Gilestra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gilestra, 245 mg, film tableta
INN: tenofovir dizoproksil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovir dizoproksila (u obliku 300,6
mg tenofovir dizoproksil sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna film tableta sadrži 105
mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloplave film tablete oblika badema.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Infekcija HIV-1 virusom
Lijek Gilestra je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima za liječenje odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom.
Korist lijeka Gilestra kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom
zasniva se na rezultatima jedne studije na pacijenatima koji ranije
nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl. treatment naive
patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa
(>100000 kopija/ml) i rezultatima studija u kojima je lijek Gilestra bio
dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod
pacijenata prethodnoliječenih antiretrovirusnim ljekovima čiji je rani
virološki odgovor bio neuspješan (<10000 kopija/ml, pri čemu je većina
pacijenata imala <5000 kopija/ml).
Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje HIV-1 infekcije kod
adolescenata od 12 do <18 godina koji imaju rezistenciju na nukleozidne
inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili kod toksičnosti koje
onemogućavaju upotrebu ljekova prve terapijske linije.
Izbor lijeka Gilestra za liječenje pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji
su već bili liječeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan
na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta
i/ili razmatranju ranije primjenjivane antiretrovirusne terapije kod
pacijenata.
Infekcija hepatitis B virusom
Lijek Gilestra je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B kod
odraslih pacijenata sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre sa dokazanom aktivnom replikacijom
virusa i trajno povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT)
u serumu ili histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze
(vidjeti odjeljak 5.1).
- dokazanim prisustvom virusa hepatitis B koji je rezistentan na
lamivudin (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
- dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.1).
Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B
kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj.
aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrijednostima alanin
aminotransferaze (ALT) u serumu ili sa histološkim nalazima umjerene
do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o
započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, vidjeti odjeljke
4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju infekcije
izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.
Doziranje
HIV-1 i hronični hepatitis B
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase ≥ 35
kg:
Preporučena doza za liječenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B
je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno sa hranom.
Lijek Gilestra je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za
terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa
B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primjena čvrstog
farmaceutskog oblika nije moguća, treba provjeriti dostupnost drugih
pogodnih formulacija lijeka.
Odluka o liječenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da
bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta
i treba uzeti u obzir važeće smjernice za liječenje pedijatrijskih
pacijenata, uključujući početnu vrijednost histološki značajnih
parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom
terapijom mora da se procijeni u odnosu na rizik od produžene terapije,
uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u
pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 4.4).
Vrijednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom
najmanje 6 mjeseci prije terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
kompenzovanim oboljenjem jetre usljed HBeAg pozitivnog hroničnog
hepatitisa B, odnosno najmanje 12 mjeseci kod pacijenata sa HBeAg
negativnim oboljenjem.
Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim
hepatitisom B
Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se
razmatrati u sljedećim slučajevima:
- Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba
primjenjivati najmanje 12 mjeseci nakon potvrde HBe serokonverzije
(gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-HBe u najmanje dva
uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od
najmanje 3-6 mjeseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili
gubitak efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4). Treba redovno pratiti
vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se
detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
- Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba
primjenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza
izostanka efikasnosti terapije.
Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna
virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se
nakon prekida terapije redovno prate vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu
kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije
koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta
kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje
odgovarajući.
Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa
cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.
Pedijatrijska populacija
Redukovane doze tenofovir dizoproksila se koriste u terapiji infekcije
virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lijek Gilestra, 245mg, film
tablete, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 2 do < 12 godina, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih
formulacija.
Bezbjednost i efikasnost tenofovir dizoproksila kod djece mlađe od 2
godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije
utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra unutar 12 časova od
uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lijek Gilestra sa
hranom što je prije moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom
doziranja. Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra duže od 12 časova,
a već je blizu vrijeme za njegovu sljedeću dozu, pacijent ne smije uzeti
propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Ako pacijent povrati u roku 1 časa od uzimanja lijeka, trebalo bi da
uzme još jednu tabletu. Ako pacijent povrati nakon više od 1 časa od
uzimanja lijeka, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za
doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je
povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Odrasli
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir
dizoproksila kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega
(klirens kreatinina <50 ml/min), a bezbjednost dugotrajne primjene nije
ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 50-80 ml/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega, tenofovir dizoproksil treba primjenjivati
samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi
potencijalne rizike.
Za primjenu redukovanih doza tenofovir dizoproksila kod odraslih
pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min uključujući i pacijente
na hemodijalizi, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih
formulacija.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min)
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranju 245 mg
tenofovir dizoproksila jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega.
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
30-49 ml/min)
Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća, može se
primijeniti lijek Gilestra, film tablete, 245 mg, sa produženim
intervalom doziranja. Primjena 245 mg tenofovir dizoproksila svakih 48
sati se preporučuje na osnovu modela farmakokinetičkih podataka za jednu
dozu kod ispitanika koji nijesu inficirani virusom HIV niti virusom HBV
sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno
oboljenje terminalnog stadijuma koje zahtijeva hemodijalizu, ali ona
nije provjerena u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga, kod ovih
pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min) i pacijenti na hemodijalizi
Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća i nema
druge dostupne terapije, mogu se primijeniti film tablete lijeka
Gilestra, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja, na sljedeći način:
- Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primijeniti 245 mg tenofovir
dizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedjeljno)
- Pacijenti na hemodijalizi: može se primijeniti 245 mg tenofovir
dizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*
Navedena prilagođavanja intervala primjene doze nijesu potvrđena u
kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval
između doza lijeka Gilestra, film tableta od 245 mg nije optimalan i da
može dovesti do povećane toksičnosti i moguće neadekvatnog odgovora.
Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
*Generalno, doziranje jednom nedjeljno pod pretpostavkom tri
hemodijalize nedjeljno, svaka u trajanju od po 4 sata, ili nakon 12 sati
kumulativne dijalize.
Ne mogu se pružiti preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom
kreatinina <10 ml/min, koji nijesu na hemodijalizi.
Pedijatrijska populacija
Upotreba tenofovir dizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu potrebna
prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Ukoliko se pacijentima sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez HIV
koinfekcije, prekine terapija lijekom Gilestra, kod ovih pacijenata
treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (vidjeti
odjeljak 4.4).
Način primjene
Film tablete lijeka Gilestra treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa
hranom.
Kod pacijenata kod kojih primjena čvrstog farmaceutskog oblika nije
moguća, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija lijeka.
Pod izuzetnim okolnostima, kod pacijenata koji otežano gutaju, lijek
Gilestra, 245 mg, film tablete, se može primijeniti nakon usitnjavanja
film tablete i miješanja u najmanje 100 ml vode, soka od pomorandže ili
grožđa.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih su u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Svim pacijentima zaraženim HBV-om treba ponuditi testiranje na HIV
antitijela prije početka terapije tenofovir dizoproksilom (vidjeti u
daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).
HIV-1
Iako je dokazano da adekvatnom supresijom koncentracije virusa primjenom
antiretrovirusne terapije, može značajno da se smanji rizik od prenosa
bolesti seksualnim putem, rizik ne može da se zanemari u potpunosti.
Potrebno je preduzeti adekvatne mjere predostrožnosti u skladu sa
odgovarajućim smjernicama.
Hepatitis B
Pacijenti se moraju savjetovati da nije dokazano da je tenofovir
dizoproksil adekvatna prevencija od rizika prenošenja HBV-a drugim
osobama preko seksualnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se
nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera predostrožnosti.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima:
• Lijek Gilestra ne treba primjenjivati sa bilo kojim drugim ljekovima
koji sadrže tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.
• Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir
dipivoksilom.
• Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina nije
preporučljiva (vidjeti odjeljak 4.5).
Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima
Postoje izvještaji o visokoj stopi virološkog neuspjeha i o nastanku
rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je
tenofovir dizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i
sa lamivudinom i didanozinom po režimu jednom dnevno.
Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih
Uticaj na bubrege
Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Bubrežna insuficijencija,
oštećenje funkcije bubrega, povećana vrijednost kreatinina,
hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev
sindrom) su prijavljivani prilikom upotrebe tenofovir dizoproksila u
kliničkoj praksi (vidjeti odjeljak 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata
prije početka terapije tenofovir dizoproksilom, kao i da se funkcija
bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dvije
do četiri nedjelje, nakon tri mjeseca liječenja, a potom na svakih tri
do šest mjeseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od
oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja
funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ukoliko je
klirens kreatinina smanjen na <50 ml/min kod bilo kog odraslog pacijenta
koji prima tenofovir dizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo
ocijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracija
glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti odjeljak
4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije
tenofovir dizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina
<50 ml/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovir dizoproksilom kod
pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije
utvrđen nikakav drugi razlog.
Istovremena primjena i rizik od toksičnosti po bubrege
Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene
ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozida,
amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina,
cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu
upotrebu tenofovir dizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu
funkciju treba pratiti nedjeljno.
Kod pacijenata koji se liječe tenofovir dizoproksilom, a koji imaju
rizik od razvoja bubrežne disfunkcije, prijavljivani su slučajevi akutne
bubrežne insuficijencije pri primjeni visokih doza ili kombinovanja
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL). U slučaju istovremene
primjene tenofovir dizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu
funkciju.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju tenofovir dizoproksil sa
ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom,
povećan je rizik od smanjenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je
potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremenu primjenu tenofovir dizoproksila sa pojačanim inhibitorom
proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od
smanjenja bubrežne funkcije.
Tenofovir dizoproksil nije klinički procijenjen kod pacijenata koji
primaju ljekove, koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući
transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera
(hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični ljekovi).
Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu
sekreciju i dijelom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko
bubrega. Kao posljedica ovoga, farmakokinetika ovih ljekova koji se
izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine
hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmijenjena ukoliko se primjenjuju
istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena
upotreba ovih farmaceutskih proizvoda koji se izlučuju putem istog
bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbježna, bubrežnu
funkciju treba pratiti nedjeljno (vidjeti odjeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost po bubrege sa tenofovir dizoproksilom je ispitivana samo u
veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(CLCR <80 ml/min).
Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući i
pacijente na hemodijalizi:
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir
dizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog ovoga,
tenofovir dizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da
potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min) i kod pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu upotreba
tenofovir dizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija
nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Uticaj na kosti
Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati
kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu rijetko
da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom
tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovir dizoproksila (vidjeti
odjeljak 4.8).
Tenofovir dizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine
kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih
HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144
nedjelje, kojim su poređeni tenofovir dizoproksil i stavudin u
kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji
prethodno nijesu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obje
terapijske grupe je primijećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme.
Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promjene u biomarkerima kostiju u odnosu
na početne vrijednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa
tenofovir dizoproksilom u 144. nedjelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka
bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedjelje. Ipak, nije bilo
povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim
abnormalnostima kostiju tokom 144 nedjelje u ovim ispitivanjima.
U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama presjeka),
najizrazitije smanjenje BMD je primijećeno kod pacijenata liječenih
tenofovir dizoproksilom kao dijelom režima koji je sadržao pojačani
inhibitor proteaze. Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju
povezane sa primjenom tenofovir dizoproksila i ograničenja dugoročnih
podataka o uticaju tenofovir dizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od
preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od
preloma treba razmotriti alternativne režime liječenja.
Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost
kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.
Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije
Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege.
Štaviše, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može se sa sigurnošću
potvrditi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan
pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procijenio odnos koristi i
rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom liječenja (uključujući
donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem
dodatnih mjera.
Uticaj na bubrege
U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivani su neželjeni efekti na
bubrege koji odgovaraju proksimalnoj tubulopatiji kod djece uzrasta 2 do
<12 godina, inficirane virusom HIV-1 (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Praćenje funkcije bubrega
Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfate u serumu) bi trebalo
procijeniti prije liječenja i provjeravati tokom liječenja, isto kao i
kod odraslih (vidjeti tekst iznad).
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko je koncentracija fosfata u serumu <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) kod
bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji je na terpaiji tenofovir
dizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo procijeniti u roku od
jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracije glukoze i kalijuma u
krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija).
Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je
konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije.
Prekid terapije tenofovir dizoproksilom treba razmotriti i u slučaju
progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog drugog
uzroka.
Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti
Važe iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti tekst iznad).
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena tenofovir dizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijske
populacije sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).
Liječenje tenofovir dizoproksilom ne treba započinjati kod
pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba
prekinuti primjenu pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi
oštećenje funkcije bubrega tokom liječenja tenofovir dizoproksilom.
Uticaj na kosti
Lijek Gilestra može da utiče na smanjenje mineralne gustine kosti (BMD).
Ovi efekti sa tenofovir dizoproksil povezanim promjenama BMD na
dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su nepoznati (vidjeti
odjeljak 5.1).
Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod djece,
potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.
Oboljenje jetre
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa presađenom jetrom
su vrlo ograničeni.
Dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji
imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9. Ovi pacijenti mogu biti
pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih hepatičkih i renalnih neželjenih
dejstava. Zbog toga je kod njih neophodno da se sprovodi pažljivo
praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.
Egzacerbacija hepatitisa
Reaktivacija bolesti (eng.flares) tokom terapije: Spontane egzarcebacije
u hroničnom hepatitisu B su relativno česte i karakteriše ih prolazno
povećanje vrijednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne
terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrijednosti ALT u
serumu (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim
oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nijesu praćena
povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre.
Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od
dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba
pažljivo pratiti tokom terapije.
Reaktivacija bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija
hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli
liječenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju
sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća.
Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne
slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i
sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 mjeseci nakon
prekida liječenja hepatitisa B. Ukoliko je primjereno, može se dozvoliti
nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim
oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto
egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije
jetre.
Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod
pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.
Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti
tenofovira kod pacijenata koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili
D.
Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja
rezistencije na HIV, tenofivir dizoproksil treba koristiti samo kao dio
adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata
koinficiranih HIV- om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom
jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost
poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije
(CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom.
Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata,
mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije.
Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti dio eliminacije
HBV-a tokom liječenja tenofovirom (vidjeti gornji odjeljak Egzarcebacije
hepatitisa).
Upotreba sa određenim antivirusnim ljekovima protiv virusa hepatitisa C
Pokazalo se da istovremena primjena tenofovir dizoproksila sa
ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili
sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja
koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa
režimom za HIV koji sadrži tenofovir dizoproksil i farmakokinetički
pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir dizoproksila
u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili
sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača
nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa
istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira
ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovir dizoproksilom
koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr.
atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod
pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega.
Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovir
dizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u
pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir dizoproksilom.
Parametri tjelesne mase i metabolizma
Povećanje tjelesne mase kao i povećanje koncentracije lipida i glukoze u
krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promjene mogu
biti dijelom posljedica kontrole bolesti i načina života. Za lipide,
postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje
tjelesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.
Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim
smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti
na klinički primjeren način.
Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero
Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni
stepen oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina,
didanozina i zidovudina. Postoje izvještaji o disfunkciji mitohondrija
kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila
izložena analozima nukleozida; ovo se najviše odnosi na terapijske
režime u kojima je uključen zidovudin. Osnovni neželjeni događaji koji
su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija),
metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi
događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su rijetko neurološki
poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji
ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji
prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta
koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se
prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo
neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne
preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi
prevencije vertikalne transmisije HIV-a.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART),
moguća je pojava inflamatorne reakcije usljed aktiviranja asimptomatske
ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih
kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su
tipično primijećene tokom prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od
započinjanja CART. Relevantni primjeri su retinitis izazvan
citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska
infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje
inflamatorne simptome treba pažljivo procijeniti i, kada je to
neophodno, započeti terapiju.
U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i
autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni
hepatitis), međutim, prijavljeno vrijeme od početka primjene terapije do
pojave poremećaja bilo je promjenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak
i mnogo mjeseci nakon iniciranja terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu
kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni
indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo
kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom
izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente
treba savjetovati da zatraže medicinski savjet ukoliko osjete bolove u
zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.
Stariji pacijenti
Uticaj tenofovir dizoproksil sukcinata nije ispitivan kod pacijenata
starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za
postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan
prilikom liječenja starijih pacijenata tenofovir dizoproksilom.
Lijek Gilestra sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim hereditarnim oboljenjem intolerancije na
galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom
ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.
Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima
eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450
koje uključuju tenofovir sa drugim ljekovima je nizak.
Istovremena primjena se ne preporučuje:
Lijek Gilestra ne treba primjenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim
lijekom koji sadrži tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.
Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir
dipivoksilom.
Didanozin
Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4 i Tabelu 1).
Ljekovi koji se izlučuju putem bubrega
Pošto se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega, istovremena
primjena tenofovir dizoproksila sa ljekovima koji smanjuju funkciju
bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko
transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može
dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno
primjenjivanog lijeka u serumu.
Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene
ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali
nijesu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet,
ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se takrolimus istovremeno
primjenjuje sa tenofovir dizoproksilom.
Ostale interakcije
Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova nabrojane su
u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao
“↓”, odsustvo promjena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput
dnevno kao “q.d.”).
Tabela 1: Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Lijek po terapijskoj oblasti (doza | Efekti na koncentracije | Preporuka koja se tiče istovremene |
| u mg) | lijeka | primjene sa 245 mg |
| | | |
| | Srednja procentualna | tenofovir dizoproksila |
| | promjena PIK, C_(max), | |
| | C_(min) | |
+=====================================+=========================+=====================================+
| ANTIINFEKTIVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antiretrovirusni ljekovi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Atazanavir/Ritonavir | Atazanavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (300 q.d./100 q.d.) | PIK: ↓ 25% | tenofoviru može potencirati |
| | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↓ 28% | sa tenofovirom, uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↓ 26% | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 37% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 34% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 29% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Lopinavir/Ritonavir | Lopinavir/ritonavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Nema značajnih efekata | tenofoviru može potencirati |
| | na FK parametre za | neželjena dejstva koja su povezana |
| | lopinavir/ritonavir | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | Tenofovir: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↑ 32% | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 51% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Darunavir/Ritonavir | Darunavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (300/100 b.i.d.) | Nema značajnih efekata | tenofoviru može potencirati |
| | na FK parametre za | neželjena dejstva koja su povezana |
| | darunavir/ritonavir. | sa tenofovirom, uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | Tenofovir: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↑ 22% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 37% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Didanozin | Istovremena primjena | Istovremena primjena tenofovir |
| | tenofovir dizoproksil | dizoproksil sukcinata i didanozina |
| | sukcinata i dadinozina | nije preporučljiva (vidjeti |
| | dovodi do povećanja | odjeljak 4.4). |
| | sistemske izloženosti | |
| | didanozinu od 40-60%. | Povećana sistemska izloženost |
| | | didanozinu može povećati rizik od |
| | | neželjenih dejstava koja su |
| | | posljedica didanozina. Prijavljeni |
| | | su rijetki slučajevi pankreatitisa |
| | | i laktatne acidoze, ponekad |
| | | fatalne. Istovremena primjena |
| | | tenofovir dizoproksil sukcinata i |
| | | dadinozina u dozi od 400 mg dnevno |
| | | je povezana sa značajnim smanjenjem |
| | | broja CD4 ćelija, moguće kao |
| | | posljedica intracelularne |
| | | interakcije koja dovodi do |
| | | povišenja fosforilisanog (tj. |
| | | aktivnog) didanozina. |
| | | |
| | | Umanjena doza od 250 mg didanozina |
| | | primijenjenog istovremeno sa |
| | | terapijom tenofovir dizoproksil |
| | | sukcinatom je povezana sa |
| | | izvještajima o visokim stopama |
| | | virološke disfunkcije u okviru |
| | | nekoliko testiranih kombinacija za |
| | | liječenje HIV-1 infekcije. |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Adefovir dipivoksil | PIK: ↔ | Tenofovir dizoproksil sukcinat ne |
| | | treba primjenjivati istovremeno sa |
| | C_(max): ↔ | |
| | | adefovir dipivoksilom (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Entekavir | PIK: ↔ | Nema klinički značajnih |
| | | farmakokinetičkih interakcija kad |
| | C_(max): ↔ | se tenofovir dizoproksil sukcinat |
| | | |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | entekavirom. |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Antivirusni ljekovi protiv Hepatitis C virusa |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 | | plazmi koje su posljedica |
| mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↑ 96% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila, kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.)¹ | C_(max): ↑ 68% | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | | atazanavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): ↑ 118% | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | sa tenofovir dizoproksilom, |
| | Sofosbuvir: | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | PIK: ↔ | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(max): ↔ | pharmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | GS-331007²: | nije ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↔ | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↑ 42% | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Atazanavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 63% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 45% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 47% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 47% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg | | plazmi koje su posljedica |
| q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.)¹ | C_(max): ↔ | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | | darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): ↔ | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | tenofovir dizoproksilom, |
| | Sofosbuvir: | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | PIK: ↓ 27% | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(max): ↓ 37% | farmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir or cobicistat) nije |
| | GS-331007²: | ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↔ | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↔ | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 48% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 50% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 64% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 59% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↓ 34% | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↓ 34% | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↓ 34% | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Sofosbuvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Efavirenz: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 98% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 79% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 163% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↔ | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Sofosbuvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Rilpivirin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 91% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| (200 mg/245 mg q.d.) | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007² | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ledipasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Dolutegravir | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 65% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 61% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 115% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir | | plazmi koje su posljedica |
| (300 mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila, kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | atazanavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | tenofovir dizoproksilom, |
| | PIK: ↔ | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | C_(max): ↔ | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(min): ↑ 42% | pharmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | Velpatasvir: | nije ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↑ 142% | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↑ 55% | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↑ 301% | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Atazanavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 39% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 29% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 55% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 39% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 | | plazmi koje su posljedica |
| mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↓28% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↓ 38% | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | PIK: ↔ | bubrega. Bezbjednost tenofovir |
| | | dizoproksila sa kombinacijom |
| | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | farmakokinteičkim stimulatorom |
| | C_(min): ↔ | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | | nije ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↓ 24% | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 39% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 55% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 52% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 | | plazmi koje su posljedica |
| mg/200 mg q.d.) + | PIK: ↓ 29% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↓ 41% | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | lopinavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | PIK: ↔ | bubrega. Bezbjednost tenofovir |
| | | dizoproksila sa kombinacijom |
| | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | farmakokinetičkim stimulatorom |
| | C_(min): ↔ | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | | nije ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↓ 30% | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↑ 63% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 42% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| mg q.d.) + Raltegravir (400 mg | | doze. Povećana izloženost |
| b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007²: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Raltegravir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 21% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 46% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 70% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Od istovremene primjene kombinacije |
| mg q.d.) + | | sofosbuvir/velpatasvir i efavirenc |
| Efavirenc/Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↔ | se očekuje da smanji koncentracije |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | | velpatasvira u plazmi. Istovremena |
| q.d.) | C_(max): ↑ 38% | primjena kombinacije |
| | | sofosbuvir/velpatasvir sa |
| | GS-331007²: | terapijskim režimima koji sadrže |
| | | efavirenc se ne preporučuje. |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↓ 53% | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 47% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 57% | |
| | | |
| | Efavirenc: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 81% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 77% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 121% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| mg q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Rilpivirine/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007²: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Rilpivirine: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 44% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 84% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg | | plazmi koje su posljedica |
| q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Ritonavir (100 mg q.d.) + | | dizoproksila i kombinacije |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | C_(max): ↓ 30% | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir |
| (200 mg/245 mg q.d.) | | i darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): N/A | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | GS-331007²: | bubrega. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | | sa kombinaijom |
| | C_(max):↔ | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir |
| | | i farmakokinetičkim stimulatorom |
| | C_(min): N/A | (e.g. ritonavir or kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↔ | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Voksilaprevir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 143% | |
| | | |
| | C_(max):↑ 72% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 300% | |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 34% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 45% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 60% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 39% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 48% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 47% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + | Sofosbuvir: | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Efavirenc/Emtricitabin/Tenofovir | | |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | PIK: ↔ | |
| q.d.) | | |
| | C_(max): ↓ 19% | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 23% | |
| | | |
| | Efavirenc: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 25% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
1 Podaci generisani prilikom istovremene primjene sa
ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati
razmaka) dala je slične rezultate.
2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.
3 Ispitivanje sprovedeno sa dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako
bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane kod pacijenata
zaraženih HCV-om.
NP = nije primjenjivo
Ispitivanja provedena s drugim ljekovima
Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovir
dizoproksil primjenjuje
istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom,
nelfinavirom, sakvinavirom
(pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom,
takrolimusom ili hormonskim
kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.
Tenofovir dizoproksil se mora uzimati sa hranom, jer hrana povećava
bioraspoloživost tenofovira
(vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na
postojanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa
upotrebom tenofovir dizoproksila. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju
na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotreba tenofovir dizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće,
ako je to potrebno.
U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovir dizoproksilu u trećem
trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na
novorođenče ako se tenofovir dizoproksil daje majkama, zajedno sa
hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod
novorođenčadi.
U tri kontrolisane kliničke studije, kod ukupno 327 trudnica sa
hroničnom HBV infekcijom, tenofovir dizoproksil (245 mg) je primjenjivan
jednom dnevno od 28. do 32. nedjelje gestacije do 1–2 mjeseca
postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 mjeseci nakon
porođaja. Iz ovih podataka nijesu zabilježeni nikakvi bezbjednosni
signali.
Dojenje
U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče,
ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa
hepatitisa B pri rođenju.
Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mlijeko, pa se
izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mlijeka smatra
zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabilježena
nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV
infekcijom koje primaju tenofovir dizoproksil mogu dojiti.
Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne
doje svoju djecu kako bi se izbjegla vertikalna transmisija HIV-a i
HBV-a na dijete.
Plodnost
Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovir dizoproksila na
plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na
plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
Ipak, pacijente treba obavijestiti da je tokom terapije tenofovir
dizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
HIV-1 i hepatitis B
Kod pacijenata koji primaju tenofovir dizoproksil, prijavljivani su
rijetki slučajevi oštećenja bubrežne funkcije, bubrežne insuficijencije
i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom),
koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (rijetko izazivajući
frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji
se liječe tenofovir dizoproksilom (vidjeti odjeljak 4.4).
HIV-1
Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati
neželjene reakcije nakon terapije tenofovir dizoproksilom u kombinaciji
sa drugim antiretrovirusnim agensima. Ove reakcije su obično blagi ili
umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata
je terapija obustavljena zbog gastrointestinalnih poremećaja.
Hepatitis B
Kod približno jedne četvrtine pacijenata može se očekivati pojava
neželjenih reakcija, većinom blagih, nakon liječenja tenofovir
dizoproksilom. U kliničkim studijama na pacijentima inficiranim virusom
hepatitisa B, najučestalija neželjena reakcija bila je mučnina (5,4%).
Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na
terapiji, kao i kod onih kod kojih je terapija obustavljena (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Procjena neželjenih reakcija na tenofovir dizoproksil je zasnovana na
bezbjednosnim podacima iz kliničkih studija i iz postmarketinškog
praćenja. Sve neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 2.
Klinička ispitivanja HIV-1
Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja je
zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su
ranije primali antivirusnu terapiju i koji su primali terapiju tenofovir
dizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima tokom 24 nedjelje, i takođe iz dvostruko
slijepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600
pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju primalo tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji
sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedjelje.
Klinička ispitivanja hepatitisa B
Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih studija
prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slijepa, uporedna
kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim
hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovir
dizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovir dipivoksila dnevno
(n=215) tokom 48 nedjelja. Nakon produžetka terapije tokom 384 nedjelja,
primijećene neželjene reakcije su odgovarale bezbjednosnom profilu
tenofovir dizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9ml/min
(prema Cockcroft-Gault jednačini) ili -3,9ml/min/1,73m² prema MDRD
jednačini (engl. modification of diet in renal disease, MDRD) nakon
prvih 4 nedjelje liječenja, stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije
od početne kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom bio je
-1,41ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gault jednačini) i
-0,74ml/min/1,73m² godišnje (prema MDRD jednačini).
Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Bezbjednosni profil tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa
dekompenzovanim oboljenjem jetre je procijenjen na osnovu dvostruko
slijepe studije sa aktivnom kontrolom (GS-US-173-0108), u kojoj su
odrasli pacijenti primali tenofovir dizoproksil (n=45) ili emtricitabin
plus tenofovir dizoproksil (n=45) ili entekavir (n=22), tokom 48
nedjelja.
U grupi koja je primala terapiju tenofovir dizoproksilom, 7% pacijenata
prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo
je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu
koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dl do 48. nedjelje; nije bilo
statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu
terapiju koja je sadržala tenofovir i grupe koja je primala entekavir.
Nakon 168 nedjelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir
dizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe
liječene entekavirom doživjelo je prestanak tolerancije. Trinaest
procenata (6/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom,
13% (6/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe liječene
entekavirom imalo je potvrđeno povećanje koncentracije kreatinina u
serumu ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2
mg/dl.
U 168. nedjelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa
dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi sa tenofovir
dizoproksilom, 11% (5/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 14% (3/22) u grupi sa entakavirom. Učestalost
hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi sa tenofovir
dizoproksilom, 7% (3/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 9% (2/22) u grupi sa entekavirom.
Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku liječenja su bili u većem
riziku od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin
Nijesu zapažene nove neželjene reakcije na tenofovir dizoproksil u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je
280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo liječeno tenofovir
dizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovir
dizoproksil (n=139), tokom 240 nedjelja.
Neželjena dejstva za koja se sumnja (ili je bar moguće) da su povezana
sa terapijom su navedena u daljem tekstu po klasama sistema organa i
učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih
dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je
definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10000 do< 1/1000).
Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava povezanih sa tenofovir
dizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog
iskustva
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Učestalost | Tenofovir dizoproksil |
+=====================================+=========================================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | hipofosfatemija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | hipokalijemija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | mliječna acidoza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | vrtoglavica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | diareja, povraćanje, mučnina |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | abdominalni bol, abdominalna distenzija, flatulencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | pankreatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | povećane transaminaze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | stenoza jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | osip |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | angioedem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | rabdomioliza¹, mišićna slabost¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | osteomalacija (manifestovana kao bol u kostima i |
| | nerijetko faktor koji je doprinio frakturama))^(1, 2), |
| | miopatija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog trakta: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | povećane vrijednosti kreatinina, proksimalna renalna |
| | tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | akutna bubrežna insuficijencija, burežna |
| | insuficijencija, akutna tubularna nekroza, nefritis |
| | (uključujući akutni intersticijalni nefritis)², |
| | nefrogeni dijabetes insipidus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | astenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | zamor |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
¹ Ova neželjena dejstva mogu da se jave kao posljedica proksimalne
renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ova dejstva povezana sa
tenofovir dizoproksilom u odsustvu ovog oboljenja.
² Ovo neželjeno dejstvo je primjećeno tokom postmarketinškog praćenja,
ali ne i u sklopu randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija ili
tokom produženog programa pristupa tenofovir dizoproksila. Ova
kategorija učestalosti je procijenjena na osnovu statističkog
preračunavanja zasnovanog na ukupnom broju pacijenata izloženih
tenofovir dizoproksilu tokom randomizovanih kontrolisanih kliničkih
studija i produženog programa pristupa (n=7319).
Opis odabranih neželjenih reakcija
HIV-1 i hepatitis B
Oštećena funkcija bubrega
Kako tenofovir može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se
praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.8 Sažetak
bezbjednosnog profila). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno,
povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovir dizoproksilom.
Ipak, kod nekih pacijenata se smanjenje klirensa kreatinina ne povlači
uprkos prekidu terapije. Pacijenti koji su pod rizikom od slabljenja
bubrežne funkcije (poput pacijenata sa postojećim renalnim faktorima
rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji istovremeno primaju
nefrotoksične ljekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka
bubrežne funkcije i pored prekida primjene tenofovir dizoproksila
(vidjeti odjeljak 4.4).
Laktatna acidoza
Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze sa tenofovir dizoproksilom
primijenjenim samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti
sa dekompenzovanim oštećenjem funkcije jetre ili pacijenti koji primaju
istovremeno ljekove za koje je poznato da indukuju laktatnu acidozu, pod
povećanim su rizikom od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije
tenofovir dizoproksilom, uključujući smrtni ishod.
HIV-1
Metabolički parametri
Tjelesna masa i vrijednosti lipida i glukoze u krvi se mogu povećati
tokom antiretrovirusne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Sindrom reaktivacije imunskog sistema
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može
se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Primijećeni su i autoimunski poremećaji (kao
što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno
vrijeme od početka primjene terapije do pojave poremećaja bilo je
promjenljivo i ovi događaji mogu se pojaviti i mnogo mjeseci nakon
iniciranja terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa opšte
poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom
izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost
osteonekroze nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).
Hepatitis B
Egzacerbacije hepatitisa tokom liječenja
U studijama kod pacijenata koji nijesu prethodno dobijali nukleozide
zabilježeno je povećanje vrijednosti ALT tokom liječenja > 10 puta od
granice referentnih vrijedosti i > 2 puta od vrijednosti na početku
liječenja, kod 2,6% pacijenata koji su dobijali tenofovir dizoproksil.
Medijana vremena do pojave povećanja vrijednosti ALT bila je 8 nedjelja,
a povlačila se tokom nastavka terapije i u većini slučajeva, bila je
povezana sa smanjenjem broja virusa za ≥ 2 log₁₀ kopija/ml koja je
prethodila povećanju vrijednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom
terapije se preporučuje periodično praćenje funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.4).
Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije
Postoje klinički i laboratorijski podaci o egzacerbaciji hepatitisa do
koje je došlo nakon prekida terapije HBV kod HBV inficiranih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
HIV-1
Procjena neželjenih reakcija se zasniva na dvije randomizovane studije
(GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 pozitivna pedijatrijska
pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), koja su primala
tenofovir dizoproksil (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u
kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim ljekovima tokom 48 nedjelja
(vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije na tenofovir dizoproksil kod
pedijatrijskih pacijenata su odgovarale neželjenim reakcijama
zabilježenim u kliničkim studijama tenofovir dizoproksila kod odraslih
(vidjeti odjeljke 4.8. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenja BMD (engl. bone mineral density, BMD) su takođe prijavljivana
kod pedijatrijskih pacijenata. Među HIV-1 inficiranim adolescentima
liječenim tenofovir dizoproksilom , BMD Z-skorovi su bili manji nego kod
pacijenata koji su primali placebo. Među HIV-1 inficiranom djecom,
prevedenom na terapiju tenofovir dizoproksilom, BMD, Z-skorovi su bili
manji nego kod djece koja su ostala na režimima koji su sadržali
stavudin ili zidovudin (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
U studiji GS-US-104-0352 , 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) koji
su primali tenofovir dizoproksil (srednje vrijeme izlaganja 331
nedjelja), su isključena iz studije zbog neželjenih događaja sa
bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji
odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji od kojih je 4 prekinulo
terapiju tenofovir dizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procijenjenu
brzinu glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 ml/min/1,73 m². Među
njima, 3 pacijenta su imala klinički značajno smanjenje procijenjene GFR
koje se poboljšalo nakon prestanka primjene tenofovir dizoproksila.
Hronični hepatitis B
Procjena neželjenih reakcija se zasniva na jednoj randomizovanoj studiji
(GS-US-174-0115), kod 106 adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa
hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovir dizoproksil u dozi od
245 mg (n=52) ili placebo (n=54) tokom 72 nedjelje i randomizovanoj
studiji (studija GS-US-174-0144) kod 89 pacijenata sa hroničnim
hepatitisom B (uzrasta 2 do < 12 godina) koji su primali tenofovir
dizoproksil (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedjelja. Neželjene
reakcije zapažene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju
tenofovir dizoproksilom su bile u skladu sa onim primijećenim tokom
kliničkih ispitivanja tenofovir dizoproksila kod odraslih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.8 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenje BMD-a je primijećeno kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2
do < 18 godina sa HBV infekcijom. Z-skor BMD-a kod pacijenta koji su
primali terapiju tenofovir dizoproksilom je bio manji nego kod
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
Tenofovir dizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65
godina. Velika je vjerovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu
funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom liječenja
starijih pacijenata tenofovir dizoproksilom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
S obzirom na to da tenofovir dizoproksil pokazuje renalnu toksičnost,
preporučuje se pažljivo praćenje i procjena bubrežne funkcije kod
odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke
4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba tenofovir dizoproksila se ne preporučuje kod
pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti
odjeljke 4.2. i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja
znakova toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3.) i ukoliko je
neophodno, mora se primijeniti standardna suportivna terapija.
Terapija
Tenofovir može da se eliminiše hemodijalizom, a srednji klirens dijalize
za tenofovir je 134 ml/min. Nije poznato da li tenofovir može da se
eliminiše peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
nukleotidni i nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
ATC kod: J05AF07
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Tenofovir dizoproksil sukcinat je so prolijeka tenofovir dizoproksila.
Tenofovir dizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu
tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir
se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir difosfat, obligatni
završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima.
Tenofovir difosfat ima intracelularno poluvrijeme eliminacije od 10 sati
u aktiviranim mononukleinskim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju
mirovanja. Tenofovir difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i
HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim
deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem
terminacije lanca DNK. Tenofovir difosfat je slab inhibitor ćelijskih
polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/l, tenofovir
takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na
produkciju mliječne kisjeline, prilikom in vitro ispitivanja.
Podaci koji se odnose na HIV
In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je
potrebna za 50% inhibiciju (EC₅₀) divljeg laboratorijskog soja
HIV-1_(IIIB) je 1-6 mikromola/l u linijama limfoidnih ćelija i 1,1
mikromola/l protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama.
Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i
O, kao i protiv HIV_(BaL) u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir
pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC₅₀ od 4,9 mikromola/l u
MT-4 ćelijama.
Rezistencija: U In vitro uslovima i kod pojedinih pacijenata su
izolovani sojevi HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofovir i K65R
mutacijom u reverznoj transkriptazi (vidjeti Klinička efikasnost i
bezbjednost). Tenofovir dizoproksil treba izbjegavati kod pacijenata
koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R
mutaciju (vidjeti odjeljak 4.4).
Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj
transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na
tenofovir.
Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su imali ranija terapijska
iskustva ocjenjivana je anti-HIV aktivnost tenofovir dizoproksila u dozi
od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida.
Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji HIV je izrazio 3 ili više
mutacija povezanih sa anologom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili
M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor
na terapiju tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efekti tenofovir dizoproksila kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koje
su imale ranijeg iskustva sa terapijom i onih koje nijesu, su
demonstrirani tokom studija koje su trajale 48 nedjelja (kod ranije
liječenih pacijenata), odnosno 144 nedjelje (kod pacijenata koji nijesu
ranije liječeni).
U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije
liječeni, tokom 24 nedjelje primalo je placebo, odnosno tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 427
ćelija/mm³, srednja početna količina HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4
log₁₀ kopija/ml (78% pacijenata je imalo viremiju < 5000 kopija/ml), dok
je srednje trajanje ranijeg liječenja HIV bilo 5,4 godina. Početna
genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenata je pokazala da je 94%
pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima
nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa
inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa
nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.
U 24. nedjelji, vremenski ponderisana prosječna promjena od početne
vrijednosti log₁₀ nivoa HIV-1 RNK u plazmi (DAVG₂₄) bila je -0,03 log₁₀
kopija/ml i -0,61 log₁₀ kopija/ml za ispitanike koji su primali placebo,
odnosno tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Primijećena
je statistički značajna razlika u korist tenofovir dizoproksila u dozi
od 245 mg u vremenski ponderisanoj prosječnoj promjeni u odnosu na
početnu u 24. nedjelji (DAVG₂₄), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm³ za
tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosu na -11 ćelija/mm³ za
placebo, p-vrijednost = 0,0008).
Antivirusni odgovor na tenofovir dizoproksil je trajao tokom 48 nedjelja
(DAVG₄₈ je bio -0,57 log₁₀ kopija/ml, udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod
400 ili 50 kopija/ml bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata
liječenih tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R
mutaciju u okviru prvih 48 nedjelja.
Tokom dvostruko slijepe aktivne kontrolisane faze ispitivanja GS-99-903
trajanja 144 nedjelje, procjenjivana je efikasnost i bezbjednost
tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg u odnosu na stavudin kada je
korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata
inficiranih HIV-1 koji ranije nijesu primali antiretrovirusnu terapiju.
Srednja početna vrijednost broja CD4 ćelija je bila 279 ćelija/mm³,
srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91
log₁₀ kopija/ml, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju a
18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne
vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. 43% pacijenata je imalo
početni broj virusa >100000 kopija/ml i 39% je imalo broj CD4 ćelija
<200 ćelija/ml.
Na osnovu analize pacijenata sa namjerom liječenja (engl. intent to
treat) (izostanak podataka i prelazak na antiretrovirusnu terapiju (ART)
se smatrao neuspjehom), udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml
i 50 kopija/ml 48 nedjelje terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi
liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg u poređenju sa 84% i
80% u grupi liječenoj stavudinom. U 144. nedjelji, udio pacijenata sa
HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml i 50 kopija/ml bio je 71% odnosno 68% u
grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa
64% i 63% u grupi liječenoj stavudinom.
Srednja promjena od početne vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija
nedjelje 48 bila je slična u obje terapijske grupe (- 3,09 i -3,09 log₁₀
kopija/ml; +169 i 167 ćelija/mm³ u grupi koja je primala tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg i grupi koja je primala stavudin,
respektivno). U 144. nedjelji terapije, srednja promjena u odnosu na
početne vrijednosti i dalje je ostala slična u obje terapijske grupe
(-3,07 i -3,03 log₁₀ kopija/ml; +263 i +283 ćelija/mm³ u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosno u grupi koja je
primala stavudin). Konzistentan odgovor na terapiju tenofovir
dizoproksilom u dozi od 245 mg primijećen je bez obzira na početne
vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.
Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu pacijenata iz grupe
liječene tenofovir dizoproksilom nego u grupi koja je služila kao
aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili
lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim
slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u
grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg, 7 od ovih
se javilo tokom prvih 48 nedjelja terapije, a posljednji u 96 nedjelji.
Do 144. nedjelje, nije primijećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent
iz grupe sa tenofovir dizoproksilom je razvio K70E substituciju u
virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za
druge puteve rezistencije na tenofovir.
Podaci koji se odnose na HBV
HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost
tenofovira protiv HBV-a ocjenjivana je na liniji ćelija HepG2.2.15.
Vrijednosti EC₅₀ za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5
mikromola/l, sa vrijednostima CC₅₀ (50% citotoksične koncentracije) >
100 mikromola/l.
Rezistencija: Nijesu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa tenofovir
dizoproksil rezistencijom (vidjeti Klinička efikasnost i bezbjednost). U
ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L,
rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i
telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osjetljviji na tenofovir od
wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na
entekavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osjetljviji na tenofovir od
wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i
rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se
osjetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od wild-type
virusa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na
tenofovir sa vrijednostima EC₅₀ 1,5 puta većim od onih wild-type virusa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Demonstracija koristi tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa
kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na
histološkim, virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih
pacijenata koji boluju od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog
hepatitis B. Liječeni pacijenti uključivali su one koji prethodno nijesu
bili liječeni, one koji su bili liječeni lamivudinom, one koji su bili
liječeni adefovir dipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na
lamivudin i/ili adefovir dipivoksil na početku liječenja. Korist je,
takođe, pokazana na osnovu histoloških odgovora kod pacijenata sa
kompenzovanom bolešću jetre.
Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48
nedjelja (ispitivanja GS-US- 174-0102 i GS-US-174-0103):
Rezultati dobijeni tokom dva randomizovana, dvostruko slijepa
ispitivanja faze III u trajanju od 48 nedjelja u kojima se upoređivao
tenofovir dizoproksil sa adefovir dipivoksilom kod pacijenata sa
kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su u Tabeli 3. Isptivanje
GS-US-174-0103 sprovodeno na 266 (randomizovanih i liječenih) pacijenata
pozitivnih na HBeAb, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375
(randomizovanih i liječenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih
na HBeAb.
U oba ispitivanja, tenofovir dizoproksil pokazao se značajno
superiornijim u odnosu na adefovir dipivoksil, u odnosu na primarni
parametar praćenja efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan
kao vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na
Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne aktivnosti od najmanje 2 poena bez
pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovir
dizoproksila, takođe je bila povezana sa značajno većim udjelom
pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml, u poređenju sa
liječenjem sa 10 mg adefovir dipivoksila. Obje terapije imale su slične
rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje
Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja
Knodell-ove fibroze) u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).
U ispitivanju GS-US-174-0103, mnogo veći procenat pacijenata u grupi
koja je primala tenofovir dizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja
je primala adefovir dipivoksil, imao je normalizovanu vrijednost ALT-a i
eliminacija HbsAg je postignuta u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih i
HbeAg negativnih pacijenata u 48. nedjelji
+----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Studija 174-0102 | Studija 174-0103 |
| | | |
| | (HBeAg negativni) | (HBeAg pozitivni) |
+============================+==============+==============+==============+==============+
| Parameter | Tenofovir | Adefovir | Tenofovir | Adefovir |
| | dizoproksil | dipivoksil | dizoproksil | dipivoksil |
| | | 10 mg | 245mg | 10 mg |
| | 245mg | | | |
| | | n = 125 | n = 176 | n = 90 |
| | n = 250 | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Kompletan odgovor (%)^(a) | 71* | 49 | 67* | 12 |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Histologija | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Histološki odgovor (%)^(b) | 72 | 69 | 74 | 68 |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednje HBV DNK smanjenje | -4.7* | -4.0 | -6.4* | -3.7 |
| u odnosu na početne | | | | |
| vrijednosti^(c) | | | | |
| | | | | |
| (log₁₀ kopija/ml) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| HBV DNK (%) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| | | | | |
| < 400 kopija/ml (< 69 | | | | |
| IU/ml) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ALT (%) | 76 | 77 | 68* | 54 |
| | | | | |
| Normalizovani ALT^(d) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Serologija (%) | n/a | n/a | 22/21 | 18/18 |
| | | | | |
| HBeAg | 0/0 | 0/0 | 3*/1 | 0/0 |
| eliminacija/serokonverzija | | | | |
| | | | | |
| HBsAg | | | | |
| eliminacija/serokonverzija | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* p-vrijednost u odnosu na adefovir dipivoksil <0,05
a Potpuni odgovor definisan kao nivoi HBV DNK < 400 kopija/ml i
poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne
aktivnosti od najmanje 2 poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali
fibroze.
b Poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali neuroupalne aktivnosti
od najmanje dva poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze.
c Srednja promjena od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da pokazuje
razliku između početnog nivoa HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.
d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je
samo pacijente sa ALT iznad gornje normalne granice na početku
ispitivanja.
n/a= nije primjenljivo.
Tenofovir dizoproksil povezan je sa mnogo većim procentom pacijenata sa
HBV DNK koji nije moguće detektovati (< 169 kopija/ml [<29 I.J/ml];
limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u poređenju sa
adefovir dipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91%, 56% i
ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Odgovor na terapiju sa tenofovir dizoproksilom uporediv je kod
pacijenata koji su prethodno liječeni nukleozidima (n=51), kod
pacijenata koji nijesu prethodno liječeni nukleozidima (n=375) i kod
pacijenata sa normalnim nivoom ALT-a (n=21) i abnormalnim nivoom ALT-a
(n=405) na početku kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US- 174-0103
kombinovana. Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno
liječeni nukleozidima prethodno su bili liječeni lamivudinom. Sedamdeset
tri posto pacijenta koji su liječeni nukleozidima i 69% pacijenata koji
nijesu prethodno liječeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na
liječenje; 90% pacijenata koji su liječeni nukleozidima i 88% pacijenata
koji nijesu liječeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK na
nivou manjem od 400 kopija/ml. Svi pacijenti sa normalnim početnim
nivoom ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim nivoom ALT-a
postigli su supresiju HBV DNK na nivou manjem od 400 kopija/ml.
Iskustva nakon 48 nedjelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i
GS-US-174-0103
U ispitivanjima GSUS-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon uzimanja dvostruko
slijepe terapije tokom 48 nedjelja (245 mg tenofovir dizoproksila ili 10
mg adefovir dipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u
otvoreno ispitivanje tenofovir dizoproksila. U ispitivanju
GS-US-174-0102, 90% i 88% pacijenata i u ispitivanju GS-US-174-0103, 77%
i 61% su dovršili 384 nedjeljno liječenje. U 96.,144.,192.,240.,288. i
384. nedjelji, održani su supresija virusa, biohemijski i serološki
odgovori uz nastavak liječenja tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabele 4
i 5).
Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg negativnih
pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u
otvorenom ispitivanju
+-----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0102 (HBeAg negativni) |
+=======================+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Parametar^(a) | Tenofovir dizoproksil 245 mg | Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na tenofovir dizoproksil 245 mg |
| | | |
| | n = 250 | n = 125 |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Nedjelja | 96^(b) | 144^(e) | 192^(g) | 240^(i) | 288^(l) | 384^(o) | 96^(c) | 144^(f) | 192^(h) | 240^(j) | 288^(m) | 384^(p) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| HBV DNK (%) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| | | | | | | | | | | | | |
| < 400 kopija/ml (< 69 | | | | | | | | | | | | |
| IU/ml) | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ALT (%) | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| | | | | | | | | | | | | |
| Normalizovan ALT^(d) | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Serologija (%) | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
| | | | | | | | | | | | | |
| HBeAg eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| HBsAg eliminacija/ | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/1^(n) | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0^(k) | 1/1^(n) | 1/1^(n) |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti
koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384
nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i
oni koji su dovršili 384 nedjelja liječenja uključeni su u imenilac.
b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je
samo pacijente sa nivoom ALT-a iznad gornje normalne granice (ULN) na
početku ispitivanja.
e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.
f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom
nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
g 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksilom
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.
h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
k Jedan pacijent u ovoj grupi je postao HBsAg negativan prvi put tokom
vizite u 240. nedjelji i ostao je u studiji tokom data cut off-a.
Ipak, pacijentova eliminacija HBsAg je bila potvrđena pri narednoj
viziti.
l 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.
m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir
dizoproksil).
o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.
p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom
nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
n/a =nije primjenljivo
Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih
pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u
otvorenom ispitivanju
+----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0103 (HBeAg pozitivni) |
+================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Parameter^(a) | Tenofovir dizoproksil 245 mg | Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na tenofovir dizoproksil 245 mg |
| | | |
| | n = 176 | n = 90 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nedjelja | 96^(b) | 144^(e) | 192^(h) | 240^(j) | 288^(m) | 384^(o) | 96^(c) | 144^(f) | 192^(i) | 240^(k) | 288^(n) | 384^(p) |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HBV DNA (%) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| | | | | | | | | | | | | |
| < 400 | | | | | | | | | | | | |
| kopija/ml (< | | | | | | | | | | | | |
| 69 IU/ml) | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ALT (%) | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| | | | | | | | | | | | | |
| Normalizovan | | | | | | | | | | | | |
| ALT^(d) | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Serologija (%) | 26/ 23 | 29/ 23 | 34/ 25 | 38/ 30 | 37/ 25 | 30/ 20 | 24/ 20 | 33/ 26 | 36/ 30 | 38/ 31 | 40/ 31 | 35/ 24 |
| | | | | | | | | | | | | |
| HBeAg | | | | | | | | | | | | |
| eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HBsAg | 5/ 4 | 8/ 6^(g) | 11/ 8^(g) | 11/ 8^(l) | 12/ 8^(l) | 15/ 12^(l) | 6/ 5 | 8/ 7^(g) | 8/ 7^(g) | 10/ 10^(l) | 11/ 10^(l) | 13/ 11^(l) |
| eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti
koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384.
nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i
oni koji su dovršili 384 nedjelje liječenja uključeni su u imenilac.
b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je
samo pacijente sa vrijednostima ALT-a iznad gornje granice normalnih
vrijednosti na početku ispitivanja.
e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.
f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-ITT).
h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksila
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.
i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
k 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir
dizoproxil).
m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.
n 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.
p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. nedjelji bili su
dostupni za 331 od 489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima
GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. nedjelji (vidjeti Tabelu 6).
Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99%
(93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promjene ili je
registrovano poboljšanje fibroze (Ishak-ova skala fibroze). Od 94
pacijenta sa cirozom na početku (5-6 poena na Ishak-ovoj skali fibroze),
kod 26% (24 pacijenta) nije registrovana promjena u rezultatu na
Ishak-ovoj sklali fibroze, a kod 72% (68 pacijenata) je registrovana
regresija ciroze do 240. nedjelje uz smanjenje rezultata na Ishak-ovoj
skali fibroze od najmanje 2 poena.
Tabela 6: Histološki odgovor (%) među kompenzovanim HBeAg pozitivnim i
HBeAg negativnim ispitanicima u 240. nedjelji u odnosu na početak
studije
+-------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Studija 174-0102 | Studija 174-0103 |
| | | |
| | (HBeAg negativni) | (HBeAg pozitivni) |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Tenofovir | Adefovir | Tenofovir | Adefovir |
| | dizoproksil | dipivoksil 10 | dizoproksil | dipivoksil 10 |
| | 245 mg | mg prelazak | 245 mg | mg roll over |
| | | na tenofovir | | to tenofovir |
| | n = 250^(c) | dizoproksil | n = 176^(c) | dizoproksil |
| | | 245 mg | | 245 mg |
| | | | | |
| | | n = 125^(d) | | n = 90^(d) |
+===================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Histološki | 88 | 85 | 90 | 92 |
| odgovor^(a,b) (%) | | | | |
| | [130/148] | [63/74] | [63/70] | [36/39] |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a populacija kod koje je vršena histološka analiza je uključivala samo
pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak =
isključivanje) do 240. nedjelje. Odgovor nakom uključivanja
emtricitabina nije uzet u obzir (ukupno 17 ispitanika u obje studije).
b Knodell nekroinflamatorni skor poboljšan za najmanje 2 poena, bez
pogoršanja Knodell skora fibroze.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
d 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovi rdipivoksilom
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
Iskustva sa pacijentima sa HIV koinfekcijom i prethodnim isksutvom sa
lamivudinom
U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slijepoj 48-nedjeljnoj
studiji sa 245 mg tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa istovremenom
HIV-1 i hroničnom hepatitis B infekcijom, koji su prethodno primali
lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosječni nivo serumskog HBV
DNK kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovir bili su
9,45 log₁₀ kopija/ml (n=27). Terapija sa 245 mg tenofovir dizoproksilom
povezana je sa prosječnom promjenom u nivou serumske HBV DNK u odnosu na
početnu vrijednost, kod pacijenata za koje postoje 48-nedjeljni podaci
od -5,74 log₁₀ kopija/ml (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali
normalizovan nivo ALT-a u 48. nedjelji.
Iskustvo kod pacijenata sa perzistetnom replikacijom virusa (ispitivanje
GS-US-174-0106)
Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila ili 245 mg
tenofovir dizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina
procjenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija
GS-US-174-0106), kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata koji
su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme
terapije sa 10 mg adefovir dipivoksilom tokom više od 24 nedjelje. Na
početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovir dizoproksil
nasuprot 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom.
Sve u svemu u 24-oj nedjelji: terapija sa tenofovir dizoproksilom
rezultirala je u 66% pacijenata (35/53) sa HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69
I.J/ml) nasuprot 69% (36/52) pacijenata liječenih emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53)
pacijenata koji su bili liječeni sa tenofovir dizoproksilom imalo je
nivoe HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/ml [<29
I.J./ml]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) nasuprot
60% (31/52) pacijenata liječenih sa emtricitabinom u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom (p=0,504). Poređenje grupa koje su primale
terapiju preko 24 nedjelje teško je intepretirati jer su istraživači
imali mogućnost intenziviranja liječenja u otvoreno ispitivanje sa
emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom. Dugoročne
studije procjene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo
virusom HBV još traju.
Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim obojlenjem jetre u 48.
Nedjelji (studija GS-US-174-0108)
U studiji GS-US-174-0108, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivno
kontrolisanoj studiji, ispitivana je efikasnost i bezbjednost tenofovir
dizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovir dizoproksila (n=45) i
entekavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre. U
grupi sa tenofovir dizoproksilom, pacijenti su na početku imali srednji
CPT skor od 7,2, srednju HBV DNK od 5,8 log₁₀ kopija/ml i srednji
serumski ALT od 61 J/l. Četrdeset dva posto (42%) (19/45) njih je imalo
bar 6 mjeseci iskustva sa lamivudinom, 20% (9/45) sa adefovir
dipivoksilom, a 20% (9/45) je na početku studije imalo mutacije povezane
sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil. Ko-primirane
mjere ishoda za bezbjednost bili su prekid zbog neželjenih dejstava i
potvrđenog porasta kreatinina u serumu od (≥ 0,5 mg/dl) ili potvrđene
vrijednosti fosfata u serumu < 2 mg/dl.
Kod pacijenata sa CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) liječenih tenofovir
dizoproksilom i 94% (33/35) liječenih emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom, postignuto je smanjenje HBV DNK na < 400 kopija/ml nakon
48 nedjelja liječenja.
Sve u svemu, podaci iz ove studije su suviše ograničeni da bi se iz njih
dobili pouzdani zaključci o poređenju kombinacije emtricitabina i
tenofovir dizoproksila sa tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabelu 7
ispod).
Tabela 7: Efikasnost i bezbjednost kod dekompenzovanih pacijenata u 48.
nedjelji
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0108 |
+=================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Parametar | Tenofovir | Emtricitabin 200 | Entekavir |
| | dizoproksil 245 mg | mg/ tenofovir | |
| | (n = 45) | dizoproksil 245 mg | (0.5 mg or 1 mg) |
| | | | |
| | | (n = 45) | n = 22 |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuspjeh | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| tolerancije | | | |
| (trajna | | | |
| obustava lijeka | | | |
| zbog neželjenog | | | |
| dejstva) | | | |
| | | | |
| n (%)^(a) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeno | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| povećanje | | | |
| serumskog | | | |
| kreatinina | | | |
| | | | |
| ≥ 0.5 mg/dl < u | | | |
| odnosu na | | | |
| početni nivo | | | |
| ili potvrđen | | | |
| nivo fosfata 2 | | | |
| mg/dl | | | |
| | | | |
| n (%)^(b) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HBV DNK n (%) < | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| 400 kopija/ml | | | |
| | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT n (%) | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| | | | |
| Normalni ALT | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje CPT | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| skora | | | |
| | | | |
| ≥ 2 u odnosu na | | | |
| početni | | | |
| | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika | -0.8 | -0.9 | -1.3 |
| CPT skora u | | | |
| odnosu na | | | |
| | | | |
| početni | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika | -1.8 | -2.3 | -2.6 |
| MELD skora u | | | |
| odnosu na | | | |
| početni | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a)p-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa
entakavirskom grupom = 0,622
^(b)p-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa
entakavirskom grupom = 1,000
Iskustvo nakon 48 nedjelja u studiji GS-US-174-0108
Analiza podataka o ispitanicima koji nijesu dovršili
ispitivanje/promjeni terapije=neuspjeh (engl. noncompleter/switch =
failure), pokazala je da su 50% (21/42) ispitanika na terapiji tenofovir
dizoproksilom, 76% (28/37) na terapiji emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 52% (11/21) na terapiji entakavirom, postigli HBV DNK <
400 kopija/ml u 168. nedjelji.
Iskustva kod pacijenata sa HBV –om rezistentnim na lamivudin u 240.
nedjelji (studija GS-US-174-0121)
Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila je procjenjivana
u randomizovanoj dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) kod HBeAg
pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata (n = 280) sa kompenzovanim
oboljenjem jetre, viremijom (vrijednosti HBV DNK ≥ 1000 i.j./ml) i
genotipskim dokazom o rezistenciji na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M).
Samo pet pacijenata je imalo mutacije povezane sa rezistencijom na
adefovir na početku. Sto četrdeset i jedan odrasli pacijent je
randomizovan za liječenje tenofovir dizoproksilom, a 139 odraslih
pacijenata je randomizovano za liječenje kombinacijom emtricitabina i
tenofovir dizoproksila. Početni demografski podaci obje grupe su bili
slični: na početnom pregledu, 52,5% pacijenata je bilo HBeAg negativno,
47,5% je bilo HBeAg pozitivno, srednja vrijednost HBV DNK je bila 6,5
log₁₀ kopija/ml, a srednja vrijednost ALT je bila 79 jedinica/l, tim
redosljedom.
Nakon 240 nedjelja liječenja, 117 od 141 pacijenta (83%) randomizovanog
za liječenje tenofovir dizoproksilom je imalo HBV DNK < 400 kopija/ml, a
51 od 79 pacijenata (65%) je imalo normalizaciju ALT-a. Nakon 240
nedjelja liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila,
115 od 139 pacijenata (83%) je imalo vrijednosti HBV DNK < 400
kopija/ml, a 59 od 83 pacijenta (71%) je imalo normalizaciju ALT-a. Među
HBeAg pozitivnim pacijentima randomizovanim za liječenje tenofovir
dizoproksilom, kod 16 od 65 pacijenata (25%) došlo je do nestanka HBeAg,
a kod 8 od 65 pacijenata (12%) je došlo do anti-HBe serokonverzije do
240. nedjelje. Kod HBeAg pozitivnih pacijenata randomizovanih za
liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila, kod 13 od
68 pacijenata (19%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 7 od 68 pacijenata
(10%) došlo je do anti-HBe serokonverzije do 240. nedjelje. Kod dva
pacijenta radnomizovana za liječenje tenofovir dizoproksilom došlo je do
nestanka HBsAg do 240. nedjelje, ali ne i serokonverzije u anti-HBs. Kod
pet pacijenata randomizovanih za liječenje kombinacijom emtricitabina i
tenofovir dizoproksila došlo je do nestanka HBsAg, pri čemu je kod 2 od
tih 5 pacijenata došlo do serokonverzije u anti-HBs.
Klinička rezistencija
Kod 426 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=250) i HBeAg
pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=176) prvobitno randomizovanih u
dvostruko slijepoj studiji sa tenofovir dizoproksilom, a zatim
prebačenih na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su
procjeni promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne
rezultate. Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa
vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=39), 96.
nedjelji (n=24), 144. nedjelji (n=6), 192. nedjelji (n=5), 240. nedjelji
(n=4) , 288. nedjelji (n=6) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir
dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
Kod 215 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=125) i HBeAg
pozitivnih pacijenata (GS-US-174- 0103, n=90) prvobitno randomizovanih u
dvostruko slijepoj studiji sa adefovir dipivoksilom, a zatim prebačenih
na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su procjeni
promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate.
Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa
vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=16), 96.
nedjelji (n=5), 144. nedjelji (n=1), 192. nedjelji (n=2), 240. nedjelji
(n=1), 288. nedjelji (n=1) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir
dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući njih 9 sa
mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir
dipivoksil na početku studije), liječeni su tenofovir dizoproksilom do
168 nedjelja. Genotipski podaci iz uparenih HBV izolata sa početka i
tokom liječenja su bili dostupni za 6/8 pacijenata sa HBV DNK > 400
kopija/ml u 48. nedjelji. U njima nije bilo zabilježenih supstitucija
aminokisjelina povezanih sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.
Genotipska analiza je sprovedena kod 5 ispitanika u tenofovir
dizoproksil grupi nakon 48. nedjelje. Ni kod jednog nije zabilježena
supstitucija aminokisjelina povezana sa rezistencijom na tenofovir
dizoproksil.
U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama povezanim sa
rezistencijom na lamivudin na početku studije, primao je tenofovir
dizoproksil u trajanju do 240 nedjelja. Kumulativno, bilo je 4 pacijenta
koji su imali epizodu viremije (vrijednost HBV DNK > 400 kopija/ml) u
krajnjoj vremenskoj tački uzimanja tenofovir dizoproksila. Među njima,
podaci o sekvencama iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom
liječenja, bili su dostupni za 2 od 4 pacijenta. U ovim izolatima nijesu
identifikovane supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115), 52 pacijenta (uključujući
njih 6 sa početnom mutacijom povezanom sa rezistencijom na lamivudin)
inicijalno je u slijepom ispitivanju primalo tenofovir dizoproksil u
trajanju od najviše 72 nedjelje, a zatim je 51/52 pacijenta prebačeno na
otvoreno ispitivanje sa tenofovir dizoproksilom (tenofovir
dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su
obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV
DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n = 6), 72. nedjelji (n = 5), 96.
nedjelji (n = 4), 144. nedjelji (n = 2) i 192. nedjelji (n = 3). Pedeset
četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta sa mutacijama povezanim sa
rezistencijom na lamivudin na početku ispitivanja) inicijalno su primali
placebo u slijepom ispitivanju u trajanju od 72 nedjelje, a 52/54
pacijenta je nakon toga nastavilo sa primjenom tenofovir dizoproksila
(placebo-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su obavljene
kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV DNK > 400
kopija/ml u 96. nedjelji (n = 17), 144. nedjelji (n = 7) i 192. nedjelji
(n = 8). U ovim izolatima nijesu identifikovane supstitucije
aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.
U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0144), genotipski podaci iz uparenih
izolata HBV na početku i tokom terapije pacijenata koji su primali
tenofovir dizoproksil bili su dostupni za 9 od 10 pacijenata koji su
imali HBV DNK u plazmi > 400 kopija/ml. Nijesu identifikovane
supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir
dizoproksil u tim izolatima do 48. nedjelje.
Pedijatrijska populacija
HIV-1
U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno liječene HIV-1 pozitivne djece
uzrasta od 12 do < 18 godina bilo je liječeno tenofovir dizoproksilom
(n=45) ili je primalo placebo (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim
pozadinskim režimom liječenja OBR (engl. optimized background regimen,
OBR) tokom 48 nedjelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovir
dizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu
vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedjelji. Ipak, očekuje se korist
među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije
odraslih i poređenja farmakokinetičkih podataka (vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata koji su primili terapiju sa tenofovir dizoproksilom ili
placebo, srednji BMD Z-skor lumbalnog dijela kičme iznosio je -1,004
odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor cijelog tijela bio je -0,866,
odnosno -0,584 na početku studije. Srednje promjene u 48. nedjelji (na
kraju dvostruko slijepe faze) iznosile su -0,215, odnosno -0,165 za BMD
Z-skor za lumbalni dio kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za BMD Z-skor
cijelog tijela za grupe koje su primale tenofovir dizoproksil, odnosno
placebo. Srednja stopa porasta BMD-a bila je manja u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala
placebo. U 48. nedjelji, šest adolescenata u grupi koja je primala
tenofovir dizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je primala
placebo, imali su značajan gubitak BMD-a lumbalnog dijela kičme
(definisan kao gubitak > 4%). Kod 28 pacijenata koji su tokom 96
nedjelja primali terapiju tenofovir dizoproksilom, smanjenje BMD Z-skora
je bilo -0,341 za lumbalni dio kičme i -0,458 za cijelo tijelo.
U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata uzrasta od 2
do < 12 godina, sa stabilnom virusološkom supresijom, koji su prethodno
bili liječeni režimima koji su sadržali stavudin ili zidovudin, bilo je
randomizovano u grupu u kojima se stavudin ili zidovudin zamjenjivao
tenofovir dizoproksilom (n = 48) ili u grupe koje su nastavile da
primaju prvobitni režim (n = 49) tokom 48 nedjelja. U 48. nedjelji, 83%
pacijenata u grupi sa tenofovir dizoproksilom i 92% pacijenta u grupi sa
stavudinom ili zidovudinom, imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400
kopija/ml. Razlika u procentu pacijenta kod kojih se zadržalo < 400
kopija/ml u 48. nedjelji uglavnom je poticala od većeg broj prekida
terapije u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil. Kada su
isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je primala
stavudin ili zidovudin imalo je vrijednosti HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u
48. nedjelji.
Kod pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja
vrijednost BMD Z-skora lumbalne kičme kod pacijenata koji su bili
liječeni tenofovir dizoproksilom na početku je iznosila -1,034, a kod
liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost
BMD Z-skora cijelog tijela kod liječenih tenofovir dizoproksilom
iznosila -0,471, a kod liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386.
Srednje vrijednosti promjene u 48. nedjelji (na kraju randomizovane
faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-skoru lumbalne kičme i
-0,184, odnosno -0,027 u BMD Z-skoru cijelog tijela u grupama koje su
liječene tenofovir dizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom.
Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kičme u 48.
nedjelji u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom bila je slična onoj u
grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane
mase bilo je manje u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom nego u
grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen
tenofovir dizoproksilom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a
lumbalnog dijela kičme u 48. nedjelji, dok to nije opaženo niti kod
jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-skor opao
je za -0,012 za lumbalni dio kičme, odnosno za -0,338 za cijelo tijelo
kod 64 ispitanika koji su bili na terapiji tenofovir dizoproksilom tokom
96 nedjelja. BMD Z-skor nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i
tjelesnu masu.
U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0 %)
izloženih tenofovir dizoproksilu obustavilo je liječenje zbog neželjenih
događaja povezanih sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je
laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj
tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo terapiju tenofovir
dizoproksilom (medijana vremena izloženosti tenofovir dizoproksilu
iznosila je 331 nedjelju).
Hronični hepatitis B
U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i pozitivnih pacijenata
uzrasta 12 do < 18 godina sa hroničnom HBV infekcijom (HBV DNK ≥ 10⁵
kopija/ml, povećane vrijednosti ALT u serumu (≥ 2x ULN) ili povećanim
vrijednostima ALT u serumu u poslednja 24 mjeseca, u anamnezi) je bilo
liječeno tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg (n=52) ili placebom
(n=54), tokom 72 nedjelje. Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno
liječeni tenofovir dizoproksilom, ali su mogli da budu na režimu koji
uključuje interferon (> 6 mjeseci prije skrininga) ili na bilo kom
drugom režimu oralnim anti-HBV nukleozidom/nukleotidom, izuzev tenofovir
dizoproksila (> 16 nedjelja prije skrininga). U 72. nedjelji, ukupno 88%
(46/52) u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom i 0% (0/54) u placebo
grupi su imali HBV DNK < 400 kopija/ml. 74% (26/35) pacijenata u grupi
koja je primala tenofovir dizoproksil je imala normalizovane vrijednosti
ALT-a u 72. nedjelji, u odnosu na 31% (13/42) u grupi koja je primala
placebo. Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom je bio uporediv kod
pacijenata koji nijesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n = 20) i
kod pacijenata koji jesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n =
32), uključujući i pacijente sa rezistencijom na lamivudin (n = 6).
Devedeset pet procenata pacijenata koji nijesu ranije primali
nukleoz(t)idnu terapiju, 84% pacijenata koji su ranije primali
nukleoz(t)idnu terapiju i 83% pacijenata sa rezistencijom na lamivudin
su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. nedjelji. Trideset
jedan od 32 pacijenta koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju je
ranije imao iskustvo sa lamivudinom. U 72. nedjelji, 96% (27/28)
pacijenata čiji je imunski sistem aktivan (vrijednost HBV DNK ≥ 10⁵
kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x ULN) u grupi koja je primala tenofovir
dizoproksil i 0% (0/32) pacijenata u grupi koja je primala placebo je
imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet procenata
(21/28) pacijenata čiji je imunski sistem aktivan u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil je imalo normalne vrijednosti ALT u 72.
nedjelji, u poređenju sa 34% (11/32) u grupi koja je primala placebo.
Nakon 72 nedjelje slijepe randomizovane terapije, svaki pacijent je
mogao da pređe na otvorenu terapiju tenofovir dizoproksilom do 192.
nedjelje. Nakon 72. nedjelje, virusološka supresija je održana kod onih
koji su primali dvostruko slijepu terapiju tenofovir dizoproksilom,
nakon kojeg je slijedila otvorena terapija tenofovir dizoproksilom
(tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa): 86,5% (45/52)
pacijenata u tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi je imalo
vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. nedjelji. Među pacijentima
koji su primali placebo tokom dvostruko slijepe faze ispitivanja, udio
pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao
nakon što su započeli fazu otvorene terapije tenofovir dizoproksilom
(placebo-tenofovir dizoproksil grupa): 74,1% (40/54) pacijenata u
placebo-tenofovir dizoproksil grupi je imalo vrijednosti HBV DNK < 400
kopija/ml u 192. nedjelji. Udio pacijenata u tenofovir
dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi kod kojih su vrijednosti ALT-a
normalizovane u 192. nedjelji bio je 75,8% (25/33) među onima koji su na
početku bili HBeAg pozitivni i 100,0% (2 od 2 pacijenta) među onima koji
su na početku bili HBeAg negativni. Kod sličnog procenta pacijenata u
grupama tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil i placebo-tenofovir
dizoproksil (37,5% i 41,7%, respektivno) je imalo serokonverziju u
anti-HBe do 192. nedjelje.
Podaci o mineralnoj gustini kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD) iz
studije GS-US-174-0115 su sažeto predstavljeni u Tabeli 8.
Tabela 8: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u
72. nedjelji i 192. nedjelji
+---------------+---------------------------+---------------------------+----------------------------+
| | Početak studije | 72. nedjelja | 192. nedjelja |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| | Tenofovir | Placebo | Tenofovir | Placebo | Tenofovir | Placebo |
| | dizoproksil | | dizoproksil | | dizoproksil | |
| | - | - | - | - | - | - |
| | | | | | | |
| | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir |
| | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil |
+===============+=============+=============+=============+=============+==============+=============+
| Srednja | −0,42 | -0,26 | -0,49 | -0,23 | -0,37 | -0,44 |
| vrijednost | | | | | | |
| (SD) BMD | (0,762) | (0,806) | (0,852) | (0,893) | (0,946) | (0,920) |
| Z-skora | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| | | | | | | |
| kičme^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Promjena | NP | NP | -0,06 | 0,10 | 0,02 | -0,10 |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti | | | (0,320) | (0,378) | (0,548) | (0,543) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| kičme u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| studije^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednja | −0,19 | −0,23 | −0,36 | −0,12 | −0,38 | −0,42 |
| vrijednost | | | | | | |
| | (1,110) | (0,859) | (1,077) | (0,916) | (0,934) | (0,942) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| cijelog | | | | | | |
| tijela^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Promjena | NP | NP | −0,16 | 0,09 | -0,16 | -0,19 |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti | | | (0,355) | (0,349) | (0,521) | (0,504) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| cijelog | | | | | | |
| tijela u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| studije^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Smanjenje | NP | NP | 1,9% | 0% | 3,8% | 3,7% |
| BMD | | | | | | |
| lumbalnog | | | (1 | | (2 | (2 |
| dijela | | | pacijent) | | pacijenta) | |
| kičme od | | | | | | pacije |
| najmanje | | | | | | nta) |
| | | | | | | |
| 6%^(b) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Smanjenje | NP | NP | 0% | 0% | 0% | 1,9% |
| BMD cijelog | | | | | | |
| tijela od | | | | | | (1 pacije |
| | | | | | | nt) |
| najmanje | | | | | | |
| 6%^(b) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednje | NP | NP | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% |
| povećanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| BMD | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| kičme u % | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednje | NP | NP | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% |
| povećanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| BMD cijelog | | | | | | |
| tijela u % | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
NP = nije primjenljivo
^(a) BMD Z-skorovi nijesu prilagođeni za tjelesnu masu i visinu
^(b) Primarni parametar praćenja bezbjednosti do 72. nedjelje
U studiji GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih
pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, sa hroničnim hepatitisom B primali
su tenofovir dizoproksil u dozi od 6,5 mg/kg do maksimalne doze od 245
mg (n = 60) ili placebo (n = 29) jednom dnevno tokom 48 nedjelja.
Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno liječeni tenofovir
dizoproksilom, a na skriningu su morali da imaju vrijednosti HBV DNK >
10⁵ kopija/ml (~ 4,2 log₁₀ i.j./ml) i ALT u serumu > 1,5 × gornja
granica referentnih vrijednosti (ULN). U 48. nedjelji, 77% (46 od 60)
pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 7% (2 od 29)
pacijenata u placebo grupi imalo je vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml
(69 i.j./ml). Šezdeset šest procenata (38 od 58) pacijenata u grupi koja
je primala tenofovir dizoproksil imala je normalizovanu vrijednost ALT u
48. nedjelji, u poređenju sa 15% (4 od 27) pacijenata u placebo grupi.
Dvadeset pet procenata (14 od 56) pacijenata u grupi koja je primala
tenofovir dizoproksil i 24% (7 od 29) pacijenata u placebo grupi
postiglo je HBeAg serokonverziju u 48. nedjelji.
Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom bio je uporediv kod
prethodno neliječenih i prethodno liječenih ovim lijekom, sa 76% (38/50)
prethodno neliječenih i 80% (8/10) prethodno liječenih ispitanika koji
su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48.
nedjelji.
Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom takođe je bio sličan kod
ispitanika koji su bili HBeAg negativni u poređenju sa onima koji su
bili HBeAg pozitivni na početku sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0%
(3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli vrijednost HBV DNK <
400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48. nedjelji. Distribucija HBV genotipova
na početku ispitivanja bila je slična u tenofovir dizoproksil grupi i
placebo grupi. Većina ispitanika imala je genotip C (43,8%) ili D
(41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo
1 ispitanik randomizovan u grupu koja prima tenofovir dizoproksil je
imao genotip E na početku. Generalno, odgovori na terapiju tenofovir
dizoproksilom bili su slični za genotipove A, B, C i E (75-100%
ispitanika je postiglo vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u
48. nedjelji) sa manjom stopom odgovora kod ispitanika sa infekcijom
genotipa D (55%).
Podaci o mineralnoj gustini kostiju (BMD) iz studije GS-US-174-0144
rezimirani su u Tabeli 9.
Tabela 9: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u
48. i 192. nedjelji
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Početak studije | 48. nedjelja |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | TDF | PLB | TDF | PLB |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Srednja | 0,02 | -0,29 | -0,11 | -0,11 |
| vrijednost | | | | |
| (SD) BMD | (0,977) | (1,229) | (0,983) | (1,234) |
| Z-skora | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| | | | | |
| dijela | | | | |
| kičme^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena | NA | NA | -0,12 | 0,14 |
| srednje | | | | |
| vrijednosti | | | (0,411) | (0,330) |
| (SD) BMD | | | | |
| Z-skora | | | | |
| | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| dijela kičme | | | | |
| u odnosu na | | | | |
| početak | | | | |
| studije^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,11 | -0,05 | -0,34 | 0,20 |
| vrijednost | | | | |
| (SD) BMD | (0,743) | (1,497) | (0,939) | (0,446) |
| Z-skora | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena | NA | NA | -0,18 | 0,22 |
| srednje | | | | |
| vrijednosti | | | (0,334) | (0,446) |
| (SD) BMD | | | | |
| Z-skora | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početak | | | | |
| | | | | |
| studije^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kumulativno | NA | NA | 18,3% | 6,9% |
| smanjenje BMD | | | | |
| | | | (11 | (2 |
| lumbalnog | | | ispitanika) | ispitanika) |
| dijela kičme | | | | |
| od najmanje | | | | |
| 4%^(b) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kumulativno | NA | NA | 6,7% | 0% |
| smanjenje | | | | |
| BMD cijelog | | | (4 | |
| tijela od | | | ispitanika) | |
| najmanje 4% | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednje | NA | NA | 3,8% | 7,6% |
| povećanje | | | | |
| BMD | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| dijela | | | | |
| kičme u | | | | |
| | | | | |
| %b | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednje | NA | NA | 4,5% | 8,9% |
| povećanje | | | | |
| BMD | | | | |
| | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela u % | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
NP = Nije primjenljivo
^(a) BMD Z-skorovi dostupni samo za ograničen broj ispitanka sa
podudatnim referentnim podacima
^(b) Sekundarna krajnja tačka do 48.nedjelje
5.2. Farmakokinetički podaci
Tenofovir dizoproksil je estarski prolijek rastvorljiv u vodi koji se in
vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid. Tenofovir se
intracelularno konvertuje u tenofovir monofosfat i u aktivnu komponentu
tenofovir difosfat.
Resorpcija
Nakon oralne primjene tenofovir dizoproksila kod pacijenata inficiranih
HIV-om, tenofovir dizoproksil se brzo resorbuje i konvertuje u
tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovir dizoproksila sa obrokom
kod pacijenata inficiranih HIV-om dovela je do srednjih vrijednosti
(%CV) za C_(max), PIK i C_(min) tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/ml,
3,324 (41,2%) nanograma·h/ml i 64,4 (39,4%) nanograma/ml. Maksimalne
koncentracije tenofovira su zabilježene u serumu u okviru jednog časa od
doziranja natašte i u okviru dva časa pri uzimanju sa hranom. Oralna
biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovir dizoproksila kod
pacijenata natašte je bila približno 25%. Primjena tenofovir
dizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu
biološku raspoloživost, sa povećanjem vrijednosti PIK-a za tenofovir za
približno 40% i sa povišenjem C_(max) za približno 14%. Nakon prve doze
tenofovir dizoproksila kod sitih pacijenata, srednja C_(max) u serumu
bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/ml. Ipak, primjena tenofovir
dizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na
farmakokinetiku tenofovira.
Distribucija
Procijenjeno je da je zapremina distribucije tenofovira pri ravnotežnom
stanju nakon intravenske primjene približno 800 ml/kg. Nakon oralne
primjene tenofovir dizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu
tkiva pri čemu su najviše koncentracije u bubregu, jetri i crijevnom
sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za
proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, pri opsegu
koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/ml.
Biotransformacija
In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovir dizoproksil ni
tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri
značajno većim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in
vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam ljekova
posredovan bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su
uključene u biotransformaciju ljekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1,
ili CYP1A1/2). Tenofovir dizoproksil pri koncentraciji od 100
mikromola/l nije imao efekta na bilo koju od izoformi CYP450, osim
CYP1A1/2, gde je primijećeno malo (6%) ali statistički značajno
smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije
vjerovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje
uključuju tenofovir dizoproksil i ljekove koji se metabolišu pomoću
CYP450.
Eliminacija
Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i
aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske
primjene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromijenjeno.
Procijenjeno je da je ukupni klirens približno 230 ml/h/kg (približno
300 ml/min). Procijenjeno je da je bubrežni klirens približno 160
ml/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne
filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan
sastavni dio eliminacije tenofovira. Nakon oralne primjene, terminalno
poluvrijeme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 časova.
Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije
tenofovira influks u proksimalnu tubularnu ćeliju putem ljudskih
organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem
proteina otpornog na više ljekova 4 (MRP 4).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovir
dizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod
uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.
Starost
Farmakokinetička ispitivanja na starijim pacijentima (iznad 65 godina),
nijesu obavljena.
Pol
Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na
odsustvo uticaja pola.
Etničke grupe
Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim
grupama.
Pedijatrijska populacija
HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procijenjena je
kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do
< 18 godina) sa tjelesnom masom ≥ 35 kg. Srednje vrijednosti (± SD)
C_(max) i PIK_(tau) iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/ml, odnosno 3,39 ±
1,22 mikrograma·h/ml. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod
adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg
tenofovir dizoproksila bila je slična izloženosti koja je postignuta kod
odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg
tenofovir dizoproksila.
Hronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u stanju ravnoteže kod
adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od 12 do < 18 godina)
koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg je
bila slična izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su
dobijali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg.
Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom
HBV uzrasta 2 do <12 godina, koji su primali jednu oralnu dnevnu dozu
tenofovir dizoproksila od 6,5 mg/kg tjelesne mase (u obliku tableta ili
granula) do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženostima
postigutnim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1
uzrasta 2 do <12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovir
dizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze tenofovir dizoproksila od
245 mg.
Kod djece mlađe od 12 godina, kao i kod djece sa oštećenjem funkcije
bubrega, nijesu sprovedena ispitivanja tenofovir dizoproksila u dozi od
245 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne
primjene pojedinačne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg kod 40
pacijenata koji nijesu bili inficirani HIV-om i HBV-om sa različitim
stepenom oštećenja bubrega koje je bilo definisano na osnovu početnog
klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrijednost
CrCl >80 ml/min; blago CrCl=50-79 ml/min; umjereno CrCl=30-49 ml/min i
teško sa CrCl=10-29 ml/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa
2185 (12%) nanograma·h/ml kod ispitanika sa vrijednostima CrCl >80
ml/min na 3064 (30%) nanograma·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml odnosno 15985
(45%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da preporuke za doziranje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom
doziranja, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih
vrijednosti C_(min) kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke
implikacije nijesu poznate.
Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage
renal disease, ESRD) (vrijednosti CrCl <10 ml/min) koji zahtijevaju
hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle
tokom 48 časova, postižući srednju C_(max) od 1032 nanograma/ml i
srednju vrijednost PIK_(0-48h) od 42857 nanograma·h/ml.
Preporučuje se da se interval između doza za tenofovir dizoproksil od
245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50
ml/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtijevaju
hemodijalizu (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nijesu na hemodijalizi sa
klirensom kreatinina <10 ml/min i kod pacijenata sa ESRD koji se liječe
pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana.
Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dovoljno podataka da bi se
napravile preporuke o dozirajnu (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Pojedinačna doza od 245 mg tenofovir dizoproksila je primijenjena na
pacijentima koji nijesu inficirani HIV-om ili HBV- om, sa različitim
stepenom oštećenja jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte (CPT)
klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije
izmijenjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre, što ukazuje na to da kod
ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrijednosti
(%CV) C_(max) i PIK_(0-∞) za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/ml
odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/ml, kod normalnih ispitanika, u
poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/ml i 2310 (43,5%) nanograma·h/ml kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) nanograma/ml i
2740 (44,0%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Intracelularna farmakokinetika
Utvrđeno je da je u neproliferišućim ljudskim mononuklearnim ćelijama
periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC),
poluvrijeme eliminacije tenofovir difosfata bilo približno 50 sati, pri
čemu je poluvrijeme eliminacije u PBMC stimulsanim fitohemaglutininom
bilo približno 10 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije ne ukazuju na
poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije većim
ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za
kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i
smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti
dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna
gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i
pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj
od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za
kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim
izloženostima nakon subkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego
kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima
pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje
je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno
smanjenje mineralne gustine kostiju.
Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro
studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja
korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test
neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova, međutim,
rezultati su bili negativni u in vivo mikronukleus testu na kostnoj srži
miša.
U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala
incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod
miševa. Mala je vjerovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod
ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nijesu pokazale
efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovir
dizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i tjelesnu masu mladunaca
tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile
toksične za majku.
Procjena rizika za životnu sredinu (ERA)
Aktivna supstanca tenofovir dizoproksil i njegovi glavni metaboliti su
postojani u životnoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, preželatinizirani (kukuruzni)
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat (E470b)
Film obloga:
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Titan dioksid (E171)
Polivinil alkohol (E1203)
Makrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim)
sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar
boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2419 - 4163
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Gilestra, 245 mg, film tableta
INN: tenofovir dizoproksil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovir dizoproksila (u obliku 300,6
mg tenofovir dizoproksil sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna film tableta sadrži 105
mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloplave film tablete oblika badema.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Infekcija HIV-1 virusom
Lijek Gilestra je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima za liječenje odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom.
Korist lijeka Gilestra kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom
zasniva se na rezultatima jedne studije na pacijenatima koji ranije
nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl. treatment naive
patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa
(>100000 kopija/ml) i rezultatima studija u kojima je lijek Gilestra bio
dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod
pacijenata prethodnoliječenih antiretrovirusnim ljekovima čiji je rani
virološki odgovor bio neuspješan (<10000 kopija/ml, pri čemu je većina
pacijenata imala <5000 kopija/ml).
Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje HIV-1 infekcije kod
adolescenata od 12 do <18 godina koji imaju rezistenciju na nukleozidne
inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili kod toksičnosti koje
onemogućavaju upotrebu ljekova prve terapijske linije.
Izbor lijeka Gilestra za liječenje pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji
su već bili liječeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan
na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta
i/ili razmatranju ranije primjenjivane antiretrovirusne terapije kod
pacijenata.
Infekcija hepatitis B virusom
Lijek Gilestra je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B kod
odraslih pacijenata sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre sa dokazanom aktivnom replikacijom
virusa i trajno povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT)
u serumu ili histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze
(vidjeti odjeljak 5.1).
- dokazanim prisustvom virusa hepatitis B koji je rezistentan na
lamivudin (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
- dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.1).
Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B
kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:
- kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj.
aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrijednostima alanin
aminotransferaze (ALT) u serumu ili sa histološkim nalazima umjerene
do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o
započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, vidjeti odjeljke
4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju infekcije
izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.
Doziranje
HIV-1 i hronični hepatitis B
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase ≥ 35
kg:
Preporučena doza za liječenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B
je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno sa hranom.
Lijek Gilestra je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za
terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa
B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primjena čvrstog
farmaceutskog oblika nije moguća, treba provjeriti dostupnost drugih
pogodnih formulacija lijeka.
Odluka o liječenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da
bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta
i treba uzeti u obzir važeće smjernice za liječenje pedijatrijskih
pacijenata, uključujući početnu vrijednost histološki značajnih
parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom
terapijom mora da se procijeni u odnosu na rizik od produžene terapije,
uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u
pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 4.4).
Vrijednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom
najmanje 6 mjeseci prije terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
kompenzovanim oboljenjem jetre usljed HBeAg pozitivnog hroničnog
hepatitisa B, odnosno najmanje 12 mjeseci kod pacijenata sa HBeAg
negativnim oboljenjem.
Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim
hepatitisom B
Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se
razmatrati u sljedećim slučajevima:
- Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba
primjenjivati najmanje 12 mjeseci nakon potvrde HBe serokonverzije
(gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-HBe u najmanje dva
uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od
najmanje 3-6 mjeseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili
gubitak efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4). Treba redovno pratiti
vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se
detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
- Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba
primjenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza
izostanka efikasnosti terapije.
Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna
virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se
nakon prekida terapije redovno prate vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu
kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije
koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta
kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje
odgovarajući.
Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa
cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.
Pedijatrijska populacija
Redukovane doze tenofovir dizoproksila se koriste u terapiji infekcije
virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lijek Gilestra, 245mg, film
tablete, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 2 do < 12 godina, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih
formulacija.
Bezbjednost i efikasnost tenofovir dizoproksila kod djece mlađe od 2
godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije
utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra unutar 12 časova od
uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lijek Gilestra sa
hranom što je prije moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom
doziranja. Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra duže od 12 časova,
a već je blizu vrijeme za njegovu sljedeću dozu, pacijent ne smije uzeti
propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Ako pacijent povrati u roku 1 časa od uzimanja lijeka, trebalo bi da
uzme još jednu tabletu. Ako pacijent povrati nakon više od 1 časa od
uzimanja lijeka, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za
doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je
povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Odrasli
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir
dizoproksila kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega
(klirens kreatinina <50 ml/min), a bezbjednost dugotrajne primjene nije
ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 50-80 ml/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega, tenofovir dizoproksil treba primjenjivati
samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi
potencijalne rizike.
Za primjenu redukovanih doza tenofovir dizoproksila kod odraslih
pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min uključujući i pacijente
na hemodijalizi, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih
formulacija.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min)
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranju 245 mg
tenofovir dizoproksila jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega.
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
30-49 ml/min)
Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća, može se
primijeniti lijek Gilestra, film tablete, 245 mg, sa produženim
intervalom doziranja. Primjena 245 mg tenofovir dizoproksila svakih 48
sati se preporučuje na osnovu modela farmakokinetičkih podataka za jednu
dozu kod ispitanika koji nijesu inficirani virusom HIV niti virusom HBV
sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno
oboljenje terminalnog stadijuma koje zahtijeva hemodijalizu, ali ona
nije provjerena u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga, kod ovih
pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min) i pacijenti na hemodijalizi
Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća i nema
druge dostupne terapije, mogu se primijeniti film tablete lijeka
Gilestra, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja, na sljedeći način:
- Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primijeniti 245 mg tenofovir
dizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedjeljno)
- Pacijenti na hemodijalizi: može se primijeniti 245 mg tenofovir
dizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*
Navedena prilagođavanja intervala primjene doze nijesu potvrđena u
kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval
između doza lijeka Gilestra, film tableta od 245 mg nije optimalan i da
može dovesti do povećane toksičnosti i moguće neadekvatnog odgovora.
Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
*Generalno, doziranje jednom nedjeljno pod pretpostavkom tri
hemodijalize nedjeljno, svaka u trajanju od po 4 sata, ili nakon 12 sati
kumulativne dijalize.
Ne mogu se pružiti preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom
kreatinina <10 ml/min, koji nijesu na hemodijalizi.
Pedijatrijska populacija
Upotreba tenofovir dizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu potrebna
prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Ukoliko se pacijentima sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez HIV
koinfekcije, prekine terapija lijekom Gilestra, kod ovih pacijenata
treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (vidjeti
odjeljak 4.4).
Način primjene
Film tablete lijeka Gilestra treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa
hranom.
Kod pacijenata kod kojih primjena čvrstog farmaceutskog oblika nije
moguća, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija lijeka.
Pod izuzetnim okolnostima, kod pacijenata koji otežano gutaju, lijek
Gilestra, 245 mg, film tablete, se može primijeniti nakon usitnjavanja
film tablete i miješanja u najmanje 100 ml vode, soka od pomorandže ili
grožđa.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih su u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Svim pacijentima zaraženim HBV-om treba ponuditi testiranje na HIV
antitijela prije početka terapije tenofovir dizoproksilom (vidjeti u
daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).
HIV-1
Iako je dokazano da adekvatnom supresijom koncentracije virusa primjenom
antiretrovirusne terapije, može značajno da se smanji rizik od prenosa
bolesti seksualnim putem, rizik ne može da se zanemari u potpunosti.
Potrebno je preduzeti adekvatne mjere predostrožnosti u skladu sa
odgovarajućim smjernicama.
Hepatitis B
Pacijenti se moraju savjetovati da nije dokazano da je tenofovir
dizoproksil adekvatna prevencija od rizika prenošenja HBV-a drugim
osobama preko seksualnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se
nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera predostrožnosti.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima:
• Lijek Gilestra ne treba primjenjivati sa bilo kojim drugim ljekovima
koji sadrže tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.
• Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir
dipivoksilom.
• Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina nije
preporučljiva (vidjeti odjeljak 4.5).
Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima
Postoje izvještaji o visokoj stopi virološkog neuspjeha i o nastanku
rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je
tenofovir dizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i
sa lamivudinom i didanozinom po režimu jednom dnevno.
Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih
Uticaj na bubrege
Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Bubrežna insuficijencija,
oštećenje funkcije bubrega, povećana vrijednost kreatinina,
hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev
sindrom) su prijavljivani prilikom upotrebe tenofovir dizoproksila u
kliničkoj praksi (vidjeti odjeljak 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata
prije početka terapije tenofovir dizoproksilom, kao i da se funkcija
bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dvije
do četiri nedjelje, nakon tri mjeseca liječenja, a potom na svakih tri
do šest mjeseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od
oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja
funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ukoliko je
klirens kreatinina smanjen na <50 ml/min kod bilo kog odraslog pacijenta
koji prima tenofovir dizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo
ocijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracija
glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti odjeljak
4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije
tenofovir dizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina
<50 ml/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovir dizoproksilom kod
pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije
utvrđen nikakav drugi razlog.
Istovremena primjena i rizik od toksičnosti po bubrege
Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene
ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozida,
amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina,
cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu
upotrebu tenofovir dizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu
funkciju treba pratiti nedjeljno.
Kod pacijenata koji se liječe tenofovir dizoproksilom, a koji imaju
rizik od razvoja bubrežne disfunkcije, prijavljivani su slučajevi akutne
bubrežne insuficijencije pri primjeni visokih doza ili kombinovanja
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL). U slučaju istovremene
primjene tenofovir dizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu
funkciju.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju tenofovir dizoproksil sa
ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom,
povećan je rizik od smanjenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je
potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremenu primjenu tenofovir dizoproksila sa pojačanim inhibitorom
proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od
smanjenja bubrežne funkcije.
Tenofovir dizoproksil nije klinički procijenjen kod pacijenata koji
primaju ljekove, koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući
transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera
(hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični ljekovi).
Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu
sekreciju i dijelom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko
bubrega. Kao posljedica ovoga, farmakokinetika ovih ljekova koji se
izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine
hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmijenjena ukoliko se primjenjuju
istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena
upotreba ovih farmaceutskih proizvoda koji se izlučuju putem istog
bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbježna, bubrežnu
funkciju treba pratiti nedjeljno (vidjeti odjeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost po bubrege sa tenofovir dizoproksilom je ispitivana samo u
veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(CLCR <80 ml/min).
Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući i
pacijente na hemodijalizi:
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir
dizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog ovoga,
tenofovir dizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da
potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min) i kod pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu upotreba
tenofovir dizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija
nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti
funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Uticaj na kosti
Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati
kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu rijetko
da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom
tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovir dizoproksila (vidjeti
odjeljak 4.8).
Tenofovir dizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine
kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih
HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144
nedjelje, kojim su poređeni tenofovir dizoproksil i stavudin u
kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji
prethodno nijesu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obje
terapijske grupe je primijećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme.
Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promjene u biomarkerima kostiju u odnosu
na početne vrijednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa
tenofovir dizoproksilom u 144. nedjelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka
bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedjelje. Ipak, nije bilo
povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim
abnormalnostima kostiju tokom 144 nedjelje u ovim ispitivanjima.
U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama presjeka),
najizrazitije smanjenje BMD je primijećeno kod pacijenata liječenih
tenofovir dizoproksilom kao dijelom režima koji je sadržao pojačani
inhibitor proteaze. Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju
povezane sa primjenom tenofovir dizoproksila i ograničenja dugoročnih
podataka o uticaju tenofovir dizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od
preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od
preloma treba razmotriti alternativne režime liječenja.
Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost
kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.
Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije
Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege.
Štaviše, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može se sa sigurnošću
potvrditi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan
pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procijenio odnos koristi i
rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom liječenja (uključujući
donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem
dodatnih mjera.
Uticaj na bubrege
U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivani su neželjeni efekti na
bubrege koji odgovaraju proksimalnoj tubulopatiji kod djece uzrasta 2 do
<12 godina, inficirane virusom HIV-1 (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Praćenje funkcije bubrega
Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfate u serumu) bi trebalo
procijeniti prije liječenja i provjeravati tokom liječenja, isto kao i
kod odraslih (vidjeti tekst iznad).
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko je koncentracija fosfata u serumu <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) kod
bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji je na terpaiji tenofovir
dizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo procijeniti u roku od
jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracije glukoze i kalijuma u
krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija).
Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je
konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije.
Prekid terapije tenofovir dizoproksilom treba razmotriti i u slučaju
progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog drugog
uzroka.
Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti
Važe iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti tekst iznad).
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena tenofovir dizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijske
populacije sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).
Liječenje tenofovir dizoproksilom ne treba započinjati kod
pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba
prekinuti primjenu pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi
oštećenje funkcije bubrega tokom liječenja tenofovir dizoproksilom.
Uticaj na kosti
Lijek Gilestra može da utiče na smanjenje mineralne gustine kosti (BMD).
Ovi efekti sa tenofovir dizoproksil povezanim promjenama BMD na
dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su nepoznati (vidjeti
odjeljak 5.1).
Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod djece,
potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.
Oboljenje jetre
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa presađenom jetrom
su vrlo ograničeni.
Dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji
imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9. Ovi pacijenti mogu biti
pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih hepatičkih i renalnih neželjenih
dejstava. Zbog toga je kod njih neophodno da se sprovodi pažljivo
praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.
Egzacerbacija hepatitisa
Reaktivacija bolesti (eng.flares) tokom terapije: Spontane egzarcebacije
u hroničnom hepatitisu B su relativno česte i karakteriše ih prolazno
povećanje vrijednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne
terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrijednosti ALT u
serumu (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim
oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nijesu praćena
povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre.
Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od
dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba
pažljivo pratiti tokom terapije.
Reaktivacija bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija
hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli
liječenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju
sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća.
Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne
slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i
sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 mjeseci nakon
prekida liječenja hepatitisa B. Ukoliko je primjereno, može se dozvoliti
nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim
oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto
egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije
jetre.
Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod
pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.
Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti
tenofovira kod pacijenata koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili
D.
Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja
rezistencije na HIV, tenofivir dizoproksil treba koristiti samo kao dio
adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata
koinficiranih HIV- om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom
jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost
poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije
(CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom.
Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata,
mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije.
Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti dio eliminacije
HBV-a tokom liječenja tenofovirom (vidjeti gornji odjeljak Egzarcebacije
hepatitisa).
Upotreba sa određenim antivirusnim ljekovima protiv virusa hepatitisa C
Pokazalo se da istovremena primjena tenofovir dizoproksila sa
ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili
sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja
koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa
režimom za HIV koji sadrži tenofovir dizoproksil i farmakokinetički
pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir dizoproksila
u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili
sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača
nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa
istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira
ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovir dizoproksilom
koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr.
atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod
pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega.
Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovir
dizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u
pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir dizoproksilom.
Parametri tjelesne mase i metabolizma
Povećanje tjelesne mase kao i povećanje koncentracije lipida i glukoze u
krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promjene mogu
biti dijelom posljedica kontrole bolesti i načina života. Za lipide,
postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje
tjelesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.
Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim
smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti
na klinički primjeren način.
Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero
Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni
stepen oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina,
didanozina i zidovudina. Postoje izvještaji o disfunkciji mitohondrija
kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila
izložena analozima nukleozida; ovo se najviše odnosi na terapijske
režime u kojima je uključen zidovudin. Osnovni neželjeni događaji koji
su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija),
metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi
događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su rijetko neurološki
poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji
ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji
prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta
koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se
prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo
neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne
preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi
prevencije vertikalne transmisije HIV-a.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART),
moguća je pojava inflamatorne reakcije usljed aktiviranja asimptomatske
ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih
kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su
tipično primijećene tokom prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od
započinjanja CART. Relevantni primjeri su retinitis izazvan
citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska
infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje
inflamatorne simptome treba pažljivo procijeniti i, kada je to
neophodno, započeti terapiju.
U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i
autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni
hepatitis), međutim, prijavljeno vrijeme od početka primjene terapije do
pojave poremećaja bilo je promjenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak
i mnogo mjeseci nakon iniciranja terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu
kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni
indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo
kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom
izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente
treba savjetovati da zatraže medicinski savjet ukoliko osjete bolove u
zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.
Stariji pacijenti
Uticaj tenofovir dizoproksil sukcinata nije ispitivan kod pacijenata
starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za
postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan
prilikom liječenja starijih pacijenata tenofovir dizoproksilom.
Lijek Gilestra sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim hereditarnim oboljenjem intolerancije na
galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom
ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.
Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima
eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450
koje uključuju tenofovir sa drugim ljekovima je nizak.
Istovremena primjena se ne preporučuje:
Lijek Gilestra ne treba primjenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim
lijekom koji sadrži tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.
Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir
dipivoksilom.
Didanozin
Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4 i Tabelu 1).
Ljekovi koji se izlučuju putem bubrega
Pošto se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega, istovremena
primjena tenofovir dizoproksila sa ljekovima koji smanjuju funkciju
bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko
transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može
dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno
primjenjivanog lijeka u serumu.
Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene
ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali
nijesu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet,
ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se takrolimus istovremeno
primjenjuje sa tenofovir dizoproksilom.
Ostale interakcije
Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova nabrojane su
u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao
“↓”, odsustvo promjena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput
dnevno kao “q.d.”).
Tabela 1: Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Lijek po terapijskoj oblasti (doza | Efekti na koncentracije | Preporuka koja se tiče istovremene |
| u mg) | lijeka | primjene sa 245 mg |
| | | |
| | Srednja procentualna | tenofovir dizoproksila |
| | promjena PIK, C_(max), | |
| | C_(min) | |
+=====================================+=========================+=====================================+
| ANTIINFEKTIVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antiretrovirusni ljekovi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Atazanavir/Ritonavir | Atazanavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (300 q.d./100 q.d.) | PIK: ↓ 25% | tenofoviru može potencirati |
| | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↓ 28% | sa tenofovirom, uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↓ 26% | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 37% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 34% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 29% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Lopinavir/Ritonavir | Lopinavir/ritonavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Nema značajnih efekata | tenofoviru može potencirati |
| | na FK parametre za | neželjena dejstva koja su povezana |
| | lopinavir/ritonavir | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | Tenofovir: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↑ 32% | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 51% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Darunavir/Ritonavir | Darunavir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| | | doze. Povećana izloženost |
| (300/100 b.i.d.) | Nema značajnih efekata | tenofoviru može potencirati |
| | na FK parametre za | neželjena dejstva koja su povezana |
| | darunavir/ritonavir. | sa tenofovirom, uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | Tenofovir: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↑ 22% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 37% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Didanozin | Istovremena primjena | Istovremena primjena tenofovir |
| | tenofovir dizoproksil | dizoproksil sukcinata i didanozina |
| | sukcinata i dadinozina | nije preporučljiva (vidjeti |
| | dovodi do povećanja | odjeljak 4.4). |
| | sistemske izloženosti | |
| | didanozinu od 40-60%. | Povećana sistemska izloženost |
| | | didanozinu može povećati rizik od |
| | | neželjenih dejstava koja su |
| | | posljedica didanozina. Prijavljeni |
| | | su rijetki slučajevi pankreatitisa |
| | | i laktatne acidoze, ponekad |
| | | fatalne. Istovremena primjena |
| | | tenofovir dizoproksil sukcinata i |
| | | dadinozina u dozi od 400 mg dnevno |
| | | je povezana sa značajnim smanjenjem |
| | | broja CD4 ćelija, moguće kao |
| | | posljedica intracelularne |
| | | interakcije koja dovodi do |
| | | povišenja fosforilisanog (tj. |
| | | aktivnog) didanozina. |
| | | |
| | | Umanjena doza od 250 mg didanozina |
| | | primijenjenog istovremeno sa |
| | | terapijom tenofovir dizoproksil |
| | | sukcinatom je povezana sa |
| | | izvještajima o visokim stopama |
| | | virološke disfunkcije u okviru |
| | | nekoliko testiranih kombinacija za |
| | | liječenje HIV-1 infekcije. |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Adefovir dipivoksil | PIK: ↔ | Tenofovir dizoproksil sukcinat ne |
| | | treba primjenjivati istovremeno sa |
| | C_(max): ↔ | |
| | | adefovir dipivoksilom (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Entekavir | PIK: ↔ | Nema klinički značajnih |
| | | farmakokinetičkih interakcija kad |
| | C_(max): ↔ | se tenofovir dizoproksil sukcinat |
| | | |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | entekavirom. |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Antivirusni ljekovi protiv Hepatitis C virusa |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 | | plazmi koje su posljedica |
| mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↑ 96% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila, kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.)¹ | C_(max): ↑ 68% | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | | atazanavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): ↑ 118% | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | sa tenofovir dizoproksilom, |
| | Sofosbuvir: | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | PIK: ↔ | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(max): ↔ | pharmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | GS-331007²: | nije ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↔ | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↑ 42% | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Atazanavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 63% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 45% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 47% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 47% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg | | plazmi koje su posljedica |
| q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.)¹ | C_(max): ↔ | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | | darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): ↔ | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | tenofovir dizoproksilom, |
| | Sofosbuvir: | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | PIK: ↓ 27% | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(max): ↓ 37% | farmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir or cobicistat) nije |
| | GS-331007²: | ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↔ | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↔ | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 48% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 50% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 64% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 59% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↓ 34% | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↓ 34% | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↓ 34% | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Sofosbuvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Efavirenz: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 98% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 79% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 163% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Ledipasvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | C_(min): ↔ | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | Sofosbuvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Rilpivirin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 91% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| (200 mg/245 mg q.d.) | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007² | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ledipasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Dolutegravir | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 65% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 61% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 115% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir | | plazmi koje su posljedica |
| (300 mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila, kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | atazanavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva koja su povezana |
| | | tenofovir dizoproksilom, |
| | PIK: ↔ | uključujući poremećaje bubrega. |
| | | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | C_(max): ↔ | kada se koristi sa kombinacijom |
| | | ledipasvir/sofosbuvir i |
| | C_(min): ↑ 42% | pharmakokinetičkim stimulatorom |
| | | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | Velpatasvir: | nije ustanovljena. |
| | | |
| | PIK: ↑ 142% | Kombinovana terapija bi se trebalo |
| | | koristiti sa oprezom uz često |
| | C_(max): ↑ 55% | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | | druge terapijske alternative nijesu |
| | C_(min): ↑ 301% | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | |
| | Atazanavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 39% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 29% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 55% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 39% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 | | plazmi koje su posljedica |
| mg q.d./100 mg q.d.) + | PIK: ↓28% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↓ 38% | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | PIK: ↔ | bubrega. Bezbjednost tenofovir |
| | | dizoproksila sa kombinacijom |
| | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | farmakokinteičkim stimulatorom |
| | C_(min): ↔ | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | | nije ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↓ 24% | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 39% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 55% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 52% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 | | plazmi koje su posljedica |
| mg/200 mg q.d.) + | PIK: ↓ 29% | istovremene primjene tenofovir |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | | dizoproksila i kombinacije |
| (200 mg/245 mg q.d.) | C_(max): ↓ 41% | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | lopinavir/ritonavir mogu pojačati |
| | GS-331007²: | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | PIK: ↔ | bubrega. Bezbjednost tenofovir |
| | | dizoproksila sa kombinacijom |
| | C_(max): ↔ | sofosbuvir/velpatasvir i |
| | | farmakokinetičkim stimulatorom |
| | C_(min): ↔ | (e.g. ritonavir ili kobicistat) |
| | | nije ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↓ 30% | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↑ 63% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 42% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| mg q.d.) + Raltegravir (400 mg | | doze. Povećana izloženost |
| b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | | neželjena dejstva koja su povezana |
| | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007²: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Raltegravir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 21% | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 46% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 70% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Od istovremene primjene kombinacije |
| mg q.d.) + | | sofosbuvir/velpatasvir i efavirenc |
| Efavirenc/Emtricitabin/Tenofovir | PIK: ↔ | se očekuje da smanji koncentracije |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | | velpatasvira u plazmi. Istovremena |
| q.d.) | C_(max): ↑ 38% | primjena kombinacije |
| | | sofosbuvir/velpatasvir sa |
| | GS-331007²: | terapijskim režimima koji sadrže |
| | | efavirenc se ne preporučuje. |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↓ 53% | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 47% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 57% | |
| | | |
| | Efavirenc: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 81% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 77% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 121% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 | Sofosbuvir: | Ne preporučuje se prilagođavanje |
| mg q.d.) + | | doze. Povećana izloženost |
| Emtricitabin/Rilpivirine/Tenofovir | PIK: ↔ | tenofoviru može potencirati |
| dizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg | | neželjena dejstva koja su povezana |
| q.d.) | C_(max): ↔ | sa tenofovirom uključujući |
| | | poremećaje bubrega. Bubrežnu |
| | GS-331007²: | funkciju treba pažljivo pratiti. |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Rilpivirine: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 40% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 44% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 84% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir | Sofosbuvir: | Povećane koncentracije tenofovira u |
| (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg | | plazmi koje su posljedica |
| q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + | PIK: ↔ | istovremene primjene tenofovir |
| Ritonavir (100 mg q.d.) + | | dizoproksila i kombinacije |
| Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil | C_(max): ↓ 30% | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir |
| (200 mg/245 mg q.d.) | | i darunavir/ritonavir mogu pojačati |
| | C_(min): N/A | neželjena dejstva povezana sa |
| | | tenofovirom, uključujući poremećaje |
| | GS-331007²: | bubrega. |
| | | |
| | PIK: ↔ | Bezbjednost tenofovir dizoproksila |
| | | sa kombinaijom |
| | C_(max):↔ | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir |
| | | i farmakokinetičkim stimulatorom |
| | C_(min): N/A | (e.g. ritonavir or kobicistat) nije |
| | | ustanovljena. |
| | Velpatasvir: | |
| | | Kombinovanu terapiju bi trebalo |
| | PIK: ↔ | koristiti sa oprezom uz često |
| | | praćenje funkcije bubrega, ukoliko |
| | C_(max): ↔ | druge terapijske alternative nijesu |
| | | dostupne (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Voksilaprevir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 143% | |
| | | |
| | C_(max):↑ 72% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 300% | |
| | | |
| | Darunavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 34% | |
| | | |
| | Ritonavir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 45% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 60% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↑ 39% | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 48% | |
| | | |
| | C_(min): ↑ 47% | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + | Sofosbuvir: | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Efavirenc/Emtricitabin/Tenofovir | | |
| dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg | PIK: ↔ | |
| q.d.) | | |
| | C_(max): ↓ 19% | |
| | | |
| | GS-331007²: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 23% | |
| | | |
| | Efavirenc: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Emtricitabin: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | Tenofovir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↑ 25% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
1 Podaci generisani prilikom istovremene primjene sa
ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati
razmaka) dala je slične rezultate.
2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.
3 Ispitivanje sprovedeno sa dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako
bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane kod pacijenata
zaraženih HCV-om.
NP = nije primjenjivo
Ispitivanja provedena s drugim ljekovima
Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovir
dizoproksil primjenjuje
istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom,
nelfinavirom, sakvinavirom
(pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom,
takrolimusom ili hormonskim
kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.
Tenofovir dizoproksil se mora uzimati sa hranom, jer hrana povećava
bioraspoloživost tenofovira
(vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na
postojanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa
upotrebom tenofovir dizoproksila. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju
na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotreba tenofovir dizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće,
ako je to potrebno.
U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovir dizoproksilu u trećem
trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na
novorođenče ako se tenofovir dizoproksil daje majkama, zajedno sa
hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod
novorođenčadi.
U tri kontrolisane kliničke studije, kod ukupno 327 trudnica sa
hroničnom HBV infekcijom, tenofovir dizoproksil (245 mg) je primjenjivan
jednom dnevno od 28. do 32. nedjelje gestacije do 1–2 mjeseca
postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 mjeseci nakon
porođaja. Iz ovih podataka nijesu zabilježeni nikakvi bezbjednosni
signali.
Dojenje
U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče,
ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa
hepatitisa B pri rođenju.
Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mlijeko, pa se
izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mlijeka smatra
zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabilježena
nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV
infekcijom koje primaju tenofovir dizoproksil mogu dojiti.
Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne
doje svoju djecu kako bi se izbjegla vertikalna transmisija HIV-a i
HBV-a na dijete.
Plodnost
Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovir dizoproksila na
plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na
plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
Ipak, pacijente treba obavijestiti da je tokom terapije tenofovir
dizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
HIV-1 i hepatitis B
Kod pacijenata koji primaju tenofovir dizoproksil, prijavljivani su
rijetki slučajevi oštećenja bubrežne funkcije, bubrežne insuficijencije
i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom),
koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (rijetko izazivajući
frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji
se liječe tenofovir dizoproksilom (vidjeti odjeljak 4.4).
HIV-1
Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati
neželjene reakcije nakon terapije tenofovir dizoproksilom u kombinaciji
sa drugim antiretrovirusnim agensima. Ove reakcije su obično blagi ili
umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata
je terapija obustavljena zbog gastrointestinalnih poremećaja.
Hepatitis B
Kod približno jedne četvrtine pacijenata može se očekivati pojava
neželjenih reakcija, većinom blagih, nakon liječenja tenofovir
dizoproksilom. U kliničkim studijama na pacijentima inficiranim virusom
hepatitisa B, najučestalija neželjena reakcija bila je mučnina (5,4%).
Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na
terapiji, kao i kod onih kod kojih je terapija obustavljena (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Procjena neželjenih reakcija na tenofovir dizoproksil je zasnovana na
bezbjednosnim podacima iz kliničkih studija i iz postmarketinškog
praćenja. Sve neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 2.
Klinička ispitivanja HIV-1
Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja je
zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su
ranije primali antivirusnu terapiju i koji su primali terapiju tenofovir
dizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima tokom 24 nedjelje, i takođe iz dvostruko
slijepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600
pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju primalo tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji
sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedjelje.
Klinička ispitivanja hepatitisa B
Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih studija
prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slijepa, uporedna
kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim
hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovir
dizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovir dipivoksila dnevno
(n=215) tokom 48 nedjelja. Nakon produžetka terapije tokom 384 nedjelja,
primijećene neželjene reakcije su odgovarale bezbjednosnom profilu
tenofovir dizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9ml/min
(prema Cockcroft-Gault jednačini) ili -3,9ml/min/1,73m² prema MDRD
jednačini (engl. modification of diet in renal disease, MDRD) nakon
prvih 4 nedjelje liječenja, stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije
od početne kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom bio je
-1,41ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gault jednačini) i
-0,74ml/min/1,73m² godišnje (prema MDRD jednačini).
Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Bezbjednosni profil tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa
dekompenzovanim oboljenjem jetre je procijenjen na osnovu dvostruko
slijepe studije sa aktivnom kontrolom (GS-US-173-0108), u kojoj su
odrasli pacijenti primali tenofovir dizoproksil (n=45) ili emtricitabin
plus tenofovir dizoproksil (n=45) ili entekavir (n=22), tokom 48
nedjelja.
U grupi koja je primala terapiju tenofovir dizoproksilom, 7% pacijenata
prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo
je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu
koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dl do 48. nedjelje; nije bilo
statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu
terapiju koja je sadržala tenofovir i grupe koja je primala entekavir.
Nakon 168 nedjelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir
dizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe
liječene entekavirom doživjelo je prestanak tolerancije. Trinaest
procenata (6/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom,
13% (6/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe liječene
entekavirom imalo je potvrđeno povećanje koncentracije kreatinina u
serumu ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2
mg/dl.
U 168. nedjelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa
dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi sa tenofovir
dizoproksilom, 11% (5/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 14% (3/22) u grupi sa entakavirom. Učestalost
hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi sa tenofovir
dizoproksilom, 7% (3/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 9% (2/22) u grupi sa entekavirom.
Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku liječenja su bili u većem
riziku od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin
Nijesu zapažene nove neželjene reakcije na tenofovir dizoproksil u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je
280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo liječeno tenofovir
dizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovir
dizoproksil (n=139), tokom 240 nedjelja.
Neželjena dejstva za koja se sumnja (ili je bar moguće) da su povezana
sa terapijom su navedena u daljem tekstu po klasama sistema organa i
učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih
dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je
definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10000 do< 1/1000).
Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava povezanih sa tenofovir
dizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog
iskustva
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Učestalost | Tenofovir dizoproksil |
+=====================================+=========================================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | hipofosfatemija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | hipokalijemija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | mliječna acidoza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | vrtoglavica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | diareja, povraćanje, mučnina |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | abdominalni bol, abdominalna distenzija, flatulencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | pankreatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | povećane transaminaze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | stenoza jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | osip |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | angioedem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | rabdomioliza¹, mišićna slabost¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | osteomalacija (manifestovana kao bol u kostima i |
| | nerijetko faktor koji je doprinio frakturama))^(1, 2), |
| | miopatija¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog trakta: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno: | povećane vrijednosti kreatinina, proksimalna renalna |
| | tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko: | akutna bubrežna insuficijencija, burežna |
| | insuficijencija, akutna tubularna nekroza, nefritis |
| | (uključujući akutni intersticijalni nefritis)², |
| | nefrogeni dijabetes insipidus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Veoma često: | astenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često: | zamor |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
¹ Ova neželjena dejstva mogu da se jave kao posljedica proksimalne
renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ova dejstva povezana sa
tenofovir dizoproksilom u odsustvu ovog oboljenja.
² Ovo neželjeno dejstvo je primjećeno tokom postmarketinškog praćenja,
ali ne i u sklopu randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija ili
tokom produženog programa pristupa tenofovir dizoproksila. Ova
kategorija učestalosti je procijenjena na osnovu statističkog
preračunavanja zasnovanog na ukupnom broju pacijenata izloženih
tenofovir dizoproksilu tokom randomizovanih kontrolisanih kliničkih
studija i produženog programa pristupa (n=7319).
Opis odabranih neželjenih reakcija
HIV-1 i hepatitis B
Oštećena funkcija bubrega
Kako tenofovir može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se
praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.8 Sažetak
bezbjednosnog profila). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno,
povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovir dizoproksilom.
Ipak, kod nekih pacijenata se smanjenje klirensa kreatinina ne povlači
uprkos prekidu terapije. Pacijenti koji su pod rizikom od slabljenja
bubrežne funkcije (poput pacijenata sa postojećim renalnim faktorima
rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji istovremeno primaju
nefrotoksične ljekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka
bubrežne funkcije i pored prekida primjene tenofovir dizoproksila
(vidjeti odjeljak 4.4).
Laktatna acidoza
Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze sa tenofovir dizoproksilom
primijenjenim samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti
sa dekompenzovanim oštećenjem funkcije jetre ili pacijenti koji primaju
istovremeno ljekove za koje je poznato da indukuju laktatnu acidozu, pod
povećanim su rizikom od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije
tenofovir dizoproksilom, uključujući smrtni ishod.
HIV-1
Metabolički parametri
Tjelesna masa i vrijednosti lipida i glukoze u krvi se mogu povećati
tokom antiretrovirusne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Sindrom reaktivacije imunskog sistema
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može
se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Primijećeni su i autoimunski poremećaji (kao
što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno
vrijeme od početka primjene terapije do pojave poremećaja bilo je
promjenljivo i ovi događaji mogu se pojaviti i mnogo mjeseci nakon
iniciranja terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa opšte
poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom
izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost
osteonekroze nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).
Hepatitis B
Egzacerbacije hepatitisa tokom liječenja
U studijama kod pacijenata koji nijesu prethodno dobijali nukleozide
zabilježeno je povećanje vrijednosti ALT tokom liječenja > 10 puta od
granice referentnih vrijedosti i > 2 puta od vrijednosti na početku
liječenja, kod 2,6% pacijenata koji su dobijali tenofovir dizoproksil.
Medijana vremena do pojave povećanja vrijednosti ALT bila je 8 nedjelja,
a povlačila se tokom nastavka terapije i u većini slučajeva, bila je
povezana sa smanjenjem broja virusa za ≥ 2 log₁₀ kopija/ml koja je
prethodila povećanju vrijednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom
terapije se preporučuje periodično praćenje funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.4).
Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije
Postoje klinički i laboratorijski podaci o egzacerbaciji hepatitisa do
koje je došlo nakon prekida terapije HBV kod HBV inficiranih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
HIV-1
Procjena neželjenih reakcija se zasniva na dvije randomizovane studije
(GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 pozitivna pedijatrijska
pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), koja su primala
tenofovir dizoproksil (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u
kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim ljekovima tokom 48 nedjelja
(vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije na tenofovir dizoproksil kod
pedijatrijskih pacijenata su odgovarale neželjenim reakcijama
zabilježenim u kliničkim studijama tenofovir dizoproksila kod odraslih
(vidjeti odjeljke 4.8. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenja BMD (engl. bone mineral density, BMD) su takođe prijavljivana
kod pedijatrijskih pacijenata. Među HIV-1 inficiranim adolescentima
liječenim tenofovir dizoproksilom , BMD Z-skorovi su bili manji nego kod
pacijenata koji su primali placebo. Među HIV-1 inficiranom djecom,
prevedenom na terapiju tenofovir dizoproksilom, BMD, Z-skorovi su bili
manji nego kod djece koja su ostala na režimima koji su sadržali
stavudin ili zidovudin (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
U studiji GS-US-104-0352 , 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) koji
su primali tenofovir dizoproksil (srednje vrijeme izlaganja 331
nedjelja), su isključena iz studije zbog neželjenih događaja sa
bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji
odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji od kojih je 4 prekinulo
terapiju tenofovir dizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procijenjenu
brzinu glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 ml/min/1,73 m². Među
njima, 3 pacijenta su imala klinički značajno smanjenje procijenjene GFR
koje se poboljšalo nakon prestanka primjene tenofovir dizoproksila.
Hronični hepatitis B
Procjena neželjenih reakcija se zasniva na jednoj randomizovanoj studiji
(GS-US-174-0115), kod 106 adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa
hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovir dizoproksil u dozi od
245 mg (n=52) ili placebo (n=54) tokom 72 nedjelje i randomizovanoj
studiji (studija GS-US-174-0144) kod 89 pacijenata sa hroničnim
hepatitisom B (uzrasta 2 do < 12 godina) koji su primali tenofovir
dizoproksil (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedjelja. Neželjene
reakcije zapažene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju
tenofovir dizoproksilom su bile u skladu sa onim primijećenim tokom
kliničkih ispitivanja tenofovir dizoproksila kod odraslih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.8 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenje BMD-a je primijećeno kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2
do < 18 godina sa HBV infekcijom. Z-skor BMD-a kod pacijenta koji su
primali terapiju tenofovir dizoproksilom je bio manji nego kod
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
Tenofovir dizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65
godina. Velika je vjerovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu
funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom liječenja
starijih pacijenata tenofovir dizoproksilom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
S obzirom na to da tenofovir dizoproksil pokazuje renalnu toksičnost,
preporučuje se pažljivo praćenje i procjena bubrežne funkcije kod
odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke
4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba tenofovir dizoproksila se ne preporučuje kod
pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti
odjeljke 4.2. i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja
znakova toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3.) i ukoliko je
neophodno, mora se primijeniti standardna suportivna terapija.
Terapija
Tenofovir može da se eliminiše hemodijalizom, a srednji klirens dijalize
za tenofovir je 134 ml/min. Nije poznato da li tenofovir može da se
eliminiše peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
nukleotidni i nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
ATC kod: J05AF07
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Tenofovir dizoproksil sukcinat je so prolijeka tenofovir dizoproksila.
Tenofovir dizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu
tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir
se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir difosfat, obligatni
završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima.
Tenofovir difosfat ima intracelularno poluvrijeme eliminacije od 10 sati
u aktiviranim mononukleinskim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju
mirovanja. Tenofovir difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i
HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim
deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem
terminacije lanca DNK. Tenofovir difosfat je slab inhibitor ćelijskih
polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/l, tenofovir
takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na
produkciju mliječne kisjeline, prilikom in vitro ispitivanja.
Podaci koji se odnose na HIV
In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je
potrebna za 50% inhibiciju (EC₅₀) divljeg laboratorijskog soja
HIV-1_(IIIB) je 1-6 mikromola/l u linijama limfoidnih ćelija i 1,1
mikromola/l protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama.
Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i
O, kao i protiv HIV_(BaL) u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir
pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC₅₀ od 4,9 mikromola/l u
MT-4 ćelijama.
Rezistencija: U In vitro uslovima i kod pojedinih pacijenata su
izolovani sojevi HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofovir i K65R
mutacijom u reverznoj transkriptazi (vidjeti Klinička efikasnost i
bezbjednost). Tenofovir dizoproksil treba izbjegavati kod pacijenata
koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R
mutaciju (vidjeti odjeljak 4.4).
Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj
transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na
tenofovir.
Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su imali ranija terapijska
iskustva ocjenjivana je anti-HIV aktivnost tenofovir dizoproksila u dozi
od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida.
Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji HIV je izrazio 3 ili više
mutacija povezanih sa anologom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili
M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor
na terapiju tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efekti tenofovir dizoproksila kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koje
su imale ranijeg iskustva sa terapijom i onih koje nijesu, su
demonstrirani tokom studija koje su trajale 48 nedjelja (kod ranije
liječenih pacijenata), odnosno 144 nedjelje (kod pacijenata koji nijesu
ranije liječeni).
U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije
liječeni, tokom 24 nedjelje primalo je placebo, odnosno tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 427
ćelija/mm³, srednja početna količina HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4
log₁₀ kopija/ml (78% pacijenata je imalo viremiju < 5000 kopija/ml), dok
je srednje trajanje ranijeg liječenja HIV bilo 5,4 godina. Početna
genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenata je pokazala da je 94%
pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima
nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa
inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa
nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.
U 24. nedjelji, vremenski ponderisana prosječna promjena od početne
vrijednosti log₁₀ nivoa HIV-1 RNK u plazmi (DAVG₂₄) bila je -0,03 log₁₀
kopija/ml i -0,61 log₁₀ kopija/ml za ispitanike koji su primali placebo,
odnosno tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Primijećena
je statistički značajna razlika u korist tenofovir dizoproksila u dozi
od 245 mg u vremenski ponderisanoj prosječnoj promjeni u odnosu na
početnu u 24. nedjelji (DAVG₂₄), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm³ za
tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosu na -11 ćelija/mm³ za
placebo, p-vrijednost = 0,0008).
Antivirusni odgovor na tenofovir dizoproksil je trajao tokom 48 nedjelja
(DAVG₄₈ je bio -0,57 log₁₀ kopija/ml, udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod
400 ili 50 kopija/ml bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata
liječenih tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R
mutaciju u okviru prvih 48 nedjelja.
Tokom dvostruko slijepe aktivne kontrolisane faze ispitivanja GS-99-903
trajanja 144 nedjelje, procjenjivana je efikasnost i bezbjednost
tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg u odnosu na stavudin kada je
korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata
inficiranih HIV-1 koji ranije nijesu primali antiretrovirusnu terapiju.
Srednja početna vrijednost broja CD4 ćelija je bila 279 ćelija/mm³,
srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91
log₁₀ kopija/ml, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju a
18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne
vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. 43% pacijenata je imalo
početni broj virusa >100000 kopija/ml i 39% je imalo broj CD4 ćelija
<200 ćelija/ml.
Na osnovu analize pacijenata sa namjerom liječenja (engl. intent to
treat) (izostanak podataka i prelazak na antiretrovirusnu terapiju (ART)
se smatrao neuspjehom), udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml
i 50 kopija/ml 48 nedjelje terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi
liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg u poređenju sa 84% i
80% u grupi liječenoj stavudinom. U 144. nedjelji, udio pacijenata sa
HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml i 50 kopija/ml bio je 71% odnosno 68% u
grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa
64% i 63% u grupi liječenoj stavudinom.
Srednja promjena od početne vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija
nedjelje 48 bila je slična u obje terapijske grupe (- 3,09 i -3,09 log₁₀
kopija/ml; +169 i 167 ćelija/mm³ u grupi koja je primala tenofovir
dizoproksil u dozi od 245 mg i grupi koja je primala stavudin,
respektivno). U 144. nedjelji terapije, srednja promjena u odnosu na
početne vrijednosti i dalje je ostala slična u obje terapijske grupe
(-3,07 i -3,03 log₁₀ kopija/ml; +263 i +283 ćelija/mm³ u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosno u grupi koja je
primala stavudin). Konzistentan odgovor na terapiju tenofovir
dizoproksilom u dozi od 245 mg primijećen je bez obzira na početne
vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.
Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu pacijenata iz grupe
liječene tenofovir dizoproksilom nego u grupi koja je služila kao
aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili
lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim
slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u
grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg, 7 od ovih
se javilo tokom prvih 48 nedjelja terapije, a posljednji u 96 nedjelji.
Do 144. nedjelje, nije primijećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent
iz grupe sa tenofovir dizoproksilom je razvio K70E substituciju u
virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za
druge puteve rezistencije na tenofovir.
Podaci koji se odnose na HBV
HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost
tenofovira protiv HBV-a ocjenjivana je na liniji ćelija HepG2.2.15.
Vrijednosti EC₅₀ za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5
mikromola/l, sa vrijednostima CC₅₀ (50% citotoksične koncentracije) >
100 mikromola/l.
Rezistencija: Nijesu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa tenofovir
dizoproksil rezistencijom (vidjeti Klinička efikasnost i bezbjednost). U
ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L,
rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i
telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osjetljviji na tenofovir od
wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na
entekavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osjetljviji na tenofovir od
wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i
rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se
osjetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od wild-type
virusa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na
tenofovir sa vrijednostima EC₅₀ 1,5 puta većim od onih wild-type virusa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Demonstracija koristi tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa
kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na
histološkim, virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih
pacijenata koji boluju od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog
hepatitis B. Liječeni pacijenti uključivali su one koji prethodno nijesu
bili liječeni, one koji su bili liječeni lamivudinom, one koji su bili
liječeni adefovir dipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na
lamivudin i/ili adefovir dipivoksil na početku liječenja. Korist je,
takođe, pokazana na osnovu histoloških odgovora kod pacijenata sa
kompenzovanom bolešću jetre.
Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48
nedjelja (ispitivanja GS-US- 174-0102 i GS-US-174-0103):
Rezultati dobijeni tokom dva randomizovana, dvostruko slijepa
ispitivanja faze III u trajanju od 48 nedjelja u kojima se upoređivao
tenofovir dizoproksil sa adefovir dipivoksilom kod pacijenata sa
kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su u Tabeli 3. Isptivanje
GS-US-174-0103 sprovodeno na 266 (randomizovanih i liječenih) pacijenata
pozitivnih na HBeAb, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375
(randomizovanih i liječenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih
na HBeAb.
U oba ispitivanja, tenofovir dizoproksil pokazao se značajno
superiornijim u odnosu na adefovir dipivoksil, u odnosu na primarni
parametar praćenja efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan
kao vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na
Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne aktivnosti od najmanje 2 poena bez
pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovir
dizoproksila, takođe je bila povezana sa značajno većim udjelom
pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml, u poređenju sa
liječenjem sa 10 mg adefovir dipivoksila. Obje terapije imale su slične
rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje
Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja
Knodell-ove fibroze) u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).
U ispitivanju GS-US-174-0103, mnogo veći procenat pacijenata u grupi
koja je primala tenofovir dizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja
je primala adefovir dipivoksil, imao je normalizovanu vrijednost ALT-a i
eliminacija HbsAg je postignuta u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih i
HbeAg negativnih pacijenata u 48. nedjelji
+----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Studija 174-0102 | Studija 174-0103 |
| | | |
| | (HBeAg negativni) | (HBeAg pozitivni) |
+============================+==============+==============+==============+==============+
| Parameter | Tenofovir | Adefovir | Tenofovir | Adefovir |
| | dizoproksil | dipivoksil | dizoproksil | dipivoksil |
| | | 10 mg | 245mg | 10 mg |
| | 245mg | | | |
| | | n = 125 | n = 176 | n = 90 |
| | n = 250 | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Kompletan odgovor (%)^(a) | 71* | 49 | 67* | 12 |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Histologija | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Histološki odgovor (%)^(b) | 72 | 69 | 74 | 68 |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednje HBV DNK smanjenje | -4.7* | -4.0 | -6.4* | -3.7 |
| u odnosu na početne | | | | |
| vrijednosti^(c) | | | | |
| | | | | |
| (log₁₀ kopija/ml) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| HBV DNK (%) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| | | | | |
| < 400 kopija/ml (< 69 | | | | |
| IU/ml) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ALT (%) | 76 | 77 | 68* | 54 |
| | | | | |
| Normalizovani ALT^(d) | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Serologija (%) | n/a | n/a | 22/21 | 18/18 |
| | | | | |
| HBeAg | 0/0 | 0/0 | 3*/1 | 0/0 |
| eliminacija/serokonverzija | | | | |
| | | | | |
| HBsAg | | | | |
| eliminacija/serokonverzija | | | | |
+----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* p-vrijednost u odnosu na adefovir dipivoksil <0,05
a Potpuni odgovor definisan kao nivoi HBV DNK < 400 kopija/ml i
poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne
aktivnosti od najmanje 2 poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali
fibroze.
b Poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali neuroupalne aktivnosti
od najmanje dva poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze.
c Srednja promjena od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da pokazuje
razliku između početnog nivoa HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.
d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je
samo pacijente sa ALT iznad gornje normalne granice na početku
ispitivanja.
n/a= nije primjenljivo.
Tenofovir dizoproksil povezan je sa mnogo većim procentom pacijenata sa
HBV DNK koji nije moguće detektovati (< 169 kopija/ml [<29 I.J/ml];
limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u poređenju sa
adefovir dipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91%, 56% i
ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Odgovor na terapiju sa tenofovir dizoproksilom uporediv je kod
pacijenata koji su prethodno liječeni nukleozidima (n=51), kod
pacijenata koji nijesu prethodno liječeni nukleozidima (n=375) i kod
pacijenata sa normalnim nivoom ALT-a (n=21) i abnormalnim nivoom ALT-a
(n=405) na početku kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US- 174-0103
kombinovana. Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno
liječeni nukleozidima prethodno su bili liječeni lamivudinom. Sedamdeset
tri posto pacijenta koji su liječeni nukleozidima i 69% pacijenata koji
nijesu prethodno liječeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na
liječenje; 90% pacijenata koji su liječeni nukleozidima i 88% pacijenata
koji nijesu liječeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK na
nivou manjem od 400 kopija/ml. Svi pacijenti sa normalnim početnim
nivoom ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim nivoom ALT-a
postigli su supresiju HBV DNK na nivou manjem od 400 kopija/ml.
Iskustva nakon 48 nedjelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i
GS-US-174-0103
U ispitivanjima GSUS-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon uzimanja dvostruko
slijepe terapije tokom 48 nedjelja (245 mg tenofovir dizoproksila ili 10
mg adefovir dipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u
otvoreno ispitivanje tenofovir dizoproksila. U ispitivanju
GS-US-174-0102, 90% i 88% pacijenata i u ispitivanju GS-US-174-0103, 77%
i 61% su dovršili 384 nedjeljno liječenje. U 96.,144.,192.,240.,288. i
384. nedjelji, održani su supresija virusa, biohemijski i serološki
odgovori uz nastavak liječenja tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabele 4
i 5).
Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg negativnih
pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u
otvorenom ispitivanju
+-----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0102 (HBeAg negativni) |
+=======================+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Parametar^(a) | Tenofovir dizoproksil 245 mg | Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na tenofovir dizoproksil 245 mg |
| | | |
| | n = 250 | n = 125 |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Nedjelja | 96^(b) | 144^(e) | 192^(g) | 240^(i) | 288^(l) | 384^(o) | 96^(c) | 144^(f) | 192^(h) | 240^(j) | 288^(m) | 384^(p) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| HBV DNK (%) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| | | | | | | | | | | | | |
| < 400 kopija/ml (< 69 | | | | | | | | | | | | |
| IU/ml) | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ALT (%) | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| | | | | | | | | | | | | |
| Normalizovan ALT^(d) | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Serologija (%) | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
| | | | | | | | | | | | | |
| HBeAg eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| HBsAg eliminacija/ | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/1^(n) | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0^(k) | 1/1^(n) | 1/1^(n) |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti
koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384
nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i
oni koji su dovršili 384 nedjelja liječenja uključeni su u imenilac.
b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je
samo pacijente sa nivoom ALT-a iznad gornje normalne granice (ULN) na
početku ispitivanja.
e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.
f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom
nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
g 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksilom
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.
h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
k Jedan pacijent u ovoj grupi je postao HBsAg negativan prvi put tokom
vizite u 240. nedjelji i ostao je u studiji tokom data cut off-a.
Ipak, pacijentova eliminacija HBsAg je bila potvrđena pri narednoj
viziti.
l 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.
m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir
dizoproksil).
o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.
p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom
nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
n/a =nije primjenljivo
Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih
pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u
otvorenom ispitivanju
+----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0103 (HBeAg pozitivni) |
+================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Parameter^(a) | Tenofovir dizoproksil 245 mg | Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na tenofovir dizoproksil 245 mg |
| | | |
| | n = 176 | n = 90 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nedjelja | 96^(b) | 144^(e) | 192^(h) | 240^(j) | 288^(m) | 384^(o) | 96^(c) | 144^(f) | 192^(i) | 240^(k) | 288^(n) | 384^(p) |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HBV DNA (%) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| | | | | | | | | | | | | |
| < 400 | | | | | | | | | | | | |
| kopija/ml (< | | | | | | | | | | | | |
| 69 IU/ml) | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ALT (%) | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| | | | | | | | | | | | | |
| Normalizovan | | | | | | | | | | | | |
| ALT^(d) | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Serologija (%) | 26/ 23 | 29/ 23 | 34/ 25 | 38/ 30 | 37/ 25 | 30/ 20 | 24/ 20 | 33/ 26 | 36/ 30 | 38/ 31 | 40/ 31 | 35/ 24 |
| | | | | | | | | | | | | |
| HBeAg | | | | | | | | | | | | |
| eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HBsAg | 5/ 4 | 8/ 6^(g) | 11/ 8^(g) | 11/ 8^(l) | 12/ 8^(l) | 15/ 12^(l) | 6/ 5 | 8/ 7^(g) | 8/ 7^(g) | 10/ 10^(l) | 11/ 10^(l) | 13/ 11^(l) |
| eliminacija/ | | | | | | | | | | | | |
| serokonverzija | | | | | | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti
koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384.
nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i
oni koji su dovršili 384 nedjelje liječenja uključeni su u imenilac.
b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je
samo pacijente sa vrijednostima ALT-a iznad gornje granice normalnih
vrijednosti na početku ispitivanja.
e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.
f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-ITT).
h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksila
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.
i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
k 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier
analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina
otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir
dizoproxil).
m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.
n 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.
p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila
nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. nedjelji bili su
dostupni za 331 od 489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima
GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. nedjelji (vidjeti Tabelu 6).
Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99%
(93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promjene ili je
registrovano poboljšanje fibroze (Ishak-ova skala fibroze). Od 94
pacijenta sa cirozom na početku (5-6 poena na Ishak-ovoj skali fibroze),
kod 26% (24 pacijenta) nije registrovana promjena u rezultatu na
Ishak-ovoj sklali fibroze, a kod 72% (68 pacijenata) je registrovana
regresija ciroze do 240. nedjelje uz smanjenje rezultata na Ishak-ovoj
skali fibroze od najmanje 2 poena.
Tabela 6: Histološki odgovor (%) među kompenzovanim HBeAg pozitivnim i
HBeAg negativnim ispitanicima u 240. nedjelji u odnosu na početak
studije
+-------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Studija 174-0102 | Studija 174-0103 |
| | | |
| | (HBeAg negativni) | (HBeAg pozitivni) |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Tenofovir | Adefovir | Tenofovir | Adefovir |
| | dizoproksil | dipivoksil 10 | dizoproksil | dipivoksil 10 |
| | 245 mg | mg prelazak | 245 mg | mg roll over |
| | | na tenofovir | | to tenofovir |
| | n = 250^(c) | dizoproksil | n = 176^(c) | dizoproksil |
| | | 245 mg | | 245 mg |
| | | | | |
| | | n = 125^(d) | | n = 90^(d) |
+===================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Histološki | 88 | 85 | 90 | 92 |
| odgovor^(a,b) (%) | | | | |
| | [130/148] | [63/74] | [63/70] | [36/39] |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
a populacija kod koje je vršena histološka analiza je uključivala samo
pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak =
isključivanje) do 240. nedjelje. Odgovor nakom uključivanja
emtricitabina nije uzet u obzir (ukupno 17 ispitanika u obje studije).
b Knodell nekroinflamatorni skor poboljšan za najmanje 2 poena, bez
pogoršanja Knodell skora fibroze.
c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.
d 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovi rdipivoksilom
nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir
dizoproksilom.
Iskustva sa pacijentima sa HIV koinfekcijom i prethodnim isksutvom sa
lamivudinom
U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slijepoj 48-nedjeljnoj
studiji sa 245 mg tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa istovremenom
HIV-1 i hroničnom hepatitis B infekcijom, koji su prethodno primali
lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosječni nivo serumskog HBV
DNK kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovir bili su
9,45 log₁₀ kopija/ml (n=27). Terapija sa 245 mg tenofovir dizoproksilom
povezana je sa prosječnom promjenom u nivou serumske HBV DNK u odnosu na
početnu vrijednost, kod pacijenata za koje postoje 48-nedjeljni podaci
od -5,74 log₁₀ kopija/ml (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali
normalizovan nivo ALT-a u 48. nedjelji.
Iskustvo kod pacijenata sa perzistetnom replikacijom virusa (ispitivanje
GS-US-174-0106)
Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila ili 245 mg
tenofovir dizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina
procjenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija
GS-US-174-0106), kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata koji
su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme
terapije sa 10 mg adefovir dipivoksilom tokom više od 24 nedjelje. Na
početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovir dizoproksil
nasuprot 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom.
Sve u svemu u 24-oj nedjelji: terapija sa tenofovir dizoproksilom
rezultirala je u 66% pacijenata (35/53) sa HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69
I.J/ml) nasuprot 69% (36/52) pacijenata liječenih emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53)
pacijenata koji su bili liječeni sa tenofovir dizoproksilom imalo je
nivoe HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/ml [<29
I.J./ml]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) nasuprot
60% (31/52) pacijenata liječenih sa emtricitabinom u kombinaciji sa
tenofovir dizoproksilom (p=0,504). Poređenje grupa koje su primale
terapiju preko 24 nedjelje teško je intepretirati jer su istraživači
imali mogućnost intenziviranja liječenja u otvoreno ispitivanje sa
emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom. Dugoročne
studije procjene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u
kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo
virusom HBV još traju.
Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim obojlenjem jetre u 48.
Nedjelji (studija GS-US-174-0108)
U studiji GS-US-174-0108, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivno
kontrolisanoj studiji, ispitivana je efikasnost i bezbjednost tenofovir
dizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovir dizoproksila (n=45) i
entekavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre. U
grupi sa tenofovir dizoproksilom, pacijenti su na početku imali srednji
CPT skor od 7,2, srednju HBV DNK od 5,8 log₁₀ kopija/ml i srednji
serumski ALT od 61 J/l. Četrdeset dva posto (42%) (19/45) njih je imalo
bar 6 mjeseci iskustva sa lamivudinom, 20% (9/45) sa adefovir
dipivoksilom, a 20% (9/45) je na početku studije imalo mutacije povezane
sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil. Ko-primirane
mjere ishoda za bezbjednost bili su prekid zbog neželjenih dejstava i
potvrđenog porasta kreatinina u serumu od (≥ 0,5 mg/dl) ili potvrđene
vrijednosti fosfata u serumu < 2 mg/dl.
Kod pacijenata sa CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) liječenih tenofovir
dizoproksilom i 94% (33/35) liječenih emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom, postignuto je smanjenje HBV DNK na < 400 kopija/ml nakon
48 nedjelja liječenja.
Sve u svemu, podaci iz ove studije su suviše ograničeni da bi se iz njih
dobili pouzdani zaključci o poređenju kombinacije emtricitabina i
tenofovir dizoproksila sa tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabelu 7
ispod).
Tabela 7: Efikasnost i bezbjednost kod dekompenzovanih pacijenata u 48.
nedjelji
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| | Studija 174-0108 |
+=================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Parametar | Tenofovir | Emtricitabin 200 | Entekavir |
| | dizoproksil 245 mg | mg/ tenofovir | |
| | (n = 45) | dizoproksil 245 mg | (0.5 mg or 1 mg) |
| | | | |
| | | (n = 45) | n = 22 |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuspjeh | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| tolerancije | | | |
| (trajna | | | |
| obustava lijeka | | | |
| zbog neželjenog | | | |
| dejstva) | | | |
| | | | |
| n (%)^(a) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeno | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| povećanje | | | |
| serumskog | | | |
| kreatinina | | | |
| | | | |
| ≥ 0.5 mg/dl < u | | | |
| odnosu na | | | |
| početni nivo | | | |
| ili potvrđen | | | |
| nivo fosfata 2 | | | |
| mg/dl | | | |
| | | | |
| n (%)^(b) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HBV DNK n (%) < | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| 400 kopija/ml | | | |
| | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT n (%) | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| | | | |
| Normalni ALT | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje CPT | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| skora | | | |
| | | | |
| ≥ 2 u odnosu na | | | |
| početni | | | |
| | | | |
| n (%) | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika | -0.8 | -0.9 | -1.3 |
| CPT skora u | | | |
| odnosu na | | | |
| | | | |
| početni | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika | -1.8 | -2.3 | -2.6 |
| MELD skora u | | | |
| odnosu na | | | |
| početni | | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a)p-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa
entakavirskom grupom = 0,622
^(b)p-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa
entakavirskom grupom = 1,000
Iskustvo nakon 48 nedjelja u studiji GS-US-174-0108
Analiza podataka o ispitanicima koji nijesu dovršili
ispitivanje/promjeni terapije=neuspjeh (engl. noncompleter/switch =
failure), pokazala je da su 50% (21/42) ispitanika na terapiji tenofovir
dizoproksilom, 76% (28/37) na terapiji emtricitabinom i tenofovir
dizoproksilom i 52% (11/21) na terapiji entakavirom, postigli HBV DNK <
400 kopija/ml u 168. nedjelji.
Iskustva kod pacijenata sa HBV –om rezistentnim na lamivudin u 240.
nedjelji (studija GS-US-174-0121)
Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila je procjenjivana
u randomizovanoj dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) kod HBeAg
pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata (n = 280) sa kompenzovanim
oboljenjem jetre, viremijom (vrijednosti HBV DNK ≥ 1000 i.j./ml) i
genotipskim dokazom o rezistenciji na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M).
Samo pet pacijenata je imalo mutacije povezane sa rezistencijom na
adefovir na početku. Sto četrdeset i jedan odrasli pacijent je
randomizovan za liječenje tenofovir dizoproksilom, a 139 odraslih
pacijenata je randomizovano za liječenje kombinacijom emtricitabina i
tenofovir dizoproksila. Početni demografski podaci obje grupe su bili
slični: na početnom pregledu, 52,5% pacijenata je bilo HBeAg negativno,
47,5% je bilo HBeAg pozitivno, srednja vrijednost HBV DNK je bila 6,5
log₁₀ kopija/ml, a srednja vrijednost ALT je bila 79 jedinica/l, tim
redosljedom.
Nakon 240 nedjelja liječenja, 117 od 141 pacijenta (83%) randomizovanog
za liječenje tenofovir dizoproksilom je imalo HBV DNK < 400 kopija/ml, a
51 od 79 pacijenata (65%) je imalo normalizaciju ALT-a. Nakon 240
nedjelja liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila,
115 od 139 pacijenata (83%) je imalo vrijednosti HBV DNK < 400
kopija/ml, a 59 od 83 pacijenta (71%) je imalo normalizaciju ALT-a. Među
HBeAg pozitivnim pacijentima randomizovanim za liječenje tenofovir
dizoproksilom, kod 16 od 65 pacijenata (25%) došlo je do nestanka HBeAg,
a kod 8 od 65 pacijenata (12%) je došlo do anti-HBe serokonverzije do
240. nedjelje. Kod HBeAg pozitivnih pacijenata randomizovanih za
liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila, kod 13 od
68 pacijenata (19%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 7 od 68 pacijenata
(10%) došlo je do anti-HBe serokonverzije do 240. nedjelje. Kod dva
pacijenta radnomizovana za liječenje tenofovir dizoproksilom došlo je do
nestanka HBsAg do 240. nedjelje, ali ne i serokonverzije u anti-HBs. Kod
pet pacijenata randomizovanih za liječenje kombinacijom emtricitabina i
tenofovir dizoproksila došlo je do nestanka HBsAg, pri čemu je kod 2 od
tih 5 pacijenata došlo do serokonverzije u anti-HBs.
Klinička rezistencija
Kod 426 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=250) i HBeAg
pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=176) prvobitno randomizovanih u
dvostruko slijepoj studiji sa tenofovir dizoproksilom, a zatim
prebačenih na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su
procjeni promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne
rezultate. Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa
vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=39), 96.
nedjelji (n=24), 144. nedjelji (n=6), 192. nedjelji (n=5), 240. nedjelji
(n=4) , 288. nedjelji (n=6) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir
dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
Kod 215 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=125) i HBeAg
pozitivnih pacijenata (GS-US-174- 0103, n=90) prvobitno randomizovanih u
dvostruko slijepoj studiji sa adefovir dipivoksilom, a zatim prebačenih
na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su procjeni
promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate.
Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa
vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=16), 96.
nedjelji (n=5), 144. nedjelji (n=1), 192. nedjelji (n=2), 240. nedjelji
(n=1), 288. nedjelji (n=1) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir
dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući njih 9 sa
mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir
dipivoksil na početku studije), liječeni su tenofovir dizoproksilom do
168 nedjelja. Genotipski podaci iz uparenih HBV izolata sa početka i
tokom liječenja su bili dostupni za 6/8 pacijenata sa HBV DNK > 400
kopija/ml u 48. nedjelji. U njima nije bilo zabilježenih supstitucija
aminokisjelina povezanih sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.
Genotipska analiza je sprovedena kod 5 ispitanika u tenofovir
dizoproksil grupi nakon 48. nedjelje. Ni kod jednog nije zabilježena
supstitucija aminokisjelina povezana sa rezistencijom na tenofovir
dizoproksil.
U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama povezanim sa
rezistencijom na lamivudin na početku studije, primao je tenofovir
dizoproksil u trajanju do 240 nedjelja. Kumulativno, bilo je 4 pacijenta
koji su imali epizodu viremije (vrijednost HBV DNK > 400 kopija/ml) u
krajnjoj vremenskoj tački uzimanja tenofovir dizoproksila. Među njima,
podaci o sekvencama iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom
liječenja, bili su dostupni za 2 od 4 pacijenta. U ovim izolatima nijesu
identifikovane supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na
tenofovir dizoproksil.
U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115), 52 pacijenta (uključujući
njih 6 sa početnom mutacijom povezanom sa rezistencijom na lamivudin)
inicijalno je u slijepom ispitivanju primalo tenofovir dizoproksil u
trajanju od najviše 72 nedjelje, a zatim je 51/52 pacijenta prebačeno na
otvoreno ispitivanje sa tenofovir dizoproksilom (tenofovir
dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su
obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV
DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n = 6), 72. nedjelji (n = 5), 96.
nedjelji (n = 4), 144. nedjelji (n = 2) i 192. nedjelji (n = 3). Pedeset
četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta sa mutacijama povezanim sa
rezistencijom na lamivudin na početku ispitivanja) inicijalno su primali
placebo u slijepom ispitivanju u trajanju od 72 nedjelje, a 52/54
pacijenta je nakon toga nastavilo sa primjenom tenofovir dizoproksila
(placebo-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su obavljene
kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV DNK > 400
kopija/ml u 96. nedjelji (n = 17), 144. nedjelji (n = 7) i 192. nedjelji
(n = 8). U ovim izolatima nijesu identifikovane supstitucije
aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.
U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0144), genotipski podaci iz uparenih
izolata HBV na početku i tokom terapije pacijenata koji su primali
tenofovir dizoproksil bili su dostupni za 9 od 10 pacijenata koji su
imali HBV DNK u plazmi > 400 kopija/ml. Nijesu identifikovane
supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir
dizoproksil u tim izolatima do 48. nedjelje.
Pedijatrijska populacija
HIV-1
U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno liječene HIV-1 pozitivne djece
uzrasta od 12 do < 18 godina bilo je liječeno tenofovir dizoproksilom
(n=45) ili je primalo placebo (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim
pozadinskim režimom liječenja OBR (engl. optimized background regimen,
OBR) tokom 48 nedjelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovir
dizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu
vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedjelji. Ipak, očekuje se korist
među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije
odraslih i poređenja farmakokinetičkih podataka (vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata koji su primili terapiju sa tenofovir dizoproksilom ili
placebo, srednji BMD Z-skor lumbalnog dijela kičme iznosio je -1,004
odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor cijelog tijela bio je -0,866,
odnosno -0,584 na početku studije. Srednje promjene u 48. nedjelji (na
kraju dvostruko slijepe faze) iznosile su -0,215, odnosno -0,165 za BMD
Z-skor za lumbalni dio kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za BMD Z-skor
cijelog tijela za grupe koje su primale tenofovir dizoproksil, odnosno
placebo. Srednja stopa porasta BMD-a bila je manja u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala
placebo. U 48. nedjelji, šest adolescenata u grupi koja je primala
tenofovir dizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je primala
placebo, imali su značajan gubitak BMD-a lumbalnog dijela kičme
(definisan kao gubitak > 4%). Kod 28 pacijenata koji su tokom 96
nedjelja primali terapiju tenofovir dizoproksilom, smanjenje BMD Z-skora
je bilo -0,341 za lumbalni dio kičme i -0,458 za cijelo tijelo.
U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata uzrasta od 2
do < 12 godina, sa stabilnom virusološkom supresijom, koji su prethodno
bili liječeni režimima koji su sadržali stavudin ili zidovudin, bilo je
randomizovano u grupu u kojima se stavudin ili zidovudin zamjenjivao
tenofovir dizoproksilom (n = 48) ili u grupe koje su nastavile da
primaju prvobitni režim (n = 49) tokom 48 nedjelja. U 48. nedjelji, 83%
pacijenata u grupi sa tenofovir dizoproksilom i 92% pacijenta u grupi sa
stavudinom ili zidovudinom, imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400
kopija/ml. Razlika u procentu pacijenta kod kojih se zadržalo < 400
kopija/ml u 48. nedjelji uglavnom je poticala od većeg broj prekida
terapije u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil. Kada su
isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je primala
stavudin ili zidovudin imalo je vrijednosti HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u
48. nedjelji.
Kod pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja
vrijednost BMD Z-skora lumbalne kičme kod pacijenata koji su bili
liječeni tenofovir dizoproksilom na početku je iznosila -1,034, a kod
liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost
BMD Z-skora cijelog tijela kod liječenih tenofovir dizoproksilom
iznosila -0,471, a kod liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386.
Srednje vrijednosti promjene u 48. nedjelji (na kraju randomizovane
faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-skoru lumbalne kičme i
-0,184, odnosno -0,027 u BMD Z-skoru cijelog tijela u grupama koje su
liječene tenofovir dizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom.
Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kičme u 48.
nedjelji u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom bila je slična onoj u
grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane
mase bilo je manje u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom nego u
grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen
tenofovir dizoproksilom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a
lumbalnog dijela kičme u 48. nedjelji, dok to nije opaženo niti kod
jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-skor opao
je za -0,012 za lumbalni dio kičme, odnosno za -0,338 za cijelo tijelo
kod 64 ispitanika koji su bili na terapiji tenofovir dizoproksilom tokom
96 nedjelja. BMD Z-skor nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i
tjelesnu masu.
U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0 %)
izloženih tenofovir dizoproksilu obustavilo je liječenje zbog neželjenih
događaja povezanih sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je
laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj
tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo terapiju tenofovir
dizoproksilom (medijana vremena izloženosti tenofovir dizoproksilu
iznosila je 331 nedjelju).
Hronični hepatitis B
U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i pozitivnih pacijenata
uzrasta 12 do < 18 godina sa hroničnom HBV infekcijom (HBV DNK ≥ 10⁵
kopija/ml, povećane vrijednosti ALT u serumu (≥ 2x ULN) ili povećanim
vrijednostima ALT u serumu u poslednja 24 mjeseca, u anamnezi) je bilo
liječeno tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg (n=52) ili placebom
(n=54), tokom 72 nedjelje. Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno
liječeni tenofovir dizoproksilom, ali su mogli da budu na režimu koji
uključuje interferon (> 6 mjeseci prije skrininga) ili na bilo kom
drugom režimu oralnim anti-HBV nukleozidom/nukleotidom, izuzev tenofovir
dizoproksila (> 16 nedjelja prije skrininga). U 72. nedjelji, ukupno 88%
(46/52) u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom i 0% (0/54) u placebo
grupi su imali HBV DNK < 400 kopija/ml. 74% (26/35) pacijenata u grupi
koja je primala tenofovir dizoproksil je imala normalizovane vrijednosti
ALT-a u 72. nedjelji, u odnosu na 31% (13/42) u grupi koja je primala
placebo. Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom je bio uporediv kod
pacijenata koji nijesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n = 20) i
kod pacijenata koji jesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n =
32), uključujući i pacijente sa rezistencijom na lamivudin (n = 6).
Devedeset pet procenata pacijenata koji nijesu ranije primali
nukleoz(t)idnu terapiju, 84% pacijenata koji su ranije primali
nukleoz(t)idnu terapiju i 83% pacijenata sa rezistencijom na lamivudin
su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. nedjelji. Trideset
jedan od 32 pacijenta koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju je
ranije imao iskustvo sa lamivudinom. U 72. nedjelji, 96% (27/28)
pacijenata čiji je imunski sistem aktivan (vrijednost HBV DNK ≥ 10⁵
kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x ULN) u grupi koja je primala tenofovir
dizoproksil i 0% (0/32) pacijenata u grupi koja je primala placebo je
imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet procenata
(21/28) pacijenata čiji je imunski sistem aktivan u grupi koja je
primala tenofovir dizoproksil je imalo normalne vrijednosti ALT u 72.
nedjelji, u poređenju sa 34% (11/32) u grupi koja je primala placebo.
Nakon 72 nedjelje slijepe randomizovane terapije, svaki pacijent je
mogao da pređe na otvorenu terapiju tenofovir dizoproksilom do 192.
nedjelje. Nakon 72. nedjelje, virusološka supresija je održana kod onih
koji su primali dvostruko slijepu terapiju tenofovir dizoproksilom,
nakon kojeg je slijedila otvorena terapija tenofovir dizoproksilom
(tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa): 86,5% (45/52)
pacijenata u tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi je imalo
vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. nedjelji. Među pacijentima
koji su primali placebo tokom dvostruko slijepe faze ispitivanja, udio
pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao
nakon što su započeli fazu otvorene terapije tenofovir dizoproksilom
(placebo-tenofovir dizoproksil grupa): 74,1% (40/54) pacijenata u
placebo-tenofovir dizoproksil grupi je imalo vrijednosti HBV DNK < 400
kopija/ml u 192. nedjelji. Udio pacijenata u tenofovir
dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi kod kojih su vrijednosti ALT-a
normalizovane u 192. nedjelji bio je 75,8% (25/33) među onima koji su na
početku bili HBeAg pozitivni i 100,0% (2 od 2 pacijenta) među onima koji
su na početku bili HBeAg negativni. Kod sličnog procenta pacijenata u
grupama tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil i placebo-tenofovir
dizoproksil (37,5% i 41,7%, respektivno) je imalo serokonverziju u
anti-HBe do 192. nedjelje.
Podaci o mineralnoj gustini kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD) iz
studije GS-US-174-0115 su sažeto predstavljeni u Tabeli 8.
Tabela 8: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u
72. nedjelji i 192. nedjelji
+---------------+---------------------------+---------------------------+----------------------------+
| | Početak studije | 72. nedjelja | 192. nedjelja |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| | Tenofovir | Placebo | Tenofovir | Placebo | Tenofovir | Placebo |
| | dizoproksil | | dizoproksil | | dizoproksil | |
| | - | - | - | - | - | - |
| | | | | | | |
| | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir | tenofovir |
| | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil | dizoproksil |
+===============+=============+=============+=============+=============+==============+=============+
| Srednja | −0,42 | -0,26 | -0,49 | -0,23 | -0,37 | -0,44 |
| vrijednost | | | | | | |
| (SD) BMD | (0,762) | (0,806) | (0,852) | (0,893) | (0,946) | (0,920) |
| Z-skora | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| | | | | | | |
| kičme^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Promjena | NP | NP | -0,06 | 0,10 | 0,02 | -0,10 |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti | | | (0,320) | (0,378) | (0,548) | (0,543) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| kičme u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| studije^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednja | −0,19 | −0,23 | −0,36 | −0,12 | −0,38 | −0,42 |
| vrijednost | | | | | | |
| | (1,110) | (0,859) | (1,077) | (0,916) | (0,934) | (0,942) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| cijelog | | | | | | |
| tijela^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Promjena | NP | NP | −0,16 | 0,09 | -0,16 | -0,19 |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti | | | (0,355) | (0,349) | (0,521) | (0,504) |
| (SD) BMD | | | | | | |
| Z-skora | | | | | | |
| cijelog | | | | | | |
| tijela u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| studije^(a) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Smanjenje | NP | NP | 1,9% | 0% | 3,8% | 3,7% |
| BMD | | | | | | |
| lumbalnog | | | (1 | | (2 | (2 |
| dijela | | | pacijent) | | pacijenta) | |
| kičme od | | | | | | pacije |
| najmanje | | | | | | nta) |
| | | | | | | |
| 6%^(b) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Smanjenje | NP | NP | 0% | 0% | 0% | 1,9% |
| BMD cijelog | | | | | | |
| tijela od | | | | | | (1 pacije |
| | | | | | | nt) |
| najmanje | | | | | | |
| 6%^(b) | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednje | NP | NP | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% |
| povećanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| BMD | | | | | | |
| lumbalnog | | | | | | |
| dijela | | | | | | |
| kičme u % | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Srednje | NP | NP | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% |
| povećanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| BMD cijelog | | | | | | |
| tijela u % | | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
NP = nije primjenljivo
^(a) BMD Z-skorovi nijesu prilagođeni za tjelesnu masu i visinu
^(b) Primarni parametar praćenja bezbjednosti do 72. nedjelje
U studiji GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih
pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, sa hroničnim hepatitisom B primali
su tenofovir dizoproksil u dozi od 6,5 mg/kg do maksimalne doze od 245
mg (n = 60) ili placebo (n = 29) jednom dnevno tokom 48 nedjelja.
Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno liječeni tenofovir
dizoproksilom, a na skriningu su morali da imaju vrijednosti HBV DNK >
10⁵ kopija/ml (~ 4,2 log₁₀ i.j./ml) i ALT u serumu > 1,5 × gornja
granica referentnih vrijednosti (ULN). U 48. nedjelji, 77% (46 od 60)
pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 7% (2 od 29)
pacijenata u placebo grupi imalo je vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml
(69 i.j./ml). Šezdeset šest procenata (38 od 58) pacijenata u grupi koja
je primala tenofovir dizoproksil imala je normalizovanu vrijednost ALT u
48. nedjelji, u poređenju sa 15% (4 od 27) pacijenata u placebo grupi.
Dvadeset pet procenata (14 od 56) pacijenata u grupi koja je primala
tenofovir dizoproksil i 24% (7 od 29) pacijenata u placebo grupi
postiglo je HBeAg serokonverziju u 48. nedjelji.
Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom bio je uporediv kod
prethodno neliječenih i prethodno liječenih ovim lijekom, sa 76% (38/50)
prethodno neliječenih i 80% (8/10) prethodno liječenih ispitanika koji
su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48.
nedjelji.
Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom takođe je bio sličan kod
ispitanika koji su bili HBeAg negativni u poređenju sa onima koji su
bili HBeAg pozitivni na početku sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0%
(3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli vrijednost HBV DNK <
400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48. nedjelji. Distribucija HBV genotipova
na početku ispitivanja bila je slična u tenofovir dizoproksil grupi i
placebo grupi. Većina ispitanika imala je genotip C (43,8%) ili D
(41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo
1 ispitanik randomizovan u grupu koja prima tenofovir dizoproksil je
imao genotip E na početku. Generalno, odgovori na terapiju tenofovir
dizoproksilom bili su slični za genotipove A, B, C i E (75-100%
ispitanika je postiglo vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u
48. nedjelji) sa manjom stopom odgovora kod ispitanika sa infekcijom
genotipa D (55%).
Podaci o mineralnoj gustini kostiju (BMD) iz studije GS-US-174-0144
rezimirani su u Tabeli 9.
Tabela 9: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u
48. i 192. nedjelji
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Početak studije | 48. nedjelja |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | TDF | PLB | TDF | PLB |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Srednja | 0,02 | -0,29 | -0,11 | -0,11 |
| vrijednost | | | | |
| (SD) BMD | (0,977) | (1,229) | (0,983) | (1,234) |
| Z-skora | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| | | | | |
| dijela | | | | |
| kičme^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena | NA | NA | -0,12 | 0,14 |
| srednje | | | | |
| vrijednosti | | | (0,411) | (0,330) |
| (SD) BMD | | | | |
| Z-skora | | | | |
| | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| dijela kičme | | | | |
| u odnosu na | | | | |
| početak | | | | |
| studije^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,11 | -0,05 | -0,34 | 0,20 |
| vrijednost | | | | |
| (SD) BMD | (0,743) | (1,497) | (0,939) | (0,446) |
| Z-skora | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena | NA | NA | -0,18 | 0,22 |
| srednje | | | | |
| vrijednosti | | | (0,334) | (0,446) |
| (SD) BMD | | | | |
| Z-skora | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početak | | | | |
| | | | | |
| studije^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kumulativno | NA | NA | 18,3% | 6,9% |
| smanjenje BMD | | | | |
| | | | (11 | (2 |
| lumbalnog | | | ispitanika) | ispitanika) |
| dijela kičme | | | | |
| od najmanje | | | | |
| 4%^(b) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kumulativno | NA | NA | 6,7% | 0% |
| smanjenje | | | | |
| BMD cijelog | | | (4 | |
| tijela od | | | ispitanika) | |
| najmanje 4% | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednje | NA | NA | 3,8% | 7,6% |
| povećanje | | | | |
| BMD | | | | |
| lumbalnog | | | | |
| dijela | | | | |
| kičme u | | | | |
| | | | | |
| %b | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednje | NA | NA | 4,5% | 8,9% |
| povećanje | | | | |
| BMD | | | | |
| | | | | |
| cijelog | | | | |
| tijela u % | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
NP = Nije primjenljivo
^(a) BMD Z-skorovi dostupni samo za ograničen broj ispitanka sa
podudatnim referentnim podacima
^(b) Sekundarna krajnja tačka do 48.nedjelje
5.2. Farmakokinetički podaci
Tenofovir dizoproksil je estarski prolijek rastvorljiv u vodi koji se in
vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid. Tenofovir se
intracelularno konvertuje u tenofovir monofosfat i u aktivnu komponentu
tenofovir difosfat.
Resorpcija
Nakon oralne primjene tenofovir dizoproksila kod pacijenata inficiranih
HIV-om, tenofovir dizoproksil se brzo resorbuje i konvertuje u
tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovir dizoproksila sa obrokom
kod pacijenata inficiranih HIV-om dovela je do srednjih vrijednosti
(%CV) za C_(max), PIK i C_(min) tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/ml,
3,324 (41,2%) nanograma·h/ml i 64,4 (39,4%) nanograma/ml. Maksimalne
koncentracije tenofovira su zabilježene u serumu u okviru jednog časa od
doziranja natašte i u okviru dva časa pri uzimanju sa hranom. Oralna
biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovir dizoproksila kod
pacijenata natašte je bila približno 25%. Primjena tenofovir
dizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu
biološku raspoloživost, sa povećanjem vrijednosti PIK-a za tenofovir za
približno 40% i sa povišenjem C_(max) za približno 14%. Nakon prve doze
tenofovir dizoproksila kod sitih pacijenata, srednja C_(max) u serumu
bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/ml. Ipak, primjena tenofovir
dizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na
farmakokinetiku tenofovira.
Distribucija
Procijenjeno je da je zapremina distribucije tenofovira pri ravnotežnom
stanju nakon intravenske primjene približno 800 ml/kg. Nakon oralne
primjene tenofovir dizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu
tkiva pri čemu su najviše koncentracije u bubregu, jetri i crijevnom
sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za
proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, pri opsegu
koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/ml.
Biotransformacija
In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovir dizoproksil ni
tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri
značajno većim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in
vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam ljekova
posredovan bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su
uključene u biotransformaciju ljekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1,
ili CYP1A1/2). Tenofovir dizoproksil pri koncentraciji od 100
mikromola/l nije imao efekta na bilo koju od izoformi CYP450, osim
CYP1A1/2, gde je primijećeno malo (6%) ali statistički značajno
smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije
vjerovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje
uključuju tenofovir dizoproksil i ljekove koji se metabolišu pomoću
CYP450.
Eliminacija
Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i
aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske
primjene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromijenjeno.
Procijenjeno je da je ukupni klirens približno 230 ml/h/kg (približno
300 ml/min). Procijenjeno je da je bubrežni klirens približno 160
ml/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne
filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan
sastavni dio eliminacije tenofovira. Nakon oralne primjene, terminalno
poluvrijeme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 časova.
Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije
tenofovira influks u proksimalnu tubularnu ćeliju putem ljudskih
organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem
proteina otpornog na više ljekova 4 (MRP 4).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovir
dizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod
uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.
Starost
Farmakokinetička ispitivanja na starijim pacijentima (iznad 65 godina),
nijesu obavljena.
Pol
Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na
odsustvo uticaja pola.
Etničke grupe
Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim
grupama.
Pedijatrijska populacija
HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procijenjena je
kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do
< 18 godina) sa tjelesnom masom ≥ 35 kg. Srednje vrijednosti (± SD)
C_(max) i PIK_(tau) iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/ml, odnosno 3,39 ±
1,22 mikrograma·h/ml. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod
adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg
tenofovir dizoproksila bila je slična izloženosti koja je postignuta kod
odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg
tenofovir dizoproksila.
Hronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u stanju ravnoteže kod
adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od 12 do < 18 godina)
koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg je
bila slična izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su
dobijali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg.
Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom
HBV uzrasta 2 do <12 godina, koji su primali jednu oralnu dnevnu dozu
tenofovir dizoproksila od 6,5 mg/kg tjelesne mase (u obliku tableta ili
granula) do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženostima
postigutnim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1
uzrasta 2 do <12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovir
dizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze tenofovir dizoproksila od
245 mg.
Kod djece mlađe od 12 godina, kao i kod djece sa oštećenjem funkcije
bubrega, nijesu sprovedena ispitivanja tenofovir dizoproksila u dozi od
245 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne
primjene pojedinačne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg kod 40
pacijenata koji nijesu bili inficirani HIV-om i HBV-om sa različitim
stepenom oštećenja bubrega koje je bilo definisano na osnovu početnog
klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrijednost
CrCl >80 ml/min; blago CrCl=50-79 ml/min; umjereno CrCl=30-49 ml/min i
teško sa CrCl=10-29 ml/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa
2185 (12%) nanograma·h/ml kod ispitanika sa vrijednostima CrCl >80
ml/min na 3064 (30%) nanograma·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml odnosno 15985
(45%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da preporuke za doziranje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom
doziranja, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih
vrijednosti C_(min) kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke
implikacije nijesu poznate.
Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage
renal disease, ESRD) (vrijednosti CrCl <10 ml/min) koji zahtijevaju
hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle
tokom 48 časova, postižući srednju C_(max) od 1032 nanograma/ml i
srednju vrijednost PIK_(0-48h) od 42857 nanograma·h/ml.
Preporučuje se da se interval između doza za tenofovir dizoproksil od
245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50
ml/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtijevaju
hemodijalizu (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nijesu na hemodijalizi sa
klirensom kreatinina <10 ml/min i kod pacijenata sa ESRD koji se liječe
pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana.
Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dovoljno podataka da bi se
napravile preporuke o dozirajnu (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Pojedinačna doza od 245 mg tenofovir dizoproksila je primijenjena na
pacijentima koji nijesu inficirani HIV-om ili HBV- om, sa različitim
stepenom oštećenja jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte (CPT)
klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije
izmijenjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre, što ukazuje na to da kod
ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrijednosti
(%CV) C_(max) i PIK_(0-∞) za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/ml
odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/ml, kod normalnih ispitanika, u
poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/ml i 2310 (43,5%) nanograma·h/ml kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) nanograma/ml i
2740 (44,0%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Intracelularna farmakokinetika
Utvrđeno je da je u neproliferišućim ljudskim mononuklearnim ćelijama
periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC),
poluvrijeme eliminacije tenofovir difosfata bilo približno 50 sati, pri
čemu je poluvrijeme eliminacije u PBMC stimulsanim fitohemaglutininom
bilo približno 10 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije ne ukazuju na
poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije većim
ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za
kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i
smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti
dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna
gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i
pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj
od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za
kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim
izloženostima nakon subkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego
kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima
pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje
je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno
smanjenje mineralne gustine kostiju.
Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro
studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja
korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test
neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova, međutim,
rezultati su bili negativni u in vivo mikronukleus testu na kostnoj srži
miša.
U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala
incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod
miševa. Mala je vjerovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod
ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nijesu pokazale
efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovir
dizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i tjelesnu masu mladunaca
tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile
toksične za majku.
Procjena rizika za životnu sredinu (ERA)
Aktivna supstanca tenofovir dizoproksil i njegovi glavni metaboliti su
postojani u životnoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, preželatinizirani (kukuruzni)
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat (E470b)
Film obloga:
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Titan dioksid (E171)
Polivinil alkohol (E1203)
Makrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim)
sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar
boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2419 - 4163
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine