SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se
omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni
radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog
lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Gavreto, 100 mg, kapsula, tvrda
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg pralsetiniba.
Za listu svih pomoćnih supstanci pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Svijetloplava, neprozirna tvrda kapsula, veličine 0 (22 mm duga i 7 mm
široka) sa odštampanim „BLU-667” na tijelu omotača kapsule i „100 mg”
na poklopcu omotača kapsule bijelom bojom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Gavreto je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na fuziju gena RET
(engl. rearranged during transfection), a koji prethodno nijesu
liječeni RET inhibitorom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za
liječenje karcinoma.
Izbor pacijenata za liječenje NSCLC pozitivnog na RET fuziju treba da
se zasniva na potvrđenoj metodi testiranja.
Doziranje
Preporučena doza je 400 mg pralsetiniba jednom dnevno na prazan stomak
(vidjeti način primjene). Liječenje treba nastaviti sve do progresije
bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ukoliko dođe do povraćanja nakon što se uzme doza pralsetiniba,
pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već da nastavi dalje sa
uzimanjem doza prema rasporedu.
Propuštene doze
Ukoliko se propusti doza pralsetiniba, pacijent treba da nadoknadi
propuštenu dozu što je moguće prije istog dana. Sljedećeg dana treba
nastaviti s uobičajenim rasporedom primjene pralsetiniba jedanput na
dan.
Modifikacije doze zbog neželjenih reakcija
Radi zbrinjavanja neželjenih reakcija može se razmotriti privremeni
prekid liječenja, uz smanjenje doze ili bez njega, zavisno od težine
neželjene reakcije i kliničke slike.
Pacijentima se može smanjivati doza u koracima od 100 mg do minimalne
doze od 100 mg jednom dnevno. Primjenu lijeka Gavreto treba trajno
prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 100 mg jednom
dnevno.
Preporučene modifikacije doze lijeka zbog neželjenih reakcija navedene
su u tabeli 1.
Tabela 1. Preporučene modifikacije doze lijeka Gavreto usljed pojave neželjenih reakcija
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina^(a) | Modifikacija doze |
+:======================+:===========+:==================================+
| Pneumonitis / | Gradus 1 | Prekinuti liječenje lijekom |
| Intersticijalna | ili 2 | Gavreto do povlačenja neželjene |
| bolest pluća (ILD) | | reakcije. Nastaviti liječenje |
| | | smanjenom dozom. |
| (vidjeti dio 4.4) | | |
| | | Trajno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Gavreto zbog rekurentnog |
| | | pneumonitisa/ILD. |
| +------------+-----------------------------------+
| | Gradus 3 | Trajno prekinuti primjenu lijeka |
| | ili 4 | u slučaju pneumonitisa/ILD. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Hipertenzija | Gradus 3 | Privremeno prekinuti liječenje |
| | | lijekom Gavreto zbog hipertenzije |
| | | gradusa 3 koja je prisutna uprkos |
| | | optimalnoj antihipertenzivnoj |
| | | terapiji. Nastaviti liječenje |
| | | smanjenom dozom kada hipertenzija |
| | | bude pod kontrolom. |
| +------------+-----------------------------------+
| | Gradus 4 | Trajno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Gavreto. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Povišene vrijednosti | Gradus 3 | Privremeno prekinuti terapiju |
| transaminaza | ili 4 | lijekom Gavreto i pratiti |
| | | aspartat aminotransferazu (AST) i |
| | | alanin aminotransferazu (ALT) |
| | | jednom nedjeljno do prelaska na |
| | | gradus 1 ili početnu vrijednost. |
| | | |
| | | Nastaviti liječenje smanjenom |
| | | dozom. |
| | | |
| | | Ukoliko do povišenog nivoa |
| | | transaminaze ponovo dođe u |
| | | gradusu 3 ili višem, trajno |
| | | prekinuti terapiju lijekom |
| | | Gavreto. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Hemoragijski događaji | Gradus 3 | Privremeno prekinuti liječenje |
| | ili 4 | lijekom Gavreto do prelaska na |
| | | gradus 1. |
| | | |
| | | Nastaviti primjenu u smanjenoj |
| | | dozi. |
| | | |
| | | Trajno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Gavreto u slučaju rekurentnih |
| | | teških hemoragijskih događaja ili |
| | | onih koji ugrožavaju život. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Produženje QT | Gradus 3 | Privremeno prekinuti liječenje |
| | | lijekom Gavreto zbog QTc |
| | | intervala većih od 500 ms sve dok |
| | | se QTc interval ne vrati na manje |
| | | od 470 ms. |
| | | |
| | | Liječenje nastaviti u istoj dozi |
| | | ukoliko se faktori rizika koji |
| | | dovode do produžetka QT |
| | | prepoznaju i koriguju. |
| | | |
| | | Nastaviti liječenje smanjenom |
| | | dozom ukoliko se drugi faktori |
| | | rizika koji dovode do produžetka |
| | | QT ne otkriju. |
| +------------+-----------------------------------+
| | Gradus 4 | Trajno prekinuti primjenu lijeka |
| | | Gavreto ukoliko pacijent ima |
| | | aritmiju koja mu ugrožava život. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
| Ostale klinički | Gradus 3 | Privremeno prekinuti liječenje |
| značajne neželjene | ili 4 | lijekom Gavreto do poboljšanja na |
| reakcije (vidjeti dio | | ≤ gradus 2. Nastaviti liječenje |
| 4.8) | | smanjenom dozom. |
| | | |
| | | Trajno prekinuti liječenje u |
| | | slučaju rekurentnih neželjenih |
| | | događaja gradusa 4. |
+-----------------------+------------+-----------------------------------+
^(a) Neželjeni događaji stepenovani prema Uobičajenim terminološkim
kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za liječenje
karcinoma (NCI-CTCAE) verzija 4.03
Modifikacije doze kod primjene sa jakim inhibitorima citohroma P-450
(CYP)3A4 ili kombinovanim P-glikoproteinom (P-gp) i jakim inhibitorima
CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pralsetiniba sa poznatim jakim
inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4
(vidjeti dio 4.4 i dio 4.5). Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu pralsetiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ili kombinovanim
P-gp i jakim inhibitorom CYP3A4, postojeću dozu pralsetiniba treba
smanjiti onako kako je preporučeno u tabeli 2. Nakon što se jaki
inhibitor CYP3A4 ili kombinovani P-gp i jaki inhibitor CYP3A4
privremeno prekinu na period od 3 do 5 poluvremena eliminacije, treba
nastaviti sa dozom pralsetiniba koja je uzimana prije upotrebe
inhibitora.
Tabela 2. Preporučene modifikacije doze za lijek Gavreto za istovremenu primjenu sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4
-----------------------------------------------------------------------
Postojeća doza lijeka Gavreto Preporučena doza lijeka Gavreto
----------------------------------- -----------------------------------
400 mg oralno jednom dnevno 200 mg oralno jednom dnevno
300 mg oralno jednom dnevno 200 mg oralno jednom dnevno
200 mg oralno jednom dnevno 100 mg oralno jednom dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Modifikacije doze za upotrebu sa jakim induktorima CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pralsetiniba sa jakim
induktorima CYP3A4 (pogledati dio 4.4 i dio 4.5). Ukoliko se ne može
izbjeći istovremena primjena sa jakim induktorom CYP3A4, dozu
pralsetiniba treba povećati na duplu dozu od postojeće doze
pralsetiniba počev od 7. dana istovremene primjene pralsetiniba sa
jakim induktorom CYP3A4. Nakon što se jaki induktor CYP3A4 privremeno
prekine na period od najmanje 14 dana, treba nastaviti sa dozom
pralsetiniba koja je uzimana prije upotrebe induktora.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR]
30 do 89 ml/min na osnovu procjene Cockcroft-Gault). Pralsetinib nije
proučavan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR
15 do 29 ml/min) ili bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (CLCR < 15
ml/min). Pošto je eliminacija pralsetiniba putem bubrega zanemarljiva,
nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa blago
oštećenom funkcijom jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale
[ULN] i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta od ULN i AST).
Pralsetinib nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje njegova upotreba
kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Kod pacijenata starih 65 godina i starijih ne preporučuje se nikakvo
podešavanje doze (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost pralsetiniba kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 18 godina sa NSCLC pozitivnim na RET fuziju nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Gavreto je namijenjen za oralnu primjenu. Pacijenti treba da
progutaju cijele tvrde kapsule sa čašom vode, na prazan stomak. Ne bi
trebalo da jedu barem dva sata prije i barem jedan sat nakon uzimanja
pralsetiniba (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pneumonitis/ILD
U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali pralsetinib
zabilježeni su teški, opasni po život slučajevi pneumonitisa/ILD ili
slučajevi sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se
javio simptomatski pneumonitis ili ILD bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja.
Pacijentima treba preporučiti da se odmah obrate svom pružaocu
zdravstvenih usluga kako bi prijavili nove ili pogoršane respiratorne
simptome.
Pacijente kod kojih se jave akutni ili pogoršani respiratorni simptomi
koji ukazuju na pneumonitis/ILD (npr. dispneja, kašalj i povišena
temperatura) treba ispitati kako bi se isključili drugi potencijalni
uzroci. Ukoliko se smatra da su pneumonitis/ILD povezani sa
pralsetinibom, dozu lijeka Gavreto treba privremeno prekinuti,
smanjiti ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine potvrđenog
pneumonitisa/ILD (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
Hipertenzija je zabilježena kod pacijenata liječenih pralsetinibom u
kliničkim ispitivanjima (pogledati dio 4.8). Hipertenzija povezana sa
terapijom najčešće je liječena antihipertenzivima.
Liječenje lijekom Gavreto ne treba započinjati kod pacijenata sa
nekontrolisanom hipertenzijom. Već postojeću hipertenziju treba
adekvatno kontrolisati prije početka terapije lijekom Gavreto.
Praćenje krvnog pritiska se preporučuje nakon 1 nedjelje, a nakon toga
barem jednom mjesečno i prema kliničkim indikacijama.
Antihipertenzivnu terapiju treba uvesti ili podesiti po potrebi. Dozu
treba privremeno prekinuti, smanjiti, ili trajno prekinuti na osnovu
stepena težine hipertenzije zabilježene tokom terapije lijekom Gavreto
(vidjeti dio 4.2).
Povišene vrijednosti transaminaza
U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali pralsetinib
zabilježeni su teški slučajevi povišenih vrijednosti transaminaza
(vidjeti dio 4.8).
ALT i AST treba pratiti prije uvođenja lijeka Gavreto, svake 2
nedjelje tokom prva 3 mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i prema
kliničkim indikacijama. Liječenje lijekom Gavreto treba privremeno
prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine
povišenih nivoa transaminaza zabilježenih tokom terapije lijekom
Gavreto (vidjeti dio 4.2).
Hemoragijski događaji
Tokom primjene lijeka Gavreto mogu se javiti teški hemoragijski
događaji, uključujući smrtan ishod. Kod pacijenata sa rekurentnom ili
hemoragijom opasnom po život treba trajno prekinuti primjenu lijeka
Gavreto (vidjeti dio 4.2).
Produženje QT intervala
Produženje intervala QT je zabilježeno kod pacijenata koji su primali
lijek Gavreto u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Stoga bi
prije početka terapije lijekom Gavreto pacijenti trebalo da imaju
interval QTc ≤ 470 ms i nivo elektrolita u serumu u normalnom rasponu.
Prije i tokom liječenja lijekom Gavreto treba korigovati
hipokalijemiju, hipomagnezemiju i hipokalcemiju. Elektrokardiograme
(EKG) i nivoe elektrolita u serumu treba pratiti na kraju prve
nedjelje i prvog mjeseca liječenja lijekom Gavreto, a onda periodično,
kako je klinički indikovano, takođe u zavisnosti od ostalih faktora
rizika (npr. interkurentna dijareja, povraćanje, mučnina, ljekovi za
istovremenu primjenu).
Pralsetinib treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa srčanim
aritmijama ili produženjem QT intervala u anamnezi, kao i kod
pacijenata koji su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4 ili na
ljekovima za koje se zna da su povezani sa produženjem QT/QTc.
Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka,
prilagoditi dozu ili trajno prekinuti
liječenje lijekom Gavreto (vidjeti dio 4.2)
Tuberkuloza
Kod pacijenata liječenih lijekom Gavreto prijavljena je tuberkuloza,
većinom ekstrapulmonalna. Prije početka liječenja pacijente treba
procijeniti kako bi se utvrdilo imaju li aktivnu ili inaktivnu
(“latentnu”) tuberkulozu, u skladu sa lokalnim preporukama. Prije
početka liječenja lijekom Gavreto, pacijente sa aktivnom ili latentnom
tuberkulozom treba započeti liječenje standardnom antimikobakterijskom
terapijom.
Interakcije sa drugim ljekovima
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Gavreto sa jakim
inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4
jer oni mogu povećati koncentraciju pralsetiniba u plazmi (vidjeti
djelove 4.2 i 4.5).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Gavreto sa jakim
induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju pralsetiniba u
plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Plodnost i trudnoća
Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste
djelotvornu kontracepciju, uključujući mehaničku metodu kontracepcije,
tokom terapije lijekom Gavreto i najmanje 1 nedjelju nakon poslednje
doze (vidjeti dio 4.6).
