+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gemzar^(®) |
| |
| prašak za rastvor za infuziju, 200 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno1 kom, bočica staklena, 1 x 200 mg |
| |
| Gemzar^(®) |
| |
| prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno1 kom, bočica staklena, 1 x 1000 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | LILLY FRANCE S.A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Gemzar^(®), 200 mg, prašak za rastvor za infuziju
Gemzar^(®), 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: gemcitabin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina u obliku gemcitabin hidrohlorida.
Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina u obliku gemcitabin
hidrohlorida.
Nakon rekonstitucije rastvor sadrži 38 mg gemcitabina/mL.
Pomoćne supstance:
Svaka bočica od 200 mg sadrži 3,5 mg (< 1 mmol) natrijuma.
Svaka bočica od 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma.
Sve pomoćne supstance su opisane u odeljku 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Gemzar je prašak ili liofilizat bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.
Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili
metastatskog adenokarcinoma pankreasa.
U kombinaciji sa cisplatinom, gemcitabin je indikovan kao prva
terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Primjena
gemcitabina kao monoterapije može se razmotriti kod starijih
pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status
2.
Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili
metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa
karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti, poslije najmanje
šest mjeseci bez ponovnog javljanja bolesti, nakon terapije prve
linije na bazi platine.
U kombinaciji sa paklitakselom, gemcitabin je indikovan kao prva
terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno
recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke koji su imali relaps
bolesti nakon primjene adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije.
Prethodno sprovedena hemoterapija morala je da sadrži antraciklin,
ukoliko nijesu postojale kliničke kontraindikacije.
4.2. Doziranje i način primjene
Gemcitabin treba da propisuje samo ljekar kvalifikovan da primjenjuje
hemoterapiju u liječenju karcinoma.
Preporučeno doziranje
Karcinom bešike
Kombinovana primjena
Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², u obliku infuzije u
trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28
dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin, u preporučenoj dozi od
70 mg/m², daje se prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana
28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja.
Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje može da se
redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.
Karcinom pankreasa
Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², primijenjena intravenskom
infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti
jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi
prekid od nedjelju dana. U sljedećim ciklusima, Gemzar se daje jednom
nedjeljno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi prekid od nedjelju
dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku
narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Monoterapija
Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i daje se intravenskom
infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti
jednom nedjeljno tokom perioda od 3 nedjelje, nakon čega slijedi
prekid od nedjelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje
ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku
narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.
Kombinovana primjena
Preporučena doza gemcitabina iznosi 1250 mg/m² površine tijela i daje
se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta 1. i 8. dana
terapijskog ciklusa (ciklus traje 21 dan). Redukcija doze može da se
izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu
individualno ispoljene toksičnosti.
Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75-100mg/m², jednom na svake 3
nedjelje.
Karcinom dojke
Kombinovana primjena
Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje
se paklitaksel (175 mg/m²) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije
u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m²) daje
intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan.
Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se
redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.
Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel apsolutni
broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x10⁶/L).
Karcinom ovarijuma
Kombinovana primjena
U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi
1000 mg/m², a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan,
intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina,
karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0
mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje se
može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.
Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti
Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti
Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre
kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti
redukcija doze sa svakim ciklusom ili u toku ciklusa na osnovu
ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.
Uopšeno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti
(Stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju
gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od
procjene ordinirajućeg ljekara. Doziranje treba obustaviti dok po
mišljenju ordinirajućeg ljekara toksičnost ne prođe.
Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u
kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti
Započinjanje ciklusa
U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj
trombocita i granulocita prije početka primjene svake doze. Apsolutni
broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x10⁶/L), a broj
trombocita mora biti 100.000 (x 10⁶/L) prije započinjanja ciklusa.
U toku ciklusa liječenja
Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se
sprovoditi saglasno smjernicama iz sljedećih tabela:
+:-------------------------:+:-------------------------:+:-------------------------:+:-------------------------:+
| Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, |
| primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita (x10⁶/L) | % standardne doze Gemzara |
| (x10⁶/L) | | | |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| > 1.000 | i | > 100.000 | 100 |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| 500-1.000 | ili | 50.000-100.000 | 75 |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| < 500 | ili | < 50.000 | Izostavljanje doze* |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| * Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne |
| dostigne najmanje 500 (x10⁶/L), a broj trombocita dostigne 50.000 (x10⁶/L). |
| |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma dojke, | |
| | primijenjene u kombinaciji sa paklitakselom | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita | % standardne doze | |
| | (x10⁶/L) | | (x10⁶/L) | Gemzara | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | ≥1.200 | i | > 75.000 | 100 | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | 1.000 - < 1.200 | ili | 50.000 – 75.000 | 75 | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | 700 - < 1.000 | i | ≥ 50.000 | 50 | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | < 700 | ili | < 50.000 | Izostavljanje | |
| | | | | doze* | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | * Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može | |
| | nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne | |
| | najmanje 1.500 (x10⁶/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x10⁶/L). | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma ovarijuma, | |
| | primijenjene u kombinaciji sa karboplatinom | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita | % standardne doze | |
| | (x10⁶/L) | | (x10⁶/L) | Gemzara | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | ≥ 1.500 | i | ≥ 100.000 | 100% | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | 1.000 - < 1.500 | ili | 75.000 – 100.000 | 50% | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | < 1.000 | ili | < 75.000 | Izostavljanje | |
| | | | | doze* | |
| +-------------------------+--------------------+---------------------+--------------------+ |
| | * Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može | |
| | nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne | |
| | najmanje 1.500 (x10⁶/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x10⁶/L). | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama |
| |
| Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sljedeće manifestacije |
| hematološke toksičnosti: |
| |
| - Apsolutni broj granulocita < 500 x 10⁶/L duže od 5 dana |
| |
| - Apsolutni broj granulocita < 100 x 10⁶/L duže od 3 dana |
| |
| - Febrilna neutropenija |
| |
| - Broj trombocita < 25.000 x 10⁶/L |
| |
| - Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedjelju dana zbog toksičnosti. |
| |
| Način primjene |
| |
| Podnošljivost Gemzara u toku infuzije je dobra, te se lijek može primenjivati i u ambulantnim uslovima. |
| Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi |
| krvni sud. Poslije primjene pacijent mora biti pod strogim nadzorom. |
| |
| Za uputstva o rekonstituisanju, pogledati odjeljak 6.6. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Pacijenti sa renalnom ili hepatičkom insuficijencijom |
| |
| Treba biti oprezan prilikom primjene gemcitabina kod pacijenata sa oštećenjem hepatičke ili renalne funkcije |
| usled nedovoljnih podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smjernice za doziranje kod ove populacije |
| pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). |
| |
| Starija populacija (>65 godina) |
| |
| Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je |
| potrebno dodatno prilagođavanje doze izuzev već preporučenog za sve pacijente (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija (<18 godina) |
| |
| Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece ispod 18 godina usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i |
| efikasnosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosetljivost na gemcitabin ili neku od pomoćnih supstanci lijeka.
Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Produžavanje trajanja infuzije i redukovanje preporučenog intervala
između doza povećava toksičnost.
Hematološka toksičnost
Gemcitabin može suprimirati funkciju koštane srži što se manufestuje
leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.
Prije svake primjene doze gemcitabina, pacijentu se mora provjeriti
broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti opcije
ukidanja ili prilagođavanja terapije kada se uoči supresija koštane
srži indukovana terapijom (vidjeti odjeljak 4.2).
Ipak, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahtijeva smanjenje
doze, a rijetko prekid terapije.
Vrijednosti u perifernoj krvi mogu da nastave da se pogoršavaju i po
prestanku terapije lijekom Gemzar. Kod pacijenata s poremećajem
funkcije koštane srži terapija se mora uvesti vrlo oprezno. Kao i u
slučaju drugih citotoksičnih terapija, kada se terapija gemcitabinom
primenjuje sa drugom hemioterapijom, mora se voditi računa o riziku za
nastanak kumulativne supresije koštane srži.
Oštećenje hepatičke i renalne funkcije
Gemcitabin se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ili bubrega zbog toga što kliničke studije ne daju
dovoljno podataka koji bi omogućili jasnu preporuku za njegovu
primjenu kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri,
istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom
jetre, može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti.
Povremeno treba uraditi laboratorijsku procjenu renalne i hepatičke
funkcije (uključujući virološke testove).
Prateća radioterapija
Prateća radioterapija (primijenjena zajedno ili u razmaku ≤7 dana):
prijavljeni su slučajevi toksičnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.5 za
preporuke i detalje o primjeni).
Žive vakcine
Primjena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih
vakcina se ne preporučuje kod pacijenata na terapiji gemcitabinom
(vidjeti odjeljak 4.5).
Kardiovaskularni poremećaji
Usljed rizika od srčanih i/ili vaskularnih poremećaj prilikom terapije
gemcitabinom, treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa
kardiovaskularnim događajima u anamnezi.
Sindrom kapilarnog curenja (ekstravazacije)
Sindrom kapilarnog curenja prijavljen je kod pacijenata koji primaju
gemcitabin kao monoterapiju ili kao kombinovanu terapiju sa drugim
hemoterapeuticima. To stanje je obično izlječivo ako se prepozna u
ranoj fazi i ako se pravilno zbrine; međutim, bilo je prijava smrtnih
slučajeva. Ovo stanje podrazumijeva sistemsku hiperpropustljivost
kapilara kada se tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora
izlivaju u intersticijum. Klinička slika uključuje generalizovani
edem, dobijanje na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno
oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ukoliko se sindrom kapilarnog
curenja pojavi za vrijeme terapije, primjena gemcitabina se mora
prekinuti i moraju se primijeniti suportivne mjere. Sindrom kapilarnog
curenja može da se pojavi u kasnijim ciklusima, a u literaturi se
dovodi u vezu sa sindromom respiratornog distresa kod odraslih.
Respiratorni poremećaji
Efekti na plućima, ponekad ozbiljni (kao što su edem pluća,
intersticijalni pneumonitis ili respiratorni distres sindrom kod
odraslih (ARDS)), prijavljeni su prilikom terapije gemcitabinom.
Ukoliko se jave, treba razmotriti mogućnost prekida terapije
gemcitabinom. Primjena suportivnih mjera u ranom stadijumu može
doprinijeti poboljšanju stanja.
Renalna oštećenja
Hemolitički uremički sindrom
Rijetko su prijavljeni klinički slučajevi hemolitičkog uremijskog
sindroma (HUS) kod pacijenata koji su primali gemcitabin (vidjeti
odjeljak 4.8). HUS je poremećaj potencijalno opasan po život. Terapija
gemcitabinom se mora prekinuti ukoliko se uoče znaci mikroangiopatske
hemolitičke anemije, npr. naglo opadanje nivoa hemoglobina uz
istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina,
serumskog kreatinina, uree ili LDH. Uprkos prekidu terapije,
insuficijencija bubrega može postati ireverzibilna i može biti
potrebna dijaliza.
Fertilitet
U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa
izazivao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se
muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju
potomstvo u toku i bar 6 mjeseci poslije terapije. Prije početka
terapije treba razmotriti mogućnost kriokonzervacije sperme, zbog
moguće neplodnosti poslije liječenja gemcitabinom(vidjeti odjeljak
4.6).
Natrijum
Gemzar 200 mg sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrijuma po bočici, što znači
da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.
Gemzar 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, što
znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene specifične studije interakcija (vidjeti odjeljak 5.2.)
Radioterapija
Prateća radioterapija (primijenjena zajedno ili u razmaku od ≤ 7 dana) –
toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo
različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja,
dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i
njegovu zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da
gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U jedinom ispitivanju,
gde je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m² tokom 6 uzastopnih
nedjelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u
formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno
ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali
veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm³). Studije koje
su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u
nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi
toksičnost, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća,
gde je ispitivano torakalno zračenje u dozi od 66Gy i primjena
gemcitabina (600 mg/m², 4 puta) i cisplatina (80 mg/m², 2 puta) tokom 6
nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa
terapijskim dozama radijacije još nije utvrđen za sve tipove tumora.
Odvojena radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana) – Analiza
podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti u odnosu na toksičnost same
radioterapije kada se gemcitabin primeni više od 7 dana prije ili
poslije radioterapije, osim reakcije na ozračenom mjestu (radiation
recall). Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi
nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana
nakon zračenja.
Oštećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim
tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom
upotrebe gemcitabina kako kod istovremene primjene tako i kod odvojene
primjene radioterapije.
Ostale interakcije
Primjena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih
vakcina se ne preporučuje usljed rizika od sistemske, potencijalno
fatalne bolesti, naročito kod imunosuprimiranih pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica.
Istraživanja na životinjama su utvrdila da lijek ispoljava
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu studija
sprovedenih na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj
lijek ne treba davati tokom trudnoće, osim ako nije neophodno.
Žene treba posavjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije
gemcitabinom i da odmah upozore ordinirajućeg ljekara ukoliko se to
ipak desi.
Dojenje
Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko, a
neželjena dejstva na odojče se ne mogu isključiti. Dojenje se mora
obavezno prekinuti tokom terapije gemcitabinom.
Fertilitet
U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa
izazivao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se
muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju
potomstvo u toku i bar 6 mjeseci poslije terapije. Prije početka
terapije treba razmotriti mogućnost kriokonzervacije sperme, zbog
moguće neplodnosti poslije liječenja gemcitabinom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama. Ipak, gemcitabin može da izazove blagu do umjerenu
pospanost, pogotovo u kombinaciji sa konzumiranjem alkohola. Pacijente
treba savjetovati da ne upravljaju motornim vozilom i ne rukuju
mašinama dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka
Gemzar uključuju: mučninu, sa ili bez povraćanja, povećanje
vrijednosti jetrinih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze,
prijavljeno kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su
prijavljene kod oko 50% pacijenata; dispnea je prijavljena kod 10–40%
pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća);
alergijski osip na koži javljao se kod oko 25% pacijenata, a kod 10%
pacijenata je bio praćen svrabom.
Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina
infuzije i intervali između doza (vidjeti odjeljak 4.4). Neželjene
reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita,
leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2).
Podaci iz kliničkih studija
Učestalost je definisana na sljedeći način: Veoma česta (≥1/10), Česta
(≥1/100 do <1/10), Povremena (≥1/1000 do <1/100), Rijetka (≥1/10.000
do <1/1000), Veoma rijetka (<1/10.000).
Sljedeća tabela neželjenih reakcija i njihove učestalosti se zasniva
na podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake kategorije
učestalosti neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+-------------------------------------+:--------------------------------------:+
| Klasa organskog sistema | Učestalost |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog | Veoma često: |
| sistema | |
| | - leukopenija (neutropenija 3. stepena |
| | = 19,3%; 4. stepena = 6%) |
| | |
| | Supresija koštane srži je najčešće |
| | blaga do umjerena i najčešće zahvata |
| | granulocitnu lozu (vidjeti odjeljke |
| | 4.2 i 4.4). |
| | |
| | - trombocitopenija |
| | |
| | - anemija |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - febrilna neutropenija |
| | |
| | Veoma rijetko: |
| | |
| | - trombocitoza |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Veoma rijetko: |
| | |
| | - anafilaktoidna reakcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često: |
| | |
| | - anoreksija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često: |
| | |
| | - glavobolja |
| | |
| | - nesanica |
| | |
| | - somnolencija |
| | |
| | Povremeno: |
| | |
| | - cerebrovaskularni događaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno: |
| | |
| | - aritmije, najčešće |
| | supraventrikularne |
| | |
| | - insuficijencija srca |
| | |
| | Rijetko: |
| | |
| | - infarkt miokarda |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko: |
| | |
| | - klinički znaci perifernog |
| | vaskulitisa i gangrene |
| | |
| | - hipotenzija |
| | |
| | Veoma rijetko |
| | |
| | - sindrom kapilarnog curenja (vidjeti |
| | odjeljak 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Veoma često: |
| medijastinalni poremećaji | |
| | - dispnea - najčešće blaga i prolazi |
| | brzo bez primjene terapije) |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - kašalj |
| | |
| | - rinitis |
| | |
| | Povremeno: |
| | |
| | - intersticijalni pneumonitis (vidjeti |
| | odjeljak 4.4). |
| | |
| | - bronhospazam - najčešće blag i |
| | kratkotrajan ali može zahtijevati |
| | parenteralnu terapiju |
| | |
| | Rijetko: |
| | |
| | - edem pluća |
| | |
| | - respiratorni distres sindrom kod |
| | odraslih (vidjeti odjeljak 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često: |
| | |
| | - povraćanje |
| | |
| | - mučnina |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - dijareja |
| | |
| | - stomatitis i ulceracija usta |
| | |
| | - opstipacija |
| | |
| | Veoma rijetko: |
| | |
| | - Ishemijski kolitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često: |
| | |
| | - povećanje nivoa jetrinih |
| | transaminaza (AST i ALT) i alkalne |
| | fosfataze |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - povećan bilirubin |
| | |
| | Povremeno: |
| | |
| | - ozbiljna hepatotoksičnost, |
| | uključujći insuficijenciju jetre i |
| | smrt |
| | |
| | Rijetko: |
| | |
| | - povećanje nivoa gama-glutamil |
| | transferaze (GGT) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Veoma često: |
| potkožnog tkiva | |
| | - alergijski osip na koži često praćen |
| | svrabom |
| | |
| | - alopecija |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - svrab |
| | |
| | - znojenje |
| | |
| | Rijetko: |
| | |
| | - teške kožne reakcije, uključujući |
| | deskvamaciju i bulozne kožne |
| | erupcije |
| | |
| | - ulceracija |
| | |
| | - formiranje bolnih vezikula i rana |
| | |
| | - ljuspanje kože |
| | |
| | Veoma rijetko: |
| | |
| | - toksična epidermalna nekroliza |
| | |
| | - Stiven-Džonsonov (Stevens-Johnson) |
| | sindrom |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | Često: |
| vezivnog i koštanog tkiva | |
| | - bol u leđima |
| | |
| | - mialgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | Veoma često: |
| urinarnog sistema | |
| | - hematurija |
| | |
| | - blaga proteinurija |
| | |
| | Povremeno: |
| | |
| | - bubrežna insuficijencija (vidjeti |
| | odjeljak 4.4) |
| | |
| | - hemolitički uremični sindrom |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji | Veoma često: |
| | |
| i reakcije na mjestu primjene | - simptomi slični gripu – najčešći |
| | simptomi su povišena temperatura, |
| | glavobolja, drhtavica, mialgija, |
| | astenija i anoreksija. Takođe su |
| | prijavljenikašlj, rinitis, |
| | malaksalost, znojenje i problemi sa |
| | spavanjem. |
| | |
| | - edem/periferni edem - uključujući |
| | edem lica. Edem se obično povlači |
| | nakon prekida terapije. |
| | |
| | Često: |
| | |
| | - groznica |
| | |
| | - astenija |
| | |
| | - drhtavica |
| | |
| | Rijetko: |
| | |
| | - reakcije na mjestu primjene - obično |
| | blage |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | Rijetko: |
| komplikacije | |
| | - radijaciona toksičnost (vidjeti |
| | odjeljak 4.5) |
| | |
| | - radiation recall fenomen |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------+
Kombinovana primjena kod karcinoma dojke
Učestalost hematološke toksičnosti 3. i 4. stepena, pogotovo
neutropenije, se povećava kada se gemcitabin
primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Ipak, incidenca ovih
neželjenih reakcija nije udružena sa
povećanom incidencom infekcije ili hemoragijskih događaja. Zamor i
febrilna neutropenija se češće
javljaju kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom.
Zamor, koji nije udružen sa
anemijom, obično prolazi nakon prvog terapijskog ciklusa.
+:-------------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Neželjeni događaji 3. i 4. stepena |
| |
| Paklitaksel u odnosu na kombinaciju gemcitabin plus paklitaksel |
+---------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Broj (%) pacijenata |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Paklitaksel grupa | Gemcitabin plus paklitaksel grupa |
| | (N=259) | (N=262) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 3 | Stepen 4 | Stepen 3 | Stepen 4 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne-laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Febrilna neutropenija | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Umor | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Motorna neuropatija | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Senzorna neuropatija | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Neutropenija 4. stepena koja traje duže od 7 dana se javila kod 12,6%
pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5,0%
pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel.
Kombinovana primjena kod karcinoma bešike
+:-------------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Neželjeni događaji 3. i 4. stepena |
| |
| MVAC u odnosu na kombinaciju gemcitabin plus cisplatin |
+---------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Broj (%) pacijenata |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | MVAC (metotreksat, vinblastin, | Gemcitabin plus cisplatin grupa |
| | doksorubicin i cisplatin) grupa | |
| | (N=196) | (N=200) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 3 | Stepen 4 | Stepen 3 | Stepen 4 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | 15 (8) | 25(13) | 57 (29) | 57 (29) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne-laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mučnina i povraćanje | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcija | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Kombinovana primjena kod karcinoma ovarijuma
+:-------------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Neželjeni događaji 3. i 4. stepena |
| |
| Karboplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabin plus karboplatin |
+---------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Broj (%) pacijenata |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Karboplatin grupa | Gemcitabin plus karboplatin grupa |
| | | |
| | (N=174) | (N=175) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 3 | Stepen 4 | Stepen 3 | Stepen 4 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenija | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne-laboratorijski nalazi | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hemoragija | 0 (0,0) | 0 (0.0) | 3 (1,8) | (0,0) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Febrilna neutropenija | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcija bez | 0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
| neutropenije | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Senzorna neuropatija se takođe češće javljala u grupi koja je primala
kombinovanu terapiju u poređenju sa grupom koja je primala samo
karboplatin.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Za predoziranje gemcitabinom ne postoji antidot. Jednokratne doze od čak
5700 mg/m² primjenjivane su u obliku intravenske infuzije u trajanju od
30 minuta svake druge nedjelje, uz klinički prihvatljivu toksičnost.
Ukoliko postoji sumnja na predoziranje, kod pacijenta treba pratiti
vrijednosti hematoloških analiza, a prema potrebi primijeniti
odgovarajuće terapijske mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi pirimidina
ATC kod: L01BC05
Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama
Gemcitabin ispoljava značajan citotoksični efekat prema velikom broju
tumorskih ćelija miša i čovjeka. Njegovo dejstvo je fazno-specifično,
tako da gemcitabin prvenstveno ubija ćelije koje prolaze kroz fazu DNK
sinteze (S-faza), a, pod izvjesnim okolnostima, blokira ćelijski
ciklus na prelazu faza G₁/S. Citotoksični efekat gemcitabina in vitro
zavisi od koncentracije i vremena.
Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima
U animalnim modelima antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od šeme
primjene. Svakodnevna primjena gemcitabina ima za posljedicu visoku
smrtnost među životinjama uz minimalnu antitumorsku aktivnost. Ukoliko
se, međutim, gemcitabin daje svakog trećeg ili četvrtog dana, može se
primjenjivati u neletalnim dozama, uz značajnu antitumorsku aktivnost
usmjerenu na širok spektar tumora kod miševa.
Mehanizam dejstva
Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC),
pirimidinski antimetabolit, metaboliše se u ćeliji pod dejstvom
nukleozid kinaze u aktivne difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP)
nukleozide. Citotoksični efekat gemcitabina posljedica je inhibicije
sinteze DNK koju dFdCDP i dFdCTP ispoljavaju preko dva mehanizma.
Najprije dFdCDP inhibira ribonukleotidnu reduktazu, koja katalizuje
reakcije kojima nastaju dezoksinukleozidni trifosfati (dCTP) neophodni
za sintezu DNK. Inhibicijom ovog enzima pod dejstvom dFdCDP smanjuje
se koncentracija dezoksinukleozida uopšte, a posebno dCTP. Nakon toga,
dFdCTP konkuriše sa dCTP za ugradnju u DNK (samopotenciranje).
Na isti način se mala količina gemcitabina može inkorporisati i u RNK.
Smanjena intracelularna koncentracija dCTP znači da se preuzimanje
dFdCTP u DNK povećava. DNK polimeraza epsilon nije u stanju da
eliminiše gemcitabin i popravi formirani niz DNK. Kad se gemcitabin
ugradi u DNK, rastući niz DNK se uvećava za jedan nukleotid. Ovo
povećanje, teorijski, znači da je došlo do potpune inhibicije dalje
sinteze DNK (maskirani prekid lanca). Nakon ugradnje u DNK, gemcitabin
indukuje proces programirane smrti ćelije poznat kao apoptoza.
Klinički podaci
Karcinom bešike
Randomizovana studija faze III na 405 pacijenata sa uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom urotelialnih prelaznih ćelija pokazala je da
nije bilo razlike u dvije terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin u
odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u
pogledu srednjeg vremena preživljavanja (12,8, odnosno 14,8 mjeseci,
p=0,547), vremena do progresije bolesti (7,4, odnosno 7,6 mjeseci,
p=0,842) i stepena terapijskog odgovora (49,4%, odnosno 45,7%,
p=0,512). Ipak, kombinacija gemcitabina i cisplatina je imala bolji
profil toksičnosti nego MVAC.
Karcinom pankreasa
U randomizovanoj studiji faze III na 126 pacijenata sa uznapredovalim
ili metastatskim karcinomom pankreasa, gemcitabin je pokazao
statistički značajno veće poboljšanje stepena kliničkog odgovora na
terapiju u odnosu na 5-fluorouracil (23,8%, odnosno 4,8%, p=0,0022).
Takođe, pokazano je statistički značajno produžavanje u vremenu do
progresije bolesti od 0,9 do 2,3 mjeseca (log-rank p<0,0002) i
statistički značajno produžavanje u pogledu srednjeg vremena
preživljavanja od 4,4 do 5,7 mjeseci (log-rank p<0,0024) kod
pacijenata liječenih gemcitabinom u poređenju sa pacijentima koji su
primali 5-fluorouracil.
Nemikrocelularni karcinom pluća
U randomizovanoj studiji faze III na 522 pacijenata sa inoperabilnim,
lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom NSCLC, gemcitabin u
kombinaciji sa cisplatinom je pokazao statistički značajno viši stepen
kliničkog odgovora u odnosu na monoterapiju cisplatinom (31,0%,
odnosno 12,0%, p<0,0001). Primećeno je statistički značajno
produžavanje u vremenu do progresije bolesti od 3,7 do 5,6 mjeseci
(log-rank p<0,0012) i statistički značajno produžavanje u pogledu
srednjeg vremena preživljavanja 7,6 mjeseci do 9,1 mjesec (log-rank
p<0,004) kod pacijenata koji su primali gemcitabin/cisplatin u odnosu
na pacijente koji su primali samo cisplatin.
U drugoj randomizovanoj studiji faze III na 135 pacijenata sa NSCLC
stadijumom IIIB ili IV, kombinacija gemcitabina i cisplatina je
pokazala statistički značajno viši stepen kliničkog odgovora u odnosu
na kombinaciju cisplatina i etopozida (40,6%, odnosno 21,2%, p=0,025).
Primećeno je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije
bolesti od 4,3 do 6,9 mjeseci (p=0,014) kod pacijenata koji su primali
gemcitabin/cisplatin u odnosu na pacijente koji su primali
etopozid/cisplatin.
Obje studije su pokazale sličan stepen podnošljivosti terapije u dvije
terapijske grupe.
Karcinom ovarijuma
U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim
epitelijalnim karcinomom ovarijuma kod kojih je došlo do pojave
relapsa najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije na bazi platine,
je randomizovano na terapiju gemcitabinom i karboplatinom (GCb), ili
samo karboplatinom (Cb).
Primećeno je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije
bolesti od 5,8 to 8,6 mjeseci (log-rank p= 0,0038) kod pacijenata koji
su primali GCb u odnosu na pacijente koji su primali Cb. Razlike u
stepenu terapijskog odgovora od 47,2% u GCb grupi u odnosu na 30,9% u
Cb grupi (p=0,0016) i srednjem vremenu preživljavanja od 18 mjeseci
(GCb) u odnosu na 17,3 (Cb) (p=0,73) idu u korist GCb terapijske
grupe.
Karcinom dojke
U randomizovanoj studiji faze III na 529 pacijenata sa inoperabilnim,
lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je
došlo do relapsa nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije,
gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je pokazao statistički
značajno produžavanje u vremenu do dokumentovane progresije bolesti od
3,98 do 6,14 mjeseci (log-rank p=0,0002) kod pacijenata na terapiji
kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u poređenu sa pacijentima na
terapiji samo paklitakselom. Nakon 377 smrtnih slučajeva, ukupno
preživljavanje je bilo 18,6 mjeseci kod pacijenata na terapiji
kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u odnosu na 15,8 mjeseci kod
pacijenata na terapiji paklitakselom (log rank p=0,0489; HR 0,82), a
ukupan stepen terapijskog odgovora je bio 41,4%, odnosno 26,2% (p=
0,0002).
5.2. Farmakokinetički podaci
Ispitivanje farmakokinetike gemcitabina je sprovedeno na 353 pacijenta
u sedam studija. Učestvovalo je 121 žena i 232 muškaraca starosti
između 29 i 79 godina. Približno 45% je imalo nemikrocelularni
karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35% ispitanika.
Farmakokinetički parametri su dobijeni ispitivanjem doznog opsega od
500 do 2592 mg/m², a vrijeme trajanja infuzije je variralo između 0,4
i 1,2 sata.
Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po
prestanku infuzije) dostizala je nivo između 3,2 i 45,5 µg/mL. Plazma
koncentracije gemcitabin osnovnog molekula po primjeni doze od 1000
mg/m²/30 minuta su veće od 5 μg/mL nakon približno 30 minuta po
završetku infuzije, i veće od 0,4 μg/mL nakon još sat vremena.
Distribucija
Volumen distribucije (centralni kompartman) iznosio je 12,4 L/m² kod
žena i 17,5 L/m² kod muškaraca. (interindividualna varijabilnost bila
je 91,9%). Volumen distribucije (periferni kompartman) iznosio je 47,4
L/m². Nije bilo razlika između polova u vrijednosti perifernog
volumena distribucije. Vezivanje za proteine plazme je bilo
zanemarljivo.
Poluvrijeme eliminacije je, zavisno od pola i starosti, variralo
između 42 i 94 minuta. Kod režima doziranja koji se preporučuje,
gemcitabin se skoro potpuno eliminiše u roku od 5–11 sati od početka
infuzije. Ako se gemcitabin primjenjuje jednom nedjeljno, akumulacije
lijeka nema.
Metabolizam
Gemcitabin se pod dejstvom citidin deaminaze brzo metaboliše u jetri,
bubrezima, krvi i drugim tkivima. Unutar ćelije, gemcitabin formira
monofosfate, difosfate i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih
se smatra da su dFdCDP i dFdCTP aktivni. U plazmi i urinu se ne nalaze
mjerljive količine ovih metabolita, koji se obrazuju unutar ćelije.
Primarni metabolit 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nije aktivan
i nalazi se u plazmi i urinu.
Ekskrecija
Sistemski klirens je, zavisno od pola i životnog doba, varirao od 29,2
L/h/m² do 92,2 L/h/m² (interindividualna varijabilnost bila je 52,2%).
Kod žena je klirens bio za oko 25% niži od klirensa kod muškaraca.
Mada brz, izgleda da klirens i kod muškaraca i kod žena opada sa
godinama. Prilikom primjene preporučenog doziranja od 1000 mg/m²
infuzijom u trajanju od 30 minuta, niže vrijednosti klirensa kod žena
i muškaraca ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina.
Izlučivanje preko urina: deo nepromenjenog gemcitabina izlučenog
urinom manji je od 10%.
Renalni klirens je bio 2 do 7 L/h/m².
Količina supstance koja se izluči u urinu tokom perioda od nedjelju
dana nakon primjene lijeka je 92-98%, od čega 99% čini dFdU, a 1% doze
se eliminiše u stolici.
Farmakokinetika dFdCTP
Ovaj metabolit se nalazi u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i
kinetika se odnosi na pomenute ćelije. Ćelijska koncentracija raste
proporcionalno dozama gemcitabina, od 35–350 mg/m²/30 min, što daje
ravnotežnu koncentraciju od 0,4–5 µg/mL. Kad koncentracije gemcitabina
u plazmi pređu 5 µg/mL, nivo dFdCTP se ne povećava, što ukazuje na to
da u ćelijama nastupa zasićenje.
Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7–12 sati.
Farmakokinetika dFdU
Maksimalna koncentracija u plazmi (3 - 15 minuta po završetku infuzije
1000 mg/m²/30 min): 28-52 µg/mL.
Najniža koncentracija poslije doza primijenjenih jednom nedjeljno:
0,07-1,12 µg/mL bez akumulacije.
Na trofaznom grafikonu koncentracije u funkciji vremena, terminalno
poluvrijeme eliminacije je 65 sati (u rasponu od 33-84 sata).
Formiranje dFdU iz osnovnog molekula gemcitabina: 91 i 98%.
Prosečni volumen distribucije (centralni): 18 L/m² (u rasponu od 11-22
L/m²).
Prosečni ravnotežni volumen distribucije (Vss): 150 L/m² (u rasponu od
96-228 L/m²).
Distribucija u ciljnim tkivima: proširena
Prosečni prividni klirens: 2,5 L/h/m² (u rasponu od 1-4 L/h/m²).
Izlučivanje urinom: potpuno
Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom
Kada se daje u kombinaciji sa paklitakselom, ne mijenja se
farmakokinetika niti gemcitabina niti paklitaksela.
Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom
Kada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, ne mijenja se
farmakokinetika gemcitabina.
Bubrežna insuficijencija
Blaga do umjerena bubrežna insuficijencija (GFR od 30 mL/min do 80
mL/min) nema značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima primjene višekratnih doza u periodu do 6 mjeseci koja
su obavljena na miševima i psima, pokazala su da je efekat supresije
hematopoeze bio zavistan od doze i vremenskog intervala primjene i bio
je reverzibilan.
Gemcitabin je pokazao mutagenost u jednom in vitro ispitivanju
mutagenosti i u in vivo mikronukleusnom ispitivanju koštane srži.
Dugoročna ispitivanja kancerogenog potencijala gemcitabina nisu vršena.
U studijama efekata na fertilitet, gemcitabin je izazvao reverzibilnu
hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nije uočen efekat na fertilitet
ženki miša.
Procjena eksperimentalnih studija na životinjama je pokazala
reproduktivnu toksičnost kao što su urođeni defekti i drugi efekti na
razvoj embriona ili fetusa, ili na tok gestacije ili na perinatalni i
postnatalni razvoj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Gemzar 200 mg prašak za rastvor za infuziju sadrži:
Manitol (E421)
Natrijum acetat (E262)
Hlorovodoničnu kiselinu (E507) (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH)
Gemzar 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju sadrži:
Manitol (E421)
Natrijumacetat (E262)
Hlorovodoničnu kiselinu (E507) (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih
navedenih u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice: 3 godine.
Rekonstituisan rastvor:
Pripremljen lijek je hemijski i fizički stabilan 24 sata na
temperaturi od 30ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba
upotrijebiti odmah po pripremanju. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
odgovornost za vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka i uslove prije
primjene snosi korisnik, a ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na
sobnoj temperaturi, osim ako je rekonstituisanje (kasnije
razblaživanje, po potrebi) izvršeno pod kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
Rastvor rekonstituisanog gemcitabina se ne smije čuvati u frižideru,
zbog mogućnosti pojave kristalizacije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorene bočice: čuvati na temperaturi do 30ºC.
Za uslove čuvanja rekonstituisanog rastvora vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tipa I, zatvorena gumenim zatvaračem i zapečaćena
aluminijumskim prstenom u kombinaciji sa polipropilenskom kapicom.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Upotreba:
Treba preduzeti uobičajene mjere predostrožnosti kada se priprema i
uništava rastvor za infuziju koji sadrži citostatske agense. Rukovanje
rastvorom za infuziju treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih
rukavica i mantila. Ukoliko ne postoji komora, uz pomenutu opremu
treba koristiti zaštitnu masku i naočare.
Ukoliko preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu
iritaciju. Oči treba odmah dobro isprati vodom. Ukoliko iritacija ne
prođe, obratite se lijekaru. Ukoliko se rastvor prospe po koži,
isprati dobro vodom.
Uputstvo za rastvaranje (i dalje razblaživanje):
Za rekonstituciju gemcitabina sterilnog praška upotrebljava se samo
rastvor natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa.
Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina
nakon rastvaranja je 40 mg/mL. Više koncentracije od 40 mg/mL mogu
dovesti do nepotpunog rastvaranja i stoga ih treba izbjegavati.
1. Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za
primjenu intravenskom infuzijom treba
koristiti aseptični metod.
2. Preparat se priprema dodavanjem 5mL sterilnog rastvora natrijum
hlorida 9 mg/mL (bez
konzervansa) na 200 mg, odnosno 25 mL sterilnog rastvora natrijum
hlorida 9 mg/mL (bez
konzervansa) na 1000 mg lijeka Gemzar. Ukupna zapremina nakon
rekonstitucije je 5,26 mL (za
bočicu sa 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu sa 1000 mg). Na taj
način se dobija koncentracija
gemcitabina od 38 mg/mL. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi
dalje razblaživanje sa sterilnim
rastvorom natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%),
bez konzervansa.
Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svijetlo žuti rastvor.
3. Nakon rastvaranja rastvor za infuziju treba vizuelno prekontrolisati
prije upotrebe na prisustvo čestica
ili promjenu boje. Ukoliko ima prisutnih nerastvorenih čestica rastvor
ne treba primijeniti.
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmegra d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Gemzar^(®) prašak za rastvor za infuziju, 200 mg, bočica, staklena, 1 x
200 mg: 2030/14/84 - 1325
Gemzar^(®) prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg, bočica, staklena, 1 x
1000 mg: 2030/14/85 - 1326
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Gemzar^(®) prašak za rastvor za infuziju, 200 mg, bočica, staklena, 1 x
200 mg: 14.02.2014. godine
Gemzar^(®) prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg, bočica, staklena, 1 x
1000 mg: 14.02.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA