Gadovist uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Gadovist, 1,0 mmol/ml, rastvor za injekciju
INN: gadobutrol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 604,72 mg gadobutrola (što odgovara
1,0 mmol/ml gadobutrola koji
sadrži 157,25 mg gadolinijuma).
1 napunjeni injekcioni špric sa 7,5 ml sadrži 4535,4 mg gadobutrola
1 bočica sa 30 ml sadrži 18141,6 mg gadobutrola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor za injekciju.
Bistra, bezbojna do blijedo žuta tečnost. Fizičko-hemijska svojstva:
Osmolarnost na 37°C: 1603mOsm/kg H2O
Viskozitet na 37°C: 4,9 mPa·s
KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za dijagnostičku primjenu. Lijek
Gadovist je indikovan kod odraslih osoba i djece svih uzrasta
(uključujući i novorođenčad rođenu u terminu) za:
- Pojačanje kontrasta pri kranijalnom i spinalnom snimanju nuklearnom
magnetnom rezonancom (MRI).
- MRI jetre ili bubrega pojačana kontrastom kod pacijenata kod kojih
postoji velika sumnja ili dokaz o postojanju fokalnih lezija radi
klasifikovanja tih lezija kao benignih ili malignih.
- Pojačanje kontrasta pri angiografiji magnetnom rezonancom (CE-MRA).
Lijek Gadovist se takođe može koristiti i za MR snimanje patologije
cijelog tijela.
On olakšava vizualizaciju patoloških struktura ili lezija i pomaže u
diferencijaciji između zdravog i patološkog tkiva.
Lijek Gadovist treba koristiti samo onda, kada neophodne dijagnostičke
informacije nijesu dostupne tokom snimanja magnetnom rezonancom koje
nije pojačano kontrastom.
Doziranje i način primjene
Lijek Gadovist mogu da primjenjuju samo ljekari sa iskustvom u oblasti
kliničke prakse MRI.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za intravensku primjenu.
Potrebna doza se primjenjuje intravenski kao bolus injekcija. Kontrastno
pojačanje MRI može da se počne neposredno nakon toga (ubrzo nakon
injekcije u zavisnosti od sekvenci pulsa koji se koristi i protokola za
ispitivanje).
Optimalno pojačanje signala se uočava tokom prvog arterijskog prolaza za
CE-MRA i unutar perioda od oko 15 minuta nakon primijenjene injekcije
lijeka Gadovist za CNS indikacije (vrijeme zavisi od tipa lezije/tkiva).
T1- sekvence su naročito pogodne za preglede sa kontrastom.
Intravaskularnu primjenu kontrastnog sredstva treba, ako je moguće,
uraditi dok pacijent leži. Nakon primjene, pacijenta treba posmatrati
tokom najmanje pola sata, pošto iskustvo pokazuje da se većina
neželjenih reakcija javlja u tom vremenskom periodu (vidjeti dio 4.4).
Uputstvo za primjenu:
Ovaj proizvod je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Ovaj lijek prije primjene treba da se vizuelno pregleda.
Lijek Gadovist ne smije se koristiti u slučaju izrazite promijene boje,
pojave čestica u rastvoru ili ako je bočica/napunjen injekcioni špric
oštećen.
Bočice
Administraciju kontrastnih sredstva treba da obavlja kvalifikovano
osoblje sa odgovarajućim procedurama i opremom.
Sve injekcije koje dolaze u kontakt sa kontrastnim sredstvima moraju
biti sterilne.
Lijek Gadovist iz bočice treba uvući u špric neposredno prije pregleda.
Gumeni čep ne smije da se probija više od jedanput.
Ako se preparat daje pomoću automatskog injektora, pogodnost medicinskog
sredstva kojim se namjerava primjena mora da potvrdi proizvođač
medicinskog sredstva. Takođe, uvijek je neophodno pridržavati se
uputstva za primjenu medicinskog sredstva.
Napunjeni injekcioni špricevi
Napunjeni špric treba izvaditi iz pakovanja i pripremiti za injekciju
neposredno prije primjene. Kapicu sa vrha napunjenog šprica treba
skinuti neposredno prije primjene.
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu lijeka Gadovist koja
omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati na
osnovu tjelesne mase pacijenta. Preporučena doza po kilogramu tjelesne
mase, detaljno prikazana u ovom dijelu, ne smije biti prekoračena.
Odrasli
CNS indikacije:
Preporučena doza za odrasle je 0,1 mmol po kilogramu tjelesne mase
(mmol/kg TM). To je ekvivalentno 0,1 ml/kg TM za 1,0 M rastvor.
Ukoliko postoji velika klinička sumnja o postojanju lezije uprkos tome
što MRI to nije pokazao ili kada bi tačnije informacije mogle da utiču
na terapiju pacijenta, može se primijeniti dodatna injekcija do 0,2
ml/kg TM u roku od 30 minuta od prve injekcije.
Za snimanje centralnog nervnog sistema može se primijeniti doza od
najmanje 0,075 mmol gadobutrola po kilogramu tjelesne mase (što odgovara
0,075 ml gadovista po kilogramu tjelesne mase) (vidjeti dio 5.1).
MRI snimanje cijelog tijela (izuzev MRA)
Uopšteno, primjena lijeka Gadovist u dozi od 0,1ml/kg tjelesne mase je
dovoljna da odgovori na klinički zahtjev.
CE-MRA:
Snimanje jednog polja pregleda (FOV - field of view): 7,5 ml za tjelesnu
masu ispod 75 kg; 10 ml za tjelesnu masu od 75 kg i veću (što odgovara
0,1 - 0,15 mmol/kg TM).
Snimanje >1 polja pregleda (FOV - field of view): 15 ml za tjelesnu masu
ispod 75 kg; 20 ml za tjelesnu masu od 75 kg i veću (što odgovara 0,2 -
0,3 mmol/kg TM).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30
ml/min/1,73 m²) i kod pacijenata u perioperativnom periodu
transplantacije jetre, lijek Gadovist treba da se koristi samo poslije
pažljive procjene odnosa rizik/korist i ako je dijagnostička informacija
neophodna i nije dostupna iz MRI bez pojačanja kontrastom (vidjeti dio
4.4). Ako je potrebno koristiti lijek Gadovist, doza ne treba da pređe
0,1 mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne treba da se koristi više od
jedne doze. Zbog nedostatka informacija o ponovljenoj primjeni,
injekcije lijeka Gadovist ne treba ponavljati osim ako je interval
između injekcija najmanje 7 dana.
Pedijatrijska populacija
Za djecu svih uzrasta (uključujući novorođenčad rođenu u terminu)
preporučena doza za sve indikacije je 0,1 mmol gadobutrola na kilogram
tjelesne mase (što odgovara 0,1 ml lijeka Gadovist na kilogram tjelesne
mase) (vidjeti dio 4.1).
Novorođenčad uzrasta do 4 nedelje i odojčad uzrasta do godinu dana
Usljed nezrele bubrežne funkcije kod novorođenčadi do 4 nedjelje
starosti i odojčadi do godinu dana starosti, lijek Gadovist treba
primjenjivati poslije pažljive procjene doze, koja ne prelazi 0,1
mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne treba primijeniti više od jedne
doze lijeka. Zbog nedostatka informacija vezanih za ponovljeno
doziranje, primjenu injekcija lijeka Gadovist ne treba ponavljati, osim
ako je interval između injekcija najmanje 7 dana.
Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)
Smatra se da nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze. Treba biti
obazriv kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gadobutrol se ne smije koristiti intratekalno. Ozbiljni, po život opasni
i smrtni slučajevi, prvenstveno sa neurološkim reakcijama (npr. koma,
encefalopatija, napadi), prijavljeni su pri intratekalnoj upotrebi.
Pri davanju injekcije lijeka Gadovist u vene malog lumena postoji
mogućnost neželjenih dejstava kao
crvenilo ili otok.
Uobičajeni bezbjedonosni zahtjevi za snimanje magnetnom rezonancom,
naročito isključenje feromagnetskih materijala, takođe važe pri
korišćenju lijeka Gadovist.
Reakcije preosjetljivosti ili druge idiosinkratske reakcije
Kao i sa drugim intravenskim kontrastnim agensima, lijek Gadovist može
biti povezan sa anafilaktoidnom reakcijom/reakcijom preosjetljivosti ili
drugim idiosinkratskim reakcijama (npr. sindrom akutnog respiratornog
distresa/plućni edem sa i bez konteksta reakcija preosjetljivosti), koje
karakterišu kardiovaskularne, respiratorne ili kožne manifestacije, do
teških reakcija uključujući šok.
Generalno, pacijenti sa kardiovaskularnim oboljenjima su u većem riziku
od ozbiljnih ili čak i fatalnih ishoda, koji su uzrokovani reakcijama
preosjetljivosti.
Rizik od reakcija preosjetljivosti može biti povećan kod pacijenata sa:
- prethodnim reakcijama na kontrastno sredstvo
- bronhijalnom astmom u istoriji
- sklonostima alergiji
Kod pacijenata koji su skloni alergijama, odluka o primjeni lijeka
Gadovist mora da bude donešena nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik.
Većina ovih reakcija se javlja u roku od 30 minuta od trenutka primjene
lijeka Gadovista. Zbog toga se preporučuje praćenje pacijenta nakon
primjene lijeka Gadovist.
Da bi se trenutno reagovalo u hitnom slučaju reakcije preosjetljivosti
ili druge idiosinkratske reakcije, odgovarajući ljekovi i oprema za
hitne slučajeve treba da budu na dohvat ruke (vidjeti dio 4.2).
Odložene reakcije (nakon više sati ili dana) su rijetko uočene (vidjeti
dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Prije primjene lijeka Gadovist, preporučuje se skrining svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu laboratorijskih testova.
Bilo je izvještaja o nefrogenoj sistemskoj fibrozi (NSF) povezanoj sa
primjenom kontrastnih sredstava koja su sadržala gadolinijum kod
pacijenata sa akutnom ili hroničnom teškom insuficijencijom bubrega (GFR
<30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti kojima se transplantira jetra su pod
posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega visoka u
ovoj grupi.
Kako postoji mogućnost pojave NSF, kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega i kod pacijenata u perioperativnoj fazi transplantacije
jetre, lijek Gadovist treba primijeniti tek nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika i samo ukoliko su dijagnostičke informacija
neophodne, a nijesu dostupne snimanjem magnetnom rezonancom (MRI) bez
kontrasta.
Hemodijaliza neposredno poslije primjene lijeka Gadovist kod pacijenata
koji su trenutno na hemodijalizi može biti korisna za uklanjanje lijeka
Gadovist iz tijela. Ne postoje dokazi koji mogu opravdati primjenu
hemodijalize za prevenciju ili liječenje NSF kod pacijenata koji još
nijesu na hemodijalizi.
Novorođenčad i odojčad
Usljed nezrele bubrežne funkcije kod novorođenčadi starosti do 4
nedjelje i odojčadi starosti do godinu
dana, lijek Gadovist treba primjenjivati samo nakon pažljive procjene.
Starije osobe
Pošto bubrežni klirens gadobutrola može da bude umanjen kod starijih
osoba, posebno je značajno da se izvrši skrining pacijenata starosti 65
godina i starijih, na postojanje bubrežne disfunkcije.
Epileptični napadi
Kao i kod primjene drugih kontrastnih agenasa koji sadrže gadolinijum,
poseban oprez je potreban kod pacijenata sa niskim pragom za epileptične
napade.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi (računato na
osnovu prosječne doze za
osobu od 70 kg), tj. u „suštini je bez natrijuma”.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene studije interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o korišćenju kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma
uključujući gadobutrol kod trudnica su ograničeni. Gadolinijum može da
prođe kroz placentu. Nije poznato da li je izlaganje gadolinijumu
povezano sa štetnim efektima na fetus. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost pri ponovljenim visokim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Gadovist se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva njegovu primjenu.
Dojenje
Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se izlučuju u majčino
mlijeko u veoma malim količinama (vidjeti dio 5.3). Pri kliničkim dozama
se ne očekuju bilo kakvi efekti na dijete usljed male količine koja se
izlučuje u mlijeko i slabe resorpcije iz crijeva. Nastavak ili prekid
dojenja u toku 24 sata poslije primjene lijeka Gadovist treba prepustiti
odluci ljekara i majke koja doji.
Plodnost
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Gadovist ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Ukupan profil bezbjednosti lijeka Gadovist se zasniva na podacima od
preko 6300 pacijenata u kliničkim studijama i iz postmarketinškog
praćenja.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji
primaju lijek Gadovist su glavobolja, mučnina i vrtoglavica.
Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata koji primaju lijek
Gadovist su zastoj rada srca, akutni respiratorni distres sindrom /
plućni edem i teške anafilaktoidne reakcije (uključujući zastoj disanja
i anafilaktoidni šok).
Odložene anafilaktoidne ili druge idiosinkratske reakcije (nekoliko sati
do nekoliko dana) su rijetko uočavane (vidjeti dio 4.4). Većina
neželjenih dejstava je bila blagog do umjerenog intenziteta.
Neželjene reakcije na lijek uočene sa lijekom Gadovist su prikazane u
tabeli u nastavku. One su klasifikovane prema klasi sistema organa
(MedDRA). Za opisivanje određene reakcije se koriste najprikladniji
MedDRA termin i njegovi sinonimi i povezana stanja.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih studija su klasifikovane po
učestalosti.
Grupe po učestalosti su definisane prema sljedećoj terminologiji: često:
≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; rijetko: ≥1/10000 do
<1/1000. Neželjene reakcije na lijek identifikovane samo tokom
postmarketinškog praćenja i one za koje nije bilo moguće procijeniti
učestalost, su navedene pod ,,nepoznato”.
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem rangu ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene tokom kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji lijekom Gadovist
+--------------+--------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+==============+==================+=======================+==================+==================+
| Klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| sistema | | | | |
| organa | | | | |
+--------------+------------------+-----------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost/ana | | |
| imunskog | | filaktoidna | | |
| sistema | | reakcija^(∗♯) (npr. | | |
| | | anafilaktoidni | | |
| | | šok^(§)*, kolaps | | |
| | | cirkulacije^(§)*, | | |
| | | zastoj | | |
| | | disanja^(§)*, | | |
| | | bronhospazam^(§), | | |
| | | cijanoza^(§), | | |
| | | orofaringealni otok | | |
| | | ^(§)*, | | |
| | | | | |
| | | laringealni | | |
| | | edem^(§), | | |
+--------------+------------------+-----------------------+------------------+------------------+
+------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+==================+================+=======================+==================+================+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| | | hipotenzija*, | | |
| | | povišenje krvnog | | |
| | | pritiska^(§), bol u | | |
| | | grudima^(§), | | |
| | | urtikarija, | | |
| | | | | |
| | | edem lica, | | |
| | | angioedem^(§), | | |
| | | konjunktivitis^(§), | | |
| | | edem očnih kapaka, | | |
| | | crvenilo uz osjećaj | | |
| | | vrućine, | | |
| | | hiperhidroza^(§), | | |
| | | kašalj^(§), | | |
| | | kijanje^(§), | | |
| | | osjećaj pečenja na | | |
| | | koži i mukoznim | | |
| | | | | |
| | | membranama^(§), | | |
| | | bljedilo^(§)) | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica, | Gubitak | |
| nervnog | | disgeuzija | svijesti*, | |
| | | | konvulzija, | |
| sistema | | parestezija | | |
| | | | parosmija | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Zastoj rada |
| poremećaji | | | palpitacije | srca* |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Respiratorni, | | Dispnea* | | Akutni |
| torakalni i | | | | respiratorni |
| mediastinalni | | | | distres |
| | | | | sindrom (ARDS) |
| poremećaji | | | | *¹ |
| | | | | |
| | | | | Plućni edem *¹ |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Gastrointesti- | Mučnina | Povraćanje | Suva usta | |
| nalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Eritem, pruritus | | Nefrogena |
| kože i | | (uključujući | | sistemska |
| potkožnog | | generalizovani | | |
| tkiva | | pruritus), osip | | fibroza |
| | | (uključujući | | (NSF) |
| | | generalizovani, | | |
| | | makularni, | | |
| | | papularni, osip | | |
| | | | | |
| | | praćen svrabom) | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Opšti | | Reakcija na mjestu | Slabost, | |
| poremećaji i | | primjene injekcije | | |
| reakcije na | | ⁰, osjećaj vrućine | osjećaj | |
| mjestu | | | hladnoće | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
¹ Ove nuspojave su prijavljene sa i bez konteksta reakcija
preosjetljivosti.
∗Kao posljedica neželjenih reakcija, prijavljeni su životno ugrožavajući
i/ili fatalni ishodi na neželjenu reakciju
^(♯)Izuzev urtikarije, nijedan individualni simptom u kliničkim
studijama u grupi preosjetljivost/anafilaktoidna reakcija nije
prijavljen sa učestalošću većom od rijetko
^(§) Preosjetljivost/anafilaktoidne reakcije koje su identifikovane samo
tokom postmarketinškog praćenja (učestalost nije poznata).
⁰ Reakcije na mjestu primjene injekcije (razne vrste) obuhvataju
sljedeće termine: ekstravazacija na mjestu primjene injekcije, pečenje
na mjestu primjene injekcije, hladnoća na mjestu primjene injekcije,
toplota na mjestu primjene injekcije, eritem ili osip na mjestu primjene
injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene
injekcije.
Pacijenti skloni alergijama češće od drugih imaju reakcije
preosjetljivosti.
Pri primjeni lijeka Gadovist su prijavljeni izolovani slučajevi
nefrogene sistemske fibroze (NSF) (vidjeti dio 4.4)
Fluktuacije parametara renalne funkcije uključujući povišene vrijednosti
serumskog kreatinina su primijećene nakon primjene lijeka Gadovist.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu dvije kliničke studije faza I/III sa pojedinačnim doziranjem
kod 138 ispitanika uzrasta od 2-17 godina i 44 ispitanika starosti od
0-2 godine (vidjeti dio 5.1), učestalost, priroda i težina neželjenih
reakcija kod djece svih uzrasta (uključujući novorođenčad rođenu u
terminu) su u składu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih. Ovi
podaci su potvrđeni u studiji faze IV, koja je obuhvatala više od 1100
pedijatrijskih pacijenata i u toku postmarketinškog praćenja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me nezeljenadejstva@cinmed.me putem IS zdravstvene zaštite
[]
Predoziranje
Maksimalna dnevna pojedinačna doza testirana kod ljudi je 1,5 mmol
gadobutrola/kg tjelesne mase. Tokom kliničke primjene do sada nijesu
uočeni bilo kakvi znaci intoksikacije usljed predoziranja.
U slučaju predoziranja usljed nepažnje, kao mjera predostrožnosti se
preporučuje kardiovaskularno praćenje (uključujući EKG) i kontrola
funkcije bubrega.
U slučaju predoziranja kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom,
lijek Gadovist se može ukloniti hemodijalizom. Nakon 3 sesije
hemodijalize približno 98% agensa se uklanja iz tijela. Međutim, nema
dokaza da je hemodijaliza pogodna za prevenciju nefrogene sistemske
fibroze (NSF).
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: paramagnetno kontrastno sredstvo
ATC kod: V08CA09
Mehanizam dejstva
Za efekat pojačanja kontrasta, odgovoran je gadobutrol, nejonski
kompleks koji se sastoji od gadolinijuma(III) i makrocikličkog liganda
dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazaciklododekan- trisirćetne
kiseline (butrol).
Farmakodinamski efekti:
Relaksivitet gadobutrola, mjeren in vitro u humanoj krvi/plazmi pod
fiziološkim uslovima i pri klinički relevantnim jačinama polja (1,5 i
3,0 T), kreće se u rasponu 3,47 – 4,97 l/mmol/sec.
Pri kliničkim dozama, izražena relaksacija gadobutrola dovodi do
skraćenja vrijemena relaksacije protona u vodi tkiva.
Stabilnost kompleksa gadobutrola ispitivana je in vitro pri fiziološkim
uslovima (u nativnom humanom serumu, pri PH 7,4 i 37 ⁰C) tokom
vremenskog perioda od 15 dana. Količina oslobođenih gadolinijum jona
gadolinijuma iz gadobutrola, bila je ispod nivoa kvantifikacije od 0,1
mol % ukupnog gadolinijuma, što pokazuje visoku stabilnost kompleksa
gadobutrola pri uslovima testiranja.
Klinička efikasnost:
U pivotalnoj studiji faze III na jetri, prosječna osjetljivost za
detekciju lezija i klasifikaciju sumnjivih malignih lezija jetre bila je
79% kod pacijenata koji su primali lijek Gadovist kada je kombinovana
MRI prije i nakon primjene kontrasta, dok je specifičnost iznosila 81%
(analiza zasnovana na pacijentima).
U pivotalnoj studiji faze III na bubrezima, prosječna osjetljivost za
klasifikaciju malignih i benignih renalnih lezija iznosila je 91%
(analiza zasnovana na pacijentima) i 85% (analiza zasnovana na
lezijama). Prosječna specifičnost u analizi zasnovanoj na pacijentima je
bila 52%, a u analizi zasnovanoj na lezijama 82%.
Povećanje osjetljivosti iz prijekontrastnog prema kombinovanom prije i
postkontrastnom MRI za pacijente liječene lijekom Gadovist je bilo 33% u
studiji jetre (analiza zasnovana na pacijentima) i 18% u studiji bubrega
(analiza zasnovana na pacijentima kao i analiza zasnovana na lezijama).
Povećanje specifičnosti iz prijekontrastnog prema kombinovanom prije i
postkontrastnom MRI je bilo 9% u studiji jetre (analiza zasnovana na
pacijentima), a nije bilo povećanja specifičnosti za studiju bubrega
(analiza zasnovana na pacijentima kao i analiza zasnovana na lezijama).
Svi rezultati predstavljaju srednju vrijednost rezultata dobijenih u
studijama očitavanja na slijepo (eng. blinded reader studies).
U intra-individualnoj, unakrsnoj, komparativnoj studiji sa 132
pacijenata, lijek Gadovist je poređen sa gadotetrat megluminom (oba u
dozi od 0,1 mmol/kg) za vizuelizaciju cerebralnih neoplastičnih lezija.
Primarni cilj praćenja je bio da ispitanici ocjene da li daju prednost
lijeku Gadovist ili gadotetrat megluminu ne osnovu medijane procjene
„zaslijepljenih“ osoba koje su očitavale snimke.
Superiornost lijeka Gadovist je izražena p vrednošću od 0,0004.
Detaljnije, 42 pacijenta (32%) su dali prednost lijeku Gadovist, u
odnosu na 16 pacijenata (12%) koliko su dali gadotetrat megluminu. 74
pacijenta (56%) nikom nije dalo prednost.
Kao druga promjenljiva, korišćen je odnos lezija i moždanog tkiva za dva
lijeka, koji je bio statistički značajno veći kod primjene lijeka
Gadovist (p < 0,0003). Procenat povećanja je bio veći sa lijekom
Gadovist (p < 0,0003) u odnosu na gadotetrat meglumin, sa statistički
zanačajnom razlikom za „zaslijepljenog” ocjenjivača.
Viša srednja vrijednost za CNR (contrast-to-noise ratio) je takođe
zabilježena kod lijeka Gadovist (129) u odnosu na gadotetram meglumin
(98). Razlika nije bila statistički značajna.
U ispitivanju koje je dizajnirano kao intra-individualno, ukršteno
poređenje, gadobutrol u redukovanoj dozi od 0,075 mmol/kg, poređen je sa
gadoterat-megluminom u njegovoj standardnoj dozi od 0,1 mmol/kg za
kontrastom pojačano snimanje magnetnom rezonancom kod 141 pacijenta, sa
pojačanjem lezija u CNS-u na magnetnoj rezonanci uz primjenu
gadoterat-meglumina. Primarne varijable uključivale su pojačanje
kontrasta lezija, morfologiju lezija i ocrtavanje granica lezija.
Napravljeni snimci su analizirani od strane 3 nezavisne,
„zaslijepljene”osobe koje čitaju nalaze. Ne-inferiornost u odnosu na
gadoterat-meglumin, za stepen poboljšanja u odnosu na snimanje bez
kontrasta pokazana je za sve tri primarne varijable (zadržano je
najmanje 80% efekta), prema prosečnom radiologu. Srednji broj lezija
detektova uz primjenu gadobutrola (2,14) bio je sličan broju lezija
detektovanih uz primjenu gadoterata (2,06).
Pedijatrijska populacija
Sprovedene su dvije studije faze I/III sa jednokratnom dozom na 138
pedijatrijskih ispitanika sa zakazanim CE-MRI za CNS, jetru i bubrege,
ili CE-MRA i na 44 ispitanika starosti od 0-2 godine (uključujući i
novorođenčad rođenu u terminu) koji se podvrgavaju rutinskom CE-MRI
pregledu bilo kog dijela tijela. Dijagnostička efikasnost i povećanje
dijagnostičke pouzdanosti demonstrirani su za sve parametre koji su
evaluirani u studijama i nije bilo razlike između pedijatrijskih
starosnih grupa i u poređenju sa odraslima. Lijek Gadovist se dobro
podnosio u ovim studijama uz isti profil bezbjednosti za gadobutrol kao
kod odraslih osoba.
Klinička bezbjednost
U velikom međunarodnom prospektivnom neintervensijskom ispitivanju
(GARDIAN), procjenjivan je tip i učestalost neželjenih dejstava poslije
primjene lijeka Gadovist u različitim indkacijama. Populacija u kojoj je
ispitivana bezbjednost obuhvatila je 23708 pacijenata svih starosnih
grupa, uključujući i djecu (n = 1142; 4,8%) i starije (n = 4330; 18,3%,
starosti između 65 i < 80 godina i n = 526; 2,2% ≥ 80 godina). Medijana
godina je bila 51,9 godina.
Dvjesto dva pacijenta (0,9%) prijavila su ukupno 251 neželjeni događaj
(AE), dok je 170 (0,7%) prijavilo 215 događaja koji su klasifikovani kao
neželjeno dejstvo na lijek, pri čemu je velika većina (97,7%) tih
reakcija bila blaga ili umjerena po intenzitetu.
Najčešće dokumentovana neželjena dejstva na lijek bila su mučnina
(0,3%), povraćanje (0,1%) i vrtoglavica (0,1%). Udio neželjenih dejstava
bio je 0,9% kod žena i 0,6% kod muškaraca. Nijesu utvrđene razlike u
udjelu učestalosti neželjenih dejstava prema primljenoj dozi
gadobutrola. Četiri od 170 pacijenata kod kojih su se javila neželjena
dejstva, (0,02%) je doživjelo ozbiljno neželjeno dejstvo, pri čemu je
jedno neželjeno dejstvo (anafilaktički šok) završeno fatalnim ishodom.
Kod pedijatrjske populacije, neželjeni događaji su prijavljeni kod 8 od
1142 (0,7%) djeteta. Kod šestoro djece ovi neželjeni događaji su
klasifikovani su kao neželjeno dejstvo na lijek (0,5%).
Poremećaj funkcije bubrega
U prospektivnom farmakoepidemiološkom ispitivanju (GRIP), kojom je
procjenjivan potencijalni rizik za razvoj nefrogene sistemske fibroze
(NSF) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, 908 pacijenata sa
različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, primilo je standardnu,
odobrenu dozu lijeka Gadovist za CE-MRI.
Svi pacijenti, uključujući 234 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) koji nijesu primali drugo kontrastno
sredstvo na bazi gadolinijuma, praćeno je tokom perioda od 2 godine na
znakove i simptome NSF-a. Nijedan pacijent uključen u ispitivanje nije
razvio NSF.
Farmakokinetički podaci
Distribucija
Nakon intravenske primjene, gadobutrol se brzo distribuira u
ekstracelularni prostor. Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo.
Farmakokinetika gadobutrola kod ljudi je dozno proporcionalna. Do doze
od 0,4 mmol gadobutrol/kg tjelesne mase, nivo u plazmi opada nakon rane
faze distribucije. Pri dozi od 0,1 mmol gadobutrola/kg TM, prosječno je
izmjereno 0,59 mmol gadobutrola/l plazme 2 minuta nakon injekcije i 0,3
mmol gadobutrola/l plazme 60 minuta nakon injekcije.
Metabolizam
U plazmi ili urinu nijesu detektovani bilo kakvi metaboliti.
Eliminacija
U roku od dva sata preko 50%, a u roku od 12 sati preko 90% date doze se
eliminiše preko urina, sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 1,8
sati (1,3 do 2,1 sati), što je identično sa brzinom eliminacije preko
bubrega. Pri dozi od 0,1 mmol gadobutrola/kg TM, prosječno je 100,3 ±
2,6% doze bilo izlučeno u roku od 72h nakon primjene. Kod zdravih osoba,
bubrežni klirens gadobutrola je 1,1 do 1,7 ml min⁻¹ kg⁻¹ i to je
uporedivo sa bubrežnim klirensom inulina, što ukazuje na činjenicu da se
gadobutrol primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Manje od 0,1%
doze se eliminiše putem fecesa.
Karakteristike kod posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika gadobutrola je slična u pedijatrijskoj populaciji
uzrasta do 18 godina i kod odraslih (vidjeti dio 4.2).
Sprovedene su dvije studije faze I/III sa jednokratnom dozom na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta do18 godina. Izvršena je procjena
farmakokinetike kod 130 pedijatrijska pacijenta starosti od 2-18 godina,
i kod 43 pedijatrijska pacijenta starosti do 2 godine (uključujući
novorođenčad rođenu u terminu).
Pokazano je da je farmakokinetički profil (PK) gadobutrola kod djece
svih uzrasta sličan onom kod odraslih osoba, što rezultuje sličnim
vrijednostima PIK-a, ukupnog klirensa plazme (Cltot) i volumena
distribucije (Vss), kao i poluvremena eliminacije i stepena izlučivanja.
Približno 99% (vrijednost medijane) doze je pronađeno u urinu nakon 6
sati (ovaj podatak je dobijen iz uzrastne grupe od 2-18 godina).
Stariji pacijenti (od 65 godina i stariji)
Usljed fizioloških promjena bubrežne funkcije sa godinama, kod starijih
zdravih dobrovoljaca (starosti 65 i više godina) sistemska izloženost je
povećana za približno 33% (muškarci) i 54% (žene), a terminalno
poluvrijeme eliminacije za približno 33% (muškarci) i 58% (žene).
Klirens iz plazme je smanjen za približno 25% (muškarci) i 35% (žene).
Ponovno prikupljanje primijenjene doze u urinu je završeno nakon 24 h
kod svih dobrovoljaca i nije bilo razlike između starijih osoba i mlađih
zdravih dobrovoljaca.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, poluvrijeme eliminacije
gadobutrola u serumu je produženo usljed smanjene glomerularne
filtracije. Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo
produženo na 5,8 sati kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
(80 >CLCR >30 ml/min) i dodatno produženo na 17,6 sati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije koji nijesu na dijalizi (CLCR<30 ml/min).
Prosječni klirens iz seruma je bio smanjen na 0,49 ml/min/kg kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem (80>CLCR>30 ml/min) i na
0,16 ml/min/kg kod pacijenata sa teškim oštećenjem koji nijesu na
dijalizi (CLCR<30 ml/min). Potpuno prikupljanje u urinu je kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega uočeno za 72 sata.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega oko 80%
primijenjene doze je prikupljeno iz mokraće u roku od 5 dana (vidjeti
takođe djelove 4.2 i 4.4).
Kod pacijenata koji su na dijalizi, gadobutrol je skoro u potpunosti
uklonjen iz seruma nakon treće
dijalize.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljene doze i genotoksičnosti.
Ponovljena intravenska primjena u ispitivanjima reproduktivne toksčnosti
ukazivala je na kašnjenje embrionalnog razvoja kod pacova i kunića i
povećanje smrtnosti embriona kod pacova, kunića i majmuna pri nivoima
doza od 8 do 16 puta (zasnovano na površini tijela) ili 25 do 50 puta
(zasnovano na tjelesnoj masi) iznad dijagnostičkih doza kod ljudi. Nije
poznato da li se ovi efekti mogu pojaviti i u slučaju primjene samo
jedne doze.
Toksikološke studije pojedinačne i ponavljanih doza na novorođenim i
mladim pacovima nijesu dale podatke koji bi ukazivali na specifičan
rizik upotrebe ovog lijeka kod djece svih uzrasta, uključujući
novorođenčad rođenu u terminu, kao i odojčad.
Manje od 0,1% primijenjene doze radioaktivnog gadobutrola primijenjenog
intravenski kod ženki pacova u laktaciji je prenijet novorođenčadi preko
mlijeka.
Kod pacova je nađeno da je resorpcija nakon oralne primjene veoma mala i
da je iznosila oko 5% na osnovu količine doze koja je izlučena u urinu.
U pretkliničkim farmakološkim studijama kardiovaskularne bezbjednosti, u
zavisnosti od primijenjene doze, uočeni su prolazno povećanje krvnog
pritiska i kontraktilnosti miokarda. Ovi efekti nijesu uočeni kod ljudi.
Ispitivanja uticaja na okolinu, pokazala su da prisutnost i mobilnost
kontrastnih sredstava na bazi gadolinujuma imaju potencijal za
distribuciju u površinske vode, a moguće i u podzemne vode.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Kalcijum natrijum butrol Trometamol Hlorovodonična kiselina 1N Voda za
injekcije.
Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, lijek Gadovist se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Sav rastvor za injekcije koji se ne iskoristi za jedan pregled se mora
odbaciti. Hemijska i fizička stabilnost tokom korišćenja je pokazana
tokom 24 sata pri temperaturi od 20°C do 25°C. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, proizvod treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah,
vrijeme čuvanja tokom korišćenja i uslovi prije korišćenja su
odgovornost korisnika i normalno ne bi bili duži od 24 sata na 2°C do 8
°C, osim ako je otvaranje izvršeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičkim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih mjera opreza za čuvanje. Neiskorišćen sadržaj treba
odbaciti.
Posebne mjere opreza za čuvanje za lijeka Gadovist nakon prvog otvaranja
su opisane u dijelu 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
1. Stakleni napunjeni injekcioni špric
5 napunjenih špriceva sa 7,5 ml rastvora za injekciju
Cilindar: bezbojno staklo tip I, silikonizovano emulzijom silikonskog
ulja Čep klipa: hlorbutil elastomer, tip I, silikonizovan silikonskim
uljem Zatvarač: hlorbutil elastomer, tip I
Luerov adapter: polisulfon Sigurnosni zatvarač: polipropilen
2. Plastični napunjeni injekcioni špric
Napunjeni injekcioni špric zapremine 10 ml (cikloolefin polimer) sa
čepom klipa (silikonizirani brombutil) i zatvaračem vrha šprica
(termoplastični elastomer)
3. 10 bočica sa 30 ml rastvora za injekciju.
Bočica za injekcije: bezbojno staklo tip I Čep: hlorbutil elastomer, tip
I
Kapica: čisti aluminijum sa unutrašnjim i spoljašnjim lakom, sa obojenim
poklopcem od polipropilena
Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kontrastno sredstvo koje se ne iskoristi tokom jednog pregleda se mora
odbaciti u skladu sa propisima.
Naljepnicu za praćenje broja serije i doze treba odlijepiti sa bočice
ili napunjenog injekcionog šprica i pričvrstiti u karton pacijenta da
bi se tačno moglo pratiti koje kontrasno sredstvo koje sadrži
gadolinijum je primijenjeno. Takođe treba zabilježiti i primijenjenu
dozu.
Ukoliko su u primjeni elektronski kartoni, u karton se unosi naziv
lijeka, broj serije i data doza.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gadovist, rastvor za injekciju, 1,0mmol/ml, bočica, 10x30ml:
2030/24/1434 - 3643
Gadovist, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu ,
1,0mmol/ml, napunjeni injekcioni špric, 5x7.5ml: 2030/24/1432 – 3446
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 13.03.2024. godine
9. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
NAZIV LIJEKA
Gadovist, 1,0 mmol/ml, rastvor za injekciju
INN: gadobutrol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 604,72 mg gadobutrola (što odgovara
1,0 mmol/ml gadobutrola koji
sadrži 157,25 mg gadolinijuma).
1 napunjeni injekcioni špric sa 7,5 ml sadrži 4535,4 mg gadobutrola
1 bočica sa 30 ml sadrži 18141,6 mg gadobutrola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor za injekciju.
Bistra, bezbojna do blijedo žuta tečnost. Fizičko-hemijska svojstva:
Osmolarnost na 37°C: 1603mOsm/kg H2O
Viskozitet na 37°C: 4,9 mPa·s
KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za dijagnostičku primjenu. Lijek
Gadovist je indikovan kod odraslih osoba i djece svih uzrasta
(uključujući i novorođenčad rođenu u terminu) za:
- Pojačanje kontrasta pri kranijalnom i spinalnom snimanju nuklearnom
magnetnom rezonancom (MRI).
- MRI jetre ili bubrega pojačana kontrastom kod pacijenata kod kojih
postoji velika sumnja ili dokaz o postojanju fokalnih lezija radi
klasifikovanja tih lezija kao benignih ili malignih.
- Pojačanje kontrasta pri angiografiji magnetnom rezonancom (CE-MRA).
Lijek Gadovist se takođe može koristiti i za MR snimanje patologije
cijelog tijela.
On olakšava vizualizaciju patoloških struktura ili lezija i pomaže u
diferencijaciji između zdravog i patološkog tkiva.
Lijek Gadovist treba koristiti samo onda, kada neophodne dijagnostičke
informacije nijesu dostupne tokom snimanja magnetnom rezonancom koje
nije pojačano kontrastom.
Doziranje i način primjene
Lijek Gadovist mogu da primjenjuju samo ljekari sa iskustvom u oblasti
kliničke prakse MRI.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za intravensku primjenu.
Potrebna doza se primjenjuje intravenski kao bolus injekcija. Kontrastno
pojačanje MRI može da se počne neposredno nakon toga (ubrzo nakon
injekcije u zavisnosti od sekvenci pulsa koji se koristi i protokola za
ispitivanje).
Optimalno pojačanje signala se uočava tokom prvog arterijskog prolaza za
CE-MRA i unutar perioda od oko 15 minuta nakon primijenjene injekcije
lijeka Gadovist za CNS indikacije (vrijeme zavisi od tipa lezije/tkiva).
T1- sekvence su naročito pogodne za preglede sa kontrastom.
Intravaskularnu primjenu kontrastnog sredstva treba, ako je moguće,
uraditi dok pacijent leži. Nakon primjene, pacijenta treba posmatrati
tokom najmanje pola sata, pošto iskustvo pokazuje da se većina
neželjenih reakcija javlja u tom vremenskom periodu (vidjeti dio 4.4).
Uputstvo za primjenu:
Ovaj proizvod je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Ovaj lijek prije primjene treba da se vizuelno pregleda.
Lijek Gadovist ne smije se koristiti u slučaju izrazite promijene boje,
pojave čestica u rastvoru ili ako je bočica/napunjen injekcioni špric
oštećen.
Bočice
Administraciju kontrastnih sredstva treba da obavlja kvalifikovano
osoblje sa odgovarajućim procedurama i opremom.
Sve injekcije koje dolaze u kontakt sa kontrastnim sredstvima moraju
biti sterilne.
Lijek Gadovist iz bočice treba uvući u špric neposredno prije pregleda.
Gumeni čep ne smije da se probija više od jedanput.
Ako se preparat daje pomoću automatskog injektora, pogodnost medicinskog
sredstva kojim se namjerava primjena mora da potvrdi proizvođač
medicinskog sredstva. Takođe, uvijek je neophodno pridržavati se
uputstva za primjenu medicinskog sredstva.
Napunjeni injekcioni špricevi
Napunjeni špric treba izvaditi iz pakovanja i pripremiti za injekciju
neposredno prije primjene. Kapicu sa vrha napunjenog šprica treba
skinuti neposredno prije primjene.
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu lijeka Gadovist koja
omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati na
osnovu tjelesne mase pacijenta. Preporučena doza po kilogramu tjelesne
mase, detaljno prikazana u ovom dijelu, ne smije biti prekoračena.
Odrasli
CNS indikacije:
Preporučena doza za odrasle je 0,1 mmol po kilogramu tjelesne mase
(mmol/kg TM). To je ekvivalentno 0,1 ml/kg TM za 1,0 M rastvor.
Ukoliko postoji velika klinička sumnja o postojanju lezije uprkos tome
što MRI to nije pokazao ili kada bi tačnije informacije mogle da utiču
na terapiju pacijenta, može se primijeniti dodatna injekcija do 0,2
ml/kg TM u roku od 30 minuta od prve injekcije.
Za snimanje centralnog nervnog sistema može se primijeniti doza od
najmanje 0,075 mmol gadobutrola po kilogramu tjelesne mase (što odgovara
0,075 ml gadovista po kilogramu tjelesne mase) (vidjeti dio 5.1).
MRI snimanje cijelog tijela (izuzev MRA)
Uopšteno, primjena lijeka Gadovist u dozi od 0,1ml/kg tjelesne mase je
dovoljna da odgovori na klinički zahtjev.
CE-MRA:
Snimanje jednog polja pregleda (FOV - field of view): 7,5 ml za tjelesnu
masu ispod 75 kg; 10 ml za tjelesnu masu od 75 kg i veću (što odgovara
0,1 - 0,15 mmol/kg TM).
Snimanje >1 polja pregleda (FOV - field of view): 15 ml za tjelesnu masu
ispod 75 kg; 20 ml za tjelesnu masu od 75 kg i veću (što odgovara 0,2 -
0,3 mmol/kg TM).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30
ml/min/1,73 m²) i kod pacijenata u perioperativnom periodu
transplantacije jetre, lijek Gadovist treba da se koristi samo poslije
pažljive procjene odnosa rizik/korist i ako je dijagnostička informacija
neophodna i nije dostupna iz MRI bez pojačanja kontrastom (vidjeti dio
4.4). Ako je potrebno koristiti lijek Gadovist, doza ne treba da pređe
0,1 mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne treba da se koristi više od
jedne doze. Zbog nedostatka informacija o ponovljenoj primjeni,
injekcije lijeka Gadovist ne treba ponavljati osim ako je interval
između injekcija najmanje 7 dana.
Pedijatrijska populacija
Za djecu svih uzrasta (uključujući novorođenčad rođenu u terminu)
preporučena doza za sve indikacije je 0,1 mmol gadobutrola na kilogram
tjelesne mase (što odgovara 0,1 ml lijeka Gadovist na kilogram tjelesne
mase) (vidjeti dio 4.1).
Novorođenčad uzrasta do 4 nedelje i odojčad uzrasta do godinu dana
Usljed nezrele bubrežne funkcije kod novorođenčadi do 4 nedjelje
starosti i odojčadi do godinu dana starosti, lijek Gadovist treba
primjenjivati poslije pažljive procjene doze, koja ne prelazi 0,1
mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne treba primijeniti više od jedne
doze lijeka. Zbog nedostatka informacija vezanih za ponovljeno
doziranje, primjenu injekcija lijeka Gadovist ne treba ponavljati, osim
ako je interval između injekcija najmanje 7 dana.
Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)
Smatra se da nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze. Treba biti
obazriv kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gadobutrol se ne smije koristiti intratekalno. Ozbiljni, po život opasni
i smrtni slučajevi, prvenstveno sa neurološkim reakcijama (npr. koma,
encefalopatija, napadi), prijavljeni su pri intratekalnoj upotrebi.
Pri davanju injekcije lijeka Gadovist u vene malog lumena postoji
mogućnost neželjenih dejstava kao
crvenilo ili otok.
Uobičajeni bezbjedonosni zahtjevi za snimanje magnetnom rezonancom,
naročito isključenje feromagnetskih materijala, takođe važe pri
korišćenju lijeka Gadovist.
Reakcije preosjetljivosti ili druge idiosinkratske reakcije
Kao i sa drugim intravenskim kontrastnim agensima, lijek Gadovist može
biti povezan sa anafilaktoidnom reakcijom/reakcijom preosjetljivosti ili
drugim idiosinkratskim reakcijama (npr. sindrom akutnog respiratornog
distresa/plućni edem sa i bez konteksta reakcija preosjetljivosti), koje
karakterišu kardiovaskularne, respiratorne ili kožne manifestacije, do
teških reakcija uključujući šok.
Generalno, pacijenti sa kardiovaskularnim oboljenjima su u većem riziku
od ozbiljnih ili čak i fatalnih ishoda, koji su uzrokovani reakcijama
preosjetljivosti.
Rizik od reakcija preosjetljivosti može biti povećan kod pacijenata sa:
- prethodnim reakcijama na kontrastno sredstvo
- bronhijalnom astmom u istoriji
- sklonostima alergiji
Kod pacijenata koji su skloni alergijama, odluka o primjeni lijeka
Gadovist mora da bude donešena nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik.
Većina ovih reakcija se javlja u roku od 30 minuta od trenutka primjene
lijeka Gadovista. Zbog toga se preporučuje praćenje pacijenta nakon
primjene lijeka Gadovist.
Da bi se trenutno reagovalo u hitnom slučaju reakcije preosjetljivosti
ili druge idiosinkratske reakcije, odgovarajući ljekovi i oprema za
hitne slučajeve treba da budu na dohvat ruke (vidjeti dio 4.2).
Odložene reakcije (nakon više sati ili dana) su rijetko uočene (vidjeti
dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Prije primjene lijeka Gadovist, preporučuje se skrining svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu laboratorijskih testova.
Bilo je izvještaja o nefrogenoj sistemskoj fibrozi (NSF) povezanoj sa
primjenom kontrastnih sredstava koja su sadržala gadolinijum kod
pacijenata sa akutnom ili hroničnom teškom insuficijencijom bubrega (GFR
<30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti kojima se transplantira jetra su pod
posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega visoka u
ovoj grupi.
Kako postoji mogućnost pojave NSF, kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega i kod pacijenata u perioperativnoj fazi transplantacije
jetre, lijek Gadovist treba primijeniti tek nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika i samo ukoliko su dijagnostičke informacija
neophodne, a nijesu dostupne snimanjem magnetnom rezonancom (MRI) bez
kontrasta.
Hemodijaliza neposredno poslije primjene lijeka Gadovist kod pacijenata
koji su trenutno na hemodijalizi može biti korisna za uklanjanje lijeka
Gadovist iz tijela. Ne postoje dokazi koji mogu opravdati primjenu
hemodijalize za prevenciju ili liječenje NSF kod pacijenata koji još
nijesu na hemodijalizi.
Novorođenčad i odojčad
Usljed nezrele bubrežne funkcije kod novorođenčadi starosti do 4
nedjelje i odojčadi starosti do godinu
dana, lijek Gadovist treba primjenjivati samo nakon pažljive procjene.
Starije osobe
Pošto bubrežni klirens gadobutrola može da bude umanjen kod starijih
osoba, posebno je značajno da se izvrši skrining pacijenata starosti 65
godina i starijih, na postojanje bubrežne disfunkcije.
Epileptični napadi
Kao i kod primjene drugih kontrastnih agenasa koji sadrže gadolinijum,
poseban oprez je potreban kod pacijenata sa niskim pragom za epileptične
napade.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi (računato na
osnovu prosječne doze za
osobu od 70 kg), tj. u „suštini je bez natrijuma”.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene studije interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o korišćenju kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma
uključujući gadobutrol kod trudnica su ograničeni. Gadolinijum može da
prođe kroz placentu. Nije poznato da li je izlaganje gadolinijumu
povezano sa štetnim efektima na fetus. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost pri ponovljenim visokim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Gadovist se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva njegovu primjenu.
Dojenje
Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se izlučuju u majčino
mlijeko u veoma malim količinama (vidjeti dio 5.3). Pri kliničkim dozama
se ne očekuju bilo kakvi efekti na dijete usljed male količine koja se
izlučuje u mlijeko i slabe resorpcije iz crijeva. Nastavak ili prekid
dojenja u toku 24 sata poslije primjene lijeka Gadovist treba prepustiti
odluci ljekara i majke koja doji.
Plodnost
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Gadovist ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Ukupan profil bezbjednosti lijeka Gadovist se zasniva na podacima od
preko 6300 pacijenata u kliničkim studijama i iz postmarketinškog
praćenja.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji
primaju lijek Gadovist su glavobolja, mučnina i vrtoglavica.
Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata koji primaju lijek
Gadovist su zastoj rada srca, akutni respiratorni distres sindrom /
plućni edem i teške anafilaktoidne reakcije (uključujući zastoj disanja
i anafilaktoidni šok).
Odložene anafilaktoidne ili druge idiosinkratske reakcije (nekoliko sati
do nekoliko dana) su rijetko uočavane (vidjeti dio 4.4). Većina
neželjenih dejstava je bila blagog do umjerenog intenziteta.
Neželjene reakcije na lijek uočene sa lijekom Gadovist su prikazane u
tabeli u nastavku. One su klasifikovane prema klasi sistema organa
(MedDRA). Za opisivanje određene reakcije se koriste najprikladniji
MedDRA termin i njegovi sinonimi i povezana stanja.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih studija su klasifikovane po
učestalosti.
Grupe po učestalosti su definisane prema sljedećoj terminologiji: često:
≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; rijetko: ≥1/10000 do
<1/1000. Neželjene reakcije na lijek identifikovane samo tokom
postmarketinškog praćenja i one za koje nije bilo moguće procijeniti
učestalost, su navedene pod ,,nepoznato”.
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem rangu ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene tokom kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji lijekom Gadovist
+--------------+--------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+==============+==================+=======================+==================+==================+
| Klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| sistema | | | | |
| organa | | | | |
+--------------+------------------+-----------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost/ana | | |
| imunskog | | filaktoidna | | |
| sistema | | reakcija^(∗♯) (npr. | | |
| | | anafilaktoidni | | |
| | | šok^(§)*, kolaps | | |
| | | cirkulacije^(§)*, | | |
| | | zastoj | | |
| | | disanja^(§)*, | | |
| | | bronhospazam^(§), | | |
| | | cijanoza^(§), | | |
| | | orofaringealni otok | | |
| | | ^(§)*, | | |
| | | | | |
| | | laringealni | | |
| | | edem^(§), | | |
+--------------+------------------+-----------------------+------------------+------------------+
+------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+==================+================+=======================+==================+================+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| | | hipotenzija*, | | |
| | | povišenje krvnog | | |
| | | pritiska^(§), bol u | | |
| | | grudima^(§), | | |
| | | urtikarija, | | |
| | | | | |
| | | edem lica, | | |
| | | angioedem^(§), | | |
| | | konjunktivitis^(§), | | |
| | | edem očnih kapaka, | | |
| | | crvenilo uz osjećaj | | |
| | | vrućine, | | |
| | | hiperhidroza^(§), | | |
| | | kašalj^(§), | | |
| | | kijanje^(§), | | |
| | | osjećaj pečenja na | | |
| | | koži i mukoznim | | |
| | | | | |
| | | membranama^(§), | | |
| | | bljedilo^(§)) | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica, | Gubitak | |
| nervnog | | disgeuzija | svijesti*, | |
| | | | konvulzija, | |
| sistema | | parestezija | | |
| | | | parosmija | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Zastoj rada |
| poremećaji | | | palpitacije | srca* |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Respiratorni, | | Dispnea* | | Akutni |
| torakalni i | | | | respiratorni |
| mediastinalni | | | | distres |
| | | | | sindrom (ARDS) |
| poremećaji | | | | *¹ |
| | | | | |
| | | | | Plućni edem *¹ |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Gastrointesti- | Mučnina | Povraćanje | Suva usta | |
| nalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Eritem, pruritus | | Nefrogena |
| kože i | | (uključujući | | sistemska |
| potkožnog | | generalizovani | | |
| tkiva | | pruritus), osip | | fibroza |
| | | (uključujući | | (NSF) |
| | | generalizovani, | | |
| | | makularni, | | |
| | | papularni, osip | | |
| | | | | |
| | | praćen svrabom) | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
| Opšti | | Reakcija na mjestu | Slabost, | |
| poremećaji i | | primjene injekcije | | |
| reakcije na | | ⁰, osjećaj vrućine | osjećaj | |
| mjestu | | | hladnoće | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+------------------+----------------+-----------------------+------------------+----------------+
¹ Ove nuspojave su prijavljene sa i bez konteksta reakcija
preosjetljivosti.
∗Kao posljedica neželjenih reakcija, prijavljeni su životno ugrožavajući
i/ili fatalni ishodi na neželjenu reakciju
^(♯)Izuzev urtikarije, nijedan individualni simptom u kliničkim
studijama u grupi preosjetljivost/anafilaktoidna reakcija nije
prijavljen sa učestalošću većom od rijetko
^(§) Preosjetljivost/anafilaktoidne reakcije koje su identifikovane samo
tokom postmarketinškog praćenja (učestalost nije poznata).
⁰ Reakcije na mjestu primjene injekcije (razne vrste) obuhvataju
sljedeće termine: ekstravazacija na mjestu primjene injekcije, pečenje
na mjestu primjene injekcije, hladnoća na mjestu primjene injekcije,
toplota na mjestu primjene injekcije, eritem ili osip na mjestu primjene
injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene
injekcije.
Pacijenti skloni alergijama češće od drugih imaju reakcije
preosjetljivosti.
Pri primjeni lijeka Gadovist su prijavljeni izolovani slučajevi
nefrogene sistemske fibroze (NSF) (vidjeti dio 4.4)
Fluktuacije parametara renalne funkcije uključujući povišene vrijednosti
serumskog kreatinina su primijećene nakon primjene lijeka Gadovist.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu dvije kliničke studije faza I/III sa pojedinačnim doziranjem
kod 138 ispitanika uzrasta od 2-17 godina i 44 ispitanika starosti od
0-2 godine (vidjeti dio 5.1), učestalost, priroda i težina neželjenih
reakcija kod djece svih uzrasta (uključujući novorođenčad rođenu u
terminu) su u składu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih. Ovi
podaci su potvrđeni u studiji faze IV, koja je obuhvatala više od 1100
pedijatrijskih pacijenata i u toku postmarketinškog praćenja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me nezeljenadejstva@cinmed.me putem IS zdravstvene zaštite
[]
Predoziranje
Maksimalna dnevna pojedinačna doza testirana kod ljudi je 1,5 mmol
gadobutrola/kg tjelesne mase. Tokom kliničke primjene do sada nijesu
uočeni bilo kakvi znaci intoksikacije usljed predoziranja.
U slučaju predoziranja usljed nepažnje, kao mjera predostrožnosti se
preporučuje kardiovaskularno praćenje (uključujući EKG) i kontrola
funkcije bubrega.
U slučaju predoziranja kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom,
lijek Gadovist se može ukloniti hemodijalizom. Nakon 3 sesije
hemodijalize približno 98% agensa se uklanja iz tijela. Međutim, nema
dokaza da je hemodijaliza pogodna za prevenciju nefrogene sistemske
fibroze (NSF).
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: paramagnetno kontrastno sredstvo
ATC kod: V08CA09
Mehanizam dejstva
Za efekat pojačanja kontrasta, odgovoran je gadobutrol, nejonski
kompleks koji se sastoji od gadolinijuma(III) i makrocikličkog liganda
dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazaciklododekan- trisirćetne
kiseline (butrol).
Farmakodinamski efekti:
Relaksivitet gadobutrola, mjeren in vitro u humanoj krvi/plazmi pod
fiziološkim uslovima i pri klinički relevantnim jačinama polja (1,5 i
3,0 T), kreće se u rasponu 3,47 – 4,97 l/mmol/sec.
Pri kliničkim dozama, izražena relaksacija gadobutrola dovodi do
skraćenja vrijemena relaksacije protona u vodi tkiva.
Stabilnost kompleksa gadobutrola ispitivana je in vitro pri fiziološkim
uslovima (u nativnom humanom serumu, pri PH 7,4 i 37 ⁰C) tokom
vremenskog perioda od 15 dana. Količina oslobođenih gadolinijum jona
gadolinijuma iz gadobutrola, bila je ispod nivoa kvantifikacije od 0,1
mol % ukupnog gadolinijuma, što pokazuje visoku stabilnost kompleksa
gadobutrola pri uslovima testiranja.
Klinička efikasnost:
U pivotalnoj studiji faze III na jetri, prosječna osjetljivost za
detekciju lezija i klasifikaciju sumnjivih malignih lezija jetre bila je
79% kod pacijenata koji su primali lijek Gadovist kada je kombinovana
MRI prije i nakon primjene kontrasta, dok je specifičnost iznosila 81%
(analiza zasnovana na pacijentima).
U pivotalnoj studiji faze III na bubrezima, prosječna osjetljivost za
klasifikaciju malignih i benignih renalnih lezija iznosila je 91%
(analiza zasnovana na pacijentima) i 85% (analiza zasnovana na
lezijama). Prosječna specifičnost u analizi zasnovanoj na pacijentima je
bila 52%, a u analizi zasnovanoj na lezijama 82%.
Povećanje osjetljivosti iz prijekontrastnog prema kombinovanom prije i
postkontrastnom MRI za pacijente liječene lijekom Gadovist je bilo 33% u
studiji jetre (analiza zasnovana na pacijentima) i 18% u studiji bubrega
(analiza zasnovana na pacijentima kao i analiza zasnovana na lezijama).
Povećanje specifičnosti iz prijekontrastnog prema kombinovanom prije i
postkontrastnom MRI je bilo 9% u studiji jetre (analiza zasnovana na
pacijentima), a nije bilo povećanja specifičnosti za studiju bubrega
(analiza zasnovana na pacijentima kao i analiza zasnovana na lezijama).
Svi rezultati predstavljaju srednju vrijednost rezultata dobijenih u
studijama očitavanja na slijepo (eng. blinded reader studies).
U intra-individualnoj, unakrsnoj, komparativnoj studiji sa 132
pacijenata, lijek Gadovist je poređen sa gadotetrat megluminom (oba u
dozi od 0,1 mmol/kg) za vizuelizaciju cerebralnih neoplastičnih lezija.
Primarni cilj praćenja je bio da ispitanici ocjene da li daju prednost
lijeku Gadovist ili gadotetrat megluminu ne osnovu medijane procjene
„zaslijepljenih“ osoba koje su očitavale snimke.
Superiornost lijeka Gadovist je izražena p vrednošću od 0,0004.
Detaljnije, 42 pacijenta (32%) su dali prednost lijeku Gadovist, u
odnosu na 16 pacijenata (12%) koliko su dali gadotetrat megluminu. 74
pacijenta (56%) nikom nije dalo prednost.
Kao druga promjenljiva, korišćen je odnos lezija i moždanog tkiva za dva
lijeka, koji je bio statistički značajno veći kod primjene lijeka
Gadovist (p < 0,0003). Procenat povećanja je bio veći sa lijekom
Gadovist (p < 0,0003) u odnosu na gadotetrat meglumin, sa statistički
zanačajnom razlikom za „zaslijepljenog” ocjenjivača.
Viša srednja vrijednost za CNR (contrast-to-noise ratio) je takođe
zabilježena kod lijeka Gadovist (129) u odnosu na gadotetram meglumin
(98). Razlika nije bila statistički značajna.
U ispitivanju koje je dizajnirano kao intra-individualno, ukršteno
poređenje, gadobutrol u redukovanoj dozi od 0,075 mmol/kg, poređen je sa
gadoterat-megluminom u njegovoj standardnoj dozi od 0,1 mmol/kg za
kontrastom pojačano snimanje magnetnom rezonancom kod 141 pacijenta, sa
pojačanjem lezija u CNS-u na magnetnoj rezonanci uz primjenu
gadoterat-meglumina. Primarne varijable uključivale su pojačanje
kontrasta lezija, morfologiju lezija i ocrtavanje granica lezija.
Napravljeni snimci su analizirani od strane 3 nezavisne,
„zaslijepljene”osobe koje čitaju nalaze. Ne-inferiornost u odnosu na
gadoterat-meglumin, za stepen poboljšanja u odnosu na snimanje bez
kontrasta pokazana je za sve tri primarne varijable (zadržano je
najmanje 80% efekta), prema prosečnom radiologu. Srednji broj lezija
detektova uz primjenu gadobutrola (2,14) bio je sličan broju lezija
detektovanih uz primjenu gadoterata (2,06).
Pedijatrijska populacija
Sprovedene su dvije studije faze I/III sa jednokratnom dozom na 138
pedijatrijskih ispitanika sa zakazanim CE-MRI za CNS, jetru i bubrege,
ili CE-MRA i na 44 ispitanika starosti od 0-2 godine (uključujući i
novorođenčad rođenu u terminu) koji se podvrgavaju rutinskom CE-MRI
pregledu bilo kog dijela tijela. Dijagnostička efikasnost i povećanje
dijagnostičke pouzdanosti demonstrirani su za sve parametre koji su
evaluirani u studijama i nije bilo razlike između pedijatrijskih
starosnih grupa i u poređenju sa odraslima. Lijek Gadovist se dobro
podnosio u ovim studijama uz isti profil bezbjednosti za gadobutrol kao
kod odraslih osoba.
Klinička bezbjednost
U velikom međunarodnom prospektivnom neintervensijskom ispitivanju
(GARDIAN), procjenjivan je tip i učestalost neželjenih dejstava poslije
primjene lijeka Gadovist u različitim indkacijama. Populacija u kojoj je
ispitivana bezbjednost obuhvatila je 23708 pacijenata svih starosnih
grupa, uključujući i djecu (n = 1142; 4,8%) i starije (n = 4330; 18,3%,
starosti između 65 i < 80 godina i n = 526; 2,2% ≥ 80 godina). Medijana
godina je bila 51,9 godina.
Dvjesto dva pacijenta (0,9%) prijavila su ukupno 251 neželjeni događaj
(AE), dok je 170 (0,7%) prijavilo 215 događaja koji su klasifikovani kao
neželjeno dejstvo na lijek, pri čemu je velika većina (97,7%) tih
reakcija bila blaga ili umjerena po intenzitetu.
Najčešće dokumentovana neželjena dejstva na lijek bila su mučnina
(0,3%), povraćanje (0,1%) i vrtoglavica (0,1%). Udio neželjenih dejstava
bio je 0,9% kod žena i 0,6% kod muškaraca. Nijesu utvrđene razlike u
udjelu učestalosti neželjenih dejstava prema primljenoj dozi
gadobutrola. Četiri od 170 pacijenata kod kojih su se javila neželjena
dejstva, (0,02%) je doživjelo ozbiljno neželjeno dejstvo, pri čemu je
jedno neželjeno dejstvo (anafilaktički šok) završeno fatalnim ishodom.
Kod pedijatrjske populacije, neželjeni događaji su prijavljeni kod 8 od
1142 (0,7%) djeteta. Kod šestoro djece ovi neželjeni događaji su
klasifikovani su kao neželjeno dejstvo na lijek (0,5%).
Poremećaj funkcije bubrega
U prospektivnom farmakoepidemiološkom ispitivanju (GRIP), kojom je
procjenjivan potencijalni rizik za razvoj nefrogene sistemske fibroze
(NSF) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, 908 pacijenata sa
različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, primilo je standardnu,
odobrenu dozu lijeka Gadovist za CE-MRI.
Svi pacijenti, uključujući 234 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) koji nijesu primali drugo kontrastno
sredstvo na bazi gadolinijuma, praćeno je tokom perioda od 2 godine na
znakove i simptome NSF-a. Nijedan pacijent uključen u ispitivanje nije
razvio NSF.
Farmakokinetički podaci
Distribucija
Nakon intravenske primjene, gadobutrol se brzo distribuira u
ekstracelularni prostor. Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo.
Farmakokinetika gadobutrola kod ljudi je dozno proporcionalna. Do doze
od 0,4 mmol gadobutrol/kg tjelesne mase, nivo u plazmi opada nakon rane
faze distribucije. Pri dozi od 0,1 mmol gadobutrola/kg TM, prosječno je
izmjereno 0,59 mmol gadobutrola/l plazme 2 minuta nakon injekcije i 0,3
mmol gadobutrola/l plazme 60 minuta nakon injekcije.
Metabolizam
U plazmi ili urinu nijesu detektovani bilo kakvi metaboliti.
Eliminacija
U roku od dva sata preko 50%, a u roku od 12 sati preko 90% date doze se
eliminiše preko urina, sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 1,8
sati (1,3 do 2,1 sati), što je identično sa brzinom eliminacije preko
bubrega. Pri dozi od 0,1 mmol gadobutrola/kg TM, prosječno je 100,3 ±
2,6% doze bilo izlučeno u roku od 72h nakon primjene. Kod zdravih osoba,
bubrežni klirens gadobutrola je 1,1 do 1,7 ml min⁻¹ kg⁻¹ i to je
uporedivo sa bubrežnim klirensom inulina, što ukazuje na činjenicu da se
gadobutrol primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Manje od 0,1%
doze se eliminiše putem fecesa.
Karakteristike kod posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika gadobutrola je slična u pedijatrijskoj populaciji
uzrasta do 18 godina i kod odraslih (vidjeti dio 4.2).
Sprovedene su dvije studije faze I/III sa jednokratnom dozom na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta do18 godina. Izvršena je procjena
farmakokinetike kod 130 pedijatrijska pacijenta starosti od 2-18 godina,
i kod 43 pedijatrijska pacijenta starosti do 2 godine (uključujući
novorođenčad rođenu u terminu).
Pokazano je da je farmakokinetički profil (PK) gadobutrola kod djece
svih uzrasta sličan onom kod odraslih osoba, što rezultuje sličnim
vrijednostima PIK-a, ukupnog klirensa plazme (Cltot) i volumena
distribucije (Vss), kao i poluvremena eliminacije i stepena izlučivanja.
Približno 99% (vrijednost medijane) doze je pronađeno u urinu nakon 6
sati (ovaj podatak je dobijen iz uzrastne grupe od 2-18 godina).
Stariji pacijenti (od 65 godina i stariji)
Usljed fizioloških promjena bubrežne funkcije sa godinama, kod starijih
zdravih dobrovoljaca (starosti 65 i više godina) sistemska izloženost je
povećana za približno 33% (muškarci) i 54% (žene), a terminalno
poluvrijeme eliminacije za približno 33% (muškarci) i 58% (žene).
Klirens iz plazme je smanjen za približno 25% (muškarci) i 35% (žene).
Ponovno prikupljanje primijenjene doze u urinu je završeno nakon 24 h
kod svih dobrovoljaca i nije bilo razlike između starijih osoba i mlađih
zdravih dobrovoljaca.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, poluvrijeme eliminacije
gadobutrola u serumu je produženo usljed smanjene glomerularne
filtracije. Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo
produženo na 5,8 sati kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
(80 >CLCR >30 ml/min) i dodatno produženo na 17,6 sati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije koji nijesu na dijalizi (CLCR<30 ml/min).
Prosječni klirens iz seruma je bio smanjen na 0,49 ml/min/kg kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem (80>CLCR>30 ml/min) i na
0,16 ml/min/kg kod pacijenata sa teškim oštećenjem koji nijesu na
dijalizi (CLCR<30 ml/min). Potpuno prikupljanje u urinu je kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega uočeno za 72 sata.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega oko 80%
primijenjene doze je prikupljeno iz mokraće u roku od 5 dana (vidjeti
takođe djelove 4.2 i 4.4).
Kod pacijenata koji su na dijalizi, gadobutrol je skoro u potpunosti
uklonjen iz seruma nakon treće
dijalize.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljene doze i genotoksičnosti.
Ponovljena intravenska primjena u ispitivanjima reproduktivne toksčnosti
ukazivala je na kašnjenje embrionalnog razvoja kod pacova i kunića i
povećanje smrtnosti embriona kod pacova, kunića i majmuna pri nivoima
doza od 8 do 16 puta (zasnovano na površini tijela) ili 25 do 50 puta
(zasnovano na tjelesnoj masi) iznad dijagnostičkih doza kod ljudi. Nije
poznato da li se ovi efekti mogu pojaviti i u slučaju primjene samo
jedne doze.
Toksikološke studije pojedinačne i ponavljanih doza na novorođenim i
mladim pacovima nijesu dale podatke koji bi ukazivali na specifičan
rizik upotrebe ovog lijeka kod djece svih uzrasta, uključujući
novorođenčad rođenu u terminu, kao i odojčad.
Manje od 0,1% primijenjene doze radioaktivnog gadobutrola primijenjenog
intravenski kod ženki pacova u laktaciji je prenijet novorođenčadi preko
mlijeka.
Kod pacova je nađeno da je resorpcija nakon oralne primjene veoma mala i
da je iznosila oko 5% na osnovu količine doze koja je izlučena u urinu.
U pretkliničkim farmakološkim studijama kardiovaskularne bezbjednosti, u
zavisnosti od primijenjene doze, uočeni su prolazno povećanje krvnog
pritiska i kontraktilnosti miokarda. Ovi efekti nijesu uočeni kod ljudi.
Ispitivanja uticaja na okolinu, pokazala su da prisutnost i mobilnost
kontrastnih sredstava na bazi gadolinujuma imaju potencijal za
distribuciju u površinske vode, a moguće i u podzemne vode.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Kalcijum natrijum butrol Trometamol Hlorovodonična kiselina 1N Voda za
injekcije.
Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, lijek Gadovist se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Sav rastvor za injekcije koji se ne iskoristi za jedan pregled se mora
odbaciti. Hemijska i fizička stabilnost tokom korišćenja je pokazana
tokom 24 sata pri temperaturi od 20°C do 25°C. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, proizvod treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah,
vrijeme čuvanja tokom korišćenja i uslovi prije korišćenja su
odgovornost korisnika i normalno ne bi bili duži od 24 sata na 2°C do 8
°C, osim ako je otvaranje izvršeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičkim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih mjera opreza za čuvanje. Neiskorišćen sadržaj treba
odbaciti.
Posebne mjere opreza za čuvanje za lijeka Gadovist nakon prvog otvaranja
su opisane u dijelu 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
1. Stakleni napunjeni injekcioni špric
5 napunjenih špriceva sa 7,5 ml rastvora za injekciju
Cilindar: bezbojno staklo tip I, silikonizovano emulzijom silikonskog
ulja Čep klipa: hlorbutil elastomer, tip I, silikonizovan silikonskim
uljem Zatvarač: hlorbutil elastomer, tip I
Luerov adapter: polisulfon Sigurnosni zatvarač: polipropilen
2. Plastični napunjeni injekcioni špric
Napunjeni injekcioni špric zapremine 10 ml (cikloolefin polimer) sa
čepom klipa (silikonizirani brombutil) i zatvaračem vrha šprica
(termoplastični elastomer)
3. 10 bočica sa 30 ml rastvora za injekciju.
Bočica za injekcije: bezbojno staklo tip I Čep: hlorbutil elastomer, tip
I
Kapica: čisti aluminijum sa unutrašnjim i spoljašnjim lakom, sa obojenim
poklopcem od polipropilena
Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kontrastno sredstvo koje se ne iskoristi tokom jednog pregleda se mora
odbaciti u skladu sa propisima.
Naljepnicu za praćenje broja serije i doze treba odlijepiti sa bočice
ili napunjenog injekcionog šprica i pričvrstiti u karton pacijenta da
bi se tačno moglo pratiti koje kontrasno sredstvo koje sadrži
gadolinijum je primijenjeno. Takođe treba zabilježiti i primijenjenu
dozu.
Ukoliko su u primjeni elektronski kartoni, u karton se unosi naziv
lijeka, broj serije i data doza.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gadovist, rastvor za injekciju, 1,0mmol/ml, bočica, 10x30ml:
2030/24/1434 - 3643
Gadovist, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu ,
1,0mmol/ml, napunjeni injekcioni špric, 5x7.5ml: 2030/24/1432 – 3446
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 13.03.2024. godine
9. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine