Genotropin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Genotropin, 5,3 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Genotropin, 12 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
INN: somatropin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Somatropin (INN), humani hormon rasta proizveden tehnologijom
rekombinantne DNK u ćelijama E.coli.
Genotropin 5,3 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu sa konzervansom.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži dvodjelni uložak sa 5,3 mg
somatropina i 1 ml rastvarača.
Poslije rekonstitucije jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 5,3 mg
somatropina u 1 ml.
Genotropin 12 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu sa konzervansom.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži dvodjelni uložak sa 12 mg
somatropina i 1 ml rastvarača.
Poslije rekonstitucije jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 12 mg
somatropina u 1 ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu.
Liofilizat: sterilni liofilizat bijele boje.
Rastvarač: bistar rastvor.
Za izgled rekonstituisanog rastvora vidjeti dio 6.6.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Djeca
Poremećaj rasta usljed nedovoljne sekrecije hormona rasta (deficit
hormona rasta - DHR) i poremećaj rasta udružen sa Turner-ovim sindromom
ili hroničnom renalnom insuficijencijom.
Poremećaj rasta [skor standardne devijacije (SDS) zabilježene visine
< -2,5 i SDS visine korigovane u odnosu na roditelje < -1] kod niske
djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA), sa tjelesnom masom i/ili dužinom ispod -2 SD na rođenju, kod koje
nije dostignut normalan rast [brzina rasta (HV) SDS < 0 u toku protekle
godine] do četvrte godine starosti ili kasnije.
Prader-Willi-jev sindrom (PWS), u cilju popravljanja rasta i tjelesne
građe. Dijagnoza PWS bi trebalo da bude potvrđena adekvatnim genskim
testovima.
Odrasli
Supstituciona terapija kod odraslih sa izraženim nedostatkom hormona
rasta.
Pojava deficita hormona rasta kod već odraslih pacijenata: Pacijenti
koji imaju teški deficit hormona rasta povezan sa multiplim hormonskim
deficitom kao posljedicom poznate patologije hipotalamusa ili hipofize i
koji imaju najmanje jedan poznati deficit hormona hipofize, a da to nije
prolaktin. Ove pacijente treba podvrgnuti odgovarajućim dinamičkim
testovima da bi se dijagnostikovao ili isključio deficit hormona rasta.
Pojava deficita hormona rasta u djetinjstvu: Pacijenti koji su deficit
hormona rasta (DHR) imali od djetinjstva zbog kongenitalnih, genskih,
stečenih ili idiopatskih uzroka. Pacijenti sa DHR koji počinje u
djetinjstvu treba da se podvrgnu ponovnoj procjeni sekretornog
kapaciteta za hormon rasta po okončanju longitudinalnog rasta (kada
dostignu svoju punu visinu). Kod pacijenata gdje se očekuje
perzistencija ovog deficita, tj. kongenitalni uzrok DHR ili kao
posljedica oboljenja hipofize/hipotalamusa, odnosno insulta, vrijednost
(IGF-I) SDS < -2 (skor standardne devijacije za Insuline-like growth
factor-I (IGF-I)) kada pacijent prima terapiju hormonom rasta najmanje 4
nedjelje, treba smatrati dovoljnim dokazom DHR.
Svim ostalim pacijentima je potrebno odrediti IGF-I, a takođe i izvršiti
jedan test stimulacije hormonom rasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i režim primjene treba da budu individualno prilagođeni
(individualizovani).
Injekciju treba dati supkutano, a mjesto aplikacije treba mijenjati u
cilju prevencije lipoatrofije.
Poremećaj rasta usljed nedovoljne sekrecije hormona rasta kod djece:
Generalno, preporučuje se primjena doze od 0,025-0,035 mg/kg tjelesne
mase dnevno ili 0,7-1,0 mg/m² tjelesne površine dnevno. Primjenjivane su
i veće doze.
Kod pacijenata koji su DHR imali od detinjstva i koji perzistira i u
adolescenciji, treba nastaviti terapiju da bi se postigao puni somatski
razvoj (npr. sastav tijela, kostna masa). U cilju praćenja, postizanje
normalne maksimalne kostne mase koja se definiše kao T skor > -1 (tj.
standardizovano na prosječnu maksimalnu kostnu masu kod odraslih koja se
mjeri metodom apsorpciometrije dvostruke doze X zraka, uzimajući u obzir
pol i etničko porijeklo) koji predstavlja jedan od terapijskih ciljeva
tokom prelaznog perioda. Za smjernice o doziranju, pročitati dio
namijenjen odraslim pacijentima, u nastavku.
Prader-Willi-jev sindrom, za poboljšavanje rasta i tjelesne građe kod
djece:
Generalno se preporučuje primjena doze od 0,035 mg/kg tjelesne mase
dnevno ili 1,0 mg/m² tjelesne površine dnevno. Ne smije se prekoračiti
dnevna doza od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod djece sa
brzinom rasta manjom od 1 cm u toku jedne godine i u periodu zatvaranja
epifiza.
Poremećaj rasta usljed Turner-ovog sindroma:
Preporučuje se primjena doze od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne mase
dnevno, ili 1,4 mg/m² tjelesne površine dnevno.
Poremećaj rasta kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom:
Preporučuje se primjena doze od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne mase na dan
(1,4 mg/m² tjelesne površine na dan). Veće doze mogu biti neophodne
ukoliko je brzina rasta isuviše mala. Korekcija doze može biti neophodna
poslije šest mjeseci od početka liječenja.
Poremećaj rasta kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu
na gestacioni period:
Obično se preporučuje primjena doze od 0,035 mg/kg tjelesne mase dnevno
(1 mg/m² tjelesne površine dnevno) do postizanja konačne tjelesne visine
(vidjeti dio 5.1). Liječenje treba obustaviti poslije prve godine
primjene lijeka ukoliko je SDS brzine rasta ispod +1. Liječenje treba
obustaviti ukoliko je brzina rasta < 2 cm/godišnje i, ukoliko je
neophodan dokaz, starost kostiju > 14 godina (kod djevojčica) ili > 16
godina (kod dječaka), što odgovara vremenu zatvaranja epifiznih ploča
rasta.
Pedijatrijska populacija
-----------------------------------------------------------------------
Preporučeno doziranje kod pedijatrijskih pacijenata
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | mg/kg tjelesne | mg/m² tjelesne |
| | mase | površine dnevno |
| | dnevno | |
+================================+:===============:+:=================:+
| Nedostatak hormona rasta kod | 0,025 – 0,035 | 0,7 – 1,0 |
| djece | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prader-Willi-jev sindrom kod | 0,035 | 1,0 |
| djece | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Turner-ov sindrom | 0,045 – 0,050 | 1,4 |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Hronična renalna | 0,045 – 0,050 | 1,4 |
| insuficijencija | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Djeca rođena sa malom | 0,035 | 1,0 |
| tjelesnom masom | | |
| | | |
| u odnosu na gestaciono doba | | |
| (SGA) | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
Nedostatak hormona rasta kod odraslih pacijenata:
Kod pacijenata koji nastavljaju terapiju hormonom rasta poslije DHR koji
su imali u djetinjstvu, preporučena doza za ponovni početak terapije
iznosi 0,2 - 0,5 mg na dan. Ovu dozu treba postepeno povećavati ili
smanjivati, zavisno od potreba pojedinačnog pacijenta, koja se određuje
prema koncentraciji IGF-I.
Kod pacijenata kod kojih DHR počinje kada su već odrasli, terapiju treba
započeti malom dozom, odnosno 0,15 - 0,3 mg na dan. Ovu dozu treba
postepeno povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenata,
koje se određuju prema koncentraciji IGF-I.
U oba slučaja, cilj liječenja bi trebalo da bude dostizanje
koncentracija IGF-I (engl. insuline-like growth factor-I) u okviru
2 SDS, u odnosu na prosječnu vrijednost korigovanu za godine starosti.
Pacijenti sa normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba
da primaju hormon rasta do dostizanja gornje granice normalnog opsega
IGF-I, koja ne prelazi 2 SDS. Klinički odgovor i neželjena dejstva se
takođe mogu koristiti kao smjernice za titraciju doze. Prepoznato je da
postoje pacijenti sa DHR čiji se nivoi IGF-I ne normalizuju uprkos
dobrom kliničkom odgovoru, pa im zato i nije potrebno povećanje doze.
Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan.
Kod žena može biti neophodna primjena većih doza nego kod muškaraca, jer
muškaraci tokom vremena pokazuju povećanu osjetljivost prema IGF-I. Ovo
znači da kod žena postoji rizik od subdoziranja, posebno kod onih koje
primjenjuju supstitucionu terapiju oralnim estrogenima, a kod muškaraca
postoji rizik od predoziranja. Stoga, kontrolu primjene adekvatne doze
hormona rasta treba vršiti na svakih 6 mjeseci. S obzirom na to da se
normalna fiziološka produkcija hormona rasta smanjuje sa godinama,
neophodne doze mogu biti redukovane. Kod pacijenata starijih od 60
godina, terapiju treba započeti dozom od 0,1 - 0,2 mg na dan i treba je
polako povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Treba
koristiti najmanju efektivnu dozu. Doza održavanja kod ovih pacijenata
rijetko prelazi 0,5 mg na dan.
Način primjene
Injekciju treba dati potkožno i mijenjati mjesto injiciranja kako bi se
izbjegla atrofija masnog tkiva.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Somatropin se ne smije koristiti ako postoji bilo kakav dokaz o
aktivnosti tumora. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i
antitumorska terapija mora da bude završena prije početka ove terapije.
Liječenje treba prekinuti ukoliko ima dokaza za rast tumora.
Lijek Genotropin se ne smije primjenjivati za stimulaciju rasta kod
djece sa zatvorenim epifizama.
Lijek Genotropin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa akutnim
teškim stanjima koja obuhvataju komplikacije operativnih zahvata na
otvorenom srcu, abdominalnih operacija, višestrukih zadesnih povreda,
akutnog respiratornog zastoja ili sličnih stanja (za informacije o
pacijentima na supstitucionoj terapiji, vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dijagnostiku i terapiju lijekom Genotropin bi trebalo da započnu i prate
samo adekvatno kvalifikovani ljekari sa iskustvom u dijagnostici i
liječenju pacijenata sa terapijskim indikacijama za primjenu lijeka.
Miozitis je veoma rijetko neželjeno dejstvo koje može biti povezano sa
prisustvom konzervansa metakrezola. U slučaju mialgije ili neočekivano
jakog bola na mjestu primjene injekcije, trebalo bi uzeti u obzir pojavu
miozitisa, a u slučaju potvrde ove dijagnoze trebalo bi primijeniti
formulaciju lijeka Genotropin bez metakrezola.
Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio
4.2).
Insulinska osjetljivost
Somatropin može smanjiti insulinsku osjetljivost. Prilagođavanje doze
insulina može biti potrebno kod pacijenata sa dijabetes melitusom nakon
uvođenja terapije somatropinom. Pacijente sa dijabetesom, netolerancijom
na glukozu ili dodatnim faktorima rizika za dijabetes treba pažljivo
pratiti tokom terapije somatropinom.
Tireoidna funkcija
Hormon rasta ubrzava ekstratireoidnu konverziju T4 u T3, što može biti
uzrok smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u
serumu. S obzirom na to da se nivo tireoidnih hormona na periferiji
zadržava u opsegu referentnih vrijednosti kod većine zdravih ispitanika,
teorijski, može doći do razvoja hipotiroidizma kod pacijenata sa
subkliničkim hipotireoidizmom. Prema tome, kod svih pacijenata treba
pratiti funkciju tireoidee. Kod pacijenata sa hipopituitareizmom koji su
na standardnoj supstitucionoj terapiji, potencijalni uticaj terapije
hormonom rasta na tireoidnu funkciju se mora pažljivo pratiti.
Hipoadrenalizam
Uvođenje somatropina u terapiju može dovesti do inhibicije 11βHSD-1 i
smanjiti koncentraciju kortizola u serumu. Kod pacijenta liječenih
somatropinom, može se otkriti centralni (sekundarni) hipoadrenalizam
koji prethodno nije dijagnostikovan te može biti potrebna supstituciona
terapija glukokotikoidima. Dodatno, pacijentima koji su liječeni
supstitucionom terapijom glukokortikoidima kod prethodno
dijagnostikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećanje doze
održavanja ili udarne doze, poslije uvođenja terapije somatropinom
(vidjeti dio 4.5).
Primjena sa oralnom terapijom estrogenima
Ukoliko žena koja prima somatropin započinje oralnu terapiju
estrogenima, možda će biti potrebno da se doza somatropina poveća kako
bi se nivo IGF-1 u serumu održao u opsegu koji je u skladu sa godinama
života. I obrnuto, ukoliko žena koja prima somatropin prekida oralnu
terapiju estrogenima, možda će biti potrebno da se doza somatropina
smanji kako bi se izbjegao višak hormona rasta i/ili neželjena dejstva
(vidjeti dio 4.5).
Kod sekundarnog nedostatka hormona rasta zbog terapije malignog
oboljenja, preporučuje se da se obrati posebna pažnja na pojavu znakova
relapsa, tj. ponovnog napredovanja karcinoma. Kod osoba koje su
preživjele karcinom u djetinjstvu, prijavljen je povećan rizik od pojave
sekundarnih neoplazmi kod onih pacijenata koji su liječeni somatropinom
nakon pojave prve neoplazme. Intrakranijalni karcinomi, posebno
meningeomi, bili su najčešće sekundarne neoplazme, kod pacijenata koji
su liječeni zračenjem glave zbog prve neoplazme.
Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući i nedostatak
hormona rasta, češće se mogu javiti klizeće epifize u predjelu kuka u
odnosu na opštu populaciju. Djeca sa otežanim (hramljućim) hodom bi
trebalo da budu klinički pregledana u toku liječenja somatropinom.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
U slučaju pojave jake rekurentne glavobolje, poremećaja vida, mučnine
i/ili povraćanja, preporučuje se pregled očnog dna (fundoskopija) u
cilju dijagnostikovanja edema papile. Ukoliko se potvrdi postojanje
edema papile, trebalo bi uzeti u obzir postavljanje dijagnoze benigne
intrakranijalne hipertenzije, i ako je potrebno, liječenje hormonom
rasta bi trebalo obustaviti. U ovom trenutku nema dovoljno podataka da
bi se dao poseban savjet u vezi nastavka liječenja hormonom rasta kod
pacijenata sa utvrđenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ukoliko se
ponovo započne liječenje hormonom rasta, neophodno je pažljivo praćenje
znakova intrakranijalne hipertenzije.
Leukemija
Leukemija je zabilježena kod malog broja pacijenata sa deficitom hormona
rasta, od kojih su neki liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da
je incidenca leukemije povećana kod primalaca hormona rasta bez
predisponirajućih faktora.
Antitijela
Kao i kod svih proizvoda koji sadrže somatropin, kod malog procenta
pacijenata mogu nastati antitijela na lijek Genotropin. Lijek Genotropin
je prouzrokovao stvaranje antitijela kod približno 1% pacijenata.
Kapacitet vezivanja ovih antitijela je mali i nema uticaja na stopu
rasta. Testiranje u cilju otkrivanja antitijela na somatropin treba
sprovesti kod svih pacijenata kod kojih nedostatak odgovora nije
objašnjen na drugi način.
Stariji pacijenti
Iskustvo kod pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji
pacijenti mogu biti osjetljiviji na djelovanje lijeka Genotropin, a
pored toga i skloniji razvoju neželjenih reakcija.
Akutna kritična bolest
U dvije placebo-kontrolisane studije su proučavani efekti lijeka
Genotropin na oporavak 522 kritično oboljela odrasla pacijenta sa
komplikacijama zbog operativnog zahvata na otvorenom srcu, abdominalnih
operacija, višestrukih zadesnih povreda ili akutnog respiratornog
zastoja. Mortalitet je bio veći kod pacijenata tretiranih sa 5,3 ili
8 mg Genotropina dnevno u odnosu na one koji su primali placebo, što je
iznosilo 42% prema 19%. Na osnovu ove informacije, navedene grupe
pacijenata se ne smiju liječiti lijekom Genotropin. S obzirom na to da
nema dostupnih informacija o bezbjednosti supstitucione primjene hormona
rasta kod akutno kritično oboljelih pacijenata, korist nastavka
liječenja u ovoj situaciji bi trebalo procijeniti na osnovu
potencijalnih rizika.
Kod svih pacijenata sa pojavom drugih ili sličnih akutnih kritičnih
oboljenja, moguća korist primjene lijeka Genotropin mora da bude
procijenjena na osnovu potencijalnih rizika.
Pankreatitis
Iako rijetko, pankreatitis treba uzeti u obzir kod pacijenata liječenih
somatropinom, naročito kod djece kod koje se pojavi abdominalni bol.
Prader-Willi-jev sindrom
Kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom, liječenje bi uvijek
trebalo kombinovati sa niskokaloričnom dijetom.
Postoje prijave o smrtnim ishodima koji su povezani sa primjenom hormona
rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom,
koji su imali jedan ili više sljedećih faktora rizika: izražena
gojaznost (odnos masa/visina je kod ovih pacijenata bio veći od 200%),
otežana respiracija ili apnei u toku spavanja u anamnezi, ili pak
neidentifikovana respiratorna infekcija. Pacijenti sa jednim ili više
ovih faktora mogu biti pod povećanim rizikom.
Prije početka terapije somatropinom kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim
sindromom trebalo bi utvrditi da li postoje znaci opstrukcije gornjih
disajnih puteva, apnee u toku spavanja ili respiratornih infekcija.
Ukoliko se u toku ispitivanja opstrukcije gornjih disajnih puteva utvrdi
postojanje patoloških znakova, prije početka terapije hormonom rasta,
dijete treba uputiti kod specijaliste za uho, grlo i nos u cilju
liječenja respiratornog poremećaja.
Apneu u toku spavanja bi trebalo ispitati prije početka terapije
hormonom rasta koristeći standardne metode, kao što su polisomnografija
ili oksimetrija tokom noći, uz monitoring u slučaju suspektne apnee u
toku spavanja.
Ukoliko u toku terapije somatropinom pacijenti ispolje znake opstrukcije
gornjih disajnih puteva (uključujući i pojavu hrkanja ili pojačanje
postojećeg hrkanja), primjenu lijeka treba obustaviti i obaviti novi
otorinolaringološki pregled.
Sve pacijente sa Prader-Willi-jevim sindromom bi trebalo kontrolisati u
slučaju suspektne apnee u toku spavanja.
Pacijente treba kontrolisati u odnosu na znake respiratornih infekcija,
koje bi trebalo dijagnostikovati što je ranije moguće i odmah liječiti.
Kod svih pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom bi takođe trebalo
sprovoditi redovnu kontrolu tjelesne mase prije i u toku liječenja
hormonom rasta.
Skolioza je česta kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom.
Skolioza može napredovati kod bilo kog djeteta u toku ubrzanog rasta. U
toku liječenja treba kontrolisati znake skolioze.
Iskustvo sa dugotrajnim liječenjem odraslih i pacijenata sa
Prader-Willi-jevim sindromom je ograničeno.
Djeca rođena sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
Kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni
period (engl. small for gestational age - SGA), prije početka terapije
treba isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se
mogao objasniti poremećaj rasta.
Kod djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA), preporučuje se mjerenje insulina i glukoze u krvi natašte, prije
početka liječenja i nadalje jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim
rizikom za dijabetes melitus (npr. podaci o dijabetesu iz porodične
anamneze, gojaznost, izražena rezistencija prema insulinu, acanthosis
nigricans) treba uraditi oralni test tolerancije glukoze (engl. oral
glucose tolerance testing - OGTT). U slučaju pojave manifestnog
dijabetesa, hormon rasta ne smije da se primjenjuje.
Kod djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA) preporučuje se mjerenje nivoa IGF-I prije početka liječenja i
nadalje dva puta godišnje. Ukoliko pri ponovljenim mjerenjima nivo IGF-I
prelazi +2 SD u odnosu na referentne vrijednosti definisane za određeni
uzrast i prisustvo puberteta, trebalo bi razmotriti odnos IGF-I /
IGFBP-3 (engl. insulin-like growth factor binding protein 3) u cilju
prilagođavanja doze.
Ograničeno je iskustvo o započinjanju terapije neposredno prije početka
puberteta kod pacijenata rođenih sa malom tjelesnom masom u odnosu na
gestacioni period (SGA). Stoga se ne preporučuje da se liječenje započne
u tom periodu. Iskustvo kod pacijenata sa Silver-Russell-ovim sindromom
je ograničeno.
Nešto od postignutog povećanja tjelesne visine pri terapiji hormonom
rasta niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni
period (SGA), može biti izgubljeno ukoliko se liječenje obustavi prije
dostizanja konačne tjelesne visine.
Hronična renalna insuficijencija
Prije početka primjene lijeka u hroničnoj renalnoj insuficijenciji,
funkcija bubrega bi trebalo da bude manja od 50% u odnosu na normalnu. U
cilju potvrde postojanja poremećaja rasta, dinamiku rasta treba
kontrolisati u toku jedne godine prije početka terapije. Tokom ovog
perioda treba uspostaviti režim konzervativnog liječenja renalne
insuficijencije (koji obuhvata kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i
nutritivnog statusa), i pridržavati se toga i poslije početka primjene
lijeka. Liječenje treba obustaviti u slučaju transplantacije bubrega.
Još uvijek nema podataka o konačnoj tjelesnoj visini pacijenata sa
hroničnom renalnom insuficijencijom koji su liječeni Genotropinom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena terapija glukokortikoidima inhibira djelovanje lijeka koji
sadrži somatropin na stimulaciju rasta. Pacijentima sa deficijencijom
adrenokortikotropnog hormona (eng. Adrenocorticotropic hormone - ACTH)
treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako
bi se izbjegao inhibitorni efekat na rast. Stoga, kod pacijenata
liječenih glukokortikoidima potrebno je pažljivo pratiti rast da bi se
procijenio potencijalni uticaj terapije glukokortikoidima na rast.
Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može otkriti
prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili učiniti male doze
supstitucionih glukokortikoida neefektivnim (vidjeti dio 4.4).
Podaci dobijeni u ispitivanjima interakcija kod odraslih pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta ukazuju da primjena somatropina može da poveća
klirens jedinjenja koja se metabolišu posredstvom izoenzima citohroma
P450. Posebno može biti izraženo povećanje klirensa jedinjenja koja se
metabolišu katalitičkom aktivnošću citohroma P450 3A4 (npr. polni
hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin), što dovodi do
smanjenja njihove koncentracije u plazmi. Klinički značaj ovoga nije
poznat.
Takođe treba vidjeti dio 4.4 i preporuke koje se odnose na dijabetes
melitus i poremećaj tireoidee.
Kod žena koje su na oralnoj supstitucionoj terapiji estrogenom, mogu
biti potrebne veće doze hormona rasta kako bi se ostvario cilj liječenja
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna u pogledu uticaja na trudnoću,
embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti lijeku Genotropin tokom
trudnoće. Stoga, primjena somatropina se ne preporučuje tokom trudnoće i
kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Klinička ispitivanja somatropina nijesu sprovedena kod dojilja. Nije
poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mlijeko, ali je
resorpcija intaktnih proteina u gastrointestinalnom traktu odojčadi
veoma malo vjerovatna. Stoga, somatropin je potrebno primjenjivati sa
oprezom kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Genotropin nema uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pacijente sa nedostatkom hormona rasta karakteriše deficit
ekstracelularnog volumena. Ovaj deficit se brzo koriguje poslije početka
liječenja somatropinom. Kod odraslih pacijenata česta su neželjena
dejstva vezana za retenciju tečnosti, kao što su periferni edemi, edemi
lica, mišićno-skeletna ukočenost, artralgija, mialgija i parestezije.
Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umjerena, pojavljuju se u
prvim mjesecima liječenja i povlače se spontano ili poslije redukcije
doze.
Incidenca navedenih neželjenih dejstava korelira sa primijenjenom dozom
i uzrastom pacijenta, dok je vjerovatno u negativnoj korelaciji sa
uzrastom pacijenta u trenutku pojave nedostatka hormona rasta. Kod djece
se navedena neželjena dejstva ispoljavaju povremeno.
Lijek Genotropin je uzrokovao formiranje antitijela kod oko 1%
pacijenata. Kapacitet vezivanja ovih antitijela je bio mali i nije bilo
kliničkih promjena povezanih sa njihovim formiranjem, vidjeti dio 4.4.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prikazane u tabeli 1 i klasifikovane su po klasama
sistema organa i učestalosti za djecu i odrasle koja je definisana na
sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1,000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | | učestalost |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do | (≥1/1000 do | (≥1/10000 do | (<1/10000) | (ne može se |
| | | <1/10) | <1/100) | <1/1000) | | procijeniti na |
| | | | | | | osnovu |
| | | | | | | dostupnih |
| | | | | | | podataka) |
+==================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Neoplazme - | | | (Djeca) | | | |
| benigne, maligne | | | Leukemija† | | | |
| i neodređene | | | | | | |
| (uključujući | | | | | | |
| ciste i polipe) | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | | | (Odrasli i |
| metabolizma i | | | | | | djeca) |
| ishrane | | | | | | |
| | | | | | | Dijabetes |
| | | | | | | melitus tip 2 |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | (Odrasli) | (Djeca) | | | (Odrasli) |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | Parestezija* | Benigna | | | Benigna |
| | | | intrakranijalna | | | intrakranijalna |
| | | (Odrasli) | hipertenzija | | | hipertenzija |
| | | | | | | |
| | | Sindrom | (Djeca) | | | |
| | | karpalnog | | | | |
| | | tunela | Parestezija* | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože | | | (Djeca) | | | (Odrasli) |
| i potkožnog | | | | | | |
| tkiva | | | Osip**, | | | Osip**, |
| | | | | | | Pruritus**, |
| | | | Pruritus**, | | | Urtikarija** |
| | | | | | | |
| | | | Urtikarija** | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | (Odrasli) | (Odrasli) | (Djeca) | | | (Djeca) |
| mišićno-koštanog | Artralgija* | Mialgija* | Mialgija* | | | |
| sistema i | | | | | | Mišićno-koštana |
| vezivnog tkiva | | (Odrasli) | | | | ukočenost* |
| | | | | | | |
| | | Mišićno-koštana | | | | |
| | | ukočenost* | | | | |
| | | | | | | |
| | | (Djeca) | | | | |
| | | Artralgija * | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | (Odrasli i | | | |
| reproduktivnog | | | djeca) | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
| | | | Ginekomastija | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji | (Odrasli) | (Djeca) | (Djeca) | | | (Odrasli i |
| i reakcije na | Periferni edem* | | Periferni edem* | | | djeca) Edem |
| mjestu primjene | | Reakcija na | | | | lica* |
| | | mjestu primjene | | | | |
| | | injekcije^($) | | | | (Odrasli) |
| | | | | | | |
| | | | | | | Reakcija na |
| | | | | | | mjestu primjene |
| | | | | | | injekcije^($) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | | | | | (Odrasli i |
| | | | | | | djeca) |
| | | | | | | Smanjenje |
| | | | | | | koncentracije |
| | | | | | | kortizola u |
| | | | | | | krvi^(‡) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| *Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umjerena, pojavljuju se u prvim mjesecima liječenja i povlače se spontano ili |
| poslije redukcije doze. Učestalost ovih neželjenih dejstava je povezana sa primijenjenom dozom, godinama pacijenta i |
| vjerovatno je u negativnoj korelaciji sa uzrastom pacijenta u trenutku pojave nedostatka hormona rasta. |
| |
| **Neželjene reakcije na lijek (ADR) otkrivene nakon stavljanja u promet. |
| |
| $ Prolazne lokalizovane reakcije na mjestu injekcije prijavljivane su kod djece. |
| |
| ‡ Klinički značaj nije poznat. |
| |
| † Prijavljeno kod djece sa deficitom hormona rasta koja su liječena somatropinom ali je učestalost slična kao i kod djece |
| bez deficita hormona rasta. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Smanjenje koncentracije kortizola u serumu
Za somatropin je pokazano da smanjuje koncentraciju kortizola u serumu i
to vjerovatno dejstvom na proteinske nosače ili povećanjem hepatičkog
klirensa. Klinički značaj ovih nalaza je ograničen. Ipak, supstituciona
terapija kortikosteroidima treba da bude optimizirana prije početka
primjene Genotropina.
Prader-Willi-jev sindrom
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka prijavljeni su rijetki iznenadni
smrtni slučajevi kod pacijenata koji su bolovali od Prader-Willi
sindroma, a bili su na terapiji somatropinom, međutim nije dokazana
uzročno-posljedična veza.
Leukemija
Slučajevi leukemije prijavljeni su kod djece sa deficijencijom hormona
rasta, a neka od njih su liječena somatropinom i ti podaci su uključeni
u post-marketinško iskustvo. Međutim, ne postoji dokaz o povećanom
riziku od pojave leukemije bez predisponirajućih faktora, kao što su
zračenje mozga ili glave.
Skliznuće femoralne epifize i Legg-Calve-Perthes oboljenje
Skliznuće femoralne epifize i Legg-Calve-Perthes oboljenje prijavljeni
su kod djece koja su liječena hormonom rasta. Skliznuće femoralne
epifize se javlja češće kod endokrinih poremećaja dok je
Legg-Calve-Perthes oboljenje češće u slučajevima malog rasta. Nije
poznato je da li su ova dva patološka stanja češća ili ne u toku
liječenja somatropinom. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod djeteta
koje ima nelagodnost ili bol u kuku ili koljenu.
Ostale neželjene reakcije
Ostale neželjene reakcije se mogu smatrati klasnim efektom somatropina,
kao što su moguća hiperglikemija prouzrokovana smanjenom osjetljivošću
na insulin, smanjenje nivoa slobodnog tiroksina i benigna
intrakranijalna hipertenzija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Instituta za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi:
Akutno predoziranje može inicijalno da dovede do hipoglikemije, a zatim
i do hiperglikemije.
Dugotrajno predoziranje može da se ispolji znacima i simptomima za koje
je poznato da se javljaju kod ekscesivnog oslobađanja humanog hormona
rasta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni prednjeg režnja hipofize i analozi,
somatropin i agonisti somatropina
ATC kod: H01A C01
Mehanizam djelovanja
Somatropin je snažan metabolički hormon značajan za metabolizam lipida,
ugljenih hidrata i proteina. Kod djece sa neadekvatnom produkcijom
endogenog hormona rasta, somatropin stimuliše linearni rast i povećava
brzinu rasta. Kod odraslih, kao i kod djece, somatropin održava normalni
tjelesni sastav tako što povećava retenciju azota i stimulaciju skeletno
mišićnog rasta uz mobilizaciju tjelesnih masti. Visceralno masno tkivo
posebno dobro reaguje na somatropin. Pored povećanja lipolize,
somatropin smanjuje preuzimanje triglicerida u tjelesne depoe masnog
tkiva. Somatropin povećava koncentraciju IGF-I (engl. insulin-like
growth factor-I) i IGFBP-3 (engl. insulin-like growth factor binding
protein 3) u serumu. Pored ovoga, pokazana su i sljedeća dejstva:
- Metabolizam lipida: somatropin indukuje receptore za hepatički LDL
holesterol i utiče na profil lipida i lipoproteina u serumu.
Generalno, primjena somatropina kod pacijenata sa nedostatkom hormona
rasta dovodi do smanjenja LDL i apolipoproteina B u serumu. Takođe se
može zapaziti i smanjenje ukupnog holesterola u serumu.
- Metabolizam ugljenih hidrata: somatropin povećava sekreciju insulina,
ali se koncentracija glukoze mjerene natašte obično ne mijenja. Kod
djece sa hipopituitarizmom se može javiti jutarnja (natašte)
hipoglikemija. Ona nestaje poslije primjene somatropina.
- Metabolizam vode i minerala: nedostatak hormona rasta je udružen sa
smanjenjem volumena plazme i ekstracelularnog volumena. Oba parametra
se brzo popravljaju poslije primjene somatropina. Somatropin izaziva
retenciju natrijuma, kalijuma i fosfora.
- Metabolizam kostiju: somatropin stimuliše ukupan promet materija u
kostima skeleta. Dugotrajna primjena somatropina kod pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta i osteopenijom dovodi do povećanja
mineralnog sadržaja i gustine kostiju na mjestima najvećeg opterećenja
tjelesnom masom.
- Kapacitet fizičke aktivnosti: poslije dugotrajne primjene somatropina,
povećavaju se mišićna snaga i kapacitet za fizičku aktivnost.
Somatropin takođe povećava udarni volumen srca, ali mehanizam ovog
dejstva tek treba razjasniti. Ovom efektu vjerovatno može doprinijeti
i smanjenje periferne vaskularne rezistencije.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u
odnosu na gestacioni period (SGA), primjenjivane su doze od 0,033 i od
0,067 mg/kg tjelesne mase dnevno do postizanja konačne tjelesne visine.
Kod 56 pacijenata koji su kontinuirano primali lijek i koji su (skoro)
dostigli konačnu tjelesnu visinu, prosječno odstupanje od izmjerene
tjelesne visine na početku terapije je iznosilo +1,90 SDS (0,033 mg/kg
tjelesne mase dnevno) i +2,19 SDS (0,067 mg/kg tjelesne mase dnevno).
Podaci iz literature o neliječenoj djeci rođenoj sa malom tjelesnom
masom u odnosu na gestacioni period (SGA), kod koje nije zabilježen rani
i spontani ubrzani rast u cilju dostizanja normalne visine, ukazuju na
kasni rast od 0,5 SDS.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Biološka raspoloživost somatropina primijenjenog supkutano iznosi oko
80%, kako kod zdravih ispitanika, tako i kod pacijenata sa nedostatkom
hormona rasta. Supkutano primijenjene doze somatropina od 0,035 mg/kg
rezultiraju vrijednostima C_(max) u rasponu od 13 do 35 nanograma/ml i
T_(max) u rasponu od 3 do 6 sati.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme izlučivanja somatropina poslije intravenske
aplikacije kod odraslih osoba sa nedostatkom hormona rasta iznosi oko
0,4 sata. Međutim, poslije supkutane primjene je poluvrijeme eliminacije
bilo 2 do 3 sata. Navedena razlika u odnosu na supkutanu primjenu je
vjerovatno posljedica spore resorpcije sa mjesta primjene supkutane
injekcije.
Posebne populacije
Izgleda da je apsolutna biološka raspoloživost supkutano primijenjenog
somatropina slična kod muškaraca i žena.
Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskoj i
pedijatrijskoj populaciji, kao i kod pripadnika različitih rasa i
pacijenata sa renalnom, hepatičkom ili srčanom insuficijencijom, ili
nedostaju ili nijesu kompletne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim konvencionalnim ispitivanjima opšte toksičnosti,
toksičnosti ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, kancerogenosti,
reproduktivne i razvojne toksičnosti, nijesu zabilježeni klinički
relevantni efekti koji bi ukazivali na poseban rizik za ljude.
In vitro i in vivo ispitivanja genetske toksičnosti koja su se odnosila
na genske mutacije i indukciju aberacije hromozoma, bila su negativna.
Povećana fragilnost hromozoma je zabilježena u jednoj in vitro studiji
na limfocitima izolovanim od pacijenata na dugotrajnom liječenju
somatropinom i dodatnom primjenom radiomimetičkog lijeka bleomicina.
Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
U drugoj studiji nije nađen porast abnormalnosti hromozoma u limfocitima
pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju somatropinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
a) Prašak za rastvor za injekcije (prednji odjeljak uloška):
glicin (E640)
natrijum dihidrogenfosfat, bezvodni (E339)
dinatrijum fosfat, bezvodni (E339)
manitol (E421)
b) Rastvarač za rastvor za injekcije (zadnji odjeljak uloška):
voda za injekcije
manitol (E421)
metakrezol
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima i treba ga
rastvarati samo u priloženom rastvaraču.
6.3. Rok upotrebe
Prije rekonstitucije: tri (3) godine.
Poslije rekonstitucije, lijek je fizički i hemijski stabilan u roku od
28 dana ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC) u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, poslije rekonstitucije lijek se može
čuvati 28 dana u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC) u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Drugačiji rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije primjene
lijeka su isključiva odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Prije rekonstitucije lijeka:
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti, uz mogućnost jednokratnog čuvanja
na temperaturi do 25 ºC najduže jedan mjesec.
Poslije rekonstitucije lijeka:
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) do 28 dana, u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za
uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Genotropin, 5,3 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Pakovanje: napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml
Genotropin, 12 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Pakovanje: napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml
Unutrašnje pakovanje je uložak od stakla tip I koji je klipom od
brombutil gume podijeljen na dva odjeljka: prednji (I) sa praškom i
zadnji (II) sa rastvaračem. Uložak je zatvoren sa jedne strane sa
zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom, a sa druge strane
klipom od brombutil gume.
Stakleni višedozni uložak sa dva odjeljka je ugrađen u GoQuick
injekcioni pen koji je namijenjen za jednokratnu upotrebu i treba ga
odbaciti kada se uložak isprazni.
Genotropin 5,3 mg napunjeni injekcioni pen (GoQuick) je obilježen plavom
bojom i sadrži uložak plave boje.
Genotropin 12 mg napunjeni injekcioni pen (GoQuick) je obilježen
ljubičastom bojom i sadrži uložak ljubičaste boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen (GoQuick) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak rekonstituisati isključivo sa priloženim rastvaračem.
Rastvor za injekciju se priprema tako što se pokretima zavrtanja na
Genotropin uređaju za ubrizgavanje (Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen), pomiješaju rastvarač i prašak unutar uloška sa dva
odjeljka. Pažljivo rastvoriti lijek laganim kružnim pokretima. Ne treba
snažno mućkati uložak, jer to može uzrokovati denaturaciju aktivne
supstance. Rekonstituisani rastvor je bistar do blago opalescentan skoro
bezbojan rastvor. Prije upotrebe pripremljeni rastvor za injekciju treba
vizuelno pregledati, a može se koristiti samo bistar rastvor bez
vidljivih čestica.
Pri upotrebi uređaja za ubrizgavanje (Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen) iglu treba namjestiti prije rastvaranja.
Uputstvo za rukovanje neupotrebljenim lijekom: Neiskorišćenu količinu
lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u
skladu sa važećim propisima. Ispražnjen Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen ne treba nikada ponovo puniti, nego odbaciti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5,3 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
2030/18/442 - 4666
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 12 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
2030/18/443 - 4667
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5,3 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
03.12.2018. godine
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 12 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Genotropin, 5,3 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Genotropin, 12 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
INN: somatropin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Somatropin (INN), humani hormon rasta proizveden tehnologijom
rekombinantne DNK u ćelijama E.coli.
Genotropin 5,3 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu sa konzervansom.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži dvodjelni uložak sa 5,3 mg
somatropina i 1 ml rastvarača.
Poslije rekonstitucije jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 5,3 mg
somatropina u 1 ml.
Genotropin 12 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu sa konzervansom.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži dvodjelni uložak sa 12 mg
somatropina i 1 ml rastvarača.
Poslije rekonstitucije jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 12 mg
somatropina u 1 ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu.
Liofilizat: sterilni liofilizat bijele boje.
Rastvarač: bistar rastvor.
Za izgled rekonstituisanog rastvora vidjeti dio 6.6.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Djeca
Poremećaj rasta usljed nedovoljne sekrecije hormona rasta (deficit
hormona rasta - DHR) i poremećaj rasta udružen sa Turner-ovim sindromom
ili hroničnom renalnom insuficijencijom.
Poremećaj rasta [skor standardne devijacije (SDS) zabilježene visine
< -2,5 i SDS visine korigovane u odnosu na roditelje < -1] kod niske
djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA), sa tjelesnom masom i/ili dužinom ispod -2 SD na rođenju, kod koje
nije dostignut normalan rast [brzina rasta (HV) SDS < 0 u toku protekle
godine] do četvrte godine starosti ili kasnije.
Prader-Willi-jev sindrom (PWS), u cilju popravljanja rasta i tjelesne
građe. Dijagnoza PWS bi trebalo da bude potvrđena adekvatnim genskim
testovima.
Odrasli
Supstituciona terapija kod odraslih sa izraženim nedostatkom hormona
rasta.
Pojava deficita hormona rasta kod već odraslih pacijenata: Pacijenti
koji imaju teški deficit hormona rasta povezan sa multiplim hormonskim
deficitom kao posljedicom poznate patologije hipotalamusa ili hipofize i
koji imaju najmanje jedan poznati deficit hormona hipofize, a da to nije
prolaktin. Ove pacijente treba podvrgnuti odgovarajućim dinamičkim
testovima da bi se dijagnostikovao ili isključio deficit hormona rasta.
Pojava deficita hormona rasta u djetinjstvu: Pacijenti koji su deficit
hormona rasta (DHR) imali od djetinjstva zbog kongenitalnih, genskih,
stečenih ili idiopatskih uzroka. Pacijenti sa DHR koji počinje u
djetinjstvu treba da se podvrgnu ponovnoj procjeni sekretornog
kapaciteta za hormon rasta po okončanju longitudinalnog rasta (kada
dostignu svoju punu visinu). Kod pacijenata gdje se očekuje
perzistencija ovog deficita, tj. kongenitalni uzrok DHR ili kao
posljedica oboljenja hipofize/hipotalamusa, odnosno insulta, vrijednost
(IGF-I) SDS < -2 (skor standardne devijacije za Insuline-like growth
factor-I (IGF-I)) kada pacijent prima terapiju hormonom rasta najmanje 4
nedjelje, treba smatrati dovoljnim dokazom DHR.
Svim ostalim pacijentima je potrebno odrediti IGF-I, a takođe i izvršiti
jedan test stimulacije hormonom rasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i režim primjene treba da budu individualno prilagođeni
(individualizovani).
Injekciju treba dati supkutano, a mjesto aplikacije treba mijenjati u
cilju prevencije lipoatrofije.
Poremećaj rasta usljed nedovoljne sekrecije hormona rasta kod djece:
Generalno, preporučuje se primjena doze od 0,025-0,035 mg/kg tjelesne
mase dnevno ili 0,7-1,0 mg/m² tjelesne površine dnevno. Primjenjivane su
i veće doze.
Kod pacijenata koji su DHR imali od detinjstva i koji perzistira i u
adolescenciji, treba nastaviti terapiju da bi se postigao puni somatski
razvoj (npr. sastav tijela, kostna masa). U cilju praćenja, postizanje
normalne maksimalne kostne mase koja se definiše kao T skor > -1 (tj.
standardizovano na prosječnu maksimalnu kostnu masu kod odraslih koja se
mjeri metodom apsorpciometrije dvostruke doze X zraka, uzimajući u obzir
pol i etničko porijeklo) koji predstavlja jedan od terapijskih ciljeva
tokom prelaznog perioda. Za smjernice o doziranju, pročitati dio
namijenjen odraslim pacijentima, u nastavku.
Prader-Willi-jev sindrom, za poboljšavanje rasta i tjelesne građe kod
djece:
Generalno se preporučuje primjena doze od 0,035 mg/kg tjelesne mase
dnevno ili 1,0 mg/m² tjelesne površine dnevno. Ne smije se prekoračiti
dnevna doza od 2,7 mg. Liječenje se ne smije primjenjivati kod djece sa
brzinom rasta manjom od 1 cm u toku jedne godine i u periodu zatvaranja
epifiza.
Poremećaj rasta usljed Turner-ovog sindroma:
Preporučuje se primjena doze od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne mase
dnevno, ili 1,4 mg/m² tjelesne površine dnevno.
Poremećaj rasta kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom:
Preporučuje se primjena doze od 0,045 - 0,050 mg/kg tjelesne mase na dan
(1,4 mg/m² tjelesne površine na dan). Veće doze mogu biti neophodne
ukoliko je brzina rasta isuviše mala. Korekcija doze može biti neophodna
poslije šest mjeseci od početka liječenja.
Poremećaj rasta kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu
na gestacioni period:
Obično se preporučuje primjena doze od 0,035 mg/kg tjelesne mase dnevno
(1 mg/m² tjelesne površine dnevno) do postizanja konačne tjelesne visine
(vidjeti dio 5.1). Liječenje treba obustaviti poslije prve godine
primjene lijeka ukoliko je SDS brzine rasta ispod +1. Liječenje treba
obustaviti ukoliko je brzina rasta < 2 cm/godišnje i, ukoliko je
neophodan dokaz, starost kostiju > 14 godina (kod djevojčica) ili > 16
godina (kod dječaka), što odgovara vremenu zatvaranja epifiznih ploča
rasta.
Pedijatrijska populacija
-----------------------------------------------------------------------
Preporučeno doziranje kod pedijatrijskih pacijenata
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | mg/kg tjelesne | mg/m² tjelesne |
| | mase | površine dnevno |
| | dnevno | |
+================================+:===============:+:=================:+
| Nedostatak hormona rasta kod | 0,025 – 0,035 | 0,7 – 1,0 |
| djece | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prader-Willi-jev sindrom kod | 0,035 | 1,0 |
| djece | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Turner-ov sindrom | 0,045 – 0,050 | 1,4 |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Hronična renalna | 0,045 – 0,050 | 1,4 |
| insuficijencija | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Djeca rođena sa malom | 0,035 | 1,0 |
| tjelesnom masom | | |
| | | |
| u odnosu na gestaciono doba | | |
| (SGA) | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
Nedostatak hormona rasta kod odraslih pacijenata:
Kod pacijenata koji nastavljaju terapiju hormonom rasta poslije DHR koji
su imali u djetinjstvu, preporučena doza za ponovni početak terapije
iznosi 0,2 - 0,5 mg na dan. Ovu dozu treba postepeno povećavati ili
smanjivati, zavisno od potreba pojedinačnog pacijenta, koja se određuje
prema koncentraciji IGF-I.
Kod pacijenata kod kojih DHR počinje kada su već odrasli, terapiju treba
započeti malom dozom, odnosno 0,15 - 0,3 mg na dan. Ovu dozu treba
postepeno povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenata,
koje se određuju prema koncentraciji IGF-I.
U oba slučaja, cilj liječenja bi trebalo da bude dostizanje
koncentracija IGF-I (engl. insuline-like growth factor-I) u okviru
2 SDS, u odnosu na prosječnu vrijednost korigovanu za godine starosti.
Pacijenti sa normalnim koncentracijama IGF-I na početku liječenja treba
da primaju hormon rasta do dostizanja gornje granice normalnog opsega
IGF-I, koja ne prelazi 2 SDS. Klinički odgovor i neželjena dejstva se
takođe mogu koristiti kao smjernice za titraciju doze. Prepoznato je da
postoje pacijenti sa DHR čiji se nivoi IGF-I ne normalizuju uprkos
dobrom kliničkom odgovoru, pa im zato i nije potrebno povećanje doze.
Doza održavanja rijetko prelazi 1,0 mg na dan.
Kod žena može biti neophodna primjena većih doza nego kod muškaraca, jer
muškaraci tokom vremena pokazuju povećanu osjetljivost prema IGF-I. Ovo
znači da kod žena postoji rizik od subdoziranja, posebno kod onih koje
primjenjuju supstitucionu terapiju oralnim estrogenima, a kod muškaraca
postoji rizik od predoziranja. Stoga, kontrolu primjene adekvatne doze
hormona rasta treba vršiti na svakih 6 mjeseci. S obzirom na to da se
normalna fiziološka produkcija hormona rasta smanjuje sa godinama,
neophodne doze mogu biti redukovane. Kod pacijenata starijih od 60
godina, terapiju treba započeti dozom od 0,1 - 0,2 mg na dan i treba je
polako povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Treba
koristiti najmanju efektivnu dozu. Doza održavanja kod ovih pacijenata
rijetko prelazi 0,5 mg na dan.
Način primjene
Injekciju treba dati potkožno i mijenjati mjesto injiciranja kako bi se
izbjegla atrofija masnog tkiva.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Somatropin se ne smije koristiti ako postoji bilo kakav dokaz o
aktivnosti tumora. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i
antitumorska terapija mora da bude završena prije početka ove terapije.
Liječenje treba prekinuti ukoliko ima dokaza za rast tumora.
Lijek Genotropin se ne smije primjenjivati za stimulaciju rasta kod
djece sa zatvorenim epifizama.
Lijek Genotropin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa akutnim
teškim stanjima koja obuhvataju komplikacije operativnih zahvata na
otvorenom srcu, abdominalnih operacija, višestrukih zadesnih povreda,
akutnog respiratornog zastoja ili sličnih stanja (za informacije o
pacijentima na supstitucionoj terapiji, vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dijagnostiku i terapiju lijekom Genotropin bi trebalo da započnu i prate
samo adekvatno kvalifikovani ljekari sa iskustvom u dijagnostici i
liječenju pacijenata sa terapijskim indikacijama za primjenu lijeka.
Miozitis je veoma rijetko neželjeno dejstvo koje može biti povezano sa
prisustvom konzervansa metakrezola. U slučaju mialgije ili neočekivano
jakog bola na mjestu primjene injekcije, trebalo bi uzeti u obzir pojavu
miozitisa, a u slučaju potvrde ove dijagnoze trebalo bi primijeniti
formulaciju lijeka Genotropin bez metakrezola.
Maksimalna preporučena dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio
4.2).
Insulinska osjetljivost
Somatropin može smanjiti insulinsku osjetljivost. Prilagođavanje doze
insulina može biti potrebno kod pacijenata sa dijabetes melitusom nakon
uvođenja terapije somatropinom. Pacijente sa dijabetesom, netolerancijom
na glukozu ili dodatnim faktorima rizika za dijabetes treba pažljivo
pratiti tokom terapije somatropinom.
Tireoidna funkcija
Hormon rasta ubrzava ekstratireoidnu konverziju T4 u T3, što može biti
uzrok smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u
serumu. S obzirom na to da se nivo tireoidnih hormona na periferiji
zadržava u opsegu referentnih vrijednosti kod većine zdravih ispitanika,
teorijski, može doći do razvoja hipotiroidizma kod pacijenata sa
subkliničkim hipotireoidizmom. Prema tome, kod svih pacijenata treba
pratiti funkciju tireoidee. Kod pacijenata sa hipopituitareizmom koji su
na standardnoj supstitucionoj terapiji, potencijalni uticaj terapije
hormonom rasta na tireoidnu funkciju se mora pažljivo pratiti.
Hipoadrenalizam
Uvođenje somatropina u terapiju može dovesti do inhibicije 11βHSD-1 i
smanjiti koncentraciju kortizola u serumu. Kod pacijenta liječenih
somatropinom, može se otkriti centralni (sekundarni) hipoadrenalizam
koji prethodno nije dijagnostikovan te može biti potrebna supstituciona
terapija glukokotikoidima. Dodatno, pacijentima koji su liječeni
supstitucionom terapijom glukokortikoidima kod prethodno
dijagnostikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećanje doze
održavanja ili udarne doze, poslije uvođenja terapije somatropinom
(vidjeti dio 4.5).
Primjena sa oralnom terapijom estrogenima
Ukoliko žena koja prima somatropin započinje oralnu terapiju
estrogenima, možda će biti potrebno da se doza somatropina poveća kako
bi se nivo IGF-1 u serumu održao u opsegu koji je u skladu sa godinama
života. I obrnuto, ukoliko žena koja prima somatropin prekida oralnu
terapiju estrogenima, možda će biti potrebno da se doza somatropina
smanji kako bi se izbjegao višak hormona rasta i/ili neželjena dejstva
(vidjeti dio 4.5).
Kod sekundarnog nedostatka hormona rasta zbog terapije malignog
oboljenja, preporučuje se da se obrati posebna pažnja na pojavu znakova
relapsa, tj. ponovnog napredovanja karcinoma. Kod osoba koje su
preživjele karcinom u djetinjstvu, prijavljen je povećan rizik od pojave
sekundarnih neoplazmi kod onih pacijenata koji su liječeni somatropinom
nakon pojave prve neoplazme. Intrakranijalni karcinomi, posebno
meningeomi, bili su najčešće sekundarne neoplazme, kod pacijenata koji
su liječeni zračenjem glave zbog prve neoplazme.
Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući i nedostatak
hormona rasta, češće se mogu javiti klizeće epifize u predjelu kuka u
odnosu na opštu populaciju. Djeca sa otežanim (hramljućim) hodom bi
trebalo da budu klinički pregledana u toku liječenja somatropinom.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
U slučaju pojave jake rekurentne glavobolje, poremećaja vida, mučnine
i/ili povraćanja, preporučuje se pregled očnog dna (fundoskopija) u
cilju dijagnostikovanja edema papile. Ukoliko se potvrdi postojanje
edema papile, trebalo bi uzeti u obzir postavljanje dijagnoze benigne
intrakranijalne hipertenzije, i ako je potrebno, liječenje hormonom
rasta bi trebalo obustaviti. U ovom trenutku nema dovoljno podataka da
bi se dao poseban savjet u vezi nastavka liječenja hormonom rasta kod
pacijenata sa utvrđenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ukoliko se
ponovo započne liječenje hormonom rasta, neophodno je pažljivo praćenje
znakova intrakranijalne hipertenzije.
Leukemija
Leukemija je zabilježena kod malog broja pacijenata sa deficitom hormona
rasta, od kojih su neki liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da
je incidenca leukemije povećana kod primalaca hormona rasta bez
predisponirajućih faktora.
Antitijela
Kao i kod svih proizvoda koji sadrže somatropin, kod malog procenta
pacijenata mogu nastati antitijela na lijek Genotropin. Lijek Genotropin
je prouzrokovao stvaranje antitijela kod približno 1% pacijenata.
Kapacitet vezivanja ovih antitijela je mali i nema uticaja na stopu
rasta. Testiranje u cilju otkrivanja antitijela na somatropin treba
sprovesti kod svih pacijenata kod kojih nedostatak odgovora nije
objašnjen na drugi način.
Stariji pacijenti
Iskustvo kod pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji
pacijenti mogu biti osjetljiviji na djelovanje lijeka Genotropin, a
pored toga i skloniji razvoju neželjenih reakcija.
Akutna kritična bolest
U dvije placebo-kontrolisane studije su proučavani efekti lijeka
Genotropin na oporavak 522 kritično oboljela odrasla pacijenta sa
komplikacijama zbog operativnog zahvata na otvorenom srcu, abdominalnih
operacija, višestrukih zadesnih povreda ili akutnog respiratornog
zastoja. Mortalitet je bio veći kod pacijenata tretiranih sa 5,3 ili
8 mg Genotropina dnevno u odnosu na one koji su primali placebo, što je
iznosilo 42% prema 19%. Na osnovu ove informacije, navedene grupe
pacijenata se ne smiju liječiti lijekom Genotropin. S obzirom na to da
nema dostupnih informacija o bezbjednosti supstitucione primjene hormona
rasta kod akutno kritično oboljelih pacijenata, korist nastavka
liječenja u ovoj situaciji bi trebalo procijeniti na osnovu
potencijalnih rizika.
Kod svih pacijenata sa pojavom drugih ili sličnih akutnih kritičnih
oboljenja, moguća korist primjene lijeka Genotropin mora da bude
procijenjena na osnovu potencijalnih rizika.
Pankreatitis
Iako rijetko, pankreatitis treba uzeti u obzir kod pacijenata liječenih
somatropinom, naročito kod djece kod koje se pojavi abdominalni bol.
Prader-Willi-jev sindrom
Kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom, liječenje bi uvijek
trebalo kombinovati sa niskokaloričnom dijetom.
Postoje prijave o smrtnim ishodima koji su povezani sa primjenom hormona
rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom,
koji su imali jedan ili više sljedećih faktora rizika: izražena
gojaznost (odnos masa/visina je kod ovih pacijenata bio veći od 200%),
otežana respiracija ili apnei u toku spavanja u anamnezi, ili pak
neidentifikovana respiratorna infekcija. Pacijenti sa jednim ili više
ovih faktora mogu biti pod povećanim rizikom.
Prije početka terapije somatropinom kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim
sindromom trebalo bi utvrditi da li postoje znaci opstrukcije gornjih
disajnih puteva, apnee u toku spavanja ili respiratornih infekcija.
Ukoliko se u toku ispitivanja opstrukcije gornjih disajnih puteva utvrdi
postojanje patoloških znakova, prije početka terapije hormonom rasta,
dijete treba uputiti kod specijaliste za uho, grlo i nos u cilju
liječenja respiratornog poremećaja.
Apneu u toku spavanja bi trebalo ispitati prije početka terapije
hormonom rasta koristeći standardne metode, kao što su polisomnografija
ili oksimetrija tokom noći, uz monitoring u slučaju suspektne apnee u
toku spavanja.
Ukoliko u toku terapije somatropinom pacijenti ispolje znake opstrukcije
gornjih disajnih puteva (uključujući i pojavu hrkanja ili pojačanje
postojećeg hrkanja), primjenu lijeka treba obustaviti i obaviti novi
otorinolaringološki pregled.
Sve pacijente sa Prader-Willi-jevim sindromom bi trebalo kontrolisati u
slučaju suspektne apnee u toku spavanja.
Pacijente treba kontrolisati u odnosu na znake respiratornih infekcija,
koje bi trebalo dijagnostikovati što je ranije moguće i odmah liječiti.
Kod svih pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom bi takođe trebalo
sprovoditi redovnu kontrolu tjelesne mase prije i u toku liječenja
hormonom rasta.
Skolioza je česta kod pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom.
Skolioza može napredovati kod bilo kog djeteta u toku ubrzanog rasta. U
toku liječenja treba kontrolisati znake skolioze.
Iskustvo sa dugotrajnim liječenjem odraslih i pacijenata sa
Prader-Willi-jevim sindromom je ograničeno.
Djeca rođena sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
Kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni
period (engl. small for gestational age - SGA), prije početka terapije
treba isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se
mogao objasniti poremećaj rasta.
Kod djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA), preporučuje se mjerenje insulina i glukoze u krvi natašte, prije
početka liječenja i nadalje jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim
rizikom za dijabetes melitus (npr. podaci o dijabetesu iz porodične
anamneze, gojaznost, izražena rezistencija prema insulinu, acanthosis
nigricans) treba uraditi oralni test tolerancije glukoze (engl. oral
glucose tolerance testing - OGTT). U slučaju pojave manifestnog
dijabetesa, hormon rasta ne smije da se primjenjuje.
Kod djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni period
(SGA) preporučuje se mjerenje nivoa IGF-I prije početka liječenja i
nadalje dva puta godišnje. Ukoliko pri ponovljenim mjerenjima nivo IGF-I
prelazi +2 SD u odnosu na referentne vrijednosti definisane za određeni
uzrast i prisustvo puberteta, trebalo bi razmotriti odnos IGF-I /
IGFBP-3 (engl. insulin-like growth factor binding protein 3) u cilju
prilagođavanja doze.
Ograničeno je iskustvo o započinjanju terapije neposredno prije početka
puberteta kod pacijenata rođenih sa malom tjelesnom masom u odnosu na
gestacioni period (SGA). Stoga se ne preporučuje da se liječenje započne
u tom periodu. Iskustvo kod pacijenata sa Silver-Russell-ovim sindromom
je ograničeno.
Nešto od postignutog povećanja tjelesne visine pri terapiji hormonom
rasta niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u odnosu na gestacioni
period (SGA), može biti izgubljeno ukoliko se liječenje obustavi prije
dostizanja konačne tjelesne visine.
Hronična renalna insuficijencija
Prije početka primjene lijeka u hroničnoj renalnoj insuficijenciji,
funkcija bubrega bi trebalo da bude manja od 50% u odnosu na normalnu. U
cilju potvrde postojanja poremećaja rasta, dinamiku rasta treba
kontrolisati u toku jedne godine prije početka terapije. Tokom ovog
perioda treba uspostaviti režim konzervativnog liječenja renalne
insuficijencije (koji obuhvata kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i
nutritivnog statusa), i pridržavati se toga i poslije početka primjene
lijeka. Liječenje treba obustaviti u slučaju transplantacije bubrega.
Još uvijek nema podataka o konačnoj tjelesnoj visini pacijenata sa
hroničnom renalnom insuficijencijom koji su liječeni Genotropinom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena terapija glukokortikoidima inhibira djelovanje lijeka koji
sadrži somatropin na stimulaciju rasta. Pacijentima sa deficijencijom
adrenokortikotropnog hormona (eng. Adrenocorticotropic hormone - ACTH)
treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako
bi se izbjegao inhibitorni efekat na rast. Stoga, kod pacijenata
liječenih glukokortikoidima potrebno je pažljivo pratiti rast da bi se
procijenio potencijalni uticaj terapije glukokortikoidima na rast.
Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može otkriti
prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili učiniti male doze
supstitucionih glukokortikoida neefektivnim (vidjeti dio 4.4).
Podaci dobijeni u ispitivanjima interakcija kod odraslih pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta ukazuju da primjena somatropina može da poveća
klirens jedinjenja koja se metabolišu posredstvom izoenzima citohroma
P450. Posebno može biti izraženo povećanje klirensa jedinjenja koja se
metabolišu katalitičkom aktivnošću citohroma P450 3A4 (npr. polni
hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin), što dovodi do
smanjenja njihove koncentracije u plazmi. Klinički značaj ovoga nije
poznat.
Takođe treba vidjeti dio 4.4 i preporuke koje se odnose na dijabetes
melitus i poremećaj tireoidee.
Kod žena koje su na oralnoj supstitucionoj terapiji estrogenom, mogu
biti potrebne veće doze hormona rasta kako bi se ostvario cilj liječenja
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna u pogledu uticaja na trudnoću,
embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti lijeku Genotropin tokom
trudnoće. Stoga, primjena somatropina se ne preporučuje tokom trudnoće i
kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Klinička ispitivanja somatropina nijesu sprovedena kod dojilja. Nije
poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mlijeko, ali je
resorpcija intaktnih proteina u gastrointestinalnom traktu odojčadi
veoma malo vjerovatna. Stoga, somatropin je potrebno primjenjivati sa
oprezom kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Genotropin nema uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pacijente sa nedostatkom hormona rasta karakteriše deficit
ekstracelularnog volumena. Ovaj deficit se brzo koriguje poslije početka
liječenja somatropinom. Kod odraslih pacijenata česta su neželjena
dejstva vezana za retenciju tečnosti, kao što su periferni edemi, edemi
lica, mišićno-skeletna ukočenost, artralgija, mialgija i parestezije.
Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umjerena, pojavljuju se u
prvim mjesecima liječenja i povlače se spontano ili poslije redukcije
doze.
Incidenca navedenih neželjenih dejstava korelira sa primijenjenom dozom
i uzrastom pacijenta, dok je vjerovatno u negativnoj korelaciji sa
uzrastom pacijenta u trenutku pojave nedostatka hormona rasta. Kod djece
se navedena neželjena dejstva ispoljavaju povremeno.
Lijek Genotropin je uzrokovao formiranje antitijela kod oko 1%
pacijenata. Kapacitet vezivanja ovih antitijela je bio mali i nije bilo
kliničkih promjena povezanih sa njihovim formiranjem, vidjeti dio 4.4.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prikazane u tabeli 1 i klasifikovane su po klasama
sistema organa i učestalosti za djecu i odrasle koja je definisana na
sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1,000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | | učestalost |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do | (≥1/1000 do | (≥1/10000 do | (<1/10000) | (ne može se |
| | | <1/10) | <1/100) | <1/1000) | | procijeniti na |
| | | | | | | osnovu |
| | | | | | | dostupnih |
| | | | | | | podataka) |
+==================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Neoplazme - | | | (Djeca) | | | |
| benigne, maligne | | | Leukemija† | | | |
| i neodređene | | | | | | |
| (uključujući | | | | | | |
| ciste i polipe) | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | | | (Odrasli i |
| metabolizma i | | | | | | djeca) |
| ishrane | | | | | | |
| | | | | | | Dijabetes |
| | | | | | | melitus tip 2 |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | (Odrasli) | (Djeca) | | | (Odrasli) |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | Parestezija* | Benigna | | | Benigna |
| | | | intrakranijalna | | | intrakranijalna |
| | | (Odrasli) | hipertenzija | | | hipertenzija |
| | | | | | | |
| | | Sindrom | (Djeca) | | | |
| | | karpalnog | | | | |
| | | tunela | Parestezija* | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože | | | (Djeca) | | | (Odrasli) |
| i potkožnog | | | | | | |
| tkiva | | | Osip**, | | | Osip**, |
| | | | | | | Pruritus**, |
| | | | Pruritus**, | | | Urtikarija** |
| | | | | | | |
| | | | Urtikarija** | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | (Odrasli) | (Odrasli) | (Djeca) | | | (Djeca) |
| mišićno-koštanog | Artralgija* | Mialgija* | Mialgija* | | | |
| sistema i | | | | | | Mišićno-koštana |
| vezivnog tkiva | | (Odrasli) | | | | ukočenost* |
| | | | | | | |
| | | Mišićno-koštana | | | | |
| | | ukočenost* | | | | |
| | | | | | | |
| | | (Djeca) | | | | |
| | | Artralgija * | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | (Odrasli i | | | |
| reproduktivnog | | | djeca) | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
| | | | Ginekomastija | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji | (Odrasli) | (Djeca) | (Djeca) | | | (Odrasli i |
| i reakcije na | Periferni edem* | | Periferni edem* | | | djeca) Edem |
| mjestu primjene | | Reakcija na | | | | lica* |
| | | mjestu primjene | | | | |
| | | injekcije^($) | | | | (Odrasli) |
| | | | | | | |
| | | | | | | Reakcija na |
| | | | | | | mjestu primjene |
| | | | | | | injekcije^($) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | | | | | (Odrasli i |
| | | | | | | djeca) |
| | | | | | | Smanjenje |
| | | | | | | koncentracije |
| | | | | | | kortizola u |
| | | | | | | krvi^(‡) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| *Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umjerena, pojavljuju se u prvim mjesecima liječenja i povlače se spontano ili |
| poslije redukcije doze. Učestalost ovih neželjenih dejstava je povezana sa primijenjenom dozom, godinama pacijenta i |
| vjerovatno je u negativnoj korelaciji sa uzrastom pacijenta u trenutku pojave nedostatka hormona rasta. |
| |
| **Neželjene reakcije na lijek (ADR) otkrivene nakon stavljanja u promet. |
| |
| $ Prolazne lokalizovane reakcije na mjestu injekcije prijavljivane su kod djece. |
| |
| ‡ Klinički značaj nije poznat. |
| |
| † Prijavljeno kod djece sa deficitom hormona rasta koja su liječena somatropinom ali je učestalost slična kao i kod djece |
| bez deficita hormona rasta. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Smanjenje koncentracije kortizola u serumu
Za somatropin je pokazano da smanjuje koncentraciju kortizola u serumu i
to vjerovatno dejstvom na proteinske nosače ili povećanjem hepatičkog
klirensa. Klinički značaj ovih nalaza je ograničen. Ipak, supstituciona
terapija kortikosteroidima treba da bude optimizirana prije početka
primjene Genotropina.
Prader-Willi-jev sindrom
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka prijavljeni su rijetki iznenadni
smrtni slučajevi kod pacijenata koji su bolovali od Prader-Willi
sindroma, a bili su na terapiji somatropinom, međutim nije dokazana
uzročno-posljedična veza.
Leukemija
Slučajevi leukemije prijavljeni su kod djece sa deficijencijom hormona
rasta, a neka od njih su liječena somatropinom i ti podaci su uključeni
u post-marketinško iskustvo. Međutim, ne postoji dokaz o povećanom
riziku od pojave leukemije bez predisponirajućih faktora, kao što su
zračenje mozga ili glave.
Skliznuće femoralne epifize i Legg-Calve-Perthes oboljenje
Skliznuće femoralne epifize i Legg-Calve-Perthes oboljenje prijavljeni
su kod djece koja su liječena hormonom rasta. Skliznuće femoralne
epifize se javlja češće kod endokrinih poremećaja dok je
Legg-Calve-Perthes oboljenje češće u slučajevima malog rasta. Nije
poznato je da li su ova dva patološka stanja češća ili ne u toku
liječenja somatropinom. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod djeteta
koje ima nelagodnost ili bol u kuku ili koljenu.
Ostale neželjene reakcije
Ostale neželjene reakcije se mogu smatrati klasnim efektom somatropina,
kao što su moguća hiperglikemija prouzrokovana smanjenom osjetljivošću
na insulin, smanjenje nivoa slobodnog tiroksina i benigna
intrakranijalna hipertenzija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Instituta za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi:
Akutno predoziranje može inicijalno da dovede do hipoglikemije, a zatim
i do hiperglikemije.
Dugotrajno predoziranje može da se ispolji znacima i simptomima za koje
je poznato da se javljaju kod ekscesivnog oslobađanja humanog hormona
rasta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni prednjeg režnja hipofize i analozi,
somatropin i agonisti somatropina
ATC kod: H01A C01
Mehanizam djelovanja
Somatropin je snažan metabolički hormon značajan za metabolizam lipida,
ugljenih hidrata i proteina. Kod djece sa neadekvatnom produkcijom
endogenog hormona rasta, somatropin stimuliše linearni rast i povećava
brzinu rasta. Kod odraslih, kao i kod djece, somatropin održava normalni
tjelesni sastav tako što povećava retenciju azota i stimulaciju skeletno
mišićnog rasta uz mobilizaciju tjelesnih masti. Visceralno masno tkivo
posebno dobro reaguje na somatropin. Pored povećanja lipolize,
somatropin smanjuje preuzimanje triglicerida u tjelesne depoe masnog
tkiva. Somatropin povećava koncentraciju IGF-I (engl. insulin-like
growth factor-I) i IGFBP-3 (engl. insulin-like growth factor binding
protein 3) u serumu. Pored ovoga, pokazana su i sljedeća dejstva:
- Metabolizam lipida: somatropin indukuje receptore za hepatički LDL
holesterol i utiče na profil lipida i lipoproteina u serumu.
Generalno, primjena somatropina kod pacijenata sa nedostatkom hormona
rasta dovodi do smanjenja LDL i apolipoproteina B u serumu. Takođe se
može zapaziti i smanjenje ukupnog holesterola u serumu.
- Metabolizam ugljenih hidrata: somatropin povećava sekreciju insulina,
ali se koncentracija glukoze mjerene natašte obično ne mijenja. Kod
djece sa hipopituitarizmom se može javiti jutarnja (natašte)
hipoglikemija. Ona nestaje poslije primjene somatropina.
- Metabolizam vode i minerala: nedostatak hormona rasta je udružen sa
smanjenjem volumena plazme i ekstracelularnog volumena. Oba parametra
se brzo popravljaju poslije primjene somatropina. Somatropin izaziva
retenciju natrijuma, kalijuma i fosfora.
- Metabolizam kostiju: somatropin stimuliše ukupan promet materija u
kostima skeleta. Dugotrajna primjena somatropina kod pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta i osteopenijom dovodi do povećanja
mineralnog sadržaja i gustine kostiju na mjestima najvećeg opterećenja
tjelesnom masom.
- Kapacitet fizičke aktivnosti: poslije dugotrajne primjene somatropina,
povećavaju se mišićna snaga i kapacitet za fizičku aktivnost.
Somatropin takođe povećava udarni volumen srca, ali mehanizam ovog
dejstva tek treba razjasniti. Ovom efektu vjerovatno može doprinijeti
i smanjenje periferne vaskularne rezistencije.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama kod niske djece rođene sa malom tjelesnom masom u
odnosu na gestacioni period (SGA), primjenjivane su doze od 0,033 i od
0,067 mg/kg tjelesne mase dnevno do postizanja konačne tjelesne visine.
Kod 56 pacijenata koji su kontinuirano primali lijek i koji su (skoro)
dostigli konačnu tjelesnu visinu, prosječno odstupanje od izmjerene
tjelesne visine na početku terapije je iznosilo +1,90 SDS (0,033 mg/kg
tjelesne mase dnevno) i +2,19 SDS (0,067 mg/kg tjelesne mase dnevno).
Podaci iz literature o neliječenoj djeci rođenoj sa malom tjelesnom
masom u odnosu na gestacioni period (SGA), kod koje nije zabilježen rani
i spontani ubrzani rast u cilju dostizanja normalne visine, ukazuju na
kasni rast od 0,5 SDS.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Biološka raspoloživost somatropina primijenjenog supkutano iznosi oko
80%, kako kod zdravih ispitanika, tako i kod pacijenata sa nedostatkom
hormona rasta. Supkutano primijenjene doze somatropina od 0,035 mg/kg
rezultiraju vrijednostima C_(max) u rasponu od 13 do 35 nanograma/ml i
T_(max) u rasponu od 3 do 6 sati.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme izlučivanja somatropina poslije intravenske
aplikacije kod odraslih osoba sa nedostatkom hormona rasta iznosi oko
0,4 sata. Međutim, poslije supkutane primjene je poluvrijeme eliminacije
bilo 2 do 3 sata. Navedena razlika u odnosu na supkutanu primjenu je
vjerovatno posljedica spore resorpcije sa mjesta primjene supkutane
injekcije.
Posebne populacije
Izgleda da je apsolutna biološka raspoloživost supkutano primijenjenog
somatropina slična kod muškaraca i žena.
Informacije o farmakokinetici somatropina u gerijatrijskoj i
pedijatrijskoj populaciji, kao i kod pripadnika različitih rasa i
pacijenata sa renalnom, hepatičkom ili srčanom insuficijencijom, ili
nedostaju ili nijesu kompletne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim konvencionalnim ispitivanjima opšte toksičnosti,
toksičnosti ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, kancerogenosti,
reproduktivne i razvojne toksičnosti, nijesu zabilježeni klinički
relevantni efekti koji bi ukazivali na poseban rizik za ljude.
In vitro i in vivo ispitivanja genetske toksičnosti koja su se odnosila
na genske mutacije i indukciju aberacije hromozoma, bila su negativna.
Povećana fragilnost hromozoma je zabilježena u jednoj in vitro studiji
na limfocitima izolovanim od pacijenata na dugotrajnom liječenju
somatropinom i dodatnom primjenom radiomimetičkog lijeka bleomicina.
Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
U drugoj studiji nije nađen porast abnormalnosti hromozoma u limfocitima
pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju somatropinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
a) Prašak za rastvor za injekcije (prednji odjeljak uloška):
glicin (E640)
natrijum dihidrogenfosfat, bezvodni (E339)
dinatrijum fosfat, bezvodni (E339)
manitol (E421)
b) Rastvarač za rastvor za injekcije (zadnji odjeljak uloška):
voda za injekcije
manitol (E421)
metakrezol
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima i treba ga
rastvarati samo u priloženom rastvaraču.
6.3. Rok upotrebe
Prije rekonstitucije: tri (3) godine.
Poslije rekonstitucije, lijek je fizički i hemijski stabilan u roku od
28 dana ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC) u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, poslije rekonstitucije lijek se može
čuvati 28 dana u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC) u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Drugačiji rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije primjene
lijeka su isključiva odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Prije rekonstitucije lijeka:
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti, uz mogućnost jednokratnog čuvanja
na temperaturi do 25 ºC najduže jedan mjesec.
Poslije rekonstitucije lijeka:
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) do 28 dana, u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za
uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Genotropin, 5,3 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Pakovanje: napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml
Genotropin, 12 mg/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Pakovanje: napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml
Unutrašnje pakovanje je uložak od stakla tip I koji je klipom od
brombutil gume podijeljen na dva odjeljka: prednji (I) sa praškom i
zadnji (II) sa rastvaračem. Uložak je zatvoren sa jedne strane sa
zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom, a sa druge strane
klipom od brombutil gume.
Stakleni višedozni uložak sa dva odjeljka je ugrađen u GoQuick
injekcioni pen koji je namijenjen za jednokratnu upotrebu i treba ga
odbaciti kada se uložak isprazni.
Genotropin 5,3 mg napunjeni injekcioni pen (GoQuick) je obilježen plavom
bojom i sadrži uložak plave boje.
Genotropin 12 mg napunjeni injekcioni pen (GoQuick) je obilježen
ljubičastom bojom i sadrži uložak ljubičaste boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen (GoQuick) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak rekonstituisati isključivo sa priloženim rastvaračem.
Rastvor za injekciju se priprema tako što se pokretima zavrtanja na
Genotropin uređaju za ubrizgavanje (Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen), pomiješaju rastvarač i prašak unutar uloška sa dva
odjeljka. Pažljivo rastvoriti lijek laganim kružnim pokretima. Ne treba
snažno mućkati uložak, jer to može uzrokovati denaturaciju aktivne
supstance. Rekonstituisani rastvor je bistar do blago opalescentan skoro
bezbojan rastvor. Prije upotrebe pripremljeni rastvor za injekciju treba
vizuelno pregledati, a može se koristiti samo bistar rastvor bez
vidljivih čestica.
Pri upotrebi uređaja za ubrizgavanje (Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen) iglu treba namjestiti prije rastvaranja.
Uputstvo za rukovanje neupotrebljenim lijekom: Neiskorišćenu količinu
lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u
skladu sa važećim propisima. Ispražnjen Genotropin GoQuick napunjeni
injekcioni pen ne treba nikada ponovo puniti, nego odbaciti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5,3 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
2030/18/442 - 4666
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 12 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
2030/18/443 - 4667
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5,3 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
03.12.2018. godine
Genotropin, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 12 mg/ml, napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml:
03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine