Gilenya uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gilenya, 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: fingolimod
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrde kapsule No. 3, bijelog neprovidnog tijela i svijetložute
neprovidne kape, sa utisnutom oznakom "FTY 0.5 mg" crnim mastilom na
kapi i utisnutom oznakom žutim mastilom u obliku dvije kružne linije na
tijelu kapsule. Kapsula sadrži bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Gilenya je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti
kod visoko aktivne relapsno- remitentne multiple skleroze za sljedeće
grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina
i starijih:
- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom
vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti
(za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma
vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ili
- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno-remitentna multipla
skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa
tokom jedne godine ili jednom ili više lezija koje pojačano vezuju
gadolinijum na MR snimku mozga ili značajnim porastom broja T2 lezija u
poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvodi i prati ljekar koji ima iskustva sa liječenjem
multiple skleroze.
Doziranje
Kod odraslih, preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg
koja se uzima oralno, jednom dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od tjelesne
mase:
- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od
0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≥40 kg: jedna kapsula od
0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa kapsulom od 0,25 mg i
vremenom dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na
kapsulu od 0,5 mg.
Kada se prelazi sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se
ponavljanje istog praćenja primjene prve doze lijeka kao i u inicijalnoj
terapiji.
Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se
terapija prekida na:
- Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije
- Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije
- Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije
Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju od gore navedenog, terapiju
treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Fingolimod treba oprezno koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti
(vidjeti dio 5.2).
Poremećaj funkcije bubrega
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne
funkcije u pivotalnim studijama sa multiplom sklerozom. Na osnovu
kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Poremećaj funkcije jetre
Lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako
nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija
kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene fingolimoda kod djece uzrasta ispod 10
godina nije utvrđena.
Nijesu dostupni podaci.
Postoje veoma ograničeni podaci koji su trenutno dostupni za djecu
uzrasta između 10-12 godina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Način primjene
Ovaj lijek se primjenjuje oralno.
Lijek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Kapsule treba uvijek progutati cijele, bez prethodnog otvaranja.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
- Sindrom imunodeficijencije.
- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija,
uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji
trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su
imunokompromitovani zbog prethodne terapije).
- Pacijenti kod kojih se sumnja ili imaju potvrđenu progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4).
- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis,
tuberkuloza).
- Aktivni maligniteti.
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
- Pacijenti sa infarktom miokarda (MI), nestabilnom anginom pektoris,
moždanim udarom / tranzitornim ishemijskim napadom (TIA),
dekompenzovanom srčanom insuficijencijom (koja zahtijeva
hospitalizaciju) ili srčanom insuficijencijom klase III/IV prema NYHA
klasifikaciji (engl. New York Heart Association) u toku prethodnih 6
mjeseci (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmičku
terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip
II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ukoliko
ne nose pejsmejker (engl. pacemaker) (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa početnom vrijednošću QTc intervala ≥ 500 msec (vidjeti
dio 4.4).
- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bradiaritmija
Započinjanje terapije dovodi do prolaznog usporavanja srčanog pulsa, a
može da bude povezano i sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju,
što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog
atrioventrikularnog bloka, koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.8
i 5.1).
Nakon prve doze, puls počinje da opada u toku 1 sata i maksimalno opada
u toku 6 sati. Ovaj efekat nakon doze traje tokom narednh nekoliko dana,
mada obično u blažem obliku, i najčešće se smanjuje tokom narednih
nedjelja. Sa nastavkom uzimanja lijeka, prosječna vrijednost pulsa se
vraća na početne vrijednosti u toku 1 mjeseca. Međutim, kod pojedinih
pacijenata, postoji mogućnost da se puls ne vrati na početnu vrijednost
na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su tipično prolazni i
asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su u toku
prvih 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje pulsa izazvano
fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina ili
izoprenalina.
Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak
prije i 6 sati poslije prve doze lijeka Gilenya. Sve pacijente treba
pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčanog
pulsa i krvnog pririska na sat vremena. Preporučuje se kontinuirani
(real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.
Preporučuju se iste mjere opreza kao kod prve doze kada pacijenti
prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.
Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom,
treba primijeniti prikladnu terapiju, i treba nastaviti sa praćenjem sve
dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove
tokom praćenja prve doze, treba nastaviti praćenje preko noći u
medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti poslije druge
doze lijeka Gilenya.
Ako je puls najniži u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da
se maksimalni farmakodinamski efekat na srce još uvek nije
manifestovao), praćenje treba produžiti na bar još 2 sata i dok srčana
frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana
frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja
u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina,
ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc
interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar
tokom cijele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka
trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahtijeva produženo praćenje
(barem preko noći).
Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularnu sprovodljivost može se
ponovo javiti pri ponovnom uvođenju fingolimoda u terapiju, zavisno od
vremena prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije
fingolimodom. Preporučuje se isti nadzor poslije prve doze kao i na
početku terapije kada se terapija prekida (vidjeti dio 4.2).
Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma
rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa
ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema povezanih
znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju
miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.
Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili izraženih
bradikardija, lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa
sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, i
rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata
sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi [odrasle
osobe ženskog pola], QTc >460 milisekundi [djeca ženskog pola] ili > 450
milisekundi [odrasle osobe i djeca muškog pola]), nekontrolisanom
hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (vidjeti takođe dio
4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba razmatrati
samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i potražiti
savjet od kardiologa prije započinjanja terapije da bi se odredilo
najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje
nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju
terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase
III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III
povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa
bradikardijom (vidjeti dio 4.3).
Iskustvo sa lijekom Gilenya je ograničeno kod pacijenata koji imaju
istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala
koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili
drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin,
digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S obzirom da je
započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa usporavanjem pulsa
(vidjeti takođe dio 4.8, „Bradiaritmija“), istovremena primjena ovih
ljekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može biti povezana sa
teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na
srčani puls, terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod
pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba uzeti u obzir samo
ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra
terapija lijekom Gilenya, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi
prelaska na ljekove koji ne usporavaju puls prije započinjanja terapije.
Ako ne može da se prekine terapija ljekovima koji usporavaju puls, treba
potražiti savjet od kardiologa kako bi se odredilo praćenje poslije prve
doze, preporučuje se produženo praćenje bar tokom cijele noći (vidjeti
dio 4.5).
QT interval
U jednoj opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg
fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo
fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do
produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 ms. Ne postoji
povezanost između odgovora na dozu ili izloženost fingolimodu i
produženja QTcI. Nije bilo pravih signala za povećanu incidencu
izraženih vrijednosti QTcI, ili kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu
na početne vrijednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.
Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama sa multiplom
sklerozom, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nijesu
zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nijesu bili
uključeni u kliničke studije.
Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval
izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr.
hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.
Imunosupresivni efekti
Fingolimod ima imunosupresivni efekat, koji kod pacijenata dovodi do
predispozicije za rizik od nastanka infekcije, uključujući potencijalno
oportunističke infekcije sa smrtnim ishodom, i povećava rizik od razvoja
limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kože. Ljekari treba pažljivo
da prate pacijente, posebno one sa prisutnim dodatnim oboljenjima ili
poznatim faktorima, kao što je prethodno primana imunosupresivna
terapija. Ukoliko se sumnja na ovaj rizik, prekid terapije ljekar treba
da razmotri od slučaja do slučaja (vidjeti takođe dio 4.4 „Infekcije“ i
„Maligne bolesti kože“, kao i dio 4.8 „Limfomi“).
Infekcije
Ključno farmakološko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrijednosti.
Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim
tkivima (vidjeti dio 5.1).
Prije započinjanja terapije lijekom Gilenya, treba imati najnoviju
kompletnu krvnu sliku (tj. rađena unutar posljednjih 6 mjeseci ili nakon
prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike preporučuje
se i periodično tokom terapije, nakon tri mjeseca i najmanje jednom
godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je
apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/l, terapiju treba prekinuti, sve do
oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom
obustavljana kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/l.
Započinjanje terapije lijekom Gilenya treba odložiti kod pacijenata sa
teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.
Efekti lijeka Gilenya na imuni sistem mogli bi povećati rizik od
infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primijeniti
efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procjene
pacijenta sa suspektnom infekcijom koja može biti ozbiljna, treba
razmotriti upućivanje pacijenta ljekaru sa iskustvom u liječenju
infekcija. Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom ljekaru
odmah prijave simptome infekcije.
Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid
terapije lijekom Gilenya i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije
ponovnog uvođenja terapije.
Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i
do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom
ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do
2 mjeseca po prekidu terapije fingolimodom.
Herpes virusna infekcija
U bilo kom trenutku tokom terapije lijekom Gilenya javljali su se
slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa koji su
ozbiljni, životno ugrožavajući, i ponekad sa smrtnim ishodom a koji su
izazvani virusima herpes simplex i varicella zoster. Ako se jave
herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju
lijekom Gilenya treba obustaviti i primijeniti odgovarajuću terapiju za
navedenu infekciju.
Prije početka terapije lijekom Gilenya, potrebno je provjeriti
postojanje antitijela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da
se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio
zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu
vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitijela na varicella
zoster virus (VZV) prije početka terapije fingolimodom. Prije početka
terapije lijekom Gilenya preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije
protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo
antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak terapije fingolimodom treba
odložiti za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.
Kriptokokni meningitis
Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa
smrtnim ishodom, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon
približno 2-3 godine liječenja, mada tačna povezanost sa trajanjem
liječenja nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome
i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja
udružena sa psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije
i/ili izmjene ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se
dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba
obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati
više ljekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno
započinjanje terapije fingolimodom.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
PML je zabilježena tokom liječenja fingolimodom nakon registracije
lijeka (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje
John Cunningham virusom (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili
može dovesti do teške onesposobljenosti. Većina slučajeva PML su se
događala nakon 2 ili više godina liječenja fingolimodom. Dodatno uz
trajanje izloženosti fingolimodu, drugi potencijalni faktori za PML
uključuju prethodnu terapiju imunosupresivima ili imunomodulatorima,
i/ili teška limfopenija (< 0,5x10⁹/l). Bilo koji znaci ili simptomi
PML-a treba da budu pažljivo praćeni kod pacijenata sa povećanim
rizikom. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako
se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj
limfopenije na tačnost testiranja na anti – JCV antitijela nije bio
ispitan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Negativan test na
anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC
virusom. Prije započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati
početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru tri mjeseca) kao
referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i
lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje
upućuju na PML. Nalazi MRI mogu da se pojave prije kliničkih znakova ili
simptoma. Godišnji MR se može smatrati kao dio povećane opreznosti
posebno kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od PML.
Prijavljivani su slučajevi asimptomatske PML na osnovu nalaza MR-a i
pozitivne JCV DNK u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenta na terapiji
fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje
MR-om u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom treba obustaviti
dok se ne isključi PML. Ako se PML potvrdi, terapija fingolimodom mora
da bude trajno obustavljena (takođe vidjeti dio4.3).
Imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod
pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P),
uključujući fingolimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično
obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja
pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških
komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim promenama
na MRI. Vrijeme koje protekne do pojave IRIS-a kod pacijenata sa PML je
obično nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora
sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja
IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.
Infekcija humanim papilloma virusom
Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome,
displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom
terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.8). Zbog
imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV
treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u
obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer,
uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.
Edem makule
Edem makule sa ili bez vidnih simptoma prijavljen je kod 0,5% pacijenata
na terapiji 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 mjeseci
terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled
3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo
kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba
izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o uveitisu i pacijenti sa diabetes
mellitus-om imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio
4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom
koji istovremeno imaju i diabetes mellitus. Preporučuje se da se
pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i diabetes mellitus
ili sa anamnestičkim podacima o uveitisu, prije uvođenja terapije imaju
oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom
terapije.
Nije procjenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji
imaju edem makule. Preporučuje se da se lijek Gilenya obustavi ako
pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija
fingolimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba
da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta
posebno.
Oštećenje jetre
Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza
(ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza
(AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili
na terapiji fingolimodom. Prijavljeni su slučajevi akutne
insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i
slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja
funkcije jetre, uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre
u serumu i povećanje ukupnog bilirubina, najranije su se javili nakon
deset dana od prve doze lijeka i takođe su prijavljeni nakon duže
primjene lijeka. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do
vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih
vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih
pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg u poređenju sa 1,9%
pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko
veće od ULN zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i
kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, fingolimod je
obustavljan ako su vrijednosti bile više od petostruke vrijednosti ULN.
Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod
nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim
ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u različitim
vremenima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 mjeseci.
Vrijednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od
približno 2 mjeseca po obustavi terapije fingolimodom.
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne
treba da se koristi (vidjeti dio 4.3).
Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba
odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok ne dođe do
remisije.
Prije uvođenja terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje
rezultate nivoa transaminaza i bilirubina (tj. ne stariji od 6 mjeseci).
Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu
treba određivati poslije 1, 3, 6, 9 i 12 mjeseci na ovoj terapiji, i
periodično nakon toga dok ne prođe 2 mjeseca od obustave terapije
lijekom Gilenya. Ako nema kliničkih simptoma, i ako su vrijednosti
transaminaza veće od trostruke ali manje od petostruke vrijednosti ULN
bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uvesti češća mjerenja
serumskog bilirubina i alkalne fosfataze da bi se potvrdilo da li se
javljaju dalja povećanja i da bi se utvrdilo da li postoji alternativna
etiologija poremećaja funkcije jetre. Ako su vrijednosti transaminaza
jetre najmanje petostruke vrijednosti ULN ili najmanje trostruke
vrijednosti ULN povezane sa bilo kojim povećanjem serumskog bilirubina,
terapiju lijekom Gilenya treba obustaviti. Praćenje funkcije jetre treba
nastaviti. Ako se vrijednosti u serumu vrate na normalu (uključujući i
to da je alternativni uzrok poremećaja funkcije jetre otkriven),
terapija lijekom Gilenya može ponovo da se započne na osnovu pažljive
procjene korist-rizik za pacijenta.
Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao
što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor,
anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba odmah
provjeriti vrijednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju
ako se potvrdi značajnije oštećenje. Terapiju ne treba ponovo
započinjati osim ako se ne potvrdi verodostojna alternativna etiologija
znakova i simptoma oštećenja jetre.
Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već
postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lijek Gilenya,
treba biti oprezan sa primjenom lijeka Gilenya kod pacijenata koji imaju
anamnestičke podatke o značajnijim oboljenjima jetre.
Dejstva na krvni pritisak
Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su
isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama te je
za te pacijente sa neregulisanom hipertenzijom potreban poseban oprez
ukoliko se liječe lijekom Gilenya.
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pacijenti koji su liječeni
sa 0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog
pritiska od oko 3 mmHg, a dijastolnog krvnog pritiska približno 1 mmHg,
što je otkrivano po prvi put približno 1 mjesec po započinjanju
terapije, a zadržalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj
placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena kao neželjeni
događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod
3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak je
potrebno redovno pratiti tokom terapije.
Respiratorna dejstva
Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (engl.
diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) zabilježeni su kod
terapije fingolimodom prvog mjeseca, ali su vrijednosti potom bile
stabilne. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa
teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabilježeni
su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja
lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju
iznenadni napad teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu
mentalnog stanja, smetnje u vidu i napade. Simptomi PRES-a su obično
reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano
krvarenje. Odložena dijagnoza i liječenje mogu dovesti do trajnih
neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Gilenya
treba prekinuti.
Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija
Nijesu rađene studije koje bi procijenile efikasnost i bezbjednost
fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil
fumaratom ili alemtuzumabom na lijek Gilenya. Prilikom prelaska
pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
lijek Gilenya, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunoloških
efekata uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti.
Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje prije započinjanja
terapije lijekom Gilenya kako bi se provjerilo da su se imunološki
efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.
Generalno, terapija lijekom Gilenya se može započeti odmah nakon
obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.
Za dimetil fumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude
adekvatan zbog oporavka krvne slike prije započinjanja terapije lijekom
Gilenya.
Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično
traje do 2-3 mjeseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše
iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz
plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se
proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za
teriflunomid, u suprotnom period eliminacije lijeka iz organizma ne
smije da bude kraći od 3,5 mjeseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg
istovremenog imunološkog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba
ili teriflunomida na lijek Gilenya.
Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekate. S obzirom da
je stvarno trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se
započinjanje terapije lijekom Gilenya nakon terapije alemtuzumabom, osim
ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog
pacijenta posebno.
Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima
treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.
Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450
Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno
primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Maligne bolesti
Maligne bolesti kože
Kod pacijenata koji primjenjuju lijek Gilenya, prijavljeni su slučajevi
bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući
maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom
Merkelovih ćelija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija
na koži i preporučuje se ljekarski pregled kože na početku primjene
lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj procjeni. U
slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti
dermatologu.
Zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promjena na koži,
pacijente liječene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj
svjetlosti bez odgovarajuće zaštite. Ovi pacijenti ne treba istovremeno
da prime fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.
Limfomi
Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i postmarketinškom
ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogeni
po prirodi, većinom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući B-ćelijske i
T-ćelijske limfome. Zapaženi su slučajevi T-limfoma kože (mycosis
fungoides). Takođe je zapažen i Epstein-Barr virus (EBV) pozitivni
B-ćelijski limfom sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju
treba obustaviti.
Žene u reproduktivnom periodu
Zbog rizika po fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.
Prije započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju da
budu obaviještene o riziku po fetus, moraju da imaju negativan rezultat
testa na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom
terapije i 2 mjeseca nakon prestanka terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6
i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za ljekare).
Tumefaktne lezije
U postmarketinškom ispitivanju prijavljivani su rijetki slučajevi
tumefaktnih lezija povezani sa relapsom multiple skleroze. U slučaju
teških relapsa, treba da se uradi MRI da bi se isključile tumefaktne
lezije. Ljekar treba da razmotri obustavu terapije od slučaja do slučaja
na osnovu individualne koristi i rizika.
Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prestanka primjene
fingolimoda
U postmarketinškom periodu, rijetko su primijećena teška pogoršanja
bolesti kod nekih pacijenata nakon prestanka uzimanja fingolimoda. Ovo
je uopšteno zabilježeno tokom 12 nedjelja nakon prestanka primjene
fingolimoda, ali takođe je prijavljivano i do 24 nedjelje nakon
prestanka primjene fingolimoda. Zbog toga je potreban oprez kada se
obustavlja terapija fingolimodom. Ukoliko je procijenjeno da je prekid
upotrebe lijeka Gilenya neophodan, treba razmotriti mogućnost
rekurentnosti bolesti izrazito visoke aktivnosti i pacijente treba
pratiti zbog relevantnih znakova i simptoma i započinjanja adekvatne
terapije kako je zahtijevano (vidjeti dio ispod “Prekid terapije”).
Prekid terapije
Ako je donesena odluka da se obustavi terapija lijekom Gilenya, potreban
je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti
poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije
(vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon
u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije kod većine pacijenata (vidjeti
dio 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može trajati
značajno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do
istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po
obustavi lijeka Gilenya može da dovede do aditivnog dejstva na imuni
sistem, pa je stoga neophodan oprez.
Nakon obustave fingolimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje
pacijenata na razvoj imunskog rekonstitucionog inflamatornog sindroma
(PML-IRIS) (vidjeti gore „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija“)
Oprez je takođe potreban prilikom prekida terapije, usljed rizika od
rebound efekta (vidjeti dio iznad “Povratak aktivnosti bolesti (rebound
efekat) nakon prestanka primjene fingolimoda”). Ukoliko je procijenjeno
da je prekid upotrebe lijeka Gilenya neophodan, kod pacijenata je tokom
ovog perioda potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog
efekta.
Uticaj na serološko testiranje
Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u
sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može
koristiti za procjenu stanja podgrupa limfocita kod pacijenata na
terapiji lijekom Gilenya. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu
cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog
smanjenja broja limfocita u cirkulaciji.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je sličan onom kod
odraslih i upozorenja i mjere opreza kod odraslih su zbog toga
primjenljive i kod pedijatrijskih pacijenata.
Posebno, na sljedeće treba obratiti pažnju kada se propisuje lijek
Gilenya pedijatrijskim pacijentima:
- Mjere opreza treba poštovati u toku primjene prve doze (videti
‘’Bradiartimija’’ gore). Iste mjere opreza kao kod primjene prve doze
se preporučuju kada pacijenti prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5
mg.
- U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311, prijavljivani su
slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja
i depresije sa višom incidencom kod pacijenta liječenih fingolimodom u
poređenju sa pacijentima liječenim interferonom beta-1a. Potreban je
oprez u ovoj podgrupi populacije (vidjeti ‘’Pedijatrijska populacija
‘’ u dijelu 4.8).
- Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata koji su na lijeku Gilenya.
- Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sa cjelokupnom
imunizacijom u skladu sa vodičima za vakcinaciju prije započinjanja
primene lijeka Gilenya (vidjeti ‘’Infekcije’’ gore).
- Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece uzrasta od 10 do 12
godina, sa manje od 40 kg ili prema Tanner stadijumu <2 (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog veoma
ograničenih saznanja koja su dostupna iz kliničkih studija.
- Dugoročni bezbjednosni podaci za pedijatrijske pacijente nijesu
dostupni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije
Anti-neoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije ne
treba davati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imuni
sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa terapije dugodjelujućim
imunološkim ljekovima kao što su natalizumab, teriflunomid ili
mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple
skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom
kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.
Vakcinacija
Tokom terapije lijekom Gilenya i dva mjeseca po njenoj obustavi,
vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina
može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8.).
Ljekovi koji izazivaju bradikardiju
Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada
je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim
dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrijednosti srčane
frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabilježeno
kod diltiazema. Terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod
pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge ljekove koje mogu da
smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III,
blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem),
ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog
potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4
i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Gilenya,
treba potražiti savjet kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne
smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju
terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cijele noći, u slučaju da ne
može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvencu.
Farmakokinetičke interakcije drugih ljekova sa fingolimodom
Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što
je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u
slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni
inhibitori transportnih proteina uticati na raspodjelu fingolimoda.
Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do 1,7 puta
većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod fosfatu (PIK-površina ispod
krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa ljekovima koji mogu da
inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki
makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).
Istovremena primjena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju
ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je PIK
fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni
induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin,
efavirenz i kantarion mogu smanjiti PIK fingolimoda i njegovog
metabolita bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti
efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene.
Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti
dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim ljekovima
Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koje
se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih
transportnih proteina.
Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovalo nikakvu
promjenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Prema tome, ne
očekuje se da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su
supstrati CYP3A4.
Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima
(etinilestradiol i levonorgestrel) nije uzrokovala nikakvu promjenu u
izloženosti oralnim kontraceptivima. Nijesu rađene studije interakcija
sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne
očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena
Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije
započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati
negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti
savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2
mjeseca nakon prestanka terapije lijekom Gilenya, s obzirom da je
fingolimodu potrebno približno 2 mjeseca da se nakon obustave terapije
izluči iz organizma (vidjeti dio 4.4).
Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare.
Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se fingolimod
propiše pacijentkinji i tokom terapije.
Treba razmotrititi mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja
terapija fingolimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je
primjena fingolimoda povezana sa 2 puta većim rizikom od pojave većih
kongenitalnih malformacija kada se primjenjuje tokom trudnoće, u
poređenju sa stopom zabilježenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).
Najčešće su prijavljivane sljedeće veće malformacije:
- kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni
septalni defekti, tetralogija Fallot;
- poremećaji funkcije bubrega;
- poremećaji mišićno-koštanog sistema.
Nema podataka o efektu fingolimoda na kontrakcije i porođaj.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost,
uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni
truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3).
Takođe, poznato je da je jedan receptor na koji utiče fingolimod
(sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova
tokom embriogeneze.
Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3). Primjenu fingolimoda treba obustaviti 2 mjeseca prije planiranja
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tokom terapije
fingolimodom, primjena lijeka se mora obustaviti. Treba dati medicinski
savet o riziku od štetnih efekata na fetus povezanih sa terapijom i
treba uraditi ultrazvučne preglede.
Dojenje
Fingolimod se izlučuje u mlijeku tretiranih životinja tokom laktacije
(vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija odojčadi
na fingolimod, žene koje uzimaju lijek Gilenya ne smiju da doje.
Fertilitet
Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi fingolimod mogao da
bude povezan sa povećanim rizikom od smanjenog fertiliteta (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fingolimod ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost za
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se
započinje primjena lijeka. Kada se započinje sa lijekom Gilenya
preporučuje se praćenje pacijenata tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio
4.4. Bradiaritmija).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) sa dozom od 0,5 mg su bile
glavobolja (24,5%), porast enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%),
kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije dobijene iz kliničkih studija i postmarketinškog
ispitivanja iz spontanih prijava ili slučajeva iz literature su
prikazane u nastavku. Učestalosti su definisane prema sljedećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<
1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:=====================================================+
| Veoma često: | Grip |
| | |
| | Sinuzitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Infekcije herpes virusom |
| | |
| | Bronhitis |
| | |
| | Tinea versicolor |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pneumonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Progresivna multifokalna leukopencefalopatija |
| | (PML)** |
| | |
| | Kriptokokne infekcije** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bazocelularni karcinom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Maligni melanom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom*** |
| | |
| | Karcinom skvamoznih ćelija**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kapošijev sarkom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Karcinom Merkel-ovih ćelija*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Limfopenija |
| | |
| | Leukopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Autoimuna hemolitička anemija*** |
| | |
| | Periferni edem*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući osip, |
| | |
| | urtikariju i angioedem na početku terapije*** |
| | |
| | Imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom |
| | (IRIS)** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Depresivno raspoloženje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica |
| | |
| | Migrena |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Epileptični napadi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES)* |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Teška egzacerbacija bolesti nakon prestanka terapije |
| | fingolimodom*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Zamućenje vida |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem makule |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija |
| | |
| | Atrioventrikularni blok |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Inverzija T-talasa*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Dispnea |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Dijareja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Mučnina*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna insuficijencija jetre*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Ekcem |
| | |
| | Alopecija |
| | |
| | Pruritus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Bol u leđima |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Mijalgija |
| | |
| | Artralgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Astenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povišene vrijednosti enzima jetre (povišeni alanin |
| | transaminaza, gama glutamil transferaza, aspartat |
| | transaminaza) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne mase*** |
| | |
| | Povišeni trigliceridi u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjeni broj neutrofila |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| *Kategorija učestalosti zasniva se na procijenjenoj izloženosti fingolimodu približno |
| 10000 |
| |
| pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima. |
| |
| **PML, IRIS i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) |
| zabilježene su u |
| |
| postmarketinškom ispitivanju (vidjeti dio 4.4) |
| |
| ***Neželjene reakcije iz spontanog prijavljivanja i literature |
| |
| ****Kategorija učestalosti i procjena rizika su zasnovani na procjeni izloženosti više od |
| 24000 pacijenata fingolimodu 0,5 mg u svim kliničkim studijama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom ukupna stopa infekcija
(65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim,
infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri
infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji
su bili na terapiji fingolimodom.
Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne
slučajeve, zabilježeni su čak i sa dozom od 0,5 mg.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV],
virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu
leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr.
kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr.
atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neke bile fatalne
(vidjeti dio 4.4).
Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome,
displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom
terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4). Zbog
imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV
treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u
obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer,
uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.
Edem makule
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom edem makule se javio kod
0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1%
pacijenata liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva
javila se u prvih 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na
zamućen vid ili oslabljenu oštrinu vida, ali drugi su bili bez simptoma
i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem
makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi
terapije. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju lijeku nije
procijenjivan.
Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom
koji imaju anamnestičke podatke o uveitisu (17% sa anamnestičkim
podacima o uveitisu nasuprot 0,6% bez anamnestičkih podataka o
uveitisu). Lijek Gilenya nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom
sklerozom i diabetes mellitus-om, oboljenjem koje je povezano sa
povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U kliničkim
studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili
uključeni i pacijenti sa diabetes mellitus-om, terapija fingolimodom od
2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.
Bradiaritmija
Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i
može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U
kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane
frekvence zabilježeno je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa
opadanjem srčane frekvence u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti kada se
uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti
kod odraslih, i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
je rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg
fingolimoda. Srčana frekvenca se vraćala na početne vrijednosti u roku
od mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila
asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umjerene
simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije,
koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe
vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok
prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju
terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim
ispitivanjima kod odraslih pacijenata se javio kod 4,7% pacijenata koji
su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali
intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali
placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od
0,2% odraslih pacijenata sa 0,5 mg fingolimoda. U postmarketinškom
posmatranju, izolovani slučajevi prolaznog, spontano nestalog kompletnog
AV bloka su zabilježeni tokom 6 sati praćenja nakon prve doze lijeka
Gilenya. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti
posmatrani u i kliničkim studijama i postmarketinši bili su tipično
prolazni, asimptomatski i nestajali su tokom prvih 24 sata od
započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna
medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg
fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni
blok drugog stepena Mobitz I.
U postmarketinškom iskustvu, izolovan odložen početak događaja koji
uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt, javili su se u toku 24
sata od prve doze. Ovi slučajevi su nejasni zbog istovremene primjene
ljekova i/ili prethodno postojećeg oboljenja. Povezanost ovih događaja
sa lijekom Gilenya je nepouzdana.
Krvni pritisak
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom 0,5 mg fingolimoda bilo je
povezano sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno
3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što
se manifestovalo približno 1 mjesec nakon početka terapije. Ovo
povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je
prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod
3,3% onih koji su primali placebo. U postmarketinškom iskustvu,
prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od
započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati
terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid terapije lijekom
Gilenya (vidjeti takođe dio 4.4. Dejstva na krvni pritisak).
Funkcija jetre
Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na
terapiji lijekom Gilenya. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata
koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko
povećanje ALT do vrijednosti ≥3 puta više od ULN, a 1,8% je imalo ≥5
puta više od gornje ULN. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri
ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje vezu sa ovim
lijekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se
javljala u različitim vremenima tretmana, iako se većina javljala u
prvih 12 mjeseci. Nivoi ALT vraćali su se na normalu približno 2 mjeseca
po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2
sa 0,5 mg) kod kojih su zabilježeni skokovi ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je
terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrijednosti su se vratile
na normalu u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4. Funkcija
jetre).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim
dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na
nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane
udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični
akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).
Prijavljivani su slučajevi napada, uključujući status epilepticus, kod
primjene fingolimoda u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom
periodu.
Vaskularni poremećaji
Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su
kod pacijenata liječenih višim dozama fingolimoda (1,25 mg).
Respiratorni sistem
Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV₁) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO)
zabilježeni su kod terapije lijekom Gilenya od prvog mjeseca, ali su
kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne
vrijednosti u procentima predviđenog FEV₁ iznosilo je 2,7% za 0,5 mg
fingolimoda i 1,2% za placebo, gdje je ova razlika nestala po obustavi
terapije. Što se tiče DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za
0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (vidjeti takođe dio 4.4,
Respiratorna dejstva).
Limfomi
Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obe kliničke
studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni
slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV).
Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovih limfoma (B ćelija i T ćelija) bila
je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji.
Pojedini slučajevi limfoma T-ćelija su takođe bili prijavljeni u
postmarketinškom periodu, uključujući slučajeve T-ćelijskih limfoma kože
(mycosis fungoides) (vidjeti takođe dio 4.4, Maligne bolesti).
Hemofagocitni sindrom
Vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom
zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu
infekcije. HFS je rijetko stanje koje je opisivano uz infekcije,
imunosupresiju i razne autoimune bolesti.
Pedijatrijska populacija
U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1),
bezbjednosni profil pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do ispod 18
godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, je
sveukupno bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.
Bilo je ipak primijećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja u
studiji. Potreban je oprez u ovoj podgrupi zbog veoma ograničenog znanja
dostupnog iz kliničkih studija.
U pedijatrijskoj studiji, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada
kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na
terapiji beta-1a interferonom.
Poznato je da se depresija i anksioznost javaljaju sa povećanom
učestalošću kod populacije oboljele od multiple skleroze. Depresija i
anksioznost su takođe prijavljivani kod pedijatrijskih pacijenata na
terapiji fingolimodom.
Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata na fingolimodu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su
do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6
ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je
klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.
Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Usporavanje
srčane frekvence obično započinje u roku od 1 sata od prve doze, a
maksimum doseže u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka
Gilenya traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih
dana terapije (za detalje vidjeti dio 4.4). Postoje izveštaji o
usporenom atrioventrikularnom provođenju, sa izolovanim slučajevima
prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove
4.4 i 4.8).
Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje lijeku Gilenya, važno je
pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i mjerenjem
srčanog pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom
prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).
Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti
kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 12 godina ili starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG
6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili
ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar
tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg
stepena u bilo kom trenutku takođe zahtjeva produženo praćenje,
uključujući praćenje tokom cijele noći.
Ni dijaliza, ni plazmafereza ne dovode do uklanjanja fingolimoda iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AE01
Mehanizam djelovanja
Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se
metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat.
Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za
receptor 1 sfingozin 1-fosfata (S1P) koji se nalazi na limfocitima i
lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji
se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS).
Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima,
fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse,
izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na
životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju
patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-inflamatorne ćelije Th17 u
CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj zapaljenja nerava i oštećenje
nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da
fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na
nervnim ćelijama.
Farmakodinamska dejstva
U roku od 4-6 sati nakon prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se
smanjuje do približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. Sa
nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada
tokom perioda od dvije nedjelje i postiže minimalni broj od približno
500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrijednosti. 18%
pacijenata postiglo je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar
jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski
broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne
organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T
limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za
periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne
ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast broja
perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku
terapije fingolimodom, pa se normalne vrijednosti tipično vraćaju
poslije dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog
smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti.
Fingolimod ne djeluje na monocite.
Fingolimod uzrokuje prolazno sniženje srčane frekvence i usporenje
atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4
i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence vidi se u toku 6 sati po
uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog
dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća
na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence
koje izaziva fingolimod može se neutralizovati parenteralnom primjenom
atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalacija salmeterola ima
umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije
fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih kontrakcija
pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti
ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne
dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na
odgovor srca na nadražaj autoimunog nervnog sistema, uključujući
varijacije srčane frekvence tokom dana i odgovor na fizičku aktivnost.
S1P4 može djelimično da doprinese efektu ali nije glavni receptor
odgovoran za depleciju limfocita. Mehanizam nastanka bradikardije i
vazokonstrikcije su takođe ispitivani in vitro kod kunića i na
izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji zeca. Zaključeno je da
bradikardija može biti posredovana primarno aktivacijom ulazno
ispravljačkih kalijumovih kanala ili G-protein aktiviranih ulazno
ispravljačkih K⁺ kanala (engl. IKACh/GIRK) i da izgleda da je
vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.
Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5mg i 1,25
mg tokom dvije nedjelje nije povezana sa mjerljivim povećanjem otpora
disajnih puteva mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog
volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10
puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom
otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od
0,5mg, 1,25mg ili 5 mg nije povezana sa poremećenom oksigenacijom ili
desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom
disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali
su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost fingolimoda pokazana je u dvije studije koje su procjenjivale
doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa
relapsno-remitentnim oblikom multiple skleroze (RRMS). Obje studije
uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine
ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali
statusa invalidnosti (engl. Expandad Disability Status Score - EDSS) bio
je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmjereno na istu
populaciju pacijenata završeno je nakon registracije lijeka Gilenya.
Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425
sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane početnih
parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7
godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Ni
kod jednog parametra praćenja nije bilo značajne razlike između doza od
0,5 mg i 1,25 mg.
Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Placebo |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,18** | 0,40 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 70%** | 46% |
| relapsa nakon 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 17% | 24% |
| invalidnosti potvrđenim nakon 3 | | |
| mjeseca† | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,70 (0,52, 0,96)* | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Parametri definisani magnetnom | | |
| rezonancom | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd | | |
| kontrast u 24. mjesecu | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,7 (-0,8)** | -1,0 (-1,3) |
| promjene zapremine mozga tokom 24 | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| ** p<0,001,* p<0,05 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara rađene su prema principu - namjere da se liječi (engl. |
| intent-to- treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli
su da se uključe u dvostruko-slijepu produženu studiju (D2301E1) i da
prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 i nastavili
su sa dozom od 0,5mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25mg, 155 je prešlo
sa placeba na dozu 0,5mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg).
Nakon 12 mjeseci (mjesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo
uključeno.
Između 24 i 36 mjeseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda
0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa
recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je
0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba
na dozu fingolimoda 0,5mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).
Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj
randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze
III ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na
1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane
vrijednosti za osnovne karakteristike bile su: starost 41 godina,
trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2,5.
Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Placebo |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,21** | 0,40 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 71.5%** | 52.7% |
| relapsa nakon 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 25% | 29% |
| invalidnosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca † | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0.83 (0.61,1.12) | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (2.3)* | 4,0 (8.9) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1.2) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd u 24. | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,71 (-0,86)** | -1.02 (-1.28) |
| promjene zapremine mozga tokom 24 | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| ** p<0,001 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara zasnovane su na podacima - namjere liječenja |
| |
| (engl. intent-to-treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana,
dvostruko-slijepa, dvostruko maskirana, aktivno (interferon
beta-1a)-kontrolisana studija faze III sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5
mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog
intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijane početnih
parametara bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9
godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. U
odnosu na parametre studije nije bilo značajnih razlika između doze od
0,5 mg i doze od 1,25 mg.
Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Interferon beta-1a, 30 |
| | | mirokgrama |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,16** | 0,33 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 83%** | 71% |
| relapsa nakon12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 6% | 8% |
| invalidnosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca † | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,71 (0,42, 1,21) | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd nakon | | |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,2 (-0,3)** | -0,4 (-0,5) |
| promjene zapremine mozga tokom 12 | | |
| mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| * p<0,01 |
| |
| ** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a |
| |
| Sve analize kliničkih parametara zasnovane su na podacima - namjere liječenja (engl. |
| intent-to-treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli
su se uključe u produžetak ispitivanja sa maskiranom dozom (D2301E1) i
da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1,030 pacijenata, međutim 3 od
ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od
0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona
beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu
1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (mjesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje
bilo uključeno. Između 12 i 24 mjeseci, za pacijente koji su primali
dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5
mg, vrijednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente
koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5mg,
vrijednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).
Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su dosljedno i
statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa
poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj
terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti
na početku.
Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju dosljedna
terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom
relapsno-remititentnom multiplom sklerozom.
Pedijatrijski pacijenti
Efikasnost i bezbjednost jednodnevne doze 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda
(doza se određuje na osnovu tjelesne mase i mjerenjima izloženosti) je
utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do <18 godina sa
relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom.
Klinička studija D2311 (PARADIGMS) je dvostruko-slijepa, dvostruko
maskirana, aktivno-kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24
mjeseci, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do <18 godina (n=107 na
fingolimodu, 108 na 30 µg interferona beta-1a intramuskularnom
injekcijom jednom nedjeljno).
Vrijednosti medijane za karakteristike na početku su bile: uzrast 16
godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS (engl. Expanded
Disability Status Score – EDSS) skor 1,5. Većina pacijenata su bili
Tanner stadijum 2 ili viši (94,4%) i bili su >40 kg (95,3%). Sveukupno,
180 (84%) pacijenata je završilo osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom
(n=99 [92,5%], sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a).
Rezultati ishoda su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a |
| | | |
| | 0,25 mg ili 0,5 mg | 30 µg |
+:=====================================+:========================+:========================+
| Klinički parametri | N=107 | N=107^(#) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,122** | 0,675 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa | 85,7** | 38,8 |
| nakon 24 mjeseci | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRI parametri | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa broja novih ili novo | n=106 | n=102 |
| povećavajućih T2 lezija | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 4 393** | 9 269 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj T1 lezija pojačanih | n=106 | n=101 |
| gadolinijevim (Gd) kontrastnim | | |
| sredstvom po snimanju do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 0,436** | 1,282 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa atrofije mozga od | n=96 | n=89 |
| početne vrijednosti do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijednosti dobijene metodom | ‑0,48* | ‑0,80 |
| najmanjih kvadrata | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| # Jedan pacijent koji je bio randomizovan da primi interferon beta-1a intramuskularnom |
| injekcijom nije mogao da proguta „dvostruko maskirani” lijek i prekinuo je ispitivanje. |
| Pacijent je isključen iz sveukupnih podataka za analizu i bezbjednosne grupe. |
| |
| * p<0,05, ** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a. |
| |
| Sve analize kliničkih parametara sprovedene su na sveukupnim podacima za grupu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca,
odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata
sa multiplom sklerozom.
Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit
fingolimod fosfat.
Resorpcija
Fingolimod se resorbuje sporo (t_(max) je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥
85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval
pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju postižu
se u toku 1 do 2 mjeseca poslije oralne primjene jednom dnevno, a nivoi
u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veći nego nakon inicijalne
doze.
Unos hrane ne mijenja vrijednost C_(max) , niti izloženost (vrijednost
PIK) fingolimodu. C_(max) fingolimod fosfata neznatno je smanjena za
34%, ali je vrijednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, lijek
Gilenya se može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).
Raspodjela
Fingolimod se velikim dijelom distribuira u crvene krvne ćelije, i
frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Unos fingolimod fosfata u krvne
ćelije je manji i iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u
velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).
Raspodjela fingolimoda je izrazita u tjelesnim tkivima sa volumenom
distribucije od oko 1200±260 litara. Ispitivanje sprovedeno na četiri
zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu
radioaktivno- obilježenog analoga fingolimoda, je pokazala da fingolimod
prodire u mozak. U ispitivanju na 13 muških pacijenata sa multiplom
sklerozom, koji su primili 0,5mg dnevno fingolimoda, prosječna količina
fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom
stanju, je bila približno 10000 puta niža nego kod oralno primijenjene
doze (0,5 mg).
Biotransformacija
Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom
fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfat.
Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom
uglavnom preko izoenzima citohroma 4F2 i drugih enzima i putem sličnim
razgradnji masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno
i stvaranje farmakološki neaktivnih ne-polarnih ceramidnih analoga
fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je
djelimično identifikovan i može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.
Po davanju pojedinačne oralne doze [¹⁴C] fingolimoda, glavne komponente
povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjene prema njihovom doprinosu
PIK-u do 34 dana nakon doze ukupnih radioobilježenih komponenti, su sam
fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3
metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 metabolit ceramida (9%) i M30
metabolit ceramida (7%).
Eliminacija
Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 l/h, a prosječno poluvrijeme
eliminacije (t _(1/2)) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i fingolimod
fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih
poluvremena eliminacije za oba.
Nakon peroralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu
neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju
nepromijenjeni urinom nego su glavne komponente u fecesu, svaki u
količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana izluči se 89% primijenjene
doze.
Linearnost
Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se na dozno
proporcionalan način poslije multiplih dnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25
mg.
Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata
Pol, etničko porijeklo i oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod
muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod
pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije
jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u
vrijednosti C_(max) fingolimoda, ali je vrijednost PIK fingolimoda bio
povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C), C_(max) fingolimod fosfata bila je
smanjena za 22%, a vrijednost PIK nije bio znatnije izmijenjen.
Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod
pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre. Poluvreme
eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim
poremećajem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.
Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba
oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti
iznad 65 godina su ograničeni. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi
kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije
fingolimod fosfata su se povećavale na očigledan način proporcionalno
dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.
Koncentracija fingolimod fosfata u ravnotežnom stanju je otprilike 25%
niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon
primjene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno u odnosu na koncentraciju
kod odraslih pacijenata liječenih sa 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno.
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa,
pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem
(limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija
glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno
hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i
degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi
(vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama do i
iznad 0,15 mg/kg, što predstavlja približno četvorostruko veće sistemsko
izlaganje kod ljudi (PIK) dnevnom dozom od 0,5 mg.
Nijesu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom
testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze
fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima,
zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama do i iznad
0,25 mg/kg, što predstavlja približno šestostruko veće sistemsko
izlaganje u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg.
U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni
klastogenost.
Fingolimod nije imao nikakav efekat na broj ili pokretljivost
spermatozoida ili na fertilnost kod mužjaka i ženki pacova pri najvećim
testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg.
Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama
od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost lijeku kod pacova pri ovoj dozi bila
je uporediva sa onom kod pacijenata pri terapijskoj dozi (0,5 mg).
Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni
truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni
potencijal kod kunića nije mogao biti u cjelini procijenjen, ali je
povećan embrio-fetalni mortalitet zabilježen sa dozama od 1,5 mg/kg i
većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija
fetalnog rasta zabilježeni su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost lijeku kod
kunića pri ovim dozama bila je uporediva sa onom kod pacijenata.
Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u
ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nijesu izazivale toksičnost
kod majki. Međutim, tjelesna masa, razvoj, ponašanje i fertilnost
generacije F1 nijesu bili pod uticajem terapije fingolimodom.
Fingolimod se izlučivao u mlijeku tretiranih ženki tokom laktacije u
koncentracijama koje su 2-3 puta više od koncentracija u plazmi majke.
Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentnu barijeru
gravidnih kunića.
Ispitivanja kod juvenilnih životinja
Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali
su neznatan efekat na neurobihejvioralni odgovor, kasno polno
sazrijevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije
KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim.
Sveukupno gledano, efekti vezani za terapiju fingolimodom kod juvenilnih
životinja bili su uporedivi sa onim zabilježenim kod odraslih pacova pri
sličnim dozama, sa izuzetkom promjena u mineralnoj gustini kostiju i
neurobihejvioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu iznenadnog zvuka,
engl. auditory startle response) pri dozi od 1,5 mg/kg i višoj kod
juvenilnih životinja i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima
juvenilnih pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule: magnezijum stearat, manitol
Sadržaj kapice i tijela kapsule: gvožđe oksid, žuti (E172), titan
dioksid (E171), želatin
Sastav mastila za natpis na kapsuli: šelak (E904), etanol, bezvodni,
izopropil alkohol, butil alkohol, propilen glikol, voda, prečišćena,
koncentrovani rastvor amonijaka, kalijum hidroksid, gvožđe oksid, crni
(E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), dimetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijum blister sa 14 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3927 - 9165
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 04.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Gilenya, 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: fingolimod
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrde kapsule No. 3, bijelog neprovidnog tijela i svijetložute
neprovidne kape, sa utisnutom oznakom "FTY 0.5 mg" crnim mastilom na
kapi i utisnutom oznakom žutim mastilom u obliku dvije kružne linije na
tijelu kapsule. Kapsula sadrži bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Gilenya je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti
kod visoko aktivne relapsno- remitentne multiple skleroze za sljedeće
grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina
i starijih:
- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom
vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti
(za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma
vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ili
- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno-remitentna multipla
skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa
tokom jedne godine ili jednom ili više lezija koje pojačano vezuju
gadolinijum na MR snimku mozga ili značajnim porastom broja T2 lezija u
poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvodi i prati ljekar koji ima iskustva sa liječenjem
multiple skleroze.
Doziranje
Kod odraslih, preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg
koja se uzima oralno, jednom dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od tjelesne
mase:
- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od
0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≥40 kg: jedna kapsula od
0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa kapsulom od 0,25 mg i
vremenom dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na
kapsulu od 0,5 mg.
Kada se prelazi sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se
ponavljanje istog praćenja primjene prve doze lijeka kao i u inicijalnoj
terapiji.
Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se
terapija prekida na:
- Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije
- Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije
- Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije
Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju od gore navedenog, terapiju
treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Fingolimod treba oprezno koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti
(vidjeti dio 5.2).
Poremećaj funkcije bubrega
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne
funkcije u pivotalnim studijama sa multiplom sklerozom. Na osnovu
kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Poremećaj funkcije jetre
Lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako
nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija
kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene fingolimoda kod djece uzrasta ispod 10
godina nije utvrđena.
Nijesu dostupni podaci.
Postoje veoma ograničeni podaci koji su trenutno dostupni za djecu
uzrasta između 10-12 godina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Način primjene
Ovaj lijek se primjenjuje oralno.
Lijek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Kapsule treba uvijek progutati cijele, bez prethodnog otvaranja.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
- Sindrom imunodeficijencije.
- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija,
uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji
trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su
imunokompromitovani zbog prethodne terapije).
- Pacijenti kod kojih se sumnja ili imaju potvrđenu progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4).
- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis,
tuberkuloza).
- Aktivni maligniteti.
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
- Pacijenti sa infarktom miokarda (MI), nestabilnom anginom pektoris,
moždanim udarom / tranzitornim ishemijskim napadom (TIA),
dekompenzovanom srčanom insuficijencijom (koja zahtijeva
hospitalizaciju) ili srčanom insuficijencijom klase III/IV prema NYHA
klasifikaciji (engl. New York Heart Association) u toku prethodnih 6
mjeseci (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmičku
terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip
II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ukoliko
ne nose pejsmejker (engl. pacemaker) (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa početnom vrijednošću QTc intervala ≥ 500 msec (vidjeti
dio 4.4).
- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bradiaritmija
Započinjanje terapije dovodi do prolaznog usporavanja srčanog pulsa, a
može da bude povezano i sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju,
što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog
atrioventrikularnog bloka, koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.8
i 5.1).
Nakon prve doze, puls počinje da opada u toku 1 sata i maksimalno opada
u toku 6 sati. Ovaj efekat nakon doze traje tokom narednh nekoliko dana,
mada obično u blažem obliku, i najčešće se smanjuje tokom narednih
nedjelja. Sa nastavkom uzimanja lijeka, prosječna vrijednost pulsa se
vraća na početne vrijednosti u toku 1 mjeseca. Međutim, kod pojedinih
pacijenata, postoji mogućnost da se puls ne vrati na početnu vrijednost
na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su tipično prolazni i
asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su u toku
prvih 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje pulsa izazvano
fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina ili
izoprenalina.
Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak
prije i 6 sati poslije prve doze lijeka Gilenya. Sve pacijente treba
pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčanog
pulsa i krvnog pririska na sat vremena. Preporučuje se kontinuirani
(real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.
Preporučuju se iste mjere opreza kao kod prve doze kada pacijenti
prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.
Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom,
treba primijeniti prikladnu terapiju, i treba nastaviti sa praćenjem sve
dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove
tokom praćenja prve doze, treba nastaviti praćenje preko noći u
medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti poslije druge
doze lijeka Gilenya.
Ako je puls najniži u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da
se maksimalni farmakodinamski efekat na srce još uvek nije
manifestovao), praćenje treba produžiti na bar još 2 sata i dok srčana
frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana
frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja
u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina,
ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc
interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar
tokom cijele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka
trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahtijeva produženo praćenje
(barem preko noći).
Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularnu sprovodljivost može se
ponovo javiti pri ponovnom uvođenju fingolimoda u terapiju, zavisno od
vremena prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije
fingolimodom. Preporučuje se isti nadzor poslije prve doze kao i na
početku terapije kada se terapija prekida (vidjeti dio 4.2).
Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma
rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa
ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema povezanih
znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju
miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.
Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili izraženih
bradikardija, lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa
sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, i
rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata
sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi [odrasle
osobe ženskog pola], QTc >460 milisekundi [djeca ženskog pola] ili > 450
milisekundi [odrasle osobe i djeca muškog pola]), nekontrolisanom
hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (vidjeti takođe dio
4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba razmatrati
samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i potražiti
savjet od kardiologa prije započinjanja terapije da bi se odredilo
najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje
nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju
terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase
III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III
povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa
bradikardijom (vidjeti dio 4.3).
Iskustvo sa lijekom Gilenya je ograničeno kod pacijenata koji imaju
istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala
koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili
drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin,
digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S obzirom da je
započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa usporavanjem pulsa
(vidjeti takođe dio 4.8, „Bradiaritmija“), istovremena primjena ovih
ljekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može biti povezana sa
teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na
srčani puls, terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod
pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba uzeti u obzir samo
ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra
terapija lijekom Gilenya, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi
prelaska na ljekove koji ne usporavaju puls prije započinjanja terapije.
Ako ne može da se prekine terapija ljekovima koji usporavaju puls, treba
potražiti savjet od kardiologa kako bi se odredilo praćenje poslije prve
doze, preporučuje se produženo praćenje bar tokom cijele noći (vidjeti
dio 4.5).
QT interval
U jednoj opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg
fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo
fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do
produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 ms. Ne postoji
povezanost između odgovora na dozu ili izloženost fingolimodu i
produženja QTcI. Nije bilo pravih signala za povećanu incidencu
izraženih vrijednosti QTcI, ili kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu
na početne vrijednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.
Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama sa multiplom
sklerozom, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nijesu
zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nijesu bili
uključeni u kliničke studije.
Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval
izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr.
hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.
Imunosupresivni efekti
Fingolimod ima imunosupresivni efekat, koji kod pacijenata dovodi do
predispozicije za rizik od nastanka infekcije, uključujući potencijalno
oportunističke infekcije sa smrtnim ishodom, i povećava rizik od razvoja
limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kože. Ljekari treba pažljivo
da prate pacijente, posebno one sa prisutnim dodatnim oboljenjima ili
poznatim faktorima, kao što je prethodno primana imunosupresivna
terapija. Ukoliko se sumnja na ovaj rizik, prekid terapije ljekar treba
da razmotri od slučaja do slučaja (vidjeti takođe dio 4.4 „Infekcije“ i
„Maligne bolesti kože“, kao i dio 4.8 „Limfomi“).
Infekcije
Ključno farmakološko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrijednosti.
Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim
tkivima (vidjeti dio 5.1).
Prije započinjanja terapije lijekom Gilenya, treba imati najnoviju
kompletnu krvnu sliku (tj. rađena unutar posljednjih 6 mjeseci ili nakon
prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike preporučuje
se i periodično tokom terapije, nakon tri mjeseca i najmanje jednom
godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je
apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/l, terapiju treba prekinuti, sve do
oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom
obustavljana kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/l.
Započinjanje terapije lijekom Gilenya treba odložiti kod pacijenata sa
teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.
Efekti lijeka Gilenya na imuni sistem mogli bi povećati rizik od
infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primijeniti
efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procjene
pacijenta sa suspektnom infekcijom koja može biti ozbiljna, treba
razmotriti upućivanje pacijenta ljekaru sa iskustvom u liječenju
infekcija. Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom ljekaru
odmah prijave simptome infekcije.
Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid
terapije lijekom Gilenya i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije
ponovnog uvođenja terapije.
Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i
do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom
ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do
2 mjeseca po prekidu terapije fingolimodom.
Herpes virusna infekcija
U bilo kom trenutku tokom terapije lijekom Gilenya javljali su se
slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa koji su
ozbiljni, životno ugrožavajući, i ponekad sa smrtnim ishodom a koji su
izazvani virusima herpes simplex i varicella zoster. Ako se jave
herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju
lijekom Gilenya treba obustaviti i primijeniti odgovarajuću terapiju za
navedenu infekciju.
Prije početka terapije lijekom Gilenya, potrebno je provjeriti
postojanje antitijela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da
se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio
zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu
vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitijela na varicella
zoster virus (VZV) prije početka terapije fingolimodom. Prije početka
terapije lijekom Gilenya preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije
protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo
antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak terapije fingolimodom treba
odložiti za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.
Kriptokokni meningitis
Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa
smrtnim ishodom, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon
približno 2-3 godine liječenja, mada tačna povezanost sa trajanjem
liječenja nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome
i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja
udružena sa psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije
i/ili izmjene ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se
dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba
obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati
više ljekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno
započinjanje terapije fingolimodom.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
PML je zabilježena tokom liječenja fingolimodom nakon registracije
lijeka (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje
John Cunningham virusom (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili
može dovesti do teške onesposobljenosti. Većina slučajeva PML su se
događala nakon 2 ili više godina liječenja fingolimodom. Dodatno uz
trajanje izloženosti fingolimodu, drugi potencijalni faktori za PML
uključuju prethodnu terapiju imunosupresivima ili imunomodulatorima,
i/ili teška limfopenija (< 0,5x10⁹/l). Bilo koji znaci ili simptomi
PML-a treba da budu pažljivo praćeni kod pacijenata sa povećanim
rizikom. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako
se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj
limfopenije na tačnost testiranja na anti – JCV antitijela nije bio
ispitan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Negativan test na
anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC
virusom. Prije započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati
početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru tri mjeseca) kao
referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i
lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje
upućuju na PML. Nalazi MRI mogu da se pojave prije kliničkih znakova ili
simptoma. Godišnji MR se može smatrati kao dio povećane opreznosti
posebno kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od PML.
Prijavljivani su slučajevi asimptomatske PML na osnovu nalaza MR-a i
pozitivne JCV DNK u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenta na terapiji
fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje
MR-om u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom treba obustaviti
dok se ne isključi PML. Ako se PML potvrdi, terapija fingolimodom mora
da bude trajno obustavljena (takođe vidjeti dio4.3).
Imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod
pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P),
uključujući fingolimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično
obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja
pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških
komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim promenama
na MRI. Vrijeme koje protekne do pojave IRIS-a kod pacijenata sa PML je
obično nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora
sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja
IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.
Infekcija humanim papilloma virusom
Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome,
displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom
terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.8). Zbog
imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV
treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u
obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer,
uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.
Edem makule
Edem makule sa ili bez vidnih simptoma prijavljen je kod 0,5% pacijenata
na terapiji 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 mjeseci
terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled
3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo
kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba
izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o uveitisu i pacijenti sa diabetes
mellitus-om imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio
4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom
koji istovremeno imaju i diabetes mellitus. Preporučuje se da se
pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i diabetes mellitus
ili sa anamnestičkim podacima o uveitisu, prije uvođenja terapije imaju
oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom
terapije.
Nije procjenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji
imaju edem makule. Preporučuje se da se lijek Gilenya obustavi ako
pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija
fingolimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba
da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta
posebno.
Oštećenje jetre
Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza
(ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza
(AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili
na terapiji fingolimodom. Prijavljeni su slučajevi akutne
insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i
slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja
funkcije jetre, uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre
u serumu i povećanje ukupnog bilirubina, najranije su se javili nakon
deset dana od prve doze lijeka i takođe su prijavljeni nakon duže
primjene lijeka. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do
vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih
vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih
pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg u poređenju sa 1,9%
pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko
veće od ULN zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i
kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, fingolimod je
obustavljan ako su vrijednosti bile više od petostruke vrijednosti ULN.
Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod
nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim
ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u različitim
vremenima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 mjeseci.
Vrijednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od
približno 2 mjeseca po obustavi terapije fingolimodom.
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne
treba da se koristi (vidjeti dio 4.3).
Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba
odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok ne dođe do
remisije.
Prije uvođenja terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje
rezultate nivoa transaminaza i bilirubina (tj. ne stariji od 6 mjeseci).
Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu
treba određivati poslije 1, 3, 6, 9 i 12 mjeseci na ovoj terapiji, i
periodično nakon toga dok ne prođe 2 mjeseca od obustave terapije
lijekom Gilenya. Ako nema kliničkih simptoma, i ako su vrijednosti
transaminaza veće od trostruke ali manje od petostruke vrijednosti ULN
bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uvesti češća mjerenja
serumskog bilirubina i alkalne fosfataze da bi se potvrdilo da li se
javljaju dalja povećanja i da bi se utvrdilo da li postoji alternativna
etiologija poremećaja funkcije jetre. Ako su vrijednosti transaminaza
jetre najmanje petostruke vrijednosti ULN ili najmanje trostruke
vrijednosti ULN povezane sa bilo kojim povećanjem serumskog bilirubina,
terapiju lijekom Gilenya treba obustaviti. Praćenje funkcije jetre treba
nastaviti. Ako se vrijednosti u serumu vrate na normalu (uključujući i
to da je alternativni uzrok poremećaja funkcije jetre otkriven),
terapija lijekom Gilenya može ponovo da se započne na osnovu pažljive
procjene korist-rizik za pacijenta.
Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao
što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor,
anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba odmah
provjeriti vrijednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju
ako se potvrdi značajnije oštećenje. Terapiju ne treba ponovo
započinjati osim ako se ne potvrdi verodostojna alternativna etiologija
znakova i simptoma oštećenja jetre.
Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već
postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lijek Gilenya,
treba biti oprezan sa primjenom lijeka Gilenya kod pacijenata koji imaju
anamnestičke podatke o značajnijim oboljenjima jetre.
Dejstva na krvni pritisak
Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su
isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama te je
za te pacijente sa neregulisanom hipertenzijom potreban poseban oprez
ukoliko se liječe lijekom Gilenya.
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pacijenti koji su liječeni
sa 0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog
pritiska od oko 3 mmHg, a dijastolnog krvnog pritiska približno 1 mmHg,
što je otkrivano po prvi put približno 1 mjesec po započinjanju
terapije, a zadržalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj
placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena kao neželjeni
događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod
3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak je
potrebno redovno pratiti tokom terapije.
Respiratorna dejstva
Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (engl.
diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) zabilježeni su kod
terapije fingolimodom prvog mjeseca, ali su vrijednosti potom bile
stabilne. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa
teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabilježeni
su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja
lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju
iznenadni napad teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu
mentalnog stanja, smetnje u vidu i napade. Simptomi PRES-a su obično
reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano
krvarenje. Odložena dijagnoza i liječenje mogu dovesti do trajnih
neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Gilenya
treba prekinuti.
Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija
Nijesu rađene studije koje bi procijenile efikasnost i bezbjednost
fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil
fumaratom ili alemtuzumabom na lijek Gilenya. Prilikom prelaska
pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
lijek Gilenya, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunoloških
efekata uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti.
Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje prije započinjanja
terapije lijekom Gilenya kako bi se provjerilo da su se imunološki
efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.
Generalno, terapija lijekom Gilenya se može započeti odmah nakon
obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.
Za dimetil fumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude
adekvatan zbog oporavka krvne slike prije započinjanja terapije lijekom
Gilenya.
Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično
traje do 2-3 mjeseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše
iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz
plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se
proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za
teriflunomid, u suprotnom period eliminacije lijeka iz organizma ne
smije da bude kraći od 3,5 mjeseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg
istovremenog imunološkog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba
ili teriflunomida na lijek Gilenya.
Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekate. S obzirom da
je stvarno trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se
započinjanje terapije lijekom Gilenya nakon terapije alemtuzumabom, osim
ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog
pacijenta posebno.
Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima
treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.
Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450
Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno
primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Maligne bolesti
Maligne bolesti kože
Kod pacijenata koji primjenjuju lijek Gilenya, prijavljeni su slučajevi
bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući
maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom
Merkelovih ćelija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija
na koži i preporučuje se ljekarski pregled kože na početku primjene
lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj procjeni. U
slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti
dermatologu.
Zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promjena na koži,
pacijente liječene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj
svjetlosti bez odgovarajuće zaštite. Ovi pacijenti ne treba istovremeno
da prime fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.
Limfomi
Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i postmarketinškom
ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogeni
po prirodi, većinom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući B-ćelijske i
T-ćelijske limfome. Zapaženi su slučajevi T-limfoma kože (mycosis
fungoides). Takođe je zapažen i Epstein-Barr virus (EBV) pozitivni
B-ćelijski limfom sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju
treba obustaviti.
Žene u reproduktivnom periodu
Zbog rizika po fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.
Prije započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju da
budu obaviještene o riziku po fetus, moraju da imaju negativan rezultat
testa na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom
terapije i 2 mjeseca nakon prestanka terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6
i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za ljekare).
Tumefaktne lezije
U postmarketinškom ispitivanju prijavljivani su rijetki slučajevi
tumefaktnih lezija povezani sa relapsom multiple skleroze. U slučaju
teških relapsa, treba da se uradi MRI da bi se isključile tumefaktne
lezije. Ljekar treba da razmotri obustavu terapije od slučaja do slučaja
na osnovu individualne koristi i rizika.
Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prestanka primjene
fingolimoda
U postmarketinškom periodu, rijetko su primijećena teška pogoršanja
bolesti kod nekih pacijenata nakon prestanka uzimanja fingolimoda. Ovo
je uopšteno zabilježeno tokom 12 nedjelja nakon prestanka primjene
fingolimoda, ali takođe je prijavljivano i do 24 nedjelje nakon
prestanka primjene fingolimoda. Zbog toga je potreban oprez kada se
obustavlja terapija fingolimodom. Ukoliko je procijenjeno da je prekid
upotrebe lijeka Gilenya neophodan, treba razmotriti mogućnost
rekurentnosti bolesti izrazito visoke aktivnosti i pacijente treba
pratiti zbog relevantnih znakova i simptoma i započinjanja adekvatne
terapije kako je zahtijevano (vidjeti dio ispod “Prekid terapije”).
Prekid terapije
Ako je donesena odluka da se obustavi terapija lijekom Gilenya, potreban
je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti
poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije
(vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon
u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije kod većine pacijenata (vidjeti
dio 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može trajati
značajno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do
istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po
obustavi lijeka Gilenya može da dovede do aditivnog dejstva na imuni
sistem, pa je stoga neophodan oprez.
Nakon obustave fingolimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje
pacijenata na razvoj imunskog rekonstitucionog inflamatornog sindroma
(PML-IRIS) (vidjeti gore „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija“)
Oprez je takođe potreban prilikom prekida terapije, usljed rizika od
rebound efekta (vidjeti dio iznad “Povratak aktivnosti bolesti (rebound
efekat) nakon prestanka primjene fingolimoda”). Ukoliko je procijenjeno
da je prekid upotrebe lijeka Gilenya neophodan, kod pacijenata je tokom
ovog perioda potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog
efekta.
Uticaj na serološko testiranje
Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u
sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može
koristiti za procjenu stanja podgrupa limfocita kod pacijenata na
terapiji lijekom Gilenya. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu
cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog
smanjenja broja limfocita u cirkulaciji.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je sličan onom kod
odraslih i upozorenja i mjere opreza kod odraslih su zbog toga
primjenljive i kod pedijatrijskih pacijenata.
Posebno, na sljedeće treba obratiti pažnju kada se propisuje lijek
Gilenya pedijatrijskim pacijentima:
- Mjere opreza treba poštovati u toku primjene prve doze (videti
‘’Bradiartimija’’ gore). Iste mjere opreza kao kod primjene prve doze
se preporučuju kada pacijenti prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5
mg.
- U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311, prijavljivani su
slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja
i depresije sa višom incidencom kod pacijenta liječenih fingolimodom u
poređenju sa pacijentima liječenim interferonom beta-1a. Potreban je
oprez u ovoj podgrupi populacije (vidjeti ‘’Pedijatrijska populacija
‘’ u dijelu 4.8).
- Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata koji su na lijeku Gilenya.
- Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sa cjelokupnom
imunizacijom u skladu sa vodičima za vakcinaciju prije započinjanja
primene lijeka Gilenya (vidjeti ‘’Infekcije’’ gore).
- Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece uzrasta od 10 do 12
godina, sa manje od 40 kg ili prema Tanner stadijumu <2 (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog veoma
ograničenih saznanja koja su dostupna iz kliničkih studija.
- Dugoročni bezbjednosni podaci za pedijatrijske pacijente nijesu
dostupni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije
Anti-neoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije ne
treba davati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imuni
sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa terapije dugodjelujućim
imunološkim ljekovima kao što su natalizumab, teriflunomid ili
mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple
skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom
kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.
Vakcinacija
Tokom terapije lijekom Gilenya i dva mjeseca po njenoj obustavi,
vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina
može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8.).
Ljekovi koji izazivaju bradikardiju
Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada
je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim
dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrijednosti srčane
frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabilježeno
kod diltiazema. Terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod
pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge ljekove koje mogu da
smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III,
blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem),
ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog
potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4
i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Gilenya,
treba potražiti savjet kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne
smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju
terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cijele noći, u slučaju da ne
može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvencu.
Farmakokinetičke interakcije drugih ljekova sa fingolimodom
Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što
je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u
slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni
inhibitori transportnih proteina uticati na raspodjelu fingolimoda.
Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do 1,7 puta
većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod fosfatu (PIK-površina ispod
krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa ljekovima koji mogu da
inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki
makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).
Istovremena primjena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju
ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je PIK
fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni
induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin,
efavirenz i kantarion mogu smanjiti PIK fingolimoda i njegovog
metabolita bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti
efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene.
Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti
dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim ljekovima
Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koje
se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih
transportnih proteina.
Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovalo nikakvu
promjenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Prema tome, ne
očekuje se da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su
supstrati CYP3A4.
Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima
(etinilestradiol i levonorgestrel) nije uzrokovala nikakvu promjenu u
izloženosti oralnim kontraceptivima. Nijesu rađene studije interakcija
sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne
očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena
Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije
započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati
negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti
savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2
mjeseca nakon prestanka terapije lijekom Gilenya, s obzirom da je
fingolimodu potrebno približno 2 mjeseca da se nakon obustave terapije
izluči iz organizma (vidjeti dio 4.4).
Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare.
Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se fingolimod
propiše pacijentkinji i tokom terapije.
Treba razmotrititi mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja
terapija fingolimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je
primjena fingolimoda povezana sa 2 puta većim rizikom od pojave većih
kongenitalnih malformacija kada se primjenjuje tokom trudnoće, u
poređenju sa stopom zabilježenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).
Najčešće su prijavljivane sljedeće veće malformacije:
- kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni
septalni defekti, tetralogija Fallot;
- poremećaji funkcije bubrega;
- poremećaji mišićno-koštanog sistema.
Nema podataka o efektu fingolimoda na kontrakcije i porođaj.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost,
uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni
truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3).
Takođe, poznato je da je jedan receptor na koji utiče fingolimod
(sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova
tokom embriogeneze.
Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3). Primjenu fingolimoda treba obustaviti 2 mjeseca prije planiranja
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tokom terapije
fingolimodom, primjena lijeka se mora obustaviti. Treba dati medicinski
savet o riziku od štetnih efekata na fetus povezanih sa terapijom i
treba uraditi ultrazvučne preglede.
Dojenje
Fingolimod se izlučuje u mlijeku tretiranih životinja tokom laktacije
(vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija odojčadi
na fingolimod, žene koje uzimaju lijek Gilenya ne smiju da doje.
Fertilitet
Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi fingolimod mogao da
bude povezan sa povećanim rizikom od smanjenog fertiliteta (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fingolimod ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost za
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se
započinje primjena lijeka. Kada se započinje sa lijekom Gilenya
preporučuje se praćenje pacijenata tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio
4.4. Bradiaritmija).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) sa dozom od 0,5 mg su bile
glavobolja (24,5%), porast enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%),
kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije dobijene iz kliničkih studija i postmarketinškog
ispitivanja iz spontanih prijava ili slučajeva iz literature su
prikazane u nastavku. Učestalosti su definisane prema sljedećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<
1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:=====================================================+
| Veoma često: | Grip |
| | |
| | Sinuzitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Infekcije herpes virusom |
| | |
| | Bronhitis |
| | |
| | Tinea versicolor |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pneumonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Progresivna multifokalna leukopencefalopatija |
| | (PML)** |
| | |
| | Kriptokokne infekcije** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bazocelularni karcinom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Maligni melanom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom*** |
| | |
| | Karcinom skvamoznih ćelija**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kapošijev sarkom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Karcinom Merkel-ovih ćelija*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Limfopenija |
| | |
| | Leukopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Autoimuna hemolitička anemija*** |
| | |
| | Periferni edem*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući osip, |
| | |
| | urtikariju i angioedem na početku terapije*** |
| | |
| | Imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom |
| | (IRIS)** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Depresivno raspoloženje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica |
| | |
| | Migrena |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Epileptični napadi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES)* |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Teška egzacerbacija bolesti nakon prestanka terapije |
| | fingolimodom*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Zamućenje vida |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem makule |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija |
| | |
| | Atrioventrikularni blok |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Inverzija T-talasa*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Dispnea |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Dijareja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Mučnina*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna insuficijencija jetre*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Ekcem |
| | |
| | Alopecija |
| | |
| | Pruritus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Bol u leđima |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Mijalgija |
| | |
| | Artralgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Astenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povišene vrijednosti enzima jetre (povišeni alanin |
| | transaminaza, gama glutamil transferaza, aspartat |
| | transaminaza) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Smanjenje tjelesne mase*** |
| | |
| | Povišeni trigliceridi u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjeni broj neutrofila |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| *Kategorija učestalosti zasniva se na procijenjenoj izloženosti fingolimodu približno |
| 10000 |
| |
| pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima. |
| |
| **PML, IRIS i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) |
| zabilježene su u |
| |
| postmarketinškom ispitivanju (vidjeti dio 4.4) |
| |
| ***Neželjene reakcije iz spontanog prijavljivanja i literature |
| |
| ****Kategorija učestalosti i procjena rizika su zasnovani na procjeni izloženosti više od |
| 24000 pacijenata fingolimodu 0,5 mg u svim kliničkim studijama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom ukupna stopa infekcija
(65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim,
infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri
infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji
su bili na terapiji fingolimodom.
Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne
slučajeve, zabilježeni su čak i sa dozom od 0,5 mg.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV],
virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu
leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr.
kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr.
atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neke bile fatalne
(vidjeti dio 4.4).
Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome,
displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom
terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4). Zbog
imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV
treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u
obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer,
uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.
Edem makule
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom edem makule se javio kod
0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1%
pacijenata liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva
javila se u prvih 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na
zamućen vid ili oslabljenu oštrinu vida, ali drugi su bili bez simptoma
i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem
makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi
terapije. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju lijeku nije
procijenjivan.
Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom
koji imaju anamnestičke podatke o uveitisu (17% sa anamnestičkim
podacima o uveitisu nasuprot 0,6% bez anamnestičkih podataka o
uveitisu). Lijek Gilenya nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom
sklerozom i diabetes mellitus-om, oboljenjem koje je povezano sa
povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U kliničkim
studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili
uključeni i pacijenti sa diabetes mellitus-om, terapija fingolimodom od
2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.
Bradiaritmija
Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i
može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U
kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane
frekvence zabilježeno je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa
opadanjem srčane frekvence u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti kada se
uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti
kod odraslih, i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
je rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg
fingolimoda. Srčana frekvenca se vraćala na početne vrijednosti u roku
od mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila
asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umjerene
simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije,
koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe
vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok
prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju
terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim
ispitivanjima kod odraslih pacijenata se javio kod 4,7% pacijenata koji
su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali
intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali
placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od
0,2% odraslih pacijenata sa 0,5 mg fingolimoda. U postmarketinškom
posmatranju, izolovani slučajevi prolaznog, spontano nestalog kompletnog
AV bloka su zabilježeni tokom 6 sati praćenja nakon prve doze lijeka
Gilenya. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti
posmatrani u i kliničkim studijama i postmarketinši bili su tipično
prolazni, asimptomatski i nestajali su tokom prvih 24 sata od
započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna
medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg
fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni
blok drugog stepena Mobitz I.
U postmarketinškom iskustvu, izolovan odložen početak događaja koji
uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt, javili su se u toku 24
sata od prve doze. Ovi slučajevi su nejasni zbog istovremene primjene
ljekova i/ili prethodno postojećeg oboljenja. Povezanost ovih događaja
sa lijekom Gilenya je nepouzdana.
Krvni pritisak
U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom 0,5 mg fingolimoda bilo je
povezano sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno
3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što
se manifestovalo približno 1 mjesec nakon početka terapije. Ovo
povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je
prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod
3,3% onih koji su primali placebo. U postmarketinškom iskustvu,
prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od
započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati
terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid terapije lijekom
Gilenya (vidjeti takođe dio 4.4. Dejstva na krvni pritisak).
Funkcija jetre
Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na
terapiji lijekom Gilenya. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata
koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko
povećanje ALT do vrijednosti ≥3 puta više od ULN, a 1,8% je imalo ≥5
puta više od gornje ULN. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri
ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje vezu sa ovim
lijekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se
javljala u različitim vremenima tretmana, iako se većina javljala u
prvih 12 mjeseci. Nivoi ALT vraćali su se na normalu približno 2 mjeseca
po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2
sa 0,5 mg) kod kojih su zabilježeni skokovi ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je
terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrijednosti su se vratile
na normalu u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4. Funkcija
jetre).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim
dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na
nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane
udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični
akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).
Prijavljivani su slučajevi napada, uključujući status epilepticus, kod
primjene fingolimoda u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom
periodu.
Vaskularni poremećaji
Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su
kod pacijenata liječenih višim dozama fingolimoda (1,25 mg).
Respiratorni sistem
Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV₁) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO)
zabilježeni su kod terapije lijekom Gilenya od prvog mjeseca, ali su
kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne
vrijednosti u procentima predviđenog FEV₁ iznosilo je 2,7% za 0,5 mg
fingolimoda i 1,2% za placebo, gdje je ova razlika nestala po obustavi
terapije. Što se tiče DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za
0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (vidjeti takođe dio 4.4,
Respiratorna dejstva).
Limfomi
Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obe kliničke
studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni
slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV).
Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovih limfoma (B ćelija i T ćelija) bila
je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji.
Pojedini slučajevi limfoma T-ćelija su takođe bili prijavljeni u
postmarketinškom periodu, uključujući slučajeve T-ćelijskih limfoma kože
(mycosis fungoides) (vidjeti takođe dio 4.4, Maligne bolesti).
Hemofagocitni sindrom
Vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom
zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu
infekcije. HFS je rijetko stanje koje je opisivano uz infekcije,
imunosupresiju i razne autoimune bolesti.
Pedijatrijska populacija
U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1),
bezbjednosni profil pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do ispod 18
godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, je
sveukupno bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.
Bilo je ipak primijećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja u
studiji. Potreban je oprez u ovoj podgrupi zbog veoma ograničenog znanja
dostupnog iz kliničkih studija.
U pedijatrijskoj studiji, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada
kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na
terapiji beta-1a interferonom.
Poznato je da se depresija i anksioznost javaljaju sa povećanom
učestalošću kod populacije oboljele od multiple skleroze. Depresija i
anksioznost su takođe prijavljivani kod pedijatrijskih pacijenata na
terapiji fingolimodom.
Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata na fingolimodu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su
do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6
ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je
klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.
Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Usporavanje
srčane frekvence obično započinje u roku od 1 sata od prve doze, a
maksimum doseže u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka
Gilenya traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih
dana terapije (za detalje vidjeti dio 4.4). Postoje izveštaji o
usporenom atrioventrikularnom provođenju, sa izolovanim slučajevima
prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove
4.4 i 4.8).
Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje lijeku Gilenya, važno je
pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i mjerenjem
srčanog pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom
prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).
Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti
kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 12 godina ili starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG
6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili
ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar
tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg
stepena u bilo kom trenutku takođe zahtjeva produženo praćenje,
uključujući praćenje tokom cijele noći.
Ni dijaliza, ni plazmafereza ne dovode do uklanjanja fingolimoda iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AE01
Mehanizam djelovanja
Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se
metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat.
Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za
receptor 1 sfingozin 1-fosfata (S1P) koji se nalazi na limfocitima i
lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji
se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS).
Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima,
fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse,
izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na
životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju
patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-inflamatorne ćelije Th17 u
CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj zapaljenja nerava i oštećenje
nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da
fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na
nervnim ćelijama.
Farmakodinamska dejstva
U roku od 4-6 sati nakon prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se
smanjuje do približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. Sa
nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada
tokom perioda od dvije nedjelje i postiže minimalni broj od približno
500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrijednosti. 18%
pacijenata postiglo je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar
jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski
broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne
organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T
limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za
periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne
ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast broja
perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku
terapije fingolimodom, pa se normalne vrijednosti tipično vraćaju
poslije dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog
smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti.
Fingolimod ne djeluje na monocite.
Fingolimod uzrokuje prolazno sniženje srčane frekvence i usporenje
atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4
i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence vidi se u toku 6 sati po
uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog
dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća
na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence
koje izaziva fingolimod može se neutralizovati parenteralnom primjenom
atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalacija salmeterola ima
umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije
fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih kontrakcija
pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti
ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne
dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na
odgovor srca na nadražaj autoimunog nervnog sistema, uključujući
varijacije srčane frekvence tokom dana i odgovor na fizičku aktivnost.
S1P4 može djelimično da doprinese efektu ali nije glavni receptor
odgovoran za depleciju limfocita. Mehanizam nastanka bradikardije i
vazokonstrikcije su takođe ispitivani in vitro kod kunića i na
izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji zeca. Zaključeno je da
bradikardija može biti posredovana primarno aktivacijom ulazno
ispravljačkih kalijumovih kanala ili G-protein aktiviranih ulazno
ispravljačkih K⁺ kanala (engl. IKACh/GIRK) i da izgleda da je
vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.
Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5mg i 1,25
mg tokom dvije nedjelje nije povezana sa mjerljivim povećanjem otpora
disajnih puteva mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog
volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10
puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom
otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od
0,5mg, 1,25mg ili 5 mg nije povezana sa poremećenom oksigenacijom ili
desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom
disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali
su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost fingolimoda pokazana je u dvije studije koje su procjenjivale
doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa
relapsno-remitentnim oblikom multiple skleroze (RRMS). Obje studije
uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine
ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali
statusa invalidnosti (engl. Expandad Disability Status Score - EDSS) bio
je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmjereno na istu
populaciju pacijenata završeno je nakon registracije lijeka Gilenya.
Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425
sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane početnih
parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7
godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Ni
kod jednog parametra praćenja nije bilo značajne razlike između doza od
0,5 mg i 1,25 mg.
Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Placebo |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,18** | 0,40 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 70%** | 46% |
| relapsa nakon 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 17% | 24% |
| invalidnosti potvrđenim nakon 3 | | |
| mjeseca† | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,70 (0,52, 0,96)* | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Parametri definisani magnetnom | | |
| rezonancom | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd | | |
| kontrast u 24. mjesecu | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,7 (-0,8)** | -1,0 (-1,3) |
| promjene zapremine mozga tokom 24 | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| ** p<0,001,* p<0,05 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara rađene su prema principu - namjere da se liječi (engl. |
| intent-to- treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli
su da se uključe u dvostruko-slijepu produženu studiju (D2301E1) i da
prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 i nastavili
su sa dozom od 0,5mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25mg, 155 je prešlo
sa placeba na dozu 0,5mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg).
Nakon 12 mjeseci (mjesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo
uključeno.
Između 24 i 36 mjeseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda
0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa
recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je
0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba
na dozu fingolimoda 0,5mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).
Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj
randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze
III ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na
1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane
vrijednosti za osnovne karakteristike bile su: starost 41 godina,
trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2,5.
Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Placebo |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,21** | 0,40 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 71.5%** | 52.7% |
| relapsa nakon 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 25% | 29% |
| invalidnosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca † | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0.83 (0.61,1.12) | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (2.3)* | 4,0 (8.9) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1.2) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd u 24. | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,71 (-0,86)** | -1.02 (-1.28) |
| promjene zapremine mozga tokom 24 | | |
| mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| ** p<0,001 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara zasnovane su na podacima - namjere liječenja |
| |
| (engl. intent-to-treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana,
dvostruko-slijepa, dvostruko maskirana, aktivno (interferon
beta-1a)-kontrolisana studija faze III sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5
mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog
intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijane početnih
parametara bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9
godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. U
odnosu na parametre studije nije bilo značajnih razlika između doze od
0,5 mg i doze od 1,25 mg.
Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati
+:--------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| | Fingolimod 0,5 mg | Interferon beta-1a, 30 |
| | | mirokgrama |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,16** | 0,33 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji su bez | 83%** | 71% |
| relapsa nakon12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 6% | 8% |
| invalidnosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca † | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,71 (0,42, 1,21) | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom | | |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd nakon | | |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,2 (-0,3)** | -0,4 (-0,5) |
| promjene zapremine mozga tokom 12 | | |
| mjeseci | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 bod koja je potvrđena |
| poslije |
| |
| 3 mjeseca |
| |
| * p<0,01 |
| |
| ** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a |
| |
| Sve analize kliničkih parametara zasnovane su na podacima - namjere liječenja (engl. |
| intent-to-treat, ITT). Za analizu MRI je korišćen dostupan skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli
su se uključe u produžetak ispitivanja sa maskiranom dozom (D2301E1) i
da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1,030 pacijenata, međutim 3 od
ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od
0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona
beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu
1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (mjesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje
bilo uključeno. Između 12 i 24 mjeseci, za pacijente koji su primali
dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5
mg, vrijednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente
koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5mg,
vrijednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).
Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su dosljedno i
statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa
poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj
terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti
na početku.
Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju dosljedna
terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom
relapsno-remititentnom multiplom sklerozom.
Pedijatrijski pacijenti
Efikasnost i bezbjednost jednodnevne doze 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda
(doza se određuje na osnovu tjelesne mase i mjerenjima izloženosti) je
utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do <18 godina sa
relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom.
Klinička studija D2311 (PARADIGMS) je dvostruko-slijepa, dvostruko
maskirana, aktivno-kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24
mjeseci, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do <18 godina (n=107 na
fingolimodu, 108 na 30 µg interferona beta-1a intramuskularnom
injekcijom jednom nedjeljno).
Vrijednosti medijane za karakteristike na početku su bile: uzrast 16
godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS (engl. Expanded
Disability Status Score – EDSS) skor 1,5. Većina pacijenata su bili
Tanner stadijum 2 ili viši (94,4%) i bili su >40 kg (95,3%). Sveukupno,
180 (84%) pacijenata je završilo osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom
(n=99 [92,5%], sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a).
Rezultati ishoda su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a |
| | | |
| | 0,25 mg ili 0,5 mg | 30 µg |
+:=====================================+:========================+:========================+
| Klinički parametri | N=107 | N=107^(#) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa relapsa na godišnjem nivou | 0,122** | 0,675 |
| (primarni parametar praćenja) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa | 85,7** | 38,8 |
| nakon 24 mjeseci | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRI parametri | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa broja novih ili novo | n=106 | n=102 |
| povećavajućih T2 lezija | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 4 393** | 9 269 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj T1 lezija pojačanih | n=106 | n=101 |
| gadolinijevim (Gd) kontrastnim | | |
| sredstvom po snimanju do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 0,436** | 1,282 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa atrofije mozga od | n=96 | n=89 |
| početne vrijednosti do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijednosti dobijene metodom | ‑0,48* | ‑0,80 |
| najmanjih kvadrata | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| # Jedan pacijent koji je bio randomizovan da primi interferon beta-1a intramuskularnom |
| injekcijom nije mogao da proguta „dvostruko maskirani” lijek i prekinuo je ispitivanje. |
| Pacijent je isključen iz sveukupnih podataka za analizu i bezbjednosne grupe. |
| |
| * p<0,05, ** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a. |
| |
| Sve analize kliničkih parametara sprovedene su na sveukupnim podacima za grupu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca,
odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata
sa multiplom sklerozom.
Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit
fingolimod fosfat.
Resorpcija
Fingolimod se resorbuje sporo (t_(max) je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥
85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval
pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju postižu
se u toku 1 do 2 mjeseca poslije oralne primjene jednom dnevno, a nivoi
u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veći nego nakon inicijalne
doze.
Unos hrane ne mijenja vrijednost C_(max) , niti izloženost (vrijednost
PIK) fingolimodu. C_(max) fingolimod fosfata neznatno je smanjena za
34%, ali je vrijednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, lijek
Gilenya se može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).
Raspodjela
Fingolimod se velikim dijelom distribuira u crvene krvne ćelije, i
frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Unos fingolimod fosfata u krvne
ćelije je manji i iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u
velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).
Raspodjela fingolimoda je izrazita u tjelesnim tkivima sa volumenom
distribucije od oko 1200±260 litara. Ispitivanje sprovedeno na četiri
zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu
radioaktivno- obilježenog analoga fingolimoda, je pokazala da fingolimod
prodire u mozak. U ispitivanju na 13 muških pacijenata sa multiplom
sklerozom, koji su primili 0,5mg dnevno fingolimoda, prosječna količina
fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom
stanju, je bila približno 10000 puta niža nego kod oralno primijenjene
doze (0,5 mg).
Biotransformacija
Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom
fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfat.
Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom
uglavnom preko izoenzima citohroma 4F2 i drugih enzima i putem sličnim
razgradnji masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno
i stvaranje farmakološki neaktivnih ne-polarnih ceramidnih analoga
fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je
djelimično identifikovan i može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.
Po davanju pojedinačne oralne doze [¹⁴C] fingolimoda, glavne komponente
povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjene prema njihovom doprinosu
PIK-u do 34 dana nakon doze ukupnih radioobilježenih komponenti, su sam
fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3
metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 metabolit ceramida (9%) i M30
metabolit ceramida (7%).
Eliminacija
Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 l/h, a prosječno poluvrijeme
eliminacije (t _(1/2)) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i fingolimod
fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih
poluvremena eliminacije za oba.
Nakon peroralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu
neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju
nepromijenjeni urinom nego su glavne komponente u fecesu, svaki u
količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana izluči se 89% primijenjene
doze.
Linearnost
Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se na dozno
proporcionalan način poslije multiplih dnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25
mg.
Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata
Pol, etničko porijeklo i oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod
muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod
pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije
jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u
vrijednosti C_(max) fingolimoda, ali je vrijednost PIK fingolimoda bio
povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C), C_(max) fingolimod fosfata bila je
smanjena za 22%, a vrijednost PIK nije bio znatnije izmijenjen.
Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod
pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre. Poluvreme
eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim
poremećajem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.
Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba
oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti
iznad 65 godina su ograničeni. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi
kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije
fingolimod fosfata su se povećavale na očigledan način proporcionalno
dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.
Koncentracija fingolimod fosfata u ravnotežnom stanju je otprilike 25%
niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon
primjene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno u odnosu na koncentraciju
kod odraslih pacijenata liječenih sa 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno.
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa,
pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem
(limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija
glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno
hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i
degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi
(vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama do i
iznad 0,15 mg/kg, što predstavlja približno četvorostruko veće sistemsko
izlaganje kod ljudi (PIK) dnevnom dozom od 0,5 mg.
Nijesu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom
testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze
fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima,
zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama do i iznad
0,25 mg/kg, što predstavlja približno šestostruko veće sistemsko
izlaganje u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg.
U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni
klastogenost.
Fingolimod nije imao nikakav efekat na broj ili pokretljivost
spermatozoida ili na fertilnost kod mužjaka i ženki pacova pri najvećim
testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg.
Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama
od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost lijeku kod pacova pri ovoj dozi bila
je uporediva sa onom kod pacijenata pri terapijskoj dozi (0,5 mg).
Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni
truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni
potencijal kod kunića nije mogao biti u cjelini procijenjen, ali je
povećan embrio-fetalni mortalitet zabilježen sa dozama od 1,5 mg/kg i
većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija
fetalnog rasta zabilježeni su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost lijeku kod
kunića pri ovim dozama bila je uporediva sa onom kod pacijenata.
Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u
ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nijesu izazivale toksičnost
kod majki. Međutim, tjelesna masa, razvoj, ponašanje i fertilnost
generacije F1 nijesu bili pod uticajem terapije fingolimodom.
Fingolimod se izlučivao u mlijeku tretiranih ženki tokom laktacije u
koncentracijama koje su 2-3 puta više od koncentracija u plazmi majke.
Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentnu barijeru
gravidnih kunića.
Ispitivanja kod juvenilnih životinja
Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali
su neznatan efekat na neurobihejvioralni odgovor, kasno polno
sazrijevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije
KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim.
Sveukupno gledano, efekti vezani za terapiju fingolimodom kod juvenilnih
životinja bili su uporedivi sa onim zabilježenim kod odraslih pacova pri
sličnim dozama, sa izuzetkom promjena u mineralnoj gustini kostiju i
neurobihejvioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu iznenadnog zvuka,
engl. auditory startle response) pri dozi od 1,5 mg/kg i višoj kod
juvenilnih životinja i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima
juvenilnih pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule: magnezijum stearat, manitol
Sadržaj kapice i tijela kapsule: gvožđe oksid, žuti (E172), titan
dioksid (E171), želatin
Sastav mastila za natpis na kapsuli: šelak (E904), etanol, bezvodni,
izopropil alkohol, butil alkohol, propilen glikol, voda, prečišćena,
koncentrovani rastvor amonijaka, kalijum hidroksid, gvožđe oksid, crni
(E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), dimetikon
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijum blister sa 14 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3927 - 9165
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 04.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine