Gardasil uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| suspenzija za injekciju, |
| |
| 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, |
| |
| napunjeni injekcioni špric, 1x0,5 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Sharp & Dohme BV |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Waarderweg 39, Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | vakcina protiv humanog papiloma virusa (tipovi 6, 11, 16 i 18), rekombinantna |
+--------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna doza (0.5ml) sadrži približno: |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 6 L1 20 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 11 L1 40 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 16 L1 40 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 18 L1 20 mikrograma |
| |
| ¹ Humani papilomavirus = HPV. |
| |
| ² L1 protein u obliku partikula nalik virusu proizvedenih u ćelijama kvasca (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) rekombinantnom DNK |
| tehnologijom. |
| |
| ³ adsorbovan na amorfnom aluminijum hidroksifosfat sulfat adjuvantu (0,225 miligrama Al). |
| |
| Za spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Suspenzija za injekciju. |
| |
| Prije mućkanja, GARDASIL^(®) može izgledati kao bistra tečnost sa bijelim precipitatom. Nakon što se dobro promućka GARDASIL^(®) postaje bijela, |
| zamućena tečnost. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) je vakcina za upotrebu kod osoba uzrasta od 9 godina i starijih, za prevenciju: |
| |
| - prekancerogenih genitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih i vaginalnih), premalignih analnih lezija, karcinoma grlića materice i karcinoma anusa |
| izazvanih određenim onkogenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV) |
| |
| - spoljašnjih genitalnih kondiloma (condilomata acuminata) izazvanih određenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV). |
| |
| Pogledati djelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju. |
| |
| Upotreba vakcine GARDASIL^(®) treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Osobe od 9 do i uključujući 13 godina starosti |
| |
| Gardasil se može primjeniti prema rasporedu za 2 doze (0,5 ml primljeno u 0. i 6. mjesecu) (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Ukoliko se druga doza vakcine primjeni ranije od 6 mjeseci nakon prve doze, tada se mora primjeniti i treća doza vakcine. |
| |
| Takođe, vakcina Gardasil se može primjeniti i prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu). Drugu dozu treba dati najmanje |
| mjesec dana poslije prve doze, a treća doza najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primijeniti u roku od godinu dana. |
| |
| Osobe od 14 godina i stariji |
| |
| Vakcinu GARDASIL treba primjeniti prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu). |
| |
| Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana poslije prve doze, a treću dozu najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primjeniti u |
| roku od 1 godine. |
| |
| Upotreba vakcine GARDASIL treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama. |
| |
| Pedijatrijska populacija: |
| |
| Efikasnost i bezbjednost primjene vakcine GARDASIL kod djece mlađe od 9 godina nije utvrđena. Ne postoje podaci o primjeni vakcine GARDASIL kod |
| djece mlađe od 9 godina. (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Preporučuje se da pacijenti koji prime prvu dozu vakcine GARDASIL do kraja sprovedu vakcinaciu vakcinom GARDASIL (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Potreba za dodatnom dozom vakcine nije utvrđena. |
| |
| Način primjene |
| |
| Vakcinu treba davati u obliku intramuskularne injekcije. Najpogodniji dio tijela je deltoidna regija nadlaktice ili gornja anterolateralna površina |
| butine. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) se ne smije primjenjivati intravaskularno. Subkutana i intradermalna primjena nijesu ispitivane pa se stoga ne preporučuju |
| (vidjeti odjeljak 6.6.). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci. |
| |
| Osobe kod kojih se poslije primjene vakcine GARDASIL^(®), jave simptomi preosjetljivosti ne treba da prime punu dozu vakcine GARDASIL^(®). |
| |
| Primjena vakcine GARDASIL^(®) mora biti odložena kod osoba koje imaju akutnu virusnu infekciju. Međutim, blage infekcije, kao što je blaga infekcija |
| gornjih disajnih puteva i blago povišena temperatura ne predstavljaju kontraindikaciju za vakcinaciju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odluku da se osoba vakciniše treba doneti uz prethodno razmatranje rizika od prethodne izloženosti HPV i potencijalne koristi vakcinacije. |
| |
| Kao i kod svih injekcionih vakcina, neophodno je da uvijek bude dostupna odgovarajuća terapija u slučaju nastanka rijetkih anafilaktičkih reakcija |
| poslije davanja vakcine. |
| |
| Sinkopa (nesvjestica) se može javiti pri bilo kojoj vakcinaciji, naročito kod adolescenata kao psihološki odgovor na ubod iglom. Sinkopa može biti |
| praćena neurološkim znakovima kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i tonično/klonički pokreti udova u toku perioda oporavka. Stoga, |
| trebalo bi pažljivo pratiti vakcinisane osobe tokom 15 minuta nakon administracije vakcine GARDASIL^(®). Važno je preduzeti odgovarajuće mjere |
| zaštite kako bi se izbegle povrede prilikom nesvestice. |
| |
| Kao i kod primjene drugih vakcina, vakcinacija vakcinom GARDASIL^(®) možda neće zaštiti sve koji su primili vakcinu. |
| |
| Takođe, vakcina GARDASIL^(®) će jedino zaštititi protiv bolesti koje su uzrokovane HPV tipovima 6, 11, 16 i 18. Iz tog razloga, treba nastaviti sa |
| adekvatnim mjerama predostrožnosti u cilju sprečavanja bolesti koje se prenose seksualnim putem. |
| |
| GARDASIL^(®) je namijenjen za profilaktičku primjenu i nema efekat na aktivne infekcije HPV ili klinički razvijenu bolest. GARDASIL^(®) nema |
| terapijsku efekasnost i stoga se ne koristi za terapiju karcinoma grlića materice, displastičnih lezija visokog stepena grlića materice, vulve i |
| vagine ili genitalnih kondiloma. Takođe, vakcina nije namijenjena sprečavanju progresije drugih lezija izazvanih HPV. |
| |
| GARDASIL^(®) ne sprečava pojavu lezija izazvanih tipom HPV kod žena inficiranih tim tipom HPV (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Pri upotrebi vakcine GARDASIL^(®) kod žena treba uzeti u obzir prevalencu različitih tipova HPV u odnosu na geografsku regiju. |
| |
| Vakcina nije zamjena za rutinski pregled grlića materice. Periodični ginekološki pregledi, praćeni lokalnim preporukama ostaju veoma važni, s |
| obzirom da nijedna vakcina nije 100% efikasna i, samim tim, vakcina GARDASIL^(®) neće pružiti zaštitu protiv ostalih tipova HPV koji nijesu sastavni |
| dio ove vakcine, ili već postojeće HPV infekcije. |
| |
| Bezbjednost i imunogenost vakcine je procjenjivana kod osoba uzrasta od 7 do 12 godina za koje se zna da su inficirani virusom humane |
| imunodeficijencije (HIV)(vidjeti poglavlje 5.1). Osobe sa smanjenim imunim odgovorom zbog primjene snažne imunosupresivne terapije, urođenog |
| genetskog nedostatka, ili nekog drugog razloga, možda neće odgovoriti na vakcinu. |
| |
| Ovu vakcinu treba davati oprezno osobama sa trombocitopenijom ili poremećajima koagulacije jer se, poslije intramuskularne primjene, može javiti |
| krvarenje. |
| |
| Trenutno su u toku studije dugotrajnog praćenja kako bi se odredilo vremensko trajanje zaštite (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Ne postoje podaci o bezbjednosti, imunogenosti i efikasnosti koji bi išli u prilog zamjeni vakcine GARDASIL^(®) drugim HPV vakcinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Osobe koje su primale imunoglobulin ili derivate krvi u periodu od šest mjeseci prije prve doze vakcine su bile isključene iz svih kliničkih |
| studija. |
| |
| Upotreba sa drugim vakcinama |
| |
| Istovremena primjena vakcine GARDASIL^(®) sa hepatitis B (rekombinantnom) vakcinom (ali na drugom mjestu primjene, za injekcione vakcine) nije |
| dovela do promjene imunog odgovora na HPV tipove. Seroprotektivni odnos (određeni broj osoba koje su postigle seroprotektivni nivo anti-HBs≥10 |
| mlIU/ml) nije bio poremećen (96,5% za istovremenu vakcinaciju i 97,5% samo za vakcinaciju hepatitits B vakcinom). Titar Anti-HBs -antitijela je bio |
| niži pri istovremenoj primjeni, ali klinička značajnost još uvijek nije poznata. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) se može primijeniti istovremeno sa kombinovanom "booster" vakcinom koja sadrži toxoid difterije (d) i tetanusa (T), antigene |
| pertusisa [acelularni, komponenta] (ap) i/ili inaktivisani virus poliomijelitisa (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine) bez značajnog uticaja na |
| imunski odgovor na bilo koju komponentu bilo koje vakcine. Međutim, pojava nižeg anti-HPV GMTs je primijećena u grupi koja je primala obje vakcine. |
| Klinički značaj ove pojave nije poznat. Ove informacije su dobijene na osnovu rezultata dobijenih iz kliničkih studija u kojima je kombinovana |
| dTap-IPV vakcina bila istovremeno primijenjena sa prvom dozom vakcine GARDASIL^(®)(vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Istovremena primjena vakcine GARDASIL^(®) sa drugim vakcinama izuzev gore navedenih nije ispitivana. |
| |
| Upotreba sa hormonskim kontraceptivima |
| |
| U kliničkim ispitivanjima je 57.5% žena starosti između 16 i 26 godina i 31.2% žena starosti između 24 i 45 godina starosti koje su primile |
| GARDASIL^(®) je koristilo hormonske kontraceptive. Nije se pokazalo da upotreba hormonskih kontraceptiva utiče na imuni odgovor na vakcinu |
| GARDASIL^(®). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ispitivanje vakcine na trudnicama nije vršeno. Međutim, tokom programa kliničkog razvoja, među 3819 žena (vakcina = 1894 u odnosu na placebo = 1925) |
| bila je prijavljena bar jedna trudnoća. Nije bilo značajne razlike u tipovima anomalija ili broju trudnoća sa neželjenim ishodom koje su se javljale |
| i u placebo grupi i grupi koja je primala GARDASIL^(®). Ovi podaci o primjeni kod trudnica (više od 1000 izloženih slučajeva) ne ukazuju na |
| malformirajuću niti feto/neonatalnu toksičnost. |
| |
| Podaci o primjeni vakcine GARDASIL za vreme trajanja trudnoće nije ukazala na bilo koji bezbjednosni signal. Ipak, ovi podaci nisu dovoljni da bi se |
| mogla preporučiti primjena vakcine GARDASIL u toku trudnoće. Vakcinaciju treba odložiti do kraja trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Kod majki dojilja, koje su primile vakcinu GARDASIL ili placebo u toku perioda vakcinacije u kliničkim ispitivanjima, stope neželjenih reakcija kod |
| majki ili odojčadi bile su podjednake. Dodatno, imunogenost vakcine bila je slična kod dojilja i žena koje nisu dojile za vreme vakcinacije. |
| |
| Vakcina GARDASIL se može koristiti tokom dojenja. |
| |
| Plodnost |
| |
| Ispitivanja na životinjama nisu ukazale na direktan ili intirektan štetni efekat na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije zapažen |
| uticaj na plodnost kod mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena istraživanja o uticaju vakcine na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili drugim mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| A. Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| U 7 kliničkih ispitivanja (6 placebo kontrolisanih), ispitanici su primili vakcinu GARDASIL^(®) ili placebo na dan uključivanja u ispitivanje i |
| približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Nekoliko ispitanika (0,2%) odustalo je zbog neželjenih dejstava. Bezbjednost je procijenjivana ili u svim |
| studijama, kod cijele populacije (6 studija), ili u prethodno definisanoj podgrupi (jedna studija) putem nadzora pomoću kartona vakcinacija (VRC - |
| vaccination report card) tokom 14 dana poslije svake od injekcija vakcine GARDASIL^(®) ili placeba. Kontrolisanim nadzorom pomoću kartona |
| vakcinacije obuhvaćeno je 10.088 ispitanika (6.995 ženskog pola uzrasta od 9 do 45 godina, i 3.093 muškarca uzrasta od 9 do 26 godina u trenutku |
| uključivanja) koji su primili vakcinu GARDASIL^(®) i 7.995 ispitanika (5.692 ženskog i 2.303 muškog pola) koji su primili placebo. |
| |
| Najčešće primijećene neželjene reakcije su one na mjestu primjene vakcine (77,1% vakcinisanih u periodu od 5 dana nakon bilo koje posjete zbog |
| vakcinacije) i glavobolja (16,6% vakcinisanih). Ove neželjene reakcije su obično bile blagog ili umjerenog inteziteta. |
| |
| B. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija |
| |
| Kliničke studije |
| |
| Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije primijećene kod osoba koje su primile vakcinu GARDASIL sa učestalošću od najmanje 1,0% i sa većom učestalošću |
| nego što je primijećena kod osoba koje su dobile placebo. |
| |
| Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po sljedećoj konvenciji: |
| |
| [Veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10.000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10.000)] |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Tabela 1 takođe uključuje i neželjene događaje spontano prijavljivane u postmarketinškoj fazi za vakcinu GARDASIL širom svijeta. Kako su ovi |
| događaji dobrovoljno prijavljivani u populaciji čija veličina nije određena, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za |
| sve događaje, uzročnu vezu sa izloženošću vakcini. |
| |
| Posljedično, učestalost ovih neželjenih događaja je kvalifikovana kao "nepoznata". |
| |
| Tabela 1: Neželjeni događaji koji su se javili nakon primjene vakcine GARDASIL u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet |
| |
| +-----------------------+:----------:+----------------------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeni događaj | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Infekcije i | Nepoznata | celulitis na mjestu | |
| | infestacije | | ubrizgavanja* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Nepoznata | idiopatska trombocitopenijska | |
| | krvi i limfnog | | purpura*, limfadenopatija* | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Nepoznata | reakcije preosjetljivosti, | |
| | | | uključujući | |
| | | | anafilaksu/anafilaktoidne | |
| | | | reakcije* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma | glavobolja | |
| | sistema | česta | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | vrtoglavica¹*, Žilijen-Bareov | |
| | | | sindrom*, | |
| | | | | |
| | | | sinkopa ponekad praćena | |
| | | | tonično-kloničnim pokretima* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Česta | nauzeja | |
| | poremećaji | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | povraćanje* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Česta | bol u ekstremitetima | |
