+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gitrabin®, prašak za rastvor za infuziju, 200mg, jedna bočica |
| |
| Gitrabin®, prašak za rastvor za infuziju, 1 g, jedna bočica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | S.C.Sindan-Pharma S.R.L |
| | |
| | Actavis Italy S.p.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 11^(th) Ion Mihalche Blvd, Bukurešt, Rumunija |
| | |
| | Viale Pasteur 10, 20014 (Milan) Italy |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, |
| | |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gitrabin®, 200mg, prašak za rastvor za infuziju |
| |
| Gitrabin®, 1 g, prašak za rastvor za infuziju |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Gemcitabine |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gitrabin®, prašak za rastvor za infuziju, 200mg: |
| |
| Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži gemcitabin hidrohlorid 228 mg, što odgovara 200 mg gemcitabina. |
| |
| Gitrabin, prašak za rastvor za infuziju, 1g: |
| |
| Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži gemcitabin hidrohlorid 1140 mg, što odgovara 1000 mg gemcitabina. |
| |
| Ekscipijensi: |
| |
| Gitrabin® 200 mg sadrži 3,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici |
| |
| Gitrabin® 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici |
| |
| Za ostale pomoćne materije vidjeti odjeljak 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za rastvor za infuziju. |
| |
| Bijeli do skoro bijeli prašak. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gemcitabin je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike u kombinaciji sa cisplatinom. |
| |
| Takođe je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa. |
| |
| Gemcitabin, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan je kao prvi terapijski izbor za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog |
| nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Primjena gemcitabina u monoterapiji može doći u obzir kod starijih pacijenata ili kod pacijenata |
| sa performans statusom 2. |
| |
| Gemcitabin je indikovan za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom ovarijuma epitelnog porijekla, u |
| kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata koji imaju relaps bolesti nakon perioda bez bolesti od najmanje 6 mjeseci poslije primjene |
| terapije zasnovane na preparatima platine, kao prve terapijske linije. |
| |
| Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, indikovan je za primjenu kod pacijenata sa karcinomom dojke koga je nemoguće operativno |
| ukloniti, lokalnim rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa recidivom bolesti poslije adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije. |
| |
| Prethodna hemoterapija trebalo je da sadrži lijek iz grupe antraciklina, osim u slučaju postojanja kliničkih kontraindikacija. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gemcitabin treba da propisuje samo ljekar koji je kvalifikovan za primjenu ljekova za terapiju karcinoma. |
| |
| Preporučeno doziranje: |
| |
| Karcinom mokraćne bešike |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² i primjenjuje se tokom infuzije od 30 minuta. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana svakog |
| ciklusa od 28 dana, u kombinaciji sa cisplatinom. Preporučena doza cisplatina od 70 mg/m² primjenjuje se prvog dana (nakon gemcitabina) ili |
| drugog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj ciklus od četiri nedjelje se zatim ponavlja. Doza lijeka se može smanjiti u narednom |
| ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta. |
| |
| Karcinom pankreasa |
| |
| Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i primjenjuje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Primjenu ove doze |
| lijeka treba ponavljati jednom nedjeljno tokom perioda do najviše 7 nedjelja, nakon čega slijedi nedjelju dana pauze. Sljedeći ciklusi se |
| moraju sastojati od injekcija koje se primjenjuju jednom nedjeljno tokom tri uzastopne nedjelje nakon čega slijedi pauza od nedjelju dana |
| (ciklusi od četiri nedjelje). Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti |
| izražene kod pacijenta. |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Monoterapija |
| |
| Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i primjenjuje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Primjenu ove doze |
| lijeka treba ponavljati jednom nedjeljno tokom tri nedjelje, nakon čega slijedi nedjelju dana pauze. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje |
| ponavlja. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Preporučena doza gemcitabina iznosi 1250 mg/m² površine tijela i primjenjuje se u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Lijek |
| se daje prvog i osmog dana terapijskog ciklusa (21 dan). Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti |
| od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta. |
| |
| Cisplatin se primjenjuje u doznom rasponu od 75-100 mg/m² jednom na svake 3 nedjelje. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, daje se tako što se paklitaksel (175 mg/m²) daje prvog dana u intravenskoj infuziji približnog |
| trajanja od tri sata, a zatim gemcitabin (1250 mg/m²) u intravenskoj infuziji u trajanju od 30 min. prvog i osmog dana svakog ciklusa koji |
| traje 21 dan. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod |
| pacijenta. |
| |
| Prije početka primjene ove kombinovane terapije (gemcitabin+paklitaksel), broj granulocita kod pacijenata mora biti najmanje 1500 (x 10⁶/l). |
| |
| Karcinom ovarijuma |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Gemcitabin, u kombinaciji sa karboplatinom, primjenjuje se tako što se gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² daje u obliku intravenske infuzije u |
| trajanju od 30 min. prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dan. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje prvog dana prema ciljnoj površini |
| ispod krive (PIK) od 4 mg/ml*min. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti |
| izražene kod pacijenta. |
| |
| Praćenje toksičnosti i promjena doze usljed postojanja toksičnosti |
| |
| Promjena doze usljed nehematološke toksičnosti |
| |
| Periodične ljekarske preglede i provjeru funkcije bubrega i jetre treba sprovoditi sa ciljem otkrivanja znakova nehematološke toksičnosti. |
| Doza lijeka se može smanjiti u svakom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta. Uopšteno, |
| kod teških oblika (Stepen 3 ili 4) nehematološke toksičnosti, osim mučnine/povraćanja, terapiju gemcitabinom treba privremeno prekinuti ili |
| smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ljekara. Primjenu lijeka treba privremeno obustaviti, dok se po mišljenju ljekara ne izgube znaci |
| toksičnosti. |
| |
| Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika |
| lijeka. |
| |
| Promjena doze usljed postojanja hematološke toksičnosti |
| |
| Početak ciklusa |
| |
| Za sve indikacije, pacijentima se, prije svake primijenjene doze lijeka, mora odrediti broj trombocita i granulocita. Prije započinjanja |
| terapijskog ciklusa broj granulocita treba da bude najmanje 1500 (x10⁶/l) a broj trombocita 100 000 (x10⁶/l). |
| |
| Tokom trajanja ciklusa |
| |
| Promjenu doziranja gemcitabina tokom trajanja ciklusa treba sprovoditi prema sljedećim tabelama: |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Promjene doziranja gemcitabina tokom ciklusa liječenja karcinoma bešike, | |
| | NSCLC i karcinoma pankreasa, kada se daje kao monoterapija ili u | |
| | kombinaciji sa cisplatinom | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Apsolutni broj | Broj trombocita | Procenat standardne | |
| | granulocita (x10⁶/l) | | doze lijeka Gitrabin | |
| | | (x 10⁶/l) | (%) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | > 1000 i | >100 000 | 100 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 500-1000 ili | 50 000-100 000 | 75 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | <500 ili | <50 000 | 0 (prekid liječenja) | |
| | | | ^(*) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| * Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti tokom ciklusa sve dok apsolutni broj granulocita ne dostigne vrijednost od najmanje 500 |
| (x10⁶/l) i broj trombocita od 50 000 (x10⁶/l). |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Promjena doziranja gemcitabina tokom ciklusa liječenja karcinoma dojke, u | |
| | kombinaciji sa paklitakselom | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Apsolutni broj | Broj trombocita (x | Procenat standardne | |
| | granulocita (x10⁶/l) | 10⁶/l) | doze lijeka Gitrabin | |
| | | | (%) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ≥ 1200 i | >75 000 | 100 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 1000-<1200 ili | 50 000-75 000 | 75 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 700-<1000 i | ≥50 000 | 50 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | <700 ili | <50 000 | 0 (prekid lečenja) ^(*) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| *Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba započeti 1. dana sljedećeg ciklusa, ako apsolutni broj |
| granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 (x10⁶/l) i broj trombocita od |
| |
| 100 000 (x10⁶/l). |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Promjena doziranja gemcitabina tokom ciklusa liječenja karcinoma jajnika, u | |
| | kombinaciji sa karboplatinom | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Apsolutni broj | Broj trombocita (x | Procenat standardne | |
| | granulocita (x10⁶/l) | 10⁶/l) | doze lijeka Gitrabin | |
| | | | (%) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | >1500 i | ≥100 000 | 100 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 1000-1500 ili | 75 000-100 000 | 50 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | <1000 ili | <75 000 | 0 (prekid lečenja) ^(*) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| *Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba započeti 1. dana sljedećeg ciklusa, ako apsolutni broj |
| granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 (x10⁶/l) i broj trombocita od |
| |
| 100 000 (x10⁶/l). |
| |
| Promjene doziranja u odnosu na hematološku toksičnost u sljedećim ciklusima, za sve indikacije |
| |
| Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75% od doze primijenjene u ciklusu kojim se započela terapija, u slučaju postojanja sljedećih znakova |
| hematološke toksičnosti: |
| |
| - Broj granulocita manji od 500x10⁶/l tokom više od 5 dana |
| |
| - Broj granulocita manji od 100x10⁶/l tokom više od 3 dana |
| |
| - Febrilna neutropenija |
| |
| - Broj trombocita manji od 25000x10⁶/l |
| |
| - Odlaganje ciklusa za više od nedjelju dana zbog toksičnosti |
| |
| Način primjene |
| |
| Gitrabin se dobro podnosi tokom infuzije i može se primjenjivati ambulantno. U slučaju pojave ekstravazacije, infuzija se mora odmah |
| prekinuti i započeti ponovo na drugom krvnom sudu. Pacijenta treba pažljivo nadzirati nakon primjene lijeka. |
| |
| O uputsvima za rekonstituciju vidjeti odjeljak 6.6. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre |
| |
| Gemcitabin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega, s obzirom da ne postoji dovoljno podataka iz |
| kliničkih studija, na osnovu kojih bi se donijele jasne preporuke u vezi doziranja lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Starije osobe (>65 godina) |
| |
| Gemcitabin je pokazao dobru podnošljivost kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu promjene u |
| doziranju lijeka kod starijih, sem onih koje su već napomenute i odnose se na sve pacijente (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Djeca (<18 godina) |
| |
| Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece mlađe od 18 godina, jer ne postoji dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene |
| lijeka kod ovih pacijenata. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih materija |
| |
| - Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pokazano je da produženje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovode do povećane toksičnosti. |
| |
| Hematološka toksičnost |
| |
| Gemcitabin može izazvati supresiju funkcije koštane srži što se ispoljava kao leukopenija, trombocitopenija i anemija. |
| |
| Pacijentima koji primaju gemcitabin, prije svake doze lijeka treba odrediti broj trombocita, leukocita i granulocita. Prestanak ili promjenu |
| terapije treba uzeti u razmatranje kada se otkrije supresija funkcije koštane srži izazvana primjenom lijeka (vidjeti odjeljak 4.2). |
| Međutim, mijelosupresija je kratkog trajanja i obično ne zahtijeva smanjenje doze lijeka, a rijetko i prekid primjene. |
| |
| Smanjenje broja pomenutih ćelija krvi može se nastaviti i poslije prestanka primjene gemcitabina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom |
| koštane srži, terapiju treba započeti sa oprezom. Kao i kod drugih citotoksičnih terapijskih postupaka, mora se uzeti u obzir postojanje |
| rizika od kumulativne mijelotoksičnosti, kada se gemcitabin daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima. |
| |
| Insuficijencija jetre i bubrega |
| |
| Gemcitabin treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega jer kliničke studije nijesu dale dovoljno |
| informacija, na osnovu kojih bi se donijele jasne preporuke u vezi doziranja lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Primjena gemcitabina kod pacijenata sa metastazama u jetri ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju hepatitis, alkoholizam ili cirozu jetre |
| može dovesti do pogoršanja već postojeće insuficijencije jetre. |
| |
| Periodično treba vršiti laboratorijsku procjenu funkcije bubrega i jetre (uključujući i virološke testove). |
| |
| Istovremena primjena radioterapije |
| |
| Istovremena primjena radioterapije (u isto vrijeme ili sa razmakom ≤ 7 dana): Zabilježena je pojava toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.5. za |
| detalje i preporuke za primjenu). |
| |
| Žive vakcine |
| |
| Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju kod pacijenata koji dobijaju gemcitabin (vidjeti odjeljak |
| 4.5.). |
| |
| Kardiovaskularni sistem |
| |
| Usljed rizika od nastanka srčanih i/ili vaskularnih poremećaja prilikom primjene gemcitabina, posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima |
| koji imaju kardiovaskularne događaje u anamnezi. |
| |
| Sindrom povećane propustljivosti kapilara |
| |
| Sindrom povećane propustljivosti kapilara prijavljen je kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monterapiju ili u kombinovanoj |
| terapiji. Stanje je obično moguće izlječiti ako se prepozna rano i tretira na odgovarajući način, ali prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim |
| ishodom. Ovaj sindrom uključuje sistemsku povećanu propustljivost, usljed čega tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora prelaze u |
| intersticijum. Klinička slika uključuje generalizovani edem, dobitak na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutnu bubrežnu |
| insuficijenciju i edem pluća. Liječenje gemcitabinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće suportivne mjere ako se sindrom povećane |
| propustljivosti kapilara javi tokom terapije. Ovaj sindrom se može javiti i u kasnijim ciklusima i u literaturi ga povezuju sa respiratornim |
| distres sindromom kod odraslih. |
| |
| Pluća |
| |
| Reakcije na plućima, ponekad teške (npr. edem pluća, intersticijalni pneumonitis, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS)), |
| zabilježene su u vezi sa terapijom gemcitabinom. Ako dođe do razvoja ovih promjena, treba uzeti u obzir mogućnost prekida primjene |
| gemcitabina. Rana primjena suportivnih mjera može biti od pomoći. |
| |
| Bubrezi |
| |
| Hemolitičko-uremijski sindrom |
| |
| Klinički nalazi konzistentni sa hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) su rijetko bilježeni kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (vidjeti |
| odjeljak 4.8.). HUS je poremećaj koji potencijalno može ugroziti život. Primjenu gemcitabina treba obustaviti već prilikom pojave prvih |
| znakova mikroangiopatske hemolitičke anmije, kao što su brz pad hemoglobina istovremeno sa trombocitopenijom, elevacija serumskog |
| bilirubina, serumskog kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna poslije prekida primjene lijeka i |
| može zahtijevati dijalizu. |
| |
| Fertilitet |
| |
| U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji |
| uzimaju gemcitabin savjetuje da ne začinju djete tokom i 6 mjeseci poslije završetka liječenja. Takođe, treba da potraže dodatna objašnjenja |
| i savjete u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije početka liječenja, zbog mogućnosti nastanka infertiliteta usljed primjene gemcitabina |
| (vidjeti odjeljak 4.6.). |
| |
| Natrijum |
| |
| Gitrabin 200 mg sadrži 3,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. može se smatrati da ne sadrži natrijum. |
| |
| Gitrabin 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. može se smatrati da ne sadrži natrijum. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedene specifične studije interakcija (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Radioterapija |
| |
| Istovremena primjena (daje se zajedno sa lijekom ili sa razmakom ≤ 7 dana): Toksičnost koja je povezana sa ovom vrstom multimodalne terapije |
| zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primjene gemcitabina, dozu radijacije, radioterapijsku tehniku, |
| ciljno tkivo i ciljni volumen. Pretklinička i klinička ispitivanja su pokazala da gemcitabin posjeduje radiosenzibilišuću aktivnost. U |
| jednom ispitivanju, u kojem se gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² davao do 6 uzastopnih nedjelja u kombinaciji sa radioterapijom grudnog koša |
| kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, uočena je značajna toksičnost u vidu teškog i potencijalno po život opasnog |
| mukozitisa, naročito ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primili radioterapiju većeg volumena (srednji terapijski |
| volumen 4795 cm³). Dodatna ispitivanja upućuju na mogućnost primjene gemcitabina u manjim dozama istovremeno sa radioterapijom predvidive |
| toksičnosti, kao što je rađeno u II fazi kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, kada su primjenjivani |
| radioterapija grudnog koša od 66 Gy u kombinaciji sa gemcitabinom (600 mg/m², četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m², dva puta) tokom 6 |
| nedjelja. Optimalni protokol neškodljive primjene gemcitabina u kombinaciji sa terapijskim dozama radioterapije još nije određen za sve |
| tipove tumora. |
| |
| Sekvencijalna primjena (daju se u razmaku > 7 dana): Analiza dostupnih podataka ne ukazuje na bilo kakav porast toksičnosti kada se |
| gemcitabin primijeni u periodu dužem od 7 dana prije ili poslije radioterapije, osim postojećih neželjenih pojava izazvanih samom |
| radioterapijom. Podaci sugerišu da se gemcitabin može početi davati nakon nestanka akutnih efekata radioterapije, ili najmanje nedjelju dana |
| poslije zračenja. |
| |
| Oštećenja izazvana zračenjem su zabilježena u ciljnim tkivima (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) nezavisno od istovremene primjene |
| gemcitabina. |
| |
| Ostalo |
| |
| Ne preporučuje se primjena vakcine protiv žute groznice, kao ni drugih živih atenuisanih vakcina zbog sistemskih, potencijalno fatalnih |
| oboljenja, posebno kod pacijenata sa imunosupresijom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nema adekvatnih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti |
| odjeljak 5.3.). Na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma dejstva gemcitabina, ovaj lijek ne treba koristiti u trudnoći, osim |
| ako to nije zaista neophodno. Žene treba savjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom liječenja gemcitabinom, a da ako se to ipak desi, |
| odmah obavijeste svog ljekara. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko i pojava neželjenih dejstava kod odojčeta se ne može isključiti. Dojenje se mora |
| prekinuti tokom terapije gemcitabinom. |
| |
| Fertilitet |
| |
| U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji |
| uzimaju gemcitabin ne savjetuje da začinju dijete tokom i do 6 mjeseci poslije završetka liječenja. Takođe, treba da potraže dodatna |
| objašnjenja i savjete u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije početka liječenja, zbog mogućnosti nastanka infertiliteta usljed primjene |
| gemcitabina. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu rađena ispitivanja uticaja gemcitabina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, zabilježeno je da |
| gemcitabin izaziva blagu do umjerenu somnolenciju, posebno ako se uzima istovremeno sa alkoholnim pićima. Pacijenti treba da budu oprezni sa |
| vožnjom i rukovanjem mašinama dok se ne utvrdi da lijek kod njih ne izaziva somnolenciju. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa primjenom Gitrabin®-a su: mučnina sa ili bez povraćanja, porast transaminaza jetre |
| (AST/ALT) i alkalne fosfataze, što je prijavljeno kod približno 60% pacijenata;proteinurija i hematurija su zabilježeni kod oko 50% |
| pacijenata, dispnea kod 10-40% pacijenata (veća učestalost kod pacijenata sa karcinomom pluća), alergijska kožna ospa kod približno 25% |
| pacijenata i bila je udružena sa pojavom svraba kod 10% pacijenata. |
| |
| Učestalost i težina neželjenih dejstava su zavisili od primjenjene doze, brzine infuzije i intervala između doza (vidjeti odjeljak 4.4.). |
| Neželjena dejstva koja ograničavaju doziranje su smanjeni broj trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2.). |
| |
| Podaci iz kliničkih ispitivanja |
| |
| Učestalost je definisana kao: Veoma česta (≥ 1/10), Česta (≥ 1/100 i < 1/10), Povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), Rijetka (≥ 1/10 000 i < |
| 1/1000) i Veoma rijetka (<1/10 000). |
| |
| Sljedeća tabela neželjenih dejstava i učestalosti je zasnovana na podacima dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U okviru svake grupe |
| učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti . |
| |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Organski sistem | Učestalost | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou krvi i | Veoma česta | |
| | limfnog sistema | | |
| | | - Leukopenija (Neutropenija | |
| | | Gradus 3 = 19.3%; Gradus 4 = | |
| | | 6%). | |
| | | | |
| | | Supresija kostne srži je obično | |
| | | blaga do umjerena i najčešće | |
| | | utiče na broj granulocita | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.2. i 4.4) | |
| | | | |
| | | - Trombocitopenija | |
| | | | |
| | | - Anemija | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Febrilna neutropenija | |
| | | | |
| | | Veoma rijetka | |
| | | | |
| | | - Trombocitoza | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Veoma rijetka | |
| | | | |
| | | - Anafilaktoidna reakcija | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Česta | |
| | | | |
| | | - Anoreksija | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | Česta | |
| | | | |
| | | - Glavobolja | |
| | | | |
| | | - Insomnija (nesanica) | |
| | | | |
| | | - Pospanost | |
| | | | |
| | | Povremeno | |
| | | | |
| | | cerebrovaskularni događaji | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | Povremeno | |
| | | | |
| | | - Aritmije, najčesće | |
| | | supraventrikularne | |
| | | | |
| | | - Srčana insuficijencija | |
| | | | |
| | | Rijetka | |
| | | | |
| | | - Infarkt miokarda | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Rijetka | |
| | | | |
| | | - Klinički znaci perifernog | |
| | | vaskulitisa i | |
| | | | |
| | | gangrene | |
| | | | |
| | | - Hipotenzija | |
| | | | |
| | | Veoma retko | |
| | | | |
| | | - Sindrom povećane | |
| | | propustljivosti kapilara | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | Veoma česta | |
| | medijastinalni poremećaji | | |
| | | - Dispnea-najčešće blaga i | |
| | | prolazi brzo bez liječenja | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Kašalj | |
| | | | |
| | | - Rinitis | |
| | | | |
| | | Povremena | |
| | | | |
| | | - Intersticijalni pneumonitis | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | | | |
| | | - Bronhospazam-najčešće blag i | |
| | | prolazan ali može zahtijevati | |
| | | parenteralnu terapiju | |
| | | | |
| | | Rijetko: | |
| | | | |
| | | - Edem pluća | |
| | | | |
| | | - Respiratorni distres sindrom | |
| | | kod odraslih (vidjeti odjeljak | |
| | | 4.4) | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma česta | |
| | | | |
| | | - Povraćanje | |
| | | | |
| | | - Mučnina | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Dijareja | |
| | | | |
| | | - Stomatitis i ulceracije u | |
| | | ustima | |
| | | | |
| | | - Opstipacija | |
| | | | |
| | | Veoma Rijetko: | |
| | | | |
| | | Ishemijski kolitis | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | Veoma česta | |
| | | | |
| | | - Povećanje transaminaza jetre | |
| | | (AST i ALT) i alkalne fosfataze | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Povećan bilirubin | |
| | | | |
| | | Povremeno: | |
| | | | |
| | | - ozbiljna hepatotoksičnost, | |
| | | uključujći | |
| | | | |
| | | ot otkazivanje jetre i smrt | |
| | | | |
| | | Rijetka | |
| | | | |
| | | - Povećana gama-glutamil | |
| | | transferaza (GGT) | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i | Veoma česta | |
| | potkožnog tkiva | | |
| | | - Alergijska ospa na koži često | |
| | | udružena sa svrabom | |
| | | | |
| | | - Alopecija | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Svrab | |
| | | | |
| | | - Znojenje | |
| | | | |
| | | Rijetka | |
| | | | |
| | | - ozbiljne kožne reakcije, | |
| | | uključujući deskvamaciju i | |
| | | bulozne kožne erupcije | |
| | | | |
| | | - Ulceracija | |
| | | | |
| | | - Nastanak plihova i rana | |
| | | | |
| | | - Perutanje kože | |
| | | | |
| | | Veoma rijetka | |
| | | | |
| | | - Toksična epidermalna nekroliza | |
| | | | |
| | | - Stiven-Džonsonov sindrom | |
| | | (Stevens-Johnson) | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, | Česta | |
| | vezivnog i koštanog tkiva | | |
| | | Bol u leđima | |
| | | | |
| | | - Mijalgija | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou bubrega i | Veoma česta | |
| | urinarnog sistema | | |
| | | - Hematurija | |
| | | | |
| | | - Blaga proteinurija | |
| | | | |
| | | Povremeno: | |
| | | | |
| | | - otkazivanje bubrega (vidjeti | |
| | | odjeljak 4.4) | |
| | | | |
| | | - hemolitički uremični sindrom | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | Veoma česta | |
| | mjestu primjene | | |
| | | - Simptomi koji liče na | |
| | | influencu-najčešći simptomi su: | |
| | | groznica, glavobolja, jeza, | |
| | | mialgija, astenija i | |
| | | anoreksija. Takođe zabilježeni | |
| | | su i kašalj, rinitis, osećaj | |
| | | slabosti, znojenje i problem sa | |
| | | spavanjem. | |
| | | | |
| | | - Edem/periferni edem-uključujući | |
| | | edem lica. Edem se obično | |
| | | povlači nakon prekida terapije. | |
| | | | |
| | | Česta | |
| | | | |
| | | - Groznica | |
| | | | |
| | | - Astenija | |
| | | | |
| | | - Jeza | |
| | | | |
| | | Rijetka | |
| | | | |
| | | - Reakcije na mjestu | |
| | | injekcije-uglavnom blage | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Povrede, trovanje i proceduralne | Rijetka | |
| | komplikacije | | |
| | | - Radijaciona toksičnost (vidjeti | |
| | | odjeljak 4.5.) | |
| | | | |
| | | - Radiation recall fenomen | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| |
| Kombinovana terapija karcinoma dojke |
| |
| Učestalost hematološke toksičnosti Gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, povećava se kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa |
| paklitakselom. Međutim, porast učestalosti ovih neželjenih dejstava nije povezan sa povećanom učestalošću pojave infekcije ili hemoragijskih |
| neželjenih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se javljaju mnogo češće kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, |
| koji nije povezan sa anemijom, obično prolazi poslije prvog ciklusa. |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gradus 3 i 4 Neželjena dejstva Paklitaksel vs. Gemcitabin + paklitaksel | |
| +-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Broj (%) pacijenata | |
| +-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | Paklitaskel grupa (N=259) | Gemcitabin+ paklitaksel grupa (N=262) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Gradus 3 | Gradus 4 | Gradus 3 | Gradus 4 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Anemija | 5 (1.9) | 1 (0.4) | 15 (5.7) | 3 (1.1) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Trombocitopenija | 0 | 0 | 14 (5.3) | 1 (0.4) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Neutropenija | 11 (4.2) | 17 (6.6*) | 82 (31.3) | 45 (17.2)* | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ne-laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Febrilna | 3 (1.2) | 0 | 12 (4.6) | 1 (0.4) | |
| | neutropenija | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Umor | 3 (1.2) | 1 (0.4) | 15 (5.7) | 2 (0.8) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Dijareja | 5 (1.9) | 0 | 8 (3.1) | 0 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Motorna | 2 (0.8) | 0 | 6 (2.3) | 1 (0.4) | |
| | neuropatija | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Senzorna | 9 (3.5) | 0 | 14 (5.3) | 1 (0.4) | |
| | neuropatija | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| * Neutropenija Gradus 4 koja je trajala više od 7 dana javila se kod 12.6% pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5 % |
| pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel |
| |
| Kombinovana terapija karcinoma mokraćne bešike |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gradus 3 i 4 Neželjena dejstva MVAC vs. gemcitabin + cisplatin | |
| +-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Broj pacijenata (%) | |
| | +---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | MVAC (metotreksat, vinblastin, | Gemcitabin + cisplatin grupa | |
| | | doksorubicin i cisplatin) grupa | | |
| | | (N=196) | (N=200) | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Gradus 3 | Gradus 4 | Gradus 3 | Gradus 4 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Anemija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Trombocitopenija | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ne-laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Mučnina i | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) | |
| | povraćanje | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Dijareja | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Infekcija | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Stomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Kombinovana upotreba u terapiji karcinoma ovarijuma |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Stepen 3 i 4 neželjene reakcije | |
| | | |
| | Karboplatin vs. Gemcitabin + karboplatin | |
| +-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Broj pacijenata (%) | |
| | +---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | Karboplatin grupa (N=174) | Gemciatbin + karboplatin grupa | |
| | | | (N=175) | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Stepen 3 | Stepen 4 | Stepen 3 | Stepen 4 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Anemija | 10 (5.7) | 4 (2.3) | 39 (22.3) | 9 (5.1) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Neutropenija | 19 (10.9) | 2 (1.1) | 73 (41.7) | 50 (28.6) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Trombocitopenija | 18 (10.3) | 2 (1.1) | 53 (30.3) | 8 (4.6) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Leukopenija | 11 (6.3) | 1 (0.6) | 84 (48.0) | 9 (5.1) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ne-laboratorijski | | | | | |
| | nalazi | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Hemoragija | 0 (0) | 0 (0) | 3 (1.8) | (0.0) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Febrilna | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 2 (1.1) | (0.0) | |
| | neutropenija | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Infekcija bez | 0 (0) | 0 (0.0) | (0.0) | 1 (0.6) | |
| | neutropenije | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Senzorna neuropatija se takođe mnogo češće javljala u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju, u poređenju sa grupom pacijenata koja je |
| dobijala samo karboplatin. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznat antidot za terapiju predoziranja gemcitabinom. Doze do 5700 mg/m², primjenjivane u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 |
| minuta, svake dvije nedjelje, dovodile su do klinički prihvatljive toksičnosti. U slučaju sumnje na predoziranje, pacijente treba pratiti, |
| provjeriti broj odgovarajućih ćelija krvi i po potrebi sprovesti suportivnu terapiju. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Analozi pirimidina |
+---------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01BC05 |
+---------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama |
| |
| Gemcitabin pokazuje značajne citotoksične efekte prema različitim kulturama mišijih i humanih tumorskih ćelija. Njegovo dejstvo je |
| specifično za određenu fazu ćelijskog ciklusa, tako da gemcitabin prvenstveno ubija ćelije u kojima se događa sinteza DNK (S faza) i, pod |
| određenim okolnostima, blokira ćelijski ciklus na prelazu G₁ u S fazu. Citotoksični efekt gemcitabina, u in vitro uslovima, zavisi i od |
| koncentracije i od vremena. |
| |
| Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima |
| |
| U modelima tumora kod životinja, antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od režima primjene. Kada se gemcitabin daje svakodnevno, uočava |
| se visoka smrtnost životinja uz minimalnu antitumorsku aktivnost. Međutim, ako se gemcitabin daje na svaka tri ili četiri dana, može se |
| primjenjivati u dozama koje nijesu letalne, a imaju značajnu antitumorsku aktivnost prema širokom spektru mišijih tumora. |
| |
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno posredstvom |
| nukleozid-kinaze u aktivne difosfatne (dFdCDP) i trifosfatne (dFdCTP) nukleozide. Citotoksični efekt gemcitabina nastaje usljed inhibicije |
| sinteze DNK putem dva mehanizma kojim djeluju dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibiše ribonukleotid-reduktazu koja katalizuje samo reakcije u |
| kojima nastaju deoksinukleotid trifosfati (dCTP) neophodni za sintezu DNK. Inhibicijom ovog enzima od strane dFdCDP, uopšteno dolazi do |
| sniženja koncentracije deoksinukleozida, a naročito koncentracije dCTP. Drugo, dFdCTP stupa u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK |
| (samopojačavanje). |
| |
| Slično tome, mala količina gemcitabina se može ugraditi i u RNK. Zbog toga se smanjenjem intraćelijske koncentracije dCTP potencira ugradnja |
| dFdCTP u DNK. DNK polimeraza epsilon nema sposobnost eliminacije gemcitabina i popravke lanaca DNK koji se uvećavaju. Poslije ugradnje |
| gemcitabina u DNK, rastući lanac DNK se povećava za još jedan nukleotid. Poslije ovog dodavanja potpuno se inhibira dalja sinteza DNK |
| (maskirani završetak lanca). Poslije ugradnje u DNK, izgleda da gemcitabin indukuje programiranu ćelijsku smrt poznatu kao apoptoza. |
| |
| Klinički podaci |
| |
| Karcinom mokraćne bešike |
| |
| U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinom |
| urotelijalnih ćelija, pokazala je da nema razlike između dva terapijska postupka, gemcitabin/cisplatin u odnosu na |
| metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u pogledu prosječnog preživljavanja (12,8 u odnosu na 14,8 mjeseci; p=0,547), vremena do |
| progresije bolesti (7,4 u odnosu na 7,6 mjeseci; p=0,842) i odgovoru na terapiju (49,4% u odnosu na 45,7%; p=0,512). Međutim, kombinacija |
| gemcitabina i cisplatina je imala bolji profil toksičnosti u poređenju sa MVAC. |
| |
| Karcinom pankreasa |
| |
| U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom |
| pankreasa, gemcitabin je pokazao statistički značajno veći povoljan klinički odgovor u poređenju sa 5-fluorouracilom (23,8% u odnosu na |
| 4,8%; p=0,0022). Takođe, kod pacijenata koji su primali gemcitabin zapaženo je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti |
| od 0,9 na 2,3 mjeseca (p<0,0002) i statistički značajno produženje prosječnog preživljavanja od 4,4 na 5,7 mjeseci (p<0,0024), u poređenju |
| sa pacijentima koji su dobijali 5-fluorouracil. |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili |
| metastatskim NSCLC, pokazano je da gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom dovodi do statistički značajno većeg odgovora u poređenju sa |
| samim cisplatinom (31% u odnosu na 12%; p<0,0001). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 3,7 do 5,6 mjeseci |
| (p<0,012) i statistički značajno produženje prosječnog preživljavanja od 7,6 do 9,1 mjeseci (p<0,004) primijećeno je kod pacijenata |
| liječenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima liječenih samo cisplatinom. |
| |
| U drugom randomizovanom kliničkom ispitivanju, u fazu III je bilo uključeno 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV NSCLC. Kombinacija |
| gemcitabina i cisplatina dovodila je do statistički značajno većeg terapijskog odgovora u poređenju sa kombincijom cisplatina i etopozida |
| (40,6% u odnosu na 21,2%; p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 4,3 na 6,9 mjeseci (p=0,014) uočeno je |
| kod pacijenata koji su liječeni sa kombinacijom gemcitabina i cisplatina u poređenju sa pacijentima koji su dobijali kombinaciju cisplatina |
| i etopozida. U oba ispitivanja, podnošljivost između terapijskih grupa je bila slična. |
| |
| Karcinom ovarijuma |
| |
| U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja, 356 pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma epitelnog porijekla koje su bile u |
| relaps fazi najmanje 6 mjeseci poslije završene terapije zasnovane na preparatima platine, randomizacijom su podijeljene u dvije terapijske |
| grupe: gemcitabin/karboplatin (GCb) i karboplatin (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 5,8 do 8,6 mjeseci |
| (p=0,0038) primijećeno je u grupi pacijenata liječenih sa GCb u poređenju sa grupom koja je dobijala Cb. Razlike koje su uočene u |
| terapijskom odgovoru (47,2% GCb grupa i 30,9% Cb grupa; p=0,0016) i prosječnom preživljavanju (18 mjeseci GCb i 17, 3 mjeseci u Cb; p=0,73), |
| favorizovale su kombinovanu primjenu gemcitabina i karboplatina (GCb). |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja sa 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalnim rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke u |
| fazi relapsa bolesti poslije adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije, pokazano je da gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom dovodi do |
| statistički značajnog produženja vremena do potvrđene progresije bolesti od 3,98 do 6,14 mjeseci (p=0,0002), u poređenju sa pacijentima koji |
| su dobijali samo paklitaksel. Poslije 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je iznosilo 18,6 mjeseci (grupa koja je dobijala gemcitabin |
| i paklitaksel), odnosno 15,8 mjeseci (grupa koja je dobijala samo paklitaksel) (p=0,0489; HR= 0,82). Ukupni odgovor na terapiju je bio 41,4% |
| (kombinovana terapija) odnosno 26,2% (samo paklitaksel) (p=0,0002). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika gemcitabina ispitivana je u sedam studija u kojima je bilo uključeno 353 pacijenata, od čega je bilo 121 osoba ženskog, a |
| 232 osobe muškog pola, uzrasta od 29 do 79 godina. Oko 45% pacijenata imalo je nemikrocelularni karcinom pluća, a kod 35% dijagnoza je bila |
| karcinom pankreasa. Farmakokinetički parametri su dobijeni poslije ispitivanja doza u rasponu od 500 do 2592 mg/m², a vrijeme infuzije se |
| kretalo od 0,4 do 1,2h. |
| |
| Maksimalne koncentracije u plazmi (dostignute u okviru 5 min. od završetka infuzije) bile su od 3,2 do 45,5μg/ml. Koncentracije u plazmi |
| polaznog jedinjenja poslije primjene doze od 1000 mg/m² tokom 30 minuta bile su više od 5 μg/ml poslije približno 30 minuta nakon završetka |
| infuzije i više od 0,4 μg/ml poslije dodatnih sat vremena. |
| |
| Distribucija |
| |
| Volumen distribucije (centralni kompartment) iznosio je 12,4 l/m² kod žena i 17,5 l/m² kod muškaraca (interindividualna varijabilnost |
| iznosila je 91,9%). Volumen distribucije u perifernom kompartmentu iznosio je 47,4 l/m² i bio je nezavisan od pola. |
| |
| Vezivanje za proteine plazme bilo je zanemarljivo. |
| |
| Poluvrijeme eliminacije kretalo se od 42 do 94 minuta, u zavisnosti od uzrasta i pola. Prilikom primjene u preporučenom doznom režimu, |
| gemcitabin se skoro potpuno eliminiše unutar 5 do 11 h od početka infuzije. Ne dolazi do kumulacije gemcitabina kada se primjenjuje jednom |
| nedjeljno. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Gemcitabin se brzo metaboliše posredstvom citidin-deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima. Intraćelijskim metabolizmom |
| gemcitabina nastaju gemcitabin mono-, di- i trifosfati (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi |
| intracelularni metaboliti nisu nađeni u plazmi ni u urinu. Glavni metabolit, 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridin (dFdU) nije aktivan, a nađen je |
| u plazmi i u urinu. |
| |
| Izlučivanje |
| |
| Ukupni klirens se kretao u rasponu od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m², u zavisnosti od pola i uzrasta (interindividualna varijabilnost iznosila |
| je 52,2%). Klirens kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako brz, čini se da se klirens, i kod žena i kod muškaraca, usporava |
| sa godinama života. Prilikom primjene gemcitabina u preporučenoj dozi od 1000 mg/m² u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, |
| niže vrijednosti klirensa kod osoba oba pola, ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina. |
| |
| Izlučivanje putem urina: manje od 10% nepromijenjenog lijeka se izluči. |
| |
| Bubrežni klirens je iznosio 2-7 l/h/m². |
| |
| Tokom nedjelju dana nakon primjene, 92% do 98% primijenjenog gemcitabina se pojavilo, 99% u urinu, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se |
| izlučio putem fecesa. |
| |
| Farmakokinetika dFdCTP |
| |
| Ovaj metabolit se može naći u mononuklearima periferne krvi i informacije koje slijede odnose se na ove ćelije. Intracelularna koncentracija |
| raste proporcionalno sa dozom gemcitabina u rasponu od 35 do 350 mg/m²/30 min, što daje koncentraciju u stanju ravnoteže od 0,4 do 5 μg/ml. |
| Kada koncentracija gemcitabina u plazmi pređe 5 μg/ml, koncentracija dFdCTP prestaje da raste, što sugeriše da je došlo do saturacije u |
| ćelijama. |
| |
| Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7-12h. |
| |
| Farmakokinetika dFdU |
| |
| Maksimalna koncentracija u plazmi (3-15 minuta poslije završetka infuzije u trajanju od 30 min; doza lijeka 1000 mg/m²): 28-52 μg/ml. |
| Najniža koncentracija poslije doziranja lijeka jednom nedjeljno: 0,07-1,12 μg/ml, bez kumulacije lijeka. Na krivoj koja pokazuje |
| koncentraciju u plazmi u vremenu, koja ima tri faze, srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnmoj fazi iznosi 65 h (raspon 33-84 h). |
| |
| Nastanak dFdU od polaznog jedinjenja: 91%-98%. |
| |
| Srednji volumen distribucije u centralnom kompartmentu: 18 l/m² (raspon 11-22 l/m²). |
| |
| Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss): 150 l/m² (raspon 96-228 l/m²). |
| |
| Distribucija u tkivima: u velikoj mjeri. |
| |
| Srednji klirens: 2,5 l/h/m² (raspon 1-4 l/h/m²) |
| |
| Izlučivanje urinom: potpuno. |
| |
| Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom |
| |
| Kombinovana terapija ne utiče na farmakokinetiku gemcitabina i paklitaksela. |
| |
| Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom |
| |
| Kada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja. |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| Blaga do umjerena bubrežna insuficijencija (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nema značajnih efekata na farmakokinetiku gemcitabina. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ispitivanju višekratnih doza primjenjivanih do 6 mjeseci, kod miševa i pasa, glavni nalaz je bila vremenski i dozno-zavisna, reverzibilna |
| supresija hematopoeze. |
| |
| Gemcitabin je ispoljio mutageni potencijal u in vitro testu mutacije, kao i u in vivo mikronukleusnom testu koštane srži. Dugotrajne |
| karcinogene studije na životinjima nijesu rađene. |
| |
| U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nijesu otkriveni efekti na fertilitet |
| kod ženki. |
| |
| Procjenom eksperimentalnih animalnih ispitivanja uočena je reproduktivna toksičnost npr. defekti pri rođenju i drugi efekti na razvoj |
| embriona ili fetusa, proces gestacije ili perinatalnog i postnatalnog razvoja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Manitol, natrijum acetat trihidrat, natrijum hidroksid (za podešavanje pH). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gemcitabin treba rekonstituisati samo sa sterilnim rastvorom natrijum hlorida (0,9%) (vidjeti odjeljak 6.6). Kompatibilnost sa drugim |
| ljekovima nije ispitivana. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rok upotrebe neotvorene bočice: |
| |
| 3 godine. |
| |
| Rok upotrebe nakon razblaženja: |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rastvora održava se tokom 24 sata na 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor bi trebalo primijeniti |
| odmah poslije pripreme. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme za upotrebu rastvora ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na 25°C, ukoliko je |
| njegova priprema obavljena u kontrolisanim i aseptičkim uslovima. Rastvor ne bi trebalo držati u frižideru da ne dođe do kristalizacije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Držati lijek van domašaja djece! |
| |
| Preparat ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
| |
| Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak (200 mg) se nalazi u bezbojnim staklenim bočicama od 10 mL (tip I, Ph. Eur.) sa bromobutilnim gumenim čepom. Bočica se pakuje opciono |
| sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Prašak (1000 mg) se nalazi u bezbojnim staklenim bočicama od 50 mL (tip I, Ph. Eur.) sa bromobutilnim gumenim čepom. Bočica se pakuje |
| opciono sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Veličina pakovanja |
| |
| Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina. |
| |
| Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Upotreba: |
| |
| Treba preduzeti uobičajene mjere predostrožnosti kada se priprema i uništava rastvor za infuziju koji |
| |
| sadrži citostatske agense. Rukovanje rastvorom za infuziju treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih |
| |
| rukavica i mantila. Ukoliko ne postoji komora, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i |
| |
| naočare. |
| |
| Ukoliko preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah dobro |
| |
| isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prođe, obratite se ljekaru. Ukoliko se rastvor prospe po koži, isprati |
| |
| dobro vodom. |
| |
| Uputstvo za rastvaranje (i dalje razblaživanje): |
| |
| Za rekonstituciju gemcitabina sterilnog praška upotrebljava se samo rastvor natrijum hlorida za |
| |
| injekcije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna |
| |
| koncentracija gemcitabina nakon rastvaranja je 40 mg/mL. Više koncentracije od 40 mg/mL mogu |
| |
| dovesti do nepotpunog rastvaranja i stoga ih treba izbjegavati. |
| |
| 1. Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primenu intravenskom infuzijom |
| |
| treba koristiti aseptični metod. |
| |
| 2. Preparat se priprema dodavanjem 5mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez |
| |
| konzervansa) na 200 mg, odnosno 25 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez |
| |
| konzervansa) na 1000 mg lijeka. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL |
| |
| (za bočicu sa 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu sa 1000 mg). Na taj način se dobija |
| |
| koncentracija gemcitabina od 38 mg/mL. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi dalje |
| |
| razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL |
| |
| (0,9%), bez konzervansa. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svijetlo žuti rastvor. |
| |
| 3. Nakon rastvaranja rastvor za infuziju treba vizuelno prekontrolisati prije upotrebe na prisustvo |
| |
| čestica ili promjenu boje. Ukoliko ima prisutnih nerastvorenih čestica rastvor ne treba |
| |
| primijeniti. |
| |
| Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa |
| |
| važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Režim izdavanja lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1 |
| |
| Podgorica, Crna Gora |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gitrabin®, 200mg, prašak za rastvor za infuziju: 2030/14/33 - 899 |
| |
| Gitrabin®, 1 g, prašak za rastvor za infuziju: 2030/14/34 - 900 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gitrabin®, prašak za rastvor za infuziju, 200mg: 13.01.2014.godine |
| |
| Gitrabin®, prašak za rastvor za infuziju, 1 g: 13.01.2014.godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Januar, 2014. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+