознато (не може се процијенити на основу доступних података). Унутар
сваке групе учесталости нежељена дејства су приказана према озбиљности,
по опадајућем редосљеду. Основ за израду Табеле 7 била је верзија 14.1
МеdDRA-е. Такође су укључена нежељена дејства забиљежена након стављања
лијека у промет, а које ниjeсу биле примијећене у клиничким
испитивањима.
Табела 7: Нежељена дејства код пацијента са мултиплим мијеломом, који су
лијечени бортезомибом у клиничким испитивањима и након стављања лијека у
промет, независно од индикација^(#)
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Класификација | Инциденца | Нежељена дејства |
| органских система | | |
+====================+=============+===================================+
| Инфекције и | Често | Herpes zoster (укључујући |
| инфестације | | дисеминовани и офталмички), |
| | | пнеумонија^(*), herpes |
| | | simplex^(*), гљивична |
| | | инфекција^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Инфекција^(*), бактеријске |
| | | инфекције^(*), вирусне |
| | | инфекције^(*), сепса (укључујући |
| | | септички шок)^(*), |
| | | бронхопнеумонија, херпес вирус |
| | | инфекција^(*), херпетични |
| | | менингоенцефалитис^(#), |
| | | бактеријемија (укључујући |
| | | стафилококну), хордеолум |
| | | (чмичак), инфлуенца, целулитис, |
| | | инфекција повезана са употребом |
| | | лијека, кожна инфекција^(*), |
| | | инфекција уха^(*), стафилококна |
| | | инфекција, инфекција зуба^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Менингитис (укључујући |
| | | бактеријски), инфекција |
| | | Epstein-Barr вирусом, генитални |
| | | херпес, тонзилитис, мастоидитис, |
| | | синдром поствирусног умора |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Неоплазме бенигне, | Ријетко | Малигна неоплазма, плазмоцитна |
| малигне и | | леукемија, карцином реналних |
| неспецифичне | | ћелија, ткивна маса - израслина, |
| (укључујући цисте | | гљивична микоза (Mycosis |
| и полипе) | | fungoides), бенигна неоплазма^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Тромбоцитопенија^(*), |
| лимфног система | | неутропенија^(*), анемија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Леукопенија^(*), лимфопенија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Панцитопенија^(*), фебрилна |
| | | неутропенија, коагулопатија^(*), |
| | | леукоцитоза^(*), лимфаденопатија, |
| | | хемолитичка анемија^(#) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Дисеминована интраваскуларна |
| | | коагулација, тромбоцитоза^(*), |
| | | синдром хипервискозности, |
| | | неспецифични поремећај |
| | | тромбоцита, тромботичка |
| | | микроангиопатија (укључујући |
| | | тромбоцитопенијску пурпуру) ^(#), |
| | | неспецифични поремећај крви, |
| | | хеморагијска дијатеза, лимфоцитна |
| | | инфилтрација |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји имуног | Повремено | Ангиоедем^(#), преосјетљивост^(*) |
| система | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Анафилактички шок, амилоидоза, |
| | | реакција преосјетљивости |
| | | посредована имуним комплексима |
| | | типа III |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Повремено | Cushing-ов синдром^(*), |
| ендокриног система | | хипертиреоидизам^(*), неадекватна |
| | | секреција антидиуретског хормона |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Хипотиреоидизам |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Смањен апетит |
| метаболизма и | | |
| исхране | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Дехидрација, хипокалијемија^(*), |
| | | хипонатријемија^(*), абнормална |
| | | глукоза у крви^(*), |
| | | хипокалцијемија^(*), поремећај |
| | | концентрације ензима^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Синдром лизе тумора, изостанак |
| | | успјешност раста^(*), |
| | | хипомагнезијемија^(*), |
| | | хипофосфатемија^(*), |
| | | хиперкалијемија^(*), |
| | | хиперкалцијемија^(*), |
| | | хипернатријемија^(*), абнормална |
| | | концентрација мокраћне |
| | | киселине^(*), дијабетес |
| | | мелитус^(*), ретенција течности |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Хипермагнезијемија^(*), ацидоза, |
| | | електролитни дисбаланс^(*), |
| | | преоптерећеност течностима, |
| | | хипохлоремија^(*), хиповолемија, |
| | | хиперхлоремија^(*), |
| | | хиперфосфатемија^(*), поремећај |
| | | метаболизма, недостатак витамина |
| | | Б комплекса, недостатак витамина |
| | | Б12, гихт, појачан апетит, |
| | | интолеранција на алкохол |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Психијатријски | Често | Поремећаји и сметње |
| поремећаји | | распложења^(*), анксиозни |
| | | поремећај^(*), поремећаји и |
| | | сметње спавања^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Ментални поремећај^(*), |
| | | халуцинације^(*), психотични |
| | | поремећај^(*), конфузија^(*), |
| | | немир |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Суицидалне мисли^(*), поремећај |
| | | прилагођавања, делиријум, смањени |
| | | либидо |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Неуропатије^(*,) периферна |
| система | | сензорна неуропатија, |
| | | дизестезија^(*), неуралгија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Моторна неуропатија^(*), губитак |
| | | свијести (укључујући синкопу), |
| | | вртоглавица^(*), дисгеузија^(*), |
| | | летаргија, главобоља^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Тремор, периферна сензомоторна |
| | | неуропатија, дискинезија^(*), |
| | | поремећаји церебеларне |
| | | координације и поремећаји |
| | | равнотеже^(*), губитак памћења |
| | | (искључујући деменцију)^(*), |
| | | енцефалопатија^(*), синдром |
| | | постериорне реверзибилне |
| | | енцефалопатије^(#), |
| | | неуротоксичност, поремећаји са |
| | | епилептичким нападима^(*), |
| | | постхерпетичка неуралгија, |
| | | поремећај говора^(*), синдром |
| | | немирних ногу, мигрена, ишијас, |
| | | поремећај пажње, абнормални |
| | | рефлекси^(*), паросмија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Церебралнo крварење^(*), |
| | | интракранијално крварење |
| | | (укључујући субарахноидално)^(*), |
| | | едем мозга, транзиторни |
| | | исхемијски напад, кома, |
| | | неравнотежа аутономног нервног |
| | | система, неуропатија аутономног |
| | | нерног система, кранијална |
| | | парализа^(*), парализа^(*), |
| | | пареза^(*), пресинкопа, синдром |
| | | можданог стабла, |
| | | цереброваскуларни поремећај, |
| | | лезије коријена нерва, |
| | | психомоторна хиперактивност, |
| | | компресија спиналних живаца, |
| | | неспецифични когнитивни |
| | | поремећај, моторна дисфункција, |
| | | неспецифични поремећај нервног |
| | | система, радикулитис, балављење, |
| | | хипотонија, Guillain-Barré-ов |
| | | синдром^(#), демијелинизирајућа |
| | | полинеуропатија^(#) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји на | Често | Отицање ока^(*), абнормалан |
| нивоу ока | | вид^(*), коњунктивитис^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Крварење у оку^(*), инфекција |
| | | очних капaка^(*), халазија^(#), |
| | | блефаритис^(#), запаљење ока^(*), |
| | | диплопија, суво око^(*), |
| | | иритација ока^(*), бол у предјелу |
| | | ока, појачана лакримација, |
| | | исцједак из ока |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Корнеалне лезије^(*), |
| | | егзофталмус, ретинитис, скотом, |
| | | неспецифични поремећај у предјелу |
| | | ока (укључујући и очне капке), |
| | | стечени дакриоаденитис, |
| | | фотофобија, фотопсија, оптичка |
| | | неуропатија^(#), различит степен |
| | | оштећења вида (до појаве |
| | | сљепила)^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | Вертиго^(*) |
| лабиринта | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Дисакузија (укључујући |
| | | тинитус)^(*), оштећење слуха (до |
| | | и укључујући глувоћу), |
| | | нелагодност у ушима^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Крварење у уху, вестибуларни |
| | | неуронитис, неспецифични |
| | | поремећај уха |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Кардиолошки | Повремено | Тампонада срца^(#), |
| поремећаји | | кардиопулмонални арест^(*), |
| | | фибрилација срца (укључујући |
| | | атријалну), срчана |
| | | инсуфицијенција (укључујући |
| | | инсуфицијенцију лијеве и десне |
| | | коморе)^(*), аритмија^(*), |
| | | тахикардија^(*), палпитације, |
| | | ангина пекторис, перикардитис |
| | | (укључујући перикардијални |
| | | излив)^(*), кардиомиопатија^(*), |
| | | вентрикуларна дисфункција^(*), |
| | | брадикардија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Атријални флатер, инфаркт |
| | | миокарда^(*), атриовентрикуларни |
| | | блок^(*), кардиоваскуларни |
| | | поремећај (укључујући кардиогени |
| | | шок), Torsade de pointes, |
| | | нестабилна ангина, поремећаји |
| | | срчаних залистака^(*), |
| | | инсуфицијенција коронарних |
| | | артерија, синусни арест |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Васкуларни | Често | Хипотензија^(*), ортостатска |
| поремећаји | | хипотензија, хипертензија^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Цереброваскуларни догађај^(#), |
| | | дубока венска тромбоза^(*), |
| | | крварење^(*), тромбофлебитис |
| | | (укључујући површински), колапс |
| | | циркулације (укључујући |
| | | хиповолемијски шок), флебитис, |
| | | црвенило уз осјећај врућине^(*), |
| | | хематоми (укључујући |
| | | периренални)^(*), слаба периферна |
| | | циркулација^(*), васкулитис, |
| | | хиперемија (укључујући |
| | | окуларну)^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Периферна емболија, лимфедем, |
| | | бљедоћа, еритромелалгија, |
| | | вазодилатација, дисколорација |
| | | вена, венска инсуфицијенција |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Респираторни | Често | Диспнеја^(*), епистакса, |
| торакални и | | инфекција горњих/доњих |
| медијастинални | | респираторних путева^(*), |
| поремећаји | | кашаљ^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Плућна емболија, плеурална |
| | | ефузија, плућни едем (укључујући |
| | | акутни), плућно алвеоларно |
| | | крварење^(#), бронхоспазам, |
| | | хронична опструктивна плућна |
| | | болест^(*), хипоксемија^(*), |
| | | конгестија респираторног |
| | | тракта^(*), хипоксија, |
| | | плеуритис^(*), штуцање, ринореја, |
| | | дисфонија, звиждање у грудима |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Респираторни застој, акутни |
| | | респираторни дистрес синдром, |
| | | апнеја, пнеумоторакс, ателектаза, |
| | | плућна хипертензија, хемоптиза, |
| | | хипервентилација, ортопнеја, |
| | | пнеумонитис, респираторна |
| | | алкалоза, тахипнеја, плућна |
| | | фиброза, бронхијални |
| | | поремећај^(*), хипокапнија^(*), |
| | | интерстицијска болест плућа, |
| | | инфилтрација плућа, стезање у |
| | | грлу, суво грло, повећана |
| | | секреција из горњих респираторних |
| | | путева, иритација грла, синдром |
| | | горњих респираторних путева који |
| | | је узрок кашља |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Мучнина и симптоми повраћања^(*), |
| поремећаји | | дијареја^(*), опстипација |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Гастроинтестинално крварење |
| | | (укључујући мукозно)^(*), |
| | | диспепсија, стоматитис^(*), |
| | | дистензија абдомена, |
| | | орофарингеални бол^(*), |
| | | абдоминални бол (укључујући |
| | | гастроинтестинални бол и бол у |
| | | слезини)^(*), поремећаји у |
| | | устима^(*), флатуленција |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Панкреатитис (укључујући |
| | | хронични)^(*), хематемеза, |
| | | отицање усана^(*), |
| | | гастроинтестинална опструкција |
| | | (укључујући опструкцију танког |
| | | цријева, илеус)^(*), нелагода у |
| | | абдомену, улцерације у |
| | | устима^(*), ентеритис^(*), |
| | | гастритис^(*), крварење десни, |
| | | гастроезофагеална рефлуксна |
| | | болест^(*), колитис (укључујући |
| | | clostridium difficile)^(*), |
| | | исхемијски колитис^(#), |
| | | гастроинтестинална упала^(*), |
| | | дисфагија, синдром иритабилног |
| | | цријева, неспецифични |
| | | гастроинтестинални поремећај, |
| | | обложен језик, поремећај |
| | | мотилитета гастроинтестиналног |
| | | тракта^(*), поремећај на нивоу |
| | | пљувачних жлијезда^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Акутни панкреатитис, |
| | | перитонитис^(*), едем језика^(*), |
| | | асцитес, езофагитис, хеилитис, |
| | | фекална инконтиненција, атонија |
| | | аналног сфинктера, фекалом^(*), |
| | | гастроинтестиналне улцерације и |
| | | перфорације^(*), гингивална |
| | | хипертрофија, мегаколон, ректални |
| | | исцједак, орофарингеални |
| | | мјехурићи^(*), бол у предјелу |
| | | усана, периодонтитис, аналне |
| | | фисуре, промјене уобичајеног рада |
| | | цријева, прокталгија, абнормална |
| | | столица |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Хепатобилијарни | Често | Абнормалне концентрације ензима |
| поремећаји | | јетре^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Хепатотоксичност (укључујући |
| | | поремећај јетре), хепатитис^(*), |
| | | холестаза |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Инсуфицијенција јетре, |
| | | хепатомегалија, Budd-Chiari-јев |
| | | синдром, цитомегаловирусни |
| | | хепатитис, хепатичкo крварење, |
| | | холелитијаза |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји коже и | Често | Осип^(*), пруритус^(*), еритем, |
| поткожног ткива | | сува кожа |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Мултиформни еритем, уртикарија, |
| | | акутна фебрилна неутрофилна |
| | | дерматоза, избијање кожних |
| | | промјена узроковано токсичним |
| | | ефектом лијека, токсична |
| | | епидермална некролиза^(#), |
| | | Stevens-Johnson-ов синдром^(#), |
| | | дерматитис^(*), поремећај |
| | | длаке^(*), петехије, екхимоза, |
| | | лезије коже, пурпура, кожни |
| | | нодули^(*), псоријаза, |
| | | хиперхидроза, ноћно знојење, |
| | | декубитални улкус^(#), акне^(*), |
| | | пликови^(*), поремећај |
| | | пигментације^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Кожна реакција, Jessner-ова |
| | | лимфоцитна инфилтрација, палмарно |
| | | плантарни синдром |
| | | еритродисестезије (синдром шака |
| | | стопало), поткожно крварење, |
| | | Livedo reticularis, кожна |
| | | индурација, папуле, реакција |
| | | фотоосјетљивости, себореја, |
| | | хладан зној, неспецифични кожни |
| | | поремећај, еритроза, кожни |
| | | чиреви, поремећај на нивоу нокта |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Мускуолоскелетни бол^(*) |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | | |
| ткива | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Mишићни спазам^(*), бол у |
| | | екстремитетима, мишићна слабост |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Мишићни трзаји, отицање зглобова, |
| | | артритис^(*), укоченост зглобова, |
| | | миопатија^(*), осјећај тежине |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Рабдомиолиза, синдром |
| | | темпоромандибуларног зглоба, |
| | | фистула, течност у зглобовима, |
| | | бол у вилици, поремећај костију, |
| | | инфекције и упале |
| | | мишићно-коштаног система и |
| | | везивног ткива^(*), синовијална |
| | | циста |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји бубрега | Често | Оштећење функције бубрега^(*) |
| и уринарног | | |
| система | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Акутна инсуфицијенција бубрега, |
| | | хронична инсуфицијенција |
| | | бубрега^(*), инфекција мокраћног |
| | | система^(*), знаци и симптоми |
| | | поремећаја уринарног тракта^(*), |
| | | хематурија^(*), ретенција |
| | | мокраће, поремећај мокрења^(*), |
| | | протеинурија, азотемија, |
| | | олигурија^(*), полакиурија |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Иритација мокраћне бешике |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Поремећаји | Повремено | Вагинално крварење, генитална |
| репродуктивног | | бол^(*), еректилна дисфункција |
| система и на нивоу | | |
| дојки | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Поремећај тестиса^(*), |
| | | простатитис, поремећај дојки код |
| | | жена, осјетљивост епидидимиса, |
| | | епидидимитис, пелвични бол, |
| | | улцерација на вулви |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Конгенитални, | Ријетко | Аплазија, гастроинтестиналне |
| насљедни и | | малформације, ихтиоза |
| генетски | | |
| поремећаји | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Пирексија^(*), умор, астенија |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Често | Едеми (укључујући периферне), |
| | | дрхтавица, бол^(*), |
| | | малаксалост^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Погоршање општег физичког |
| | | здравља^(*), едем лица^(*), |
| | | реакција на мјесту примјене^(*), |
| | | поремећај слузнице^(*), бол у |
| | | грудима, поремећај ходања, |
| | | осјећај хладноће, |
| | | екстравазација^(*), компликације |
| | | повезане са катетером^(*), |
| | | промјене у осјећају жеђи^(*), |
| | | нелагода у грудима, осјећај |
| | | промјене температуре тијела^(*), |
| | | бол на мјесту примјене^(*) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Смрт (укључујући изненадну), |
| | | мултиорганска инсуфицијенција, |
| | | крварење на мјесту примјене^(*), |
| | | хернија (укључујући хијатус)^(*), |
| | | поремећај зарашћивања^(*), упала, |
| | | флебитис на мјесту примјене^(*), |
| | | осјетљивост, улкус, иритабилност, |
| | | бол у грудима не-кардијалног |
| | | поријекла, бол на мјесту |
| | | катетера, осјећај страног тијела |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Испитивања | Често | Смањење тјелесне масе |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Повремено | Хипербилирубинемија^(*), |
| | | абнормалан налаз протеина^(*), |
| | | повећана тјелесна маса, |
| | | абнормални налаз крви^(*), |
| | | повећанa концентрација |
| | | C-реактивног протеина |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Абнормалне вриједности гасова у |
| | | крви^(*), абнормалности на |
| | | електрокардиограму (укључујући |
| | | продужење QТ интервала)^(*), |
| | | абнормалности у вриједности |
| | | INR^(*), снижен pH желуца, |
| | | повећана агрегација тромбоцита, |
| | | повишене вриједности тропонина I, |
| | | идентификација вируса и |
| | | серологија^(*), абнормалности |
| | | приликом анализе урина^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Повреде, тровања и | Повремено | Пад, контузија |
| процедуралне | | |
| компликације | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Ријетко | Реакције на мјесту трансфузије, |
| | | преломи^(*), ригор^(*), повреда |
| | | лица, повреда зглоба^(*), |
| | | опекотине, лацерација, |
| | | процедурални бол, радијацијске |
| | | повреде^(*) |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Оперативне и | Ријетко | Активација макрофага |
| медицинске | | |
| процедуре | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
^(*) Груписање више од једног MedDRA препорученог медицинског термина.
^(#) Нежељена дејства након стављања лијека у промет (постмаркетиншка).
Лимфом мантле ћелија (MCL)
Безбједносни профил бортезомиба код 240 пацијента са MCL лијечених са
1,3 mg/m² бортезомиба у комбинацији са ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), у односу на 242 пацијента
лијечених ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и
преднизоном [R-CHOP] био је релативно конзистентан са оним запаженим код
пацијената са мултиплим мијеломом, са главним разликама које су описане
испод. Додатно идентификована нежељена дејства повезана са примјеном
комбинованог лијечења (BR-CAP) била су хепатитис Б инфекција (< 1%) и
исхемија миокарда (1.3%). Слична инциденца ових догађаја у обје
испитиване групе, указала је на то да се ова нежељена дејства не могу
приписати самом бортезомибу. Значајне разлике у популацији пацијената са
MCL када се упореде са испитивањима са пацијентима са мултиплим
мијеломом биле су: ≥ 5% већа инциденца хематолошких нежељених дејстава
(неутропенија, тромбоцитопенија, леукопенија, анемија, лимфопенија),
периферна сензорна неуропатија, хипертензија, пирексија, пнеумонија,
стоматитис и поремећаји длакавости.
Нежељена дејства идентификована попут оних са инциденцом ≥ 1%, сличне
или веће инциденце у BR-CAP групи са барем могућом или вјероватном
узрочном повезаношћу са компонентама групе BR-CAP, наведене су у Табели
8 испод. Такође су укључена нежељена дејства идентификована у групи
BR-CAP за које су истраживачи сматрали да имају барем могућу или
вјероватну узрочну повезаност са бортезомибом на темељу историјских
података у испитивањима мултиплог мијелома.
Нежељена дејства у даљем тексту наведена су према класификацији
органских система и групи учесталости.
Учесталост се дефинише као: веома често (≥ 1/10); често (≥ 1/100 до <
1/10); повремено (≥ 1/1000 до < 1/100); ријетко (≥ 1/10 000 до <
1/1000); веома ријетко (< 1/10 000), непознато (не може се процијенити
на основу доступних података). Унутар сваке групе, учесталости нежељених
дејстава су приказане према озбиљности, по опадајућем редоследу. Основ
за израду табеле 8 била је верзија 16 MedDRA.
Табела 8: Нежељена дејства код пацијената са лимфомом мантле ћелија
лијечених BtzR-CAP у клиничким испитивањима
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Класификација | Инциденца | Нежељена дејства |
| органских система | | |
+====================+=============+====================================+
| Инфекције и | Веома често | Пнеумонија^(*) |
| инфестације | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Сепса (укључујући септички |
| | | шок)^(*), herpes zoster |
| | | (укључујући дисеминовани и |
| | | офталмички), херпес вирус |
| | | инфекција^(*), бактеријске |
| | | инфекције^(*), инфекција |
| | | горњих/доњих респираторних |
| | | путева^(*), гљивична |
| | | инфекција^(*), herpes simplex^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Хепатитис Б, инфекција^(*), |
| | | бронхопнеумонија |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Тромбоцитопенија^(*), фебрилна |
| лимфног система | | неутропенија, неутропенија^(*), |
| | | леукопенија^(*), анемија^(*), |
| | | лимфопенија^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Панцитопенија^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји имуног | Често | Преосјетљивост^(*) |
| система | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Анафилактичка реакција |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Смањени апетит |
| метаболизма и | | |
| исхране | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Хипокалијемија^(*), абнормална |
| | | концентрација глукозе у крви^(*), |
| | | хипонатријемија^(*), дијабетес |
| | | мелитус^(*), ретенција течности |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Синдром лизе тумора |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Психијатријски | Често | Поремећаји сна и сметње |
| поремећаји | | спавања^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Периферна сензорна неуропатија, |
| система | | дисестезија^(*), неуралгија^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Неуропатије^(*), моторна |
| | | неуропатија^(*), губитак свијести |
| | | (укључујући синкопу), |
| | | енцефалопатија^(*), периферна |
| | | сензо-моторна неуропатија, |
| | | вртоглавица^(*), дисгеузија^(*), |
| | | неуропатија аутономног нервног |
| | | система |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Дисбаланс аутономног нервног |
| | | система |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји ока | Често | Абнормалан вид^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | Дисакузија (укључујући |
| лабиринта | | тинитус)^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Вертиго^(*), оштећење слуха (до |
| | | појаве глувоће и укључујући |
| | | глувоћу) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Кардиолошки | Често | Фибрилација срца (укључујући |
| поремећаји | | атријалну), аритмија^(*), |
| | | инсуфицијенција срца (укључујући |
| | | инсуфицијенцију лијеве и десне |
| | | коморе)^(*), исхемија миокарда, |
| | | вентрикуларна дисфункција^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Кардиоваскуларни поремећај |
| | | (укључујући кардиогени шок) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Васкуларни | Често | Хипертензија^(*), хипотензија^(*), |
| поремећаји | | ортостатска хипотензија |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Респираторни, | Често | Диспнеја^(*), кашаљ^(*), штуцање |
| торакални и | | |
| медијастинални | | |
| поремећаји | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Акутни респираторни дистрес |
| | | синдром, плућна емболија, |
| | | пнеумонитис, плућна хипертензија, |
| | | плућни едем (укључујући акутни) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Mучнинa и симптоми повраћања^(*), |
| поремећаји | | дијареја^(*), стоматитис^(*), |
| | | констипација |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Гастроинтестинално крварење |
| | | (укључујући мукозно)^(*), |
| | | дистензија абдомена, диспепсија, |
| | | орофарингеална бол^(*), |
| | | гастритис^(*), улцерације у |
| | | устима^(*), нелагода у абдомену, |
| | | дисфагија, гастроинтестинална |
| | | упала^(*), бол у абдомену |
| | | (укључујући гастроинтестиналну бол |
| | | и бол у слезини)^(*), поремећај у |
| | | устима^(*) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Колитис (укључујући Clostridium |
| | | difficile)^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Хепатобилијарни | Често | Хепатотоксичност (укључујући |
| поремећаји | | поремећај јетре) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Повремено | Инсуфицијенција јетре |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Поремећај длакавости^(*) |
| поткожног ткива | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Пруритус^(*), дерматитис^(*), |
| | | осип^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји | Често | Мишићни спазми^(*), |
| мишићно-коштаног | | мускуло-скелетни бол^(*), бол у |
| система и везивног | | екстремитетима |
| ткива | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Поремећаји бубрега | Често | Инфекција уринарног система^(*) |
| и уринарног | | |
| система | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Пирексија^(*), умор, астенија |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Често | Едем (укључујући периферни), |
| | | дрхтавица, реакција на мјесту |
| | | инјекције^(*), малаксалост^(*) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Испитивања | Често | Хипербилирубинемија^(*), |
| | | абнормалан налаз анализе |
| | | протеина^(*), смањење тјелесне |
| | | масе, пораст тјелесне масе |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
^(*) Груписање више од једног MedDRA препорученог медицинског термина.
Опис одабраних нежељених дејстава
Реактивација вируса herpes zoster
Мултипли мијелом
Антивирусна профилакса примијењена је код 26% пацијента у групи која је
примала B+М+P. Инциденца јављања herpes zoster вируса у групи пацијента
која је примала B+М+P износила је 17% код оних који нијесу добили
антивирусну профилаксу, у односу на 3% пацијената који су добили
антивирусну профилаксу.
Лимфом мантле ћелија
Антивирусна профилакса била је примијењена код 137 од 240 пацијента
(57%) у BR-CAP групи. Инциденца јављања herpes zoster вируса међу
пацијентима у BR-CAP групи била је 10.7% за пацијенте којима није била
примијењена антивирусна профилакса, у поређењу са 3.6% код пацијената
којима је примјењена антивирусна профилакса (погледати дио 4.4).
Реактивација хепатитис Б вируса (ХБВ) и инфекција
Лимфом мантле ћелија
Инфекција ХБВ са смртним исходима забиљежена је код 0,8% (n=2)
пацијената у групи која није лијечена бортезомибом (R-CHOP групи:
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и код
0,4% (n=1) пацијената који су примали бортезомиб у комбинацији сa
ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP).
Укупна инциденца инфекција хепатитисом Б била је слична код пацијента
лијечених са BR-CAP и лијечених са R-CHOP (0,8% односно 1,2%).
Периферна неуропатија у комбинованим режимима дозирања
Мултипли мијелом
У испитивањима у којима је бортезомиб примијењен као индукциона терапија
у комбинацији са дексаметазоном (испитивање IFM-2005-01), и
дексаметазоном и талидомидом (испитивање ММY-3010), инциденца периферне
неуропатије у комбинованим режимима дозирања приказана је у Табели 9
доље:
Табела 9: Инциденца периферне неуропатије током индукционе терапије у
односу на токсичност и прекид лијечења због периферне неуропатије
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | IFM-2005-01 | MMY-3010 |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | VDDx | BDx | TDх | BTDх |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Инциденца PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| (%) | | | | |
| | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Сви степени PN | | | | |
| | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| ≥ Степен 2 PN | | | | |
| | | | | |
| ≥ Степен 3 PN | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Прекид | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| терапије због | | | | |
| PN (%) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BtzDx=бортезомиб,
дексаметазон; ТDx=талидомид, дексаметазон; BtzDx=бортезомиб, талидомид,
дексаметазон; PN=периферна неуропатија
Напомена: Периферна неуропатија укључује сљедеће термине: периферна
неуропатија, периферна моторна неуропатија, периферна сензорна
неуропатија и полинеуропатија
Лимфом мантле ћелија
У испитивању LYМ-3002 у којем је бортезомиб примијењен са ритуксимабом,
циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BtzR-CAP), инциденца
периферне неуропатије у комбинованом режиму дозирања приказана је у
Табели 10 испод:
Табела 10: Инциденца периферне неуропатије у испитивању LYМ-3002 према
токсичности и прекиду лијечења због периферне неуропатије
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | BtzR-CAP | R-CHOP |
| | | |
| | (N=240) | (N=242) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Инциденца PN (%) | 30 | 29 |
| | | |
| Сви степени PN | 18 | 9 |
| | | |
| ≥ Степен 2 PN | 8 | 4 |
| | | |
| ≥ Степен 3 PN | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Прекид трапије због | 2 | < 1 |
| PN (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
BtzR-CAP=бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и
преднизон;
R-CHOP=ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон;
PN=периферна неуропатија
Периферна неуропатија укључује сљедеће термине: периферна сензорна
неуропатија, периферна неуропатија, периферна моторна неуропатија и
периферна сензорно-моторна неуропатија
Старији пацијенти са лимфомом мантле ћелија
42.9% у групи пацијената који су примили BR-CAP било је узраста од 65-74
година, и 10,4% пацијената је било старости ≥ 75 година. Иако су код
пацијената старости ≥ 75 година оба терапијска режима била слабије
подношена, инциденца озбиљних нежељених дејстава у BtzR-CAP групи је
износила 68%, у поређењу са 42% у R-CHOP групи.
Значајне разлике у погледу безбједносног профила бортезомиба
примијењеног као монотерапија субкутано у односу на интравенску примјену
У испитивању фазе III пацијенти који су добијали бортезомиб субкутано у
поређењу са пацијентима који су га примали интравенски, укупно су имали
13% нижу инциденцу нежељених дејстава токсичности степена 3 или више,
које су произашле из лијечења и 5% нижу инциденцу обуставе терапије
бортезомибом. Укупна инциденца дијареје, гастроинтестиналног и
абдоминалног бола, астеније, инфекција горњег респираторног тракта и
периферне неуропатије, била је 12%-15% нижа у групи која је лијек
примала субкутано у односу на групу пацијената који су лијек примили
интравенски. Додатно, инциденца периферне неуропатије токсичности
степена 3 или више била је 10% нижа, а прекид примјене усљед периферне
неуропатије 8% нижи у групи са субкутаном у односу на интравенску
примјену лијека.
Код 6% пацијената је дошло до испољавања нежељених реакција локалног
карактера након субкутане примјене, и то углавном у виду црвенила.
Реакције су се у просјеку повукле након 6 дана, а код два пацијента била
је неопходна модификација дозе. Двоје (1%) пацијената је испољило тешке
реакције: пруритус у једном и црвенило у другом случају.
Инциденца смртног исхода за вријеме лијечења износила је 5% у групи која
је лијек добијала субкутано, и 7% када је лијек примјењиван интравенски.
Инциденца смртног исхода због “прогресије болести” била је 18% у групи
која је лијек добијала субкутано и 9% у групи која је лијек добијала
интравенски.
Понављaње лијечења код пацијента са релапсом мултиплог мијелома
У клиничкој студији у којој је лијечење бортезомибом примијењено поново
код 130 пацијента са релапсом мултиплог мијелома, а који су претходно
имали најмање парцијалан одговор на режим лијечења који је укључивао
бортезомиб, најчешће пријављена нежељена дејства (свих степени), која су
се јављала код барем 25% пацијента, била су: тромбоцитопенија (55%),
неуропатија (40%), анемија (37%), дијареја (35%) и констипација (28%).
Периферна неуропатија свих степена је запажена код 40%, а периферна
неуропатија степена ≥ 3 код 8,5% пацијената.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Код пацијената је прекомјерно дозирање, које је било веће од двоструке
препоручене дозе, било повезано са акутним почетком симптоматске
хипотензије и тромбоцитопеније са смртним исходима (погледати дио 5.3. о
претклиничким фармаколошким испитивањима кардиоваскуларне безбједности).
Специфичан антидот код предозирања бортезомибом није познат. У случају
предозирања потребно је пратити виталне знакове пацијента и примијенити
одговарајуће супортивне мјере за одржавање крвног притиска (на примјер,
надокнада течности, примијенити вазоконстрикторе и/или инотропне љекове)
и тјелесне температуре (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антинеопластични љекови, остали антинеопластици
АТЦ код: L01XG01
Механизам дејства
Бортезомиб је инхибитор протеазома. Он је специфично синтетисан да
инхибира химотрипсину сличну активност код 26S протеазома у ћелијама
сисара. 26S протеазом је велики протеински комплекс који разграђује
убиквитарне протеине. Пут убиквитин-протеазом игра кључну улогу у
регулацији метаболизма специфичних протеина и тако одржава хомеостазу
унутар ћелија. Инхибицијa 26S протеазома спрјечава ову циљну протеолизу
и дјелује на вишеструке сигналне каскаде унутар ћелија, што на крају
резултира смрћу туморске ћелије.
Бортезомиб је високо селективан за протеазоме. При концентрацијама од 10
µМ, бортезомиб не инхибира ниједан од бројних испитиваних рецептора и
протеаза и селективнији је више од 1500 пута за протеазом у односу на
сљедећи ензим по афинитету везивања. Кинетика инхибиције протеазома
процјењивана је in vitro, и показало се да се бортезомиб дисоцира из
протеазома са t_(½) од 20 минута, показујући тако да је инхибиција
протеазома бортезомибом реверзибилна.
Бортезомибом посредована инхибиција протеазома дјелује на туморске
ћелије на више начина, укључујући без ограничења, и промјену
регулаторних протеина који контролишу прогресију ћелијског циклуса и
активирање нуклеарног фактора капа B (NF-kB). Инхибиција протеазома
резултира заустављањем ћелијског циклуса и апоптозом. NF-kB је
транскрипцијски фактор чија је активација потребна за многе аспекте
туморогенезе, укључујући раст и преживљавање ћелија, ангиогенезу,
интеракције између ћелија и метастазирање. Код мијелома, бортезомиб
утиче на способност интеракције ћелија мијелома са микроокружењем костне
сржи.
Експерименти су показали да је бортезомиб цитотоксичан за разне врсте
туморских ћелија, и да су туморске ћелије осјетљивије од здравих ћелија
на проапоптотичке ефекте инхибиције протеазома. Бортезомиб смањује раст
тумора in vivo у многим претклиничким моделима тумора, укључујући
мултипли мијелом.
Подаци испитивања in vitro, ex vivo и на животињским моделима показују
да бортезомиб повећава диференцијацију и активност остеобласта и
инхибира функцију остеокласта. Ови ефекти су примијећени код пацијената
сa мултиплим мијеломом који су имали узнапредовалу остеолитичку болест и
лијечили се бортезомибом.
Клиничка ефикасност код претходно нелијечених пацијената са мултиплим
мијеломом
Проспективно, међународно, рандомизовано (1:1) клиничко испитивање фазе
III отвореног типа (ММY-3002 VISTA) које је укључило 682 пацијента,
спроведено је да би се утврдило да ли ће бортезомиб (1,3 mg/m²
примијењен интравенском инјекцијом) у комбинацији са мелфаланом (9
mg/m²) и преднизоном (60 mg/m²) довести до успоравања времена до
прогресије болести (ТТP од енгл. time to progression) у поређењу сa
мелфаланом (9 mg/m²) и преднизоном (60 mg/m²) код претходно нелијечених
пацијената са мултиплим мијеломом. Лијечење је примјењивано током
највише 9 циклуса (приближно 54 недјеље) и прекинуто је у почетној фази
због прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Просјечна старост
пацијента у испитивању износила је 71 годину, 50% су чинили мушкарци,
88% пацијената укључених у студију су били бијеле расе, а просјечни
резултат функционалног стања по Karnofsky за пацијенте је био 80.
Пацијенти су имали мијелом IgG/IgA/лаког ланца у 63%/25%/8% случајева,
просјечна вриједност хемоглобина је износила 105 g/l, а просјечна
вриједност броја тромбоцита 221.5 x 10⁹/l. Слични проценти пацијената
имали су клиренс креатинина ≤ 30 ml/мин (3% у свакој групи).
У вријеме унапријед планиране привремене анализе постигнут је примарни
параметар исхода, вријеме до прогресије, а пацијентима из групе М+P
понуђено је лијечење Btz+М+P. Просјечно праћење је износило 16.3
мјесеци. Финално ажурирање података о преживљавању је урађено након
средњег времена праћења од 60.1 мјесеци. Примијећено је статистички
значајно веће преживљавање у групи лијеченој љековима Btz+М+P (HR=0,695;
p=0,00043) успркос наредним терапијама које се заснивају на бортезомибу.
Средње вријеме преживљавања у терапијској групи која је примала Btz+М+P
износило је 56.4 мјесеци у поређењу са 43.1 мјесеца у групи која је
примала М+P. Резултати ефикасности су приказани у Табели 11.
Табела 11: Резултати ефикасности након финалног ажурирања података о
преживљавању у клиничком испитивању VISTA
+----------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| Крајња ефикасност | Btz+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| TTP-вијеме до | 101 (29) | 152 (45) |
| прогресије | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 20,7 мјесеци | 15,0 мјесеци |
| | | |
| | (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност^(c) | 0,000002 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Преживљавање без | 135 (39) | 190 (56) |
| прогресије | | |
| болести-PFS | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 18,3 мјесеца | 14,0 мјесеци |
| | | |
| | (16,6; 21,7) | (11,1; 15,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-виједност^(c) | 0,00001 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Укупно преживљавање* | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| | | |
| Догађаји (смрти) n | | |
| (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) | 56,4 мјесеца | 43,1 мјесец |
| | | |
| (95% CI) | (52,8; 60,9) | (35,3; 48,3) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567; 0,852) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност^(c) | 0,00043 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Стопа одговора | n=337 | n=331 |
| | | |
| популација^(e) n = | | |
| 668 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| p-вриједност^(d) | < 10⁻¹⁰ |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Смањење серумског M | n=336 | n=331 |
| прoтеина | | |
| | | |
| популација^(g) n=667 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Вријеме до првог | | |
| одговора у CR + PR | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек | 1,4 мјесеца | 4,2 мјесеца |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјечно^(a) | | |
| трајање одговора | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) | 24,0 мјесеца | 12,8 мјесеци |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) | 19,9 мјесеци | 13,1 мјесец |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Вријеме до сљедеће | 224 (61,5) | 260 (76,9) |
| терапије | | |
| | | |
| Догађаји n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Просјек^(a) (95% CI) | 27,0 мјесеци | 19,2 мјесеци |
| | | |
| | (24.7; 31,1) | (17,0; 21,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Однос ризика^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462; 0,671) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-вриједност | < 0,000001 |
+----------------------+-------------------------------------------------+
^(а) Kaplan-Meier-ова анализа
^(b) Процјена односа ризика (HR) темељи се на Cox-овом моделу
пропорционалног ризика прилагођеном према факторима стратификације:
ß₂-микроглобулину, албумину и регији. Однос ризика мањи од 1 показује да
VMP има предност.
^(c) Номинална p-вриједност заснована на стратификованом log-ранк тесту
прилагођеном за факторе стратификације: ß₂-микроглобулина, албумина и
регије
^(d) p-вриједност за степен одговора (CR+RP) из Cochran
Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста прилагођеног за факторе
стратификације
^(е) Популација сa одговором укључује пацијенте који имају мјерљиву
болест на почетку испитивања
^(f) CR=Комплетни одговор; PR=Парцијални одговор. EBMT критеријуми
^(g) Сви рандомизовани пацијенти са секрецијском болешћу
^(*) Ажурирано преживљавање на основу средњег времена трајања праћења од
60,1 мјесец
CI=Интервал поузданости
Пацијенти који испуњавају критеријуме за трансплантацију матичних ћелија
хематопоезе
Два рандомизована, отворена, мултицентрична испитивања фазе III
(IFM-2005-01, ММY-3010) су спроведена ради утврђивања безбједности и
ефикасности примјене бортезомиба у двоструким или троструким
комбинацијама са другим хемотерапеутицима, као индукциона терапија прије
трансплантације матичних ћелија код пацијената са претходно нелијеченим
мултиплим мијеломом.
У испитивању IFM-2005-01, бортезомиб је комбинован са дексаметазоном
[BtzDx, n=240] у поређењу са винкристином-доксорубицином-дексаметазоном
[VDDx, n=242]. Пацијенти у BDx групи примили су четири циклуса од 21
дан, од којих је сваки укључивао бортезомиб (1.3 mg/m² примијењен
интравенски два пута недјељно у данима 1., 4., 8. и 11.) и орални
дексаметазон (40 mg/дан у данима 1. до 4. и данима 9. до 12. у 1. и 2.
циклусу, и у данима 1. до 4. у 3. и 4. циклусу).
Аутологна трансплантација матичних ћелија је урађена код 198 (82%)
пацијената у VDDx групи, односно код 208 (87%) пацијента у BtzDx групи;
већина пацијената прошла је једну трансплантацију. Демографске
карактеристике пацијената и основне карактеристике болести биле су
сличне у обије терапијске групе. Медијана старости пацијента у
испитивању износила је 57 година, 55% били су мушкарци и 48% пацијената
имало је цитогенетику високог ризика. Медијана трајања лијечења је
износила 13 недјеља у групи VDDx и 11 недјеља у BtzDx групи. Медијана
броја циклуса које су примиле обије групе је износила 4. Примарни
параметар праћења ефикасности испитивања био је пост-индукциони ниво
одговора (CR+nCR). Статистички значајна разлика између CR и nCR била је
уочена у корист групе која је примала бортезомиб у комбинацији са
дексаметазоном. Секундарни параметри праћење ефикасности укључивали су
степен одговора након трансплантације (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),
преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати у
погледу ефикасности приказани су у Табели 12.
Табела 12: Резултати у погледу ефикасности из клиничког испитивања
IFM-2005-01
+-----------------------------+:-------------:+:-------------:+:---------------:+
| Параметри исхода | BtzDх | VDDх | Укупан одговор |
| | | | (OR); 95% CI; P |
| | | | вриједност^(a) |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 (ITT | |
| | популација) | популација) | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| RR (Постиндукциона) | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; | 2,58 (1,37; |
| | 19,7) | 10,0) | 4,85); 0,003 |
| ^(*)CR+nCR | | | |
| | 77,1 (71,2; | 60,7 (54,3; | 2,18 (1,46; |
| CR+nCR+VGPR+PR % | 82,2) | 66,9) | 3,24); < 0,001 |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| RR | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| (Посттрансплантацијска)^(b) | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR | 79,6 (73,.9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
CI=интервал поузданости; CR=комплетни одговор; nCR=близу комплетног
одговора; IТТ=Популација пацијената сa намјером лијечења; RR=стопа
одговора; Btz=бортезомиб; BtzDx=бортезомиб, дексаметазон;
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=врло добар парцијални
одговор; PR=парцијални одговор; ОR=однос изгледа.
^(*) Примарни параметaр исхода
^(а) ОR за стопе одговора засновано на Mantel-Haenszel-овом тесту
процјенe заједничког односа изгледа за стратификоване табеле;
p-вриједности заснованој на Cochran Mantel-Haenszel-овом тесту.
^(b) Односи се на степен одговора након друге трансплантације за
испитанике који су прошли другу трансплантацију (42/240 [18%] у BtzDx
групи и 52/242 [21%] у VDDx групи).
Напомена: ОR > 1 указује на предност за индукциону терапију која садржи
Btz.
У клиничком испитивању ММY-3010, индукциона терапија бортезомибом у
комбинацији са талидомидом и дексаметазоном [BtzТDx, n=130] је
упоређивана са лијечењем талидомид+дексаметазон [ТDx, n=127]. Пацијенти
у BtzТDx групи примили су шест циклуса од 4 недјеље, од којих је сваки
укључивао бортезомиб (1.3 mg/m² примијењен два пута недјељно у данима
1., 4., 8. и 11., након чега је услиједио седамнаестодневни период
одмора од 12. до 28. дана), дексаметазон (40 mg примијењен орално у
данима од 1. до 4. и данима од 8. до 11.) и талидомид (примијењен орално
50 mg на дан, у данима 1.-14., доза повећана на 100 mg у данима 15.-28.,
а након тога на 200 mg на дан).
Једна аутологна трансплантација матичних ћелија је урађена код 105 (81%)
пацијената, односно 78 (61%) пацијената у BtzТDx и ТDx групи.
Демографске карактеристике пацијената и основне карактеристике болести
биле су сличне у обије терапијске групе. Медијана старости пацијента у
групи BtzТDx је била 57 година, односно 56 година у ТDx групи, 99%
наспрам 98% пацијента били су бијеле расе, а 58% наспрам 54% били су
мушкарци. У BtzТDx групи, 12% пацијената је било класификовано као
цитогенетски високо ризично, у односу на 16% пацијената у ТDx групи.
Медијана трајања терапије је била 24 недјеље, а медијана броја примљених
циклуса лијечења је била 6.0 и била је конзистентна у терапијским
групама. Примарни параметари праћења ефикасности овог клиничког
испитивања били су постиндукциони и посттрансплантациони степени
одговора (CR+nCR). Статистички значајна разлика CR+nCR уочена је у
корист групе са бортезомибом у комбинацији са дексаметазоном и
талидомидом. Секундарни параметри праћења ефикасности су укључивали
преживљавање без прогресије и укупно преживљавање. Главни резултати
ефикасности приказани су у Табели 13.
Табела 13: Резултати ефикасности из клиничког испитивања ММY-3010
+------------------------+:-----------:+:------------:+:-----------------:+
| Параметри исхода | BtzТDх | ТDх | OR; 95% CI; P |
| | | | вриједност^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| MMY-3010 | N=130 | N=127 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | популација) | популација) | |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| ^(*)RR | 49,2 (40,4; | 17,3 (11,2; | 4,63 (2,61; |
| (Постиндукцијска) | 58,1) | 25,0) | 8,22); < |
| | | | 0,001^(a) |
| CR+nCR | 84,6 (77,2; | 61,4 (52,4; | |
| | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90; |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 6,27); < |
| | | | 0.001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| ^(*)RR | 55,4 (46,4; | 34,6 (26,4; | 2.34 (1,42; |
| (Посттрансплантациона) | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0.001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | 77,7 (69,6; | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); < |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
CI=интервал поузданости; CR=комплетни одговор; nCR=близу комплетног
одговора; IТТ=популација пацијената са намјером лијечења; RR=стопа
одговора; Btz=бортезомиб; BtzТDx=бортезомиб, талидомид, дексаметазон;
ТDx=талидомид, дексаметазон; PR=парцијални одговор; ОR=однос изгледа;
^(*) Примарни параметaр исхода
^(а) OR за стопе одговора засновано на Mantel-Haenszel-овом тесту
процјене заједничког односа изгледа за стратификоване табеле;
p-вриједности заснованој на Cochran Mantel-Haenszel-овом тесту.
Напомена: ОR > 1 указује на предност за индукциону терапију која садржи
Btz.
Клиничка ефикасност код пацијената са релапсом или рефракторним
мултиплим мијеломом
Безбједност и ефикасност примјене бортезомиба (примијењеног интравенски)
у препорученој дози од 1,3 mg/m² процјењиване су у 2 испитивања:
рандомизираном, компаративном испитивању фазе III (APEX), у односу на
дексаметазон (Dx), код 669 пацијената са релапсом или рефракторним
мултиплим мијеломом који су претходно примили 1-3 линије терапије, и
студија фазе II са једном групом од 202 пацијената са релапсом и
рефракторним мултиплим мијеломом, који су претходно примили најмање 2
линије терапије, а у току посљедње терапије је болест напредовала.
У студији фазе III, терапија бортезомибом значајно је продужила вријеме
до прогресије болести, и довела до значајног продужења преживљавања и
значајно већег степена одговора у поређењу са лијечењем дексаметазоном
(погледати Табелу 14) и то код свих пацијената, као и код пацијената
који су претходно примили једну линију терапије. Као резултат унапријед
планиране привремене анализе, у групи која је примала дексаметазон је
лијечење заустављено по препоруци комитета за праћење података и свим је
пацијентима рандомизованим да примају дексаметазон након тога понуђено
лијечење бортезомибом без обзира на стање болести. Због овог раног
преласка на други лијек, медијана трајања праћења преживјелих пацијента
износила је 8,3 мјесеца. И код пацијената који су били рефракторни на
задње претходно лијечење и оних који ниjeсу били рефракторни, укупно
преживљавање било је значајно дуже, а проценат одговора био је значајно
већи у групи која је примала бортезомиб.
Од 669 укључених пацијената, 245 (37%) били су узраста 65 година или
старији. Параметри одговора као и ТТP остали су значајно бољи у групи
која је примала бортезомиб независно од старости. Без обзира на нивое
ß₂-микроглобулина на почетку испитивања, сви параметри ефикасности
(вријеме до прогресије и укупно преживљавање, као и стопа одговора) били
су значајно бољи у групи која је примала бортезомиб.
У популацији са рефракторном болешћу у испитивању фазе II, одговор на
лијечењe утврдио је независни Одбор за процјену, а критеријуми за
одговор су преузети од Европске групе за трансплантацију костне сржи
(European Bone Marrow Transplant Group). Медијана преживљавања свих
укључених пацијената је била 17 мјесеци (распон < 1 до 36+ мјесеци). Ово
преживљавање је било веће од просјечног преживљавања од шест до девет
мјесеци које су очекивали консултанти-клинички истраживачи за сличну
популацију пацијената. Према резултатима мултиваријантне анализе, стопа
одговора није зависила од врсте мијелома, општег стања пацијената,
статуса делеције хромозома 13, као ни броја и врсте претходних лијечења.
Пацијенти који су претходно примили 2 до 3 линије терапије имали су
стопу одговора од 32% (10/32), а пацијенти који су претходно примили
више од 7 терапијских линија имали су стопу одговора од 31% (21/67).
Табела 14: Сажетак исхода болести у испитивањима фазе III (APEX) и фазе
II
+:-------------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+
| | Фаза III | Фаза III | Фаза III | Фаза II |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Сви пацијенти | 1 линија претходног | > 1 линије претходног | ≥ 2 |
| | | лијечења | лијечења | |
| | | | | претходне |
| | | | | линије |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Однос | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz |
| догађаја и | | | | | | | |
| времена | n=333^(a) | n=336^(a) | n=132^(a) | n=119^(a) | n=200^(a) | n=217^(a) | n=202^(a) |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| TTP, дани | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | [148, | [86, 128] | [188, | [105, | [129, | [84, 107] | [154, |
| | 211] | | 267] | 191] | 192] | | 281] |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 година | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| преживљавања, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Најбољи | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz | Dx | Btz |
| одговор | | | | | | | |
| | n=315^(c) | n=312^(c) | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
| (%) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)^(**) |
| | (6)^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR | 41 | 5 (2)^(b) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)^(**) |
| | (13)^(b) | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR | 121 | 56 | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)^(**) |
| | (38)^(b) | (18)^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)^(**) |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Просјечно | 242 (8,0) | 169 | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 | 385^(*) |
| трајање | | | | | | | |
| | | (5,6) | | | | (4,1) | |
| дани | | | | | | | |
| (мјесеци) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Вријеме до | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38^(*) |
| одговора | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR+PR (дани) | | | | | | | |
+---------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(а) Популација пацијената са намјером лијечења (IТТ од енгл. Intent to
treat).
^(b) p-вриједност из стратифицираног log-ранк теста; анализа по линији
лијечења искључује стратификацију по претходним лијечењима; p < 0.0001
^(c) Популација сa терапијским одговором укључује пацијенте који су
имали мјерљиву болест на почетку лијечења и примили су најмање 1 дозу
испитиваног лијека.
^(d) p-вриједност из Cochran Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста
прилагођена за факторе стратификације; анализа по линији терапије
искључује стратификацију по претходним лијечењима
^(*) CR+PR+MR ^(**)CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA= није примјењиво,
NE=није процијењено
ТТP-Вријеме до прогресије болести
CI=Интервал поузданости
Btz=бортезомиб; Dx=дексаметазон
CR=Комплетни одговор; nCR=близу комплетног одговора
PR=Парцијални одговор; MR=Минимални одговор
У студији фазе II, пацијенти који ниjeсу постигли оптимални терапијски
одговор код лијечења само бортезомибом могли су примити високу дозу
дексаметазона заједно са бортезомибом. Према плану испитивања, пацијенти
су могли примити дексаметазон ако је њихов одговор на лијечење само
бортезомибом био слабији од оптималног. Укупно је код 74 пацијената,
које је било могуће процјењивати, примијењен дексаметазон у комбинацији
са бортезомибом. Код 18% пацијената је постигнут одговор, или је
побољшан одговор примјеном ове комбинације [МR (11%) или PR (7%)].
Клиничка ефикасност при субкутаној примјени бортезомиба код пацијената
са релапсом/рефракторним мултиплим мијеломом
У отвореном, рандомизираном испитивању неинфериорности фазе III,
поређена је ефикасност и безбједност субкутане примјене бортезомиба, у
поређењу са интравенском примјеном. У испитивање је било укључено 222
пацијента са релапсом/рефракторним мултиплим мијеломом, који су били
рандомизовани у односу 2:1, како би примили бортезомиб у дози од 1.3
mg/m² било субкутано или интравенски, у 8 циклуса лијечења.
Пацијенти код којих није постигнут оптимални одговор (мање од потпуног
терапијског одговора [CR]) на монотерапију бортезомибом, након 4 циклуса
било је дозвољено да примају дексаметазон у дози од 20 mg дневно, на сам
дан примјене и дан након примјене бортезомиба.
Пацијенти са почетним нивоом периферне неуропатије степена ≥ 2 или са
бројем тромбоцита < 50 000/μl били су искључени из даљег испитивања.
Одговор је процијењен код укупно 218 пацијената.
У овом испитивању је постигнут примарни параметар исхода у смислу
неинфериорност за стопу одговора (CR+PR) након 4 терапијска циклуса
бортезомиба у монотерапији, примијењеног субкутано као и интравенски, а
она је износила 42% у обије групе. Додатно, секундарни параметар прађења
ефикасности повезане са одговором и временом до догађаја показали су
конзистентне резултате за субкутану и интравенску примјену (Табела 15).
Табела 15: Сажетак анализе ефикасности субкутане и интравенске примјене
бортезомиба
+-----------------+-----------------+:----------------+:---------------:+:---------------:+:----------------------:+:---------------:+
| | Бортезомиб примијењен и.в. | Бортезомиб примијењен с.к. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Популација процјењива на одговор | n = 73 | n = 145 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ниво одговора након 4 циклуса-n | 31 (42) | 61 (42) |
| (%) | | |
| | 0,00201 | 0,00201 |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 6 (8) | 9 (6) |
| p-вриједност^(a) | | |
| | 25 (34) | 52 (36) |
| CR n (%) | | |
| | 4 (5) | 9 (6) |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Ниво одговора након 8 циклуса-n | 38 (52) | 76 (52) |
| (%) | | |
| | 0,0001 | 0,0001 |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 9 (12) | 15 (10) |
| p-вриједност^(a) | | |
| | 29 (40) | 61 (42) |
| CR n (%) | | |
| | 7 (10) | 14 (10) |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Популација предвиђена за | n=74 | n=148 |
| терапију^(b) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| TTP (мјесецима) | 9,4 | 10,4 |
| | | |
| (95%CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| | | |
| Однос ризика (95%CI)^(c) | 0.839 (0,564; 1,249) | 0.839 (0,564; 1,249) |
| | | |
| p-вриједност | 0,38657 | 0,38657 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Преживљавање без прогресије | 8 | 10.2 |
| тумора (мјесеци) | | |
| | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| (95%CI) | | |
| | 0,824 (0,574; 1.183) | 0,824 (0,574; 1,183) |
| Однос ризика (95%CI)^(c) | | |
| | 0.295 | 0,295 |
| p-вриједност^(d) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Цјелокупно једногодишње | 76,7 | 72,6 |
| преживљавање (%)^(e) | | |
| | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
| (95%CI) | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------------------------------------------+
| ^(а) p-вриједност је за хипотезу неинфериорности према којој група која прима лијек субкутано задржава најмање 60% стопе одговора |
| у односу на групу која прима лијек интравенски |
| |
| ^(b) 222 испитаника било је укључено у испитивање; 221 испитаник је добијао бортезомиб као терапију |
| |
| ^(c) Процјена односа ризика се базира на Cox-овом моделу прилагођеном према факторима стратификације: ISS стадијума и број |
| претходних линија терапије. |
| |
| ^(d) Log ранк тест прилагођен према факторима стратификације: ISS стадијума и број претходних линија терапије. |
| |
| ^(е) Медијана трајања праћења је 11.8 мјесеци |
| |
| Комбиновано лијечење бортезомибом са пегилованим липозомалним доксорубицином (испитивање DOXIL-ММY-3001) |
| |
| Рандомизирано, отворено, мултицентрично клиничко испитивање фазе III са паралелним групама је спроведено код 646 пацијената и |
| поредило је безбједност и ефикасност терапије бортезомибом у комбинацији са пегилованим липозомалним доксорубицином, у односу на |
| монотерапију бортезомибом, код пацијената са мултиплим мијеломом који су барем једном претходно лијечени и код којих није дошло до |
| прогресије док су примали антрациклинско лијечење. Примарни параметар праћења ефикасности било је вријеме до прогресије (ТТP), док |
| су секундарни параметри праћења ефикасности били укупно преживљавање (ОS) или укупни степен одговора ОRR (CR+PR), користећи |
| критеријуме Европске групе за хематологију и трансплантацију костне сржи (EBMT од енгл. European Group for Blood and Маrrоw |
| Тransplantation). |
| |
| Протоколом дефинисана пријевремена анализа (заснована на 249 ТТP догађаја) била је окидач за пријевремени прекид студије због |
| недостатка ефикасности. Ова пријевремена анализа је показала редукцију ТТP ризика за 45% (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) за |
| пацијенте који су лијечени комбинацијом бортезомиба и пегилованим липозомалним доксорубицином. Средња вриједност ТТP-а је износила |
| 6,5 мјесеци у групи која је добијала бортезомиб у монотерапији, у односу са 9,3 мјесеци у групи која је добијала комбинацију |
| бортезомиба и пегилованог липозомалног доксорубицина. Ови резултати, иако ниjeсу потпуно завршени, представљали су коначну анализу |
| дефинисану планом испитивања. |
| |
| Коначна анализа за укупно преживљавање (ОS) направљена након медијане праћења у трајању од 8,6 година није показала значајну |
| разлику у ОS између двије лијечене групе. Медијана ОS била је 30,8 мјесеци (95% CI; 25.2-36.5 мјесеци) за пацијенте на |
| монотерапији бортезомибом, и 33.0 мјесеци (95% CI; 28,9-37,1 мјесеци) за пацијенте на комбинованом лијечењу бортезомибом са |
| пегилованим липозомалним доксорубицином. |
| |
| Комбиновано лијечење бортезомибом са дексаметазоном |
| |
| У недостатку студија у којима се директно пореди терапија бортезомибом и бортезомибом у комбинацији са дексаметазоном код |
| пацијената са прогресивним мултиплим мијеломом, спроведена је статистичка анализа упоредних парова (mached-pair analysis) са циљем |
| да се упореде резултати из нерандомизоване групе у којој је примијењен бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном (отворено |
| испитивање фазе II, ММY-2045), са резултатима добијеним у групи која је добијала бортезомиб у монотерапији, из других испитивања |
| фазе III (М34101-039 [APEX] и DOXIL ММY-3001), за исту индикацију. |
| |
| Анализа упоредних парова је статистичка метода у којој су пацијенти из терапијске групе (нпр. бортезомиб у комбинацији са |
| дексаметазоном) и пацијенти из упоредне групе (нпр. бортезомиб у монотерапији) могли да буду упоређивани узимајући у обзир |
| варијабилне факторе, при чему се пацијенти индивидуално упарују. На овај начин се минимизују ефекти скривених промјењивих фактора |
| када се процјењују ефекти терапије користећи нерандомизоване податаке. |
| |
| Идентификовано је 127 одговарајућих парова. Анализа је показала побољшани ОRR (CR+PR) (однос изгледа 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p< |
| 0,001), PFS (однос хазарда 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), ТТP (однос хазарда 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) за |
| бортезомиб у комбинацији са дексаметазоном у односу на монотерапију бортезомибом. |
| |
| Доступни су ограничени подаци о поновљеном лијечењу бортезомибом при релапсу мулитиплог мијелома. Отворено испитивање фазе II са |
| једном групом, ММY-2036 (RETRIVE), спроведено је како би се утврдиле ефикасност и безбједност поновљеног лијечења бортезомибом. |
| 130 пацијената (старијих од 18 година) са мултиплим мијеломом који су претходно постигли барем парцијалан одговор на терапијски |
| режим који је укључивао бортезомиб, су били поново лијечени након прогресије. Најмање 6 мјесеци након претходне терапије, |
| иницирана је примјена бортезомиба у посљедњој подношљивој дози од 1,3 mg/m² (n=93) или ≤ 1,0 mg/m² (n=37) примијењеним 1., затим |
| 4., 8. и 11. дана на сваке 3 недјеље у максимално 8 терапијских циклуса, било као монотерапија или у комбинацији са дексаметазоном |
| у складу са стандардним лијечењем. Дексаметазон је примијењен у комбинацији са бортезомибом код 83 пацијента у 1. циклусу, затим |
| код додатних 11 пацијената који су дексаметазон примили током поновног лијечења бортезомибом. |
| |
| Примарни параметар праћења исхода је представљао најбољи потврђени одговор на поновљену терапију, у складу са EBMT критеријумима. |
| Укупни степен најбољег одговора (CR+PR), за поновљену терапију код 130 пацијената износио је 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4). |
| |
| Клиничка ефикасност код претходно нелијеченог лимфома мантле ћелија |
| |
| Клиничко испитивање LYМ 3002 било је рандомизовано, отворено испитивање фазе III које је упоређивало ефикасност и безбједност |
| комбиноване примјене бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BtzR-CAP; n=243) у односу на |
| ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, и преднизон (R-CHOP; n=244) код одраслих пацијената са претходно нелијеченим |
| лимфомом мантле ћелија (степен II, III или IV). Пацијенти у групи лијеченој BtzR-CAP примили су бортезомиб (1.3 mg/m²; у данима |
| 1., 4., 8., 11., дани без лијека 12-21 дан), ритуксимаб у дози од 375 mg/m² и.в. 1. дана; циклофосфамид у дози од 750 mg/m² |
| и.в. 1. дана; доксорубицин у дози од 50 mg/m² и.в. 1. дана, и преднизон 100 mg/m² перорално од 1. до 5. дана током 21-дневног |
| терапијског циклуса бортезомибом. Пацијентима за које је одговор на лијечење први пут забиљежен у 6. циклусу, примијењена су два |
| додатна терапијска циклуса. |
| |
| Примарни параметар праћења ефикасности било је преживљавање без прогресије на основу процјене Независног одбора за процјену (од |
| енгл. Independent Review Committee, IRC). Секундарни параметри исхода су укључивали вријеме до прогресије (ТТP), вријеме до |
| сљедећег лијечења лимфома (од енгл. time to next anti-lyphoma treatment, ТNТ), трајање интервала без лијечења (од енгл. treatment |
| free interval ТFI), укупан степен одговора (од енгл. overall response rate, ОRR) и степен комплетног одговора (од енгл. Complete |
| response, CR/CRu), укупно преживљавање (од енгл. overall survival, ОS) и дужину трајања одговора. |
| |
| Демографски подаци и карактеристике болести на почетку испитивања генерално су биле добро избалансиране унутар двије лијечене |
| групе: медијана старости пацијената била је 66 година, 74% су били мушкарци, 66% су били бијеле расе, а 32% азијског поријекла, |
| 69% пацијената имало је позитиван аспират костне сржи и/или позитивну биопсију костне сржи на лимфомом мантле ћелија, 54% |
| пацијената имало је резултат Интернационалног индекса прогнозе (од енгл. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, и 76% имало је |
| стадијум IV болести. Трајање лијечења (просјек=17 недјеља) и трајање праћења (просјек=40 мјесеци) били су упоредиви у обије |
| лијечене групе. Просјечно 6 терапијских циклуса примили су пацијенти у обије лијечене групе, а 14% испитаника у BtzR-CAP групи и |
| 17% пацијената у R-CHOP групи примило је 2 додатна циклуса. Већина пацијената у обије групе је завршила лијечење: 80% у BtzR-CAP |
| групи и 82% у R-CHOP групи. Резултати ефикасности приказани су у Табели 16: |
| |
| Табела 16: Резултати ефикасности из испитивања LYМ-3002 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Резултат | BtzR-CAP | R-CHOP | | |
| ефикасност | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+ +-----------------+
| n: ITT | 243 | 244 | | |
| пацијенти | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Преживљавање без прогресија (IRC)^(a) | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Догађаји n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 | |
| | | | (0,50; 0,79) | |
| | | | | |
| | | | p-вриједност^(d) < | |
| | | | 0,001 | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+ +-----------------+
| Просјек^(c) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | | |
| (95% CI) | | | | |
| (мјесеци) | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Стопа одговора | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| n: пацијенти | 229 | 228 | | |
| процјењиви на | | | | |
| одговор | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Укупни | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 | |
| комплетни | | | (1,148; 2,481) | |
| одговор | | | | |
| (CR+CRu)^(f) | | | p-вриједност^(g)=0,007 | |
| n(%) | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
| Укупни одговор | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 | |
| | | | (0,749; 2,722) | |
| (CR+CRu+PR)^(h) | | | | |
| n(%) | | | p-вриједност^(g)=0,275 | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------------+-----------------+
^(а) Засновано на оцјени Независног одбора за процјену (IRC) (само
радиолошки подаци).
^(b) Процјена односа хазарда темељи се на Cox-овом моделу
стратифицираном према IPI ризику и стадијуму болести. Однос хазарда < 1
указује на предност за BtzR-CAP.
^(c) Засновано на Kaplan-Meier-овим процјенама.
^(d) Засновано на Log ранк тесту стратифицираном сa IPI ризиком и
стадијум болести.
^(е) Користи се Mantel-Haenszel-ова процјена заједничког односа изгледа
за стратифициране таблице, сa IPI ризиком и стадијумом болести као
стратификацијским факторима. Однос вјероватноће (ОR) > 1 указује на
предност за BtzR-CAP.
^(f) Укључује све CR+ CRu, према IRC, костну срж и LDH.
^(g) P-вриједност Cochran Mantel-Haenszel-овог hi-квадрат теста, сa IPI
и стадијумом болести као факторима стратификације.
^(h) Укључује све радиолошке CR+CRu+PR према IRC независно од потврде
костном сржи и LDH.
CR=Комплетни одговор; CRu=Непотврђени комплетни одговор; PR=Парцијални
одговор; CI=Интервал поузданости, HR=Однос хазарда;
ОR=Однос вјероватноће; IТТ=Популација намијењена за лијечење
Медијана преживљавања без прогресије према процјени испитивача износила
је 30,7 мјесеци у BtzR-CAP групи и 16,1 мјесеци у R-CHOP групи (однос
ризика [HR]=0,51; p<0,001). Запажено је статистички значајно побољшање
(p<0,001) у BtzR-CAP групи у односу на R-CHOP групу у вриједности
параметра ТТP (медијана 30,5 наспрам 16,1 мјесеци), ТNТ (медијана 44,5
наспрам 24,8 мјесеци) и ТFI (медијана 40,6 наспрам 20,5 мјесеци).
Медијана трајања комплетног одговора је износила 42,1 мјесец у BtzR-CAP
групи у односу на 18 мјесеци у R-CHOP групи. Трајање укупног одговора
било је 21,4 мјесеца дуже у BR-CAP групи (медијана 36,5 мјесеци у односу
15,1 мјесеци у R-CHOP групи). Финална анализа укупног преживљавања (ОS)
је извршена након медијане времена праћења од 82 мјесеци. Медијана
укупног преживљавања је износила 90,7 мјесеци у BtzR-CAP групи у
поређењу са 55,7 мјесеци у R-CHOP групи (HR=0,66; p=0,001). Уочена
финална медијана разлике у укупном преживљавању између двије терапијске
групе је износила 35 мјесеци.
Пацијенти претходно лијечени од амилоидозе лаких ланаца (АL)
Спроведено је испитивање отвореног, нерандомизованог типа фазе I/II да
би се утврдила безбједност и ефикасност примјене бортезомиба код
пацијената претходно лијечених од амилоидозе лаких ланаца (АL). Ниjeсу
примијећени нови безбједносни догађаји током испитивања, а у суштини
бортезомиб није довео до погоршања оштећења циљних органа (срце, бубрег
и јетра).
У експлоративној анализи ефикасности, стопа одговора од 67,3%
(укључујући CR стопу од 28,6%) према мјерењу хематолошког одговора
(М-протеин) забиљежена је код 49 процијењених пацијената лијечених
максималним допуштеним дозама од 1,6 mg/m² недјељно и 1,3 mg/m² двапут
недјељно. Приликом примјене ових доза, комбинована стопа једногодишњег
преживљавања износила је 88,1%.
Педијатријска популација
Европска Агенција за љекове је изузела обавезу подношења резултата
испитивања бортезомиба у свим подгрупама педијатријске популације у
мултиплом мијелому и у лимфому мантле ћелија (погледати дио 4.2 за
информације о педијатријској примјени).
Испитивање фазе II у којем су се испитивали активност, безбједност и
фармакокинетика у једној групи пацијената, спроведено од стране Групе за
дјечју онкологију (енгл. Childrens Oncology Group), процијенило је
активност додавања бортезомиба у поновно уведену хемиотерапију са више
љекова код педијатријских и младих одраслих пацијената са лимфоидним
малигним болестима (пре-Б-ћелијска акутна лимфобластна леукемија [АЛЛ],
Т-ћелијска АЛЛ и Т-ћелијски лимфобластни лимфом [ЛЛ]). Ефикасно поновно
увођење режима хемиотерапије са више љекова било је примијењено у 3
блока. Бортезомиб је био примијењен само у 1. и 2. блоку због
избјегавања могућег преклапања токсичности са истовремено примијењеним
љековима у блоку 3.
Комплетан одговор (енгл. complete response, CR) био је процијењен на
крају 1. блока. Код пацијената са Б-ћелијском АЛЛ са релапсом унутар 18
мјесеци од дијагнозе (n=27), стопа комплетног одговора била је 67% (95%
CI: 46, 84); стопа четворомјесечног преживљавања без догађаја била је
44% (95% CI: 26, 62). Код пацијената са Б-ћелијском АЛЛ са релапсом
унутар 18-36 мјесеци од дијагнозе (n=33), стопа комплетног одговора била
је 79% (95% CI: 61, 91) и стопа четворомјесечног преживљавања без
догађаја износила је 73% (95% CI: 54, 85). Степен комплетног одговора
код пацијената са Т-ћелијском АЛЛ са првим релапсом (n=22) био је 68%
(95% CI: 45, 86) и стопа четворомјесечног преживљавања без догађаја
износила је 67% (95% CI: 42, 83). Пријављени подаци о ефикасности
сматрају се неувјерљивима (погледати дио 4.2).
Укупно је било укључено и процијењено на безбједност 140 пацијената са
АЛЛ или ЛЛ; медијана старости износила је 10 година (распон од 1 до 26).
Нијесу забиљежена нова безбједоносна питања када је бортезомиб био додат
стандардној основној педијатријској хемиотерапији за пре-Б-ћелијску АЛЛ.
Сљедећа нежељена дејства (степена ≥ 3) забиљежена су у већој инциденци
код режима лијечења који садржи бортезомиб у односу на испитивање са
историјском контролом у којем је основни режим даван самостално: у 1.
блоку периферна сензорна неуропатија (3% наспрам 0%); илеус (2.1%
наспрам 0%); хипоксија (8% наспрам 2%). Нијесу доступне информације о
могућим посљедицама или степену повлачења периферне неуропатије у овом
испитивању. Такође су забиљежене више инциденце за инфекције са степеном
≥ 3 неутропеније (24% наспрам 19% у 1. блоку и 22% наспрам 11% у 2.
блоку), повишен АЛТ (17% наспрам 8% у 2. блоку), хипокалијемија (18%
наспрам 6% у 1. блоку и 21% наспрам 12% у 2. блоку), и хипонатријемија
(12% наспрам 5% у 1. блоку и 4% наспрам 0 у 2. блоку).
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након интравенске примјене болус дозе од 1,0 mg/m² односно 1,3 mg/m²,
код 11 пацијената са мултиплим мијеломом чије су вриједности клиренса
креатинина биле веће од 50 ml/мин, средње вриједности максималне
концентрације бортезомиба у плазми након прве дозе износиле су 57
односно 112 ng/ml. Након сљедећих доза, примијећене средње вриједности
максималне концентрације у плазми кретале су се у опсегу од 67 до 106
ng/ml за дозу лијека од 1,0 mg/m², односно 89 ng/ml до 120 ng/ml за дозу
лијека од 1,3 mg/m².
Након примјене интравенске болусне или субкутане инјекције у дози од 1,3
mg/m² код пацијената са мултиплим мијеломом (n=14 у групи са
интравенском примјеном и n=17 у групи са субкутаном примјеном), укупна
системска изложеност при поновљеном дозирању (ПИК_(last)) била је
једнака за субкутану и интравенску примјену. C_(max) након субкутане
примјене (20,4 ng/ml) била је нижа него код интравенске примјене (223
ng/ml). Геометријска средња вриједност за параметар ПИК_(trajanja)
износила је 0.99; а интервал поузданости од 90% био је у границама
80.18% - 122.80%.
Дистрибуција
Просјечни волумен дистрибуције (V_(d)) бортезомиба кретао се у опсегу од
1659 l до 3294 l, након једнократне или поновљене интравенске примјене
дозе од 1,0 mg/m² или 1,3 mg/m² код пацијената са мултиплим мијеломом.
Ови подаци упућују да се бортезомиб у великом степену дистрибуира у
периферна ткива. У распону концентрација бортезомиба од 0,01 до 1,0
μg/ml, везивање за протеине у хуманој плазми in vitro у просјеку је
износило 82,9%. Проценат везивања бортезомиба за протеине плазме није
зависио од концентрације.
Метаболизам
In vitro испитивања на хуманим микрозомима јетре и хуманим изоензимима
цитохрома P450 са експресијом cDNK показују да се бортезомиб примарно
оксидативно метаболише преко ензима цитохрома P450, 3А4, 2C19 и 1А2.
Главни метаболички пут је превођење бортезомиба у два метаболита без
бора (деборонизација), који се након тога хидроксилирају до неколико
метаболита. Деборонирани метаболити бортезомиба не дјелују као
инхибитори 26S протеазома.
Елиминација
Просјечно полувријеме елиминације (t_(1/2)) бортезомиба након
вишекратног дозирања кретало се у распону од 40 до 193 сата. Бортезомиб
се брже елиминише након прве дозе у односу на сљедеће дозе. Укупан
средњи клиренс након прве дозе износио је 102 l/h код дозе од 1,0 mg/m²
и 112 l/h код дозе од 1,3 mg/m², а након сљедећих доза кретао се у
распону од 15 до 32 l/h код дозе од 1,0 mg/m² и 18 до 32 l/h код дозе од
1,3 mg/m².
Посебне популације
Оштећење функције јетре
Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику бортезомиба процијењен
је у испитивању фазе I, током првог циклуса лијечења, укључујући 61
пацијента са примарно солидним туморима и различитим степеном оштећења
функције јетре, при дозама бортезомиба у распону од 0,5 до 1,3 mg/m².
У поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре, код пацијената
са благом инсуфицијенцијом јетре, није било промјене дозно-прилагођених
вриједности ПИК бортезомиба. Међутим, средње дозно-прилагођене
вриједности ПИК биле су повећане за приближно 60% код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре. Код пацијената са
умјереним или тешким оштећењем функције јетре препоручују се ниже
почетне дозе лијека, и ове је пацијенте потребно пажљиво пратити
(погледати дио 4.2, Табела 6).
Оштећење функције бубрега
Спроведено је фармакокинетичко испитивање код пацијената са различитим
степенима оштећења функције бубрега, који су према вриједностима
клиренса креатинина (CrCL) класификовани у сљедеће групе: нормално (CrCL
≥ 60 ml/мин/1,73m², n=12), благо (CrCL=40-59 ml/мин/1,73 m², n=10),
умјерено (CrCL=20-39 ml/мин/1,73 m², n=9) и тешко (CrCL < 20 ml/мин/1,73
m², n=3). Група пацијената на дијализи који су примали дозу након
дијализе такође је укључена у испитивање (n=8). Пацијентима су
примијењене интравенске дозе од 0,7 до 1,3 mg/m² бортезомиба два пута
недјељно. Изложеност бортезомибу (дозно-прилагођени ПИК и C_(max)) била
је компарабилна унутар свих група (погледати дио 4,2).
Узраст
Фармакокинетика бортезомиба била је окарактерисана након примјене
интравенске болус инјекције два пута недјељно у дози од 1,3 mg/m² код
104 педијатријска пацијента (узраста од 2 до 16 година) сa акутном
лимфобластичном леукемијом (АЛЛ) или акутном мијелоидном леукемијом
(АМЛ). На основу популацијске фармакокинетичке анализе, клиренс
бортезомиба повећавао се сa порастом површине тијела (енгл. body surface
area, BSA). Геометријска средина (%CV) клиренса била је 7,79 (25%)
l/h/m², волумен дистрибуције у стању динамичке равнотеже био је 834
(39%) l/m², и полувријеме елиминације било је 100 (44%) сати. Након
корекције за BSA ефекат, други демографски подаци као што су узраст,
тјелесна маса и пол ниjeсу имали клинички значајна дејства на клиренс
бортезомиба. BSA-нормализовани клиренс бортезомиба код педијатријских
пацијената био је сличан оном забиљеженом код одраслих.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
При концентрацијама од само 3,125 μg/ml, што је била најнижа испитивана
концентрација, бортезомиб је показао кластогену активност (структурне
хромозомске аберације) у in vitro испитивању хромозомских аберација
коришћењем јајних ћелија кинеског хрчка (CHP од енгл. Chinese hamster
ovary). Бортезомиб није показао генотоксичност у in vitro испитивању
мутагености (Ames-ов тест) и in vivo испитивању микронуклеуса код
мишева.
Испитивања развојне токсичности код пацова и кунића показала су
ембриофеталне леталне ефекте при дозама токсичним за скотну женку, али
не и директну ембриофеталну токсичност при дозама нижим од оних
токсичних по скотну женку. Ниjeсу спроведена испитивања утицаја на
плодност, али је урађена процјена репродуктивних ткива у општим
студијима токсичности. У шестомјесечном испитивању на пацовима, запажени
су дегенеративни ефекти како на тестисима тако и на јајницима. Стога
постоји велика вјероватноћа да би бортезомиб могао утицати на плодност
како на мужјака тако и на женке. Пери- и постнатална испитивања
токсичности ниjeсу спроведена.
У мултицикличним студијама опште токсичности спроведеним на пацовима и
мајмунима, главни циљни органи били су: гастроинтестинални тракт, што је
за резултат имало повраћање и/или дијареју; хематопоетска и лимфатична
ткива, што је резултирало цитопенијама у периферној крви, атрофијом
лимфног ткива и хематопоетском хипоцелуларношћу костне сржи; периферна
неуропатија (запажена код мајмуна, мишева и паса) која је захватала
аксоне сензорних нерава; и благе промјене на бубрезима. Сви ови циљни
органи су се дјелимично или потпуно опоравили након престанка лијечења.
На основу испитивања на животињама, чини се да је пролаз бортезомиба
кроз крвно-мождану баријеру ограничен, уколико уопште постоји, а значај
код људи није познат.
Фармаколошке студије кардиоваскуларне безбједности на мајмунима и псима
показују да су интравенске дозе које су приближно два до три пута веће
од препоручене клиничке дозе на бази mg/m² повезане са повећањем броја
откуцаја срца, смањењем контрактилности, хипотензијом и смрћу. Код паса
су смањена срчана контрактилност и хипотензија реаговали на акутну
интервенцију примјеном позитивних инотропних или пресорних љекова. Поред
тога, у испитивањима на псима, запажен је благи пораст коригованог QТ
интервала.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Манитол (Е421)
6.2. Инкомпатибилности
Лијек се не смије мијешати са другим љековима, осим оних наведених у
дијелу 6.6.
6.3. Рок употребе
Неотворена бочица
Три (3) године.
Реконституисани (припремљени) раствор
Доказана хемијска и физичка стабилност реконституисаног раствора у
примјени је 8 сати уколико се чува на температури од 25°C и релативном
влажношћу ваздуха од 60% у бочици или полипропиленском шприцу, на тамном
мјесту.
Са микробиолошке тачке гледишта, осим ако метода
реконституције/растварања искључује ризик од микрoбиолошке
контаминације, лијек треба примијенити одмах након припреме.
Ако се не примијени одмах, вријеме и услови чувања припремљеног раствора
до примјене одговорност су корисника.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек чувати у спољашњем паковању (картонској кутији) ради заштите од
свјетлости.
Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
За услове чувања након реконституције лијека погледати дио 6.3.
6.5. Врста и садржај паковања
Лијек Gloftrinid је пакован у стакленој бочици са гуменим чепом и
заштитним затварачем (“flip-off“) плаве боје.
Свако паковање садржи 1 бочицу (од 10 ml) за једнократну употребу.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Општа упозорења
Бортезомиб је цитотоксично средство. Стога, потребан је опрез приликом
руковања и припреме лијека Gloftrinid. Препоручује се ношење рукавица и
друге заштитне одјеће како би се спријечио додир са кожом.
Асептична техника рада мора се строго поштовати током цијелог поступка
руковањa лијеком Gloftrinid, будући да лијек не садржи конзервансе.
Ненамјерна интратекална примјена бортезомиба довела је до смртних
случајева. Лијек Gloftrinid, 3.5 mg прашак за раствор за инјекцију
намијењен је за интравенску или субкутану примјену. Лијек Gloftrinid не
смије се примијенити интратекално.
Упутство за реконституцију
Лијек Gloftrinid мора реконституисати здравствени радник
Интравенска инјекција
Сваку бочицу лијека Gloftrinid (номинални волумен бочице је 10 ml) треба
пажљиво реконституисати са 3.5 ml 9 mg/ml (0.9%) натријум хлорид
раствора за инјекцију, користећи шприц адекватне величине, без
одстрањивања гуменог чепа са бочице.
Растварање лиофилизираног прашка траје мање од 2 минуте.
Након реконституције 1 ml припремљеног раствора садржи 1 mg бортезомиба.
Припремљени раствор је бистар и безбојан са коначним вриједностима pH од
4 до 7.
Прије примјене, припремљени раствор треба визуелно прегледати на
присутност честица и промјену боје. Ако се уочи промјена боје или
присутност честица, припремљени раствор је потребно бацити.
Субкутана инјекција
Сваку бочицу лијека Gloftrinid (номинални волумен бочице је 10 ml) треба
пажљиво реконституисати са 1.4 ml 9 mg/ml (0.9%) натријум хлорид
раствора за инјекцију, користећи шприц адекватне величине без
одстрањивања гуменог чепа са бочице.
Растварање лиофилизираног прашка траје мање од 2 минуте.
Након реконституције 1 ml припремљеног раствора садржи 2.5 mg
бортезомиба. Припремљени раствор је бистар и безбојан са коначним
вриједностима pH од 4 до 7.
Прије примјене, припремљени раствор треба визуелно прегледати на
присутност честица и промјену боје. Ако се уочи промјена боје или
присутност честица, припремљени раствор је потребно бацити.
Начин одлагања
Лијек Gloftrinid је само за једнократну примјену.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/22/2076 - 5177
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
05.09.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2022. године