| | mišićno-skeletnog i | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | artralgija*, mialgija* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma | na mjestu ubrizgavanja: eritem, | |
| | reakcije na mjestu | česta | bol, otok | |
| | primjene | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | pireksija | |
| | | | | |
| | | | na mjestu ubrizgavanja: modrice, | |
| | | | svrab | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | astenija*, drhtavica*, zamor *, | |
| | | | malaksalost* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| |
| * Neželjeni događaji iz postmarketinškog iskustva (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| 1 U toku kliničkih studija, vrtoglavica je primjećena kao česta neželjena reakcija kod žena. Kod muškaraca, vrtoglavica nije primjećena u većem boju |
| slučajeva kod primalaca vakcine u odnosu na osobe koje su primile placebo. |
| |
| Dodatno, sljedeće neželjene reakcije prijavljene od strane ispitivača u procentu manjem od 1%, a koje su povezane sa primjenom vakcine ili placeba: |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
| |
| Veoma rijetka: bronhospazam. |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
| |
| Rijetko: urtikarija |
| |
| Devet slučajeva urtikarije (0,06%) je prijavljeno u grupi koja je primala vakcinu GARDASIL i 20 slučajeva (0,15%) u placebo grupi (koji sadrži |
| adjuvant). |
| |
| U kliničkim studijama, pojedinci su prijavljivali bilo koje promjene u svom zdravstvenom stanju tokom perioda praćenja. Među 15.706 pojedinaca koji |
| su primili vakcinu GARDASIL i 13.617 pojedinaca koji su primili placebo, bilo je 39 prijavljenih slučajeva nespecifičnog artritisa/artropatije, od |
| kojih 24 u grupi koja je primila vakcinu GARDASIL i 15 u placebo grupi. |
| |
| U kliničkoj studiji na 843 zdrava adolescenta (muškog i ženskog pola) starosti od 11 do 17 godina, pokazalo se da je, pri primjeni prve doze vakcine |
| GARDASIL^(®) istovremeno sa kombinovanom vakcinom koja sadrži toksoid difterije i tetanusa, antigene pertusisa [acelularni, komponenta] i |
| inaktivisan virus poliomijelitisa, prijavljena češća pojava oticanja na mjestu primjene i glavobolja koje su pratile istovremenu primjenu. |
| Primijećena razlika iznosila je < 10% i kod najvećeg broja ispitanika, prijavljena neželjena dejstva su bila blagog do srednjeg intenziteta. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoje izvještaji o primjeni većih doza vakcine GARDASIL^(®) od preporučenih. Uglavnom je profil neželjenih dejstava opisan kod predoziranja |
| odgovarao profilu opisanom kod upotrebe preporučenih pojedinačnih doza vakcine GARDASIL^(®). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antivirusne vakcine |
+-----------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J07BM01 |
+-----------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| GARDASIL^(®) je adjuvantna neinfektivna rekombinantna kvadrivalentna vakcina koja sadrži visoko prečišćene partikule nalik virusu (VLPs) glavnog |
| proteina L1 HPV tipova 6, 11, 16 i 18. VLPs ne sadrže virusnu DNK, tako da ne mogu inficirati ćelije niti se mogu umnožavati ili izazvati bolest. |
| HPV-om se inficiraju ljudi, ali studije na životinjama sa analozima papilomavirusa pokazuju da efikasnost L1 VLP vakcine posreduje u nastanku |
| humoralnog imunog odgovora. |
| |
| HPV tipovi 16 i 18 su odgovorni za nastanak približno 70% karcinoma grlića materice i 75-80 % karcinoma anusa; 80% adenokarcinoma in situ (AIS), |
| 45-70% intraepitelnih neoplazija grlića materice visokog stepena (CIN 2/3); 25% intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1); za |
| nastatnak približno 70% visoko stepenih intraepitelnih neoplazija vulve (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) prouzrokovanih HPV kao i 80% analnih |
| intraepitalnih neoplazija visokog stepena (AIN 2/3) povezanih sa HPV. HPV 6 i 11 su odgovorni za približno 90% genitalnih kondiloma i 10 % |
| intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1). CIN 3 i AIS su prihvaćeni kao neposredni prekursori invazivnog karcinoma grlića |
| materice. |
| |
| Termin "premaligne genitalne lezije" u dijelu 4.1. odgovara intraepitelnim neoplazijama grlića materice visokog stepena (CIN 2/3), intraepitelnim |
| neoplazijama vulve visokog stepena (VIN 2/3) i intraepitelnim neoplazijama vagine visokog stepena (VaIN 2/3). |
| |
| Termin „premaligne analne lezije“ u dijelu 4.1 odgovara analnoj intraepitelnoj neoplaziji visokog stepena (AIN 2/3). |
| |
| Indikacija je zasnovana na pokazanoj efikasnosti vakcine GARDASIL^(®) kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, |
| kao i na pokazanoj imunogenosti vakcine GARDASIL^(®) kod djece i adolescenata starosti od 9 do 15 godina. |
| |
| Kliničke studije |
| |
| Efikasnost kod žena starosti od 16 do 26 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) procijenjivana je u 4 placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe, randomizovane kliničke studije faze II i III |
| uključujući ukupno 20.541 žena starosti 16-26 godina koje su vakcinisane bez prethodne provjere na postojanje HPV infekcije. |
| |
| Primarni cilj je uključivao praćenje efikasnosti vakcine na lezije vulve i vagine izazvane HPV 6, 11, 16, ili 18 (genitalni kondilomi, VIN, VaIN) i |
| CIN bilo kog stepena (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 i AIS izazvane HPV 16, ili 18 (protokol 015, FUTURE II), i druge trajne infekcije izazvane |
| HPV 6, 11, 16 ili 18 (protokol 007) i trajne infekcije izazvane HPV 16 (protokol 005). |
| |
| Rezultati praćenja efikasnosti su prikazani za kombinovane analize protokola studija. Efikasnost vakcine prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 |
| je zasnovana na podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za 16), 007, 013 i 015. Srednji period praćenja bio je 4.0, 3.0, 3.0 i 3.0 godine za |
| protokole 005, 007, 013 i 015. Srednji period za protokole (005, 007, 013 i 015) bio je 3,6 godina praćenja za kombinovane. Efikasnost u slučaju |
| svih drugih ciljeva je zasnovana na protokolima 007, 013 i 015. Rezultati dobijeni u pojedinačnim studijama podržavaju rezultate iz kombinovanih |
| analiza. GARDASIL^(®) je pokazao efikasnost protiv oboljenja izazvanih bilo kojom od četiri vrste HPV. Na kraju studije, ispitanici uključeni u |
| dvije studije faze III (protokol 013 i Protokol 015) praćeni su do 4 godine (u prosjeku 3,7 godina). |
| |
| Intraepitelna neoplazija grlića materice (CIN) stepena 2/3 (displazija umjerenog do visokog stepena) i adenokarcinom in situ (AIS) je korišćena u |
| kliničkim studijama kao surogat marker za karcinom grlića materice. |
| |
| Efikasnost kod žena bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE), |
| koja se sastojala od osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od |
| studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. mjesec). |
| Efikasnost je mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 73% pojedinaca je bilo bez infekcije (PCR negativni i seronegativni) na sva četiri tipa |
| HPV tokom uključivanja. |
| |
| Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane u 2. godini po upisu i na kraju studije (srednje trajanje praćenja 3,6 godina) populaciji po |
| protokolu prikazani su u tabeli 2. |
| |
| U suplementnoj analizi, efikasnost vakcine GARDASIL^(®) je procjenjivana na osnovu CIN 3 i AIS izazvanih HPV 16/18. |
| |
| Tabela 2: Analiza efikasnosti vakcine GARDASIL^(®) protiv visokostepenih lezija na grliću materice u PPE populaciji |
| |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % | Gardasil | Placebo | % | |
| | | | | Efikasnost | | | Efikasnost*** | |
| | | | | | | | | |
| | | | | poslije 2 | | | na kraju | |
| | | | | godine | | | studije | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (95% CI) | | | (95% CI) | |
| +---------------+------------+------------+ +------------+------------+ | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | slučajeva | slučajeva | | slučajeva | slučajeva | | |
| | | | | | | | | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | subjekata* | subjekata* | | subjekata* | subjekata* | | |
| +===============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:=============:+ |
| | CIN 2/3 ili | 0 | 53 | 100.0 | 2** | 112 | 98.2 | |
| | AIS izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 8487 | 8460 | (92.9, | 8493 | 8464 | (93.5, 99.8) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | CIN 3 | 0 | 29 | 100 | 2** | 64 | 96,9 | |
| | izazvani HPV | | | | | | | |
| | 16/18 | 8487 | 8460 | (86.5, | 8493 | 8464 | (88.4, 99.6) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | AIS izazvani | 0 | 6 | 100 | 0 | 7 | 100 | |
| | HPV 16/18 | | | | | | | |
| | | 8487 | 8460 | (14.8, | 8493 | 8464 | (30.6, 100.0) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| |
| * Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila poslije 7. mjeseca |
| |
| ** Na osnovu viroloških dokaza, prvi CIN 3 slučaj kod pacijenata hronično inficiranih HPV 52 je najvjerovatnije uzročno povezan sa HPV 52. HPV 16 je |
| nadjen kod samo jednog uzorka od 11 (u 32,5-om mjesecu) i nije detektovan u tkivu isiječenom tokom LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). U drugom |
| CIN 3 slučaju praćenom kod pacijentkinje sa HPV 51 u Danu 1 (u 2 od 9 uzoraka) ; HPV 16 je detektovan samo u 1 od 9 uzoraka u biopsiji u 51. mjesecu |
| i HPV 56 u 3 od 9 uzoraka u 52. mjesecu u tkivu uzorkovanom tokom LEEP. |
| |
| ***Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijana 3,6 godina). |
| |
| Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja. |
| |
| Na kraju studije i u kombinovanim protokolima: |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN 1 iznosila je 95,9% (95% CI: 91,4, 98,4). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6,11,16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN (1, 2, 3) ili AIS, iznosila je 96,0% (95% CI: 92,3, |
| 98,2). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) |
| je iznosila 100% (95% CI: 67,2, 100,0) i 100% (95% CI, 55,4, 100). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 99,0% (95% CI: 96,2, |
| 99,9). |
| |
| U protokolu 012 efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv 6-mjesečne trajne infekcije [uzorci pozitivni tokom 2 ili više konsekutivnih posjeta u |
| razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec) ili duže] izazvane HPV 16 iznosila je 98,7 % (95% CI: 95,1, 99,8) i 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0) za HPV 18- redom, |
| poslije praćenja od do 4 godine (srednja vrijednost od 3,6 godina). Protiv 12-mjesečne trajne infekcije, efikasnost protiv HPV 16 iznosila je 100,0 |
| % (95% CI: 93,9, 100,0) i 100,0 % (95% CI: 79,9, 100,0) za HPV 18. |
| |
| Efikasnost kod žena sa dokazanom infekcijom ili oboljenjem izazvanim HPV tipom 6, 11, 16 i 18 u Danu 1 |
| |
| Žene koje su prije vakcinacije već bile zaražene jednim ili više HPV tipovima sadržanim u vakcini, su bile zaštićene od nastanka oboljenja |
| uzrokovanih drugim tipovima HPV-a sadržanih u vakcini. Međutim, ne postoje dokazi o zaštiti od oboljenja izazvanog HPV tipovima kod žena kod kojih |
| je PCR pozitivan i/ili seropozitivan u Danu 1. |
| |
| Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije izazvane HPV 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Modifikovana (ITT) (intention to treat) populacija je uključivala i žene koje su dobile najmanje jednu dozu vakcine bez obzira na vrijednosti HPV na |
| dan 1, i kod kojih je praćenje slučajeva počelo 1 mjesec nakon doze 1. Ova populacija predstavlja opštu populaciju žena u odnosu na prevalencu HPV |
| infekcije i oboljenja u trenutku uključivanja. Rezultati su prikazani u tabeli 3. |
| |
| Tabela 3 : Efikasnost vekcine GARDASIL^(®) u izmijenjenoj ITT-populaciji uključujući žene bez obzira na granični HPV status |
| |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % | Gardasil | Placebo | % | |
| | | | | Efikasnost | | | Efikasnost** | |
| | | | | | | | | |
| | | | | poslije 2 | | | na kraju | |
| | | | | godine | | | studije | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (95% CI) | | | (95% CI) | |
| | +------------+------------+ +------------+------------+ | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | slučajeva | slučajeva | | slučajeva | slučajeva | | |
| | | | | | | | | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | subjekata* | subjekata* | | subjekata* | subjekata* | | |
| +=============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:============:+ |
| | CIN 2/3 ili | 122 | 201 | 39,0 | 146 | 303 | 51,8 | |
| | AIS | | | | | | | |
| | izazvani | 9831 | 9896 | (23,3, | 9836 | 9904 | (41,1, 60,7) | |
| | HPV 16/18 | | | 51,7) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | CIN 3 | 83 | 127 | 34,3 | 103 | 191 | 46,0 | |
| | izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 9831 | 9896 | (12,7, | 9836 | 9904 | (31,0, 57,9) | |
| | | | | 50,8) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | AIS | 5 | 11 | 54,3 | 6 | 15 | 60,0 | |
| | izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 9831 | 9896 | (<0 ; | 9836 | 9904 | (<0 ; 87,3) | |
| | | | | 87,6) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| |
| * Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila 30 dana poslije Dana 1 |
| |
| ** Procentualna efikasnost je izračunata na osnovu kombinovanih protokola. Efikasnost prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 je zasnovana na |
| podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za tip 16), 007, 013 i 015. Pacijenti su bili praćeni do 4 godine (srednje vrijeme praćenja 4,6 |
| godina) |
| |
| Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) iznosila je 73,3% |
| (95% CI: 40,3; 89,4), protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vagine (VaIN 2/3) je iznosila 85,7% (95% CI: 37,6; 98,4), |
| protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 80.3% (95% CI: 73,9; 85,3) u kombinovanim protokolima na |
| kraju studije. |
| |
| Ukupno 12% populacije iz kombinovanih studija je imalo abnormalni Papa test koji je ukazivao na CIN u danu 1. Među ženama sa abnormalnim Papa testom |
| u danu 1, a koje su bili u danu 1 osjetljive (naive) na određene HPV tipove(6, 11, 16 i 18), efikasnost vakcine je bila velika. Među ženama sa |
| patološkim Papa testom u danu 1 koji su već bili inficirani nekim od ovih HPV tipova u danu 1, efikasnost vakcine nije zabilježena. |
| |
| Zaštita od ukupne prevalence oboljenja cerviksa izazvanog HPV kod žen starosti od 16 do 26 kodina |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL^(®) na ukupni rizik pojave oboljenja cerviksa izazvanog HPV (npr. oboljenje izazvano bilo kojim tipom HPV) je procjenjivan |
| 30 dana nakon prve doze kod 17599 pojedinaca uključenih u dve studije efikasnosti Faze III (Protokoli 013 i 015). Među ženama koje su bile |
| osjetljive (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova i imale su negativan Papa test u Danu 1, primjena vakcine GARDASIL^(®) je pokazala smanjenje |
| pojavljivanja CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 42,7% (95% CI: 23,7; 57,3) i smanjenje pojavljivanja |
| genitalnih kondiloma za 82.8% (95% CI: 74,3; 88,8) na kraju studije. |
| |
| U izmijenjenoj ITT populaciji, korist od vakcine u odnosu na ukupnu incidencu CIN 2/3 ili AIS (izazvanih bilo kojim tipom HPV) i u odnosu na |
| genitalne kondilome je bila znatno niža, sa smanjenjem od 18,4% (95% CI: 7,0; 28,.4) i 62,5% (95% CI: 54,0; 69,5), istim redosljedom, jer vakcina |
| GARDASIL^(®) ne utiče na tok infekcije ili oboljenja prisutnih u trenutku vakcinacije. |
| |
| Uticaj na odlučujuće procedure terapije cerviksa |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL^(®) na nivoe odlučujućih procedura terapije cerviksa nezavisno od uzročnih tipova HPV je procjenjivan kod 18150 pojedinaca |
| uključenih u Protokol 007, Protokol 013 i 015. U HPV naive populaciji (osetljive na 14 zajedničkih HPV tipova i koje su imale negativan Papa test u |
| Danu 1), vakcina GARDASIL^(®) je smanjila procenat žena koje su prošle kroz odlučujuću proceduru terapije cerviksa (Loop Electro-Excision Procedure |
| ili Cold-Knife Conization) za 41.9% (95% CI: 27.7, 53.5) na kraju studije. U ITT populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 23.9% (95% CI: 15.2, |
| 31.7). |
| |
| Efikasnost unakrsne zaštite |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv CIN (bilo kog stepena) i CIN 2/3 ili AIS prouzrokovanih od strane 10 HPV tipova (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, |
| 52, 56, 58, 59) strukturno povezanih sa HPV 16 ili HPV 18 je procijenjena u kombinovanoj bazi podataka Faze III o efikasnosti (N = 17599) poslije |
| srednjeg vremena praćenja 3,7 godina (na kraju studije). Mjerena je efikasnost u odnosu na oboljenja izazvana prespecificiranom kombinacijom |
| navedenih HPV tipova. Studije nijesu mogle da daju procjenu efikasnosti protiv oboljenja izazvanih pojedinačnim HPV tipovima. |
| |
| Primarne analize su rađene u tipno specifičnoj populaciji koje su zahtijevale da žene imaju negativan rezultat na tip koji se analizira, ali koje su |
| mogle da budu pozitivne na druge HPV tipove (96% ukupne populacije). Primarna vremenska tačka analize poslije 3 godine nije dostigla statistički |
| značaj za sve prethodno definisane ciljeve. Finalni rezultati dobijeni na kraju studije za kombinovanu incidencu CIN 2/3 ili AIS u ovoj populaciji |
| poslije srednje vrijednosti praćenja od 3,7 godina su prikazani u Tabeli 4. Za složene ciljeve, statistički značajna efikasnost protiv oboljenja, |
| bila je demonstrirana protiv HPV tipova filogenetski povezanih sa HPV 16 (primarno HPV 31) gdje nije pokazana statistički značajna efikasnost za HPV |
| tipove filogenetski povezane sa HPV 18 (uključujući i HPV 45). Za 10 pojedinačnih HPV tipova, statistički značaj je postignut samo za HPV 31. |
| |
| Tabela 4: Rezultati za CIN 2/3 ili AIS kod tipno specifičnih HPV-Osjetljivih (Naive) Pojedinaca^(†) (rezultati na kraju studije) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Naive prema ≥ 1 HPV Tipu | |
| +===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+ |
| | Složeni ciljevi | GARDASIL^(®) | Placebo | % Efikasnost | 95% CI | |
| | +-------------------+-------------------+ | | |
| | | slučajevi | slučajevi | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | (HPV 31/45) ^(‡) | 34 | 60 | 43.2% | 12.1, 63.9 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | (HPV | 111 | 150 | 25.8% | 4.6, 42.5 | |
| | 31/33/45/52/58) | | | | | |
| | ^(§) | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 10 HPV Tipova^(║) | 162 | 211 | 23.0% | 5.1, 37.7 | |
| | nepovezanih sa | | | | | |
| | vakcinom | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV-tipovi (A9 | 111 | 157 | 29.1% | 9.1, 44.9 | |
| | vrste) u vezi sa | | | | | |
| | HPV- 16 | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 31 | 23 | 52 | 55.6% | 26.2, 74.1^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 33 | 29 | 36 | 19.1% | <0, 52.1^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 35 | 13 | 15 | 13.0% | <0, 61.9^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 52 | 44 | 52 | 14.7% | <0, 44.2^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 58 | 24 | 35 | 31.5% | <0, 61.0^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV-tipovi (A7 | 34 | 46 | 25.9% | <0, 53.9 | |
| | vrste) u vezi sa | | | | | |
| | HPV - 18 | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 39 | 15 | 24 | 37.5% | <0, 69.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 45 | 11 | 11 | 0.0% | <0, 60.7^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 59 | 9 | 15 | 39.9% | <0, 76.8^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | A5 vrste (HPV 51) | 34 | 41 | 16.3% | <0, 48.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | A6 vrste (HPV 56) | 34 | 30 | -13.7% | <0, 32.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | ^(†) Studije nijesu mogle da daju procjenu efikasnosti protiv oboljenja izazvanih pojedinačnim | |
| | HPV tipovima.. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(‡) Efikasnost je zasnovana na smanjenju CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 31 tipom | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(§) Efikasnost je zasnovana na smanjenju CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 31, 33, 52 i 58 tipovima | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(║) Uključuje esej-identifikovane nepovezane sa vakcinom HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 | |
| | i 59 tipove | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Efikasnost kod žena starosti od 24 do 45 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) kod žena starosti od 24 do 45 godina je procjenjivana u jednoj placebo-kontrolisanoj, dvostruko slijepoj |
| randomizovanoj studiji Faze III (Protokol 019, FUTURE III) na ukupno 3817 žena, koje su uključene u studiju i vakcinisane bez prethodnog pregleda na |
| postojanje HPV infekcije. |
| |
| Primarne tačke efikasnosti uključivale su kombinovanu incidencu perzistentne infekcije (6 mjeseci) izazvane HPV tipom 6, 11, 16 ili 18 i kombinovanu |
| incidencu perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa i kombinovana |
| incidenca tih promjena povezanih sa HPV tipovima 16 i 18.. Srednje trajanje praćenja za ovu studiju je iznosilo 4,0 godine. |
| |
| Efikasnost kod žena koje nijesu bile prethodno izložene HPV tip(ovima) ) 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarne analize efikasnosti su sprovedene u populaciji po protokolu (PPE) (t.j. sve 3 vakcinacije u okviru prve godine od uvođenja u studiju, bez |
| većih devijacija u odnosu na protokol i bez prethodnog kontakta sa HPV 6-, 11-, 16- ili 18-tipovima prije prve doze i u toku jednog mjeseca nakon |
| doze 3 (Mjesec 7)). Efikasnost je mjerena od posjete u 7. Mjesecu. Ukupno, 67% žena su prilikom uvođenja u studiju bili "naïve" (PCR negativne i |
| seronegativne) na sva 4 HPV tipa. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 6-, 11-, 16- ili 18- infekcija, genitalnih kondiloma, vulvarnih i |
| vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 88.7% (95% CI: 78.1, 94.8). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 16- ili18- infekcija , genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih |
| lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 84.7% (95% CI: 67.5, 93.7). |
| |
| Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usljed infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18 |
| |
| Populacija "Full Analysis Set" (takođe poznata i kao ITT populacija) je uključivala žene nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koje su |
| primile barem jednu dozu i kod kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju žena u odnosu na |
| prevalencu infekcija ili oboljenja usljed infekcije HPV u trenutku uvođenja u studiju. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 6, 11, 16, ili 18 tipovima, genitalnih kondiloma, |
| vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 47.2% (95% CI: 33.5, 58.2). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 16 ili 18 tipovima, genitalnh kondiloma, |
| vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa je iznosila 41.6% (95% CI: 24.3, 55.2). |
| |
| Efikasnost kod žena (starosti od 16 do 45 godina) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova sadržanih u vakcini |
| (seropozitivne) nije više bila detektovana od trenutka početka vakcinacije (PCR negativne). |
| |
| U post hoc analizama pojedinaca (koji su bili vakcinisani najmanje jednom) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova |
| sadržanih u vakcini (seropozitivni) kod kojih efikasnost više nije detektabilna od trenutka vakcinacije (PCR negativni), efikasnost vakcine |
| GARDASIL^(®) prema ponovnom javljanju istih HPV tipova iznosila je 100 % (95 % CI: 62,8, 100,0; 0 naspram 12 slučajeva [n = 2572 iz studija na |
| mladim ženama]) prema CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, i genitalnim kondilomima uzorkovanim HPV tipovima 6, 11, 16 i 18, kod žena starosti od 16 do 26 |
| godina. Efikasnost je iznosila 68,2 % (95 % CI: 17,9, 89,5; 6 vs. 20 slučajeva [n = 832 iz studija na mladim i odraslim ženama, kombinovano]) prema |
| perzistentnim infekcijama uzorkovanim HPV tipovima 16 i 18 kod žena starosti od 16 do 45 godina. |
| |
| Efikasnost kod muškaraca od 16 do 26 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL procenjivana je protiv spoljašnjih genitalnih kondiloma, penilne/perinealne/perianalne intraepitalne neoplazije (PIN) |
| stepena 1/2/3, i perzistentne infekcije. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL kod muškaraca starosti 16 do 26 godina procenjivana je u 1 placebo-kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, randomizovanoj |
| kliničkoj studiji faze III (Protokol 020) uključujući ukupno 4055 muškaraca koji su vakcinisani i uključeni u studiju bez prethodne provjere na |
| postojanje HPV infekcije. Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 2,9 godina. |
| |
| U podgrupi od 598 muškaraca (GARDASIL=299; placebo=299) u Protokolu 020 koji su se izjasnili da imaju seksualne odnose sa muškarcima (MSM), |
| procenjivana je efikasnost vakcine GARDASIL protiv analne intraepitalne neoplazije (AIN stepena 1/2/3) i analnog karcinoma, i intraanalne |
| perzistentne infekcije. |
| |
| Populacija MSM je u većem riziku od analne HPV infekcije u donosu na opštu populaciju; apsolutna korist od vakcinacije u smislu sprečavanja nastanka |
| analnog karcinoma u opštoj populaciji se očekuje da je vrlo niska. |
| |
| HIV infekcija je bila kriterijum za isključenje iz studije (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Efikasnost kod muškaraca bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE) |
| (tj. kod osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od studijskog |
| protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec)). Efikasnost je |
| mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 83% muškaraca (87% heteroseksualnih osoba i 61% MSM osoba) je bilo bez infekcije (PCR negativni i |
| seronegativni) na sva četiri tipa HPV tokom uključivanja. |
| |
| Analna intraepitelna neoplazija (AIN) stepena 2/3 (displazija umjerena do visokog stepena) je korišćena u kliničkoj studiji kao surogat marker za |
| analni karcinom. |
| |
| Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane na kraju studije (srednje trajanje praćenja 2.4 godine) u populaciji po protokolu prikazani |
| su u tabeli 5. Efikasnost protiv PIN stepena 1/2/3 nije prikazana. |
| |
| Tabela 5: Efikasnost vakcine GARDASIL protiv spoljnjih genitalnih lezija u PPE* populaciji muškaraca starosti 16-26 godina |
| |
| +---------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % Efikasnost | |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Ishod | N | Broj slučajeva | N | Broj slučajeva | | |
| +===========================+================+================+================+================+================+ |
| | Spoljnje genitalne lezije izazvane HPV tipovima 6/11/16/18 | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Spoljnje genitalne lezije | 1394 | 3 | 1404 | 32 | 90.6 (70.1, | |
| | | | | | | 98.2) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genitalni kondilomi | 1394 | 3 | 1404 | 28 | 89.3 (65.3, | |
| | | | | | | 97.9) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | PIN 1/2/3 | 1394 | 0 | 1404 | 4 | 100.0 (-52.1, | |
| | | | | | | 100.0) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| * Osobe u PPE populaciji su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od |
| studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec). |
| |
| Na kraju studije u MSM populaciji za analne lezije (srednje trajanje praćenja 2.15 godina), efekat prevencije HPV tipovima 6, 11, 16, i 18 izazvane |
| AIN 2/3 iznosila je 74.9% (95%CI: 8.8, 95.4; 3/194 naspram 13/208) i HPV tipovma 16 ili 18 izazvane AIN 2/3 86.6% (95%CI: 0.0, 99.7; 1/194 naspram |
| 8/208). |
| |
| Trenutno nije poznato koliko traje zaštita od karcinoma anusa . U dugotrajnom produžetku studije po Protokolu 020 kod muškaraca starosti od 16 do 26 |
| godina, u PPE populaciji muškaraca vakcinisanih vakcinom GARDASIL u osnovnoj studiji, nisu bili zabilježeni slučajevi HPV bolesti (HPV tipovima 6/11 |
| povezanih sa genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 spoljašnjim genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 bilo kod stepena AIN u MSM populaciji) u |
| vremenskom periodu do približno 6 godina. |
| |
| Efikasnost kod muškaraca sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usled infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18 |
| |
| Populacija "Full Analysis Set" (FAS) je uključivala muškarce nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koji su primili barem jednu dozu i kod |
| kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju muškarca u odnosu na prevalencu infekcija ili |
| oboljenja izazvanih HPV virusom u trenutku uvođenja u studiju. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvanih spoljašnjih genitalnih kondiloma iznosila je 68.1% (95% CI: 48.8, 79.3). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvane AIN 2/3 i HPV tipovima 16 ili 18 izazvane AIN 2/3, u MSM podgrupi, |
| iznosila je 54.2% (95% CI: 18.0, 75.3; 18/275 naspram 39/276), odnosno 57.5% (95% CI: -1.8, 83.9; 8/275 naspram 19/276). |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave oboljenja izazvanog HPV kod muškaraca starosti 16 do 26 godina |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV je procjenjivan nakon prve doze kod 2545 pojedinaca |
| uključenih u studiju efikasnosti Faze III (Protokoli 020). Medju muškarcima koji su bilii osetljivi (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova, primjena |
| vakcine GARDASIL je pokazala smanjenje incidence spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 81.5% |
| (95% CI: 58.0, 93.0). U "Full Analysis Set" populaciji, korist vakcine u odnosu na ukupnu incidencu spoljašnjih genitalnih kondiloma je bila niža, |
| sa smanjenjem od 59.3% (95%CI: 40.0, 72.9), jer GARDASIL ne utiče na tok infekcije ili oboljenja koji su prisutni na početku vakcinacije. |
| |
| Uticaj na biopsiju i odlučujuće procedure terapije |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na nivoe biopsije i odlučujućih procedura terapije spoljašnjih genitalnih kondiloma nezavisno od uzročnih tipova HPV je |
| procenjivan kod 2545 pojedinaca uključenih u Protokol 020. U HPV naive populaciji (osjetljivi na 14 zajedničkih HPV tipova), vakcina GARDASIL je |
| smanjila procenat muškaraca koji su imali biopsiju za 54.2% (95%CI: 28.3, 71.4) i koji su primili terapiju za 47.7% (95% CI: 18.4, 67.1) na kraju |
| studije. U FAS populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 45.7% (95% CI: 29.0, 58.7) i 38.1% (95% CI: 19.4, 52.6). |
| |
| Imunogenost |
| |
| Metode za mjerenje imunog odgovora |
| |
| Nije identifikovan minimalni nivo antitijela koji je povezan sa zaštitom kod HPV vakcina. |
| |
| Imunogenost vakcine GARDASIL^(®) procijenjena je kod 20132 (GARDASIL^(®) n=10723; placebo n=9409) djevojčica i žena između 9 i 26 godina, 5417 |
| (GARDASIL^(®) n=3109; placebo n=2308) dječaka i muškaraca uzrasta od 9 do 26 godina i 3.819 žena starosti od 24 do 45 godina (GARDASIL^(®) n=1.911; |
| placebo n=1.908). |
| |
| Tip-specifični imunoeseji, upoređujući Luminex-imunoeseji (cLIA) sa tip-specifičnim standardima korišćeni su za procjenu imunogenosti svakog od |
| tipova vakcine. Ovi eseji mjerili su‚ pojedinačna neutrališuća (funkcionalna) antitijela protiv svakog od tipova HPV pojedinačno. |
| |
| Imuni odgovor na vakcinu GARDASIL^(®)u prvom mjesecu poslije treće doze |
| |
| U kliničkoj studiji na ženama od 16 do 26 godina starosti 99.8%, 99.8% i 99.8% i 99.5% osoba koje su dobile vakcinu GARDASIL postale su |
| seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. U kliničkoj studiji na ženama od 24 do 45 godina starosti, |
| 98.4%, 98.1%, 98.8%, i 97.4% žena koje su primile vakcinu GARDASIL su postale anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, i anti-HPV 18 pozitivne, istim |
| redosledom, u toku 1 mjeseca Postdose 3. U kliničkoj studiji na muškarcima od 16 do 26 godina starosti 98.9%, 99.2% i 98.8% i 97.4% osoba koje su |
| dobile vakcinu GARDASIL postale su seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. Vakcina GARDASIL je |
| indukovala visok titar anti-HPV antitijela (GMTs) jedan mjesec poslije 3. doze u svim ispitivanim dobnim grupama. |
| |
| Kao što se očekivalo kod žena starosti od 24 do 45 godina (Protokol 019), praćeni titri antitijela su bili niži nego oni detektovani kod žena |
| starosti od 16 do 26 godina. |
| |
| Nivoi Anti-HPV kod osoba u placebo grupi koji su imali jasnu HPV infekciju (seropozitivni i PCR negativni) bili su značajno niži nego oni indukovani |
| vakcinom. Anti-HPV nivoi (GMTs) su, čak, ostali dosta iznad serostatusnog cutoff nivoa kod vakcinisanih osoba tokom dugotrajnog praćenja u studijama |
| faze III (vidjeti podnaslov Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama). |
| |
| Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od žena do djevojčica |
| |
| Kliničko ispitivanje (protokol 016) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL^(®) kod djevojčica uzrasta od 10 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 |
| do 23 godine. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL^(®), 99.1 do 100% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec |
| dana poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 6 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. |
| doze. |
| |
| Tabela 6: Povezivanje imunogenosti između djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano |
| na mjerenju titra antitijela sa cLIA |
| |
| +------------------+-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | | Osobe ženskog pola uzrasta 9-15 | Osobe ženskog pola uzrasta 16-26 godina | |
| | | godina | | |
| | | | (protokol 013 i 015) | |
| | | (protokol 016 i 018) | | |
| | +------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | | n | GMT (95% CI) | n | GMT (95% CI) | |
| +==================+:================:+:================:+:================:+:=========================:+ |
| | HPV 6 | 915 | 929 (874, 987) | 2631 | 543 (526, 560) | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 11 | 915 | 1303 (1223, | 2655 | 762 (735, 789) | |
| | | | 1388) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 16 | 913 | 4909 (4548, | 2570 | 2294 (2185, 2408) | |
| | | | 5300) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 18 | 920 | 1040 (965, 1120) | 2796 | 462 (444, 480) | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | GMT- Geometrijska sredina titra u mMU/ml (mMU=mili-Merck jedinica) | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod djevojčicauzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, kod |
| kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili |
| značajno viši kod osoba mlađih od 12 godina u odnosu na one uzrasta preko 12 godina. |
| |
| Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vekcine GARDASIL^(®) kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina. |
| |
| Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od muškaraca do dječaka |
| |
| Tri klinička ispitivanja (protokol 016, 018 i 020) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 |
| do 26 godina. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL, 97.4 do 99.9% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec dana |
| poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 7 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 7: Povezivanje imunogenosti između dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano na |
| mjerenju titra antitijela sa cLIA |
| |
| +-------------+----------------------------------+---------------------------------+ |
| | | Osobe muškog pola uzrasta 9-15 | Osobe muškog pola uzrasta 16-26 | |
| | | godina | godina | |
| | +---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | | n | GMT (95% CI) | n | GMT (95% CI) | |
| +=============+:=============:+:================:+:=============:+:===============:+ |
| | HPV 6 | 884 | 1038 (964, 1117) | 1093 | 448 (419, 479) | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 11 | 885 | 1387 (1299, | 1093 | 624 (588, 662) | |
| | | | 1481) | | | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 16 | 882 | 6057 (5601, | 1136 | 2403 (2243, | |
| | | | 6549) | | 2575) | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 18 | 887 | 1357 (1249, | 1175 | 403 (375, 433) | |
| | | | 1475) | | | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| |
| GMT - Geometrijska sredina titra u mMU/ml (mMU=mili-Merck jedinica) |
| |
| Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod dečaka uzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod muškarca uzrasta 16 do 26 godina, kod kojih je |
| efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili značajno viši |
| kod mlađih osoba. |
| |
| Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina. |
| |
| Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama |
| |
| Kod žena starosti od 16 do 26 godina, najduže praćenje imunogenosti je bilo u protokolu 007 gde je maksimum anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMT bio praćen u |
| 7. mjesecu. Vrednost GMT je opadala tokom 24. mjeseca, a zatim se stabilizovala na kraju 60. mjeseca. Tačno trajanje imuniteta nakon 3.doze nije |
| utvrđeno. |
| |
| U fazi III studija kod žena starosti od 16 do 26 godina, na kraju studije, 90 %, 95 %, 98 % i 60 % pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL^(®) |
| prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U fazi III studija kod žena starosti od 24 do 45 godina, nakon srednjeg praćenja od 4,0 godine, 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % i 47,9 % pojedinaca koji su |
| primili vakcinu GARDASIL^(®) prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U fazi III studija kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina, nakon srednjeg praćenja od 2.9 godina, 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % i 57,1 % pojedinaca koji |
| su primili vakcinu GARDASIL u PPE populaciji je bilo seropozitivno na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U dužem praćenju kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, pojedinci koji su bili seronegativni na HPV tipove 6, |
| 11, 16 i 18 u cLIA, na kraju studije, su i dalje bili zaštićeni od pojave kliničkog oboljenja. |
| |
| Dokaz anamnestičkog odgovora (imunološka memorija) |
| |
| Dokaz anamnestičkog odgovora je viđen kod vakcinisanih osoba koje su bile seropozitivne na odgovarajuće HPV tipove pre vakcinacije. Dodatno, grupa |
| vakcinisanih osoba koja je primila dozu vakcine GARDASIL^(®) 5 godina nakon početka vakcinacije, pokazala je brz i snažan anamnestički odgovor koji |
| je prevazišao anti-HPV GMT zapažen u 1. mjesecu poslije 3. doze. |
| |
| Osobe inficirane HIV-om |
| |
| Sprovedeno je nekomercijalno (akademsko) kliničko ispitivanje bezbjednosti i imunogenosti vakcine GARDASIL na 126 ispitanika inficiranih HIV-ov |
| uzrasta od 7 do 12 godina (od kojih je 96 primilo GARDASIL). Serokonverzija sva četiri antigena zapažena je u više od 96% ispitanika. GMT je bio |
| nešto niži nego GMT koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika istih godina koji nisu bili inficirani HIV-om. Klinički značaj smanjenog |
| odgovora nije poznat. Bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika koji nisu bili inficirani HIV-om. |
| Vakcinacija nije uticala na procenat CD4 niti na HIV RNA u plazmi. |
| |
| Imuni odgovor na vakcinu Gardasil kod osoba uzrasta 9 do 13 godina nakon primjene prema rasporedu za 2 doze |
| |
| Jedno kliničko ispitivanje pokazalo je da stvaranje antitijela na 4 tipa HPV virusa, mjesec dana nakon poslednje doze kod djevojčica koje su primile |
| 2 doze vakcine protiv HPV virusa u razmaku od 6 mjeseci, bilo slično onom kod mladih žena koje su primile 3 doze vakcine tokom 6 mjeseci. |
| |
| U 7. mjesecu, u PPE populaciji, imuni odgovor kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina (n=241) koje su primile dve doze vakcine Gardasil (u 0. i |
| 6.mjesecu) bio je sličan i brojčano viši od imunog odgovora kod žena od 16 do 26 godina starosti (n=246) koje su primile tri doze vakcine Gardasil |
| (u 0., 2. i 6. mjesecu). |
| |
| Nakon 36 mjeseci praćenja GMT kod djevojčica (2 doze, n=86) ostao je sličan vrijednosti GMT kod žena (3 doze, n=86) za sva četiri tipa HPV virusa. |
| |
| U istoj studiji, kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina, nakon primanja vakcine prema rasporedu za 2 doze, imuni odgovor bio je brojčano niži nego |
| nakon primanja vakcine prema rasporedu za 3 doze (n=248 u 7. mjesecu; n=82 u 36. mjesecu). Klinički značaj ovih podataka nije poznat. |
| |
| Dužina trajanja zaštite nakon primjene vakcine Gardasil prema rasporedu za 2 doze nije utvrđeno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za vakcine se ne zahtijeva procjena farmakokinetičkih studija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja toksičnosti pojedinačnih doza i ponovljenih doza kao ni ispitivanja lokalne podnošljivosti nijesu otkrila posebne opasnosti za ljude. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) je indukovala stvaranje specifičnih antitijela protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18 kod skotnih pacova, poslije jedne kao i poslije |
| više intramuskularnih injekcija. Antitijela protiv sva 4 tipa HPV prenošena su na potomke u toku gestacije, a moguće čak i u toku dojenja. Nije bilo |
| dejstava na razvoj, ponašanje, reproduktivnu sposobnost kao ni na plodnost potomaka, a koja su posljedica terapije. |
| |
| Vakcina GARDASIL primjenjena kod mužjaka pacova u punoj dozi (120 mikrograma ukupnih proteina) nije imala efekta na reproduktivne sposobnosti |
| pacova, uključujući plodnost, pokretljivost spermatozoida i broj spermatozoida, a takođe nije bilo ni vakcinom izazvanih vidljivih ili |
| histomorfoloških promena na testisima niti promene u težini testisa. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum hlorid |
| |
| L-histidin |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Natrijum borat |
| |
| Voda za injekcije |
| |
| Za adjuvant, vidjeti odjeljak 2. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u frižideru (2ºC do 8 ºC). |
| |
| Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 0.5 ml suspenzije nalazi se u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa 1) sa klipom (silikonom obloženi FluroTec bromobutil elastomer ili |
| neobloženi hlorobutil elastomer) i kapicom na vrhu (bromobutil) sa dvije igle i zaštitom za iglu u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog |
| šprica. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vakcina GARDASIL^(®) je dostupna u obliku prethodno napunjenog šprica spremnog za upotrebu kao intramuskularna injekcija (i.m.), namijenjena |
| prvenstveno za primjenu u deltoidnoj regiji nadlaktice. |
| |
| Ako su u pakovanju priložene 2 igle različite dužine, odaberite odgovarajuću iglu da bi ste obezbijedili i.m. primjenu prema dimenzijama i težini |
| vašeg pacijenta. |
| |
| Ljekove za parenteralnu primjenu neophodno je prije primjene dobro vizuelno provjeriti da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili |
| obezbojavanja. Proizvodi kod kojih su prisutne čestice ili obezbojavanje ne smiju se koristiti. Odlaganje neupotrebljenog proizvoda i otpadnog |
| materijala vrši se u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| Upotreba napunjenog šprica |
| |
| Dobro promućkajte prije upotrebe. Namjestite iglu okrećući je u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude sigurno pričvršćena na špric. |
| Ubrizgajte cijelu dozu prema standarnom protokolu. |
| |
| 6.7 Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gardasil^(®), suspenzija za injekciju, 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 2030/14/175 - 2025 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gardasil^(®), suspenzija za injekciju, 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 24.04.2014. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| April, 2014. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| suspenzija za injekciju, |
| |
| 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, |
| |
| napunjeni injekcioni špric, 1x0,5 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Sharp & Dohme BV |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Waarderweg 39, Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | vakcina protiv humanog papiloma virusa (tipovi 6, 11, 16 i 18), rekombinantna |
+--------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna doza (0.5ml) sadrži približno: |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 6 L1 20 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 11 L1 40 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 16 L1 40 mikrograma |
| |
| Humani papilomavirus¹ Protein^(2,3) tipa 18 L1 20 mikrograma |
| |
| ¹ Humani papilomavirus = HPV. |
| |
| ² L1 protein u obliku partikula nalik virusu proizvedenih u ćelijama kvasca (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) rekombinantnom DNK |
| tehnologijom. |
| |
| ³ adsorbovan na amorfnom aluminijum hidroksifosfat sulfat adjuvantu (0,225 miligrama Al). |
| |
| Za spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Suspenzija za injekciju. |
| |
| Prije mućkanja, GARDASIL^(®) može izgledati kao bistra tečnost sa bijelim precipitatom. Nakon što se dobro promućka GARDASIL^(®) postaje bijela, |
| zamućena tečnost. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GARDASIL^(®) je vakcina za upotrebu kod osoba uzrasta od 9 godina i starijih, za prevenciju: |
| |
| - prekancerogenih genitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih i vaginalnih), premalignih analnih lezija, karcinoma grlića materice i karcinoma anusa |
| izazvanih određenim onkogenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV) |
| |
| - spoljašnjih genitalnih kondiloma (condilomata acuminata) izazvanih određenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV). |
| |
| Pogledati djelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju. |
| |
| Upotreba vakcine GARDASIL^(®) treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Osobe od 9 do i uključujući 13 godina starosti |
| |
| Gardasil se može primjeniti prema rasporedu za 2 doze (0,5 ml primljeno u 0. i 6. mjesecu) (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Ukoliko se druga doza vakcine primjeni ranije od 6 mjeseci nakon prve doze, tada se mora primjeniti i treća doza vakcine. |
| |
| Takođe, vakcina Gardasil se može primjeniti i prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu). Drugu dozu treba dati najmanje |
| mjesec dana poslije prve doze, a treća doza najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primijeniti u roku od godinu dana. |
| |
| Osobe od 14 godina i stariji |
| |
| Vakcinu GARDASIL treba primjeniti prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu). |
| |
| Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana poslije prve doze, a treću dozu najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primjeniti u |
| roku od 1 godine. |
| |
| Upotreba vakcine GARDASIL treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama. |
| |
| Pedijatrijska populacija: |
| |
| Efikasnost i bezbjednost primjene vakcine GARDASIL kod djece mlađe od 9 godina nije utvrđena. Ne postoje podaci o primjeni vakcine GARDASIL kod |
| djece mlađe od 9 godina. (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Preporučuje se da pacijenti koji prime prvu dozu vakcine GARDASIL do kraja sprovedu vakcinaciu vakcinom GARDASIL (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Potreba za dodatnom dozom vakcine nije utvrđena. |
| |
| Način primjene |
| |
| Vakcinu treba davati u obliku intramuskularne injekcije. Najpogodniji dio tijela je deltoidna regija nadlaktice ili gornja anterolateralna površina |
| butine. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) se ne smije primjenjivati intravaskularno. Subkutana i intradermalna primjena nijesu ispitivane pa se stoga ne preporučuju |
| (vidjeti odjeljak 6.6.). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci. |
| |
| Osobe kod kojih se poslije primjene vakcine GARDASIL^(®), jave simptomi preosjetljivosti ne treba da prime punu dozu vakcine GARDASIL^(®). |
| |
| Primjena vakcine GARDASIL^(®) mora biti odložena kod osoba koje imaju akutnu virusnu infekciju. Međutim, blage infekcije, kao što je blaga infekcija |
| gornjih disajnih puteva i blago povišena temperatura ne predstavljaju kontraindikaciju za vakcinaciju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odluku da se osoba vakciniše treba doneti uz prethodno razmatranje rizika od prethodne izloženosti HPV i potencijalne koristi vakcinacije. |
| |
| Kao i kod svih injekcionih vakcina, neophodno je da uvijek bude dostupna odgovarajuća terapija u slučaju nastanka rijetkih anafilaktičkih reakcija |
| poslije davanja vakcine. |
| |
| Sinkopa (nesvjestica) se može javiti pri bilo kojoj vakcinaciji, naročito kod adolescenata kao psihološki odgovor na ubod iglom. Sinkopa može biti |
| praćena neurološkim znakovima kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i tonično/klonički pokreti udova u toku perioda oporavka. Stoga, |
| trebalo bi pažljivo pratiti vakcinisane osobe tokom 15 minuta nakon administracije vakcine GARDASIL^(®). Važno je preduzeti odgovarajuće mjere |
| zaštite kako bi se izbegle povrede prilikom nesvestice. |
| |
| Kao i kod primjene drugih vakcina, vakcinacija vakcinom GARDASIL^(®) možda neće zaštiti sve koji su primili vakcinu. |
| |
| Takođe, vakcina GARDASIL^(®) će jedino zaštititi protiv bolesti koje su uzrokovane HPV tipovima 6, 11, 16 i 18. Iz tog razloga, treba nastaviti sa |
| adekvatnim mjerama predostrožnosti u cilju sprečavanja bolesti koje se prenose seksualnim putem. |
| |
| GARDASIL^(®) je namijenjen za profilaktičku primjenu i nema efekat na aktivne infekcije HPV ili klinički razvijenu bolest. GARDASIL^(®) nema |
| terapijsku efekasnost i stoga se ne koristi za terapiju karcinoma grlića materice, displastičnih lezija visokog stepena grlića materice, vulve i |
| vagine ili genitalnih kondiloma. Takođe, vakcina nije namijenjena sprečavanju progresije drugih lezija izazvanih HPV. |
| |
| GARDASIL^(®) ne sprečava pojavu lezija izazvanih tipom HPV kod žena inficiranih tim tipom HPV (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Pri upotrebi vakcine GARDASIL^(®) kod žena treba uzeti u obzir prevalencu različitih tipova HPV u odnosu na geografsku regiju. |
| |
| Vakcina nije zamjena za rutinski pregled grlića materice. Periodični ginekološki pregledi, praćeni lokalnim preporukama ostaju veoma važni, s |
| obzirom da nijedna vakcina nije 100% efikasna i, samim tim, vakcina GARDASIL^(®) neće pružiti zaštitu protiv ostalih tipova HPV koji nijesu sastavni |
| dio ove vakcine, ili već postojeće HPV infekcije. |
| |
| Bezbjednost i imunogenost vakcine je procjenjivana kod osoba uzrasta od 7 do 12 godina za koje se zna da su inficirani virusom humane |
| imunodeficijencije (HIV)(vidjeti poglavlje 5.1). Osobe sa smanjenim imunim odgovorom zbog primjene snažne imunosupresivne terapije, urođenog |
| genetskog nedostatka, ili nekog drugog razloga, možda neće odgovoriti na vakcinu. |
| |
| Ovu vakcinu treba davati oprezno osobama sa trombocitopenijom ili poremećajima koagulacije jer se, poslije intramuskularne primjene, može javiti |
| krvarenje. |
| |
| Trenutno su u toku studije dugotrajnog praćenja kako bi se odredilo vremensko trajanje zaštite (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Ne postoje podaci o bezbjednosti, imunogenosti i efikasnosti koji bi išli u prilog zamjeni vakcine GARDASIL^(®) drugim HPV vakcinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Osobe koje su primale imunoglobulin ili derivate krvi u periodu od šest mjeseci prije prve doze vakcine su bile isključene iz svih kliničkih |
| studija. |
| |
| Upotreba sa drugim vakcinama |
| |
| Istovremena primjena vakcine GARDASIL^(®) sa hepatitis B (rekombinantnom) vakcinom (ali na drugom mjestu primjene, za injekcione vakcine) nije |
| dovela do promjene imunog odgovora na HPV tipove. Seroprotektivni odnos (određeni broj osoba koje su postigle seroprotektivni nivo anti-HBs≥10 |
| mlIU/ml) nije bio poremećen (96,5% za istovremenu vakcinaciju i 97,5% samo za vakcinaciju hepatitits B vakcinom). Titar Anti-HBs -antitijela je bio |
| niži pri istovremenoj primjeni, ali klinička značajnost još uvijek nije poznata. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) se može primijeniti istovremeno sa kombinovanom "booster" vakcinom koja sadrži toxoid difterije (d) i tetanusa (T), antigene |
| pertusisa [acelularni, komponenta] (ap) i/ili inaktivisani virus poliomijelitisa (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine) bez značajnog uticaja na |
| imunski odgovor na bilo koju komponentu bilo koje vakcine. Međutim, pojava nižeg anti-HPV GMTs je primijećena u grupi koja je primala obje vakcine. |
| Klinički značaj ove pojave nije poznat. Ove informacije su dobijene na osnovu rezultata dobijenih iz kliničkih studija u kojima je kombinovana |
| dTap-IPV vakcina bila istovremeno primijenjena sa prvom dozom vakcine GARDASIL^(®)(vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Istovremena primjena vakcine GARDASIL^(®) sa drugim vakcinama izuzev gore navedenih nije ispitivana. |
| |
| Upotreba sa hormonskim kontraceptivima |
| |
| U kliničkim ispitivanjima je 57.5% žena starosti između 16 i 26 godina i 31.2% žena starosti između 24 i 45 godina starosti koje su primile |
| GARDASIL^(®) je koristilo hormonske kontraceptive. Nije se pokazalo da upotreba hormonskih kontraceptiva utiče na imuni odgovor na vakcinu |
| GARDASIL^(®). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ispitivanje vakcine na trudnicama nije vršeno. Međutim, tokom programa kliničkog razvoja, među 3819 žena (vakcina = 1894 u odnosu na placebo = 1925) |
| bila je prijavljena bar jedna trudnoća. Nije bilo značajne razlike u tipovima anomalija ili broju trudnoća sa neželjenim ishodom koje su se javljale |
| i u placebo grupi i grupi koja je primala GARDASIL^(®). Ovi podaci o primjeni kod trudnica (više od 1000 izloženih slučajeva) ne ukazuju na |
| malformirajuću niti feto/neonatalnu toksičnost. |
| |
| Podaci o primjeni vakcine GARDASIL za vreme trajanja trudnoće nije ukazala na bilo koji bezbjednosni signal. Ipak, ovi podaci nisu dovoljni da bi se |
| mogla preporučiti primjena vakcine GARDASIL u toku trudnoće. Vakcinaciju treba odložiti do kraja trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Kod majki dojilja, koje su primile vakcinu GARDASIL ili placebo u toku perioda vakcinacije u kliničkim ispitivanjima, stope neželjenih reakcija kod |
| majki ili odojčadi bile su podjednake. Dodatno, imunogenost vakcine bila je slična kod dojilja i žena koje nisu dojile za vreme vakcinacije. |
| |
| Vakcina GARDASIL se može koristiti tokom dojenja. |
| |
| Plodnost |
| |
| Ispitivanja na životinjama nisu ukazale na direktan ili intirektan štetni efekat na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije zapažen |
| uticaj na plodnost kod mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena istraživanja o uticaju vakcine na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili drugim mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| A. Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| U 7 kliničkih ispitivanja (6 placebo kontrolisanih), ispitanici su primili vakcinu GARDASIL^(®) ili placebo na dan uključivanja u ispitivanje i |
| približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Nekoliko ispitanika (0,2%) odustalo je zbog neželjenih dejstava. Bezbjednost je procijenjivana ili u svim |
| studijama, kod cijele populacije (6 studija), ili u prethodno definisanoj podgrupi (jedna studija) putem nadzora pomoću kartona vakcinacija (VRC - |
| vaccination report card) tokom 14 dana poslije svake od injekcija vakcine GARDASIL^(®) ili placeba. Kontrolisanim nadzorom pomoću kartona |
| vakcinacije obuhvaćeno je 10.088 ispitanika (6.995 ženskog pola uzrasta od 9 do 45 godina, i 3.093 muškarca uzrasta od 9 do 26 godina u trenutku |
| uključivanja) koji su primili vakcinu GARDASIL^(®) i 7.995 ispitanika (5.692 ženskog i 2.303 muškog pola) koji su primili placebo. |
| |
| Najčešće primijećene neželjene reakcije su one na mjestu primjene vakcine (77,1% vakcinisanih u periodu od 5 dana nakon bilo koje posjete zbog |
| vakcinacije) i glavobolja (16,6% vakcinisanih). Ove neželjene reakcije su obično bile blagog ili umjerenog inteziteta. |
| |
| B. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija |
| |
| Kliničke studije |
| |
| Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije primijećene kod osoba koje su primile vakcinu GARDASIL sa učestalošću od najmanje 1,0% i sa većom učestalošću |
| nego što je primijećena kod osoba koje su dobile placebo. |
| |
| Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po sljedećoj konvenciji: |
| |
| [Veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10.000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10.000)] |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Tabela 1 takođe uključuje i neželjene događaje spontano prijavljivane u postmarketinškoj fazi za vakcinu GARDASIL širom svijeta. Kako su ovi |
| događaji dobrovoljno prijavljivani u populaciji čija veličina nije određena, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za |
| sve događaje, uzročnu vezu sa izloženošću vakcini. |
| |
| Posljedično, učestalost ovih neželjenih događaja je kvalifikovana kao "nepoznata". |
| |
| Tabela 1: Neželjeni događaji koji su se javili nakon primjene vakcine GARDASIL u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet |
| |
| +-----------------------+:----------:+----------------------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeni događaj | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Infekcije i | Nepoznata | celulitis na mjestu | |
| | infestacije | | ubrizgavanja* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Nepoznata | idiopatska trombocitopenijska | |
| | krvi i limfnog | | purpura*, limfadenopatija* | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Nepoznata | reakcije preosjetljivosti, | |
| | | | uključujući | |
| | | | anafilaksu/anafilaktoidne | |
| | | | reakcije* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma | glavobolja | |
| | sistema | česta | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | vrtoglavica¹*, Žilijen-Bareov | |
| | | | sindrom*, | |
| | | | | |
| | | | sinkopa ponekad praćena | |
| | | | tonično-kloničnim pokretima* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Česta | nauzeja | |
| | poremećaji | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | povraćanje* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Česta | bol u ekstremitetima | |
| | mišićno-skeletnog i | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | artralgija*, mialgija* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma | na mjestu ubrizgavanja: eritem, | |
| | reakcije na mjestu | česta | bol, otok | |
| | primjene | | | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | pireksija | |
| | | | | |
| | | | na mjestu ubrizgavanja: modrice, | |
| | | | svrab | |
| | +------------+----------------------------------+ |
| | | Nepoznata | astenija*, drhtavica*, zamor *, | |
| | | | malaksalost* | |
| +-----------------------+------------+----------------------------------+ |
| |
| * Neželjeni događaji iz postmarketinškog iskustva (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| 1 U toku kliničkih studija, vrtoglavica je primjećena kao česta neželjena reakcija kod žena. Kod muškaraca, vrtoglavica nije primjećena u većem boju |
| slučajeva kod primalaca vakcine u odnosu na osobe koje su primile placebo. |
| |
| Dodatno, sljedeće neželjene reakcije prijavljene od strane ispitivača u procentu manjem od 1%, a koje su povezane sa primjenom vakcine ili placeba: |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
| |
| Veoma rijetka: bronhospazam. |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
| |
| Rijetko: urtikarija |
| |
| Devet slučajeva urtikarije (0,06%) je prijavljeno u grupi koja je primala vakcinu GARDASIL i 20 slučajeva (0,15%) u placebo grupi (koji sadrži |
| adjuvant). |
| |
| U kliničkim studijama, pojedinci su prijavljivali bilo koje promjene u svom zdravstvenom stanju tokom perioda praćenja. Među 15.706 pojedinaca koji |
| su primili vakcinu GARDASIL i 13.617 pojedinaca koji su primili placebo, bilo je 39 prijavljenih slučajeva nespecifičnog artritisa/artropatije, od |
| kojih 24 u grupi koja je primila vakcinu GARDASIL i 15 u placebo grupi. |
| |
| U kliničkoj studiji na 843 zdrava adolescenta (muškog i ženskog pola) starosti od 11 do 17 godina, pokazalo se da je, pri primjeni prve doze vakcine |
| GARDASIL^(®) istovremeno sa kombinovanom vakcinom koja sadrži toksoid difterije i tetanusa, antigene pertusisa [acelularni, komponenta] i |
| inaktivisan virus poliomijelitisa, prijavljena češća pojava oticanja na mjestu primjene i glavobolja koje su pratile istovremenu primjenu. |
| Primijećena razlika iznosila je < 10% i kod najvećeg broja ispitanika, prijavljena neželjena dejstva su bila blagog do srednjeg intenziteta. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoje izvještaji o primjeni većih doza vakcine GARDASIL^(®) od preporučenih. Uglavnom je profil neželjenih dejstava opisan kod predoziranja |
| odgovarao profilu opisanom kod upotrebe preporučenih pojedinačnih doza vakcine GARDASIL^(®). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antivirusne vakcine |
+-----------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J07BM01 |
+-----------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| GARDASIL^(®) je adjuvantna neinfektivna rekombinantna kvadrivalentna vakcina koja sadrži visoko prečišćene partikule nalik virusu (VLPs) glavnog |
| proteina L1 HPV tipova 6, 11, 16 i 18. VLPs ne sadrže virusnu DNK, tako da ne mogu inficirati ćelije niti se mogu umnožavati ili izazvati bolest. |
| HPV-om se inficiraju ljudi, ali studije na životinjama sa analozima papilomavirusa pokazuju da efikasnost L1 VLP vakcine posreduje u nastanku |
| humoralnog imunog odgovora. |
| |
| HPV tipovi 16 i 18 su odgovorni za nastanak približno 70% karcinoma grlića materice i 75-80 % karcinoma anusa; 80% adenokarcinoma in situ (AIS), |
| 45-70% intraepitelnih neoplazija grlića materice visokog stepena (CIN 2/3); 25% intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1); za |
| nastatnak približno 70% visoko stepenih intraepitelnih neoplazija vulve (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) prouzrokovanih HPV kao i 80% analnih |
| intraepitalnih neoplazija visokog stepena (AIN 2/3) povezanih sa HPV. HPV 6 i 11 su odgovorni za približno 90% genitalnih kondiloma i 10 % |
| intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1). CIN 3 i AIS su prihvaćeni kao neposredni prekursori invazivnog karcinoma grlića |
| materice. |
| |
| Termin "premaligne genitalne lezije" u dijelu 4.1. odgovara intraepitelnim neoplazijama grlića materice visokog stepena (CIN 2/3), intraepitelnim |
| neoplazijama vulve visokog stepena (VIN 2/3) i intraepitelnim neoplazijama vagine visokog stepena (VaIN 2/3). |
| |
| Termin „premaligne analne lezije“ u dijelu 4.1 odgovara analnoj intraepitelnoj neoplaziji visokog stepena (AIN 2/3). |
| |
| Indikacija je zasnovana na pokazanoj efikasnosti vakcine GARDASIL^(®) kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, |
| kao i na pokazanoj imunogenosti vakcine GARDASIL^(®) kod djece i adolescenata starosti od 9 do 15 godina. |
| |
| Kliničke studije |
| |
| Efikasnost kod žena starosti od 16 do 26 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) procijenjivana je u 4 placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe, randomizovane kliničke studije faze II i III |
| uključujući ukupno 20.541 žena starosti 16-26 godina koje su vakcinisane bez prethodne provjere na postojanje HPV infekcije. |
| |
| Primarni cilj je uključivao praćenje efikasnosti vakcine na lezije vulve i vagine izazvane HPV 6, 11, 16, ili 18 (genitalni kondilomi, VIN, VaIN) i |
| CIN bilo kog stepena (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 i AIS izazvane HPV 16, ili 18 (protokol 015, FUTURE II), i druge trajne infekcije izazvane |
| HPV 6, 11, 16 ili 18 (protokol 007) i trajne infekcije izazvane HPV 16 (protokol 005). |
| |
| Rezultati praćenja efikasnosti su prikazani za kombinovane analize protokola studija. Efikasnost vakcine prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 |
| je zasnovana na podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za 16), 007, 013 i 015. Srednji period praćenja bio je 4.0, 3.0, 3.0 i 3.0 godine za |
| protokole 005, 007, 013 i 015. Srednji period za protokole (005, 007, 013 i 015) bio je 3,6 godina praćenja za kombinovane. Efikasnost u slučaju |
| svih drugih ciljeva je zasnovana na protokolima 007, 013 i 015. Rezultati dobijeni u pojedinačnim studijama podržavaju rezultate iz kombinovanih |
| analiza. GARDASIL^(®) je pokazao efikasnost protiv oboljenja izazvanih bilo kojom od četiri vrste HPV. Na kraju studije, ispitanici uključeni u |
| dvije studije faze III (protokol 013 i Protokol 015) praćeni su do 4 godine (u prosjeku 3,7 godina). |
| |
| Intraepitelna neoplazija grlića materice (CIN) stepena 2/3 (displazija umjerenog do visokog stepena) i adenokarcinom in situ (AIS) je korišćena u |
| kliničkim studijama kao surogat marker za karcinom grlića materice. |
| |
| Efikasnost kod žena bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE), |
| koja se sastojala od osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od |
| studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. mjesec). |
| Efikasnost je mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 73% pojedinaca je bilo bez infekcije (PCR negativni i seronegativni) na sva četiri tipa |
| HPV tokom uključivanja. |
| |
| Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane u 2. godini po upisu i na kraju studije (srednje trajanje praćenja 3,6 godina) populaciji po |
| protokolu prikazani su u tabeli 2. |
| |
| U suplementnoj analizi, efikasnost vakcine GARDASIL^(®) je procjenjivana na osnovu CIN 3 i AIS izazvanih HPV 16/18. |
| |
| Tabela 2: Analiza efikasnosti vakcine GARDASIL^(®) protiv visokostepenih lezija na grliću materice u PPE populaciji |
| |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % | Gardasil | Placebo | % | |
| | | | | Efikasnost | | | Efikasnost*** | |
| | | | | | | | | |
| | | | | poslije 2 | | | na kraju | |
| | | | | godine | | | studije | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (95% CI) | | | (95% CI) | |
| +---------------+------------+------------+ +------------+------------+ | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | slučajeva | slučajeva | | slučajeva | slučajeva | | |
| | | | | | | | | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | subjekata* | subjekata* | | subjekata* | subjekata* | | |
| +===============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:=============:+ |
| | CIN 2/3 ili | 0 | 53 | 100.0 | 2** | 112 | 98.2 | |
| | AIS izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 8487 | 8460 | (92.9, | 8493 | 8464 | (93.5, 99.8) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | CIN 3 | 0 | 29 | 100 | 2** | 64 | 96,9 | |
| | izazvani HPV | | | | | | | |
| | 16/18 | 8487 | 8460 | (86.5, | 8493 | 8464 | (88.4, 99.6) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| | AIS izazvani | 0 | 6 | 100 | 0 | 7 | 100 | |
| | HPV 16/18 | | | | | | | |
| | | 8487 | 8460 | (14.8, | 8493 | 8464 | (30.6, 100.0) | |
| | | | | 100.0) | | | | |
| +---------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------+ |
| |
| * Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila poslije 7. mjeseca |
| |
| ** Na osnovu viroloških dokaza, prvi CIN 3 slučaj kod pacijenata hronično inficiranih HPV 52 je najvjerovatnije uzročno povezan sa HPV 52. HPV 16 je |
| nadjen kod samo jednog uzorka od 11 (u 32,5-om mjesecu) i nije detektovan u tkivu isiječenom tokom LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). U drugom |
| CIN 3 slučaju praćenom kod pacijentkinje sa HPV 51 u Danu 1 (u 2 od 9 uzoraka) ; HPV 16 je detektovan samo u 1 od 9 uzoraka u biopsiji u 51. mjesecu |
| i HPV 56 u 3 od 9 uzoraka u 52. mjesecu u tkivu uzorkovanom tokom LEEP. |
| |
| ***Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijana 3,6 godina). |
| |
| Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja. |
| |
| Na kraju studije i u kombinovanim protokolima: |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN 1 iznosila je 95,9% (95% CI: 91,4, 98,4). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6,11,16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN (1, 2, 3) ili AIS, iznosila je 96,0% (95% CI: 92,3, |
| 98,2). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) |
| je iznosila 100% (95% CI: 67,2, 100,0) i 100% (95% CI, 55,4, 100). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 99,0% (95% CI: 96,2, |
| 99,9). |
| |
| U protokolu 012 efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv 6-mjesečne trajne infekcije [uzorci pozitivni tokom 2 ili više konsekutivnih posjeta u |
| razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec) ili duže] izazvane HPV 16 iznosila je 98,7 % (95% CI: 95,1, 99,8) i 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0) za HPV 18- redom, |
| poslije praćenja od do 4 godine (srednja vrijednost od 3,6 godina). Protiv 12-mjesečne trajne infekcije, efikasnost protiv HPV 16 iznosila je 100,0 |
| % (95% CI: 93,9, 100,0) i 100,0 % (95% CI: 79,9, 100,0) za HPV 18. |
| |
| Efikasnost kod žena sa dokazanom infekcijom ili oboljenjem izazvanim HPV tipom 6, 11, 16 i 18 u Danu 1 |
| |
| Žene koje su prije vakcinacije već bile zaražene jednim ili više HPV tipovima sadržanim u vakcini, su bile zaštićene od nastanka oboljenja |
| uzrokovanih drugim tipovima HPV-a sadržanih u vakcini. Međutim, ne postoje dokazi o zaštiti od oboljenja izazvanog HPV tipovima kod žena kod kojih |
| je PCR pozitivan i/ili seropozitivan u Danu 1. |
| |
| Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije izazvane HPV 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Modifikovana (ITT) (intention to treat) populacija je uključivala i žene koje su dobile najmanje jednu dozu vakcine bez obzira na vrijednosti HPV na |
| dan 1, i kod kojih je praćenje slučajeva počelo 1 mjesec nakon doze 1. Ova populacija predstavlja opštu populaciju žena u odnosu na prevalencu HPV |
| infekcije i oboljenja u trenutku uključivanja. Rezultati su prikazani u tabeli 3. |
| |
| Tabela 3 : Efikasnost vekcine GARDASIL^(®) u izmijenjenoj ITT-populaciji uključujući žene bez obzira na granični HPV status |
| |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % | Gardasil | Placebo | % | |
| | | | | Efikasnost | | | Efikasnost** | |
| | | | | | | | | |
| | | | | poslije 2 | | | na kraju | |
| | | | | godine | | | studije | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (95% CI) | | | (95% CI) | |
| | +------------+------------+ +------------+------------+ | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | slučajeva | slučajeva | | slučajeva | slučajeva | | |
| | | | | | | | | |
| | | Broj | Broj | | Broj | Broj | | |
| | | subjekata* | subjekata* | | subjekata* | subjekata* | | |
| +=============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:============:+ |
| | CIN 2/3 ili | 122 | 201 | 39,0 | 146 | 303 | 51,8 | |
| | AIS | | | | | | | |
| | izazvani | 9831 | 9896 | (23,3, | 9836 | 9904 | (41,1, 60,7) | |
| | HPV 16/18 | | | 51,7) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | CIN 3 | 83 | 127 | 34,3 | 103 | 191 | 46,0 | |
| | izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 9831 | 9896 | (12,7, | 9836 | 9904 | (31,0, 57,9) | |
| | | | | 50,8) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| | AIS | 5 | 11 | 54,3 | 6 | 15 | 60,0 | |
| | izazvani | | | | | | | |
| | HPV 16/18 | 9831 | 9896 | (<0 ; | 9836 | 9904 | (<0 ; 87,3) | |
| | | | | 87,6) | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+ |
| |
| * Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila 30 dana poslije Dana 1 |
| |
| ** Procentualna efikasnost je izračunata na osnovu kombinovanih protokola. Efikasnost prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 je zasnovana na |
| podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za tip 16), 007, 013 i 015. Pacijenti su bili praćeni do 4 godine (srednje vrijeme praćenja 4,6 |
| godina) |
| |
| Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) iznosila je 73,3% |
| (95% CI: 40,3; 89,4), protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vagine (VaIN 2/3) je iznosila 85,7% (95% CI: 37,6; 98,4), |
| protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 80.3% (95% CI: 73,9; 85,3) u kombinovanim protokolima na |
| kraju studije. |
| |
| Ukupno 12% populacije iz kombinovanih studija je imalo abnormalni Papa test koji je ukazivao na CIN u danu 1. Među ženama sa abnormalnim Papa testom |
| u danu 1, a koje su bili u danu 1 osjetljive (naive) na određene HPV tipove(6, 11, 16 i 18), efikasnost vakcine je bila velika. Među ženama sa |
| patološkim Papa testom u danu 1 koji su već bili inficirani nekim od ovih HPV tipova u danu 1, efikasnost vakcine nije zabilježena. |
| |
| Zaštita od ukupne prevalence oboljenja cerviksa izazvanog HPV kod žen starosti od 16 do 26 kodina |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL^(®) na ukupni rizik pojave oboljenja cerviksa izazvanog HPV (npr. oboljenje izazvano bilo kojim tipom HPV) je procjenjivan |
| 30 dana nakon prve doze kod 17599 pojedinaca uključenih u dve studije efikasnosti Faze III (Protokoli 013 i 015). Među ženama koje su bile |
| osjetljive (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova i imale su negativan Papa test u Danu 1, primjena vakcine GARDASIL^(®) je pokazala smanjenje |
| pojavljivanja CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 42,7% (95% CI: 23,7; 57,3) i smanjenje pojavljivanja |
| genitalnih kondiloma za 82.8% (95% CI: 74,3; 88,8) na kraju studije. |
| |
| U izmijenjenoj ITT populaciji, korist od vakcine u odnosu na ukupnu incidencu CIN 2/3 ili AIS (izazvanih bilo kojim tipom HPV) i u odnosu na |
| genitalne kondilome je bila znatno niža, sa smanjenjem od 18,4% (95% CI: 7,0; 28,.4) i 62,5% (95% CI: 54,0; 69,5), istim redosljedom, jer vakcina |
| GARDASIL^(®) ne utiče na tok infekcije ili oboljenja prisutnih u trenutku vakcinacije. |
| |
| Uticaj na odlučujuće procedure terapije cerviksa |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL^(®) na nivoe odlučujućih procedura terapije cerviksa nezavisno od uzročnih tipova HPV je procjenjivan kod 18150 pojedinaca |
| uključenih u Protokol 007, Protokol 013 i 015. U HPV naive populaciji (osetljive na 14 zajedničkih HPV tipova i koje su imale negativan Papa test u |
| Danu 1), vakcina GARDASIL^(®) je smanjila procenat žena koje su prošle kroz odlučujuću proceduru terapije cerviksa (Loop Electro-Excision Procedure |
| ili Cold-Knife Conization) za 41.9% (95% CI: 27.7, 53.5) na kraju studije. U ITT populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 23.9% (95% CI: 15.2, |
| 31.7). |
| |
| Efikasnost unakrsne zaštite |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) protiv CIN (bilo kog stepena) i CIN 2/3 ili AIS prouzrokovanih od strane 10 HPV tipova (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, |
| 52, 56, 58, 59) strukturno povezanih sa HPV 16 ili HPV 18 je procijenjena u kombinovanoj bazi podataka Faze III o efikasnosti (N = 17599) poslije |
| srednjeg vremena praćenja 3,7 godina (na kraju studije). Mjerena je efikasnost u odnosu na oboljenja izazvana prespecificiranom kombinacijom |
| navedenih HPV tipova. Studije nijesu mogle da daju procjenu efikasnosti protiv oboljenja izazvanih pojedinačnim HPV tipovima. |
| |
| Primarne analize su rađene u tipno specifičnoj populaciji koje su zahtijevale da žene imaju negativan rezultat na tip koji se analizira, ali koje su |
| mogle da budu pozitivne na druge HPV tipove (96% ukupne populacije). Primarna vremenska tačka analize poslije 3 godine nije dostigla statistički |
| značaj za sve prethodno definisane ciljeve. Finalni rezultati dobijeni na kraju studije za kombinovanu incidencu CIN 2/3 ili AIS u ovoj populaciji |
| poslije srednje vrijednosti praćenja od 3,7 godina su prikazani u Tabeli 4. Za složene ciljeve, statistički značajna efikasnost protiv oboljenja, |
| bila je demonstrirana protiv HPV tipova filogenetski povezanih sa HPV 16 (primarno HPV 31) gdje nije pokazana statistički značajna efikasnost za HPV |
| tipove filogenetski povezane sa HPV 18 (uključujući i HPV 45). Za 10 pojedinačnih HPV tipova, statistički značaj je postignut samo za HPV 31. |
| |
| Tabela 4: Rezultati za CIN 2/3 ili AIS kod tipno specifičnih HPV-Osjetljivih (Naive) Pojedinaca^(†) (rezultati na kraju studije) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Naive prema ≥ 1 HPV Tipu | |
| +===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+ |
| | Složeni ciljevi | GARDASIL^(®) | Placebo | % Efikasnost | 95% CI | |
| | +-------------------+-------------------+ | | |
| | | slučajevi | slučajevi | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | (HPV 31/45) ^(‡) | 34 | 60 | 43.2% | 12.1, 63.9 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | (HPV | 111 | 150 | 25.8% | 4.6, 42.5 | |
| | 31/33/45/52/58) | | | | | |
| | ^(§) | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 10 HPV Tipova^(║) | 162 | 211 | 23.0% | 5.1, 37.7 | |
| | nepovezanih sa | | | | | |
| | vakcinom | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV-tipovi (A9 | 111 | 157 | 29.1% | 9.1, 44.9 | |
| | vrste) u vezi sa | | | | | |
| | HPV- 16 | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 31 | 23 | 52 | 55.6% | 26.2, 74.1^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 33 | 29 | 36 | 19.1% | <0, 52.1^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 35 | 13 | 15 | 13.0% | <0, 61.9^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 52 | 44 | 52 | 14.7% | <0, 44.2^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 58 | 24 | 35 | 31.5% | <0, 61.0^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV-tipovi (A7 | 34 | 46 | 25.9% | <0, 53.9 | |
| | vrste) u vezi sa | | | | | |
| | HPV - 18 | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 39 | 15 | 24 | 37.5% | <0, 69.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 45 | 11 | 11 | 0.0% | <0, 60.7^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | HPV 59 | 9 | 15 | 39.9% | <0, 76.8^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | A5 vrste (HPV 51) | 34 | 41 | 16.3% | <0, 48.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | A6 vrste (HPV 56) | 34 | 30 | -13.7% | <0, 32.5^(†) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | ^(†) Studije nijesu mogle da daju procjenu efikasnosti protiv oboljenja izazvanih pojedinačnim | |
| | HPV tipovima.. | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(‡) Efikasnost je zasnovana na smanjenju CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 31 tipom | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(§) Efikasnost je zasnovana na smanjenju CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 31, 33, 52 i 58 tipovima | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | ^(║) Uključuje esej-identifikovane nepovezane sa vakcinom HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 | |
| | i 59 tipove | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Efikasnost kod žena starosti od 24 do 45 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) kod žena starosti od 24 do 45 godina je procjenjivana u jednoj placebo-kontrolisanoj, dvostruko slijepoj |
| randomizovanoj studiji Faze III (Protokol 019, FUTURE III) na ukupno 3817 žena, koje su uključene u studiju i vakcinisane bez prethodnog pregleda na |
| postojanje HPV infekcije. |
| |
| Primarne tačke efikasnosti uključivale su kombinovanu incidencu perzistentne infekcije (6 mjeseci) izazvane HPV tipom 6, 11, 16 ili 18 i kombinovanu |
| incidencu perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa i kombinovana |
| incidenca tih promjena povezanih sa HPV tipovima 16 i 18.. Srednje trajanje praćenja za ovu studiju je iznosilo 4,0 godine. |
| |
| Efikasnost kod žena koje nijesu bile prethodno izložene HPV tip(ovima) ) 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarne analize efikasnosti su sprovedene u populaciji po protokolu (PPE) (t.j. sve 3 vakcinacije u okviru prve godine od uvođenja u studiju, bez |
| većih devijacija u odnosu na protokol i bez prethodnog kontakta sa HPV 6-, 11-, 16- ili 18-tipovima prije prve doze i u toku jednog mjeseca nakon |
| doze 3 (Mjesec 7)). Efikasnost je mjerena od posjete u 7. Mjesecu. Ukupno, 67% žena su prilikom uvođenja u studiju bili "naïve" (PCR negativne i |
| seronegativne) na sva 4 HPV tipa. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 6-, 11-, 16- ili 18- infekcija, genitalnih kondiloma, vulvarnih i |
| vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 88.7% (95% CI: 78.1, 94.8). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 16- ili18- infekcija , genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih |
| lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 84.7% (95% CI: 67.5, 93.7). |
| |
| Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usljed infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18 |
| |
| Populacija "Full Analysis Set" (takođe poznata i kao ITT populacija) je uključivala žene nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koje su |
| primile barem jednu dozu i kod kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju žena u odnosu na |
| prevalencu infekcija ili oboljenja usljed infekcije HPV u trenutku uvođenja u studiju. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 6, 11, 16, ili 18 tipovima, genitalnih kondiloma, |
| vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 47.2% (95% CI: 33.5, 58.2). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL^(®) prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 16 ili 18 tipovima, genitalnh kondiloma, |
| vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa je iznosila 41.6% (95% CI: 24.3, 55.2). |
| |
| Efikasnost kod žena (starosti od 16 do 45 godina) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova sadržanih u vakcini |
| (seropozitivne) nije više bila detektovana od trenutka početka vakcinacije (PCR negativne). |
| |
| U post hoc analizama pojedinaca (koji su bili vakcinisani najmanje jednom) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova |
| sadržanih u vakcini (seropozitivni) kod kojih efikasnost više nije detektabilna od trenutka vakcinacije (PCR negativni), efikasnost vakcine |
| GARDASIL^(®) prema ponovnom javljanju istih HPV tipova iznosila je 100 % (95 % CI: 62,8, 100,0; 0 naspram 12 slučajeva [n = 2572 iz studija na |
| mladim ženama]) prema CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, i genitalnim kondilomima uzorkovanim HPV tipovima 6, 11, 16 i 18, kod žena starosti od 16 do 26 |
| godina. Efikasnost je iznosila 68,2 % (95 % CI: 17,9, 89,5; 6 vs. 20 slučajeva [n = 832 iz studija na mladim i odraslim ženama, kombinovano]) prema |
| perzistentnim infekcijama uzorkovanim HPV tipovima 16 i 18 kod žena starosti od 16 do 45 godina. |
| |
| Efikasnost kod muškaraca od 16 do 26 godina |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL procenjivana je protiv spoljašnjih genitalnih kondiloma, penilne/perinealne/perianalne intraepitalne neoplazije (PIN) |
| stepena 1/2/3, i perzistentne infekcije. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL kod muškaraca starosti 16 do 26 godina procenjivana je u 1 placebo-kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, randomizovanoj |
| kliničkoj studiji faze III (Protokol 020) uključujući ukupno 4055 muškaraca koji su vakcinisani i uključeni u studiju bez prethodne provjere na |
| postojanje HPV infekcije. Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 2,9 godina. |
| |
| U podgrupi od 598 muškaraca (GARDASIL=299; placebo=299) u Protokolu 020 koji su se izjasnili da imaju seksualne odnose sa muškarcima (MSM), |
| procenjivana je efikasnost vakcine GARDASIL protiv analne intraepitalne neoplazije (AIN stepena 1/2/3) i analnog karcinoma, i intraanalne |
| perzistentne infekcije. |
| |
| Populacija MSM je u većem riziku od analne HPV infekcije u donosu na opštu populaciju; apsolutna korist od vakcinacije u smislu sprečavanja nastanka |
| analnog karcinoma u opštoj populaciji se očekuje da je vrlo niska. |
| |
| HIV infekcija je bila kriterijum za isključenje iz studije (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Efikasnost kod muškaraca bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 |
| |
| Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE) |
| (tj. kod osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od studijskog |
| protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec)). Efikasnost je |
| mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 83% muškaraca (87% heteroseksualnih osoba i 61% MSM osoba) je bilo bez infekcije (PCR negativni i |
| seronegativni) na sva četiri tipa HPV tokom uključivanja. |
| |
| Analna intraepitelna neoplazija (AIN) stepena 2/3 (displazija umjerena do visokog stepena) je korišćena u kliničkoj studiji kao surogat marker za |
| analni karcinom. |
| |
| Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane na kraju studije (srednje trajanje praćenja 2.4 godine) u populaciji po protokolu prikazani |
| su u tabeli 5. Efikasnost protiv PIN stepena 1/2/3 nije prikazana. |
| |
| Tabela 5: Efikasnost vakcine GARDASIL protiv spoljnjih genitalnih lezija u PPE* populaciji muškaraca starosti 16-26 godina |
| |
| +---------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | | Gardasil | Placebo | % Efikasnost | |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Ishod | N | Broj slučajeva | N | Broj slučajeva | | |
| +===========================+================+================+================+================+================+ |
| | Spoljnje genitalne lezije izazvane HPV tipovima 6/11/16/18 | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Spoljnje genitalne lezije | 1394 | 3 | 1404 | 32 | 90.6 (70.1, | |
| | | | | | | 98.2) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genitalni kondilomi | 1394 | 3 | 1404 | 28 | 89.3 (65.3, | |
| | | | | | | 97.9) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | PIN 1/2/3 | 1394 | 0 | 1404 | 4 | 100.0 (-52.1, | |
| | | | | | | 100.0) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| * Osobe u PPE populaciji su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od |
| studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec). |
| |
| Na kraju studije u MSM populaciji za analne lezije (srednje trajanje praćenja 2.15 godina), efekat prevencije HPV tipovima 6, 11, 16, i 18 izazvane |
| AIN 2/3 iznosila je 74.9% (95%CI: 8.8, 95.4; 3/194 naspram 13/208) i HPV tipovma 16 ili 18 izazvane AIN 2/3 86.6% (95%CI: 0.0, 99.7; 1/194 naspram |
| 8/208). |
| |
| Trenutno nije poznato koliko traje zaštita od karcinoma anusa . U dugotrajnom produžetku studije po Protokolu 020 kod muškaraca starosti od 16 do 26 |
| godina, u PPE populaciji muškaraca vakcinisanih vakcinom GARDASIL u osnovnoj studiji, nisu bili zabilježeni slučajevi HPV bolesti (HPV tipovima 6/11 |
| povezanih sa genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 spoljašnjim genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 bilo kod stepena AIN u MSM populaciji) u |
| vremenskom periodu do približno 6 godina. |
| |
| Efikasnost kod muškaraca sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usled infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18 |
| |
| Populacija "Full Analysis Set" (FAS) je uključivala muškarce nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koji su primili barem jednu dozu i kod |
| kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju muškarca u odnosu na prevalencu infekcija ili |
| oboljenja izazvanih HPV virusom u trenutku uvođenja u studiju. |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvanih spoljašnjih genitalnih kondiloma iznosila je 68.1% (95% CI: 48.8, 79.3). |
| |
| Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvane AIN 2/3 i HPV tipovima 16 ili 18 izazvane AIN 2/3, u MSM podgrupi, |
| iznosila je 54.2% (95% CI: 18.0, 75.3; 18/275 naspram 39/276), odnosno 57.5% (95% CI: -1.8, 83.9; 8/275 naspram 19/276). |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave oboljenja izazvanog HPV kod muškaraca starosti 16 do 26 godina |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV je procjenjivan nakon prve doze kod 2545 pojedinaca |
| uključenih u studiju efikasnosti Faze III (Protokoli 020). Medju muškarcima koji su bilii osetljivi (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova, primjena |
| vakcine GARDASIL je pokazala smanjenje incidence spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 81.5% |
| (95% CI: 58.0, 93.0). U "Full Analysis Set" populaciji, korist vakcine u odnosu na ukupnu incidencu spoljašnjih genitalnih kondiloma je bila niža, |
| sa smanjenjem od 59.3% (95%CI: 40.0, 72.9), jer GARDASIL ne utiče na tok infekcije ili oboljenja koji su prisutni na početku vakcinacije. |
| |
| Uticaj na biopsiju i odlučujuće procedure terapije |
| |
| Uticaj vakcine GARDASIL na nivoe biopsije i odlučujućih procedura terapije spoljašnjih genitalnih kondiloma nezavisno od uzročnih tipova HPV je |
| procenjivan kod 2545 pojedinaca uključenih u Protokol 020. U HPV naive populaciji (osjetljivi na 14 zajedničkih HPV tipova), vakcina GARDASIL je |
| smanjila procenat muškaraca koji su imali biopsiju za 54.2% (95%CI: 28.3, 71.4) i koji su primili terapiju za 47.7% (95% CI: 18.4, 67.1) na kraju |
| studije. U FAS populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 45.7% (95% CI: 29.0, 58.7) i 38.1% (95% CI: 19.4, 52.6). |
| |
| Imunogenost |
| |
| Metode za mjerenje imunog odgovora |
| |
| Nije identifikovan minimalni nivo antitijela koji je povezan sa zaštitom kod HPV vakcina. |
| |
| Imunogenost vakcine GARDASIL^(®) procijenjena je kod 20132 (GARDASIL^(®) n=10723; placebo n=9409) djevojčica i žena između 9 i 26 godina, 5417 |
| (GARDASIL^(®) n=3109; placebo n=2308) dječaka i muškaraca uzrasta od 9 do 26 godina i 3.819 žena starosti od 24 do 45 godina (GARDASIL^(®) n=1.911; |
| placebo n=1.908). |
| |
| Tip-specifični imunoeseji, upoređujući Luminex-imunoeseji (cLIA) sa tip-specifičnim standardima korišćeni su za procjenu imunogenosti svakog od |
| tipova vakcine. Ovi eseji mjerili su‚ pojedinačna neutrališuća (funkcionalna) antitijela protiv svakog od tipova HPV pojedinačno. |
| |
| Imuni odgovor na vakcinu GARDASIL^(®)u prvom mjesecu poslije treće doze |
| |
| U kliničkoj studiji na ženama od 16 do 26 godina starosti 99.8%, 99.8% i 99.8% i 99.5% osoba koje su dobile vakcinu GARDASIL postale su |
| seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. U kliničkoj studiji na ženama od 24 do 45 godina starosti, |
| 98.4%, 98.1%, 98.8%, i 97.4% žena koje su primile vakcinu GARDASIL su postale anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, i anti-HPV 18 pozitivne, istim |
| redosledom, u toku 1 mjeseca Postdose 3. U kliničkoj studiji na muškarcima od 16 do 26 godina starosti 98.9%, 99.2% i 98.8% i 97.4% osoba koje su |
| dobile vakcinu GARDASIL postale su seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. Vakcina GARDASIL je |
| indukovala visok titar anti-HPV antitijela (GMTs) jedan mjesec poslije 3. doze u svim ispitivanim dobnim grupama. |
| |
| Kao što se očekivalo kod žena starosti od 24 do 45 godina (Protokol 019), praćeni titri antitijela su bili niži nego oni detektovani kod žena |
| starosti od 16 do 26 godina. |
| |
| Nivoi Anti-HPV kod osoba u placebo grupi koji su imali jasnu HPV infekciju (seropozitivni i PCR negativni) bili su značajno niži nego oni indukovani |
| vakcinom. Anti-HPV nivoi (GMTs) su, čak, ostali dosta iznad serostatusnog cutoff nivoa kod vakcinisanih osoba tokom dugotrajnog praćenja u studijama |
| faze III (vidjeti podnaslov Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama). |
| |
| Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od žena do djevojčica |
| |
| Kliničko ispitivanje (protokol 016) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL^(®) kod djevojčica uzrasta od 10 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 |
| do 23 godine. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL^(®), 99.1 do 100% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec |
| dana poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 6 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. |
| doze. |
| |
| Tabela 6: Povezivanje imunogenosti između djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano |
| na mjerenju titra antitijela sa cLIA |
| |
| +------------------+-------------------------------------+----------------------------------------------+ |
| | | Osobe ženskog pola uzrasta 9-15 | Osobe ženskog pola uzrasta 16-26 godina | |
| | | godina | | |
| | | | (protokol 013 i 015) | |
| | | (protokol 016 i 018) | | |
| | +------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | | n | GMT (95% CI) | n | GMT (95% CI) | |
| +==================+:================:+:================:+:================:+:=========================:+ |
| | HPV 6 | 915 | 929 (874, 987) | 2631 | 543 (526, 560) | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 11 | 915 | 1303 (1223, | 2655 | 762 (735, 789) | |
| | | | 1388) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 16 | 913 | 4909 (4548, | 2570 | 2294 (2185, 2408) | |
| | | | 5300) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | HPV 18 | 920 | 1040 (965, 1120) | 2796 | 462 (444, 480) | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+ |
| | GMT- Geometrijska sredina titra u mMU/ml (mMU=mili-Merck jedinica) | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod djevojčicauzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, kod |
| kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili |
| značajno viši kod osoba mlađih od 12 godina u odnosu na one uzrasta preko 12 godina. |
| |
| Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vekcine GARDASIL^(®) kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina. |
| |
| Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od muškaraca do dječaka |
| |
| Tri klinička ispitivanja (protokol 016, 018 i 020) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 |
| do 26 godina. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL, 97.4 do 99.9% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec dana |
| poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 7 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. doze. |
| |
| Tabela 7: Povezivanje imunogenosti između dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano na |
| mjerenju titra antitijela sa cLIA |
| |
| +-------------+----------------------------------+---------------------------------+ |
| | | Osobe muškog pola uzrasta 9-15 | Osobe muškog pola uzrasta 16-26 | |
| | | godina | godina | |
| | +---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | | n | GMT (95% CI) | n | GMT (95% CI) | |
| +=============+:=============:+:================:+:=============:+:===============:+ |
| | HPV 6 | 884 | 1038 (964, 1117) | 1093 | 448 (419, 479) | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 11 | 885 | 1387 (1299, | 1093 | 624 (588, 662) | |
| | | | 1481) | | | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 16 | 882 | 6057 (5601, | 1136 | 2403 (2243, | |
| | | | 6549) | | 2575) | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| | HPV 18 | 887 | 1357 (1249, | 1175 | 403 (375, 433) | |
| | | | 1475) | | | |
| +-------------+---------------+------------------+---------------+-----------------+ |
| |
| GMT - Geometrijska sredina titra u mMU/ml (mMU=mili-Merck jedinica) |
| |
| Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod dečaka uzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod muškarca uzrasta 16 do 26 godina, kod kojih je |
| efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili značajno viši |
| kod mlađih osoba. |
| |
| Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina. |
| |
| Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama |
| |
| Kod žena starosti od 16 do 26 godina, najduže praćenje imunogenosti je bilo u protokolu 007 gde je maksimum anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMT bio praćen u |
| 7. mjesecu. Vrednost GMT je opadala tokom 24. mjeseca, a zatim se stabilizovala na kraju 60. mjeseca. Tačno trajanje imuniteta nakon 3.doze nije |
| utvrđeno. |
| |
| U fazi III studija kod žena starosti od 16 do 26 godina, na kraju studije, 90 %, 95 %, 98 % i 60 % pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL^(®) |
| prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U fazi III studija kod žena starosti od 24 do 45 godina, nakon srednjeg praćenja od 4,0 godine, 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % i 47,9 % pojedinaca koji su |
| primili vakcinu GARDASIL^(®) prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U fazi III studija kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina, nakon srednjeg praćenja od 2.9 godina, 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % i 57,1 % pojedinaca koji |
| su primili vakcinu GARDASIL u PPE populaciji je bilo seropozitivno na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom. |
| |
| U dužem praćenju kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, pojedinci koji su bili seronegativni na HPV tipove 6, |
| 11, 16 i 18 u cLIA, na kraju studije, su i dalje bili zaštićeni od pojave kliničkog oboljenja. |
| |
| Dokaz anamnestičkog odgovora (imunološka memorija) |
| |
| Dokaz anamnestičkog odgovora je viđen kod vakcinisanih osoba koje su bile seropozitivne na odgovarajuće HPV tipove pre vakcinacije. Dodatno, grupa |
| vakcinisanih osoba koja je primila dozu vakcine GARDASIL^(®) 5 godina nakon početka vakcinacije, pokazala je brz i snažan anamnestički odgovor koji |
| je prevazišao anti-HPV GMT zapažen u 1. mjesecu poslije 3. doze. |
| |
| Osobe inficirane HIV-om |
| |
| Sprovedeno je nekomercijalno (akademsko) kliničko ispitivanje bezbjednosti i imunogenosti vakcine GARDASIL na 126 ispitanika inficiranih HIV-ov |
| uzrasta od 7 do 12 godina (od kojih je 96 primilo GARDASIL). Serokonverzija sva četiri antigena zapažena je u više od 96% ispitanika. GMT je bio |
| nešto niži nego GMT koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika istih godina koji nisu bili inficirani HIV-om. Klinički značaj smanjenog |
| odgovora nije poznat. Bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika koji nisu bili inficirani HIV-om. |
| Vakcinacija nije uticala na procenat CD4 niti na HIV RNA u plazmi. |
| |
| Imuni odgovor na vakcinu Gardasil kod osoba uzrasta 9 do 13 godina nakon primjene prema rasporedu za 2 doze |
| |
| Jedno kliničko ispitivanje pokazalo je da stvaranje antitijela na 4 tipa HPV virusa, mjesec dana nakon poslednje doze kod djevojčica koje su primile |
| 2 doze vakcine protiv HPV virusa u razmaku od 6 mjeseci, bilo slično onom kod mladih žena koje su primile 3 doze vakcine tokom 6 mjeseci. |
| |
| U 7. mjesecu, u PPE populaciji, imuni odgovor kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina (n=241) koje su primile dve doze vakcine Gardasil (u 0. i |
| 6.mjesecu) bio je sličan i brojčano viši od imunog odgovora kod žena od 16 do 26 godina starosti (n=246) koje su primile tri doze vakcine Gardasil |
| (u 0., 2. i 6. mjesecu). |
| |
| Nakon 36 mjeseci praćenja GMT kod djevojčica (2 doze, n=86) ostao je sličan vrijednosti GMT kod žena (3 doze, n=86) za sva četiri tipa HPV virusa. |
| |
| U istoj studiji, kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina, nakon primanja vakcine prema rasporedu za 2 doze, imuni odgovor bio je brojčano niži nego |
| nakon primanja vakcine prema rasporedu za 3 doze (n=248 u 7. mjesecu; n=82 u 36. mjesecu). Klinički značaj ovih podataka nije poznat. |
| |
| Dužina trajanja zaštite nakon primjene vakcine Gardasil prema rasporedu za 2 doze nije utvrđeno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za vakcine se ne zahtijeva procjena farmakokinetičkih studija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja toksičnosti pojedinačnih doza i ponovljenih doza kao ni ispitivanja lokalne podnošljivosti nijesu otkrila posebne opasnosti za ljude. |
| |
| Vakcina GARDASIL^(®) je indukovala stvaranje specifičnih antitijela protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18 kod skotnih pacova, poslije jedne kao i poslije |
| više intramuskularnih injekcija. Antitijela protiv sva 4 tipa HPV prenošena su na potomke u toku gestacije, a moguće čak i u toku dojenja. Nije bilo |
| dejstava na razvoj, ponašanje, reproduktivnu sposobnost kao ni na plodnost potomaka, a koja su posljedica terapije. |
| |
| Vakcina GARDASIL primjenjena kod mužjaka pacova u punoj dozi (120 mikrograma ukupnih proteina) nije imala efekta na reproduktivne sposobnosti |
| pacova, uključujući plodnost, pokretljivost spermatozoida i broj spermatozoida, a takođe nije bilo ni vakcinom izazvanih vidljivih ili |
| histomorfoloških promena na testisima niti promene u težini testisa. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum hlorid |
| |
| L-histidin |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Natrijum borat |
| |
| Voda za injekcije |
| |
| Za adjuvant, vidjeti odjeljak 2. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u frižideru (2ºC do 8 ºC). |
| |
| Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 0.5 ml suspenzije nalazi se u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa 1) sa klipom (silikonom obloženi FluroTec bromobutil elastomer ili |
| neobloženi hlorobutil elastomer) i kapicom na vrhu (bromobutil) sa dvije igle i zaštitom za iglu u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog |
| šprica. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vakcina GARDASIL^(®) je dostupna u obliku prethodno napunjenog šprica spremnog za upotrebu kao intramuskularna injekcija (i.m.), namijenjena |
| prvenstveno za primjenu u deltoidnoj regiji nadlaktice. |
| |
| Ako su u pakovanju priložene 2 igle različite dužine, odaberite odgovarajuću iglu da bi ste obezbijedili i.m. primjenu prema dimenzijama i težini |
| vašeg pacijenta. |
| |
| Ljekove za parenteralnu primjenu neophodno je prije primjene dobro vizuelno provjeriti da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili |
| obezbojavanja. Proizvodi kod kojih su prisutne čestice ili obezbojavanje ne smiju se koristiti. Odlaganje neupotrebljenog proizvoda i otpadnog |
| materijala vrši se u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| Upotreba napunjenog šprica |
| |
| Dobro promućkajte prije upotrebe. Namjestite iglu okrećući je u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude sigurno pričvršćena na špric. |
| Ubrizgajte cijelu dozu prema standarnom protokolu. |
| |
| 6.7 Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gardasil^(®), suspenzija za injekciju, 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 2030/14/175 - 2025 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Gardasil^(®), suspenzija za injekciju, 20 mcg + 40 mcg + 40 mcg + 20 mcg, napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 24.04.2014. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| April, 2014. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+