SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gastrex, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku pantoprazol natrijum
seskvihidrata).
Jedna bočica lijeka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi,
odnosno suštinski je bez natrijuma.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli do skoro bijeli prašak za rastvor za injekciju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrex je indikovan kod odraslih u terapiji:
- refluksnog ezofagitisa,
- ulkusa želuca i duodenuma,
- Zollinger–Ellison-ovog sindroma i drugih stanja patološke
hipersekrecije.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da primjenjuje zdravstveni radnik pod odgovarajućim
medicinskim nadzorom.
Intravenska primjena lijeka Gastrex se preporučuje samo ukoliko oralna
primjena nije moguća. Dostupni podaci o intravenskoj primjeni su za
period do 7 dana. Čim se omoguće uslovi za oralnu primjenu, liječenje
lijekom Gastrex treba zamijeniti pantoprazolom za oralnu upotrebu u
dozi od 40 mg.
Doziranje
Ulkus želuca i duodenuma, refluksni ezofagitis
Preporučena intravenska doza je jedna bočica (40 mg pantoprazola)
lijeka Gastrex dnevno.
Zollinger-Ellisonov sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije
Dugotrajno liječenje Zollinger-Ellison-ovog sindroma i drugih stanja
patološke hipersekrecije pacijenti treba da započnu sa 80 mg lijeka
Gastrex dnevno. Doza potom, prema potrebi, može da se povećava ili
smanji, zavisno od dobijenih rezultata mjerenja sekrecije želudačne
kiseline. Doze veće od 80 mg dnevno treba podijeliti i primijeniti dva
puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje doze na preko 160 mg
pantoprazola, ali ovo ne treba praktikovati duže nego što je potrebno
za odgovarajuću kontrolu želudačne kiseline.
U slučaju da je potrebna brza kontrola želudačne kiseline, kod većine
pacijenata dovoljna je početna doza od 2 x 80 mg lijeka Gastrex za
smanjenje produkcije kiseline u željenom rasponu u toku jednog sata (<
10 mEq/h).
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba
prekoračiti dnevnu dozu od 20 mg pantoprazola (polovina bočice sa 40
mg pantoprazola) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene intravenskog pantoprazola kod djece
mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni. Zbog toga, primjena lijeka
Gastrex, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju se ne preporučuje kod
djece mlađe od 18 godina.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke o doziranju.
Način primjene
Za detaljan opis načina pripreme praška za rastvor za injekciju,
vidjeti dio 6.6.
Pripremljeni rastvor se mora upotrijebiti tokom 12 sati.
Lijek treba primijeniti intravenski tokom 2 - 15 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na primjenu pantoprazola može maskirati simptome
maligniteta želuca i odložiti postavljanje dijagnoze. Kod pojave bilo
kog upozoravajućeg simptoma (npr. značajan, nenamjeran gubitak
tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza, anemija
ili melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan, potrebno
je isključiti malignitet.
Ako se i pored odgovarajuće terapije simptomi ne povuku, potrebno je
izvršiti dodatna ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, potrebno je
redovno pratiti vrijednosti enzima jetre u toku terapije
pantoprazolom. U slučaju povećanja vrijednosti enzima jetre, terapiju
treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija resorpcija zavisi od pHželudačnog sadržaja, kao što je
atazanavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti
(vidjeti dio 4.5).
Gatrointestinalne bakterijske infekcije
Terapija lijekom Gastrex može blago povećati rizik od nastanka
gastrointestinalnih infekcija prouzrokovanih bakterijama kao što su
Salmonella, Campylobacter ili C. difficile.
Hipomagnezemija
Kod pacijenata liječenih inhibitorima protonske pumpe (IPP) kao što je
pantoprazol, u periodu od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva
tokom godinu dana, rijetko je zabilježen težak oblik hipomagnezemije.
Mogu se javiti ozbiljne manifestacije hipomagnezemije, kao što su
umor, grčevi, delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne
aritmije, koje u početku mogu biti prikrivene i zato se mogu lako
previdjeti. Hipomagnezemija može dovesti do hipokalcemije i/ili
hipokalemije (vidjeti dio 4.8). Kod većine ovih pacijenata,
hipomagnezemija (i hipomagnezemija povezana sa hipokalcemijom i/ili
hipokalemijom) se može korigovati nadoknadom magnezijuma i prekidom
terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji
inhibitorom protonske pumpe ili pacijenata koji su istovremeno na
terapiji digoksinom ili ljekovima koji mogu prouzrokovati
hipomagneziemiju (npr. diuretici), ljekar treba da razmotriti
određivanje koncentracije magnezijuma u krvi prije započinjanja
terapije inhibitorima protonske pumpe, kao i periodično u toku
terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primjenjuju u velikim
dozama i tokom dužeg vremenskog perioda (> 1 godine), mogu umjereno
povećati rizik od frakture kuka, ručnog zgloba i kičme, naročito kod
starijih pacijenata ili u prisustvu drugih faktora rizika.
Opservacione studije ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu
povećati ukupan rizik od fraktura 10 do 40%. Ovo povećanje djelimično
može biti posljedica drugih faktora rizika. Pacijenti sa povećanim
rizikom od osteoporoze zahtijevaju posebnu njegu, u skladu sa važećim
kliničkim vodičima i treba da unose odgovarajuće količine vitamina D i
kalcijuma.
Teške neželjene reakcije na koži
Tokom primjene pantoprazola su prijavljene teške neželjene reakcije na
koži, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom,
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne
po život ili sa smrtnim ishodom, a čija je učestalost nepoznata
(vidjeti dio 4.8)
Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome koji ukazuju na pojavu
ovih reakcija i pažljivo ih pratiti.
Ako se jave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah
prestati sa primjenom pantoprazola i razmotriti alternativnu terapiju.
Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. Subacute Cutaneous Lupus
Erythematosus, SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na djelovima kože
izloženim sunčevom zračenju, praćene artralgijom, pacijent treba odmah
da potraži medicinsku pomoć, dok bi ljekar trebalo da razmotri prekid
primene pantoprazola. SCLE nakon ranije terapije inhibitorom protonske
pumpe može povećati rizik od ispoljavanja SCLE prilikom buduće
primjene drugih ljekova iz ove grupe.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povećane koncentracije hromogranina A (CgA) mogu uticati na
ispitivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Gastrex
najmanje 5 dana prije određivanja vrijednosti CgA (vidjeti dio 5.1).
Ako se vrijednosti CgA i gastrina nisu vratile u referentni opsjeg
nakon početnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14 dana nakon
obustave terapije inhibitorima protonske pumpe.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi na čiju resorpciju utiče pH želuca
Usljed izražene i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline,
pantoprazol može da utiče na resorpciju ljekova čija bioraspoloživost
zavisi od pH vrijednosti želudačnog sadržaja, npr. neki azolni
antimikotici, kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i drugi
ljekovi, kao sto je erlotinib.
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija resorpcija zavisi od kiselog intragastričnog pH, kao što
je atazanavir, jer može doći do značajnog smanjenja bioraspoloživosti
ovih ljekova (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko se procijeni da je istovremena primjena ova dva lijeka
neizbježna, prepuručuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. viremije –
virusnog opterećenja). Ne treba prekoračiti dozu pantoprazola od 20 mg
. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu inhibitora HIV proteaze.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Istovremena primjena pantoprazola i varfarina ili fenprokumona nije
uticala na farmakokinetiku varfarina, fenprokumona ili vrijednost
INR-a (engl. International Normalised Ratio, INR). Međutim, postoje
izvještaji o povećanju vrijednosti INR-a i protrombinskog vremena kod
pacijenata koji su istovremeno primali inhibitore protonske pumpe i
varfarin ili fenprokumon. Povećanje vrijednosti INR-a i protrombinskog
vremena može dovesti do abnormalnog krvarenja, pa čak i do smrtnog
ishoda. Kod pacijenata koji primaju pantoprazol i varfarin ili
fenprokumon treba kontrolisati vrijednosti INR-a i protrombinskog
vremena, kako ne bi došlo do njihovog povećanja.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni velikih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe, kod nekih pacijenata je prijavljeno
povećanje koncentracije metotreksata. Prema tome, kod pacijenata kod
kojih se primjenjuju velike doze metotreksata, na primjer u terapiji
kancera ili psorijaze, treba razmotriti privremenu obustavu
pantoprazolom.
Ostale studije interakcije
Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem sistema enzima
citohroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19,
a ostali metabolički putevi uključuju oksidaciju putem CYP3A4.
Studije interakcije sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol,
nisu pokazale klinički značajne interakcije.
Ne može se isključiti interakcija pantoprazola sa drugim ljekovima ili
jedinjenjima koji se metabolišu putem istog enzimskog sistema.
Rezultati opsježnih studija interakcija su pokazali da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem
CYP1A2 (kao sto su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam,
diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao
što je etanol) i ne utiče na resorpciju digoksina posredovanu
P-glikoproteinom.
Nisu zabilježene interakcije tokom istovremene primjene sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije interakcije u kojima je pantoprazol
istovremeno primijenjen sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin,
metronidazol, amoksicilin). Nisu zabilježene klinički značajne
interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP2C19
Inhibitori CYP2C19, kao što je fluvoksamin, mogu povećati sistemsku
izloženost pantoprazolu. Kodpacijenata na dugotrajnoj terapiji velikim
dozama pantoprazola ili pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba
razmotriti smanjenje doze lijeka.
Induktori CYP2C19 i CYP3A4 enzima, kao što su rifampicin i kantarion
(Hypericum perforatum), mogu smanjiti plazma koncentracije inhibitora
protonske pumpe koji se metabolišu ovim enzimskim sistemom.
Interakcije lijeka sa laboratorijskim testovima
U određenim laboratorijskim testovima prisustva tetrahidrokanabiola
(THC) u urinu kod pacijenata koji su koristili pantoprazol (skrining
testovi), prijavljeni su lažno pozitivni rezultati. Pozitivne
rezultate treba potvrditi drugom metodom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće)
ukazuju da pantoprazol ne uzrokuje malformacije niti feto/neonatalnu
toksičnost. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
Gastrex^(®) tokom trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se pantoprazol izlučuje u
majčino mlijeko. Nema dovoljno informacija o izlučivanju pantoprazola
u humano mlijeko, ali je ono prijavljeno. Rizik po novorođenče/odojče
se ne može isključiti. Zbog toga treba donijeti odluku o prekidu
dojenja ili obustavi terapije pantoprazolom, uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist primjene terapije kod majke.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da primjena pantoprazola
dovodi do oštećenja fertiliteta (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Pantoprazol nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama ili je on zanemarljiv. Mogu se javiti neželjene reakcije kao
što su vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8). U slučaju
pojave ovih neželjenih dejstava, pacijenti ne treba da upravljaju
vozilima i rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod približno 5% pacijenata se može očekivati pojava neželjenih
reakcija na lijek.
U tabeli u nastavku teksta su prikazane neželjene reakcije prijavljene
tokom primjene pantoprazola, prema sljedećoj klasifikaciji
učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do<1/1000); veoma rijetko
(<1/10000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Za neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu, nije
moguće primijeniti definisanu klasifikaciju učestalosti, pa su ove
reakcije kategorisane kao reakcije nepoznate učestalosti. Unutar svake
grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije pantoprazola u kliničkim studijama i
postmarketinškom praćenju
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+======================+==============+===================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Agranulocitoza |
| limfnog sistema | | |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Veoma | Trombocitopenija, leukopenija, |
| | rijetko | pancitopenija |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Preosjetljivost (uključujući |
| imunskog sistema | | anafilaktičke reakcije i |
| | | anafilaktički šok) |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Hiperlipidemije i povećanje |
| metabolizma i | | lipida (triglicerida, |
| ishrane | | holesterola), promjene tjelesne |
| | | mase |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Hiponatremija, hipomagnezemija |
| | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | hipokalcemija¹, hipokalemija¹ |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Poremećaji spavanja |
| poremećaji | | |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijeko | Depresija (sa svim |
| | | pogoršanjima) |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Veoma | Dezorijentacija (sa svim |
| | rijetko | pogoršanjima) |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Halucinacije, konfuzija |
| | | (naročito kod predisponiranih |
| | | pacijenata, kao i pogoršanje |
| | | ovih simptoma ako su već bili |
| | | prisutni) |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Glavobolja, vrtoglavica |
| sistema | | |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaji ukusa |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Parestezija |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko | Poremećaji vida/zamagljen vid |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Polipi fundusnih žlijezda |
| poremećaji | | (benigni) |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Dijareja, mučnina/povraćanje, |
| | | distenzija i nadutost abdomena, |
| | | konstipacija, suva usta, bol i |
| | | nelagodnost u abdomenu |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povećanje enzima jetre |
| poremećaji | | (transaminaze, GGT) |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Povećanje bilirubina |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Hepatocelularno oštećenje, |
| | | žutica, hepatocelularna |
| | | insuficijencija |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip/egzantem/promjene na koži, |
| potkožnog tkiva | | pruritus |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Urtikarija, angioedem |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | Lyell-ov sindrom (TEN), |
| | | reakcija na lijek sa |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | simptomima (DRESS), multiformni |
| | | eritem, fotosenzitivnost, |
| | | subakutni kutani eritematozni |
| | | lupus (vidjeti dio 4.4) |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prelom ručnog zgloba, kuka, |
| mišićno-koštanog | | kičme (vidjeti dio 4.4) |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | Spazam mišića² |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Nepoznato | Tubulointersticijalni nefritis |
| i urinarnog | | (TIN) (sa mogućom progresijom |
| sistema | | do bubrežne insuficijencije) |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Tromboflebitis na mjestu |
| reakcije na mjestu | | primjene injekcije |
| primjene | | |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Astenija, umor i slabost |
| +--------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Povećanje tjelesne temperature, |
| | | periferni edem |
+----------------------+--------------+-----------------------------------+
¹ Hipokalcijemija i/ili hipokalemija mogu biti udruženi sa
hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.4).
² Mišićni spazam je posljedica elektrolitnog disbalansa.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nisu poznati simptomi predoziranja kod ljudi.
Doze do 340 mg primenjene intravenski tokom 2 minuta su se dobro
podnosile.
S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za
proteine plazme, ne može se lako ukloniti dijalizom.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati druge specifične
preporuke.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaje aciditeta; inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline u želucu specifičnim blokiranjem protonskih
pumpi u parijetalnim ćelijama.
Pantoprazol prelazi u aktivnu formu u kiseloj sredini parijetalnih
ćelija, gdje inhibira enzim H⁺, K⁺-ATP-azu, odnosno završnu fazu
stvaranja hlorovodonične kiseline u želucu. Inhibicija je
dozno-zavisna i djeluje i na bazalnu na stimulisanu sekreciju
kiseline. Kod većine pacijenata, do povlačenja simptoma dolazi nakon 2
nedjelje. Kao i drugi inhibitori protonske pumpe i H₂ antagonisti,
pantoprazol smanjuje kisjelost u želucu i tako povećava sekreciju
gastrina srazmjerno smanjenju aciditeta. Povećanje sekrecije gastrina
je reverzibilno. Pošto se pantoprazol vezuje za enzime distalno od
ćelijskih receptora, može da inhibira sekreciju hlorovodonične
kiseline nezavisno od stimulacije ostalim supstancama (acetilholinom,
histaminom, gastrinom). Dejstvo je isto, bez obzira da li se
primjenjuje oralno ili intravenski.
Farmakodinamsko dejstvo
Vrijednosti gastrina natašte se povećavaju tokom primjene
pantoprazola. Kod kratkotrajne primjene, u većini slučajeva one ne
prelaze gornju granicu normale. Kod dugotrajne primjene, vrijednosti
gastrina se u većini slučajeva udvostručuju. Međutim, izrazit porast
vrijednosti gastrina se javlja samo u izolovanim slučajevima.
Posljedično, zabilježen je blagi do umjereni porast broja specifičnih
endokrinih (ECL) ćelija u želucu (jednostavna do adenomatoidna
hiperplazija) kod manjeg broja pacijenata tokom dugotrajne terapije.
Međutim, na osnovu do sada sprovedenih ispitivanja, formiranje
karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija) ili gastričnih
karcinoida koji su zabilježeni u eksperimentima na životinjama
(vidjeti dio 5.3), nije zabilježeno kod ljudi.
Na osnovu rezultata iz studija na životinjama, ne može se u potpunosti
isključiti uticaj dugotrajne terapije pantoprazolom (preko godinu
dana) na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
Tokom primjene antisekretornih ljekova, kao odgovor na smanjenu
sekreciju kiseline, dolazi do povećanja vrijednosti gastrina u serumu.
Nivo CgA se takođe povećava, zbog smanjene kisjelosti. Povećane
vrijednosti CgA mogu ometati ispitivanja neuroendokrinih tumora.
Dostupni, podaci ukazuju da primjenu inhibitora protonske pumpe treba
obustaviti 5 dana do 2 nedjelje prije određivanja koncentracije CgA.
Na taj način će se izbjeći lažno povećane vrijednosti CgA uzrokovane
primjenom inhibitora protonske pumpe, a vrijednosti CgA će se vratiti
u referentni opsjeg.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšti farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pantoprazola se ne razlikuje nakon pojedinačne ili
ponovljene primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika
pantoprazola u plazmi je linearna i nakon oralne i nakon intravenske
primjene.
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme iznosi oko 98%. Volumen
distribucije je oko 0,15 l/kg.
Biotransformacija
Lijek se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički
put je demetilacija putem CYP2C19 praćena sulfatnom konjugacijom.
Drugi metabolički put uključuje oksidaciju putem CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat, a klirens približno
0,1 l/h/kg. Zabilježeno je nekoliko slučajeva ispitanika sa odloženom
eliminacijom. Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonske
pumpe parijetalnih ćelija, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji
sa mnogo dužim trajanjem dejstva (inhibicija sekrecije kisjeline).
Eliminacija putem bubrega predstavlja glavni put eliminacije
(otprilike 80%) za metabolite pantoprazola. Ostatak se eliminiše
fecesom. Glavni metabolit u serumu i urinu je demetilpantoprazol
konjugovan sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita
(otprilike 1,5 sat) nije mnogo duže nego poluvrijeme eliminacije
pantoprazola.
Posebne grupe
Slabi metabolizeri
Približno 3% evropske populacije ima smanjenu funkciju enzima CYP2C19
i oni se nazivaju slabi metabolizeri. Kod ovih osoba, metabolizam
pantoprazola je vjerovatno uglavnom katalizovan enzimom CYP3A4. Nakon
primjene pojedinačne doze pantoprazola od 40 mg, srednja vrijednost
PIK pantoprazola u plazmi je bila približno 6 puta veća kod slabih
metabolizera nego kod osoba sa očuvanom funkcijom enzima CYP2C19
(ekstenzivni metabolizeri). Srednje vrijednosti maksimalnih
koncentracija u plazmi je bila povećana oko 60%. Ovi nalazi nisu
značajni za doziranje pantoprazola.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se smanjenje doze pantoprazola kada se primjenjuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na
dijalizi). Kao i kod zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Samo mala količina pantoprazola se uklanja
dijalizom. Iako glavni metabolit ima umjereno produženo poluvrijeme
eliminacije (2–3 sata), izlučivanje je i dalje brzo, tako da ne dolazi
do akumulacije lijeka.
Oštećenje funkcije jetre
Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (klase A i B prema Child-u)
vrijednosti poluvremena eliminacije povećane na 7 do 9 sati, a
vrijednosti površine ispod krive (PIK) povećane za faktor 5-7,
maksimalna koncentracija u serumu se samo blago povećava za faktor 1,5
u odnosu na zdrave osobe.
Stariji pacijenti
Blagi porast PIK i C_(max) kod starijih osoba u poređenju sa mlađim
ispitanicima takođe nije klinički značajan.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze pantoprazola od 0,8 ili
1,6 mg/kg kod djece uzrasta od 2 do 16 godina nije bilo značajne
povezanosti između klirensa pantoprazola i uzrasta ili tjelesne mase.
PIK i volumen distribucije bili su u skladu sa podacima dobijenim kod
odraslih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija bezbjednosne
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne
ukazuju na posebne štentne efekte lijeka po ljude.
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, zabilježene su
neuroendokrine neoplazme. Dodatno, u predželucu želuca pacova
detektovan je skvamocelularni papilom. Pažljivo je ispitan mehanizam
kojim supstituisani benzimidazoli dovode do formiranja gastričnih
karcinoida i došlo se do zaključka da je to sekundarna reakcija na
izrazito povećanje koncentracije gastrina u serumu, koje se javlja kod
pacova tokom hronične terapije velikim dozama lijeka. Tokom
dvogodišnjeg ispitivanja zabilježen je porast broja tumora jetre kod
pacova i ženki miševa, što se objašnjava visokim stepenom metabolizma
pantoprazola u jetri.
U grupi pacova koja je primala najveće doze (200 mg/kg), zabilježeno
je blago povećanje neoplazmatskih promjena tireoidne žlijezde. Pojava
ovih neoplazmi udružena je sa pantoprazol-indukovanim promjenama u
razgradnji tiroksina u jetri pacova. Kako je kod ljudi terapijska doza
mala, ne očekuju neželjena dejstva na na nivou tiroidne žlijezde.
U peri-postnatalnoj studiji reprodukcije na pacovima, dizajniranoj na
procjeni razvoja kostiju, znaci toksičnosti mladunaca (mortalitet,
smanjenja srednja vrijednost tjelesne mase, smanjena srednja
vrijednost dobijanja na tjelesnoj masi i smanjen rast kosti) su
primijećeni pri izloženosti (C_(max)) približno 2 puta većoj nego kod
ljudi tokom kliničke primjene. Do kraja faze oporavka, parametri
kostiju su bili slični u svim grupama, a vrijednosti tjelesne mase su
pokazali reverzibilnost nakon perioda oporavka bez primjene lijeka.
Povećanje mortaliteta je zabilježeno samo kod pacova starosti do 21
dan, za koje se procjenjuje da odgovaraju uzrastu odojčadi do 2
godine. Nije jasan značaj ovog nalaza za pedijatrijsku populaciju.
Ranija peri-postnatalna studija na pacovima, gdje su se primijenile
nešto manje doze, nije pokazala pojavu neželjenih dejstava pri dozi do
3 mg/kg, u poređenju sa primjenom doze od 5 mg/kg u ovoj studiji.
Ispitivanja nisu dokazala oštećenje fertiliteta, niti teratogene
efekte.
Kod pacova je ispitivana sposobnost pantoprazola da prolazi kroz
placentu i utvrđeno je da se ona povećava sa napredovanjem trudnoće.
Kao rezultat toga, neposredno pred porođaj su povišene koncentracije
pantoprazola kod fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipienasa)
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Dokazano je da je rekonstituisan ili rekonstituisan i razblažen lijek
fizički i hemijski stabilan u toku 12 sati ako se čuva na temperaturi
do 25 °C poslije pripreme, i u tom periodu se mora upotrijebiti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se pripremljeni rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i
uslove čuvanja odgovoran je korisnik.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, zatvorena
sivim brombutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa plavim
polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja („flip-off“ poklopac),
u kojoj se nalazi 40 mg praška za rastvor za injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor spreman za upotrebu priprema se ubrizgavanjem 10 ml
fiziološkog rastvora (rastvora za injekciju/infuziju natrijum-hlorida
9 mg/ml odnosno 0,9%) u bočicu sa praškom. Rastvor dobijen
rekonstitucijom je bistar, bezbojan do blago žućkast. Ovaj rastvor se
može koristiti direktno ili se može primijeniti nakon razblaživanja
upotrebom 100 ml fiziološkog rastvora ili 5% rastvora glukoze (55
mg/ml). Za razblaživanje treba upotrijebiti stakleni ili plastični
kontejner.
Nakon rekonstitucije ili rekonstitucije i razblaživanja fizička i
hemijska stabilnost su dokazane u periodu od 12 sati na temperaturi do
25°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba
upotrijebiti odmah.
Lijek Gastrex ne treba rekonstituisati niti mješati sa drugim
rastvaračima, osim gore navedenih. Lijek treba primijeniti
intravenskim putem u periodu od 2 do 15 minuta. Sadržaj bočice je za
jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka kao i proizvod
koji je promijenio izgled (npr. ukoliko se uoči zamućenost ili pojava
taloga) treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića, br.46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5369 - 8844
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine