Glivec uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| GLIVEC^(®), film tablete, 100 mg |
| |
| pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta |
| |
| GLIVEC^(®), film tablete, 400 mg |
| |
| pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glivec^(®), 100 mg, film tablete |
| |
| Glivec^(®), 400 mg, film tablete |
+------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | imatinib |
+------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata). |
| |
| Jedna film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata). |
| |
| Lista pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Glivec 100 mg film tablete: Tamno-žute do narandžastosmeđe film tablete, okrugle sa oznakom ’’NVR’’ sa jedne strane i oznakom „ SA“ i podionom crtom sa druge strane. |
| |
| Glivec 400 mg film tablete: Tamno-žute do narandžastosmeđe, ovalne, bikonveksne, fasetirane film tablete sa utisnutom oznakom ’’NVR’’ sa jedne i ’’SL’’ sa druge strane. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glivec je indikovan u tretmanu: |
| |
| • kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+-Philadelphia chromosome (bcr-abl positive) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid leukaemia) za koju se |
| transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije |
| |
| • kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL –acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD-myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-platelet derived growth |
| factor receptor) |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRalfa rearanžmanom. |
| |
| Efekat lijeka Glivec na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen. |
| |
| Glivec je takođe indikovan u tretmanu: |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neoperabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST-gastrointestinal stromal tumors) |
| |
| - adjuvantna terapija odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od ponovnog javljanja |
| bolesti ne treba da primaju adjuvantnu terapiju. |
| |
| • kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija |
| |
| Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Glivec se bazira na cjelokupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora u Ph-+ALL, |
| MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora u HES/CEL, na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo sa |
| lijekom Glivec kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist |
| ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju treba da započne lijekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na odgovarajući način. |
| |
| Za doze od 400 mg i više (vidjeti preporuke za doziranje navedene ispod) dostupna je tableta od 400 mg (nedjeljiva). |
| |
| Propisana doza bi trebala da bude data oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati po 400 mg |
| dvaput na dan, ujutro i uveče. |
| |
| Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg i 200ml za tabletu od 400 mg) i |
| promiješati kašikom. Suspenzija se mora popiti odmah nakon potpunog raspada tablete (a). |
| |
| Doziranje za CML kod odraslih |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada postoje svi navedeni kriterijumi: blastociti <15% u krvi i kostnoj srži, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti >100 x |
| 10⁹/l. |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 600mg /dan za pacijente u ubrzanoj fazi. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali <30% u krvi ili kostnoj srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi |
| ili kostnoj srži (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 10⁹/l nevezano za terapiju. |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 600mg/dan za pacijente u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo |
| |
| ≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije. |
| |
| Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima, terapija lijekom Glivec, se nastavlja do progresije bolesti. Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije postizanja kompletnog citogenetskog odgovora. |
| |
| Može se razmotriti povećanje doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata sa hroničnom fazom bolesti, ili od 600 mg do maksimalnih 800 mg/dan (datog po 400 mg dvaput dnevno) kod pacijenata sa ubrzanom fazom ili blastnom krizom u |
| odsustvu teških neželjenih reakcija na lijek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora |
| poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze |
| s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama. |
| |
| Doziranje za CML kod djece |
| |
| Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m²). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lijek se može dati u vidu |
| jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podijeliti u dva |
| |
| davanja – jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2). Nema iskustava sa terapijom djece ispod 2 godine starosti. |
| |
| Povećanje doze od 340 mg/m² dnevno do 570 mg/m² dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema teških neželjenih reakcija na lijek, ni teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili |
| trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 |
| mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama. |
| |
| Doziranje za Ph+ ALL |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 600 mg/dan za pacijente sa Ph+ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja. |
| |
| Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je Glivec efikasan i bezbjedan kad se daje |
| |
| 600 mg/dan u kombinaciji sa hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lijekom Glivec može da varira sa |
| odabranim programom liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje lijeku Glivec je dalo bolje rezultate. |
| |
| Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ALL monoterapija lijekom Glivec sa 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti. |
| |
| Doziranje za MDS/MPD |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente sa MDS/MPD. |
| |
| Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, terapija lijekom Glivec se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci). |
| |
| Doziranje za HES/CEL |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 100 mg/dan za pacijente sa HES/CEL. |
| |
| Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju. |
| |
| Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje. |
| |
| Doziranje za GIST |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente sa neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST. |
| |
| Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija lijekom Glivec se nastavlja do progresije bolesti. U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Efekti prekidanja |
| terapije poslije postizanja terapijskog odgovara nisu ispitani. |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST. Optimalno trajanje terapije još uvek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja podržava ovu indikaciju je bila |
| 12 mjeseci. |
| |
| Doziranje za DFSP |
| |
| Preporučena doza lijeka Glivec je 800 mg/dan za bolesnike sa DFSP. |
| |
| Podešavanje doze kod neželjenih reakcija |
| |
| Nehematološke neželjene reakcije |
| |
| Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene lijeka Glivec, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga, terapija se shodno potrebama može nastaviti, zavisno od početne težine neželjenog |
| dejstva. |
| |
| Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalna gornja granica normale (IULN-institutional upper limit of normal) ili ako se jave transaminaze jetre >5 x IULN, treba prestati sa davanjem lijeka Glivec dok se nivoi bilirubina ne |
| vrate na < 1,5 × IULN, a nivoi transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija lijekom Glivec se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 |
| mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m²/dan. |
| |
| Hematološke neželjene reakcije |
| |
| U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je naznačeno u tabeli dolje. |
| |
| Podešavanje doze za neutropeniju i trombocitopeniju: |
| |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | HES/CEL (početna doza | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom | |
| | 100 mg) | | Glivec dok ne bude ANC ≥ 1,5 × | |
| | | i/ili | 10⁹/l a trombociti ≥ 75 × | |
| | | | 10⁹/l. | |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti terapiju lijekom | |
| | | | Glivec prethodnom dozom (tj. | |
| | | | prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Hronična faza HML, | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom | |
| | MDS/MPD i GIST (početna | | Glivec dok ne bude ANC ≥ 1,5 x | |
| | doza 400 mg) HES/CEL | i/ili | 10⁹/l a trombociti ≥ 75 × | |
| | (pri dozi od 400 mg) | | 10⁹/l. | |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l | | |
| | | | 2. Nastaviti liječenje lijekom | |
| | | | Glivec prethodnom dozom (tj. | |
| | | | prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 | |
| | | | × 10⁹/l i/ili trombociti < 50 × | |
| | | | 10⁹/l, ponoviti korak 1 i | |
| | | | nastaviti terapiju lijekom | |
| | | | Glivec sa smanjenom dozom od | |
| | | | 300 mg. | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Hronična faza CML kod | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom | |
| | pedijatrijskih | | Glivec dok ne bude ANC ≥ 1,5 × | |
| | pacijenata | i/ili | 10⁹/l a trombociti ≥ 75 ×10⁹/l. | |
| | | | | |
| | (pri dozi 340 mg/m²) | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju lijekom | |
| | | | Glivec prethodnom dozom (tj. | |
| | | | prije teške neželjene | |
| | | | reakcije). | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC < 1,0 | |
| | | | × 10⁹/l i/ili | |
| | | | | |
| | | | trombociti < 50 × 10⁹/l, | |
| | | | ponoviti korak 1 i nastaviti | |
| | | | terapiju lijekom Glivec sa | |
| | | | smanjenom dozom od 260 mg/m². | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Proveriti da li je | |
| | blastna kriza i Ph+ ALL | | citopenija u vezi sa leukemijom | |
| | (početna doza 600 mg) | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). | |
| | | | | |
| | | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana | |
| | | | s leukemijom, redukovati dozu | |
| | | | lijeka Glivec do 400 mg. | |
| | | | | |
| | | | 3. Ako citopenija perzistira 2 | |
| | | | nedjelje, redukovati dalje do | |
| | | | 300 mg. | |
| | | | | |
| | | | 4. Ako citopenija perzistira 4 | |
| | | | nedjelje a i dalje nema veze s | |
| | | | leukemijom, prekinuti terapiju | |
| | | | lijekom Glivec dok ne bude ANC | |
| | | | ≥ 1 × 10⁹/l a trombociti > 20 × | |
| | | | 10⁹/l, potom nastaviti terapiju | |
| | | | sa 300 mg. | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 × 10⁹/l | 1. Proveriti da li je | |
| | blastna kriza kod | | citopenija u vezi sa leukemijom | |
| | pedijatrijskih | i/ili | (aspirat srži ili biopsija). | |
| | pacijenata (početna | | | |
| | doza 340 mg/m²) | trombociti < 10 × 10⁹/l | 2. Ako citopenija nije povezana | |
| | | | s leukemijom, redukovati dozu | |
| | | | lijeka Glivec do 260 mg/m². | |
| | | | | |
| | | | 3. Ako citopenija traje 2 | |
| | | | nedjelje, redukovati dalje do | |
| | | | 200 mg/m². | |
| | | | | |
| | | | 4. Ako citopenija traje 4 | |
| | | | nedjelje a i dalje nema veze s | |
| | | | leukemijom, prekinuti Glivec | |
| | | | dok ne bude ANC ≥ 1 × 10⁹/l a | |
| | | | trombociti ≥ 20 × 10⁹/l, potom | |
| | | | nastaviti terapiju sa 200 | |
| | | | mg/m². | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | DFSP | ANC < 1,0 × 10⁹/l | 1. Prekinuti terapiju lijekom | |
| | | | Glivec dok ne bude ANC ≥ 1,5 × | |
| | (pri dozi 800 mg) | i/ili | 10⁹/l a trombociti ≥ 75×10⁹/l. | |
| | | | | |
| | | trombociti < 50 × 10⁹/l | 2. Nastaviti terapiju lijekom | |
| | | | Glivec sa 600 mg. | |
| | | | | |
| | | | 3. U slučaju recidiva ANC <1,0 | |
| | | | × 10⁹/l | |
| | | | | |
| | | | i/ili trombociti < 50 × 10⁹/l | |
| | | | ponoviti | |
| | | | | |
| | | | korak 1 i nastaviti terapiju | |
| | | | lijekom Glivec sa smanjenom | |
| +-------------------------+-------------------------+---------------------------------+ |
| | ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofiladozom od 400 mg. | |
| | | |
| | ^(a) javlja se nakon bar jednog mjeseca terapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa djecom obolelom od CML ispod 2 godine starosti (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Postoji ograničeno iskustvo kod djece sa Ph+ ALL i vrlo ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD i DFSP. Nema iskustava sa djecom ili adolescentima obolelim od GIST i HES/CEL. |
| |
| Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi |
| (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.2.). |
| |
| Klasifikacija disfunkcije jetre: |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Disfunkcija jetre | Testovi funkcije jetre | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Blaga | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN | |
| | | | |
| | | AST: >ULN (može biti normalan ili | | | je ukupni bilirubin >ULN) | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Umjerena | Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN | |
| | | | |
| | | AST: bilo koja | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Teška | Ukupni bilirubin: >3-10 ULN | |
| | | | |
| | | AST: bilo koja | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| |
| ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale za instituciju |
| |
| AST (aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza |
| |
| Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može redukovati ukoliko se ne |
| podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati usled nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% |
| pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kad se Glivec daje istovrijemeno sa drugim lijekovima, postoji mogućnost za interakcije lijekova. |
| |
| Potreban je oprez kada se Glivec koristi sa ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4, CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, pimozid) ili CYP2C9 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. |
| varfarin i ostali kumarinski derivati) (vidjeti odjeljak 4.5.) |
| |
| Istovremena primjena imatiniba i lijekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, |
| |
| rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost lijeku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih |
| induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Hipotireoidizam |
| |
| Kod tireoidektomisanih pacijenata na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lijekom Glivec (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona( TSH) kod ovih pacijenata |
| treba pažljivo pratiti. |
| |
| Hepatotoksičnost |
| |
| Metabolizam lijeka Glivec odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (vidjeti |
| odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba zapaziti da pacijenti sa GIST-om mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre. |
| |
| Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib |
| kombinuje u okviru hemioterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8). |
| |
| Retencija tečnosti |
| |
| Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lijek Glivec. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti |
| redovno mjere. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata |
| i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom. |
| |
| Pacijenti sa srčanom bolešću |
| |
| Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili |
| bubrežnom insuficijencijom treba procijenjivati i liječiti. |
| |
| Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gdje je zahvaćeno i srce, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili udruženi sa uvođenjem imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo |
| reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje |
| pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije. |
| |
| Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i |
| određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti |
| kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom. |
| |
| Gastrintestinalno krvarenje |
| |
| U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući |
| faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog |
| toka GIST, treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije kod svih pacijenata. |
| |
| Sindrom lize tumora |
| |
| Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Glivec (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Laboratorijski testovi |
| |
| Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lijekom Glivec. Terapija pacijenata sa CML lijekom Glivec povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum |
| bolesti koji se liječi i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lijekom Glivec može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku |
| 4.2. |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju Glivec treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu). |
| |
| Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji |
| vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi |
| (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koje se javljalo kod djece i pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. Nisu poznati dugotrajni efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje |
| rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi: |
| |
| Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti |
| imatinibu (srednja C_(max) imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se Glivec daje sa |
| inhibitorima grupe CYP3A4. |
| |
| Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi: |
| |
| Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost lijeku Glivec, |
| potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg lijeka Glivec rezultovala je sniženjem C_(max) i PIK_((0-∞)) za najmanje 54%, odnosno |
| 74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih lijekom Glivec dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i |
| fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba. |
| |
| Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi može da mijenja Glivec |
| |
| Imatinib povećava srednju C_(max) i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje lijeka Glivec sa supstratima CYP3A4 koji imaju uski terapijski |
| prozor (npr. ciklosporin ili pimozid). Glivec može da poveća koncentracije drugih lijekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA |
| reduktaze, tj. statini, itd.). |
| |
| S obzirom da se varfarin metaboliše pomoću CYP2C9, pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin. |
| |
| In vitro Glivec inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, |
| gdje su C_(max) i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI |
| |
| [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskim terapijskim prozorom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji |
| metoprololom treba klinički pratiti. |
| |
| In vitro, Glivec inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo poslije davanja 400 mg lijeka Glivec i 1000 mg paracetamola. Više doze lijeka Glivec i paracetamola nisu |
| ispitivane. |
| |
| Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze lijeka Glivec i paracetamol. |
| |
| Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje Glivec, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za |
| sada nepoznat. |
| |
| Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem lijeka Glivec sa hemoterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lijekova iz protokola hemoterapije nisu dobro utvrđene. Neželjena |
| reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga davanje lijeka |
| Glivec u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nema adekvatnih podataka o primjeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Glivec ne treba primjenjivati tokom trudnoće |
| osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus. |
| |
| Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije. |
| |
| Dojenje |
| |
| Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije |
| lijeka u mlijeku i plazmi majke ispitivan u jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu |
| količinu mlijeka koju novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nijesu poznati, žene koje su na terapiji |
| imatinibom ne bi trebale dojiti. |
| |
| Plodnost |
| |
| U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3.). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju Glivec i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti zabrinuti zbog |
| svoje plodnosti trebaju se posavjetovati sa svojim ljekarom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijente treba posavjetovati, da mogu da osjete neželjena dejstva poput ošamućenosti , zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i |
| istovremeno davanje brojnih drugih lijekova. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj |
| fazi nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST ispitivanju, davanje lijeka je prekinuto usled neželjenih reakcija kod 4% pacijenata. |
| |
| Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se više viđala kod pacijenata sa CML nego kod pacijenata sa GIST, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskom |
| GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). |
| GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i |
| osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, |
| ili smanjivanjem doze lijeka Glivec. |
| |
| Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. |
| |
| Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim |
| ukidanjem terapije lijekom Glivec, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom |
| pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Neželjene reakcije |
| |
| Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), |
| povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća. |
| |
| Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1, zasnovane su na glavnim registracionim studijama. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije u kliničkim studijama |
| |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | herpes zoster, herpes simplijeks, | |
| | | nazofaringitis, pneumonija¹, sinuzitis, | |
| | | celulitis, infekcija gornjeg | |
| | | respiratornog trakta, influenca, | |
| | | infekcija urinarnog trakta, | |
| | | gastroenteritis, sepsa | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | gljivična infekcija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | sindrom lize tumora | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | neutropenija, trombocitopenija, anemija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često | pancitopenija, febrilna neutropenija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | trombocitemija, limfopenija, depresija | |
| | | kostne srži, eozinofilija, | |
| | | limfadenopatija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | hemolitička anemija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | anoreksija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hipokalijemija, povećan apetit, | |
| | | hipofosfatemija, smanjen apetit, | |
| | | dehidracija, giht, hiperurikemija, | |
| | | hiperkalcijemija, hiperglikemija, | |
| | | hiponatrijemija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | hiperkalijemija, hipomagnezijemija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | insomnija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | depresija, smanjen libido, anksioznost | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | stanje konfuzije | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | glavobolja² | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | ošamućenost, parestezija, poremećaj | |
| | | ukusa, hipoestezija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | migrena, somnolencija, sinkopa, | |
| | | periferna neuropatija, poremećaj | |
| | | pamćenja, išijas, sindrom nemirne noge, | |
| | | tremor, cerebralna hemoragija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | povišen intrakranijalni pritisak, | |
| | | konvulzije, optički | |
| | | | |
| | | neuritis | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | edem kapaka, povećana lakrimacija, | |
| | | konjunktivalna hemoragija, | |
| | | konjunktivitis, suvo oko, zamagljen vid | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | iritacija oka, bol u oku, orbitalni | |
| | | edem, skleralna hemoragija, retinalna | |
| | | hemoragija, blefaritis, makularni edem | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | katarakta, glaukom, edem papile | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji uha i labirinta | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | lupanje srca, tahikardija, kongestivna | |
| | | srčana insuficijencija³, plućni edem | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | aritmija, atrijumska fibrilacija, srčani | |
| | | zastoj, infarkt miokarda, angina | |
| | | pektoris, perikardna efuzija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji ⁴ | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | crvenilo, hemoragija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hipertenzija, hematom, periferna | |
| | | hladnoća, hipotenzija, Raynaud-ov | |
| | | fenomen | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, grudni i medijastinumski poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | dispnea, epistaksa, kašalj | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | pleuralna efuzija⁵, faringolaringealni | |
| | | bol, faringitis | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | pleuritični bol, plućna fibroza, plućna | |
| | | hipertenzija, plućna hemoragija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | mučnina, dijareja, povraćanje, | |
| | | dispepsija, abdominalni bol⁶ | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | flatulencija, distenzija abdomena, | |
| | | gastro-ezofagusni refluks, konstipacija, | |
| | | suva usta, gastritis | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | stomatitis, ulceracije u ustima, | |
| | | gastrointestinalna | |
| | | | |
| | | hemoragija⁷, podrigivanje, melena, | |
| | | ezofagitis, ascit, gastrični ulkus, | |
| | | hematemeza, heilitis, disfagija, | |
| | | | |
| | | pankreatitis | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | kolitis, ileus, inflamatorna bolest | |
| | | crijeva | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | povišenje jetrinih enzima | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | insuficijencija jetre⁸, nekroza jetre | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | periorbitalni edem, | |
| | | dermatitis/ekcem/osip | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | svrab, otok lica, suva koža, eritem, | |
| | | alopecija, noćna znojenja, reakcija | |
| | | fotosenzitivnosti | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | pustulozni osip, kontuzija, pojačano | |
| | | znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana | |
| | | sklonost modricama, hipotrihoza, | |
| | | hipopigmentacija kože, eksfolijativni | |
| | | dermatitis, lomljenje noktiju, | |
| | | folikulitis, petehije, psorijaza, | |
| | | purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne | |
| | | erupcije | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | akutna febrilna neutrofilna dermatoza | |
| | | (Sweet-ov sindrom), obezbojenje nokata, | |
| | | angioneurotski edem, vezikulni osip, | |
| | | eritema multiforme, leukocitoklastni | |
| | | vaskulitis, Stevens-Johnson-ov sindrom, | |
| | | akutni generalizovani pustulozni | |
| | | egzantem (AGPE) | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Mišićnoskeletni i poremećaji vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | mišićni spazam i grčevi, mišićnoskeletni | |
| | | bol uključujući mijalgiju, artralgiju, | |
| | | bol u kostima⁹ | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | otok zglobova | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | krutost zglobova i mišića | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | mišićna slabost, artritis, | |
| | | rabdomioliza/miopatija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Bubrežni i urinarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | bubrežni bol, hematurija, akutna | |
| | | bubrežna insuficijencija, povećana | |
| | | učestalost mokrenja | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, | |
| | | menoragija, neuredna menstruacija, | |
| | | seksualna disfunkcija, bol u | |
| | | bradavicama, uvećanje dojki, edem | |
| | | skrotuma | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | Hemoragija žutog tijela/hemoragija | |
| | | ovarijalne ciste | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene lijeka | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | retencija tečnosti i edem, zamor | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, | |
| | | ukočenost | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | bol u grudima, slabost | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Veoma često: | povećanje tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Često: | smanjene tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | povećanje nivoa kreatinina u krvi, | |
| | | povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, | |
| | | povećanje laktat dehidrogenaze u krvi, | |
| | | povećanje alkalne fosfataze u krvi | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | povećanje amilaze u krvi | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+ |
| |
| ¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći |
| |
| kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML. |
| |
| ⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i transformisanom CML (CML-AP i CML-BC). |
| |
| ⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML. |
| |
| ⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod pacijenata sa GIST-om. |
| |
| ⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre. |
| |
| ⁹ Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML nego kod onih sa |
| |
| GIST-om. |
| |
| Sljedeći tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa lijekom Glivec. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih |
| farmakoloških studija i istraživačkih studija sa neodobrenim indikacijama. Pošto su ove reakcije prijavljene od strane populacije neprecizne veličine, nije uvek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost |
| sa izlaganjem imatinibu. |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije iz postmarketinških izveštaja |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Neoplazme benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | tumorska hemoragija/tumorska | |
| | | nekroza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | anafilaktički šok | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | cerebralni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | krvavljenje u staklastom tijelu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | perikarditis, srčana tamponada | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | tromboza/embolija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, grudni i medijastinumski poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | akutna respiratorna | |
| | | insuficijencija¹, intersticijsumska | |
| | | plućna bolest | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | ileus/crevna opstrukcija, | |
| | | gastrointestinalna perforacija, | |
| | | divertikulitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | sindrom palmoplantarne | |
| | | eritrodizestezije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | lihenoidna keratoza, lihen planus | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | toksična epidermalna nekroliza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Mišićnoskeletni i poremećaji vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | avaskularna nekroza/ nekroza kuka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | usporen rast kod djece | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| ¹ Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim udruženim stanjima. |
| |
| Poremećaji u laboratorijskim testovima |
| |
| Hematologija |
| |
| Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi |
| od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) i trombocitopenija (broj pločica < 50 × 10⁹/l) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno |
| trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) i |
| trombocitopenija (broj pločica <10 × 10⁹/l) zapažene su kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu |
| se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lijekom Glivec, ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije |
| gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije. |
| |
| U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar kod nekoliko |
| pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i |
| neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su se vrijednosti relativno stabilizovale. |
| |
| Biohemija |
| |
| Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedjelja). Trajni prekid |
| terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenja AST |
| (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%. |
| |
| Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja lijekom Glivec su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i |
| primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći: |
| |
| Populacija odraslih |
| |
| 1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit. |
| |
| 1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol. |
| |
| 6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene transaminaze. |
| |
| 8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja |
| leukocita i proliva. |
| |
| U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitor protein-tirozin kinaze |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | LO1XE01 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu kao i nekoliko receptora TK-a: Kit, receptor za faktor matičnih ćelija (SCF), kodiran C-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 |
| i DDR 2), receptor faktora stimulacije kolonija (CSF-1R) i alfa i beta receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takođe može inhibirati ćelijske događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćno inhibiše Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i |
| kod svježih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL). |
| |
| In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija. |
| |
| Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i |
| indukuje apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koje pokazuju aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, kao poslijedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima |
| ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezi MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl kinaze. |
| |
| Kliničke studije kod hronične mijeloidne leukemije (CML) |
| |
| Efikasnost lijeka Glivec zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi |
| pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje. |
| |
| Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su na pacijentima sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML |
| u hroničnoj fazi ali koji nisu prethodno odgovorili na terapiju sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja na pacijentima sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. |
| Osim toga, djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II. |
| |
| U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti. |
| |
| Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija lijekom Glivec sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo |
| odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR- complete haematological response) nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR- major cytogenetic response) nakon 24 |
| mjeseca , gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu na alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala lijek Glivec, pacijenti su liječeni sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti |
| su liječeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m²/dan subkutano u kombinaciji sa subkutanim Ara-C 20 mg/m²/dan tokom 10 dana/mjesec. |
| |
| Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dvije grupe. Srednja starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), sa 21,9% pacijenata sa |
| ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca, a 4,7% crnaca. |
| Sedam godina pošto je bio uključen posljednji pacijent, srednje vrijeme terapije prve linije bilo je 82 mjeseca u grupi sa lijekom Glivec i 8 mjeseci u IFN grupi. Srednje vrijeme terapije kada je lijek Glivec korišćen kao druga linija |
| terapije bilo je 64 mjeseca. Ukupno, kod pacijenata koji su primali lijek Glivec kao prvu liniju, prosječna dnevna doza bila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je |
| definisana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Glavni |
| citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o odgovoru na terapiju |
| prikazani su u Tabeli 3. |
| |
| Tabela 3 Odgovor u studiji na pacijentima sa novodijagnostikovanom CML |
| |
| (podaci za 84 mjeseca) |
| |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | (Najbolje stope odgovora) | Glivec | IFN+Ara-C | |
| | | | | |
| | | n=553 | n=553 | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hematološki odgovor | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen CHR n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Citogenetski odgovor | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Glavni odgovor n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kompletan CyR n (%) | 456 (82,5 %)* | 64 (11,6%)* | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Parcijalni CyR n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Molijekularni odgovor** | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Glavni odgovor nakon 12 | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% | |
| | mjeseci (%) | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Glavni odgovor nakon 24 | 73/104=70,2% | 3/12=25% | |
| | mjeseca (%) | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Glavni odgovor nakon 84 | 102/116=87,9% | 3/4=75% | |
| | mjeseca (%) | | | |
| +-------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | * p<0.001, Fischer-ov egzaktni test | |
| | | |
| | ** procijenti molekularnog odgovora bazirani na dostupnim uzorcima | |
| | | |
| | Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 | |
| | nedjelje): | |
| | | |
| | WBC < 10 × 10⁹/l, trombociti < 450 × 10⁹/l, mijelociti+metamijelociti < 5% u | |
| | krvi, nema blastocita i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema | |
| | ekstramedularne aktivnosti | |
| | | |
| | Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan | |
| | (1-35%), minoran (36-65%) ili minimalan (66-95%). Glavni odgovor (0-35%) | |
| | kombinuje i kompletan i parcijalan odgovor. | |
| | | |
| | Kriterijumi glavnog molijekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 | |
| | logaritma u količini Bcr-Abl kopija (kvantitativno određivanje reverzne | |
| | transkriptaze u stvarnom vremenu PCR tehnikom) u odnosu na standardizovane | |
| | početne vrijednosti. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Stope kompletnog hematološkog odgovora, glavnog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procijenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu odgovorili na terapiju bili |
| isključeni nakon datuma posljednjeg ispitivanja. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije lijekom Glivec poboljšana je od 12. do 84. mjeseca terapije na sljedeći način: kompletan hematološki |
| odogovor (CHR) od 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR- complete cytogenic response) od 69,5% do 87,2%. |
| |
| Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93(16,8%) događaja koji su ukazivali na progresiju bolesti u grupi na lijeku Glivec : 37(6,7%) progresija u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31(5,6%) gubitak MCyR, 15(2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja |
| bijelih krvnih zrnaca, i 10(1,8%) smrtnih ishoda koji se ne vezuju za CML. Nasuprot tome, bilo je 165(29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C. |
| |
| Broj pacijenata bez progresije u ubrzane faze ili blastnu krizu nakon 84 mjeseca bio je značajno veći u grupi na lijeku Glivec u poređenju sa grupom na IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu |
| krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Ispitivana stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 mjeseci bila je 81,2% u grupi na lijeku Glivec , i 60,6% u kontrolnoj grupi |
| (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod lijeka Glivec su se takođe smanjivale tokom vremena. |
| |
| Ukupno 71(12,8%) pacijenata je umrlo u grupi na lijeku Glivec i 85 (15,4%) u grupi na IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca ispitivano ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi na lijeku Glivec vs. 83,3% (80, 87) u |
| randomizovanoj grupi na IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vrijeme do događaja je pod snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na Glivec . Efekat terapije lijekom Glivec na preživljavanje u hroničnoj fazi, |
| novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih podataka za Glivec i primarnih podataka iz faze III druge studije koja je koristila IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, |
| superiornost lijeka Glivec vs. IFN+Ara-C u odnosu na ukupno preživljavanje je pokazana (p<0,001); tokom 42 mjeseca, 47 (8,5%) pacijenata na lijeku Glivec i 63 (19,4%) pacijenata na IFN+Ara-C je umrlo. |
| |
| Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugoročni ishod kod pacijenata na lijeku Glivec. Dok je procijenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PcyR- partial cytogenetic response) nakon 12 mjeseci bilo bez |
| progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 mjeseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon 12 mjeseci je bilo je bez progresije u uznapredovalu CML na 84 mjeseci (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom |
| Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj landmark analizi. |
| |
| U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze lijeka Glivec od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, potom od 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (unutar 4 nedjelje) svog |
| citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova 2 je postigao i molekularni odgovor). Od |
| preostalih 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju |
| sa populacijom pacijenata prije povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i povećanje transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom |
| učestalošću. |
| |
| Hronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla pacijenta liječena su početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%), ili nepodnošenje interferona |
| (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN u proseku 14 mjeseci u dozama ≥ 25 × 10⁶ IU/nedjelja i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa srednjim vremenom 32 mjeseca od dijagnoze. Primarni parametar efikasnosti u studiji bila je stopa |
| glavnog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u kostnoj srži). |
| |
| U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je glavni citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 4). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata. |
| |
| Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo |
| liječenje sa dozom od 600 mg. |
| |
| Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletni hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji (t.j. klirens blastocita iz kostne srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj |
| kod kompletnog odgovora), ili povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 4). Značajno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo glavni citogenetski odgovor, koji je bio |
| kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente liječene dozom od 600 mg, procjena srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bila je 22,9 i 42,5 mjeseci. |
| |
| Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno liječeni pacijenti") dok 165 |
| (63%) nije prethodno primalo ("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata je započelo liječenje sa dozom |
| od 600 mg. |
| |
| Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili povratak u hroničnu fazu CML (korišćenjem istih kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi). U ovoj |
| studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim |
| sa 400 mg (16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci. |
| |
| Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanje od 2 do 3 mjeseca. |
| |
| Tabela 4 Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML |
| |
| +------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ |
| | | Ispitivanje 0110 | Ispitivanje 0109 | Ispitivanje 0102 | |
| | | | | | |
| | | 37-mjesečni podaci | 40,5-mjesečni | 38-mjesečni podaci | |
| | | | podaci | Mijeloidna blastna | |
| | | Hronična faza, | | kriza (n=260) | |
| | | neuspjeh IFN | Ubrzana faza | | |
| | | (n=532) | (n=235) | | |
| +------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | % pacijenata (CI_(95%)) | |
| +------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Hematološki odgovor¹ | 95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) | |
| | | 95% | | | |
| | Kompletan hematološki | | 42% | 8% | |
| | odgovor (CHR) | Nije primjenljivo | | | |
| | | | 12% | 5% | |
| | Nema dokaza leukemije | Nije primjenljivo | | | |
| | (NEL) Povratak na | | 17% | 18% | |
| | hroničnu fazu (RTC) | | | | |
| +------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Glavni citogenetski | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) | |
| | odgovor² Kompletan | 53% | | | |
| | | | 20% | 7% | |
| | (Potvrđena³) [95% CI] | (43%) [38,6-47,2] | | | |
| | | 12% | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] | |
| | Djelimičan | | | | |
| | | | 7% | 8% | |
| +------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni poslije | |
| | | |
| | ≥ 4 nedjelje): | |
| | | |
| | CHR: Studija 0110 [WBC < 10 × 10⁹/l, trombociti < 450 × 10⁹/l, | |
| | mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, bazofili | |
| | < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, | |
| | trombociti ≥ 100 × 10⁹/l, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% i bez | |
| | ekstramedularne bolesti] | |
| | | |
| | NEL (no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 10⁹/l a | |
| | trombociti ≥ 20 × 10⁹/l (samo 0102 i 0109) | |
| | | |
| | RTC (return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% | |
| | blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti | |
| | osim slezine i jetre (samo za 0102 i 0109). | |
| | | |
| | BM (bone marrow) = kostna srž, PB (peripheral blood) = periferna krv | |
| | | |
| | ² Kriterijumi citogenetskog odgovora: | |
| | | |
| | Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ | |
| | metafaze), parcijalna (1-35%) | |
| | | |
| | ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom kostne | |
| | srži obavljenom bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja kostne srži. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnoj leukemiji (n=15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila |
| populacija prethodno obimno liječenih pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko lijekova. Pacijenti su liječeni dozama lijeka Glivec od 260 mg/m²/dan |
| (n=5), 340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog |
| citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%. |
| |
| Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, studiju faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su liječeni lijekom Glivec |
| |
| 340 mg/m²/dan. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih toksičnošću koja je povezana sa dozom lijeka. Terapija lijekom Glivec je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim |
| odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, parcijalan citogenetski |
| odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom |
| do odgovora od 5,6 mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni. |
| |
| Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Glivec u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija)- pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (vidjeti |
| odjeljak 4.2). |
| |
| Kliničke studije kod Ph+ ALL |
| |
| Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba nasuprot indukciji hemioterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno |
| veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego hemoterapija (96,3% prema 50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata |
| (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego kod grupe na hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije (p=0,02). Svi |
| pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (vidjeti Tabelu 5) poslije indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu toga kako je studija osmišljena, |
| nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim |
| |
| molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02). |
| |
| Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u kombinaciji sa indukcionom |
| hemoterapijom (vidjeti Tabelu 5) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjivih pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procijenjivog pacijenta). Stopa kompletnog molekulskog |
| odgovora bila je 48% (49 od 102 procijenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (DFS- disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS- overall survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na prošlu kontrolu |
| (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01). |
| |
| Tabela 5 Režim hemoterapije koji se koristi u kombinaciji sa imatinibom |
| |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Studija ADE10 | | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² | |
| | | i.v., dana 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, | |
| | | dan 1 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 6-7, 13-16; VCR 1 | |
| | | mg i.v., dana 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 | |
| | | h), dana 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 | |
| | | h) dan 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., dana 22-25, | |
| | | 29-32 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dana 1, 15; 6-MP | |
| | | 25 mg/m2 oralno, dana 1-20 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije II, IV, | Ara-C 75 mg/m² i.v.(1h), dana 1-5, VM26 60 | |
| | | mg/m² i.v. (1 | |
| | | | |
| | | h), dana 1-5 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Studija AAU02 | | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dana 1-3, 15-16; | |
| | ALL) | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dana 1, 8, 15, | |
| | | 22; CP 750 mg/m² i.v., dana 1, 8; prednizon | |
| | | 60 mg/m² oralno, dana 1-7, 15-21; IDA 9 | |
| | | mg/m² oralno, dana 1-28; MTX 15 mg | |
| | | intratekalno, dana 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg | |
| | | intratekalno, dana 1, 8, 15, 22; | |
| | | metilprednizolon 40 mg intratekalno, dana 1, | |
| | | 8, 15, 22 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dana 1-4; | |
| | | mitoksantron 10 mg/m² i.v. dana 3-5; MTX 15 | |
| | | mg intratekalno, dan 1; metilprednizolon 40 | |
| | | mg intratekalno, dan 1 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Studija ADE04 | | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; CP 200 mg/m² | |
| | | i.v., dana 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan | |
| | | 1 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; VCR 2 mg | |
| | | i.v., dana 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m² | |
| | | i.v., dana 6-7, 13-14 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dana 26, 46; Ara-C 75 | |
| | | mg/m² i.v. (1 h), dana 28-31, 35-38, 42-45; | |
| | | 6-MP 60 mg/m² oralno, dana 26-46 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dana 1-5; vindezin 3 | |
| | | mg/m² i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), | |
| | | dan 1; etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dana | |
| | | 4-5; Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), dan | |
| | | 5 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Studija AJP01 | | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcijska terapija | CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; daunorubicin | |
| | | 60 mg/m² i.v. (1 h), dana 1-3; vinkristin | |
| | | 1,3 mg/m² i.v., dana 1, 8, 15, 21; | |
| | | prednizolon 60 g/m²/dan oralno | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Terapija konsolidacije | Alternišuće kure hemioterapije: visoka doza | |
| | | hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. (24 h), | |
| | | dan 1 i Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), dana | |
| | | 2-3, tokom 4 ciklusa | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; prednizolon 60 | |
| | | mg/m² oralno, dana 1-5 | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Studija AUS01 | | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q | |
| | terapija | 12 h), dana 1-3; vinkristin 2 mg i.v., dana | |
| | | 4, 11; doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), | |
| | | dan 4; DEX 40 mg/dan 1-4. dana i 11-14., | |
| | | alternira se sa MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan | |
| | | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), dana 2-3 | |
| | | (ukupno 8 kura) | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; | |
| | | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno | |
| | | tokom 13 mjeseci | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu. | |
| +------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; | |
| | | |
| | 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: | |
| | intravenski | |
| +------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primjenjen kao jedini lijek za terapiju pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ ALL, to je kod 53 od 411 pacijenata čiji je odgovor procijenjivan, rezultovalo stopom hematološkog odgovora od 30% |
| (9% od ukupnog) i stopom glavnog citogenetskog odgovora od 23%. (Pažnja, od 411 pacijenata, 353 je liječeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji |
| od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjivog pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani da bi se |
| uključili samo pacijenti starosti 55 godina ili stariji. |
| |
| Kliničke studije kod MDS/MPD |
| |
| Iskustvo sa lijekom Glivec kod ove indikacije je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, |
| multicentrična, studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena lijeka Glivec kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin |
| kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa 400 mg lijeka Glivec dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor (PHR- |
| partial haematological response). U vrijeme izvorne analize, tri od četiri pacijenta sa otkrivenim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine. Dodatno, |
| drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano u 13 publikacija. 21 pacijent je liječen sa 400 mg lijeka Glivec dnevno, dok su druga 3 pacijenta primila nižu dozu. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je |
| postiglo kompletan hematološki odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u |
| citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžiranjem PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali Glivec sa medijanom od |
| 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i |
| smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od |
| dijagnoze (raspon 25-234). Davanje lijeka Glivec pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem. |
| |
| Kliničke studije kod HES/CEL |
| |
| Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena lijeka Glivec kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR |
| proteinskim tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do |
| |
| 1000 mg lijeka Glivec dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su lijek Glivec u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su procijenjivane kod |
| 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 |
| pacijenata pozitivnih na FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u vrijeme izveštaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih |
| 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekulsku remisiju sa medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali |
| poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/ torakalnih/medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, |
| vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa. |
| |
| Kliničke studije kod neresektabilnog i/ili metastatskog GIST-a |
| |
| Jedna otvorena, randomizovana, međunarodna studija faze II, bez kontrolne grupe izvedena je na pacijentima sa neoperabilnim ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno |
| i randomizovano da prime 400 mg ili 600 mg oralno jednom dnevno u toku 36 mjeseci. Starost ovih pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neoperabilni i/ili metastatski. |
| Imunohistohemija je rutinski obavljena na Kit antitijelima (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) na osnovu analize metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze poslije izvlačenja antigena. |
| |
| Primarni dokazi efikasnosti bili su zasnovani na udijelima objektivnog odgovora. Tumori su morali biti mjerljivi na bar jednom oboljelom mjestu, a karakterizacija odogovora zasnovana je na kriterijumima Southwestern Oncology Group (SWOG). |
| Rezultati su navedeni u Tabeli 6. |
| |
| Tabela 6 Studija najboljeg tumorskog odgovora STIB2222 (GIST) |
| |
| +---------------------------------------+:----------------------------:+ |
| | | Sve doze (n=147) | |
| | | | |
| | | 400 mg (n=73) | |
| | | | |
| | | 600 mg (n=74) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Najbolji odgovor | n (%) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Potpuni odgovor | 1(0,7) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Djelimičan odgovor | 98 (66,7) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Stabilna bolest | 23 (15,6) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Progresivna bolest | 18 (12,2) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Nije procjenjivo | 5 (3,4) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| | Nepoznato | 2 (1,4) | |
| +---------------------------------------+------------------------------+ |
| |
| Nije bilo razlike u stopi odgovora između dvije dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vrijeme periodične analize postigao je djelimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31 mjesec). Medijana |
| vremena do odgovora bila je 13 nedjelja (95% C.I. 12-23). Medijana vremena do neuspjeha terapije kod onih koji su reagovali bila je 122 nedjelje (95% C.I 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji to bilo 84 nedjelje (95% CI 71-109). |
| Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procjena za preživljavanje poslije 36-mesečnog praćenja bila je 68%. |
| |
| U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033) dnevna doza lijeka Glivec bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod |
| ukupno 103 pacijenata; 6 pacijenata postiglo je djelimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti poslije povećanja doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih podataka o bezbjednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod |
| pacijenata sa progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno izgleda da nije uticalo na bezbjednosni profil lijeka Glivec. |
| |
| Klinička studija kod adjuvantnog GIST |
| |
| U adjuvantnom režimu, Glivec je ispitivan u multicentričnoj, dvostruko-slepoj, dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III (Z9001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91 godinu. Pacijenti uključeni u studiju |
| imali su histološki dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina (imunohistohemijski potvrđenom) i tumor veličine ≥3 cm. Potpuna resekcija primarnog GIST-a obavljena je 14-70 dana pre uključivanja u studiju. Nakon resekcije |
| primarnog GIST-a , pacijenti su randomizovani u dvije grupe: 400mg/dan lijeka Glivec ili odgovarajući placebo u toku 1 godine. |
| |
| Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez ponovnog javljanja bolesti (RFS recurrence free survival), definisano kao vrijeme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja bolesti ili smrti iz bilo kog razloga. |
| |
| Glivec je značajno produžio RFS, kod 75% pacijenata nije došlo do ponovnog javljanja bolesti: tokom 38 mjeseci u grupi sa lijekom Glivec nasuprot 20 mjeseci u placebo grupi (95%CIs,[30-neprocijenjeno]; [14-neprocijenjeno]);(relativni |
| rizik=0,398 [0,259-0,610], p<0.0001). Nakon jedne godine ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi sa lijekom Glivec (97,7%) u poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001).Rizik od ponovnog javljanja bolesti je tako smanjen za približno 89% u |
| poređenju sa placebom (hazardni odnos=0,113 [0,049-0,264]). |
| |
| Rizik od povratka bolesti kod pacijenata poslije operacije primarnog GIST je retrospektivno procijenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotički indeks, lokalizacija tumora. Podaci o mitotičkom indeksu su dostupni |
| za 556 od 713 pacijenata u ukupnoj (ITT-intention-to-treat) populaciji. Rezultati analize podgrupa prema klasifikaciji rizika : NIH- United States National Institutes of Health i AFIP- Armed Forces Institute of Pathology , prikazana je u |
| Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskim ili veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist za ukupno preživljavanje. |
| |
| Tabela 7 Sažetak studije Z9001-RFS analiza prema NIH i AFIP klasifikaciji rizika |
| |
| +------------+----------------+------------+-------------+-----------------+------------+------------+ |
| | Kriterijum | Nivo rizika | % | N^(o) | Ukupan | Stopa RFS (%) | |
| | rizika | | | događaja/ | relativni rizik | | |
| | | | pacijenata | | | | |
| | | | | N^(o) | (95%CI)* | | |
| | | | | pacijenata | | | |
| | | | +-------------+ +------------+------------+ |
| | | | | Glivec^(®) | | 12 mjeseci | 24 mjeseci | |
| | | | | vs. placebo | | | | |
| | | | | | +------------+------------+ |
| | | | | | | Glivec^(®) | Glivec^(®) | |
| | | | | | | vs. | vs. | |
| | | | | | | placebo | placebo | |
| +------------+----------------+------------+-------------+-----------------+------------+------------+ |
| | NIH | Nizak | 29,5 | 0/86 vs. | N.E. | 100 vs. | 100 vs. | |
| | | | | 2/90 | | 98,7 | 95,5 | |
| | | Intermedijerni | 25,7 | | 0,59(0,17;2,10) | | | |
| | | | | 4/75 vs. | | 100 vs. | 97,8 vs. | |
| | | Visok | 44,8 | 6/78 | 0,29(0,18;0,49) | 94,8 | 89,5 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | 21/140 vs. | | 94,8 vs. | 80,7 vs. | |
| | | | | 51/127 | | 64,0 | 46,6 | |
| +------------+----------------+------------+-------------+-----------------+------------+------------+ |
| | AFIP | Veoma nizak | 20,7 | 0/52 vs. | N.E. | 100 vs. | 100 vs. | |
| | | | | 2/63 | | 98,1 | 93,0 | |
| | | Nizak | 25,0 | | N.E. | | | |
| | | | | 2/70 vs. | | 100 vs. | 97,8 vs. | |
| | | Umjereni | 24,6 | 0/69 | 0,16(0,03;0,70) | 100 | 100 | |
| | | | | | | | | |
| | | Visok | 29,7 | 2/70 vs. | 0,27(0,15;0,48) | 97,9 vs. | 97,9 vs. | |
| | | | | 11/67 | | 90,8 | 73,3 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | 16/84 vs. | | 98,7 vs. | 79,9 vs. | |
| | | | | 39/81 | | 56,1 | 41,5 | |
| +------------+----------------+------------+-------------+-----------------+------------+------------+ |
| |
| * ukupan period praćenja; N.E.- nije procijenjeno |
| |
| Druga, multicentrična, otvorena studija faze III (SSG XVIII/AIO) je poredila 400 mg/dan lijeka Glivec tokom 12 mjeseci liječenja u odnosu na 36 mjeseci liječenja kod pacijenata nakon hirurške resekcije GIST-a i jednog od sljedećeg: promjer |
| tumora > 5 cm i broj mitoza > 5/50 velike snage polja (HPF) ili tumor promjera> 10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza > 10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno je 397 pacijenata |
| pristalo i randomizirano u studiju (199 pacijenata u 12-mjesečnoj grupi i 198 pacijenata u 36-mjesečnoj grupi), srednja dob je bila 61 godina (raspon 22 do 84 godine). Prosječno vrijeme praćenja je bilo 54 mjeseca (od datuma randomizacije do |
| podataka na završetku), s ukupno 83 mjeseca između prvog randomiziranog pacijenta i datuma završetka. |
| |
| Primarni cilj ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti (RFS), definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. |
| |
| Liječenje Glivecom tokom 36 mjeseci je značajno produžilo RFS u poređenju sa 12 mjeseci liječenja lijekom Glivec (sa ukupnim relativnim rizikom rizika (HR) = 0.46 [0,32, 0,65], p<0.0001) (Tabela 8, Slika 1). |
| |
| Dodatno, 36 mjeseci liječenja lijekom Glivec je značajno produžilo ukupno preživljavanje (OS) u poređenju sa 12 mjeseci liječenja lijekom Glivec (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Slika 2). |
| |
| Duže trajanje liječenja (> 36 mjeseca) može odložiti pojavu daljih recidiva; međutim uticaj ovog nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat. |
| |
| Ukupan broj smrtnih slučajeva je bio 25 u grupi koja je liječena 12 mjeseci i 12 u grupi koja je liječena 36 mjeseci. |
| |
| Liječenje imatinibom tokom 36 mjeseci je bilo superiorno u odnosu na liječenje tokom 12 mjeseci u ITT analizi, tj. uključujući cijelu populaciju istraživanja. U planiranoj analizi podgrupe tipom mutacije, HR za RFS tokom 36 mjeseci liječenja |
| pacijenata sa mutacijama eksona 11 je bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. |
| |
| Ne može se donijeti zaključak za druge manje česte mutacijske podgrupe zbog malog broja posmatranih događaja. |
| |
| Tabela 8 Liječenje lijekom Glivec tokom 12 i 36 mjeseci (Studija SSGXVIII/AIO) |
| |
| ---------------- --------------------------- --------------------------- |
| Grupa liječena 12 mjeseci Grupa liječena 36 mjeseci |
| |
| RFS %(CI) %(CI) |
| |
| 12 mjeseci 93,7 (89,2-96.4) 95,9 (91,9-97,9) |
| |
| 24 mjeseci 75,4 (68,6-81.0) 90,7 (85,6-94,0) |
| |
| 36 mjeseci 60,1 (52,5-66.9) 86,6 (80,8-90,8) |
| |
| 48 mjeseci 52,3 (44,0-59.8) 78,3 (70,8-84,1) |
| |
| 60 mjeseci 47,9 (39,0-56.3) 65,6 (56,1-73,4) |
| |
| Preživljavanje |
| |
| 36 mjeseci 94,0 (89,5-96.7) 96,3 (92,4-98,2) |
| |
| 48 mjeseci 87,9 (81,1-92.3) 95,6 (91,2-97,8) |
| |
| 60 mjeseci 81,7 (73,0-87.8) 92,0 (85,3-95,7) |
| ---------------- --------------------------- --------------------------- |
| |
| Slika 1 Kaplan-Meier procjena za primarnu završnu tačku preživljavanja bez recidiva (ITT Populacija) |
| |
| [] |
| |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Pri riziku : Događaji | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 182:8 | 177:12 | 163:25 | 137:46 | 105:65 | 88:72 | 61:77 | 49:81 | 36:83 | 27:84 | 14:84 | 10:84 | 2:84 | 0:84 | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 189:5 | 184:8 | 181:11 | 173:18 | 152:22 | 133:25 | 102:29 | 82:35 | 54:46 | 39:47 | 21:49 | 8:50 | 0:50 | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| Slika 2 Kaplan-Meier procjena za ukupno preživljavanje (ITT populacija) |
| |
| [] |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Pri riziku : Događaji |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| ----- ------- ------- ------- ------- ------- -------- -------- -------- ------- ------- ------- ------- ------- ------ ------ |
| (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 |
| |
| (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 |
| ----- ------- ------- ------- ------- ------- -------- -------- -------- ------- ------- ------- ------- ------- ------ ------ |
| |
| Klinička studija kod DFSP |
| |
| Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje B2225) izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih lijekom Glivec 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz |
| lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju resekcijsku hirurgiju u vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od |
| 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođeni bolesti hirurškim zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila 6,2 mjeseca, sa |
| maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih |
| |
| 6 pacijenata sa DFSP liječenih lijekom Glivec opisano je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su liječeni ili sa 400 mg |
| (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) lijeka Glivec dnevno. Pedijatrijski pacijent primio je |
| |
| 400 mg/m²/dnevno, kasnije je povećano na 520 mg/m²/dnevno. Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija |
| t(17:22)[(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su reagovali na terapiju lijekom Glivec. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika lijeka Glivec |
| |
| Farmakokinetika lijeka Glivec je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle ravnotežno stanje |
| (steady state). |
| |
| Resorpcija |
| |
| Srednja apsolutna bioraspoloživost za kapsule je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi poslije oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno |
| redukovan (11% smanjenja C_(max) i produženja t_(max) za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan. |
| |
| Distribucija |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme |
| N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja. |
| |
| Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK_((0-48 h))). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita. |
| |
| Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, |
| hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC₅₀ 50 mikroM) i flukonazol (IC₅₀118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna. |
| |
| Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba |
| kod pacijenata su 2-4 mikromol/l, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lijekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela |
| kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili |
| paklitaksela i imatiniba. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a |
| ostatak su bili metaboliti. |
| |
| Farmakokinetika u plazmi |
| |
| Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije(t_(1/2)) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza |
| proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju kad se dozira jednom dnevno. |
| |
| Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om |
| |
| Kod pacijenata sa GIST-om ekspozicija u ravnotežnom stanju bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za |
| tri varijable (albumin, bijela krvna zrnca i bilirubin) je pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima bijelih krvnih |
| zrnaca dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastaza može potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i |
| redukovanog metabolizma. |
| |
| Populacijska farmakokinetika |
| |
| Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički značajna. Efekat tjelesne težine |
| na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na |
| osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba. |
| |
| Farmakokinetika kod djece |
| |
| Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od |
| 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK₍₀₋₂₄₎ na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m²/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno. |
| |
| Poremećaj funkcije organa |
| |
| Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje |
| je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima |
| |
| sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, srednja ekspozicija na imatinib nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa |
| normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procijenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima. |
| |
| Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na kostnoj srži kod pacova i pasa. |
| |
| Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blaga do umjerenog povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene histopatološke promjene na jetri |
| pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije žučnih puteva. |
| |
| Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN- blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko |
| životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj |
| oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom. |
| |
| U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed effect level (doza kod koje se ne uočava neželjeno dejstvo) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema |
| tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja. |
| |
| Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti |
| dobijeni su za imatinib na in vitro testu na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom |
| proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša. |
| |
| U studiji fertilnosti, u mužjaka pacova koji su primali dozu tokom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat pokretljivih spermatozoida pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj |
| dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana |
| prije parenja pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama |
| ≤ 20 mg/kg. |
| |
| U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u pacova uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i |
| 4. dana postpartum, bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost |
| nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL i za ženke (majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg). |
| |
| Imatinib je bio teratogen u pacova kada je primjenjivan tokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili |
| encefalokelu, odsutnost/smanjene čeonih i odsutnost parijetalnih kostiju. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg. |
| |
| Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio |
| je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, |
| prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani želudac. |
| |
| Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod |
| djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m²/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlezda, benigni i maligni medularni |
| tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne |
| ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m²/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan. |
| |
| Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nisu još jasni. |
| |
| Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je |
| dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glivec 100 mg film tablete i 400 mg film tablete. |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| celuloza, mikrokristalna, |
| |
| krospovidon, |
| |
| hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza), |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, |
| |
| magnezijum stearat. |
| |
| Film obloga: |
| |
| gvožđe (III) oksid, crveni (E172), |
| |
| gvožđe (III) oksid, žuti (E172), |
| |
| makrogol, 4000 |
| |
| talk, |
| |
| hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece! |
| |
| Čuvati na temperaturi do 30ºC. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/alu blister |
| |
| Glivec, 100 mg, film tablete |
| |
| Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta |
| |
| Glivec, 400 mg, film tablete |
| |
| Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj prve dozvole: |
| |
| Glivec^(®), film tablete, 100 mg, blister, 6 x 10 film tableta: 2030/12/123 - 2161 |
| |
| Glivec^(®), film tablete, 400 mg, blister, 3 x 10 film tableta: 2030/12/122 - 2162 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Datum prve dozvole: |
| |
| Glivec^(®), film tablete, 100 mg, blister, 6 x 10 film tableta: 15.08.2012. godine |
| |
| Glivec^(®), film tablete, 400 mg, blister, 3 x 10 film tableta: 15.08.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avgust, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+