+:-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+ |
| | GEMNIL, prašak za rastvor za infuziju, 200 mg, | |
| | | |
| | bočica staklena, 1 x 200 mg | |
| | | |
| | GEMNIL, prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg, | |
| | | |
| | bočica staklena 1 x 1000 mg | |
| +--------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Proizvođač: | VIANEX S.A. - PLANT C | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | 16th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grčka | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Podnosilac zahtjeva: | "OSMI RED-D" d.o.o. Podgorica | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81 000 | |
| | | Podgorica, Crna Gora | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| |
| +:---------------------------+:---------------------------+:-------------------------------+:-------------------------------------------------+ |
| | 1. NAZIV LIJEKA | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | GEMNIL, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju | |
| | | |
| | GEMNIL, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju | |
| +----------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | INN: | gemcitabin | |
| +----------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Aktivna supstanca: gemcitabin hidrohlorid | |
| | | |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 200 mg: | |
| | | |
| | Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida). | |
| | | |
| | Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: | |
| | | |
| | Jedna bočica sadrži 3,5 mg natrijuma. | |
| | | |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 1000 mg: | |
| | | |
| | Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida). | |
| | | |
| | Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: | |
| | | |
| | Jedna bočica sadrži 17,5 mg natrijuma. | |
| | | |
| | Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži 38 mg/ml gemcitabina. | |
| | | |
| | Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Prašak za rastvor za infuziju | |
| | | |
| | Bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4. KLINIČKI PODACI | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.1. Terapijske indikacije | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom. | |
| | | |
| | Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa. | |
| | | |
| | Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim | |
| | nemikrocelulamim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod | |
| | kojih je prisutan performans status 2. | |
| | | |
| | Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa | |
| | karboplatinorn, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 mjeseci bez ponovnog javljanja bolesti poslije terapije prve | |
| | linije na bazi platine. | |
| | | |
| | Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, | |
| | ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primjene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena | |
| | hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.2. Doziranje i način primjene | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gemcitabin treba da bude propisan samo od strane ljekara onkologa, specijalizovanog za primjenu hemioterapije u liječenju karcinoma. | |
| | | |
| | Preporučeno doziranje | |
| | | |
| | Karcinom bešike | |
| | | |
| | Kombinovana primjena | |
| | | |
| | Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 tjelesne površine, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se primjenjuje 1., 8. i 15. | |
| | dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m² daje prvog dana nakon primjene gemcitabina, odnosno | |
| | 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da | |
| | se redukuje i to na osnovu ispoljenog stepena toksičnosti kod pacijenta. | |
| | | |
| | Karcinom pankreasa | |
| | | |
| | Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² tjelesne površine, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se | |
| | mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. U sljedećim ciklusima, gemcitabin | |
| | se daje jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi prekid od nedjelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na | |
| | početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti. | |
| | | |
| | Nemikrocelularni karcinom pluća | |
| | | |
| | Monoterapija | |
| | | |
| | Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² tjelesne površine i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se | |
| | mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda od 3 nedjelje, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri | |
| | nedjelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene | |
| | toksičnosti. | |
| | | |
| | Kombinovana primjena: | |
| | | |
| | Preporučena doza gemcitabina u tronedjeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m² tjelesne površine i daje se intravenskom infuzijom u trajanju | |
| | od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a | |
| | na osnovu individualno ispoljene toksičnosti. | |
| | | |
| | Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75-100 mg/m² tjelesne površine jednom, na svake 3 nedjelje. | |
| | | |
| | Karcinom dojke | |
| | | |
| | Kombinovana primjena: | |
| | | |
| | Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m² tjelesne površine) daje 1. dana u obliku | |
| | intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m² tjelesne površine) daje intravenskom infuzijom tokom 30 | |
| | minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog | |
| | nivoa toksičnosti kod pacijenta. Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi | |
| | najmanje 1500 (x 10⁶/L). | |
| | | |
| | Karcinom ovarijuma | |
| | | |
| | Kombinovana primjena: | |
| | | |
| | U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² tjelesne površine, a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od | |
| | 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od | |
| | 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod | |
| | pacijenta. | |
| | | |
| | Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usljed pojave toksičnosti | |
| | | |
| | Prilagođavanje doze usljed nehematološke toksičnosti | |
| | | |
| | Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti | |
| | redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno posmatrano, u slučaju ozbiljne | |
| | nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u | |
| | zavisnosti od procjene ordinirajućeg ljekara. Doziranje treba obustaviti dok toksični efekti ne prođu po mišljenju ordinirajućeg ljekara. | |
| | | |
| | Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak | |
| | karakteristika lijeka. | |
| | | |
| | Prilagođavanje doze usljed hematološke toksičnosti | |
| | | |
| | Započinjanje ciklusa: | |
| | | |
| | U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita prije početka primjene svake doze. Apsolutni | |
| | broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 10⁶/L), a broj trombocita mora biti 100000 (x 10⁶/L) prije započinjanja ciklusa. | |
| | | |
| | U toku ciklusa: | |
| | | |
| | Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smjernicama iz sljedećih tabela: | |
| | | |
| | +----------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma bešike, NSCLC | | |
| | | i karcinoma pankreasa, primjenjuje se kao monoterapija ili u kombinaciji sa | | |
| | | cisplatinom | | |
| | +:=======================:+:===================+:===================+:==================:+ | |
| | | Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita | % standardne doze | | |
| | | (x10⁶/L) | | (x10⁶/L) | | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | > 1000 | i | > 100000 | 100 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | 500 – 1000 | ili | 50000 – 100000 | 75 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | < 500 | ili | < 50000 | Preskočiti dozu٭ | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | |
| | ٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa prije nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x10⁶/L), a | |
| | broj trombocita dostigne 50000 (x10⁶/L). | |
| | | |
| | +----------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma dojke, | | |
| | | primijenjene u kombinaciji sa paklitakselom | | |
| | +:=======================:+:===================+:===================+:==================:+ | |
| | | Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita | % standardne doze | | |
| | | (x10⁶/L) | | (x10⁶/L) | | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | ≥ 1200 | i | > 75000 | 100 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | 1000 - < 1200 | ili | 50000 – 75000 | 75 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | 700 - < 1000 | i | ≥ 50000 | 50 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | < 700 | ili | < 50000 | Preskočiti dozu٭ | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | |
| | * Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj | |
| | granulocita dostigne najmanje 1500 (x10⁶/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x10⁶/L). | |
| | | |
| | +----------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma ovarijuma, | | |
| | | primijenjene u kombinaciji sa karboplatinom | | |
| | +:=======================:+:===================+:===================+:==================:+ | |
| | | Ukupan broj granulocita | | Broj trombocita | % standardne doze | | |
| | | (x10⁶/L) | | (x10⁶/L) | | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | ≥ 1500 | i | ≥ 100000 | 100 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | 1000 - < 1500 | ili | 75000 – 100000 | 50 | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | < 1000 | ili | < 75000 | Preskočiti dozu٭ | | |
| | +-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | |
| | ٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj | |
| | granulocita dostigne najmanje 1500 (x10⁶/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x10⁶/L). | |
| | | |
| | Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama | |
| | | |
| | Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sljedeće manifestacije hematološke toksičnosti: | |
| | | |
| | • Apsolutni broj granulocita < 500 x 10⁶/L duže od 5 dana | |
| | | |
| | • Apsolutni broj granulocita < 100 x 10⁶/L duže od 3 dana | |
| | | |
| | • Febrilna neutropenija | |
| | | |
| | • Broj trombocita < 25000 x 10⁶/L | |
| | | |
| | • Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedjelju dana zbog toksičnosti. | |
| | | |
| | Način primjene | |
| | | |
| | Podnošljivost primjene lijeka gemcitabin tokom infuzije je dobra, te se lijek može primjenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do | |
| | ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Poslije primjene lijeka pacijent | |
| | mora biti pod strogim nadzorom. | |
| | | |
| | Za uputstva o rekonstituciji, vidjeti odjeljak 6.6. | |
| | | |
| | Posebne populacije | |
| | | |
| | Pacijenti sa oštećenjem jetre ili bubrega | |
| | | |
| | Treba biti oprezan prilikom primjene gemcitabina kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega usljed nedovoljnih podataka iz kliničkih | |
| | studija koji bi dali jasne smjernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). | |
| | | |
| | Starija populacija (>65 godina) | |
| | | |
| | Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje | |
| | doze izuzev već preporučenog za sve pacijente (vidjeti odjeljak 5.2). | |
| | | |
| | Pedijatrijska populacija (< 18 godina) | |
| | | |
| | Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece ispod 18 godina usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.3. Kontraindikacije | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Preosjetljivost na gemcitabin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u lijeku. | |
| | | |
| | Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6). | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.4. Posebna upozorenja i mjere oprijeza pri upotrebi lijeka | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Pokazano je da produžavanje trajanja infuzije i povećanje frekvence doziranja pojačava toksičnost. | |
| | | |
| | Hematološka toksičnost | |
| | | |
| | Gemcitabin vrši supresiju funkcije kostne srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom. Prije svake primjene doze | |
| | lijeka mora se provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti privremeni prekid ili modifikaciju terapije kada se | |
| | otkrije indukovana depresija kostne srži (vidjeti odjeljak 4.2). Ipak, mijelosuprijesija nije dugotrajna i uglavnom ne zahtijeva smanjenje | |
| | doze i još rjeđe zahtijeva prekid terapije. | |
| | | |
| | Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje po prestanku terapije gemcitabinom. Terapiju treba započeti obazrivo kod | |
| | pacijenata sa kompromitovanom funkcijom kostne srži. Kao i kod primjene drugih citostatika, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne | |
| | supresije funkcije kostne srži kada se gemcitabin primjenjuje sa drugom hemioterapijom. | |
| | | |
| | Oštećenje funkcije jetre i bubrega | |
| | | |
| | Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom | |
| | jetre može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti jetre. | |
| | | |
| | Potrebno je periodično provjeravati funkciju jetre i bubrega (uključujući i virusološke testove). | |
| | | |
| | Gemcitabin treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer ne postoji dovoljno podataka iz | |
| | kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka o doziranju kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | | |
| | Istovremena primjena radioterapije | |
| | | |
| | Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) – prijavljena je toksičnost (vidjeti odjeljak | |
| | 4.5). | |
| | | |
| | Žive vakcine | |
| | | |
| | Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine ne preporučuju se kod pacijenta na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak | |
| | 4.5). | |
| | | |
| | Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije | |
| | | |
| | Zabiljeleženi su slučajevi Sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) sa potencijalno ozbiljnim posljedicama kod pacijenata | |
| | koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Akutna hipertenzija i epileptični napad su | |
| | zabilježeni kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se javio PRES, ali takođe i drugi simptomi kao što su glavobolja, | |
| | letargija, konfuzija i sljepilo mogu biti prisutni. Dijagnozu je najpogodnije potvrditi magnetnom rezonancom (eng. magnetic resonance | |
| | imaging, MRI). PRES je obično reverzibilan i prestaje primjenom adekvatnih suportivnih mjera. Ako se razvije PRES tokom terapije, treba | |
| | obustaviti dalju primjenu gemcitabina i preduzeti suportivne mjere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepiletičnu terapiju. | |
| | | |
| | Kardiovaskularni poremećaji | |
| | | |
| | Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa | |
| | | |
| | ovim poremećajima u anamnezi. | |
| | | |
| | Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (eng. Capillary leak syndrom) | |
| | | |
| | Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji | |
| | sa drugim hemioterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.8). Stanje je obično izliječivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće liječi, ali su | |
| | prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog | |
| | prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast tjelesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna | |
| | bubrežna insuficijencija i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povišene kapilarne propustljivosti, gemcitabin se | |
| | mora obustaviti i primijeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim | |
| | ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih. | |
| | | |
| | Respiratorni poremećaji | |
| | | |
| | Efekti na plućima, koji ponekad mogu biti ozbiljni (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili akutni respiratomi distres | |
| | sindrom (ARDS)), mogu se javiti udruženi sa terapijom gemcitabinom. Etiologija ovih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave, treba razmotriti | |
| | mogućnost prekida terapije. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi. | |
| | | |
| | Renalni sistem | |
| | | |
| | Hemolitički uremijski sindrom | |
| | | |
| | Klinički nalazi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) se rijetko javljaju (na osnovu podataka dobijenih nakon stavljanja lijeka u promet) | |
| | kod pacijenata koji primaju gemcitabin (vidjeti odjeljak 4.8). HUS može biti poremećaj opasan po život. Terapija gemcitabinom se mora | |
| | prekinuti čim se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje vrijednosti hemoglobina uz istovremenu | |
| | trombocitopeniju, porast vrijednosti serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH, što može biti pokazatelj pojave hemolitičkog | |
| | uremijskog sindroma. Uprkos prekidu terapije, poremećaj funkcije bubrega može da postane ireverzibilan i da zahtijeva dijalizu. | |
| | | |
| | Fertilitet | |
| | | |
| | U eksperimentalnim studijama kod životinja, gemcitabin je izazvao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga | |
| | se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme terapije i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti | |
| | nakon liječenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme prije terapije gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.6). | |
| | | |
| | Natrijum | |
| | | |
| | Lijek Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x (200mg) sadrži 3,5 mg (˂ 1 mmol) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je bez natrijuma. | |
| | | |
| | Lijek Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x (1000mg) sadrži 17,5 mg (˂ 1 mmol) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je bez | |
| | natrijuma. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ispitivanja interakcija sa gemcitabinom nijesu sprovođena (vidjeti odjeljak 5.2). | |
| | | |
| | Radioterapija | |
| | | |
| | Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa terapijom ovakvog | |
| | modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja | |
| | radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osjetljivost na | |
| | radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gdje je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m² tokom 6 uzastopnih nedjelja zajedno sa | |
| | radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i | |
| | potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu | |
| | zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm³). Studije koje su potom objavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u nižoj | |
| | dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost (kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća). | |
| | Ispitivano je torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primjenu gemcitabina (600 mg/m², 4 puta) i cisplatina (80 mg/m², 2 puta) tokom 6 | |
| | nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvijek nije utvrđena za sve tipove | |
| | tumora. | |
| | | |
| | Sukcesivna radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti kada se gemcitabin | |
| | primijeni u periodu dužem od 7 dana prije ili poslije zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (»radiation recall«). | |
| | Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana nakon | |
| | zračenja. | |
| | | |
| | Ostećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe | |
| | gemcitabina kako kod istovremene tako i kod sukcesivne radioterapije. | |
| | | |
| | Ostale interakcije | |
| | | |
| | Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim | |
| | ishodom, posebno kod pacijenata sa imunosupresijom. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Trudnoća | |
| | | |
| | Nema odgovarajućih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lijek | |
| | ispoljava reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja | |
| | gemcitabina, ovaj lijek ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savjetovati da ne ostaju u | |
| | drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obavijeste ljekara o tome. | |
| | | |
| | Dojenje | |
| | | |
| | Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko, tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu | |
| | | |
| | isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti. | |
| | | |
| | Fertilitet | |
| | | |
| | U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa uzrokovao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji | |
| | su na terapiji gemcitabinom ne savjetuje planiranje potomstva tokom i 6 mjeseci poslije terapije, kao i da potraže savjete o | |
| | kriokonzervaciji sperme prije terapije zbog mogućeg steriliteta usljed terapije gemcitabinom. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ne postoje studije o uticaju gemcitabina na sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, gemcitabin može da | |
| | izazove blagu do umjerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju vozilima i ne | |
| | koriste mašine dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.8. Neželjena dejstva | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Najčešće neželjene reakcije na terapiju gemcitabinom su mučnina, sa ili bez povraćanja, povećanje vrijednosti transaminaza jetre (AST/ALT) | |
| | i alkalne fosfataze, registrovani kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su zabilježene kod oko 50% pacijenata; dispnea je | |
| | uočena kod 10-40% pacijenata (učestalost je bila najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske reakcije na koži javljaju se kod | |
| | oko 25% pacijenata, a kod oko 10% pacijenata su praćene svrabom. | |
| | | |
| | Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (vidjeti odjeljak 4.4). Neželjene | |
| | reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | | |
| | Podaci iz kliničkih studija | |
| | | |
| | Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sljedeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), | |
| | rijetka (≥1/10000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10000) i nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). | |
| | | |
| | Dolje navedena neželjena dejstva i njihova učestalost baziraju se na podacima iz kliničkih studija. U | |
| | | |
| | okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti: | |
| | | |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
| | | |
| | Veoma česta: leukopenija (neutropenija gradus 3 = 19,3%; gradus 4 = 6%); supresija koštane srži je najčešće blaga ili umjerena i najčešće | |
| | zahvata granulocitnu lozu (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4); trombocitopenija; anemija. | |
| | | |
| | Česta: febrilna neutropenija | |
| | | |
| | Veoma rijetka: trombocitoza | |
| | | |
| | Imunološki poremećaji | |
| | | |
| | Veoma rijetka: anafilaktoidna reakcija | |
| | | |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| | | |
| | Česta: anoreksija | |
| | | |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| | | |
| | Česta: glavobolja, nesanica, somnolencija | |
| | | |
| | Povremena: cerebrovaskularni događaji | |
| | | |
| | Veoma rijetka: sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | | |
| | Kardiološki poremećaji | |
| | | |
| | Povremena: aritmije, uglavnom supraventrikularne, srčana insuficijencija | |
| | | |
| | Rijetka: infarkt miokarda | |
| | | |
| | Vaskularni poremećaji | |
| | | |
| | Rijetka: klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene, hipotenzija | |
| | | |
| | Veoma rijetka: sindrom povećane kapilarne propustljivosti (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | | |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| | | |
| | Veoma česta: dispnea (najčešće blaga i prolazi brzo bez terapije) | |
| | | |
| | Česta: kašalj, rinitis | |
| | | |
| | Povremena: intersticijalni pneumonitis (vidjeti odjeljak 4.4), bronhospazam - najčešće blag i prolazan, ali može biti neophodna | |
| | parenteralna terapija | |
| | | |
| | Rijetka: edem pluća, respiratorni distres sindrom kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| | | |
| | Veoma česta: povraćanje, mučnina | |
| | | |
| | Česta: dijareja, stomatitis i ulceracije u ustima, konstipacija | |
| | | |
| | Veoma rijetka: ishemijski kolitis | |
| | | |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| | | |
| | Veoma česta: povećanje vrijednosti hepatičkih transaminaza (AST i ALT) i alkalne fosfataze | |
| | | |
| | Česta: porast bilirubina | |
| | | |
| | Povremena: ozbiljna hepatotoksičnost, ukljčujući insuficijenciju jetre i smrt | |
| | | |
| | Rijetka: porast gama-glutamil transferaze (GGT) | |
| | | |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | |
| | | |
| | Veoma česta: alergijski osip (često praćen svrabom), alopecija | |
| | | |
| | Česta: svrab, preznojavanje | |
| | | |
| | Rijetka: teške kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i bulozne kožne reakcije, ulceracije, formiranje bolnih vezikula i rana, perutanje | |
| | kože | |
| | | |
| | Veoma rijetka: toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnson-ov sindrom | |
| | | |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | |
| | | |
| | Česta: bol u leđima i mialgija | |
| | | |
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
| | | |
| | Veoma česta: blaga proteinurija; hematurija | |
| | | |
| | Povremena: insuficijencija bubrega (vidjeti odjeljak 4.4), hemolitičko-uremijski sindrom (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| | | |
| | Veoma česta: simptomi slični gripu koji se najčešće ispoljavaju kao groznica, glavobolja, drhtavica, mialgija, astenija i anoreksija. | |
| | Postoje podaci o pojavi kašlja, rinitisa, malaksalosti, znojenja i problema sa spavanjem. Edem/periferni edem – uključujući edem lica. | |
| | Najčešće je prolazan nakon prestanka terapije. | |
| | | |
| | Česta: groznica, astenija, drhtavica | |
| | | |
| | Rijetka: reakcija na mjestu primjene, obično blaga | |
| | | |
| | Povrede, trovanja i hirurške i medicinske procedure | |
| | | |
| | Rijetka: radijaciona toksičnost (vidjeti odjeljak 4.5); radiation recall (poremećaji i oštećenja koji se mogu javiti i više mjeseci nakon | |
| | završenog zračenja - na primjer, radijacioni dermatitis). | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Kombinovana primjena kod karcinoma dojke | |
| | | |
| | Učestalost pojave hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, bila je povećana kada se gemcitabin primjenjivao u | |
| | kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom pojavom infekcija ili | |
| | hemoragijskih poremećaja. Povećana je incidenca pojave zamora i febrilne neutropenije kada se gemcitabin koristio u kombinaciji sa | |
| | paklitakselom. Kada nije udružen sa anemijom, zamor nestaje poslije prvog ciklusa. | |
| | | |
| | +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Neželjeni događaji gradusa 3 i 4 | | |
| | | | | |
| | | paklitaksel vs. gemcitabin + paklitaksel | | |
| | +:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+ | |
| | | | Broj (%) pacijenata | | |
| | | +---------------------------------------+---------------------------------------+ | |
| | | | Paklitaksel grupa (N=259) | Gemcitabin + paklitaksel grupa | | |
| | | | | (N=262) | | |
| | | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | | Gradus 3 | Gradus 4 | Gradus 3 | Gradus 4 | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Anemija | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Trombocitopenija | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Neutropenija | 11 (4,2) | 17 (6,6)٭ | 82 (31,3) | 45 (17,2)* | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Ne-laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Febrilna | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) | | |
| | | neutropenija | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Zamor | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Dijareja | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Motorna | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) | | |
| | | neuropatija | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Senzorna | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) | | |
| | | neuropatija | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | |
| | * Neutropenija gradusa 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, odnosno kod 5% | |
| | pacijenata na monoterapiji paklitakselom. | |
| | | |
| | Kombinovana primjena kod karcinoma bešike | |
| | | |
| | +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Neželjeni događaji gradusa 3 i 4 | | |
| | | | | |
| | | MVAC vs. gemcitabin + cisplatin | | |
| | +:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+ | |
| | | | Broj (%) pacijenata | | |
| | | +---------------------------------------+---------------------------------------+ | |
| | | | MVAC (metotreksat, vinblastin, | Grupa gemcitabin + cisplatin (N=200) | | |
| | | | doksorubicin i cisplatin) grupa | | | |
| | | | (N=196) | | | |
| | | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | | Gradus 3 | Gradus 4 | Gradus 3 | Gradus 4 | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Anemija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Trombocitopenija | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Ne-laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Mučnina i | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) | | |
| | | povraćanje | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Dijareja | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Infekcije | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Stomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | |
| | Kombinovana primjena kod karcinoma ovarijuma | |
| | | |
| | +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | Neželjeni događaji gradusa 3 i 4 | | |
| | | | | |
| | | karboplatin vs. gemcitabin + karboplatin | | |
| | +:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+ | |
| | | | Broj (%) pacijenata | | |
| | | +---------------------------------------+---------------------------------------+ | |
| | | | Grupa karboplatin (N=174) | Grupa gemcitabin + karboplatin | | |
| | | | | (N=175) | | |
| | | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | | Gradus 3 | Gradus 4 | Gradus 3 | Gradus 4 | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Anemija | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Neutropenija | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Trombocitopenija | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Leukopenija | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Ne-laboratorijski | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Hemoragija | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | 0 (0,0) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Febrilna | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | 0 (0,0) | | |
| | | neutropenija | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | Infekcija bez | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (0,6) | | |
| | | neutropenije | | | | | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | | |
| | Senzorna neuropatija se takođe češće javlja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu | |
| | | |
| | koja je dobijala samo karboplatin. | |
| | | |
| | Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva | |
| | | |
| | Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik | |
| | primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska | |
| | sredstva Crne Gore (CALIMS): | |
| | | |
| | Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore | |
| | | |
| | Odjeljenje za farmakovigilancu | |
| | | |
| | Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica | |
| | | |
| | tel: +382 (0) 20 310 280 | |
| | | |
| | fax: +382 (0) 20 310 581 | |
| | | |
| | www.calims.me | |
| | | |
| | nezeljenadejstva@calims.me | |
| | | |
| | putem IS zdravstvene zaštite | |
| | | |
| | 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Nema poznatih antidota kod predoziranja gemcitabinom. Doze u visini do 5700 mg/m² primijenjene intravenskom infuzijom preko 30 minuta svake | |
| | 2 nedjelje imaju klinički prihvatljivu toksičnost. Ukoliko dođe do predoziranje, treba pratiti broj krvnih ćelija pacijenata i ako je | |
| | potrebno, dati potpornu terapiju. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.1. Farmakodinamski podaci | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+ |
| | Farmakoterapijska grupa: | Analozi pirimidina | |
| +---------------------------------------------------------+--------------------------------+--------------------------------------------------+ |
| | ATC kod: | L01BC05 | |
| +---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama | |
| | | |
| | Gemcitabin pokazuje značajno citoksično dejstvo na razne kulture tumorskih ćelija mišjeg i humanog porijekla. Dejstvo gemcitabina je | |
| | fazno-specifično, prvenstveno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i pod određenim uslovima blokira progresiju ćelija | |
| | iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvo gemcitabina zavisi od koncentracije i vremena. | |
| | | |
| | Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima | |
| | | |
| | U modelima tumora kod životinja, antitumorsko dejstvo gemcitabina zavisi od režima primjene. Kada se uzima dnevno, zabilježen je visok | |
| | mortalitet kod životinja, ali sa minimalnim antitumorskim efektom. Međutim, kada se primjenjuje svakog trećeg ili četvrtog dana, gemcitabin | |
| | se može davati u dozi koja nije letalna, pri čemu ima značajno antitumorsko dejstvo na široki spektar tumora kod miševa. | |
| | | |
| | Mehanizam dejstva | |
| | | |
| | Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno, posredstvom | |
| | nukleozid kinaza do aktivnih difosfat- (dFdCDP) i trifosfat- (dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina nastaje usljed | |
| | inhibicije sinteze DNK dvostrukim mehanizmom, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je jedina | |
| | odgovorna za katalizu reakcija kojima se generišu deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP | |
| | prouzrokuje smanjenje koncentracija deoksinukleozida uopšte, a posebno dCTP. Drugo, dFdCTP ulazi u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u | |
| | DNK (samopotenciranje). | |
| | | |
| | Na isti način, mala količina gemcitabina se takođe može ugraditi u RNK. Stoga, smanjenje intracelularne koncentracije dCTP pojačava | |
| | inkorporisanje dFdCTP u DNK. Enzim DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Poslije | |
| | inkorporacije gemcitabina u DNK, lanac DNK se uvećava za jedan dodatni nukleotid. Ovo uvećanje je esencijalno i dovodi do potpune | |
| | inhibicije dalje sinteze DNK (maskirana terminacija lanca). Poslije inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranu | |
| | ćelijsku smrt poznatu kao apoptoza. | |
| | | |
| | Klinički podaci | |
| | | |
| | Karcinom mokraćne bešike | |
| | | |
| | Randomizovana studija III faze na 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela nije pokazala razlike između dvije | |
| | terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin vs metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u smislu medijane preživljavanja (12,8 | |
| | odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) i odgovoru na terapiju (49,4% odnosno | |
| | 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti od MVAC. | |
| | | |
| | Karcinom pankreasa | |
| | | |
| | U randomizovanoj studiji III faze koja je uključila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, pokazano je | |
| | statistički značajno poboljšanje kliničke koristi kod terapije gemcitabinom u odnosu na terapiju 5-fluorouracilom (23,8% odnosno 4,8%, | |
| | p=0,0022). Isto tako, pokazano je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 0,9 na 2,3 mjeseca, log-rank | |
| | p<0,0002) i statistički značajno produženje medijane preživljavanja (sa 4,4 na 5,7 mjeseci, log-rank p<0,0024) kod pacijenata liječenih | |
| | gemcitabinom u poređenju sa pacijentima liječenim 5-fluorouracilom. | |
| | | |
| | Nemikrocelularni karcinom pluća | |
| | | |
| | U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim | |
| | nemikrocelularnim karcinomom pluća, kombinovana terapija cisplatin/gemcitabin u odnosu na monoterapiju cisplatinom, pokazala je | |
| | statistički značajno poboljšanje odgovora (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti | |
| | (sa 3,7 na 5,6 mjeseci, log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje medijane preživljavanja (sa 7,6 na 9,1 mjeseci, log-rank | |
| | p<0,004) bilo je zabilježeno kod pacijenata liječenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili liječeni | |
| | cisplatinom. | |
| | | |
| | U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nemikrocelularnog karcinoma pluća, | |
| | kombinovana terapija cisplatin/gemcitabin u odnosu na kombinaciju cisplatin/etopozid, pokazala je statistički značajno poboljšanje | |
| | odgovora (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 4,3 na 6,9 mjeseci, p=0,014) | |
| | bilo je primijećeno kod pacijenata koji su bili liječeni kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili | |
| | liječeni kombinacijom etopozid/cisplatin. U obije studije podnošljivost je bila slična u ispitivanim grupama. | |
| | | |
| | Karcinom ovarijuma | |
| | | |
| | U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijentkinja sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma sa relapsom od najmanje 6 | |
| | mjeseci po završetku terapije sa jedinjenjima platine, bili su randomizovani na grupu koja je dobijala terapiju gemcitabin/karboplatin | |
| | (GCb) i na grupu koja je dobijala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 5,8 | |
| | na 8,6 mjeseci (log-rank p=0,0038) zabilježeno je kod pacijentkinja liječenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su dobijale Cb. | |
| | Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb grupi naspram 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i medijana preživljavanja od 18 mjeseci (GCb) naspram | |
| | 17,3 (Cb) (p=0,73), favorizuje GCb grupu. | |
| | | |
| | Karcinom dojke | |
| | | |
| | U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom | |
| | dojke sa relapsom nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, gemcitabin je u kombinaciji sa paklitakselom pokazao statistički značajno | |
| | produženje vremena do progresije bolesti (sa 3,98 na 6,14 mjeseci, log-rank p=0,0002) u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Poslije 377 | |
| | smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je bilo 18,6 mjeseci vs 15,8 mjeseci log-rank p=0,0489, HR 0,82) i ukupan odgovor (41,4% odnosno | |
| | 26,2%, p=0,0002) kod pacijenata liječenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel, u odnosu na monoterapiju paklitakselom. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.2. Farmakokinetički podaci | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana na 353 pacijenta u okviru 7 studija, od čega je bilo 121 žena i 232 muškarca, starosti od 29 do | |
| | 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35%. Raspon | |
| | ispitivanih doza je od 500 do 2592 mg/m², a vrijeme trajanja infuzije varira od 0,4 do 1,2 sata. | |
| | | |
| | Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) je 3,2 do 45,5 mikrograma/mL. Poslije doze od | |
| | 1000 mg/m²/30 min, koncentracija osnovnog lijeka u plazmi je veća od 5 mikrograma/mL u periodu od oko 30 minuta po završetku infuzije, a | |
| | veća od 0,4 mikrograma/mL nakon još sat vremena. | |
| | | |
| | Distribucija | |
| | | |
| | Volumen distribucije (centralni kompartment): 12,4 L/m² kod žena i 17,5 L/m² kod muškaraca (interindividualna varijabilnost među | |
| | ispitanicima bila je 91,9%). Volumen distribucije (periferni kompartment): 47,4 L/m² i nije bilo razlika izmedu žena i muškaraca. | |
| | | |
| | Vezivanje za proteine plazme je bilo zanemarljivo. | |
| | | |
| | Poluvrijeme eliminacije: kreće se u opsegu od 42 do 94 minuta zavisno od uzrasta i pola. Za preporučenu šemu doziranja, eliminacija | |
| | gemcitabina bi trebalo da bude potpuna tokom 5-11 sati od početka infuzije. Kada se primjenjuje jednom nedjeljno, gemcitabin se ne | |
| | akumulira. | |
| | | |
| | Metabolizam | |
| | | |
| | Gemcitabin se brzo metaboliše djelovanjem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima. | |
| | | |
| | Intracelularnim metabolizmom gemcitabina nastaje gemcitabin -monofosfat, -difosfat i -trifosfat (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se | |
| | dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu detektovani u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, | |
| | 2’-deoksi-2’,2’- difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu. | |
| | | |
| | Izlučivanje | |
| | | |
| | Sistemski klirens je u rasponu od 29,2 L/sat/m² do 92,2 L/h/m², u zavisnosti od pola i uzrasta (interindividualna varijabilnost je bila | |
| | 52,2%). Klirens kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako je visok, klirens opada i kod muškaraca i kod žena sa godinama | |
| | starosti. Za preporučenu dozu gemcitabina u iznosu od 1000 mg/m² datu putem infuzije u trajanju od 30 minuta, manje vrijednosti klirensa | |
| | kod žena i muškaraca ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina. | |
| | | |
| | Urinarna ekskrecija: manje od 10% se izlučuje kao neizmijenjeni lijek. | |
| | | |
| | Renalni klirens bio je 2 do 7 L/h/m². | |
| | | |
| | Tokom jedne nedjelje nakon primjene lijeka, 92-98% doze gemcitabina se eliminiše, 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se | |
| | izlučuje putem fecesa. | |
| | | |
| | Kinetika dFdCTP | |
| | | |
| | Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi; sljedeće informacije se odnose na ove ćelije. Intracelularna | |
| | koncentracija se povećava proporcionalno sa dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30min, što daje koncentracije u ravnotežnom stanju od 0,4-5 | |
| | mikrograma/mL. Pri koncentraciji gemcitabina u plazmi većoj od 5 mikrograma/mL, vrijednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u | |
| | ovim ćelijama došlo do saturacije. | |
| | | |
| | Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7 – 12 časova. | |
| | | |
| | Kinetika dFdU | |
| | | |
| | Maksimalna koncentracija u plazmi (3-15 minuta nakon završetka 30-minutne infuzije, 1000 mg/m²): 28-52 | |
| | | |
| | mikrograma/mL. Najniža koncentracija nakon doziranja jednom nedjeljno: 0,07-1,12 mikrograma/mL, bez vidljive kumulacije lijeka. Na | |
| | trofaznoj krivoj koja pokazuje koncentraciju lijeka u plazmi u vremenu, prosječno poluvrijeme eliminacije terminalne faze iznosi 65 h | |
| | (raspon od 33 do 84 h). | |
| | | |
| | Formiranje dFdU od osnovnog jedinjenja: 91% – 98%. | |
| | | |
| | Srednji volumen distribucije u centralnom odjeljku: 18 L/m² (raspon 11-22 L/m²). | |
| | | |
| | Srednji volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 150 L/ m² (raspon 96-228 L/m²). | |
| | | |
| | Distribucija u tkiva: opsežna. | |
| | | |
| | Srednji prividni klirens: 2,5 L/h/m² (raspon 1-4 L/h/m²). | |
| | | |
| | Urinarna ekskrecija: potpuna. | |
| | | |
| | Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom | |
| | | |
| | Kombinovana terapija ne mijenja farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela. | |
| | | |
| | Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom | |
| | | |
| | Kada je bio primijenjen u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se nije mijenjala. | |
| | | |
| | Oštećenje funkcije bubrega | |
| | | |
| | Blaga do umjerena insuficijencija bubrega (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nije imala konzistentan, značajan efekat na farmakokinetiku | |
| | gemcitabina. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | U studijama ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci kod miševa i pasa, glavni nalaz je bio očekivana i dozno zavisna supresija | |
| | hematopoeze, koja je bila reverzibilna. | |
| | | |
| | Gemcitabin je mutagen u in vitro testovima mutacije i u in vivo mikronukleusnom testu kostne srži. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja | |
| | karcinogenog potencijala na životinjama. | |
| | | |
| | U studijama fertiliteta, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nije zabilježen efekat na fertilitet | |
| | ženki. | |
| | | |
| | Procjena eksperimentalnih studija na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, npr. defekti na rođenju i drugi efekti na razvoj | |
| | embriona ili fetusa, tok gestacije ili perinatalni i postnatalni razvoj. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Manitol (E421) | |
| | | |
| | Natrijum acetat (E262) | |
| | | |
| | Hlorovodonična kiselina (E507) (za regulisanje pH) | |
| | | |
| | Natrijum hidroksid (E524) ) (za regulisanje pH) | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.2. Inkompatibilnosti | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.3. Rok upotrebe | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Neotvorena bočica: 3 godine. | |
| | | |
| | Rastvor posle rekonstitucije: | |
| | | |
| | Hemijska i fizička stabilnost je dokazana 24 sata posle rekonstitucije na temperaturi do 25°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, | |
| | rekonstituisan rastvor treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost | |
| | korisnika. | |
| | | |
| | Rekonstituisani rastvori gemcitabina ne smiju se čuvati u frižideru, jer se može javiti kristalizacija. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Lijek čuvati van vidokruga i domašaja djece. | |
| | | |
| | Neotvorena bočica: ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. | |
| | | |
| | Za uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (tip I) sa gumenim zatvaračem, Al prstenom i PP flip-off poklopcem. | |
| | | |
| | Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koja se nalazi u zaštitnom plastičnom bezbojnom omotaču. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Rukovanje | |
| | | |
| | Uobičajene mjere opreza za citostatične agense moraju se poštovati pri pripremanju i odlaganju infuzionog rastvora. Rukovanje infuzionim | |
| | rastvorom mora da se odvija u bezbjednosnom boksu uz upotrebu zaštitne odjeće i rukavica. Ako nisu dostupni bezbjednosni boksevi, mora se | |
| | koristiti zaštitna maska i naočare. | |
| | | |
| | Ako preparat dođe u kontakt sa očima, može se javiti ozbiljna iritacija. Oči treba isprati odmah i temeljno vodom. Ako iritacija traje | |
| | duže, treba konsultovati ljekara. Ako dođe do rasipanja rastvora po koži, treba temeljno isprati vodom. U slučajevima kontakta praška ili | |
| | rastvora sa kožom ili sluzokožom, kontaktna površina se mora odmah i pažljivo isprati vodom. | |
| | | |
| | Uputstvo za rekonstituciju (i dalje razblaživanje lijeka, ukoliko je potrebno) | |
| | | |
| | Jedini odobreni rastvarač za rekonstituciju sterilnog praška gemcitabina je natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) sterilni rastvor (bez | |
| | konzervansa). Inkompatibilija sa drugim ljekovima nije potvrđena, ali ipak nije preporučljivo miješati gemcitabin sa drugim ljekovima kada | |
| | je rekonstituisan. Prema rastvorljivosti, maksimalna koncentracija gemcitabina poslije rekonstitucije je 38 mg/ml. Rekonstitucija sa | |
| | koncentracijama većim od 38 mg/ml može da rezultira nekompletnim rastvaranjem i treba je izbjegavati. | |
| | | |
| | 1. Rekonstituciju i dalje razblaživanje gemcitabina za primjenu putem intravenske infuzije vršiti pod aseptičnim uslovima. | |
| | | |
| | 2. Za rekonstituciju, dodati 5 ml sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, u bočicu od 200 mg; ili 25 ml | |
| | sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, u bočicu od 1000 mg. Ukupna zapremina poslije rekonstitucije je 5,26 | |
| | ml (200 mg) odnosno 26,3 ml (1000 mg). Ovo daje koncentraciju gemcitabina od 38 mg/ml, koja uključuje količinu za rastvor liofiliziranog | |
| | praška. Promućkati do rastvaranja. Dalje razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, može da se | |
| | nastavi. Rekonstituisan rastvor je bistar, bezbojan do slabožut. | |
| | | |
| | 3. Rekonstituisani rastvor treba primijeniti odmah. Ukoliko je pripremljen u aseptičnim uslovima, može se čuvati na sobnoj temperaturi | |
| | (20°-25°C) i primijeniti u roku od 24 sata.Odbaciti neiskorišćene količine. Rastvor gemcitabina ne treba čuvati u frižideru, jer može doći | |
| | do pojave kristalizacije. | |
| | | |
| | 4. Parenteralne medicinske proizvode treba pregledati vizuelno na prisustvo čestica i promjenu boje prije primjene. Ako su uočene čestice, | |
| | ne treba primijeniti rastvor. | |
| | | |
| | Odlaganje materijala | |
| | | |
| | Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba uništiti u skladu sa važećim propisima. | |
| | | |
| | 6.7. Režim izdavanja lijeka | |
| | | |
| | Ograničen recept. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 7. NOSILAC DOZVOLE | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | "OSMI RED-D" d.o.o. Podgorica | |
| | | |
| | Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81 000 Podgorica, Crna Gora | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 200 mg, bočica staklena, 1x200 mg: 2030/16/260 - 3065 | |
| | | |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg, bočica staklena, 1x1000 mg: 2030/16/261 - 3064 | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 200 mg, bočica staklena, 1x200 mg: 26.09.2016. godine | |
| | | |
| | Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1000 mg, bočica staklena, 1x1000 mg: 26.09.2016. godine | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Septembar, 2016. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+