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da izbjegavaju da
ostanu u drugom stanju dok primaju lijek Gavreto. Visoko djelotvorna
metoda nehormonske kontracepcije neophodna je za pacijentkinje tokom
terapije pralsetinibom, jer pralsetinib može da učini hormonska
kontraceptivna sredstva nedjelotvornim. Ukoliko je hormonska metoda
kontracepcije neizbježna, onda se mora koristiti prezervativ u
kombinaciji sa hormonskom metodom. Korišćenje djelotvorne
kontracepcije mora se nastaviti najmanje 2 nedjelje nakon poslednje
doze (vidjeti dio 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tvrdoj kapsuli,
što znači da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
In vitro podaci pokazuju da pralsetinib prvenstveno metaboliše CYP3A4,
a da ga transportuje P-gp. Stoga induktori i inhibitori CYP3A4 i P-gp
mogu da mijenjaju koncentracije pralsetiniba u plazmi.
Aktivne supstance koje mogu da imaju dejstvo na pralsetinib
Jaki inhibitori CYP3A4 ili kombinovani P-gp i jaki inhibitori CYP3A4
Istovremena primjena pralsetiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili
kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4 može da poveća
koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da poveća incidencu ili
stepen težine neželjenih reakcija na pralsetinib. Istovremena primjena
200 mg pralsetiniba jednom dnevno sa itrakonazolom 200 mg jednom
dnevno (jaki inhibitor CYP3A4 i P-gp) povećala je Cmax pralsetiniba za
84% i AUC0-∞ za 251%, u poređenju sa situacijama u kojima je
pralsetinib primjenjivan samostalno.
Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu pralsetiniba sa jakim
inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4
(uključujući, ali bez ograničenja, ritonavir, sakvinavir,
telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol
nefazodon, grejpfrut ili seviljske pomorandže) (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu sa jakim inhibitorima
CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4, trenutnu
dozu pralsetiniba treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).
Jaki induktori CYP3A4
Istovremena primjena pralsetiniba sa jakim induktorima CYP3A4 može da
smanji koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da smanji
efikasnost pralsetiniba. Istovremena primjena 400 mg pralsetiniba kao
jedne doze sa rifampinom od 600 mg jednom dnevno (jaki induktor
CYP3A4) smanjila je Cmax pralsetiniba za 30% i AUC0-∞ za 68%. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize, slabi induktori CYP3A4
smanjili su izloženost pralsetinibu, ali nijesu bili klinički značajni
kod pacijenata sa NSCLC. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu
pralsetiniba sa jakim induktorima CYP3A4 (uključujući, ali bez
ograničenja, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin,
rifampicin i kantarion [Hypericum perforatum]) (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko je nemoguće izbjeći istovremenu primjenu, povećajte dozu
pralsetiniba (vidjeti dio 4.2).
Senzitivni supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K sa uskim terapeutskim indeksom
Istovremena primjena pralsetiniba može da izmijeni izloženost
senzitivnih supstrata CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) i
transportera (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K).
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji su supstrati ovih CYP enzima i
transportera sa uskim terapeutskim indeksom (uključujući, ali bez
ograničenja, ciklosporin, paklitaksel i varfarin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu treba obavijestiti da pralsetinib može
da ošteti fetus (vidjeti dio 5.3).
Status trudnoće žena u reproduktivnom periodu treba potvrditi prije
uvođenja terapije lijekom Gavreto.
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko
djelotvorne metode nehormonske kontracepcije tokom liječenja i
najmanje 2 nedjelje nakon poslednje doze lijeka Gavreto (vidjeti dio
4.4).
Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste
djelotvornu kontracepciju, uključujući mehaničku metodu kontracepcije,
tokom liječenja lijekom Gavreto i najmanje 1 nedjelju nakon poslednje
doze lijeka Gavreto.
Pacijentkinje treba upututi da se odmah obrate svom ljekaru ukoliko
ostanu u drugom stanju, ili u slučaju sumnje na trudnoću dok uzimaju
lijek Gavreto.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o eventualnim uticajima pralsetiniba na
plodnost.
Na osnovu nekliničkih nalaza u pogledu bezbjednosti, plodnost može
biti ugrožena tokom terapije pralsetinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarci
i žene trebalo bi da potraže savjet o djelotvornom očuvanju plodnosti
prije liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pralsetiniba kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Na osnovu mehanizma dejstva i nalaza kod životinja, pralsetinib može
da ošteti fetus kada se daje trudnicama.
Lijek Gavreto ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je zbog
kliničkog stanja žene terapija pralsetinibom neophodna.
Dojenje
Nije poznato da li se pralsetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za dijete koje se doji se ne može
isključiti.
Tokom terapije lijekom Gavreto i 1 nedjelju nakon konačne doze treba
prekinuti sa dojenjem.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Gavreto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Treba biti pažljiv prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama, jer kod pacijenata može doći
do pojave umora dok uzimaju lijek Gavreto (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije bile su anemija (53,0%), povišen nivo
aspartat aminotransferaze (49,1%), neutropenija (46,7%),
muskuloskeletni bol (44,4%), konstipacija (43,9%), umor (42,2%),
povišen nivo alanin aminotransferaze (37,0%), leukopenija (37,0%) i
hipertenzija (35,0%).
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su pneumonija (15,6%),
pneumonitis (5,7%) i anemija (5,2%).
Najčešće teške neželjene reakcije bile su anemija (22,4%),
neutropenija (21,1%), hipertenzija (17,6%), pneumonija (15,4%) i
limfopenija (17,4%).
Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, odnos izloženosti i
odgovora za svaku neželjenu reakciju gradusa 3 ili 4 bio je zabilježen
pri višim izloženostima, sa bržim početkom neželjenih reakcija što je
izloženost pralsetinibu bila veća.
Do redukcija doze zbog neželjene reakcije došlo je kod 46,7%
pacijenata liječenih lijekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje
su dovodile do redukcija doze bile su neutropenija (15,6%), anemija
(10,6%), limfopenija (7,2%), pneumonitis (5,7%), povišen nivo
fosfokinaze u krvi (5,2%), hipertenzija (4,8%), leukopenija (4,6%) i
zamor (4,1%).
Do trajnog prekida primjene zbog neželjene reakcije došlo je kod 10,6%
pacijenata liječenih lijekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje
su dovodile do trajnog prekida primjene lijeka Gavreto su bile
pneumonija i pneumonitis (2,6% odnosno 2,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Populacija kod koje je proučavana bezbjednost obuhvata ukupno 540
pacijenata, uključujući 281 pacijenta sa uznapredovalim NCSLC, kao i
pacijente sa drugim solidnim tumorima (uključujući karcinom tireoidee
sa RET fuzijom i medularni karcinom tireoidee sa RET mutacijom), koji
su primali pralsetinib u početnoj dozi od 400 mg (vidjeti dio 5.1).
Nijesu zabilježene klinički relevantne razlike u bezbjednosnom profilu
u indikacijama.
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata liječenih lijekom
Gavreto u ispitivanju ARROW navedene su u nastavku (tabela 3), prema
klasi sistema organa i učestalosti MedDRA.
Učestalosti se definišu prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥
1/10), često (≥1/100 do <1/10, povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko
(≥1/10.000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može
se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po
opadajućoj učestalosti
Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene kod svih pacijenata liječenih
lijekom Gavreto 400 mg u ispitivanju ARROW (N = 540)
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa / | Kategorija | Svi gradusi | Gradusi 3–4 |
| | učestalosti | | |
| Neželjene reakcije | | % | % |
+:================================+:===================+:===================+:===================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonija¹ | Veoma često | 22,4 | 13,1 |
| | | | |
| Infekcija urinarnog trakta | | 14,8 | 4,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tuberkuloza² | Povremeno | 0,7 | 0,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija³ | | 53,0 | 22,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija⁴ | | 46,7 | 21,1 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija⁵ | Veoma često | 37,0 | 8,9 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfopenija⁶ | | 26,9 | 17,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija⁷ | | 19,6 | 4,8 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalcijemija | | 23,1 | 3,9 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperfosfatemija | | 17,4 | 0,2 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipoalbuminemija | Veoma često | 14,8 | - |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipofosfatemija | | 13,0 | 6,7 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiponatrijemija | | 12,2 | 4,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja⁸ | | 18,0 | 0,6 |
| | | | |
| Poremećaj čula ukusa⁹ | | 16,7 | - |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija¹⁰ | Veoma često | 35,0 | 17,6 |
+---------------------------------+ +--------------------+--------------------+
| Hemoragija¹¹ | | 20,6 | 3,9 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj¹² | | 28,1 | 0,6 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | Veoma često | 20,4 | 2,0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonitis¹³ | | 12,2 | 3,3 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | | 43,9 | 0,6 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | | 33,1 | 3,1 |
| | | | |
| Mučnina | | 19,6 | 0,2 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu¹⁴ | | 17,8 | 1,5 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva usta | | 16,5 | - |
| | | | |
| Povraćanje | | 14,8 | 1,1 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis¹⁵ | Često | 6,9 | 1,3 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen nivo aspartat | Veoma često | 49,1 | 6,9 |
| aminotransferaze^(*) | | | |
| | | 37,0 | 4,8 |
| Povišen nivo alanin | | | |
| aminotransferaze^(*) | | 14,4 | 1,7 |
| Hiperbilirubinemija¹⁶ | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip¹⁷ | Veoma često | 19,1 | - |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Muskuloskeletni bol¹⁸ | Veoma često | 44,4 | 2,6 |
+---------------------------------+ +--------------------+--------------------+
| Povišen nivo kreatin | | 16,7 | 7,6 |
| fosfokinaze u krvi | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor¹⁹ | | 42,2 | 4,1 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem²⁰ | Veoma često | 31,5 | 0,2 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | | 27,8 | 1,5 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženje QT²¹ | Često | 5,2 | 0,4 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen nivo kreatinina u krvi | Veoma često | 25,4 | 0,6 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen nivo alkalne fosfataze | Veoma često | 12,0 | 1,15 |
| u krvi | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ obuhvata pneumoniju, pneumoniju uzročnika Pneumocystis jirovecii,
citomegalovirusnu pneumoniju,
atipičnu pneumoniju, plućnu infekciju, bakterijsku pneumoniju,
pneumoniju uzročnika Haemophilus
influenzae, pneumoniju uzrokovanu gripom, streptokoknu pneumoniju,
pneumoniju uzročnika Moraxella
catarrhalis, stafilokoknu pneumoniju, pseudomonasnu pneumoniju,
atipičnu mikobakterijsku pneumoniju,
pneumoniju uzrokovanu vrstama roda Legionella
² u većini slučajeva prijavljena je ekstrapulmonalna tuberkuloza kao
što je tuberkuloza limfnih čvorova, peritonealna tuberkuloza ili
tuberkuloza bubrega
³ obuhvata anemiju, smanjen nivo hematokrita, smanjen broj crvenih
krvnih zrnaca, smanjen nivo hemoglobina, anaplastičnu anemiju
⁴ obuhvata smanjen broj neutrofila, neutropeniju
⁵ obuhvata smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, leukopeniju
⁶ obuhvata limfopeniju, smanjen broj limfocita
⁷ obuhvata trombocitopeniju, smanjen broj trombocita
⁸ uključuje glavobolju, tenzijsku glavobolju
⁹ uključuje ageuziju, disgeuziju
¹⁰ obuhvata hipertenziju, povišen krvni pritisak
¹¹ obuhvata 39 poželjnih termina iz uže terminologije SMQ za
hemoragije (bez laboratorijskih termina), isključujući termine koji se
odnose na invazivnu primjenu lijeka, termine koji se odnose na
rupturu, diseminovanu intravaskularnu koagulopatiju, termine koji se
odnose na traumatske hemoragije i hemoragijske termine koji se odnose
na trudnoću, porođaj ili neonatalne pojmove
¹² obuhvata kašalj, produktivni kašalj
¹³ obuhvata pneumonitis, intersticijalnu bolest pluća
¹⁴ obuhvata bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena
¹⁵ obuhvata stomatitis, aftozni ulcer
¹⁶ obuhvata povišen nivo bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju,
povišen nivo konjugovanog bilirubina, povišen nivo nekonjugovanog
bilirubina u krvi
¹⁷ obuhvata osip, makulo-papularni osip, akneiformni dermatitis,
eritem, generalizovani osip, papularni osip, pustularni osip,
makularni osip, eritematozni osip
¹⁸ obuhvata muskuloskeletni bol u grudima, mialgiju, artralgiju, bol u
ekstremitetima, bol u vratu, muskuloskeletni bol, bol u leđima, bol u
kostima, bol u kičmi, muskuloskeletnu ukočenost
¹⁹ obuhvata asteniju, zamor
²⁰ obuhvata edem, oticanje lica, periferno oticanje, periferni edem,
edem lica, periorbitalni edem, edem očnih kapaka, generalizovani edem,
oticanje, lokalizovani edem
²¹ obuhvata produženi QT na elektrokardiogramu, sindrom dugog QT
^(*) pored toga, prijavljeno je 3,7% povišenih transaminaza (0,6%
gradusa 3–4)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pneumonitis/ILD
Pneumonitis i ILD javili su se kod 12,2% od 540 pacijenata sa NSCLC
ili drugim solidnim tumorima koji su učestvovali u studiji ARROW i
primali lijek Gavreto (vidjeti dio 4.4). Među pacijentima koji su
imali pneumonitis/ILD, medijana vremena do pojave neželjene reakcije
iznosila je 16,1 nedjelja.
Ozbiljne neželjene reakcije kao što su pneumonitis/ILD zabilježene su
kod 5,7% pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 (2,8%), gradusa 4
(0,6%) i jedan događaj gradusa 5 sa smrtnim ishodom (0,2%).
U kliničkim ispitivanjima većina pacijenata sa pneumonitisom gradusa 1
ili gradusa 2 mogla je da nastavi terapiju rekurentnog
pneumonitisa/ILD nakon privremenog prekida i smanjenja doze. Do
privremenog prekida doze došlo je kod 8,9% pacijenata, smanjenja doze
kod 5,7% i do trajnog prekida doze došlo je kod 2,2% pacijenata zbog
ILD/pneumonitisa. Medijana vremena do prestanka neželjene reakcije
bila je 4,3 nedjelja.
Hipertenzija
Hipertenzija (uključujući povišeni krvni pritisak) se javila kod 35,0%
od 540 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima, uključujući
događaje gradusa ≤ 2 kod 17,4% i gradusa 3 kod 17,6% pacijenata.
Nijesu prijavljeni događaji gradusa 4 ili gradusa 5. Među pacijentima
koji su imali hipertenziju, medijana vremena do pojave bila je 2,1
nedjelja.
Ozbiljne neželjene reakcije hipertenzije zabilježene su kod 1,3% svih
pacijenata (svi događaji gradusa 3).
Do privremenog prekida doze došlo je kod 8,0% pacijenata, smanjenja
doze kod 4,8%, a kod jednog pacijenta (0,2%) bio je neophodan trajni
prekid doze. Medijana vremena do povlačenja neželjenog dejstva bila je
4,0 nedjelje.
Povišene vrijednosti transaminaza
Povišen nivo AST se javio kod 49,1% od 540 pacijenata, uključujući
događaje gradusa 3 ili 4 kod 6,9% pacijenata. Povišen nivo AST se
javio kod 37,0% pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 ili 4 kod
4,8% pacijenata. Medijana vremena do prvog početka za povišen nivo AST
bila je 2,1 nedjelju, a za povišeni ALT 3,5 nedjelja.
Ozbiljne neželjene reakcije povišenog nivoa AST ili ALT zabilježene su
kod 0,7% odnosno 0,6% pacijenata.
Do privremenog prekida doze zbog povišenog nivoa AST ili ALT došlo je
kod 5,0% odnosno 3,9% pacijenata, a do smanjenja doze kod 2,0% odnosno
1,5% za oba događaja. Ni kod jednog pacijenta nije bio potreban trajan
prekid doze. Medijana vremena do otklanjanja bila je 6,0 za AST i 5,1
nedjelju za ALT.
Hemoragijski događaji
Hemoragijski događaji su se javili kod 20,6% od 540 pacijenata,
uključujući događaje gradusa 3 kod 3,7% pacijenata ili gradusa 4 ili
fatalne (gradusa 5) od kojih se svaki javio kod po jednog pacijenta
(0,2%).
Ozbiljne neželjene reakcije hemoragije zabilježene su za 3,9%
pacijenata.
Kod 17 pacijenata (3,1%) bio je neophodan privremen prekid doze, a do
smanjenja doze ili trajnog prekida primjene zbog hemoragije došlo je
kod 0,4% odnosno 0,2% pacijenata.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala javilo se kod 5,2% od 540 pacijenata sa NSCLC
ili drugim solidnim tumorima. Kod 2 pacijenta (0,4%) događaj je
procijenjen kao ozbiljan. Većina pacijenata doživjela je događaje koji
nijesu bili teški – tj. gradusa 1 kod 21 (3,9%) i gradusa 2 kod 5
pacijenta (0,9%). Kod dva pacijenta (0,4%) javili su se događaji
produžetka QT intervala na elektrokardiogramu gradusa 3 i otklonjeni
su. Nije bilo produžetka QT sa smrtnim ishodom ili koji je ugrozio
život pacijenta. Tri pacijenta (0,6%) imala su događaj koji nije
otklonjen do trenutka presjeka podataka. Smanjenja ili privremeni
prekidi doza bili su neophodni kod po jednog pacijenta sa produžetkom
QT intervala na elektrokardiogramu. Nijedan događaj produžetka QT
intervala nije doveo do trajnog prekida primjene pralsetiniba.
Infekcije
Infekcije su bile uobičajene kod 66,1% od 540 pacijenata tokom
medijane liječenja od 15,9 mjeseci. Najčešće (>10%) prijavljivane bile
su pneumonija i infekcija urinarnog trakta (22,4% odnosno 14,8%).
Većina infekcija je bila blaga (gradusa 1 ili 2) i prošle su; teška
infekcija (gradusa ≥ 3) javila se kod 30,4% pacijenata (sa smrtnim
ishodima zabilježenim kod 4,1%).
Infekcije prijavljene kao ozbiljne javile su se kod 18,5% pacijenata.
Najčešće (> 2%) ozbiljna infekcija bila je pneumonija (15,6%), nakon
čega slijedi infekcija urinarnog trakta (3,7%) i sepsa (3,7%). Kod
većine pacijenata sa sepsom istovremeno je zabilježena pneumonija ili
infekcija urinarnog trakta.
Do privremenog prekida lijeka zbog infekcije došlo je kod 12,8%
pacijenata (pretežno zbog,,pneumonije“ [10,9%] i ,,infekcije urinarnog
trakta“ [2,6%]). Doza je smanjena zbog infekcije kod 3,7% pacijenata
(pretežno zbog „pneumonije“ [3,5%]). Trajan prekid doze bio je
neophodan kod 2,6% pacijenata zbog infekcija (pretežno zbog pneumonije
[2,6%]).
Starije osobe
U ispitivanju ARROW (N = 540), 30,9% pacijenata imalo je 65 godina i
više. U poređenju sa mlađim pacijentima (mlađim od 65 godina), više
pacijenata ≥ 65 godina imalo je neželjene reakcije koje su dovele do
trajnog prekida doze (29,3% u poređenju sa 18,8%). Od obično
prijavljivanih događaja sa većom incidencom kod starijih pacijenata (≥
65), najveća razlika je u slučaju hipertenzije u poređenju sa
pacijentima mlađim od 65 godina. Ipak, hipertenzija se i inače očekuje
češće kod starije populacije.
Kod starijih pacijenata zabilježeno je više neželjenih reakcija
gradusa 3 ili višeg u poređenju sa mlađim pacijentima (89,8% u
poređenju sa 78,3%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[cid:image005.png@01D95809.5CBF2140]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U kliničkim ispitivanjima pralsetiniba nijesu zabilježeni slučajevi
predoziranja. Maksimalna doza pralsetiniba koja je klinički proučavana
iznosi 600 mg oralno jednom dnevno. Neželjene reakcije zabilježene za
ovu dozu su bile u skladu sa bezbjednosnim profilom za 400 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 4.8).
Liječenje
Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Gavreto. U slučaju
sumnje na predoziranje, lijek Gavreto treba privremeno prekinuti i
treba uvesti suportivnu terapiju. S obzirom na veliki volumen
distribucije pralsetiniba i opsežno vezivanje za proteine, dijaliza ne
bi trebalo da dovede do značajnog uklanjanja pralsetiniba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapeutska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX23
Mehanizam dejstva
Pralsetinib je snažan inhibitor proteinske kinaze koji selektivno
cilja onkogene RET fuzije (KIF5B-RET i CCDC6-RET). U slučaju NSCLC,
RET fuzije predstavljaju neke od glavnih onkogenih pokretača. In
vitro, pralsetinib je inhibirao nekoliko onkogenih RET fuzija jače
nego kinaze koje nijesu ciljane u klinički relevantnim koncentracijama
(npr. selektivnost 81 puta veća u odnosu na VEGFR2). Pralsetinib je
pokazao antitumorsku aktivnost u kultivisanim ćelijama i životinjskim
tumorskim implantacijskim modelima koji predstavljaju brojne tipove
tumora koji nose onkogene RET fuzije (KIF5B-RET, CCDC6-RET).
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Potencijal pralsetiniba za produženje QT intervala procjenjivana je
kod 34 pacijenta sa solidnim tumorima pozitivnim na RET fuziju kojima
je davan u dozi od 400 mg jednom dnevno u formalnoj EKG podstudiji.
Kod pacijenata koji su primali pralsetinib u studiji ARROW zabilježeno
je produženje QT intervala (vidjeti dio 4.8). Stoga bi mogli da budu
potrebni privremeni prekidi ili modifikacije doze kod pacijenata
liječenih pralsetinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Gavreto proučavana je kod pacijenata sa NSCLC
pozitivnim na RET fuziju u studiji BLU-667-1101 (ARROW),
multicentričnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju
faze I/II sa više kohorti. U odvojenim kohortama u studiju su
uključeni pacijenti sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju
kod kojih je došlo do napredovanja tokom hemioterapije na bazi
platine, kao i pacijenti kod kojih je došlo do napredovanja na
prethodnoj terapiji koja nije bila na bazi platine ili koji ranije
nijesu bili sistemski liječeni. Studija je bila u toku u vrijeme
odobrenja.
Bilo je neophodno da svi NSCLC pacijenti imaju lokalno uznapredovalu
ili metastatsku bolest koja je mogla da se izmjeri na osnovu verzije
1.1. (v1.1) kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora
(RECIST) i sa prisustvom RET fuzije utvrđene testiranjem na lokalnom
nivou (sekvenciranje naredne generacije (NGS), fluorescentne in situ
hibridizacije (FISH), ostalo). Uključeni su pacijenti sa
asimptomatskim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS),
uključujući pacijente sa stabilnom ili opadajućom upotrebom steroida u
roku od 2 nedjelje prije ulaska u studiju. Protokol je isključio
pacijente sa poznatom primarnom alteracijom pokretača osim RET fuzija,
pacijente sa sindromom produženja QT ili Torsades de pointes u
anamnezi, ili sindromom produženja QT u porodičnoj anamnezi, klinički
simptomatičnim pneumonitisom i bilo kojim prethodnim ili sadašnjim
klinički značajnim medicinskim stanjem koje bi moglo da utiče na
bezbjednost pacijenta.
Mjera primarnog ishoda efikasnosti bila je stopa ukupnog odgovora
(engl. overall response rate,
ORR) i prema RECIST v1.1. procijenjena na osnovu „zaslijepljenog”
nezavisnog centralnog pregleda (BICR). Sekundarne mjere ishoda
efikasnosti obuhvatile su trajanje odgovora (engl. duration of
response, DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS).
Ukupna populacija pacijenata sa NSCLC pozitivnim na RET fuziju
Populacija kod koje je procjenjivana efikasnost sastojala se od 281
pacijenta sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju koji su
liječeni početnom oralnom dozom od 400 mg jednom dnevno, uključujući
116 koji ranije nijesu primali terapiju i 141 koji su prethodno
primali hemioterapiju na bazi platine. Medijana praćenja do
posljednjeg datuma prestanka prikupljanja podataka (04. mart 2022.)
iznosila je 24,1 mjesec.
Demografske karakteristike tog 281 pacijenta bile su: 54,1% ženskog
pola, 46,3% bijelci, 45,6% azijskog porijekla, 3,6%
hispanskog/latinoameričkog porijekla, a medijana starosti iznosila je
60,0 godina (raspon: 26 do 87) sa 37,4% ≥ 65 godina. Većina pacijenata
na početku je imala funkcionalni status ECOG 0 (29,5%) ili 1 (68,0%),
imala je metastatsku bolest (98,6%), nikada nije pušila (62,6%), ili
su to bili bivši pušači (33,1%) i imali su adenokarcinom (96,8%).
Metastaze na mozgu su zabilježene kod 34,5% pacijenata. Pacijenti
prethodno liječeni hemioterapijom na bazi platine (N = 141), primali
su medijanu od 2 prethodne linije terapije (raspon: 1–8). Pored
hemioterapije na bazi platine, 40,4% je primalo PD-1/PD-L1 inhibitore,
27,7% je primalo inhibitore multikinaze (MKI), a 48,9% je ranije
primilo terapiju zračenjem. 15,5% pacijenata koji nijesu ranije
primali sistemsku terapiju (N = 116) prethodno je primalo terapiju
zračenjem. Kod 75,8% pacijenata utvrđene su fuzije gena RET
sekvencioniranjem nove generacije (uzorak tkiva: 36,7%; uzorak plazme:
15,7%; nepoznato: 23,5%), kod 15,3% njih metodom FISH, kod 6,0%
nepoznato, a kod 2,8% njih nekom drugom metodom. Najčešći partneri RET
fuzije bili su KIF5B (70,1%) i CCD6 (17,8%).
Kratak pregled rezultata efikasnosti dat je u tabeli 4. Medijana
vremena do prvog odgovora bila je 1,8 mjeseci za sveukupnu populaciju
(raspon: 0,9 – 20,5 mjeseci), kao i za pacijente prethodno liječene
platinskom hemioterapijom (raspon: 1,3 – 11,4 mjeseca) i pacijente
koji ranije nijesu primali terapiju (raspon: 0,9 – 20,5 mjeseci).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti za uznapredovali NSCLC pozitivan na RET fuziju (ARROW) (populacija kod koje je procenjivana efikasnost)
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| Parametar | Ukupno | Prethodno | Prethodno | Prethodno |
| efikasnosti | (N = | liječeni | liječeni | neliječeni |
| | 281) | platinskom | sistemskom | (N = 116) |
| | | hemioterapijom | terapijom | |
| | | (N = 141) | koja nije | |
| | | | sadržala | |
| | | | platinu | |
| | | | | |
| | | | (N = 24) | |
+================+:==========+:================+:=============+:============+
| Stopa ukupnog | 65,8% | 59,6% | 70,8% | 72,4% |
| odgovora | | | | |
| (ORR)^(a) | (60,0%; | (51,0%;67,7%) | (48,9%; | (63,3%; |
| | 71,4%) | | 87,4%) | 80,3%) |
| (95% CI) | | | | |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| Potpun | 18 (6,4) | 10 (7,1) | 0 | 8 (6,9) |
| odgovor, | | | | |
| | | | | |
| n (%) | | | | |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| Djelimičan | 167 | 74 (52,5) | 17 (70,8) | 76 (65,5) |
| odgovor, n (%) | (59,4) | | | |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| Trajanje | N = 185 | N = 84 | N = 17 | N = 84 |
| odgovora (DOR) | | | | |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| DOR, medijana | 19,1 | 23,4 (14,8; | 20,4 (9,3; | 13,4 |
| (95% CI) u | (14,5; | 39,4) | ND) | (9,4; |
| mjesecima | 27,3) | | | 23,1) |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
| Pacijenti sa | 79,5% | 81,0% | 94,1% | 75,0% |
| DOR | | | | |
| | | | | |
| ≥ | | | | |
| 6-mjeseci^(b), | | | | |
| % | | | | |
+----------------+-----------+-----------------+--------------+-------------+
ND = Nije dostignuto
^(a) Potvrđena ukupna stopa odgovora koju je potvrdio BICR
^(b) Izračunato pomoću procenta respondenata sa zabilježenim trajanjem
odgovora od najmanje 6 mjeseci ili dužim
ORR i medijana DOR za 233 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim
na RET fuziju u populaciji u kojoj je vršena procjena efikasnosti
iznosila je 64,4% (95% CI: 57,9, 70,5) i 22,3 mjeseca (95% CI: 14,7,
NR), redom.
Nije zabilježena klinički relevantna razlika u efikasnosti kod
pacijenata sa fuzionim partnerom KIF5B ili CCDC6. BICR stope odgovora
iznosile su: ORR = 68,5% (95% CI: 61,5; 74,9) kod 197 pacijenta sa
fuzionim partnerom KIF5B; ORR = 72,0% (95% CI: 57,5; 83,8) kod 50
pacijenta sa fuzionim partnerom CCDC6.
U populaciji za procjenu efikasnosti, ORR u centralnom nervnom sistemu
(prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma) je prema centralnoj procjeni
iznosio 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7); 3 pacijenta (20,0%) su imala
potpuni odgovor, a 5 (33,3%) pacijenata djelimičan odgovor.
Starija populacija
U ispitivanju ARROW (N = 540), 30,9% pacijenata imalo je 65 godina i
više. Nijesu zabilježene opšte razlike u farmakokinetici, bezbjednosti
ili efikasnosti u poređenju sa mlađim pacijentima.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Gavreto u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog
karcinoma pluća) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Uslovno odobrenje
Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog
odobrenja. To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku
barem svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran
po potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod pacijenata su se Cmax i AUC pralsetiniba nekonzistentnopovećavali
u rasponu doza od 60 mg do 600 mg jednom dnevno (0,15 do 1,5 puta veće
od preporučene doze); farmakokinetika je bila linearna u rasponu doza
od 200 i 400 mg kod zdravih dobrovoljaca. Koncentracije pralsetiniba u
plazmi dostigle su stanje dinamičke ravnoteže za 3 do 5 dana.
Pri preporučenoj dozi od 400 mg jednom dnevno natašte, srednja
vrijednost Cmax pralsetiniba u stanju dinamičke ravnoteže je bila 2840
ng/ml, a srednja vrijednost oblasti ispod krive koncentracije kroz
vrijeme (AUC0–24 sata) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 40100
h•ng/ml. Srednja srazmjera akumulacije bila je ~ 2puta veća nakon
ponovljenog doziranja.
Resorpcija
Medijana vremena do vršne vrijednosti koncentracije (Tmax) bila je u
rasponu od 2,0 do 4,0 sata nakon pojedinačnih doza pralsetiniba od 60
mg do 600 mg (0,15 do 1,5 većih od odobrene preporučene doze).
Apsolutna bioraspoloživost pralsetiniba nije utvrđena.
Dejstvo hrane
Nakon davanja jedne doze od 200 mg lijeka Gavreto uz obrok sa visokim
sadržajem masti (otprilike 800 do 1000 kalorija sa 50 do 60% kalorija
iz masti), srednja vrijednost (90% CI) Cmax pralsetiniba povećana je
za 104% (65%, 153%), srednja vrijednost (90% CI) AUC0-∞ povećana je za
122% (96%, 152%), a medijana Tmax odložena je sa 4 na 8,5 sati u
poređenju sa stanjem natašte.
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije pralsetiniba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi 255 l. Vezivanje za proteine plazme
kada je u pitanju pralsetinib iznosi 97,1% i ne zavisi od
koncentracije lijeka. Odnos koncentracije u cijeloj krvi i plazmi
iznosi 0,6 do 0,7.
Biotransformacija
Pralsetinib prvenstveno metabolišu CYP3A4 i UGT1A4, a u manjoj mjeri
CYP2D6 i CYP1A2 in vitro.
Nakon jedne oralne doze od približno 310 mg radiooznačenog
pralsetiniba zdravim ispitanicima, metaboliti pralsetiniba iz
oksidacije (M531, M453, M549b) i glukuronidacije (M709) detektovani su
u malim količinama do količina u tragovima (~ 5%).
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije pralsetiniba iz plazme bilo je 13,4
sata nakon jedne doze od 400 mg (preporučene doze) pralsetiniba i 17,9
sati nakon više doza od 400 mg pralsetiniba.
Srednji očigledni oralni klirens pralsetiniba u stanju dinamičke
ravnoteže (CL/F) iznosi 9,9 l/h.
Nakon jedne oralne doze radiooznačenog pralsetiniba zdravim
ispitanicima, 72,5% radioaktivne doze nađeno je u fecesu (66% u
nepromjenjenom obliku) i 6,1% u urinu (4,8% u nepromjenjenom obliku).
Interakcija sa CYP supstratima
In vitro studije pokazuju da je pralsetinib vremenski zavisni
inhibitor CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib
može da ima potencijal da inhibira ili indukuje CYP2C8, CYP2C9 i
CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama.
Interakcija sa transportnim proteinima
In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da ima potencijal da
inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K u
klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib predstavlja supstrat
P-gp. (vidjeti dio 4.5).
In vitro studije sa transporterima lijeka
In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da bude potencijalni
supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP u klinički relevantnim
koncentracijama.
Posebne populacije
Nijesu zabilježene klinički relevantne razlike u farmakokinetici
pralsetiniba na osnovu godina života (19 do 87 godina), pola, rase
(bijelci, crnci ili Azijati), tjelesne težine (34,9 do 128 kg), blagog
do umjerenog (CLCR 30 do 89 ml/min na osnovu procjene Cockcroft-Gault
formulom) oštećenja funkcije bubrega ili blagog oštećenja funkcije
jetre (ukupni bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1 do
1,5 puta od ULN i AST). Efekat teškog oštećenja funkcije bubrega (CLCR
15 do 29 ml/min), bolest bubrega u krajnjem stadijumu (CLCR < 15
ml/min), ili umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni
bilirubin > 1,5 puta od ULN i AST) na farmakokinetiku pralsetiniba
nije poznat (vidjeti dio 4.2). Stoga nije potrebno prilagođavanje doza
u gore navedenim posebnim populacijama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza
U studijama koje su trajale do 13 nedjelja sa pacovima i makaki
(ciynomolgus) majmunima, primarni nalazi pri izloženostima sličnim
izloženosti ljudi (AUC) u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 400
mg jednom dnevno kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC obuhvatili su
displaziju epifizne ploče kod pacova (2 puta veću od granične
vrijednosti) i hematološka dejstva (1 put veća od granične
vrijednosti) kod obje vrste. Dodatni neželjeni nalazi pri višim
izloženostima obuhvataju degenerativne promjene reproduktivnih organa
mužjaka i ženki (2 puta veće od margine) i povišen nivo fosfora u krvi
praćen mineralizacijom u mekim tkivima pacova (≥ 2 puta od margine) i
miokardijalnom hemoragijom kod pacova (4,4 puta veća od margine).
Povišen krvni pritisak zabilježen je kod pacova nakon jedne doze od 25
mg/kg (2 puta). Nivo izloženosti bez zabilježenog neželjenog dejstva
(engl. no
observed adverse effect level, NOAEL) pralsetiniba u studijama od 13
nedjelja bio je 10 mg/kg/dan kod obje vrste, pri čemu je granična
vrijednost izloženosti (AUC) odgovarala 100% izloženosti kod ljudi.
Što se tiče lokalne izloženosti i toksičnosti, nije bilo dokaza o
gastrointestinalnim smetnjama kod bilo koje od dvije vrste do NOAEL
doze od 10 mg/kg (0,9 veća od margine kod ljudi). Kod majmuna su u
višim dozama zabilježene gastrointestinalne ulceracije i krvarenja.
Embriotoksičnosti/teratogenost
U studiji embriofetalnog razvoja, primjena pralsetiniba pacovima tokom
perioda organogeneze bila je teratogena i embriotoksična pri izlaganju
ispod kliničkog izlaganja ljudi (AUC) pri stanju dinamičke ravnoteže i
dozi od 400 mg jednom dnevno. Malformacije, uključujući viscelarne
(pretežno bubrega i uretera) i skeletne (vertebralne, vertebralne
centralne anomalije i anomalije rebara i hrskavice rebara) zabilježene
su pri izlaganju većem približno 0,2 puta od izloženosti ljudi. Do
gubitka nakon implantacije dolazilo je pri izlaganju većem 0,5 puta od
izloženosti ljudi uz porast incidence od 100% pri izlaganju većem 1,5
puta od izloženosti ljudi.
Reproduktivna toksičnost
U posebnoj studiji plodnosti i ranog razvoja embriona koja je
sprovedena na mužjacima pacova uparenim sa tretiranim ženkama,
pralsetinib nije imao uticaj na učinak mužjaka i ženki u smislu
parenja ili sposobnost ostajanja u drugom stanju. Ipak, u skladu sa
nalazima studije toksikologije embriofetalnog razvoja došlo je do
gubitka ploda nakon implantacije u dozama od 5 mg/kg (približno 0,3
puta veće od izloženosti ljudi (AUC) u kliničkoj dozi od 400 mg na
osnovu toksikokinetskih podataka iz toksikološke studije na pacovima u
trajanju od 13 nedjelja). Na nivou doze od 20 mg/kg (približno 2,5 –
3,6 puta veća od izloženosti ljudi) 82% ženki pacova je totalno
resorbovalo plod, sa 92% gubitka nakon implantacije (rane resorpcije).
U posebnom ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u kojem
su se mužjaci pacova koji su primali pralsetinib parili sa ženkama
pacova koje nijesu primale pralsetinib, nije zabilježen uticaj na
intrauterino preživljavanje embriona (srednja vrijednost udjela
gubitaka ploda u leglu nakon implantacije i srednja vrijednost broja i
udjela vijabilnih embriona u leglu) pri primjeni pralsetiniba kod
mužjaka pri dozi od 20 mg/kg (izloženost približno 1,4 puta veća od
izloženosti kod ljudi (AUC) pri kliničkoj dozi od 400 mg na osnovu
toksikokinetičkih podataka prikupljenih u ovom ispitivanju). Osim
toga, u ovom ispitivanju nisu primijećeni uticaji na reproduktivnu
sposobnost mužjaka (parenje, plodnost i pokazatelji trudnoće) povezani
sa pralsetinibom.
U toksikološkoj studiji ponovljene doze od 13 nedjelja, mužjaci pacovi
su imali mikroskopske dokaze tubularne degeneracije/atrofije u testisu
sa sekundarnim ćelijskim ostacima i smanjenim brojem spermatozoida u
lumenu epididimisa, što je bilo u korelaciji sa manjim težinama
testisa i epididimisa i opštim opservacijama mekog i malog testisa.
Kod ženki pacova došlo je do degeneracije corpus luteuma u jajniku. Za
oba pola zabilježena su dejstva pri dozama pralsetiniba ≥ 10
mg/kg/dan, što je približno 0,9 puta više od izloženosti ljudi na
osnovu AUC pri kliničkoj dozi od 400 mg.
Nije bilo nalaza u pogledu reproduktivnih organa u toksikološkoj
studiji ponovljene doze od 13 nedjelja kod majmuna pri nivoima doze do
10 mg/kg/dan (približno 1 put više od izloženosti ljudi pri dozi od
400 mg jednom dnevno).
Genotoksičnost i kancerogenost
Pralsetinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije
bakterija (Amesov test) i bio je negativan i u in vitro testu
hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima i u in vivo
mikronukleusnim testovima na kostnoj srži pacova.
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti sa pralsetinibom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Hipromeloza
Celuloza, mikrokristalna
Skrob, preželatinizirani
Natrijum hidrogenkarbonat
Citratna kiselina
Magnezijum stearat Omotač kapsule
Boja briliant blue FCF
(E133)
Hipromeloza
Titanijum dioksid (E171) Boja za štampu
Šelak
Propilen glikol (E1520) Kalijum hidroksid Titanijum dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3. godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Za ovaj lijek nijesu potrebni nikakvi posebni temperaturni uslovi
čuvanja. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od polietilena velike gustine (HDPE) sa bezbjednosnim
(polipropilenskim) zatvaračem i indukcionom zaptivnom oblogom od
folije i kesicom desikanta (silika gel).
Veličina pakovanja: 120 kapsula, tvrdih.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
odložiti, u skladu s važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica
Cetinjska br. 11
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2332 - 2105
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.06.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine