Galvus uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Galvus, 50 mg, tableta
INN: vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: svaka tableta sadrži 47,82 mg
laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do svijetložuta, okrugla (promjera 8 mm), ravna tableta sa
zaobljenim ivicama sa utisnutom oznakom “NVR” na jednoj strani, a na
drugoj strani sa utisnutom oznakom “FB”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vildagliptin je indikovan kao dodatak dijetii fizičkoj aktivnosti radi
poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih sa diabetes mellitus-om tipa
2:
- kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je metformin neprikladan
zbog kontraindikacija ili nepodnošenja
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za terapiju dijabetesa, uključujući
insulin, kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije
(vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne informacije o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Kada se upotrebljava kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u
kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i
derivatom sulfonilureje, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, koja se
daje kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.
Kada se koristi u dvojnoj kombinaciji sa derivatom sulfonilureje,
preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima
ujutro. U ovoj grupi pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao
bolji efekat od 50 mg vildagliptina uzetog jednom dnevno.
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje, može se
razmotriti niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.
Ako se propusti doza lijeka Galvus, treba je uzeti čim se pacijent
sjeti. Dvostruku dozu ne treba uzimati istog dana.
Bezbjednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Starije osobe (≥65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti takođe
djelove 5.1. i 5.2.)
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min). Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom
stadijumu bubrežne bolesti (eng. end-stage renal disease, ESRD),
preporučena doza lijeka Galvus je 50 mg jednom dnevno (vidjeti takođe
djelove 4.4, 5.1. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Galvus ne bi trebalo upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali tri puta veće vrijednosti alanin-aminotransferaze (ALT) i
aspartat-aminotransferaze (AST) od normalnih (vidjeti takođe djelove 4.4
i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Galvus se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18
godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Galvus kod djece i adolescenata
(mlađih od 18 godina) nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti
takođe dio 5.1.).
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Galvus se može primjenjivati sa ili bez hrane (vidjeti takođe dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koje pomoćne supstance
navedene u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Galvus nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan
insulin. Lijek Galvus ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa
diabetesom tipa 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom
bubrežne bolesti (ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga lijek Galvus
treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2,
5.1. i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Galvus ne treba primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali vrijednosti ALT ili AST 3 puta veće od normalnih
vrijednosti (vidjeti takođe djelove 4.2 i 5.2).
Praćenje enzima jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući
hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom asimptomatski
bez kliničkih posledica i testovi funkcije jetre su se vratili na
normalne vrijednosti poslije prekida terapije. Testove funkcije jetre
trebalo bi izvoditi prije početka terapije lijekom Galvus da bi se
utvrdile početne vrijednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre bi
trebalo pratiti tokom terapije lijekom Galvus u intervalu od 3 mjeseca
tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod
kojih se razvije povišenje nivoa transaminaza trebalo bi uraditi drugu
procjenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba
češće raditi funkcionalne testove jetre dok se vrijednosti ne vrate u
normalu. Ukoliko se porast nivoa AST ili ALT koji je trostruko viši od
normalnih vrijednosti ili veći održava, preporučuje se prekid terapije
lijekom Galvus.
Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na
disfunkciju jetre treba da prekinu terapiju lijekom Galvus.
Nakon obustavljanja terapije lijekom Galvus i normalizacije
funkcionalnih testova jetre, terapiju lijekom Galvus ne treba ponovo
započinjati.
Srčana insuficijencija
Kliničko ispitivanje vildagliptina kod pacijenata sa New York Heart
Association (NYHA) funkcionalnom klasom I-III pokazalo je da liječenje
vildagliptinom nije povezano s promjenom u funkciji lijeve komore ili
pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije (KZS) u
poređenju sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA
funkcionalnom klasom III liječenih vildagliptinom još uvijek su
ograničena, te se na temelju rezultata ne mogu donositi zaključci
(vidjeti takođe dio 5.1).
Nema iskustva sa primjenom vildagliptina u kliničkim studijama sa
pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se ne preporučuje kod
ovih pacijenata.
Poremećaji kože
Kožne lezije, uključujući plikove i ulceracije, koje su se javljale na
ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim
studijama (vidjeti dio 5.3). Iako se kožne lezije nijesu javljale sa
povišenom incidencom u kliničkim studijama, postoje ograničena iskustva
kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na koži.
Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
buloznog i eksfolijativnog oštećenja na koži. Zbog toga, radi održavanja
rutinske njege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje kožnih
poremećaja kao što su plikovi i ulceracije.
Akutni pankreatitis
Primena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog
pankreatitisa. Pacijente bi trebalo informisati o prirodi simptoma
akutnog pankreatitisa.
Ako se sumnja na pankreatits, uzimanje vildagliptina treba obustaviti;
ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa
ponovnom primjenom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji
su imali akutni pankreatitis u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da derivati sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti
koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje mogu
biti pod rizikom od razvoja hipoglikemije. Stoga, može se razmotriti
niža doza derrivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja galaktoze, potpunom deficijencijom laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima koji se
uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat za citohrom P
(CYP) 450 enzime niti ihibira ili indukuje CYP 450 enzime, mala je
vjerovatnoća interakcije sa aktivnim supstancama koje su supstrati,
inhibitori ili induktori ovih enzima.
Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom
Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nijesu
pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)
Kliničke studije sprovedene na zdravim ispitanicima nijesu pokazale
klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Ipak, ovo nije potvrđeno
u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom
Studije interakcije sa drugim ljekovima na zdravim dobrovoljcima su
sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U
ovim studijama nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.8).
Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti umanjen izvjesnim aktivnim supstancama,
uključujući tiazide, kortikosteroide, tireoidne ljekove i
simpatomimetike.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Galvus na plodnost kod
ljudi (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi vildagliptina kod trudnica.
Studije sa životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri visokim
dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog
nedovoljno podataka o primjeni lijeka kod ljudi, lijek Galvus ne treba
uzimati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humanom mlijeku. Studije
sa životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mlijeko. Lijek
Galvus ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o efektima na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjenu
reakciju, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci o bezbjednosti dobijeni su od ukupno 5451 pacijenata izloženih
dnevnoj dozi vildagliptina od 100 mg (50 mg dva puta dnevno) u
randomizovanim dvostruko slijepim placebom kontrolisanim studijama koje
su trajale najmanje 12 nedjelja. Od ovih pacijenata, 4622 pacijenta su
uzimali vildagliptin kao monoterapiju a 829 pacijenata je uzimalo
placebo.
Većina neželjenih reakcija iz ovih studija su bile blage i prolazne, i
nisu zahtijevale prekid terapije. Nije pronađena povezanost između
neželjenih reakcija i starosti, etničke pripadnosti, trajanja
izloženosti ili dnevne doze. Hipoglikemija je prijavljena kod pacijenata
koji su uzimali vildagliptin istovremeno sa sulfonilureom i insulinom.
Rizik od razvoja akutnog pankreatitisa je prijavljen kod primjene
vildagliptina (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali Galvus u
dvostruko-slijepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju
navedene su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali
vildagliptin kao monoterapiju ili dodatnu terapiju u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasa sistema organa – neželjena | Učestalost |
| reakcija | |
+==========================================+=====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Veoma često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija gornjih disajnih puteva | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Omaglica | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Tremor | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Zamagljen vid | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gatrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proliv | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu, uključujući gornji dio | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Flatulencija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pankreatitis | Rijetko |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis | Nepoznato* |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperhidroza | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Svrab | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dermatitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativne i bulozne kožne lezije, | Nepoznato* |
| uključujući bulozni pemfigoid | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis | Nepoznato* |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i | |
| dojki | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Erektilna disfunkcija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Jeza | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećeni rezultati testova funkcije | Povremeno |
| jetre | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećanje tjelesne mase | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenje funkcije jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući
hepatitis). U tim slučajevima, pacijenti su uopšteno bili bez simptoma i
kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon
prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije
i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do 24 nedjelje,
incidenca povećanja ALT‑a ili AST‑a ≥3x GGN (klasifikovano kao
prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti
tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno,
0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve komparatore. Ova
povišenja transaminaza su uopšteno bila asimptomatska, neprogresivna i
nisu bila povezana s kolestazom ili žuticom.
Angioedem
Kod pacijenata liječenih vildagliptinom prijavljeni su rijetki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama.
Većina slučajeva je prijavljena kada se vildagliptin davao u kombinaciji
s ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla
se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4%)
koristio kao monoterapija u komparativnim kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije s aktivnim komparatorom ili placebom (0,2%). Nisu
prijavljeni teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio
kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodata sulfonilureja, hipoglikemija se pojavila kod 1,2% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,6% pacijenata liječenih placebom. Kad
su dodati sulfonilureja i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1%
pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji s
insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14% za vildagliptin i 16% za
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.
Simptomi
Informacije o vjerovatnim simptomima predoziranja su uzeti iz studije
tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali lijek
Galvus tokom 10 dana. Sa 400 mg, postojalo je tri slučaja sa bolovima u
mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice,
edema i prolaznog povećanja nivoa lipaza. Sa 600 mg, jedan ispitanik je
imao edem stopala i ruku, povišenje nivoa kreatinin fosfokinaze (CPK),
aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i
mioglobina. Druga tri ispitanika su imala edem stopala, sa parestezijom
u dva slučaja. Svi simptomi i laboratorijske abnormalnosti su nestajali
bez liječenja nakon prekida studije sa lijekom.
Vođenje terapije
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin
se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY
151) se može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidijabetici, inhibitori dipeptidil peptidaze
4 (DDP-4)
ATC kod: A10BH02
Vildagliptin, pripadnik klase „pojačivača funkcije ostrvaca“, je moćan i
selektivan inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
Mehanizam delovanja
Primjena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti
DPP-4, dovodeći do povišenja endogenih nivoa inkretinskih hormona GLP-1
(peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropni
polipeptid) našte i postprandijalno.
Farmakodinamski efekat
Povišenjem endogenih nivoa ovih inkretinskih hormona, vildagliptin
pojačava osjetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane
glukozo-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina
dnevno kod pacijenata sa diabetes-om tipa 2 značajno poboljšava funkciju
markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model
Assessment-β), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora
beta-ćelija iz testa tolerancije obroka sa čestim uzorkovanjem. Kod
ispitanika koji nemaju diabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne
stimuliše sekreciju insulina niti smanjuje nivo glukoze.
Povećanjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava
osjetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona
koja je više glukozo-odgovarajuća.
Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale
zbog povišenog nivoa inkretinskih hormona rezultuje padom hepatičke
produkcije glukoze našte ili postprandijalno, što dovodi do smanjivanja
glikemije.
Poznati efekti povišenog nivoa GLP-1, koji dovode do odlaganja
pražnjenja želuca, nijesu zabilježeni kod terapije vildagliptinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Više od 15000 pacijenata sa diabetesom tipa 2 učestvovalo je u
dvostruko-slijepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim
studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama,
vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50
mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više
od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg
vildagliptina dnevno. Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg
vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥ 65 godina
starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod
pacijenata sa diabetes-om tipa 2 koji nijesu uzimali ljekove ili je dat
u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugim
ljekovima za terapiju diabetes-a.
Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se daje kao
monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatom
sulfonilureje i tiazolidindionom, mjereno prema klinički značajnom
smanjenju HbA_(1c) od početnih vrijednosti do parametara u studiji
(vidjeti Tabelu 2).
U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA_(1c) sa vildagliptinom
bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrijednostima HbA_(1c).
U 52-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrijednosti HbA_(1c) za -1% u
odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička
ne- inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom
prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih
reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.
U 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput
dnevno). Prosječno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48%
sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosječnim početnim vrijednostima
HbA_(1c) od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su
prosječno povećanje tjelesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali
vildagliptin nijesu imali povećanje tjelesne mase (-0,3 kg). Incidenca
perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa
rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Poslije dvije
godine, prosječno smanjenje HbA_(1c) je bilo -0.5% za vildagliptin i
-0,6% za gliklazid, od prosječnih početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%.
Statistička ne-inferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan
sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U 24-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji
nijesu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosječna dnevna doza:
2020 mg). Prosječna smanjenja od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,4%
su bila -0.9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa
pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosječno povećanje tjelesne
mase od +1,9kg je zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon
koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali
vildagliptin koji je dodat metforminu.
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosječna doza za
dvije godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (prosječna
dnevna doza: 1894 mg). Poslije 1 godine prosječno smanjenje HbA_(1c) je
bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa
glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrijednosti HbA_(1c)
od 7,3%. Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg
nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila
značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa
glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine),
HbA_(1c) je bio sličan početnim vrijednostima u obje terapijske grupe, a
razlike u tjelesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.
U 52-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa gliklazidom (prosječna dnevna doza: 229,5 mg) kod
pacijenata koji nijesu imali adekvatnu kontrolu sa metforminom (doze
metformina na početku 1982 mg/dan). Poslije 1 godine, prosječno
smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat
metforminu (prosječna početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% sa
gliklazidom koji je dodat metforminu (prosječna početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI -0,11
– 0,20). Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u
poređenju sa porastom tjelesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.
U 24-nedjeljnoj studiji, procjenjivana je efikasnost fiksne dozne
kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od
50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao
inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nijesu liječili.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA_(1c)
za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%,
metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput
dnevno za -1,09% od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Smanjivanje
HbA_(1c) je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrijednosti
≥10,0%.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje je sprovedena kako bi se ocijenio
efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem
bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem bubrega (N=221). 68,8% pacijenata
sa umjerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega su liječeni
insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega vildagliptin je značajno
smanjio HbA_(1c) u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na
srednju početnu vrijednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) u poređenju s
placebom (razlika od -0.56%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od
7,7%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u
kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg jedanput dnevno) i glimepiridom (≥4
mg jedanput dnevno). Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i
glimepiridom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s placebom. Srednje
sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu
vrijednost HbA_(1c) od 8.8% bilo je -0.76%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenta kako bi se ocijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg jedanput dnevno)
u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili premiksovanog insulina
(srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primjenu metformina
(N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u
kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s
placebom. U ukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom
na placebo, u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA_(1c) 8.8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina srednje sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je -0.63%, odnosno -0.84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u
grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin
nije došlo do povećanja tjelesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih
pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne mase
(-0.7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju pacijenata s uznapredovalim
dijabetesom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kraćeg ili dužeg
delovanja 80 IU/dan), srednje sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin (50
mg jedanput dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće
nego kad je insulinu bio dodat placebo (0.5% u odnosu na 0.2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju
od 52 nedjelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da
bi se ocijenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u
poređenu sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju lijeve komore (eng.
left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan
s promjenom u funkciji lijeve komore ili pogoršanjem već postojećeg
KZS-a. Procijenjeni kardiovaskularni događaji bili su uopšteno
uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase III liječenih vildagliptinom u
poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom
kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak,
što onemogućuje čvrste zaključke. Vildagliptin je značajno smanjio
HbA_(1c) poređenju sa placebom (razlika 0,6%) od srednje početne
vrijednosti od 7,8% nakon 16 nedjelja. U podgrupi sa NYHA klasom III,
smanjenje HbA_(1c) u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%),
ali taj je zaključak ograničen malim brojem pacijenata (n=44). Incidenca
hipoglikemije u cjelokupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je
primala vildagliptin i 5,6% u grupi koja je primala placebo.
Petogodišnje multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje (VERIFY) sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinovane terapije vildagliptinom
i metforminom (N=998) u odnosu na standardno liječenje, tj. u vidu
inicijalne monoterapije metforminom nakon koje slijedi kombinacija sa
vildagliptinom (grupa sa sekvencijalnom terapijom) (N=1003) kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.
Kombinovani režim s vildagliptinom 50 mg dva puta na dan plus metformin
rezultovao je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem
relativnog rizika za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog
liječenja” (HbA1c vrijednost ≥7%) u odnosu na monoterapiju metforminom
kod prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom
petogodišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58];
p<0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA_(1c) vrijednost
≥7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombinovanom
terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijalnom terapijom.
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih ispitivanja monoterapije i
kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelja za komparatore) i pokazala da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitna mjera ishoda za ozbiljne kardivaskularne
neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni infarkt miokarda,
šlog ili kardivaskularnu smrt, bila je slična za vildagliptin u
poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika
po Mantel–Haenszelovoj metodi (MH OR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. Ozbiljni
kardiovaskularni neželjeni događaji dogodili su se kod 83 od 9599
(0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod
pacijenata liječenih komparatorima. Procjena svake pojedinačne
komponente OKVND nije pokazala povećani rizik (sličan MH OR). Potvrđeni
događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao srčana
insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane
insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata liječenih
vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata liječenih komparatorima sa MH
odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 2. Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u
placebo-kontrolisanim studijama monoterapije i u studijama dodatne
kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Placebo-kontrolisane | Prosječna | Prosječna | Placebo-korigovana |
| studije monoterapije | početna | promjena od | prosječna promjena |
| | vrijednost | početnih | HbA_(1c) (%) u 24. |
| | HbA_(1c) (%) | vrijednosti | |
| | | HbA_(1c) (%) u | nedjelji (95%CI) |
| | | 24. | |
| | | | |
| | | nedjelji | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Studija 2301: | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
| | | | |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=90) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Studija 2384: | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
| | | | |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=79) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebu |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatne/Kombinacija studije |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
| dvaput dnevno + | | | |
| metformin (N=143) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
| dnevno + glimepirid | | | |
| (N=132) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
| dvaput dnevno + | | | |
| pioglitazon (N=136) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,8 | -1,0 | -0.8* (-1,0, -0,5) |
| dvaput dnevno | | | |
| | | | |
| +metformin+ | | | |
| glimepirid (N=152) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebo+komparator |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja s vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za dijabetes tipa 2 (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa
dostizanjem maksimalne koncentracije u plazmi za 1,7 h. Hrana blago
odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h,
ali ne mijenja ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom
dovodi do smanjenja C_(max) (19%). Ipak, amplituda promjene nije
klinički značajna, tako da se lijek Galvus može uzimati sa ili bez
hrane. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a raspodjela
vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednji volumen
raspodjele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon intravenskog davanja
(V_(ss)) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodjelu.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji
odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i
produkt je hidrolize cijano-dijela, na koji odlazi 57% doze, nakon čega
slijedi glukuronid (BQS867), koji je praćen proizvodom amidne hidrolize
(4% doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to
da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi
vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4
djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije
na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima
CYP P450 u mjerljivom opsegu. Prema tome, metabolički klirens
vildagliptina nije zahvaćen djelovanjem istovremeno primjenjivanih
ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su
pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450.
Zbog toga, nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički
klirens istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko CYP
1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon oralne primjene [¹⁴C] vildagliptina, približno 85% doze se
izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko
bubrega nepromijenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog
uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma
klirens vildagliptina je 41 l/h a bubrežni klirens vildagliptina je 13
l/h. Poluvrijeme eliminacije poslije intravenske primjene je približno
2h. Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene je približno 3h.
Linearnost/ne-linearnost
C_(max) vildagliptina i PIK vildagliptina rastu na približno dozno
proporcionalan način u okviru terapijskih opsega doze.
Karakteristike posebnih grupa pacijenata
Pol
Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici
vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina
starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Starije osobe
Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost
vildagliptinu (100mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom
od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim
zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promjene se ipak ne smatraju
klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Poremećaj funkcije jetre
Dejstvo poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina
ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem
funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12
za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu
poslije pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
poremećajem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je
izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila
povećana za 22%. Maksimalna promjena (povećanje ili smanjenje)
izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim.
Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promjena
u izloženosti vildagliptinu.
Poremećaj funkcije bubrega
Otvoreno ispitivanje s višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se
ocijenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg
jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog
oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80
ml/min, umjereno: 30 do <50 ml/min i teško: <30 ml/min) u poređenju s
normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.
PIK vildagliptina povećao se u prosjeku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod
pacijenata s blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u
poređenju s normalnim zdravim ispitanicima. PIK metabolita LAY151 i
BQS867 povećao se u prosjeku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata s
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega. Ograničeni podaci
dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD)
upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega. Koncentracije LAY151 bile su otprilike 2-3
puta više nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.
Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj mjeri (3% tokom
hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon
doziranja).
Etnička grupa
Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema nikakav značajan uticaj na
farmakokinetiku vildagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Zapažena su odlaganja u intrakardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa sa
dozom bez efekta od 15 mg/kg (7- struka izloženost kod ljudi na osnovu
C_(max)).
Akumulacija pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabilježena kod
pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka
izloženost kod ljudi na osnovu PIK-a) i kod miševa 750 mg/kg (142-
struka izloženost kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici su zabilježeni kod pasa. Nivo
bez efekta nije utvrđen.
Vildagliptin nije bio mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo
testovima genotoksičnosti.
Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nijesu
otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog
embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je
procijenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara
zabilježena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima tjelesne
mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod
ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji
ukazuju na odlaganje u razvoju su zabilježeni samo u slučaju prisustva
teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka
izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na
pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥
150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu
motornu aktivnost u F1 generaciji.
Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija karcinogenosti sa oralnom
dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja incidence
tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena
druga dvogodišnja studija karcinogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg.
Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma
pri ne- efektnoj dozi od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi),
odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca ovih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude, na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i visokog
odnosa sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.
U 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na
koži su evidentirane sa dozom
≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosljedno javljale na perifernim djelovima
tijela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno
ekvivalentno PIK-u izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), primijećeni
su samo plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji
i nijesu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje
kože, perutanje kože, kraste i bol u repu sa pridruženim histopatološkim
promjenama su zabilježeni pri dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta
vrijednosti PIK-a izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične
lezije na repu su zabilježene pri dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na
koži nijesu bile reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan
tokom 4-nedjeljnog perioda oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, bezvodna
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alu/Alu blister (PA/Al/PVC-aluminijumski blister)
Pakovanje: 28 tableta (2 blistera sa po 14 tableta)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2574 - 452
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 07.05.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Galvus, 50 mg, tableta
INN: vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: svaka tableta sadrži 47,82 mg
laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do svijetložuta, okrugla (promjera 8 mm), ravna tableta sa
zaobljenim ivicama sa utisnutom oznakom “NVR” na jednoj strani, a na
drugoj strani sa utisnutom oznakom “FB”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vildagliptin je indikovan kao dodatak dijetii fizičkoj aktivnosti radi
poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih sa diabetes mellitus-om tipa
2:
- kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je metformin neprikladan
zbog kontraindikacija ili nepodnošenja
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za terapiju dijabetesa, uključujući
insulin, kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije
(vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne informacije o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Kada se upotrebljava kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u
kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i
derivatom sulfonilureje, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, koja se
daje kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.
Kada se koristi u dvojnoj kombinaciji sa derivatom sulfonilureje,
preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima
ujutro. U ovoj grupi pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao
bolji efekat od 50 mg vildagliptina uzetog jednom dnevno.
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje, može se
razmotriti niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.
Ako se propusti doza lijeka Galvus, treba je uzeti čim se pacijent
sjeti. Dvostruku dozu ne treba uzimati istog dana.
Bezbjednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Starije osobe (≥65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti takođe
djelove 5.1. i 5.2.)
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min). Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom
stadijumu bubrežne bolesti (eng. end-stage renal disease, ESRD),
preporučena doza lijeka Galvus je 50 mg jednom dnevno (vidjeti takođe
djelove 4.4, 5.1. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Galvus ne bi trebalo upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali tri puta veće vrijednosti alanin-aminotransferaze (ALT) i
aspartat-aminotransferaze (AST) od normalnih (vidjeti takođe djelove 4.4
i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Galvus se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18
godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Galvus kod djece i adolescenata
(mlađih od 18 godina) nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti
takođe dio 5.1.).
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Galvus se može primjenjivati sa ili bez hrane (vidjeti takođe dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koje pomoćne supstance
navedene u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Galvus nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan
insulin. Lijek Galvus ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa
diabetesom tipa 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom
bubrežne bolesti (ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga lijek Galvus
treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2,
5.1. i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Galvus ne treba primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali vrijednosti ALT ili AST 3 puta veće od normalnih
vrijednosti (vidjeti takođe djelove 4.2 i 5.2).
Praćenje enzima jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući
hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom asimptomatski
bez kliničkih posledica i testovi funkcije jetre su se vratili na
normalne vrijednosti poslije prekida terapije. Testove funkcije jetre
trebalo bi izvoditi prije početka terapije lijekom Galvus da bi se
utvrdile početne vrijednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre bi
trebalo pratiti tokom terapije lijekom Galvus u intervalu od 3 mjeseca
tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod
kojih se razvije povišenje nivoa transaminaza trebalo bi uraditi drugu
procjenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba
češće raditi funkcionalne testove jetre dok se vrijednosti ne vrate u
normalu. Ukoliko se porast nivoa AST ili ALT koji je trostruko viši od
normalnih vrijednosti ili veći održava, preporučuje se prekid terapije
lijekom Galvus.
Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na
disfunkciju jetre treba da prekinu terapiju lijekom Galvus.
Nakon obustavljanja terapije lijekom Galvus i normalizacije
funkcionalnih testova jetre, terapiju lijekom Galvus ne treba ponovo
započinjati.
Srčana insuficijencija
Kliničko ispitivanje vildagliptina kod pacijenata sa New York Heart
Association (NYHA) funkcionalnom klasom I-III pokazalo je da liječenje
vildagliptinom nije povezano s promjenom u funkciji lijeve komore ili
pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije (KZS) u
poređenju sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA
funkcionalnom klasom III liječenih vildagliptinom još uvijek su
ograničena, te se na temelju rezultata ne mogu donositi zaključci
(vidjeti takođe dio 5.1).
Nema iskustva sa primjenom vildagliptina u kliničkim studijama sa
pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se ne preporučuje kod
ovih pacijenata.
Poremećaji kože
Kožne lezije, uključujući plikove i ulceracije, koje su se javljale na
ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim
studijama (vidjeti dio 5.3). Iako se kožne lezije nijesu javljale sa
povišenom incidencom u kliničkim studijama, postoje ograničena iskustva
kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na koži.
Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
buloznog i eksfolijativnog oštećenja na koži. Zbog toga, radi održavanja
rutinske njege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje kožnih
poremećaja kao što su plikovi i ulceracije.
Akutni pankreatitis
Primena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog
pankreatitisa. Pacijente bi trebalo informisati o prirodi simptoma
akutnog pankreatitisa.
Ako se sumnja na pankreatits, uzimanje vildagliptina treba obustaviti;
ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa
ponovnom primjenom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji
su imali akutni pankreatitis u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da derivati sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti
koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje mogu
biti pod rizikom od razvoja hipoglikemije. Stoga, može se razmotriti
niža doza derrivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja galaktoze, potpunom deficijencijom laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima koji se
uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat za citohrom P
(CYP) 450 enzime niti ihibira ili indukuje CYP 450 enzime, mala je
vjerovatnoća interakcije sa aktivnim supstancama koje su supstrati,
inhibitori ili induktori ovih enzima.
Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom
Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nijesu
pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)
Kliničke studije sprovedene na zdravim ispitanicima nijesu pokazale
klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Ipak, ovo nije potvrđeno
u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom
Studije interakcije sa drugim ljekovima na zdravim dobrovoljcima su
sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U
ovim studijama nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.8).
Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti umanjen izvjesnim aktivnim supstancama,
uključujući tiazide, kortikosteroide, tireoidne ljekove i
simpatomimetike.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Galvus na plodnost kod
ljudi (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi vildagliptina kod trudnica.
Studije sa životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri visokim
dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog
nedovoljno podataka o primjeni lijeka kod ljudi, lijek Galvus ne treba
uzimati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humanom mlijeku. Studije
sa životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mlijeko. Lijek
Galvus ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o efektima na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjenu
reakciju, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci o bezbjednosti dobijeni su od ukupno 5451 pacijenata izloženih
dnevnoj dozi vildagliptina od 100 mg (50 mg dva puta dnevno) u
randomizovanim dvostruko slijepim placebom kontrolisanim studijama koje
su trajale najmanje 12 nedjelja. Od ovih pacijenata, 4622 pacijenta su
uzimali vildagliptin kao monoterapiju a 829 pacijenata je uzimalo
placebo.
Većina neželjenih reakcija iz ovih studija su bile blage i prolazne, i
nisu zahtijevale prekid terapije. Nije pronađena povezanost između
neželjenih reakcija i starosti, etničke pripadnosti, trajanja
izloženosti ili dnevne doze. Hipoglikemija je prijavljena kod pacijenata
koji su uzimali vildagliptin istovremeno sa sulfonilureom i insulinom.
Rizik od razvoja akutnog pankreatitisa je prijavljen kod primjene
vildagliptina (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali Galvus u
dvostruko-slijepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju
navedene su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali
vildagliptin kao monoterapiju ili dodatnu terapiju u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasa sistema organa – neželjena | Učestalost |
| reakcija | |
+==========================================+=====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Veoma često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija gornjih disajnih puteva | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Omaglica | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Tremor | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Zamagljen vid | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gatrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proliv | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu, uključujući gornji dio | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Flatulencija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pankreatitis | Rijetko |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis | Nepoznato* |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperhidroza | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Svrab | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dermatitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativne i bulozne kožne lezije, | Nepoznato* |
| uključujući bulozni pemfigoid | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis | Nepoznato* |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i | |
| dojki | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Erektilna disfunkcija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Jeza | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećeni rezultati testova funkcije | Povremeno |
| jetre | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećanje tjelesne mase | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenje funkcije jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući
hepatitis). U tim slučajevima, pacijenti su uopšteno bili bez simptoma i
kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon
prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije
i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do 24 nedjelje,
incidenca povećanja ALT‑a ili AST‑a ≥3x GGN (klasifikovano kao
prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti
tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno,
0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve komparatore. Ova
povišenja transaminaza su uopšteno bila asimptomatska, neprogresivna i
nisu bila povezana s kolestazom ili žuticom.
Angioedem
Kod pacijenata liječenih vildagliptinom prijavljeni su rijetki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama.
Većina slučajeva je prijavljena kada se vildagliptin davao u kombinaciji
s ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla
se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4%)
koristio kao monoterapija u komparativnim kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije s aktivnim komparatorom ili placebom (0,2%). Nisu
prijavljeni teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio
kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodata sulfonilureja, hipoglikemija se pojavila kod 1,2% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,6% pacijenata liječenih placebom. Kad
su dodati sulfonilureja i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1%
pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji s
insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14% za vildagliptin i 16% za
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.
Simptomi
Informacije o vjerovatnim simptomima predoziranja su uzeti iz studije
tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali lijek
Galvus tokom 10 dana. Sa 400 mg, postojalo je tri slučaja sa bolovima u
mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice,
edema i prolaznog povećanja nivoa lipaza. Sa 600 mg, jedan ispitanik je
imao edem stopala i ruku, povišenje nivoa kreatinin fosfokinaze (CPK),
aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i
mioglobina. Druga tri ispitanika su imala edem stopala, sa parestezijom
u dva slučaja. Svi simptomi i laboratorijske abnormalnosti su nestajali
bez liječenja nakon prekida studije sa lijekom.
Vođenje terapije
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin
se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY
151) se može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidijabetici, inhibitori dipeptidil peptidaze
4 (DDP-4)
ATC kod: A10BH02
Vildagliptin, pripadnik klase „pojačivača funkcije ostrvaca“, je moćan i
selektivan inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
Mehanizam delovanja
Primjena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti
DPP-4, dovodeći do povišenja endogenih nivoa inkretinskih hormona GLP-1
(peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropni
polipeptid) našte i postprandijalno.
Farmakodinamski efekat
Povišenjem endogenih nivoa ovih inkretinskih hormona, vildagliptin
pojačava osjetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane
glukozo-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina
dnevno kod pacijenata sa diabetes-om tipa 2 značajno poboljšava funkciju
markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model
Assessment-β), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora
beta-ćelija iz testa tolerancije obroka sa čestim uzorkovanjem. Kod
ispitanika koji nemaju diabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne
stimuliše sekreciju insulina niti smanjuje nivo glukoze.
Povećanjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava
osjetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona
koja je više glukozo-odgovarajuća.
Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale
zbog povišenog nivoa inkretinskih hormona rezultuje padom hepatičke
produkcije glukoze našte ili postprandijalno, što dovodi do smanjivanja
glikemije.
Poznati efekti povišenog nivoa GLP-1, koji dovode do odlaganja
pražnjenja želuca, nijesu zabilježeni kod terapije vildagliptinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Više od 15000 pacijenata sa diabetesom tipa 2 učestvovalo je u
dvostruko-slijepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim
studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama,
vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50
mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više
od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg
vildagliptina dnevno. Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg
vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥ 65 godina
starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod
pacijenata sa diabetes-om tipa 2 koji nijesu uzimali ljekove ili je dat
u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugim
ljekovima za terapiju diabetes-a.
Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se daje kao
monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatom
sulfonilureje i tiazolidindionom, mjereno prema klinički značajnom
smanjenju HbA_(1c) od početnih vrijednosti do parametara u studiji
(vidjeti Tabelu 2).
U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA_(1c) sa vildagliptinom
bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrijednostima HbA_(1c).
U 52-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrijednosti HbA_(1c) za -1% u
odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička
ne- inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom
prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih
reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.
U 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput
dnevno). Prosječno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48%
sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosječnim početnim vrijednostima
HbA_(1c) od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su
prosječno povećanje tjelesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali
vildagliptin nijesu imali povećanje tjelesne mase (-0,3 kg). Incidenca
perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa
rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Poslije dvije
godine, prosječno smanjenje HbA_(1c) je bilo -0.5% za vildagliptin i
-0,6% za gliklazid, od prosječnih početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%.
Statistička ne-inferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan
sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U 24-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji
nijesu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosječna dnevna doza:
2020 mg). Prosječna smanjenja od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,4%
su bila -0.9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa
pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosječno povećanje tjelesne
mase od +1,9kg je zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon
koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali
vildagliptin koji je dodat metforminu.
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosječna doza za
dvije godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (prosječna
dnevna doza: 1894 mg). Poslije 1 godine prosječno smanjenje HbA_(1c) je
bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa
glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrijednosti HbA_(1c)
od 7,3%. Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg
nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila
značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa
glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine),
HbA_(1c) je bio sličan početnim vrijednostima u obje terapijske grupe, a
razlike u tjelesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.
U 52-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa gliklazidom (prosječna dnevna doza: 229,5 mg) kod
pacijenata koji nijesu imali adekvatnu kontrolu sa metforminom (doze
metformina na početku 1982 mg/dan). Poslije 1 godine, prosječno
smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat
metforminu (prosječna početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% sa
gliklazidom koji je dodat metforminu (prosječna početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI -0,11
– 0,20). Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u
poređenju sa porastom tjelesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.
U 24-nedjeljnoj studiji, procjenjivana je efikasnost fiksne dozne
kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od
50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao
inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nijesu liječili.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA_(1c)
za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%,
metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput
dnevno za -1,09% od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Smanjivanje
HbA_(1c) je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrijednosti
≥10,0%.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje je sprovedena kako bi se ocijenio
efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem
bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem bubrega (N=221). 68,8% pacijenata
sa umjerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega su liječeni
insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega vildagliptin je značajno
smanjio HbA_(1c) u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na
srednju početnu vrijednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) u poređenju s
placebom (razlika od -0.56%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od
7,7%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u
kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg jedanput dnevno) i glimepiridom (≥4
mg jedanput dnevno). Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i
glimepiridom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s placebom. Srednje
sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu
vrijednost HbA_(1c) od 8.8% bilo je -0.76%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenta kako bi se ocijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg jedanput dnevno)
u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili premiksovanog insulina
(srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primjenu metformina
(N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u
kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s
placebom. U ukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom
na placebo, u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA_(1c) 8.8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina srednje sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je -0.63%, odnosno -0.84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u
grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin
nije došlo do povećanja tjelesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih
pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne mase
(-0.7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju pacijenata s uznapredovalim
dijabetesom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kraćeg ili dužeg
delovanja 80 IU/dan), srednje sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin (50
mg jedanput dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće
nego kad je insulinu bio dodat placebo (0.5% u odnosu na 0.2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju
od 52 nedjelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da
bi se ocijenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u
poređenu sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju lijeve komore (eng.
left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan
s promjenom u funkciji lijeve komore ili pogoršanjem već postojećeg
KZS-a. Procijenjeni kardiovaskularni događaji bili su uopšteno
uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase III liječenih vildagliptinom u
poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom
kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak,
što onemogućuje čvrste zaključke. Vildagliptin je značajno smanjio
HbA_(1c) poređenju sa placebom (razlika 0,6%) od srednje početne
vrijednosti od 7,8% nakon 16 nedjelja. U podgrupi sa NYHA klasom III,
smanjenje HbA_(1c) u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%),
ali taj je zaključak ograničen malim brojem pacijenata (n=44). Incidenca
hipoglikemije u cjelokupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je
primala vildagliptin i 5,6% u grupi koja je primala placebo.
Petogodišnje multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje (VERIFY) sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinovane terapije vildagliptinom
i metforminom (N=998) u odnosu na standardno liječenje, tj. u vidu
inicijalne monoterapije metforminom nakon koje slijedi kombinacija sa
vildagliptinom (grupa sa sekvencijalnom terapijom) (N=1003) kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.
Kombinovani režim s vildagliptinom 50 mg dva puta na dan plus metformin
rezultovao je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem
relativnog rizika za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog
liječenja” (HbA1c vrijednost ≥7%) u odnosu na monoterapiju metforminom
kod prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom
petogodišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58];
p<0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA_(1c) vrijednost
≥7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombinovanom
terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijalnom terapijom.
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih ispitivanja monoterapije i
kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelja za komparatore) i pokazala da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitna mjera ishoda za ozbiljne kardivaskularne
neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni infarkt miokarda,
šlog ili kardivaskularnu smrt, bila je slična za vildagliptin u
poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika
po Mantel–Haenszelovoj metodi (MH OR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. Ozbiljni
kardiovaskularni neželjeni događaji dogodili su se kod 83 od 9599
(0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod
pacijenata liječenih komparatorima. Procjena svake pojedinačne
komponente OKVND nije pokazala povećani rizik (sličan MH OR). Potvrđeni
događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao srčana
insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane
insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata liječenih
vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata liječenih komparatorima sa MH
odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 2. Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u
placebo-kontrolisanim studijama monoterapije i u studijama dodatne
kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Placebo-kontrolisane | Prosječna | Prosječna | Placebo-korigovana |
| studije monoterapije | početna | promjena od | prosječna promjena |
| | vrijednost | početnih | HbA_(1c) (%) u 24. |
| | HbA_(1c) (%) | vrijednosti | |
| | | HbA_(1c) (%) u | nedjelji (95%CI) |
| | | 24. | |
| | | | |
| | | nedjelji | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Studija 2301: | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
| | | | |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=90) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Studija 2384: | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
| | | | |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=79) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebu |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatne/Kombinacija studije |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
| dvaput dnevno + | | | |
| metformin (N=143) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
| dnevno + glimepirid | | | |
| (N=132) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
| dvaput dnevno + | | | |
| pioglitazon (N=136) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,8 | -1,0 | -0.8* (-1,0, -0,5) |
| dvaput dnevno | | | |
| | | | |
| +metformin+ | | | |
| glimepirid (N=152) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebo+komparator |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja s vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za dijabetes tipa 2 (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa
dostizanjem maksimalne koncentracije u plazmi za 1,7 h. Hrana blago
odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h,
ali ne mijenja ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom
dovodi do smanjenja C_(max) (19%). Ipak, amplituda promjene nije
klinički značajna, tako da se lijek Galvus može uzimati sa ili bez
hrane. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a raspodjela
vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednji volumen
raspodjele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon intravenskog davanja
(V_(ss)) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodjelu.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji
odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i
produkt je hidrolize cijano-dijela, na koji odlazi 57% doze, nakon čega
slijedi glukuronid (BQS867), koji je praćen proizvodom amidne hidrolize
(4% doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to
da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi
vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4
djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije
na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima
CYP P450 u mjerljivom opsegu. Prema tome, metabolički klirens
vildagliptina nije zahvaćen djelovanjem istovremeno primjenjivanih
ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su
pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450.
Zbog toga, nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički
klirens istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko CYP
1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon oralne primjene [¹⁴C] vildagliptina, približno 85% doze se
izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko
bubrega nepromijenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog
uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma
klirens vildagliptina je 41 l/h a bubrežni klirens vildagliptina je 13
l/h. Poluvrijeme eliminacije poslije intravenske primjene je približno
2h. Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene je približno 3h.
Linearnost/ne-linearnost
C_(max) vildagliptina i PIK vildagliptina rastu na približno dozno
proporcionalan način u okviru terapijskih opsega doze.
Karakteristike posebnih grupa pacijenata
Pol
Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici
vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina
starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Starije osobe
Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost
vildagliptinu (100mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom
od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim
zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promjene se ipak ne smatraju
klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Poremećaj funkcije jetre
Dejstvo poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina
ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem
funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12
za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu
poslije pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
poremećajem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je
izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila
povećana za 22%. Maksimalna promjena (povećanje ili smanjenje)
izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim.
Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promjena
u izloženosti vildagliptinu.
Poremećaj funkcije bubrega
Otvoreno ispitivanje s višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se
ocijenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg
jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog
oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80
ml/min, umjereno: 30 do <50 ml/min i teško: <30 ml/min) u poređenju s
normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.
PIK vildagliptina povećao se u prosjeku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod
pacijenata s blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u
poređenju s normalnim zdravim ispitanicima. PIK metabolita LAY151 i
BQS867 povećao se u prosjeku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata s
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega. Ograničeni podaci
dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD)
upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega. Koncentracije LAY151 bile su otprilike 2-3
puta više nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.
Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj mjeri (3% tokom
hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon
doziranja).
Etnička grupa
Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema nikakav značajan uticaj na
farmakokinetiku vildagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Zapažena su odlaganja u intrakardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa sa
dozom bez efekta od 15 mg/kg (7- struka izloženost kod ljudi na osnovu
C_(max)).
Akumulacija pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabilježena kod
pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka
izloženost kod ljudi na osnovu PIK-a) i kod miševa 750 mg/kg (142-
struka izloženost kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici su zabilježeni kod pasa. Nivo
bez efekta nije utvrđen.
Vildagliptin nije bio mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo
testovima genotoksičnosti.
Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nijesu
otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog
embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je
procijenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara
zabilježena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima tjelesne
mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod
ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji
ukazuju na odlaganje u razvoju su zabilježeni samo u slučaju prisustva
teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka
izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na
pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥
150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu
motornu aktivnost u F1 generaciji.
Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija karcinogenosti sa oralnom
dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja incidence
tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena
druga dvogodišnja studija karcinogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg.
Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma
pri ne- efektnoj dozi od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi),
odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca ovih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude, na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i visokog
odnosa sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.
U 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na
koži su evidentirane sa dozom
≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosljedno javljale na perifernim djelovima
tijela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno
ekvivalentno PIK-u izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), primijećeni
su samo plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji
i nijesu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje
kože, perutanje kože, kraste i bol u repu sa pridruženim histopatološkim
promjenama su zabilježeni pri dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta
vrijednosti PIK-a izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične
lezije na repu su zabilježene pri dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na
koži nijesu bile reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan
tokom 4-nedjeljnog perioda oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, bezvodna
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alu/Alu blister (PA/Al/PVC-aluminijumski blister)
Pakovanje: 28 tableta (2 blistera sa po 14 tableta)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2574 - 452
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 07.05.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2023. godine