Gazyvaro uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Gazyvaro, 1000 mg/40 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: obinutuzumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sa 40 ml koncentrata sadrži 1000 mg obinutuzumaba, što
odgovara koncentraciji od 25 mg/ml prije razblaženja.

Obinutuzumab je humanizovano anti‑CD20 monoklonsko antitijelo tipa II iz
podgrupe IgG1 dobijeno humanizacijom osnovnog mišjeg antitijela B‑Ly1 i
proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na ćelijskoj liniji jajnika
kineskog hrčka.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistra, bezbojna do smećkasta tečnost.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lijek Gazyvaro je u kombinaciji sa hlorambucilom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa prethodno neliječenom HLL i komorbiditetima, zbog
kojih kod njih nije odgovarajuća terapija zasnovana na punoj dozi
fludarabina (vidjeti dio 5.1).

Folikularni limfom (FL)

Lijek Gazyvaro je u kombinaciji sa hemoterapijom, nakon čega kod
pacijenata koji ostvare odgovor slijedi terapija održavanja lijekom
Gazyvaro, indikovan za liječenje pacijenata sa prethodno neliječenim
uznapredovalim FL (vidjeti dio 5.1).

Lijek Gazyvaro je u kombinaciji sa bendamustinom, nakon čega slijedi
terapija održavanja lijekom Gazyvaro, indikovan za liječenje pacijenata
sa FL koji nijesu odgovorili na liječenje rituksimabom ili protokolom
koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tokom ili do 6
mjeseci nakon takvog liječenja.

4.2. Doziranje i način primjene

Lijek Gazyvaro se mora primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog
ljekara i to u okruženju u kojem je odmah dostupna potpuna oprema za
reanimaciju.

Doziranje

Profilaksa i premedikacija za sindrom lize tumora

Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem
cirkulišućih limfocita (> 25 x 10⁹/l) i/ili oštećenjem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina [CrCl] <70 ml/min) smatraju se rizičnim za razvoj
sindroma lize tumora i zbog toga bi trebalo da prime profilaksu.
Profilaksa treba da se sastoji od odgovarajuće hidracije i primjene
urikostatika (npr. alopurinola), ili neke druge prikladne terapije,
poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata prije
početka infuzije lijeka Gazyvaro u skladu sa uobičajenom praksom
(vidjeti dio 4.4). Pacijenti treba da nastave da primaju profilaksu i
prije svake sljedeće infuzije, ako se to smatra prikladnim.

Profilaksa i premedikacija za reakcije na infuziju

Premedikacija radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju opisana je u
Tabeli 1 (vidjeti i dio 4.4). Premedikacija kortikosteroidima
preporučuje se za pacijente sa FL, a obavezna je za pacijente sa HLL u
prvom ciklusu liječenja (vidjeti Tabelu 1). Premedikaciju prije
sljedećih infuzija i ostalu premedikaciju treba primjenjivati na način
opisan u nastavku.

Tokom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija
kao simptom reakcija na infuziju. Zbog toga je potrebno da se razmotri
obustava antihipertenzivnog liječenja 12 sati prije i tokom svake
infuzije lijeka Gazyvaro kao i još sat vremena nakon primjene lijeka
(vidjeti dio 4.4).

Tabela 1 Premedikacija koju je potrebno primijeniti prije infuzije
lijeka Gazyvaro radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju kod
pacijenata sa HLL i FL (vidjeti dio 4.4)

+-------------------+---------------+------------------------+----------------+
| Dan u ciklusu | Pacijenti | Premedikacija | Primjena |
| liječenja | kojima je | | |
| | potrebna | | |
| | premedikacija | | |
+:==================+:==============+:=======================+:===============+
| 1. ciklus: | Svi pacijenti | Intravenski | Završiti |
| | | kortikosteroid^(1,4) | primjenu |
| 1. dan kod HLL i | | | najmanje 1 sat |
| FL | | (obavezno kod HLL, | prije infuzije |
| | | preporučuje se kod FL) | lijeka |
| | | | Gazyvaro |
| | +------------------------+----------------+
| | | Oralni | Najmanje |
| | | analgetik/antipiretik² | 30 minuta |
| | | | prije infuzije |
| | | | lijeka |
| | | | Gazyvaro |
| | +------------------------+ |
| | | Antihistaminik³ | |
+-------------------+---------------+------------------------+----------------+
| 1. ciklus: | Svi pacijenti | Intravenski | Završiti |
| | | kortikosteroid¹ | primjenu |
| 2. dan, samo kod | | (obavezno) | najmanje 1 sat |
| HLL | | | prije infuzije |
| | | | lijeka |
| | | | Gazyvaro |
| | +------------------------+----------------+
| | | Oralni | Najmanje |
| | | analgetik/antipiretik² | 30 minuta |
| | | | prije infuzije |
| | | | lijeka |
| | | | Gazyvaro |
| | +------------------------+ |
| | | Antihistaminik³ | |
+-------------------+---------------+------------------------+----------------+
| Sve sljedeće | Pacijenti bez | Oralni | Najmanje 30 |
| infuzije, kod HLL | reakcije na | analgetik/antipiretik² | minuta prije |
| i FL | infuziju | | infuzije |
| | tokom | | lijeka |
| | prethodne | | Gazyvaro |
| | infuzije | | |
| +---------------+------------------------+ |
| | Pacijenti sa | Oralni | |
| | reakcijom na | analgetik/antipiretik² | |
| | infuziju | | |
| | (stepen 1 ili | Antihistaminik³ | |
| | 2) tokom | | |
| | prethodne | | |
| | infuzije | | |
| +---------------+------------------------+----------------+
| | Pacijenti sa | Intravenski | Završiti |
| | reakcijom na | kortikosteroid^(1,4) | primjenu |
| | infuziju | | najmanje 1 sat |
| | stepen 3 kod | | prije infuzije |
| | prethodne | | lijeka |
| | infuzije ILI | | Gazyvaro |
| | | | |
| | pacijenti sa | | |
| | brojem | | |
| | limfocita > | | |
| | 25 x 10⁹/l | | |
| | prije | | |
| | sljedeće | | |
| | primjene | | |
| | lijeka | | |
| | +------------------------+----------------+
| | | Oralni | Najmanje 30 |
| | | analgetik/antipiretik² | minuta prije |
| | | | infuzije |
| | | Antihistaminik³ | lijeka |
| | | | Gazyvaro |
+-------------------+---------------+------------------------+----------------+

¹100 mg prednizona/prednizolona ili 20 mg deksametazona ili 80 mg
metilprednizolona;

Ne smije se koristiti hidrokortizon jer se nije pokazao efikasnim u
smanjivanju stopa reakcija na infuziju.

²npr. 1000 mg acetaminofena/paracetamola

³npr. 50 mg difenhidramina

⁴Ako se hemoterapijski protokol koji sadrži kortikosteroid primjenjuje
istog dana kad i lijek Gazyvaro, kortikosteroid se može primijeniti
oralno ako se daje najmanje 60 minuta prije lijeka Gazyvaro i u tom
slučaju nije potrebno primijeniti dodatni intravenski kortikosteroid kao
premedikaciju.

Doza

Hronična limfocitna leukemija (HLL, u kombinaciji sa hlorambucilom¹)

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji sa hlorambucilom za
pacijente sa HLL prikazana je u Tabeli 2

1. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji sa hlorambucilom je
1000 mg a primjenjuje se tokom 1. i 2. dana (ili u nastavku 1. dana) te
8. dana i 15. dana prvog ciklusa liječenja u trajanju od 28 dana. Za
infuziju koja se primjenjuje 1. i 2. dana potrebno je pripremiti dvije
infuzijske vrećice (100 mg za 1. dan i 900 mg za 2. dan). Ako primjena
prve vrećice završi bez prilagođavanja brzine infuzije ili prekida
primjene, drugu vrećicu je moguće primijeniti istog dana (nije potrebno
odlagati primjenu lijeka niti ponovno primijeniti premedikaciju), pod
uslovom da za to ima dovoljno vremena te da postoje odgovarajući uslovi
i da se tokom cijele infuzije može sprovoditi ljekarski nadzor. Ako je
tokom primjene prvih 100 mg lijeka potrebno prilagođavati brzinu
infuzije ili prekinuti primjenu, druga vrećica mora se primijeniti
sljedećeg dana. 

2 ‑ 6. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji sa hlorambucilom iznosi
1000 mg, a primjenjuje se 1. dana svakog ciklusa.

Tabela 2 Doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno primijeniti kod
pacijenata sa HLL tokom 6 ciklusa liječenja, od kojih svaki traje
28 dana

+------------------+---------------------+-----------------------------+
| Ciklus | Dan liječenja | Doza lijeka Gazyvaro |
+:=================+:====================+:============================+
| 1. ciklus | 1. dan | 100 mg |
| +---------------------+-----------------------------+
| | 2. dan | 900 mg |
| | | |
| | (ili nastavak | |
| | 1. dana) | |
| +---------------------+-----------------------------+
| | 8. dan | 1000 mg |
| +---------------------+-----------------------------+
| | 15. dan | 1000 mg |
+------------------+---------------------+-----------------------------+
| 2‑6. ciklus | 1. dan | 1000 mg |
+------------------+---------------------+-----------------------------+

¹Vidjeti dio 5.1 za informacije o dozi hlorambucila

Trajanje liječenja

Šest ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da primi planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno
je da se ona primijeni što je prije moguće; ne treba čekati do sljedeće
planirane doze. Potrebno je održavati planirani interval liječenja
između pojedinačnih doza lijeka Gazyvaro.

Folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji sa hemoterapijom za
pacijente sa FL prikazana je u Tabeli 3.

Pacijenti sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom

Uvodno liječenje (u kombinaciji sa hemoterapijom²)

Lijek Gazyvaro treba primjenjivati sa hemoterapijom na sljedeći način:

- šest 28-dnevnih ciklusa u kombinaciji sa bendamustinom² ili

- šest 21-dnevnih ciklusa u kombinaciji sa ciklofosfamidom,
doksorubicinom, vinkristinom i prednizolonom (protokolom CHOP), nakon
čega slijede 2 dodatna ciklusa monoterapije lijekom Gazyvaro ili

- osam 21-dnevnih ciklusa u kombinaciji sa ciklofosfamidom, vinkristinom
i prednizonom/prednizolonom/metilprednizolonom (protokol CVP)

Terapija održavanja

Pacijenti koji ostvare potpun ili djelimičan odgovor na uvodno liječenje
lijekom Gazyvaro u kombinaciji sa hemoterapijom (protokolom CHOP ili CVP
ili bendamustinom) treba da nastave da primaju terapiju održavanja samo
lijekom Gazyvaro u dozi od 1000 mg jedanput svaka 2 mjeseca tokom 2
godine ili do progresije bolesti ili tokom najviše 2 godine (šta god
nastupi ranije).

Pacijenti sa folikularnim limfomom koji nijesu odgovorili na liječenje
rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli
progresiju tokom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

Uvodno liječenje (u kombinaciji sa bendamustinom²)

Lijek Gazyvaro treba primjenjivati tokom šest 28-dnevnih ciklusa u
kombinaciji sa bendamustinom².

Terapija održavanja

Pacijenti koji ostvare potpun ili djelimičan odgovor na uvodno liječenje
(tj. na prvih 6 ciklusa liječenja) lijekom Gazyvaro u kombinaciji sa
bendamustinom ili koji imaju stabilnu bolest, treba da nastave da
primaju monoterapiju lijekom Gazyvaro u dozi od 1000 mg kao terapiju
održavanja jedanput na svaka 2 mjeseca tokom 2 godine ili do progresije
bolesti (šta god nastupi ranije).

Tabela 3 Folikularni limfom; Doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno
primjeniti tokom uvodnog liječenja, nakon kojeg slijedi terapija
održavanja

+---------------------+-------------------------+----------------------+
| Ciklus | Dan liječenja | Doza lijeka Gazyvaro |
+=====================+=========================+======================+
| 1. ciklus | 1. dan | 1000 mg |
| +-------------------------+----------------------+
| | 8. dan | 1000 mg |
| +-------------------------+----------------------+
| | 15. dan | 1000 mg |
+---------------------+-------------------------+----------------------+
| 2 – 6. ciklus ili 2 | 1. dan | 1000 mg |
| – 8. ciklus | | |
+---------------------+-------------------------+----------------------+
| Održavanje | Svaka 2 mjeseca tokom 2 | 1000 mg |
| | godine ili do | |
| | progresije bolesti (šta | |
| | god nastupi ranije) | |
+---------------------+-------------------------+----------------------+

²Vidjeti dio 5.1 za informacije o dozi bendamustina

Trajanje liječenja

Uvodno liječenje u trajanju od približno šest mjeseci (šest ciklusa
liječenja lijekom Gazyvaro, od kojih svaki traje 28 dana, kada se
primjenjuje u kombinaciji sa bendamustinom, ili osam ciklusa liječenja
lijekom Gazyvaro, od kojih svaki traje 21 dan, kada se primjenjuje u
kombinaciji sa protokolom CHOP ili CVP), nakon čega slijedi terapija
održavanja jedanput na svaka dva mjeseca tokom dvije godine ili do
progresije bolesti (što god nastupi ranije).

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da primi planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno
je da se ona primijeni što je prije moguće; ne smije se preskočiti doza
ili čekati do sljedeće planirane doze.

Ako prije 8. dana 1. ciklusa ili 15. dana 1. ciklusa nastupi toksičnost
koja zahtijeva odlaganje liječenja, odložene doze treba primijeniti
nakon što se toksičnost povuče. U takvim slučajevima će se sve sljedeće
posjete i početak 2. ciklusa pomjeriti kako bi se uračunalo odlaganje
u 1. ciklusu. Tokom terapije održavanja treba se pridržavati prvobitnog
rasporeda doziranja za sljedeće doze.

Prilagođavanje doze tokom liječenja (sve indikacije)

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Gazyvaro.

Za zbrinjavanje simptomatskih neželjenih dejstava (uključujući reakcije
na infuziju), vidjeti dio u nastavku ('Zbrinjavanje reakcija na
infuziju' ili dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno da se prilagođava doza kod starijih pacijenata (vidjeti
dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno da se prilagođava doza kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl]
30‑89 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Bezbjednost i efikasnost lijeka
Gazyvaro kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(CrCl < 30 ml/min) nijesu ustanovljene (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka Gazyvaro kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nijesu ustanovljene. Nije moguće dati posebne preporuke
za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Gazyvaro kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Lijek Gazyvaro je namijenjen za intravensku primjenu. Nakon
razblaživanja, primjenjuje se intravenskom infuzijom kroz poseban venski
put (vidjeti dio 6.6). Lijek Gazyvaro se ne smije primijeniti brzom niti
bolusnom intravenskom injekcijom.

Za uputstvo o razblaživanju lijeka Gazyvaro prije primjene vidjeti
dio 6.6.

Smjernice za brzinu infuzije prikazane su u Tabelama 4 - 6.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Tabela 4 Hronična limfocitna leukemija: Standardna brzina infuzije u
odsustvu reakcija na infuziju/preosjetljivosti i preporuke u slučaju da
je tokom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

+-------------+---------------+-------------------------------------------+
| Ciklus | Dan liječenja | Brzina infuzije |
| | | |
| | | Brzina infuzije može da se poveća ako |
| | | pacijent to podnosi. Za zbrinjavanje |
| | | reakcija na infuziju koje nastupe tokom |
| | | infuzije vidjeti dio 'Zbrinjavanje |
| | | reakcija na infuziju' |
+:============+:==============+:==========================================+
| 1. ciklus | 1. dan | Primijeniti brzinom od 25 mg/h tokom |
| | | 4 sata. Brzina infuzije se ne smije |
| | (100 mg) | povećavati. |
| +---------------+-------------------------------------------+
| | 2. dan | Ako se tokom prethodne infuzije nije |
| | | razvila reakcija na infuziju, ovu treba |
| | (ili nastavak | primijeniti brzinom od 50 mg/h. |
| | 1. dana) | Brzinu infuzije moguće je povećavati za |
| | | 50 mg/h svakih 30 minuta do maksimalne |
| | (900 mg) | brzine od 400 mg/h. |
| | | |
| | | Ako se tokom prethodne infuzije razvila |
| | | reakcija na infuziju, primjenu treba |
| | | započeti brzinom od 25 mg/h. Brzinu |
| | | infuzije moguće je povećavati za 50 mg/h |
| | | svakih 30 minuta do maksimalne brzine od |
| | | 400 mg/h. |
| +---------------+-------------------------------------------+
| | 8. dan | Ako se tokom prethodne infuzije, kada je |
| | | konačna brzina infuzije bila 100 mg/h ili |
| | (1000 mg) | više, nije razvila reakcija na infuziju |
| | | infuzije je moguće započeti brzinom od |
| | | 100 mg/h, a zatim povećavati za 100 mg/h |
| | | svakih 30 minuta do maksimalno 400 mg/h. |
| | | |
| | | Ako se tokom prethodne infuzije razvila |
| | | reakcija na infuziju, ovu treba |
| | | primijeniti brzinom od 50 mg/h. Brzinu |
| | | infuzije moguće je povećavati za 50 mg/h |
| | | svakih 30 minuta do maksimalne brzine od |
| | | 400 mg/h. |
| +---------------+ |
| | 15. dan | |
| | | |
| | (1000 mg) | |
+-------------+---------------+ |
| 2‑6. ciklus | 1. dan | |
| | | |
| | (1000 mg) | |
+-------------+---------------+-------------------------------------------+

Folikularni limfom (FL)

U ciklusu 1 lijek Gazyvaro treba primjenjivati standardnom brzinom
infuzije (vidjeti Tabelu 5). Kod pacijenata kod kojih se tokom ciklusa 1
ne razvije reakcija na infuziju ≥ 3. stepena lijek Gazyvaro se od
ciklusa 2 nadalje može primjenjivati u obliku kratkotrajne infuzije (u
trajanju od približno 90 minuta) (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 5 Folikularni limfom: Standardna brzina infuzije i preporuke u
slučaju da je tokom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

+------------+----------------------+----------------------------------+
| Ciklus | Dan liječenja | Brzina infuzije |
| | | |
| | | Brzina infuzije može da se |
| | | poveća ako pacijent to podnosi. |
| | | Za zbrinjavanje reakcija na |
| | | infuziju koje nastupe tokom |
| | | infuzije vidjeti dio |
| | | 'Zbrinjavanje reakcija na |
| | | infuziju' |
+:===========+:=====================+:=================================+
| 1. ciklus | 1. dan | Primijeniti brzinom od 50 mg/h. |
| | | Brzinu infuzije moguće je |
| | (1000 mg) | povećavati za 50 mg/h svakih |
| | | 30 minuta do maksimalne brzine |
| | | od 400 mg/h. |
| +----------------------+----------------------------------+
| | 8. dan | Ako se tokom prethodne infuzije, |
| | | kada je konačna brzina infuzije |
| | (1000 mg) | bila 100 mg/h ili viša, nije |
| | | razvila reakcija na infuziju ili |
| | | se razvila reakcija na |
| | | infuziju 1. stepena, infuzije je |
| | | moguće započeti brzinom od |
| | | 100 mg/h, a zatim povećavati za |
| | | 100 mg/h svakih 30 minuta do |
| | | maksimalno 400 mg/h. |
| | | |
| | | Ako se tokom prethodne infuzije |
| | | razvila reakcija na infuziju 2. |
| | | ili višeg stepena, ovu treba |
| | | primijeniti brzinom od 50 mg/h. |
| | | Brzinu infuzije moguće je |
| | | povećavati za 50 mg/h svakih 30 |
| | | minuta do maksimalne brzine od |
| | | 400 mg/h. |
| +----------------------+ |
| | 15. dan | |
| | | |
| | (1000 mg) | |
+------------+----------------------+ |
| 2 – | 1. dan | |
| 6. ciklus | | |
| | (1000 mg) | |
+------------+----------------------+ |
| Održavanje | Svaka 2 mjeseca | |
| | tokom 2 godine ili | |
| | do progresije | |
| | bolesti (šta god | |
| | nastupi prije) | |
+------------+----------------------+----------------------------------+

Tabela 6 Folikularni limfom: Brzina kratkotrajne infuzije i preporuke u
slučaju da je tokom prethodne infuzije nastupila reakcija povezana sa
infuzijom

+------------+----------------------+----------------------------------+
| Ciklus | Dan liječenja | Brzina infuzije |
| | | |
| | | Za tretiranje reakcija na |
| | | infuziju koje nastupe tokom |
| | | infuzije vidjeti dio |
| | | 'Zbrinjavanje reakcija na |
| | | infuziju' |
+:===========+:=====================+:=================================+
| Ciklus 2-6 | 1. dan | Ako se tokom ciklusa 1 nije |
| ili ciklus | | razvila reakcija na infuziju |
| 2-8 | (1000 mg) | ≥ 3. stepena: |
| | | |
| | | 100 mg/h tokom 30 minuta, zatim |
| | | 900 mg/h tokom približno |
| | | 60 minuta. |
| | | |
| | | Ako se tokom prethodne |
| | | kratkotrajne infuzije razvila |
| | | reakcija na infuziju stepena 1-2 |
| | | uz kontinuirane simptome ili |
| | | reakcija na infuziju 3. stepena, |
| | | sljedeću infuziju obinutuzumaba |
| | | treba primjeniti standardnom |
| | | brzinom (vidjeti Tabelu 5). |
+------------+----------------------+ |
| Održavanje | Svaka 2 mjeseca | |
| | tokom 2 godine ili | |
| | do progresije | |
| | bolesti (šta god | |
| | nastupi prije) | |
+------------+----------------------+----------------------------------+

Zbrinjavanje reakcija na infuziju (sve indikacije)

Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati privremeni prekid
primjene, smanjenje brzine infuzije ili obustavu liječenja lijekom
Gazyvaro kako je navedeno u nastavku (vidjeti i dio 4.4).

- Reakcija 4. stepena (opasna po život): infuzija se mora prekinuti, a
terapija trajno obustaviti.

- Reakcija 3. stepena (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a
simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće
ponovo započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovine prethodne
brzine (brzine primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju), a
ako se kod pacijenata ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njenu
brzinu je moguće nastaviti i postupno povećavati u intervalima koji
odgovaraju dozi (vidjeti Tabele 4 - 6). Kod pacijenata sa HLL koji
prvu dozu (1. dan 1. ciklusa) primaju podijeljenu tokom dva dana,
brzinu infuzije primijenjene 1. dana moguće je nakon 1 sata ponovno
povećavati do 25 mg/h, ali ne više od toga. Infuzija se mora
prekinuti, a liječenje trajno obustaviti ako kod pacijenata ponovno
nastupi reakcija na infuziju 3. stepena.

Reakcija 1. ili 2. stepena (blaga do umjerena): brzina infuzije mora
se smanjiti, a simptomi zbrinuti. Infuziju je moguće nastaviti nakon
povlačenja simptoma. Ako se ne pojave simptomi reakcije na infuziju,
njenu brzinu je moguće nastaviti i postupno povećavati u intervalima
koji odgovaraju dozi (vidjeti Tabele 4 - 6). Kod pacijenata sa HLL
koji prvu dozu (1. dan 1. ciklusa) primaju podijeljenu tokom dva dana,
brzinu infuzije primijenjene 1. dana moguće je nakon 1 sata ponovno
povećavati do 25 mg/h, ali ne više od toga.

Zbrinjavanje reakcija na infuziju koje se razviju tokom primjene
kratkotrajne infuzije

- Reakcija 4. stepena (opasna po život): infuzija se mora prekinuti, a
terapija trajno obustaviti.

- Reakcija 3. stepena (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a
simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće
ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovine prethodne
brzine (brzine primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju) i ne
smije premašiti 400 mg/h.

Ako kod pacijenata nakon nastavka infuzije ponovo nastupi reakcija na
infuziju 3. stepena, infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno
obustaviti. Ako pacijent može dovršiti infuziju bez ponovnih reakcija na
infuziju 3. stepena, sljedeća infuzija bi trebala da se primijeni
brzinom koja ne smije biti veća od standardne brzine.

• Reakcija 1. ili 2. stepena (blaga do umjerena): mora se smanjiti
brzina infuzije, a simptomi zbrinuti.

Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma. Ako se ne pojave
simptomi reakcije na

infuziju, brzina se može postepeno povećavati u intervalima koji
odgovaraju dozi (vidjeti Tabele 5 – 6).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sledljivost

Kako bi se poboljšalo praćenja bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u
zdravstvenom kartonu pacijenta.

Na osnovu analize podgrupe kod prethodno neliječenog folikularnog
limfoma, djelotvornost kod pacijenata sa FLIPI niskim rizikom (0-1)
trenutno nije jasna (pogledajte dio 5.1). Pri izboru terapije za ove
pacijente, treba pažljivo razmotriti ukupni sigurnosni profil Gazyvaro u
kombinaciji sa hemioterapijom i specifičnu situaciju pacijenta.

Reakcije na infuziju

Najčešće primijećena neželjena dejstva kod pacijenata liječenih lijekom
Gazyvaro bile su reakcije na infuziju, a javljale su se prvenstveno
tokom infuzije prvih 1000 mg. Reakcije na infuziju mogu da budu povezane
sa sindromom otpuštanja citokina, koji je takođe prijavljen kod
pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro. Kod pacijenata sa HLL kod kojih
je na način opisan u dijelu 4.2. primijenjena kombinacija mjera za
sprečavanje reakcija na infuziju (odgovarajući kortikosteroid, oralni
analgetik/antihistaminik, izostavljanje antihipertenziva ujutro na dan
prve infuzije i primjena 1. doze 1. ciklusa tokom 2 dana) primijećena je
smanjena učestalost reakcija na infuziju svih stepena. Stopa reakcija na
infuziju 3. i 4. stepena (procijenjene na relativno malom broju
pacijenata) bile su slične prije i nakon uvođenja mjera za njihovo
ublažavanje. Potrebno je primjenjivati navedene mjere kako bi se smanjio
broj reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2). Učestalost i težina
simptoma reakcija na infuziju bile su značajno manje nakon infuzije
prvih 1000 mg, pa većina pacijenata nije imala reakcije na infuziju
tokom sljedećih primjena lijeka Gazyvaro (vidjeti dio 4.8).

Kod većine pacijenata, nezavisno od indikacije, su reakcije na infuziju
bile blage do umjerene te ih je bilo moguće zbrinuti usporavanjem ili
privremenim prekidom prve infuzije, no prijavljene su i teške te po
život opasne reakcije na infuziju koje su zahtijevale simptomatsko
liječenje. Reakcije na infuziju klinički mogu biti iste kao i alergijske
reakcije uzrokovane imunoglobulinom E (IgE) (npr. anafilaksa). Pacijenti
sa HLL koji imaju veliko tumorsko opterećenje i/ili velik broj limfocita
u cirkulaciji > 25 x 10⁹/l mogu imati povećan rizik od teških reakcija
na infuziju. Rizik od reakcija na infuziju, uključujući teške reakcije
na infuziju, veći je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(CrCl < 50 ml/min) kao i kod paijenata kod kojih je rezultat na
ljestvici za procjenu kumulativne bolesti (engl. Cumulative Illness
Rating Scale, CIRS) iznosio > 6, a CrCl bio < 70 ml/min (vidjeti
dio 4.8). Za zbrinjavanje reakcija na infuziju vidjeti dio 4.2
'Doziranje i način primjene'.

Pacijenti ne smiju da nastave da primaju infuzije lijeka Gazyvaro:

- ako se pojave po život opasni respiratorni simptomi,

- ako nastupi reakcija na infuziju 4. stepena (tj. opasna po život) ili

- ako ponovo nastupi (dugotrajna/rekurentna) reakcija na infuziju 3.
stepena (nakon nastavka prve infuzije ili tokom neke sljedeće
infuzije).

Pacijente sa postojećim srčanim ili plućnim bolestima potrebno je
pažljivo nadgledati tokom cijele infuzije i u periodu nakon njenog
završetka. Tokom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može da se pojavi
hipotenzija. Zbog toga je potrebno da se razmotri obustava
antihipertenziva 12 sati prije i tokom svake infuzije lijeka Gazyvaro
kao i još sat vremena nakon primjene lijeka. Kod pacijenata kod kojih
postoji akutni rizik od hipertenzivne krize potrebno je procijeniti
koristi i rizike obustave antihipertenziva.

Reakcije preosjetljivosti

Kod pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro prijavljene su reakcije rane
(npr. reakcija anafilakse) i kasne preosjetljivosti (npr. serumska
bolest). Preosjetljivost može biti teško klinički razlikovati od
reakcija na infuziju. Simptomi preosjetljivosti mogu da nastupe nakon
prethodnog izlaganja, a veoma se rijetko javljaju kod prve infuzije. Ako
se tokom ili nakon infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti
infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti. Pacijenti sa
poznatom preosjetljivošću na obinutuzumab ne smiju da primaju ovaj lijek
(vidjeti dio 4.3).

Sindrom lize tumora (engl. Tumor lysis syndrome, TLS)

Tokom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljen je TLS. Kod pacijenata koji
se smatraju rizičnim za razvoj sindroma lize tumora (npr. pacijenti sa
velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem cirkulišućih
limfocita [> 25 x 10⁹/l]) i/ili oštećenjem bubrežne funkcije
[CrCl <70 ml/min] potrebno je primijeniti profilaksu za lizu tumora.
Profilaksa bi trebala da se sastoji od ogovarajuće hidratacije i
primjene urikostatika (npr. alopurinola) ili neke druge prikladne
terapije poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata
prije infuzije lijeka Gazyvaro u skladu sa uobičajnom praksom (vidjeti
dio 4.2). Sve pacijente koji se smatraju rizičnima potrebno je pažljivo
nadgledati tokom prvih nekoliko dana liječenja, obraćajući posebnu
pažnju na funkciju bubrega te vrijednosti kalijuma i mokraćne kiseline.
Potrebno je pridržavati se svih dodatnih smjernica u skladu sa
uobičajnom praksom. Za liječenje sindroma lize tumora potrebno je, u
skladu sa kliničkom indikacijom, korigovati poremećene vrijednosti
elektrolita, nadgledati bubrežnu funkciju i ravnotežu tečnosti te uvesti
suportivno liječenje, uključujući dijalizu.

Neutropenija

Tokom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljena je teška i po život opasna
neutropenija, uključujući febrilnu neutropeniju. Pacijente kod kojih se
pojavi neutropenija potrebno je pažljivo pratiti redovnim
laboratorijskim analizama sve do normalizacije krvne slike. Ako je
potrebno liječenje, ono mora biti sprovedeno u skladu sa lokalnim
smjernicama, a potrebno je razmotriti i primjenu faktora stimulacije
rasta kolonija granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating
factors, G‑CSF). Bilo koje simptome prateće infekcije potrebno je
adekvatno liječiti. U slučaju teške i po život opasne neutropenije
dolazi u obzir odlaganje primjene doze. Kod pacijenata sa teškom
neutropenijom koja traje duže od nedjelju dana preporučuje se
antimikrobna profilaksa tokom čitavog perioda liječenja, sve dok se
neutropenija ne ublaži do 1. ili 2. stepena. Takođe treba razmotriti
antivirusnu i antifungalnu profilaksu (vidjeti dio 4.2). Može se javiti
odložena neutropenija (28 dana nakon završetka liječenja) ili dugotrajna
neutropenija (koja traje duže od 28 dana nakon završetka/prekida
liječenja). Rizik od neutropenije veći je kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija

Tokom liječenja lijekom Gazyvaro primijećena je teška i po život opasna
trombocitopenija, uključujući akutnu trombocitopeniju (koja se javlja u
roku od 24 sata nakon infuzije). Rizik od trombocitopenije je veći kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti
dio 4.8). Kod pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro su u 1. ciklusu
prijavljeni i događaji smrtonosnih krvarenja. Nije ustanovljena jasna
veza između trombocitopenije i događaja krvarenja.

Pacijente je potrebno strogo nadgledati zbog moguće pojave
trombocitopenije, naročito tokom prvog ciklusa; potrebno je da se
redovno sprovode laboratorijske analize do normalizacije broja
trombocita, a u slučajevima teške ili po život opasne trombocitopenije
dolazi u obzir odlaganje primjene doze. Transfuzija krvnih preparata
(tj. transfuzija trombocita) u skladu sa praksom ustanove odluka je
nadležnog ljekara. Potrebno je da se vodi računa o istovremenoj primjeni
bilo koje terapije koja bi mogla da pogorša događaje povezane sa
trombocitopenijom, poput inhibitora trombocita i antikoagulansa,
naročito tokom prvog ciklusa.

Poremećaji koagulacije, uključujući diseminovanu intravaskularnu
koagulaciju (DIK)

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući događaje sa
smrtnim ishodom, prijavljena je u kliničkim studijama kao i nakon
stavljanja lijeka u promet kod pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro.
Većina slučajeva uključivala je DIK u ranoj fazi (engl. non-overt), uz
subkliničke (asimptomatske) promjene vrijednosti trombocita i
laboratorijskih parametara koagulacije koje su se javile unutar 1-2 dana
nakon prve infuzije, a koje bi se obično spontano povukle unutar 1-2
nedjelje bez potrebe za prekidom primjene lijeka ili određenom
intervencijom. U pojedinim slučajevima događaji su bili povezani sa
reakcijama na infuziju i/ili sindromom lize tumora. Nijesu utvrđeni
specifični početni faktori rizika za DIK. Kod pacijenata kod kojih se
sumnja na DIK u ranoj fazi treba pažljivo pratiti parametre koagulacije,
uključujući vrijednosti trombocita, uz kliničko praćenje kako bi se
uočili znakovi ili simptomi uznapredovale (engl. overt) diseminovane
intravaskularne koagulacije. Primjenu lijeka Gazyvaro treba prekinuti
čim se posumnja na uznapredovali DIK i uvesti odgovarajuću terapiju.

Pogoršanje postojećih srčanih bolesti

Kod pacijenata sa postojećom srčanom bolešću koji su liječeni lijekom
Gazyvaro zabilježene su aritmije (poput fibrilacije pretkomora i
tahiaritmije), angina pektoris, akutni koronarni sindrom, infarkt
miokarda te insuficijencija srca (vidjeti dio 4.8). Ti događaji se mogu
pojaviti kao dio reakcije na infuziju i mogu biti smrtonosni. Zbog toga
je pacijente sa srčanim bolestima u anamnezi potrebno pažljivo
nadgledati. Osim toga, kod tih pacijenata je potrebno hidraciju
sprovoditi uz oprez kako bi se spriječilo moguće preopterećenje
tečnošću.

Infekcije

Lijek Gazyvaro se ne smije primjenjivati ako pacijent ima aktivnu
infekciju, i potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Gazyvaro
kod pacijenata sa rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi.
Tokom terapije lijekom Gazyvaro i po njenom završetku mogu se razviti
ozbiljne bakterijske i gljivične infekcije, a mogu se pojaviti i nove
ili reaktivirati postojeće virusne infekcije. Prijavljene su infekcije
sa smrtnim ishodom.

Rizik od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, veći je kod
pacijenata (HLL) koji imaju CIRS rezultat > 6 i CrCl < 70 ml/min
(vidjeti dio 4.8). U ispitivanjima primjene kod folikularnog limfoma
primijećena je visoka incidenca infekcija u svim fazama ispitivanja,
uključujući praćenje, sa najvišom incidencom zabilježenom tokom faze
održavanja. Tokom faze praćenja, infekcije 3-5. stepena češće su
primijećene kod pacijenata koji su tokom faze uvodnog liječenja primali
lijek Gazyvaro plus bendamustin.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata liječenih anti‑CD20 antitijelima, uključujući lijek
Gazyvaro, može doći do reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), što u
nekim slučajevima može da rezultuje fulminantnim hepatitisom,
insuficijencijom jetre i smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Prije
početka liječenja lijekom Gazyvaro, kod svih pacijenata je potrebno
napraviti skrining na HBV. Skrining bi morao najmanje da uključuje
određivanje statusa površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) i statusa
antitijela na površinski antigen hepatitisa B (HBcAb). Testiranje se
može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa
lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju se
liječiti lijekom Gazyvaro. Pacijenti sa pozitivnim serološkim testovima
na hepatitis B moraju da se prije početka liječenja konsultuju sa
stručnjacima za bolesti jetre te ih je potrebno nadgledati i liječiti u
skladu sa lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila
reaktivacija hepatitisa.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro prijavljena je progresivna
multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.8). Na PML je
potrebno posumnjati kod svih pacijenata kod kojih se pojave novi ili
promijene već postojeći neurološki simptomi. Simptomi PML nijesu
specifični i razlikuju se zavisno od toga koji je dio mozga zahvaćen.
Česti su motorički simptomi koji se odnose na kortikospinalni put (npr.
mišićna slabost, paraliza i čulne smetnje), čulni poremećaji,
cerebelarni simptomi i ispadi vidnog polja. Mogu se javiti neki
znaci/simptomi koji se smatraju 'kortikalnima' (npr. afazija ili
vidno‑prostorna dezorijentacija). Procjena PML uključuje, između
ostalog, konsultaciju sa neurologom, magnetnu rezonancu mozga (MR) i
lumbalnu punkciju (testiranje cerebrospinalnog likvora na prisustvo DNK
John Cunningham virusa). Obustava terapije lijekom Gazyvaro potrebna je
dok se ne utvrdi da li pacijent boluje od PML, a ako se PML potvrdi,
liječenje je potrebno trajno obustaviti. Takođe dolazi u obzir da se
obustavi primjena ili smanji doza svih konkomitantnih hemoterapijskih
ili imunosupresivnih ljekova. Pacijenta je potrebno uputiti neurologu
radi procjene i liječenja PML‑a.

Vakcinacija

Bezbjednost vakcincije živim ili atenuisanim virusnim vakcinama nakon
terapije lijekom Gazyvaro nije ispitivana. Ne preporučuje se vakcinacija
živim virusnim vakcinama tokom liječenja kao ni prije normalizacije
broja B ćelija.

Izloženost obinutuzumabu u materici i vakcinacija odojčadi živim
virusnim vakcinama

Zbog moguće deplecije B ćelija kod odojčadi čije su majke bile izložene
lijeku Gazyvaro tokom trudnoće, odojčad je potrebno nadgledati kako bi
se uočili mogući znaci deplecije B ćelija, a vakcinaciju živim virusnim
vakcinama potrebno je odložiti do oporavka broja B ćelija kod odojčadi.
O bezbjednosti i vremenu vakcinacije treba razgovarati sa djetetovim
ljekarom (vidjeti dio 4.6).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima,
ali su sprovedena ograničena podispitivanja interakcija između lijeka
Gazyvaro u kombinaciji sa bendamustinomom, protokolima CHOP,
fludarabinom i ciklofosfamidom (protokol FC) te hlorambuciloma.

Ne može se isključiti rizik od interakcija sa drugim ljekovima tokom
istovremene primjene

Farmakokinetičke interakcije

Obinutuzumab nije supstrat, inhibitor niti induktor citohroma P450
(CYP450), enzima uridin difosfat glukuroniltransferaze (UGT) niti
transporter poput P‑glikoproteina. Zbog toga se ne očekuje
farmakokinetička interakcija sa ljekovima za koje se zna da ih
metabolišu spomenuti enzimski sistemi.

Istovremena primjena sa lijekom Gazyvaro nije uticala na farmakokinetiku
bendamustina, protokola FC, hlorambucila ni pojedinačnih komponenti
protokola CHOP. Osim toga, nije bilo primjetnih efekata bendamustina,
hlorambucila ni protokola FC i CHOP na farmakokinetiku lijeka Gazyvaro.

Farmakodinamičke interakcije

Zbog imunosupresivnog efekta obinutuzumaba, vakcinacija živim virusnim
vakcinama se ne preporučuje tokom trudnoće niti prije normalizacije
broja B ćelija (vidjeti dio 4.4).

Kombinacija obinutuzumaba i hlorambucila, bendamustina, protokola CHOP
ili protokola CVP može povećati rizik od neutropenije (vidjeti dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom i 18 mjeseci nakon liječenja lijekom Gazyvaro.

Plodnost

Nijesu sprovedene posebne studije na životinjama kojima bi se
procijenilo dejstvo obinutuzumaba na plodnost. U studijama toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na
reproduktivne organe mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Studija dejstva lijeka na reprodukciju makaki majmuna nije ukazala na
embriofetalnu toksičnost niti teratogene efekte, ali je dovela do
potpune deplecije B limfocita kod mladunčadi. Kod mladunčadi se broj
B ćelija normalizovao, a imunološka funkcija je ponovno uspostavljena u
roku od 6 mjeseci nakon okota. Koncentracije obinutuzumaba u serumu
mladunčadi bile su slične onim koje su primijećene kod majki 28 dana
nakon okota, dok su koncentracije u mlijeku istog dana bile vrlo niske,
što pokazuje da obinutuzumab prolazi kroz placentu (vidjeti dio 5.3).
Nema podataka o primjeni obinutuzumaba kod trudnica. Lijek Gazyvaro se
ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ako moguća korist ne nadmašuje
mogući rizik.

U slučaju izloženosti tokom trudnoće, kod odojčadi se zbog farmakoloških
funkcija lijeka može očekivati deplecija B ćelija. Potrebno je
razmotriti odlaganje vakcinacije kod odojčadi čije su majke bile
izložene lijeku Gazyvaro tokom trudnoće dok se broj B ćelija kod
odojčeta ne vrati unutar raspona normalnih vrijednosti. (vidjeti
dio 4.4).

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se obinutuzumab izlučuje u majčino
mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Budući da se humani imunoglobulin G (IgG) izlučuje u majčino mlijeko, a
vjerovatnoća resorpcije i štetnih efekata za odojče nije poznato, žene
je potrebno posavjetovati da prekinu dojenje tokom terapije lijekom
Gazyvaro i 18 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Gazyvaro.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Gazyvaro ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama. Tokom prve infuzije lijeka
Gazyvaro veoma često se javljaju reakcije na infuziju, pa je pacijente
koji imaju simptome povezane sa primjenom infuzije potrebno
posavjetovati da ne upravljaju motornim vozilima i ne rukuju mašinama
dok se simptomi ne povuku.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva iz kliničkih studija zabilježena su tokom uvodnog
liječenja, terapije održavanja i praćenja kod indolentnog ne-Hodkinovog
limfoma (iNHL), uključujući FL, te tokom liječenja i praćenja kod HLL u
sklopu tri ključne kliničke studije:

- BO21004/CLL11 (N = 781): pacijenti sa prethodno neliječenom HLL;

- BO21223/GALLIUM (N=1390): pacijenti sa prethodno neliječenim iNHL- om
(86% pacijenata je imalo FL);

- GAO4753g/GADOLIN (N = 409): pacijenti sa iNHL-om (81% pacijenata imalo
je FL) koji nijesu odgovorili na prethodno liječenje rituksimabom ili
protokolom koji je sadržao rituksimab, ili su doživjeli progresiju
tokom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

Ta su ispitivanja ocjenjivala lijek Gazyvaro u kombinaciji sa
hlorambucilom za HLL, te u kombinaciji sa bendamustinom, protokolom CHOP
ili protokolom CVP, nakon čega je slijedila terapija održavanja lijekom
Gazyvaro, za iNHL. U studiji BO21223/GALLIUM i GAO4753g/GADOLIN
uključeni su pacijenti sa iNHL, uključujući FL. Zbog toga je, kako bi se
dobile najobuhvatnije informacije o bezbjednosti, analiza neželjenih
dejstava na lijek navedenih u nastavku sprovedena je u cjelokupnoj
ispitivanoj populaciji (tj. kod pacijenata sa iNHL om).

U Tabeli 7 sažeto su prikazana sva neželjena dejstva uključujući i ona
iz ključnih ispitivanja (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM,
GAO4753g/GADOLIN) koja su se u poređenju sa relevantnom poredbenom
grupom u barem jednom ključnom ispitivanju javljala sa većom učestalošću
(razlika od ≥ 2%) kod:

- pacijenata sa HLL koji su primali lijek Gazyvaro plus hlorambucil nego
kod onih koji su primali samo hlorambucil ili rituksimab plus
hlorambucil (studija BO21004/CLL11)

- pacijenata sa prethodno neliječenim iNHL koji su primali lijek
Gazyvaro plus hemoterapiju (bendamustin, CHOP, CVP), nakon čega je kod
pacijenata koji su ostvarili odgovor uslijedila terapija održavanja
lijekom Gazyvaro, nego kod pacijenata liječenih rituksimabom plus
hemoterapijom, nakon čega je kod pacijenata koji su ostvarili odgovor
uslijedila terapija održavanja rituksimabom (ispitivanje
BO21223/GALLIUM)

- pacijenata sa iNHL koji nijesu odgovorili na prethodno liječenje
rituksimabom ili protokolom koji je sadržao rituksimab, ili su
doživjeli progresiju tokom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja, a
koji su primali Gazyvaro plus bendamustin, nakon čega su neki
pacijenti primali terapiju održavanja lijekom Gazyvaro, nego kod onih
koji su primali samo bendamustin (studija GAO4753g/GADOLIN)

Incidence prikazane u Tabeli 7 (svi stepeni i 3–5. stepen) predstavljaju
najviše incidence svakog pojedinog neželjenog dejstva zabilježene u bilo
kom od navedena tri ispitivanja.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100
i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000
i < 1/1000),veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne
može procjeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 7 Sažetak neželjenih dejstava prijavljenih kod pacijenata^(#)
koji su primali lijek Gazyvaro + hemoterapiju*

+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Svi stepeni | 3‑5. stepena^(†) |
| | | |
| Učestalost | Lijek Gazyvaro + hemoterapija* (HLL, iNHL) nakon čega | Lijek Gazyvaro + |
| | slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL) | hemoterapija* (HLL, |
| | | iNHL) nakon čega |
| | | slijedi terapija |
| | | održavanja lijekom |
| | | Gazyvaro (iNHL) |
+:======================+:==================+:=====================+:==================+:=====================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------------+----------------------+------------------------------------------+
| veoma često | infekcija gornjih | |
| | disajnih puteva, | |
| | sinusitis^(§), | |
| | infekcija mokraćnih | |
| | puteva, | |
| | pneumonija^(§), | |
| | herpes zoster^(§), | |
| | nazofaringitis | |
+-----------------------+-------------------+----------------------+-------------------+----------------------+
| često | oralni herpes, rinitis, faringitis, plućna infekcija, grip | infekcija mokraćnih |
| | | puteva, pneumonija, |
| | | plućna infekcija, |
| | | infekcija gornjih |
| | | disajnih puteva, |
| | | sinusitis, herpes |
| | | zoster |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | reaktivacija hepatitisa B | nazofaringitis, |
| | | rinitis, grip, |
| | | oralni herpes |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | karcinom skvamoznih ćelija kože, karcinom bazalnih ćelija | karcinom skvamoznih |
| | | ćelija kože, |
| | | karcinom bazalnih |
| | | ćelija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | neutropenija^(§), trombocitopenija, anemija, leukopenija | neutropenija, |
| | | trombocitopenija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | febrilna neutropenija | anemija, |
| | | leukopenija, |
| | | febrilna |
| | | neutropenija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | diseminovana intravaskularna koagulacija^(##) | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | sindrom lize tumora, hiperurikemija, hipokalemija | sindrom lize tumora, |
| | | hipokalemija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | hiperurikemija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | nesanica | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | depresija, anksioznost | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | nesanica, depresija, |
| | | anksioznost |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | glavobolja | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | glavobolja |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| nepoznato | progresivna multifokalna leukoencefalopatija | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Srčani poremećaji |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | fibrilacija pretkomora | fibrilacija |
| | | pretkomora |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | hipertenzija | hipertenzija |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | kašalj^(§) | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | kongestija nosa, rinoreja, bol u usnoj duplji i ždrijelu | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | kašalj, bol u usnoj |
| | | dupji i ždrijelu |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | dijareja, konstipacija^(§) | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | dispepsija, hemoroidi, gastrointestinalna perforacija | dijareja |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | konstipacija, |
| | | hemoroidi |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Vrlo često | alopecija, pruritus | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | ekcem | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | pruritus |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | artralgija^(§,) , bol u leđima, bol u ekstremitetima | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | mišićno‑koštani bol u grudima, bol u kostima | bol u ekstremitetima |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | artralgija, bol u |
| | | leđima, |
| | | mišićno‑koštani bol |
| | | u grudima, bol u |
| | | kostima |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | dizurija, inkontinencija mokraće | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | dizurija, |
| | | inkontinencija |
| | | mokraće |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | pireksija, astenija, zamor | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | bol u grudima | pireksija, astenija, |
| | | zamor |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | | bol u grudima |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Poremećaj imunološkog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| rijetko | sindrom oslobađanja citokina** | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Ispitivanja |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| često | smanjen broj bijelih krvnih ćelija‡, smanjen broj | smanjen broj bijelih |
| | neutrofila, povećanje tjelesne težine | krvnih ćelija, |
| | | smanjen broj |
| | | neutrofila |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| povremeno | hipogamaglobulinemija | |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| veoma često | reakcije na infuziju | reakcije na infuziju |
+-----------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------+
| # Prijavljena je samo najveća frekvencija učestalosti primjećena u studijama (na osnovu studije |
| BO21004/prethodno neliječena HLL, BO21223/prethodno neliječen uznapredovao iNHL i GAO4753g/iNHL refraktoran |
| na liječenje rituksimabom |
| |
| ## Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljena je |
| kod pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti |
| dio 4.4) |
| |
| †nije primijećeno nijedno neželjeno dejstvo 5. stepena kod kojeg bi razlika između liječenih grupa |
| bila ≥ 2% |
| |
| *Hemoterapija: hlorambucil kod HLL; bendamustin, CHOP, CVP kod iNHL, uključujući FL |
| |
| ^(§)Primijećeno i tokom terapije održavanja uz najmanje 2% višu incidencu u grupi liječenoj lijekom |
| Gazyvaro (BO21223) |
| |
| ** Na temelju izloženosti u kliničkim ispitivanjima kod FL-a i HLL-a |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Profil neželjenih dejstava kod pacijenata sa FL bio je u skladu sa
profilom u cjelokupnoj populaciji pacijenata sa iNHL kod obje studije.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Incidence navedene u sljedećim djelovima, ako se odnose na iNHL,
predstavljaju najviše incidence tih neželjenih dejstava prijavljene u
bilo kojoj od dvije ključne studije (BO21223/GALLIUM; GAO4753g/GADOLIN).

Studija MO40597 je dizajnirana kako bi se utvrdio bezbjednosni profil
kratkotrajnih infuzija (u trajanju od približno 90 minuta) od 2. ciklusa
nadalje kod pacijenata sa prethodno neliječenim FL (vidjeti dio 5.1
Farmakodinamička svojstva).

Reakcije na infuziju

Najčešće prijavljeni simptomi (≥ 5%) povezani sa reakcijom na infuziju
bili su mučnina, povraćanje, dijareja, glavobolja, vrtoglavica, umor,
drhtavica, pireksija, hipotenzija, navale crvenila, hipertenzija,
tahikardija, dispneja, nelagodnost u grudima. Takođe su prijavljeni
respiratorni i srčani simptomi, poput bronhospazma, nadraženosti
grkljana i grla, šištanje pri disanju, edema grkljana, te srčani
simptomi poput fibrilacije pretkomora (vidjeti dio 4.4).

Hronična limfocitna leukemija

Učestalost reakcija na infuziju bila je veća u grupi liječenoj lijekom
Gazyvaro i hlorambucilom nego u grupi liječenoj rituksimabom i
hlorambucilom. Učestalost reakcija na infuziju iznosila je 66% tokom
infuzije prvih 1000 mg lijeka Gazyvaro (20% pacijenata imalo je reakciju
na infuziju 3‑4. stepena). Ukupno je 7% pacijenata imalo reakciju na
infuziju koja je dovela do trajnog prekida liječenja lijekom Gazyvaro.
Učestalost reakcija na infuziju pri sljedećim infuzijama iznosila je 3%
tokom druge doze od 1000 mg te 1% nakon toga. Nakon infuzije prvih
1000 mg u 1. ciklusu nije prijavljena više nijedna reakcija na infuziju
3‑5. stepena.

Kod pacijenata kod kojih su sprovedene preporučene mjere za sprečavanje
reakcija na infuziju na način opisan u dijelu 4.2, primijećena je
smanjena učestalost reakcija na infuziju svih stepena. Stepeni reakcija
na infuziju 3. – 4. stepena (koje su nastupile kod srazmjerno malog
broja pacijenata) bile su slične i prije i nakon sprovođenja
profilaktičkih mjera.

Indolentni ne-Hodkinov limfom, uključujući folikularni limfom

Reakcije na infuziju 3–4. stepena nastupile su kod 12% pacijenata. U 1.
ciklusu je ukupna učestalost reakcija na infuziju bila veća kod
pacijenata koji su primali lijek Gazyvaro plus hemoterapiju nego kod
pacijenata u poredbenoj grupi. Učestalost reakcija na infuziju kod
pacijenata koji su primali lijek Gazyvaro plus hemoterapiju bila je
najveća 1. dana te se postupno smanjivala sa sljedećim infuzijama. Taj
trend smanjenja nastavio se i tokom terapije održavanja samo lijekom
Gazyvaro. Nakon 1. ciklusa, učestalost reakcija na infuziju kod
sljedećih infuzija bila je uporediva između grupe koja je primala
Gazyvaro i relevantne poredbene grupe. Sveukupno je 4% pacijenata imalo
reakciju povezanu sa infuzijom koja je dovela do prekida liječenja
lijekom Gazyvaro.

Kratkotrajna infuzija kod pacijenata sa folikularnim limfomom

U studiji MO40597 u kojoj se ocijenjivala bezbjednost primjene
kratkotrajnih infuzija, reakcije na infuziju bilo kog stepena u
2. ciklusu imao je veći udio pacijenata u odnosu na udio pacijenata sa
reakcijom na infuziju nakon primjene standardne infuzije u 2. ciklusu u
studiji BO21223 (10/99 [10,1%] naspram 23/529 [4,3%]; reakcije koje se
dovode u vezu sa primjenom infuzije i za koje je istraživač smatrao da
su povezane sa bilo kojim sastavnim dijelom ispitivane terapije). U
studiji MO40597 ni kod jednog pacijenta nije došlo do reakcije na
infuziju ≥ 3. stepena nakon primjene kratkotrajne infuzije u 2. ciklusu;
u studiji BO21223 reakcija na infuziju ≥ 3. stepena u 2. ciklusu razvila
se kod 3/529 (0,6%) pacijenata. Simptomi i znaci reakcija na infuziju
bili su slični u oba ispitivanja.

Reakcije na infuziju primijećene u studiji MO40597/GAZELLE sažeto su
prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8 Ispitivanje primjene kratkotrajne infuzije MO40597/GAZELLE:
Reakcije na infuziju^(a) prema ciklusu (populacija dostupna za ocjenu
bezbednosti)

+:--------+:------------+:--------+:-----------+:-------+:--------+:--------+:-------+:-------+:-------+:-------+:-------+:-----------+
| CTCAE | Ciklus 1 | Ciklus 1^(b) po danima | Ciklus | Ciklus | Ciklus | Ciklus | Ciklus | Ciklus | U svim |
| stepen | Ukupno | | 2^(C) | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ciklusima |
| | | | | | | | | | indukcione |
| | (standardna | | | | | | | | terapije |
| | infuzija) | | | | | | | | |
| | +---------+------------+--------+---------+ | | | | | | |
| | | 1. dan | 2. dan^(d) | 8. dan | 15. dan | | | | | | | |
+---------+-------------+---------+------------+--------+---------+---------+--------+--------+--------+--------+--------+------------+
| Svi | 65/113 | 57/113 | 4/51 | 6/112 | 5/111 | 13/110 | 9/108 | 7/108 | 6/107 | 5/105 | 2/55 | 71/113 |
| stepeni | (57,5%) | (50,4%) | (7,8%) | (5,4%) | (4,5%) | (11,8%) | (8,3%) | (6,5%) | (5,6%) | (4,8%) | (3,6%) | (62,8%) |
+---------+-------------+---------+------------+--------+---------+---------+--------+--------+--------+--------+--------+------------+
| ≥ 3. | 6/113 | 5/113 | 1/51 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1/107 | 0 | 0 | 7/113 |
| stepena | (5,3%) | (4,4%) | (2,0%) | | | | | | (0,9%) | | | (6,2%) |
+---------+-------------+---------+------------+--------+---------+---------+--------+--------+--------+--------+--------+------------+

CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events): Zajednički
terminološki kriterijum za nuspojave.

^(a) Reakcija na infuziju se definiše kao bilo koji događaj koji je
nastupio tokom ili u toku 24 sata od završetka primjene infuzije
ispitivanog lijeka za koji je istraživač ocijenio da je povezan sa bilo
kojim sastavnim dijelom terapije.

^(b) Ciklus 1 se sastojao od tri infuzije primjenjene standardnom
brzinom u sedmičnim intervalima.

^(c) Pacijenti su primali kratkotrajne infuzije od 2. ciklusa nadalje.
Imenilac u 2. i daljnjim ciklusima predstavlja broj pacijenata koji su
primili kratkotrajnu infuziju u tom ciklusu.

^(d) Pacijenti liječeni bendamustinom 2. dana ciklusa 1.

Neutropenija i infekcije

Hronična limfocitna leukemija

Učestalost neutropenije bila je veća u grupi liječenoj lijekom Gazyvaro
i hlorambucilom (41%) nego u grupi liječenoj rituksimabom i
hlorambucilom, a povukla se spontano ili uz primjenu faktora stimulacije
rasta kolonija granulocita. Učestalost infekcije iznosila je 38% u grupi
liječenoj lijekom Gazyvaro i hlorambucilom te 37% u grupi liječenoj
rituksimabom i hlorambucilom (događaji 3‑5. stepena prijavljeni su kod
12% pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro i hlorambucilom i kod
14% pacijenata koji su primali rituksimab i hlorambucil, a učestalost
smrtnih slučajeva u obje liječene grupe je bila manja od 1%).
Prijavljeni su i slučajevi dugotrajne neutropenije (2% u grupi liječenoj
lijekom Gazyvaro i hlorambucilom te 4% u grupi liječenoj rituksimabom i
hlorambucilom) te odložene neutropenije (16% u grupi liječenoj lijekom
Gazyvaro i hlorambucilom te 12% u grupi liječenoj rituksimabom i
hlorambucilom) (vidjeti dio 4.4).

Indolentni ne- Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

Učestalost neutropenije 1. – 4. stepena bila je veća u grupi liječenoj
lijekom Gazyvaro plus hemoterapija (50%) nego u poredbenoj grupi, uz
povećan rizik tokom perioda uvodnog liječenja. Incidenca dugotrajne
neutropenije iznosila je 3%, a incidenca odložene neutropenije 8%.
Učestalost infekcije iznosila je 81% u grupi koja je primala lijek
Gazyvaro plus hemoterapiju (događaji 3– 5. stepena prijavljeni su u 22%
pacijenata, a smrtni slučajevi kod 3% pacijenata). Pacijenti koji su
primali G-CSF za profilaksu imali su nižu stopu infekcija 3– 5. stepena
(vidjeti dio 4.4) .

Kratkotrajna infuzija kod pacijenata sa folikularnim limfomom

U studiji MO40597, u kojoj se ocjenjivala bezbjednost primjene
kratkotrajnih infuzija, neutropenija je prijavljena kao neželjeni
događaj kod većeg udjela pacijenata nego u studiji BO21223, u kojoj su
pacijenti primali standardnu infuziju (69/113 [61,1%] naspram 247/595
[41,5%] tokom cijelog uvodnog liječenja). Medijana i raspon vrijednosti
broja neutrofila bili su slični u obje studije u svakoj vremenskoj
tački. Febrilna neutropenija prijavljena je kod sličnog udjela
pacijenata u studijama MO40597 i BO21223 (6/113 [5,3%] naspram 31/595
[5,2%]). Učestalost prijavljenih infekcija bila je manja u studiji
MO40597 nego u studiji BO21223 (45/113 [39,8%] naspram 284/595 [47,7%]).

Trombocitopenija i događaji krvarenja

Hronična limfocitna leukemija

Učestalost trombocitopenije bila je viša u grupi liječenoj lijekom
Gazyvaro i hlorambucilom (16%) nego u onoj liječenoj rituksimabom i
hlorambucilom (7%), naročito tokom prvog ciklusa. Akutna
trombocitopenija (koja se razvila u roku od 24 sata nakon infuzije
lijeka Gazyvaro) javila se kod četiri posto pacijenata liječenih lijekom
Gazyvaro i hlorambucilom (vidjeti dio 4.4). Ukupna učestalost događaja
krvarenja bila je slična u grupi liječenoj lijekom Gazyvaro i u grupi
liječenoj rituksimabom. Broj događaja smrtonosnih krvarenja bio je
podjednak u obje liječene grupe; međutim, svi događaji zabilježeni kod
pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro prijavljeni su u 1. ciklusu.
Nijesu zabelježeni slučajevi trombocitopenije 5. stepena. Nije utvrđena
jasna povezanost trombocitopenije i događaja krvarenja.

Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

Učestalost trombocitopenije inosila je 15%. Trombocitopenija se češće
javljala u 1. ciklusu u grupi liječenoj lijekom Gazyvaro plus
hemoterapijom. Trombocitopenija koja je nastupila tokom infuzije ili u
roku od 24 sata od njenog završetka (akutna trombocitopenija) češće je
primijećena kod pacijenata u grupi liječenoj lijekom Gazyvaro plus
hemoterapijom nego u poredbenoj grupi. Učestalost događaja krvarenja
bila je slična u svim liječenim grupama. Događaji krvarenja javili su se
kod 12% pacijenata, a događaji krvarenja 3 – 5. stepena kod 4%
pacijenata. Događaji krvarenja sa smrtnim ishodom nastupili su kod manje
od 1% pacijenata, a ni jedan od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom
nije zabilježen u 1. ciklusu.

Kratkotrajna infuzija kod pacijenata sa folikularnim limfomom

U studiji MO40597, u kojoj se ocjenjivala bezbjednost primjene
kratkotrajnih infuzija, trombocitopenija je prijavljena kao neželjeni
događaj kod većeg broja pacijenata nego u studiji BO21223, u kojoj su
pacijenti primali standardnu infuziju (21/113 [28,6%] naspram 63/595
[10,6%] tokom uvodne terapije). Medijana i raspon vrijednosti broja
trombocita bili su slični u obje studije u svakoj vremenskoj tački.
Nijedan događaj trombocitopenije prijavljen u studiji MO40597 nije bio
povezan sa krvarenjem.

Posebne populacije

Starije osobe

Hronična limfocitna leukemija

U ključnoj studiji je BO21004/CLL11, 46% (156 od 336) pacijenata sa HLL
liječenih lijekom Gazyvaro i hlorambucilom bilo starosti od 75 ili više
godina (medijana starosti iznosila je 74 godine). Kod tih pacijenata su
se ozbiljniji neželjeni događaji i neželjeni događaji sa smrtnim ishodom
javljali češće nego kod pacijenata mlađih od 75 godina.

Indolentni ne Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

U ključnim studijama kod iNHL- a (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN),
ozbiljna neželjena dejstva i neželjena dejstva koja su dovela do prekida
liječenja ili smrti češće su se javljala kod pacijenata starosti od 65
ili više godina nego kod onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Hronična limfocitna leukemija

U ključnoj studiji BO21004/CLL11 je 27% (90 od 336) pacijenata liječenih
lijekom Gazyvaro i hlorambucilom imalo je umjereno oštećenje funkcije
bubrega (CrCl < 50 ml/min). Kod tih pacijenata su se ozbiljniji
neželjeni događaji i neželjeni događaji sa smrtnim ishodom javljali
češće nego kod pacijenata koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Pacijenti koji su imali CrCl < 30 ml/min nijesu
bili uključeni u studiju (vidjeti dio 5.1).

Indolentni ne Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

U ključnim studijama kod iNHL, (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), 5%
(35/698) odnosno 7% (14/204) pacijenata liječenih lijekom Gazyvaro imala
je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 50 ml/min). Kod tih
pacijenata javljala su se ozbiljnija neželjena dejstva, neželjena
dejstva (stepen 3 do 5) i neželjena dejstva koja su dovela do prekida
liječenja (pacijenti samo u studiji BO21223), češće nego kod pacijenata
koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Pacijenti
koji su imali CrCl < 40 ml/min nijesu bili uključeni u studije (vidjeti
dio 5.1).

Dodatne informacije o bezbjednosti iz kliničkih studija

Pogoršanje postojećih bolesti srca

Tokom liječenja lijekom Gazyvaro zabilježeni su slučajevi aritmija
(poput fibrilacije pretkomora i tahiaritmije), angine pektoris, akutnog
koronarnog sindroma, infarkta miokarda te insuficijencija srca (vidjeti
dio 4.4). Ti događaji se mogu pojaviti kao dio reakcije na infuziju i
mogu biti smrtonosni.

Odstupanja u laboratorijskim analizama

Ubrzo nakon prve infuzije lijeka Gazyvaro primijećeno je prolazno
povišenje vrijednosti enzima jetre (aspartat aminotransferaze [AST],
alanin aminotransferaze [ALT] i alkalne fosfataze).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Nema iskustva sa predoziranjem iz kliničkih studija sa ljudima. U
kliničkim studijama lijeka Gazyvaro primjenjivane su doze u rasponu od
50 mg do, i uključujući, 2000 mg po infuziji. Učestalost i intenzitet
neželjenih dejstava prijavljenih u tim studijama nijesu bili zavisni od
doze.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja potrebno je odmah
prekinuti infuziju ili smanjiti njenu brzinu te ih je potrebno pažljivo
nadgledati. Treba razmotriti potrebu za redovnom kontrolom krvne slike i
praćenjem zbog povećanog rizika od infekcije tokom perioda u kom
pacijenti imaju depleciju B ćelija.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastična sredstva, monoklonska
antitijela

ATC kod: L01FA03

Mehanizam djelovanja

Obinutuzumab je humanizovano i glikoinženjeringom modifikovano
rekombinantno monoklonsko anti‑CD20 antitijelo tipa II, koje pripada
podgrupi IgG1. Djeluje ciljano na vanćelijsku petlju transmembranskog
antigena CD20 na površini nemalignih i malignih pre‑B i zrelih
B limfocita, ali ne i na hematopoetske matične ćelije, pro‑B ćelije,
zdrave plazma ćelije ili druga zdrava tkiva. Rezultat glikoinženjerske
modifikacije Fc dijela obinutuzumaba je veći afinitet za
FcɣRIII receptore na efektorskim ćelijama imunološkog sistema, poput
ćelija “prirodnih ubica” (NK), makrofaga i monocita, u poređenju sa
antitijelima koja nijesu modifikovana glikoinženjeringom.

U pretkliničkim studijama, obinutuzumab podstiče direktnu ćelijsku smrt
te posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (engl.
antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i ćelijskoj fagocitozi
zavisnoj od antitijela (engl. antibody dependent cellular phagocytosis,
ADCP) uključivanjem FcɣRIII pozitivnih efektorskih ćelija imunološkog
sistema. Osim toga, in vivo obinutuzumab manjim dijelom posreduje u
citotoksičnosti zavisnoj od komplementa (engl. complement dependent
cytotoxicity, CDC). U poređenju sa antitijelima tipa I, obinutuzumab,
koji je antitijelo tipa II, u ekvivalentnoj dozi jače indukuje direktnu
ćelijsku smrt, a istovremeno smanjuje citotoksičnost zavisnu od
komplementa. U poređenju sa antitijelima koja nijesu modifikovana
glikoinženjeringom, obinutuzumab, koji je glikoinženjeringom
modifikovano antitijelo, u ekvivalentnoj dozi izraženije posreduje u
ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela i ćelijskoj fagocitozi
zavisnoj od antitijela. U životinjskim modelima, obinutuzumab posreduje
u snažnoj depleciji B‑ćelija i antitumorskoj efikasnosti.

U pivotalnoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa HLL (BO21004/CLL11),
91% (40 od 44) pacijenata dostupnih za procjenu koji su liječeni lijekom
Gazyvaro imalo je depleciju B-ćelija (koja se definisana kao broj CD19+
B‑ćelija < 0,07 x 10⁹/l) na kraju perioda liječenja, koja je potrajala
tokom prvih 6 mjeseci praćenja. Normalizacija broja B-ćelija primijećena
je u roku od 12 do 18 mjeseci praćenja kod 35% (14 od 40) pacijenata
čija bolest nije bila progresivna te kod 13% (5 od 40) pacijenata sa
progresivnom bolešću.

U pivotalnoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa iNHL (GAO4753/GADOLIN),
97% (171 od 176) procenjenih pacijenata koji su bili na terapiji lijekom
Gazyvaro su imali depleciju B-ćelija na kraju perioda lječenja a kod 97%
(61 od 63) deplecija je potrajala duže od 6 mjeseci nakon primjene
posljednje doze. Oporavak B-ćelija je primjećen tokom perioda praćenja u
roku od 12-18 mjeseci kod 11% (5 od 46) pacijenata.!

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hronična limfocitna leukemija

Sprovedena je međunarodna, multicentrična, otvorena, randomizirana
klinička studija faze III, sa dva stadijuma i tri grupe (BO21004/CLL), u
kojoj su ispitivane bezbjednost i efikasnost lijeka Gazyvaro u
kombinaciji sa hlorambucilom (GClb) u poređenju sa rituksimabom i
hlorambucilom (RClb) ili samo hlorambucilom (Clb) kod pacijenata sa
prethodno neliječenom HLL i komorbiditetima.

Prije uključivanja u studiju, pacijenti su morali da imaju potvrđenu HLL
pozitivnu na CD20 kao i da ispunjavaju jedan ili oba uslova za
istovremeno postojeće bolesti: rezultat bodovanja komorbiditeta (CIRS)
veći od 6 ili smanjenu funkciju bubrega određenu vrijednošću
CrCl < 70 ml/min. Pacijenti sa nedovoljno dobrom funkcijom jetre
(odstupanjima u rezultatima testova funkcije jetre 3. stepena prema
Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjena dejstva Nacionalnog
instituta za rak [AST, ALT > 5 x GGN tokom > 2 nedjelje;
bilirubin > 3 x GGN] i funkcijom bubrega (CrCl < 30 ml/min) nijesu bili
uključeni u studiju. U studiju nijesu bili uključeni ni pacijenti koji
su prema CIRS kriterijumima imali rezultat bodovanja 4 za oštećenje
jednog ili više pojedinačnih organa/sistema organa, osim za oči, uši,
nos, grlo i larinks.

Ukupno je 781 pacijent randomizovan u odnosu 2:2:1 za primanje lijeka
Gazyvaro i hlorambucila, rituksimaba i hlorambucila ili samo
hlorambucila. U stadijumu 1a upoređivana je kombinacija lijeka Gazyvaro
i hlorambucila sa monoterapijom hlorambucilom kod 356 pacijenata, dok je
u 2. stadijumu Gazyvaro u kombinaciji sa hlorambucilom upoređivan sa
kombinacijom rituksimaba i hlorambucila kod 663 pacijenta.

Većina pacijenta je primala Gazyvaro intravenski u početnoj dozi od
1000 mg primijenjenoj 1. dana, 8. dana i 15. dana prvog ciklusa
liječenja. Kako bi se smanjila stopa reakcija povezanih sa infuzijom kod
pacijenata, u plan studije je uvedena izmjena pa je 140 pacijenata prvu
dozu lijeka Gazyvaro primila tokom 2 dana (1. dan [100 mg] i 2. dan
[900 mg]) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U svakom sljedećem ciklusu
liječenja (2‑6. ciklus), pacijenti su primili 1000 mg lijeka Gazyvaro
samo 1. dana. hlorambucil je primjenjivan peroralno u dozi od 0,5 mg/kg
tjelesne težine 1. dana i 15. dana u svakom ciklusu liječenja
(1‑6. ciklusa).

Demografski podaci i početne karakteristike su bile dobro ujednačene u
svim liječenim grupama. Većina pacijenata su bili bijelci (95%) i
muškarci (61%). Medijana starosri iznosila je 73 godine, a 44%
pacijenata je bila starosti od 75 ili više godina. Na početku liječenja
je 22% pacijenata imalo bolest stadijuma A prema Binetovoj
klasifikaciji, njih 42% imalo je bolest stadijuma B, a njih 36% bolest
stadijuma C.

Medijana rezultata bodovanja komorbiditeta iznosila je 8, a
76% pacijenata uključenih u studiju je imalo rezultat bodovanja
komorbiditeta veći od 6. Medijana procijenjenog CrCl iznosila je
62 ml/min, a 66% svih pacijenata imalo je CrCl < 70 ml/min. Četrdeset i
dva posto pacijenata uključenih u studiju imalo je i CrCl < 70 ml/min i
rezultat bodovanja komorbiditeta > 6. Trideset i četiri posto pacijenata
uključeno je u studiju samo na osnovu rezultata bodovanja za
komorbiditete, a 23% pacijenata uključeno je samo na osnovu oštećenja
funkcije bubrega.

Najčešće prijavljene istovremene bolesti (učestalost od 30% ili više) u
sistemima organa prema MedDRA klasifikaciji bile su: vaskularni
poremećaji (73%), srčani poremećaji (46%), gastrointestinalni poremećaji
(38%), poremećaji metabolizma i ishrane (40%), poremećaji bubrega i
mokraćnog sistema (38%), poremećaji mišićno‑koštanog sistema i vezivnog
tkiva (33%).

Rezultati efikasnosti kod pacijenata s prethodno neliječenom hroničnom
limfocitnom leukemijom sažeto su prikazani u Tabeli 9. Kaplan-Meier-ove
krive za preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS)
prikazane su na Slikama 1‑4.

Tabela 9 Sažetak rezultata za efikasnost iz Studije BO21004/CLL11

+--------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Stadijum 1a | Stadijum 2 |
+--------------------------+---------------+-------------------------+-----------------------+-------------+
| | hlorambucil | Lijek Gazyvaro+ | rituksimab + | Lijek |
| | | hlorambucil | hlorambucil | Gazyvaro + |
| | N=118 | | | hlorambucil |
| | | N=238 | N=330 | |
| | | | | N=333 |
+--------------------------+---------------+-------------------------+---------+-------------+-------------+
| | medijana vremena posmatranja: 22,8 mjeseci^(g) | medijana vremena |
| | | posmatranja: |
| | | 18,7 mjeseci^(g) |
+:=========================+:==============+:==============+:========+:========+:============+:============+
| Primarni parametar | | |
| praćenja | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| PFS prema ocjeni | | | | |
| ispitivača^(a) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 96 (81,4%) | 93 (39,1%) | 199 (60,3%) | 104 (31,2%) |
| događajem | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | 11,1 | 26,7 | 15,2 | 26,7 |
| događaja (mjeseci) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,18 [0,13; 0,24] | 0,39 [0,31; 0,49] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | <0,0001 | <0,0001 |
| test, stratifikovan^(b)) | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Ključni sekundarni parametri praćenja | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| PFS prema ocjeni | | | | |
| nezavisne ocjenjivačke | | | | |
| komisije^(a) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 90 (76,3%) | 89 (37,4%) | 183 (55,5%) | 103 (30,9%) |
| događajem | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | 11,2 | 27,2 | 14,9 | 26,7 |
| događaja (mjeseci) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,19 [0,14; 0,27] | 0,42 [0,33; 0,54] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | <0,0001 | <0,0001 |
| test, stratifikovan^(b)) | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Stepen odgovora na kraju | | | | |
| liječenja | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Broj pacijenata | 118 | 238 | 329 | 333 |
| uključenih u analizu | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Pacijenti sa odgovorom | 37 (31,4%) | 184 (77,3%) | 214 (65,0%) | 261 (78,4%) |
| na liječenje (%) | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Pacijenti bez odgovora | 81 (68,6%) | 54 (22,7%) | 115 (35,0%) | 72 (21,6%) |
| na liječenje (%) | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Razlika u stepenu | 45,95 [35,6; 56,3] | 13,33 [6,4; 20,3] |
| odgovora (95% CI) | | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (hi-kvadrat | <0,0001 | 0,0001 |
| test) | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Broj pacijenata sa | 0 (0,0%) | 53 (22,3%) | 23 (7,0%) | 69 (20,7%) |
| potpunim odgovorom na | | | | |
| liječenje^(c) (%) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Molekularna remisija na | | | | |
| kraju liječenja^(d) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Broj pacijenata | 90 | 168 | 244 | 239 |
| uključenih u analizu | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Negativan nalaz na | 0 (0%) | 45 (26,8%) | 6 (2,5%) | 61 (25,5%) |
| MRD^(e) (%) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Pozitivan nalaz na | 90 (100%) | 123 (73,2%) | 238 (97,5%) | 178 (74,5%) |
| MRD^(f) (%) | | | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------+-------------+-------------+
| Razlika u stepenima | 26,79 [19,5; 34,1] | 23,06 [17,0; 29,1] |
| MRD-a (95% CI) | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje bez | | | | |
| događaja | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 103 (87,3%) | 104 (43,7%) | 208 (63,0 | 118 (35,4 |
| događajem | | | %) | %) |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | 10,8 | 26,1 | 14,3 | 26,1 |
| događaja (mjeseci) | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,19 [0,14; 0,25] | 0,43 [0,34; 0,54] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | <0,0001 | <0,0001 |
| test, stratifikovan^(b)) | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Vrijeme do nove terapije | | | | |
| protiv leukemije | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 65 (55,1%) | 51 (21,4%) | 86 (26,1%) | 55 (16,5%) |
| događajem | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | 14,8 | -ND | 30,8 | -ND |
| događaja (mjeseci) | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,24 [0,16; 0,35] | 0,59 [0,42; 0,82] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | <0,0001 | <0,0018 |
| test, stratifikovan^(b)) | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Ukupno preživljavanje | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 57 (48,3%) | 93 (39,1%) | 147 (44,5%) | 121 (36,3%) |
| događajem | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | 66,7 | ND | 73,1 | ND |
| događaja (mjeseci) | | | | |
+--------------------------+---------------+-----------------------------------+-------------+-------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,68 [0,49; 0,94] | 0,76 [0,60; 0,97] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | 0,0196 | 0,0245 |
| test, stratifikovan^(b)) | | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------+

PFS (engl. progression-free survival): preživljavanje bez progresije
bolesti; HR (engl. hazard ratio): odnos rizika; CI (engl. confidence
intervals): intervali pouzdanosti; MRD (engl. minimal residual disease):
minimalna rezidualna bolest ND = nije dostignuto

^(a)Definisana kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa progresije,
relapsa ili smrti zbog bilo kojeg uzroka prema ocjeni ispitivača

^(b)Stratifikovano prema stadijumu bolesti po Binetovoj klasifikaciji na
početku studije

^(c)Uključuje 11 pacijenata u grupi koja je primala GClb koji su
postigli potpuni odgovor, ali uz nepotpun oporavak koštane srži

^(d)Krv i koštana srž zajedno

^(e)Negativan nalaz na MRD definisan kao rezultat manji od 0,0001

^(f)Uključuje pacijente sa pozitivnim nalazom na MRD i pacijente čija je
bolest progredirala ili koji su umrli prije završetka liječenja

^(g)Medijana vremena posmatranja za ukupno preživljavanja (OS) odgovara
medijani vremena posmatranja od 62,5 mjeseci za stadijum 1a, odnosno
59,4 mjeseca za stadijum 2.

Rezultati analiza podgrupa

Rezultati analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) po
podgrupama (tj. pol, starost, stadijum bolesti prema Binetu, CrCl, CIRS
rezultat, beta2‑mikroglobulin, IGVH status, hromozomske abnormalnosti,
početni broj limfocita) bili su u skladu sa rezultatima zabilježenim u
ukupnoj populaciji koja je predviđena za liječenje (engl.
Intent-to-Treat). U svim podgrupama je rizik od progresije bolesti ili
smrti bio smanjen u grupi koja je primala GClb u odnosu na onu koja je
primala RClb i onu koja je primala Clb, osim u podgrupi pacijenata sa
delecijom 17p. U maloj podgrupi pacijenata koji su imali deleciju 17p
primijećen je samo pozitivan trend u odnosu na Clb (HR=0,42, p=0,0892);
nije primijećena korist u poređenju sa RClb. U podgrupama se smanjenje
rizika od progresije bolesti ili smrti kretalo u rasponu od 92% do 58%
za GClb naspram Clb te od 72% do 29% za GClb naspram RClb.

Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a u stadijumu 1a prema ocjeni
ispitivača kod pacijenata sa HLL (studija BO21004/CLL11)

[]

[C:\Users\stankon4\Desktop\Capture1.PNG]Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva
OS-a u stadijumu 1a kod pacijenata sa HLL (studija BO21004/CLL11)

[]

Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva PFS u Stadijumu 2. prema ocjeni
ispitivača kod pacijenata sa HLL (studija BO21004/CLL11)

[]

Slika 4 Kaplan-Meier-ova kriva OS‑a u stadijumu 2 kod pacijenata sa HLL
(ispitivanje BO21004/CLL11)[]

Kvalitet života

U upitnicima QLQC30 i QLQ‑CLL‑16, na koje su pacijenti odgovarali tokom
perioda liječenja, nijesu primijećene značajne razlike ni na jednoj
podljestvici. Podaci tokom praćenja su ograničeni, naročito za grupu
liječenu samo hlorambucilom. Međutim, do sada nijesu identifikovane
primjetne razlike u kvalitetu života tokom praćenja.

Ocjene kvaliteta života povezane sa zdravljem, koje se posebno odnose na
umor tokom perioda liječenja, ne pokazuju statistički značajne razlike,
što ukazuje na to da dodatak lijeka Gazyvaro liječenju hlorambucilom ne
povećava umor kod pacijenata.

Folikularni limfom

Prethodno neliječen folikularni limfom (studija BO21223/GALLIUM)

U otvorenoj, multicentričnoj, randomizovanoj kliničkoj studiji faze III
(BO21223/GALLIUM) ispitano je 1202 pacijenta sa prethodno neliječenim
uznapredovalim FL stepena 1 – 3a (bolest stadijuma II sa velikom
tumorskom masom [engl. bulky disease], bolest stadijuma III/IV).
Pacijenti sa FL stepena 3b nijesu bili uključeni u studiju. Pacijenti su
bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Gazyvaro (n = 601
pacijent) ili rituksimaba (n = 601 pacijent) u kombinaciji sa
hemoterapijom (bendamustin, CHOP ili CVP), nakon čega je kod pacijenata
koji su ostvarili potpun ili djelimičan odgovor uslijedila terapija
održavanja lijekom Gazyvaro ili rituksimabom.

Gazyvaro se primjenjivao intravenskom infuzijom u dozi od 1000 mg 1, 8.
i 15. dan 1. ciklusa te 1. dan ostalih ciklusa. Ukupno je primijenjeno
šest ciklusa lijeka Gazyvaro (svakih 28 dana) u kombinaciji sa šest
ciklusa bendamustina, odnosno ukupno osam ciklusa lijeka Gazyvaro
(svakih 21 dan) u kombinaciji sa šest ciklusa protokola CHOP ili osam
ciklusa protokola CVP. Lijek Gazyvaro se primjenjivao prije
hemoterapije. Bendamustin se primjenjivao intravenski 1. i 2. dana u
svim ciklusima liječenja (1–6. ciklus) u dozi od 90 mg/m²/dan kada se
primjenjivao u kombinaciji sa lijekom Gazyvaro. Primjenjivalo se
standardno doziranje za protokole CHOP i CVP. Nakon 6–8. ciklusa u
kombinaciji sa hemoterapijom, pacijenti koji su odgovorili na liječenje
primali su terapiju održavanja lijekom Gazyvaro svaka 2 mjeseca do
progresije bolesti ili tokom najviše 2 godine.

Demografski podaci i početne karakteristike populacije pacijenata bili
su dobro ujednačeni u svim liječenim grupama; medijana starosti iznosila
je 59 godina; 81% pacijenata su bili bijelci, a 53% žene; 79% pacijenata
imalo je rezultat ≥ 2 prema Međunarodnom prognostičkom indeksu za
folikularni limfom (engl. Follicular Lymphoma International Prognostic
Index, FLIPI); 7% pacijenata imalo je bolest stadijuma II (sa velikom
tumorskom masom), 35% bolest stadijuma III, 57% bolest stadijuma IV; 44%
imalo je veliku tumorsku masu (>7 cm), 34% pacijenata imalo je najmanje
jedan B-simptom na početku studije, a njih 97% imalo je početni
funkcionalni ECOG status 0 – 1. Pedeset i sedam posto (57%) pacijenata
je primalo bendamustin, 33% protokol CHOP, a 10% protokol CVP.

Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim FL
sažeto su prikazani u Tabeli 10. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja
bez progresije bolesti (PFS) prikazane su na Slici 5.

Tabela 10 Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata sa prethodno
neliječenim FL iz studije BO21223/GALLIUM

+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Rituksimab + | Lijek Gazyvaro + |
| | hemoterapija, nakon | hemoterapija, nakon |
| | čega slijedi terapija | čega slijedi terapija |
| | održavanja rituksimabom | održavanja lijekom |
| | | Gazyvaro |
| | N=601 | |
| | | N=601 |
+:===========================+:========================+:========================+
| | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarna mjera ishoda | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS prema ocjeni | |
| ispitivača^(§) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| primarna analiza | 144 (24,0%) | 101 (16,8%) |
| | | |
| Broj (%) pacijenata sa | | |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0,66 [0,51; 0,85] |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | 0,0012 |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procijenjeni 3‑godišnji | 73,3 | 80,0 |
| PFS | [68,8; 77,2] | [75,9; 83,6] |
| [95% CI] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS prema oceni | | |
| ispitivača - završna | | |
| analiza^(§§) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 244 (40,6%) | 206 (34,3%) |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0,77 [0,64; 0,93] |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost (log‑rang | 0,0055 |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procijenjeni trogodišnji | 75,5 | 82,4 |
| PFS [%] | | |
| [95% PI] | [71,8; 78,9] | [79,0; 85,3] |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procijenjeni | 55,7 | 63,4 |
| sedmogodišnji PFS [%] | | |
| [95% PI] | [51,3; 59,9] | [59,0; 67,4] |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključne mjere ishoda | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS prema ocjeni | |
| nezavisnog ocjenjivačkog | |
| tijela | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| primarna analiza | 125 (20,8%) | 93 (15,5%) |
| | | |
| Broj (%) pacijenata sa | | |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0,71 [0,54; 0,93] |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | 0,0138 |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijeme do sljedeće | |
| terapije za liječenje | |
| limfoma ^(#) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| primarna analiza | 111 (18,5%) | 80 (13,3%) |
| | | |
| Broj (%) pacijenata sa | | |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0,68 [0,51; 0,91] |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | 0,0094 |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje ^(#) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| primarna analiza | 46 (7,7%) | 35 (5,8%) |
| | | |
| Broj (%) pacijenata sa | | |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0,75 [0,49; 1,17] ^(¶) |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang | 0,21^(¶) |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
| ^(§§) - završna analiza | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 86 (14,3%) | 76 (12,6%) |
| događajem | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CL] | 0,86 [0,63; 1,18] |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost (log‑rang | 0,36 |
| test, stratifikovan*) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora** | |
| na kraju uvodnog | |
| liječenja^(‡) (prema | |
| ocjeni ispitivača, CT) | |
| ^(#) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| primarna analiza | 522 (86,9%) | 532 (88,5%) |
| | | |
| Pacijenti sa odgovorom (%) | | |
| | | |
| (CR, PR) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u stopi odgovora | 1,7% [-2,1%; 5,5%] |
| (%) | |
| | |
| [95% CI] | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,33 |
| (Cochran‑Mantel‑Haenszelov | |
| test) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 143 (23,8%) | 117 (19,5%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 379 (63,1%) | 415 (69,1%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS: preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); |
| HR: odnos rizika (engl. hazard ratio); CI: interval pouzdanosti (engl. |
| confidence interval); CR: potpun odgovor (engl. complete response); PR: |
| djelimičan odgovor (engl. partial response) |
| |
| * Stratifikacioni faktori bili su hemoterapijski protokol, grupa rizika kod |
| folikularnog limfoma prema FLIPI indeksu, geografska regija |
| |
| ^(§) Nivo značajnosti pri ovoj interim/primarnoj analizi efikasnosti: 0,012; |
| završni datum prikupljanja podataka 31. januar 2016; medijana vremena |
| posmatranja 34/35 mjeseci |
| |
| §§ Završna analiza: završni datum prikupljanja podataka 30. jul 2021; medijana |
| vremena posmatranja 94 mjeseca |
| |
| ^(¶) Podaci još nijesu zreli. Medijana nije bila dostignuta u trenutku analize |
| |
| ^(#) nije prilagođeno za multiplicitet |
| |
| **Ocijenjeno prema modifikovanim Chesonovim kriterijumima iz 2007. |
| |
| ^(‡) Kraj uvodnog liječenja = kraj perioda uvodnog liječenja, ne uključuje |
| monoterapiju održavanja |
+--------------------------------------------------------------------------------+

Slika 5 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema ocjeni ispitivača kod pacijenata sa prethodno neliječenim FL
(studija BO21223/GALLIUM); završna analiza*

[]

R-hemo: rituksimab plus hemioterapija, G-hemo: Gazyvaro plus
hemioterapija, HR: odnos rizika, CI: interval pouzdanosti

* Završna analiza: završni datum prikupljanja podataka 30. jul 2021;
medijana vremena posmatranja 94 mjeseca

Rezultati analiza podgrupa

Rezultati analiza podgrupa (koji nijesu prilagođeni za multiplicitet) u
principu su bili u skladu sa rezultatima zabilježenim u populaciji sa
FL, što govori u prilog robusnosti cjelokupnog rezultata (primarna
analiza, završni datum prikupljanja podataka 31. januar 2016.).
Ocjenjivale su se podgrupe prema međunarodnom prognostičkom indeksu
(engl. International Prognostic Index, IPI), indeksu FLIPI, velikoj
tumorskoj masi, B-simptomima na početku studije, stadijumu prema Ann
Arbor klasifikaciji i početnom ECOG statusu. Među pacijentima kojima je
FLIPI indeks iznosio 0 – 1 (nizak rizik) nije zapažena razlika između
primjene lijeka Gazyvaro plus hemoterapije i rituksimaba plus
hemoterapije (HR za PFS prema ocjeni ispitivača: 1,17 [95% CI: 0,63;
2,19, 40 događaja PFS-a]). Tu je podgrupu činilo 21% (253/1202)
populacije s FL predviđene za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) i u
njoj je zabilježeno 16,3% (40/245) događaja PFS-a.

Uz to, rezultati eksploratornih analiza PFS-a prema podgrupama kod svih
hemoterapijskih protokola (bendamustin, CHOP i CVP) bili su u skladu sa
rezultatima zabilježenim u populaciji liječenoj lijekom Gazyvaro plus
hemoterapijom. Zapaženi odnosi rizika prema hemoterapijskoj podgrupi
bili su sljedeći: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% CI: 0,50 – 1,20); CVP (n
= 118): HR 0,63 (95% CI: 0,32 – 1,21); bendamustin (n = 686): HR 0,61
(95% CI: 0,43 – 0,86).

Ishodi koje su prijavili pacijenti

Na osnovu upitnika za funkcionalnu procjenu terapije za limfom (engl.
Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma, FACT–Lym), koji se
ispunjavao tokom perioda liječenja i praćenja, utvrđeno je da su
pacijenti u obje liječene grupe doživjeli klinički značajno poboljšanje
simptoma povezanih sa limfomom, koje se definisalo kao povećanje
početnog rezultata na podljestvici za ocjenu limfoma za ≥ 3 boda,
povećanje početnog rezultata indeksa ishoda ispitivanja (engl. Trial
Outcome Index, TOI) iz upitnika FACT-Lym za ≥ 6 bodova i povećanje
početnog ukupnog rezultata upitnika FACT-Lym za ≥ 7 bodova. Rezultati za
korisnost prema upitniku EQ-5D bili su slični na početku studije, tokom
liječenja i tokom praćenja. Nijesu primijećene značajne razlike između
grupa s obzirom na kvalitet života vezan uz zdravlje i mjerila
zdravstvenog statusa.

Zbog otvorenog dizajna ispitivanja ishode koje su prijavili pacijenti
potrebno je tumačiti uz oprez.

Pacijenti sa folikularnim limfomom koji nijesu odgovorili na liječenje
rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli
progresiju tokom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja (studija
GAO4753g/GADOLIN).

U otvorenoj, multicentričnoj, randomizovanoj kliničkoj studiji faze III
(GAO4753g/GADOLIN) ispitivano je 396 pacijenata sa iNHL om koji nijesu
odgovorili na liječenje ili su doživjeli progresiju u toku 6 mjeseci
nakon posljednje doze rituksimaba ili protokola koji je sadržao
rituksimab (uključujući monoterapiju rituksimabom u sklopu uvodnog
liječenja ili terapije održavanja). Pacijenti su bili randomizovani u
odnosu 1:1 za primanje samo bendamustina (B) (n = 202) ili lijeka
Gazyvaro u kombinaciji sa bendamustinom (G+B) (n = 194) tokom 6 ciklusa,
od kojih je svaki trajao 28 dana. Pacijenti u grupi liječenoj
kombinacijom G+B koji nijesu doživjeli progresiju bolesti (tj. pacijenti
sa potpunim odgovorom [CR], djelomičnim odgovorom [ PR] ili stabilnom
bolešću [engl. stable disease, SD]) na kraju perioda uvodnog liječenja,
nastavili su da primaju lijek Gazyvaro kao terapiju održavanja jedanput
svaka na svaka dva mjeseca tokom dvije godine ili do progresije bolesti
(šta god je nastupilo ranije). Pacijenti su bili stratifikovani prema
regiji, podtipu iNHL a (folikularni ili nefolikularni), tipu
refraktornosti na rituksimab (je li bolest bila refraktorna na prethodno
liječenje rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji s hemoterapijom)
te broju prethodnih terapija (≤ 2 naspram > 2).

Demografski podaci i početne karakteristike bili su dobro ujednačeni u
svim liječenim grupama (medijana starosti iznosila je 63 godine, većina
pacijenata bili su bijelci [88%] i muškarci [58%]). Većina pacijenata
imala je folikularni limfom (81%). Medijana vremena od početne dijagnoze
bila je 3 godine, a medijana broja prethodnih terapija iznosila je 2
(raspon: 1 – 10); 44% pacijenata prethodno je primilo 1 terapiju, a njih
34% prethodno je primilo 2 terapije.

Lijek Gazyvaro se primjenjivao intravenskom infuzijom u dozi od 1000 mg
1, 8. i 15. dana 1. ciklusa, te 1. dana 2– 6. ciklusa, te kod pacijenata
bez progresije bolesti jedanput na svaka dva mjeseca tokom dvije godine
ili do progresije bolesti (šta god je nastupilo ranije). Bendamustin se
primjenjivao intravenski 1. i 2. dana u svim ciklusima liječenja (1 – 6.
ciklus), u dozi od 90 mg/m2/dan kada se primjenjivao u kombinaciji sa
lijekom Gazyvaro ili u dozi od 120 mg/m²/dan kada se primjenjivao
samostalno. Svih šest ciklusa liječenja primilo je 79,4% pacijenata
liječenih kombinacijom G+B, u poređenju sa 66,7% pacijenata u grupi koja
je primala samo B.

Primarna analiza zasnovana na ocjenama nezavisne ocjenjivačke komisije
pokazala je statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti
ili smrti za 45% kod pacijenata sa iNHL liječenih kombinacijom G+B,
nakon koje je uslijedila terapija održavanja lijekom Gazyvaro, u odnosu
na pacijente koji su primali samo bendamustin. Smanjenje rizika od
progresije bolesti ili smrti primijećeno u populaciji pacijenata s iNHL
zasniva se na podgrupi pacijenata sa FL.

Većina pacijenata u studiji GAO4753g imala je FL (81,1%). Rezultati za
efikasnost iz primarne analize u populaciji sa FL prikazani su u Tabeli
11 i slikama 6 i 8. Limfom marginalne zone (LMZ) imalo je 11,6%
pacijenata, dok je njih 7,1% imalo limfom malih limfocita (LML). U
populaciji pacijenata sa nefolikularnim limfomom, odnos rizika za
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjivano od strane
Nezavisnog procenjivačkog komiteta (IRC), je iznosio 0.94 [95% CI: 0.49,
1.90]. Ne mogu se donjeti konačni zaključci o efikasnosti kod
subpopulacije pacijenata sa LMZ i LML.

U finalnoj analizi za FL, medijana vremena opservacije je bila 45.9
meseci (opseg: 0 – 100.9 mjeseci), za pacijente sa FL u grupi koja je
primala samo bendamustin (B) i 57.3 mjeseca (opseg: 0.4-97.6 mjeseca) za
pacijente u grupi G+B, predstavljajući dodatnih 25.6 mjeseci i 35.2
mjeseca medijane praćenja u B i G+B grupi, respektivno, u odnosu na
primarnu analizu. U finalnoj analizi su predstavljeni samo rezultati
primarnih parametara praćenja efikasnosti prijavljeni od strane
istraživača (INV) jer se procjena od strane IRC nije nastavila. Konačno,
parametri praćenja efikasnosti prijavljeni od strane istraživača su bili
konzistentni sa onim što je uočeno u primarnoj analizi. Ukupno
preživljavanje (OS) kod pacijenata sa FL je bilo stabilno sa dužim
periodom praćenja (vidjeti Sliku 7); Odnos rizika (HR) za smrt je bio
0.71 (95% CI: 0.51, 0.98).

Tabela 11 Sažetak rezultata primarne analize efikasnosti kod pacijenata
sa FL^(#) iz studije GAO4753g/GADOLIN

+------------------------------------+------------------+------------------------+
| | Bendamustin | Gazyvaro + bendamustin |
| | | nakon čega slijedi |
| | N=166 | terapija održavanja |
| | | lijekom Gazyvaro |
| | | |
| | | N= 155 |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| | Medijana vremena | Medijana vremena |
| | posmatranja: 20 | posmatranja: 22 |
| | mjeseci | mjeseca |
+====================================+:================:+:======================:+
| Primarni parametar praćenja u | | |
| populaciji s FL | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| PFS prema ocjeni nezavisne | | |
| ocjenjivačke komisije | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 90 (54,2%) | 54 (34,8%) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Medijana vremena do događaja | 13,8 (11,4; | ND (22,5;-) |
| (mjeseci) (95% CI) | 16,2) | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| HR (95% CI) | 0,48 (0,34; 0,68) |
+------------------------------------+-------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang test, | < 0,0001 |
| stratifikovan*) | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Sekundarni parametar praćenja | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| PFS prema ocjeni ispitivača | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 102 (61,4%) | 62 (40,0%) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Medijana vremena do događaja | 13,7 (11,0; | 29,2 (17,5;-) |
| (mjeseci) (95% CI) | 15,5) | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| HR (95% CI) | 0,48 (0,35; 0,67) |
+------------------------------------+-------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang test, | < 0,0001 |
| stratifikovan*) | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Najbolji ukupan odgovor (prema | | |
| ocjeni nezavisne ocjenjivačke | | |
| komisije)^(§) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj pacijenata uključenih u | 161 | 153 |
| analizu | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Pacijenti sa odgovorom na | 124 (77,0%) | 122 (79,7%) |
| liječenje (%) (CR/PR) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Razlika u stepenu odgovora (95% | 2,72 (-6,74; 12,18) |
| CI) | |
+------------------------------------+-------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,6142 |
| (Cochran-Mantel-Haenszelov test) | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Pacijenti sa potpunim odgovorom na | 31 (19,3%) | 24 (15,7%) |
| liječenje (%) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Pacijenti sa djelimičnim odgovorom | 93 (57,8%) | 98 (64,1%) |
| na liječenje (%) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Stabilna bolest (%) | 18 (11,2%) | 13 (8,5%) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Trajanje odgovora (prema ocjeni | | |
| nezavisne ocjenjivačke komisije) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj pacijenata uključenih u | 127 | 122 |
| analizu | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 74 (58,3%) | 36 (29,5%) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | 11,9 (8,8; 13,6) | ND (25,4;-) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| HR (95% CI) | 0,36 (0,24; 0,54) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Ukupno preživljavanje (podaci još | | |
| nijesu obrađeni ) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 36 (21,7%) | 25 (16,1%) |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| Medijana vremena do događaja | ND | ND |
| (mjeseci) | | |
+------------------------------------+------------------+------------------------+
| HR (95% CI) | 0,71 (0,43; 1,19) |
+------------------------------------+-------------------------------------------+
| p-vrijednost (log-rang test, | 0,1976 |
| stratifikovan*) | |
+------------------------------------+-------------------------------------------+

PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; HR: odnos rizika; CI:
interval pouzdanosti; ND = nije dostignuto

^(#)Pacijenti s FL koji nijesu odgovorili na liječenje rituksimabom ili
protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tokom ili
do 6 mjeseci nakon takvog liječenja

*Stratifikacioni činioci za analizu bili su refraktornost (refraktorni
na monoterapiju rituksimabom naspram refraktornih na rituksimab +
hemoterapiju) i prethodne terapije (≤ 2 naspram > 2). Folikularni
naspram nefolikularni limfom također je bio stratifikacikacioni činilac
u studiji, ali taj činioc nije primjenjiv na analizu grupe pacijenata s
FL.

^(§)Najbolji odgovor u toku 12 mjeseci od početka liječenja

Slika 6 Kaplan-Meier-ova kriva PFS kod pacijenata sa FL^(#) prema ocjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela (studija GAO4753g/GADOLIN)

[]

^(#)Pacijenti s FL koji nijesu odgovorili na liječenje rituksimabom ili
protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tokom ili
do 6 mjeseci nakon takvog liječenja

Slika 7 Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa
FL u finalnoj analizi (studija GAO4753g/GADOLIN)

[]

Rezultati analiza podgrupa

Rezultati analiza podgrupa u načelu su bili u skladu sa rezultatima
zabilježenima u populaciji s FL, što govori u prilog robusnosti
cjelokupnog rezultata.

Slika 8 PFS po podgrupama pacijenata sa FL prema ocjeni nezavisne
ocjenjivačke komisije*^(#) (studija GAO4753g/GADOLIN)

[]

*Unaprijed specificirane analize sprovedene u ITT populaciji ponovljene
su i u populaciji oboljelih od FL; analiza dvostruko refraktornog
statusa (tj. izostanak odgovora na liječenje ili progresija bolesti
tokom liječenja ili u toku 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze
protokola baziranog na alkilirajućem lijeku) bila je eksploratorna.

^(#)Pacijenti sa FL koji nijesu odgovorili na liječenje rituksimabom ili
protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tokom ili
do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

Ispitivanje primjene kratkotrajne infuzije MO40597 (GAZELLE)

Bezbjednost kratkotrajne (približno 90-minutne) infuzije obinutuzumaba
primjenjene u kombinaciji sa CHOP, CVP ili bendamustinom određivala se u
multicentričnom, otvorenom, kliničkom ispitivanju sa jednom grupm koje
je uključivalo 113 pacijenata sa prethodno neliječenim uznapredovalim
folikularnim limfomom (studija MO40597/GAZELLE).

Pacijenti su u prvom ciklusu primili obinutuzumab standardnom brzinom
infuzije 1, 8. i 15. dana ciklusa 1. Pacijenti kod kojih tokom ciklusa 1
nije došlo do reakcija na infuziju ≥ 3. stepena primali su kratkotrajnu
infuziju od ciklusa 2 pa nadalje.

Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je udio pacijenata kod kojih
se razvila reakcija na infuziju ≥ 3. stepena povezana sa primjenom
kratkotrajne infuzije tokom ciklusa 2, a koji su prethodno, u ciklusu 1,
primili 3 infuzije obinutuzumaba standardnom brzinom bez reakcija na
infuziju ≥ 3. stepena. U ciklusu 2 kod pacijenata koji su primili
kratkotrajnu infuziju nije zapažena nijedna reakcija na infuziju
≥ 3. stepena. Nakon ciklusa 2 samo je kod jednog pacijenta došlo do
reakcije na infuziju 3. stepena (hipertenzija u  ciklusu 5). Vidjeti dio
4.8 Neželjena dejstva.

Ishodi koje su prijavili pacijenti

Zbog otvorenog dizajna studije ishode koje su prijavili pacijenti
potrebno je tumačiti uz oprez. Na osnovu upitnika FACT–Lym i rezultata
na skali ocjenjivanja iz upitnika EQ-5D tokom razdoblja liječenja i
praćenja, utvrđeno je da se kvalitet života vezan za zdravlje načelno
održao u ključnoj studiji, bez značajne razlike između grupa. Međutim,
kod pacijenata sa FL je dodavanje lijeka Gazyvaro bendamustinu produžilo
vrijeme do pogoršanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mjerenog
indeksom ishoda ispitivanja TOI iz upitnika FACT-Lym, za 2,2 mjeseca
(medijana: 5,6 mjeseci uz bendamustin naspram 7,8 mjeseci uz G+B; HR =
0,83; 95% CI: 0,60; 1,13).

Imunogenost

Rezultati testova imunogenosti uveliko zavise od nekoliko faktora,
uključujući osjetljivost i specifičnost testa, metodologiju testiranja,
robusnost testa s obzirom na količinu lijeka Gazyvaro u cirkulaciji,
rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja uzoraka, istovremenu primjenu
drugih ljekova i osnovnu bolest. Zbog toga poređenje učestalosti
antitijela na Gazyvaro sa učestalošću antitijela na druge ljekove može
dovesti do pogrešnih zaključaka.

U ključnoj studiji BO21004/CLL11 pacijenti sa HLL su testirani u više
navrata kako bi se utvrdilo prisustvo antitijela na lijek Gazyvaro. Među
pacijentima liječenima lijekom Gazyvaro, 8 od 140 pacijenata u
randomizovanoj fazi i 2 od 6 pacijenata u uvodnoj fazi imalo je
pozitivan nalaz testa na antitijela na lijek nakon 12 mjeseci praćenja.
Ni jedan od tih pacijenata nije imao anafilaktičku reakciju ni reakciju
preosjetljivosti koja bi se smatrala povezanom s antitijelima na lijek,
niti su antitijela na lijek uticala na klinički odgovor.

Kod pacijenata sa iNHL liječenih u studiji GAO4753g/GADOLIN nijesu
pronađena humana antihumana antitijela (engl. human anti-human
antibodies, HAHA) nakon početka liječenja. U studiji BO21223/GALLIUM,
1/565 pacijenata (0,2% pacijenata kod kojih je sprovedena ocjena nakon
početka liječenja) razvilo je HAHA nakon završetka uvodnog liječenja.
Iako klinički značaj HAHA nije poznat, ne može se isključiti moguća
korelacija između HAHA i kliničkog toka bolesti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Gazyvaro u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju HLL i FL (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Razvijen je populacioni farmakokinetički model za analizu
farmakokinetičkih podataka prikupljenih kod 469 pacijenata sa iNHL, 342
pacijenta sa HLL i 130 pacijenta s difuznim B-velikoćelijskim limfomom
(engl. diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) koji su u ispitivanjima
faze I, faze II i faze III primali obinutuzumab samostalno ili u
kombinaciji s hemoterapijom.

Resorpcija

Obinutuzumab se primjenjuje intravenski pa resorpcija nije primjenjiva.
Nijesu sprovedene studije drugih puteva primjene. Populacioni
farmakokinetički model pokazao je da je nakon infuzije koju su pacijenti
sa HLL primili 1. dana 6. ciklusa procijenjena medijana vrijednosti
C_(max) iznosila 465,7 μg/ml, a AUC(τ) 8961 μg•d/ml, dok je kod
pacijenata sa iNHL procijenjena medijana vrijednosti C_(max) iznosila
539,3 μg/ml, a AUC(τ) 10 956 μg•d/ml.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, zapremina distribucije središnjeg dijela
(2,98 l kod pacijenata sa HLL- om i 2,97 l kod pacijenata sa iNHL) bila
je približno jednaka zapremini seruma, što pokazuje da je distribucija
uveliko ograničena na plazmu i intersticijalnu tečnost.

Biotransformacija

Nijesu sprovedene direktne studije metabolizma obinutuzumaba. Antitijela
se uglavnom uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Klirens obinutuzumaba iznosio je približno 0,11 l/dan kod pacijenata sa
HLL te 0,08 l/dan kod pacijenata sa iNHL uz medijanu poluvremena
eliminacije od 26,4 dana kod pacijenata sa HLL i 36,8 dana kod
pacijenata sa iNHL. Eliminacija obinutuzumaba odvija se sa dva paralelna
puta koji opisuju klirens, linearni klirens i nelinearni klirens koji se
mijenja kao funkcija vremena. Tokom početnog liječenja dominantan je
nelinearni klirens koji se mijenja sa vremenom i zbog toga on
predstavlja glavni put klirensa. Sa nastavkom liječenja, uticaj tog puta
sve je manji i dominantan postaje put linearnog klirensa. To ukazuje na
raspoloživost lijeka zavisnu od vezivanja za ciljno mjesto (engl. target
mediated drug disposition, TMDD), kod koje početna velika količina CD20
ćelija prouzrokuje brzo uklanjanje obinutuzumaba iz cirkulacije.
Međutim, nakon što se većina CD20 ćelija veže za obinutuzumab, dejstvo
TMDD‑a na farmakokinetiku je minimalizovan .

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je pol kovarijanta
zaslužna za jedan dio varijabilnosti među pacijentima. Naime, kod
muškaraca je klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) bio 22% veći, a
volumen distribucije 19% veći nego kod žena. Međutim, rezultati
populacione analize pokazali su da razlike u izloženosti nijesu značajne
(procijenjena medijana AUC odnosno C_(max) u 6. ciklusu liječenja
pacijenata sa HLL iznosila je 11 282 µg•d/ml odnosno 578,9 µg/ml kod
žena te 8451 µg•d/ml odnosno 432,5 µg/ml kod muškaraca, dok su AUC
odnosno C_(max) kod pacijenata sa iNHL iznosili 13 172 µg•d/ml odnosno
635,7 µg/ml kod žena te 9769 µg•d/ml odnosno 481,3 µg/ml kod muškaraca),
što znači da nema potrebe za prilagođavanjem doze na osnovu pola.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza obinutuzumaba pokazala je da
starost ne utiče na farmakokinetiku obinutuzumaba. Nije primijećena
značajna razlika u farmakokinetici obinutuzumaba između pacijenata
< 65 godina (n = 375), pacijenata starosti između 65 i 75 godina
(n = 265) i pacijenata > 75 godina (n = 171).

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedene studije sa kojim bi se ocijenila farmakokinetika
obinutuzumaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza obinutuzumaba pokazala je da
klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku obinutuzumaba.
Farmakokinetika obinutuzumaba kod pacijenata sa blagim klirensom
kreatinina [CrCl] 50‑89 ml/min, n=464) ili umjerenim
(CrCl 30‑49 ml/min, n=106) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična
onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(CrCl ≥ 90 ml/min, n=383). Farmakokinetički podaci kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15‑29 ml/min) su ograničeni
(n=8), pa nijesu moguće preporuke o doziranju

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu sprovedena formalna
farmakokinetička ispitivanja.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nijesu sprovedene studije pomoću kojih bi se utvrdio kancerogeni
potencijal obinutuzumaba.

Nijesu sprovedene posebne studije na životinjama pomoću kojih bi se
ocijenio uticaj obinutuzumaba na plodnost. U studijama toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima obinutuzumab nije štetno uticao na
reproduktivne organe mužjaka ni ženki.

Proširena studija toksičnih dejstava na prenatalni i postnatalni razvoj
kod skotnih ženki makaki majmuna nije ukazala na teratogene efekte.
Međutim, primjena obinutuzumaba jedanput nedjeljno od 20. dana nakon
parenja do okota dovela je do potpune deplecije B ćelija kod mladunčadi
majmuna kada je obinutuzumab primjenjivan u nedjeljnim intravenskim
dozama od 25 i 50 mg/kg (izloženost 2-5 puta veća od kliničke
izloženosti na osnovu C_(max) i AUC). Izloženost mladunčadi 28 dana
nakon okota pokazuje da obinutuzumab može proći kroz krvno‑placentarnu
barijeru. Koncentracije u serumu mladunčadi 28 dana nakon okota bile su
u okviru raspona koncentracija izmjerenih u serumu majke, dok su istog
dana koncentracije u mlijeku bile jako niske (manje od 0,5%
odgovarajućih nivoa u serumu majke), što ukazuje na to da je do
izloženosti mladunčadi moralo doći in utero. Kod mladunčadi se broj
B ćelija normalizovao, a imunološka funkcija ponovno uspostavila u roku
od 6 mjeseci nakon okota.

U 26‑nedjeljnoj studiji na makaki majmunima primijećene su reakcije
preosjetljivosti, koje su pripisane prepoznavanju humanizovanog
antitijela kao stranog tijela u organizmu makaki majmuna (izloženost
0,7-6 puta veća od kliničke izloženosti na osnovu C_(max) i AUC u stanju
dinamičke ravnoteže nakon primjene nedjeljnih doza od 5, 25 i 50 mg/kg).
Nalazi su uključivali akutne anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije
kao i povećanu prevalencu sistemske upale i infiltrata, što odgovara
reakcijama preosjetljivosti posredovanima imunološkim kompleksima, poput
arteritisa/periarteritisa, glomerulonefritisa te upale seroznih
ovojnica/adventicije. Te su reakcije tokom perioda doziranja i oporavka
dovele do neplaniranog usmrćivanja 6/36 životinja kojima je primjenjivan
obinutuzumab; pomenute promjene bile su djelomično reverzibilne. Kod
ljudi nije primijećena toksičnost za bubrege koja bi bila posljedica
primjene obinutuzumaba.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

histidin

histidin hidrohlorid monohidrat

trehaloza dihidrat

poloksamer 188

voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u
dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon razblaživanja

Nakon razblaživanja, dokazane su hemijska i fizička stabilnost u
rastvoru za injekcije 9 mg/ml (0,9%) natrijum hlorida pri
koncentracijama od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml tokom 24 sata na temperaturi od
2°C do 8°C, a nakon toga još 48 sati (uključujući vrijeme infuzije) na
temperaturi ≤ 30°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor za infuziju mora biti
primijenjen odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja
do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek se ne bi
smio čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C ‑ 8°C, osim ako je
razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaživnja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

40 ml koncentrata u bočici od 50 ml (bezbojno staklo tipa I) sa čepom
(butilna guma).

Veličina pakovanja: 1 bočica.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Uputstvo za razblaživanje

Lijek Gazyvaro mora da pripremi zdravstveni radnik primjenom aseptične
tehnike. Nemojte tresti bočicu. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom
pripreme lijeka Gazyvaro.

2 – 6. ciklus kod HLL, te svi ciklusi kod FL

Izvucite 40 ml koncentrata iz bočice i razblažite ga u infuzionim
vrećicama od polivinilhlorida (PVC) ili od poliolefina koje ne sadrže
PVC, u kojima se nalazi rastvor za injekcije 9 mg/ml (0,9%) natrijum
hlorida.

Samo HLL – 1. ciklus

Kako bi se mogle razlikovati dvije infuzione vrećice kojima se
primijenjuje prva doza od 1000 mg, preporučuje se da se upotrijebe
vrećice različitih veličina kako bi doza od 100 mg namijenjena za
primjenu 1. dana 1. ciklusa mogla da se razlikuje od doze od 900 mg
namijenjene za primjenu 1. dana 1. ciklusa (nastavak) ili 2. dana
1. ciklusa. Da biste pripremili 2 infuzione vrećice, izvucite 40 ml
koncentrata iz bočice i razblažite 4 ml u 100-mililitarskoj infuzionoj
vrećici od PVC‑a ili poliolefina koja ne sadrži PVC, a preostalih 36 ml
dodajte u 250-mililitarsku infuzionu vrećicu od PVC‑a ili poliolefina
koja ne sadrži PVC, u kojima se nalazi rastvor za injekciju 9 mg/ml
(0,9%) natrijum hlorida. Jasno označite svaku infuzionu vrećicu. Uslove
čuvanja infuzionih vrećica vidjeti u dijelu 6.3.

------------------------------------------------------------------------
Doza lijeka Potrebna količina Veličina infuzione vrećice
Gazyvaro za koncentrata lijeka od PVC ili vrećice od
primjenu Gazyvaro poliolefina koja ne sadrži
PVC
------------------- ------------------------ ---------------------------
100 mg 4 ml 100 ml

900 mg 36 ml 250 ml

1000 mg 40 ml 250 ml
------------------------------------------------------------------------

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Gazyvaro u
koncentracijama u rasponu od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml nakon razblaživanja
rastvorom za injekciju 9 mg/ml (0,9%) natrijum hlorida i:

- vrećica napravljenih od PVC, polietilena (PE), polipropilena ili
poliolefina

- infuzionih setova napravljenih od PVC, poliuretana (PUR) ili
polietilena (PE)

- dodatnih 'in‑line' filtera kod kojih je površina koja dolazi u dodir
sa lijekom napravljena od polietersulfona (PES), trosmjerne infuzione
skretnice od polikarbonata (PC) i katetera od polieteruretana (PEU).

Ne smijete da koristite druge rastvore za razblaživanje poput rastvora
glukoze (5%).

Da biste pomiješali rastvor, vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se
izbjeglo prekomjerno stvaranje pjene. Razblaženi rastvor se ne smije
mućkati niti zamrzavati.

Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizuelno
pregledati kako bi se utvrdilo moguće prisustvo čestica ili promjena
boje.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/1926 - 630

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 09.07.2015. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 17.05.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine