Gabapreg uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Gabapreg, 50 mg, kapsula, tvrda
Gabapreg, 75 mg, kapsula, tvrda
Gabapreg, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gabapreg, 50 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Gabapreg, 75 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Gabapreg, 150 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Gabapreg, 50 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
bijele kapice, sa oznakom "50" na tijelu kapsule.
Gabapreg, 75 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
narandžaste kapice, sa oznakom „75“ na tijelu kapsule.
Gabapreg, 150 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
bijele kapice, sa oznakom "150" na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Gabapreg je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Gabapreg se primjenjuje kod odraslih osoba kao adjuvantna terapija
parcijalnih konvulzija, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Gabapreg je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze.
Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti
lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3 do 7
dana, a ukoliko je potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije
dodatnog intervala od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze.
Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti
lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju
dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Dozni opsjeg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem trebalo bi redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku.
Pošto je klirens pregabalina direktno proporcionalan sa klirensom
kreatinina (vidjeti dio 5.2), smanjenje doze kod pacijenata sa
kompromitovanom funkcijom bubrega mora biti individualizovano prema
vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr), kao što je navedeno u Tabeli
1, uz pomoć sljedeće formule:
1,23 x [140-uzrast (godine)] x tjelesna masa (kg)
CLcr (mL/min) = _______________________________________ (x 0.85 za žene)
Koncentracija kreatinina u serumu (mikromol/L)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvoročasovnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Klirens | Ukupna dnevna doza pregabalina^(∗) | Režim doziranja |
| kreatinina | | |
| (CLcr) (mL/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi.
+ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gabapreg kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usljed smanjene funkcije bubrega (vidjeti dio Oštećenje funkcije
bubrega).
Način primjene
Lijek Gabapreg se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Gabapreg je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Efekti povezani sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne.
Prekid terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja
tih simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka (engl.
withdrawal symptoms). Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta treba o tome obavijestiti na
početku terapije.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Ako treba prekinuti liječenje pregabalinom, preporučuje se postepen
prekid tokom najmanje nedejelju dana nezavisno od indikacie.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
bi se moglo pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog
poremećaja. To treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za
liječenje ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Zabilježeni su slučajevi teške respiratorne depresije povezane sa
primjenom pregabalina. Rizik od pojave ove teške neželjene reakcije može
biti povećan kod pacijenata sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornom ili neurološkom bolešću, oštećenjem funkcije bubrega,
istovremene primjene depresora CNS-a i starijih pacijenata. Kod ovih
pacijenata mogu biti potrebne korekcije doze (vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećan rizik i kod upotrebe pregabalina.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjena funkcija donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenom funkcijom donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih
pacijenata).
Istovremena primjena sa opioidima
Savjetuje se oprez prilikom propisivanja pregabalina istovremeno sa
opioidima jer postoji rizik od depresije CNS-a (vidjeti dio 4.5). U
anamnestičkoj studiji kod pacijenata koji su primjenjivali opioide
zabilježen je povećan rizik od smrtnog ishoda povezanog sa opioidima kod
pacijenata koji su istovremeno uzimali i pregabalin u odnosu na
pacijente koji su primjenjivali samo opioide (prilagođeni odnos
vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR) 1,68 [95% CI, 1,19 –
2,36]). Ovaj povećan rizik zabilježen je prilikom primjene malih doza
pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 – 2,22]) i uočen je trend
porasta rizika prilikom primjene velikih doza pregabalina (> 300 mg, aOR
2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost čak i pri terapijskim
dozama.Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe
lijeka i zavisnosti. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod
pacijenata sa istorijom zloupotrebe supstanci koje izazivaju zavisnost i
takve pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogrešne
upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti od pregabalina (prijavljeni su
slučajevi razvoja tolerancije, povećanja doze i kompulzivne potrebe za
lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, su rijetko prijavljene pri terapiji
pregabalinom. Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba upozoriti na
znakove i simptome ovih kožnih reakcija i pažljivo pratiti. Ukoliko se
jave simptomi ili zankovi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu
pregabalina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju
(po potrebi).
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija
Primjena lijeka pregabalin u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
znatna urođena oštećenja kod
nerođenog djeteta. Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće
osim ako korist liječenja za
majku jasno prevazilazi mogući rizik za plod. Žene u reproduktivnom
periodu moraju koristiti efikasnu
kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vjezuje se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gorenavedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojave respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih pacijenata
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pošto je mogući rizik kod ljudi nepoznat, kod žena u reproduktivnom
periodu moraju se koristiti efektivne kontraceptivne mjere.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi pregabalina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3~~)~~
Pregabalin prolazi kroz placentu kod miševa (vidjeti dio 5.3).
Pregabalin može proći kroz placentu kod
ljudi.. ~~Potencijalni rizik za ljude nije poznat.~~
Lijek Gabapreg se ne smije koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to
neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
plod).
Ozbiljne urođene anomalije
Podaci iz nordijskog opservacijskog ispitivanja koje je obuhvatilo više
od 2700 trudnoća izloženih
pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću prevalencu ozbiljnih
urođenih anomalija među
pedijatrijskom populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženom
pregabalinu u poredjenju sa
populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih anomalija među pedijatrijskom populacijom
izloženom pregabalinu u
prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u poredjenju sa neizloženom
populacijom (prilagođeni odnos
prevalence 95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u
poredjenju sa populacijom izloženom
lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu (1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih anomalija pokazale su veći rizik za nastanak
anomalijanervnog sistema , oka,
orofacijalnih rascjepa, urinarnih anomalija i genitalnih anomalija, ali
brojčani podaci su bili mali i
procjene neprecizne.
Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije
neophodno (ako korist liječenja za
majku jasno prevazilazi mogući rizik za plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenčad /odojčad nije poznato. Odluka o tome da li
da se prekine dojenje ili da se prekine terapija pregabalinom mora se
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije pregabalinom za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nisu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Ispitivanje plodnosti na ženkama pacova pokazalo je neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Ispitivanja plodnosti na mužjacima pacova pokazala
su neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Gabapreg može da ima slab ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Gabapreg može da izazove vrtoglavicu i pospanost i samim tim može
da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito pospanosti (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije prijavljene postmarketinški su uključene u tabeli u
nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije
Česte Nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremene Neutropenija
Poremećaji imunskog sistema
Povremene Preosjetljivost
Rijetke Angioedem, alergijska reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česte Povećan apetit
Povremene Anoreksija, hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji
Česte Euforija, konfuzija, razdražljivost, dezorijentacija, nesanica,
smanjen libido
Povremene Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, depresija,
depresivno raspoloženje, povišeno raspoloženje, agresija,
promjene raspoloženja, depersonalizacija, poteškoće sa
izražavanjem, neuobičajeni snovi, povećan libido,
anorgazmija, apatija
Rijetke Dezinhibicija,suicidalno ponašanje,suicidalne ideje
Poremećiji nervnog sistema
Veoma česte Vrtoglavica, pospanost, glavobolja
Česte Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, dizartrija,
amnezija, poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje,
parestezija, hipoestezija, sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija
Povremene Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, psihomotorna
hiperaktivnost, diskinezija, posturalna vrtoglavica,
intencioni tremor, nistagmus, kognitivni poremećaj,
poremećaj mentalnih sposobnosti, poremećaj govora,
hiporefleksija, hiperestezija,
osjećaj žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti
Rijetke Konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, parkinsonizam
Poremećaji oka
Česte Zamućen vid, diplopija
Povremene Gubitak perifernog vida, poremećaj vida, oticanje oka,
suženje vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku,
astenopija, fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka
Rijetke Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena
percepcija dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina
Poremećaji uha i labirinta
Česte Vertigo
Povremene Hiperakuzija
Kardiološki poremećaji
Povremene Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna
bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija
Rijetke Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija
Vaskularni poremećaji
Povremene Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila
praćeni
osjećajem vrućine, hladnoća perifernih djelova tijela
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis,
hrkanje,
suvoća sluzokože nosa
Rijetke Plućni edem, stezanje u grlu
Nepoznate Respiratorna depresija
Gastrointestinalni poremećaji
Česte Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija,
distenzija abdomena, suvoća usta
Povremene Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje
pljuvačke,
hipoestezija oralne sluzokože
Rijetke Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija
Hepatobilijarni poremećaji
Povremene Povećane vrijednosti enzima jetre*
Rijetke Žutica
Veoma rijetke Insuficijencija jetre, hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremene Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab
Rijetke Stevens Johnson-ov sindrom, hladan znoj, toksična epidermalna
nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Česte Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima,
cervikalni spazam
Povremene Oticanje zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu,
ukočenost
mišića
Rijetke Rabdomioliza
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremene Inkontinencija urina, dizurija
Rijetke Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Česte Erektilna disfunkcija
Povremene Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bol
u
dojkama
Rijetke Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česte Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva,
neuobičajeni osjećaji, zamor
Povremene Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol,
pireksija,
žeđ, jeza, astenija
Ispitivanja
Česte Povećana tjelesna masa
Povremene Povećane vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, povećane
koncentracije glukoze u krvi, smanjen broj trombocita, povećane
koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u
krvi, smanjena tjelesna masa
Rijetke Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
* Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata opaženi su simptomi obustave primjene lijeka (engl.
withdrawal symptoms). Zabilježene su sljedeće reakcije: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
konvulzije, nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta o tome treba obavijestiti na
početku terapije.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa ili bez sekundarne
generalizacije (studija efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 12
nedjelja kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; studija
efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 14 dana kod pacijenata uzrasta
od 1 mjeseca do manje od 4 godine, n=175; studija koja ispituje
farmakokinetiku i podnošljivost, n=65; i dvije jednogodišnje otvorene
studije praćenja bezbjednosti, n=54 i n=431) bio je sličan onom koji je
primijećen u studijama sa odraslim pacijentima sa epilepsijom. Najčešći
neželjeni događaji zabilježeni u studiji sa pregabalinom u trajanju od
12 nedjelja bili su pospanost, pireksija, infekcija gornjeg dijela
respiratornog trakta, povećan apetit, povećana tjelesna masa i
nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji zabilježeni u studiji sa
pregabalinom u trajanju od 14 dana bili su pospanost, infekcija gornjeg
dijela respiratornog trakta i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i
5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC šifra: N03AX16
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoinskaa kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda terapije.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nisu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na terapiju je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) sa parcijalnim
konvulzijama neželjeni događaji su bili slični onima koji su primijećeni
kod odraslih. Rezultati placebom kontrolisane studije u trajanju od 12
nedjelja kod 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina i
placebom kontrolisane studije u trajanju od 14 dana kod 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine,
kojom su ispitivani efikasnost i bezbjednost pregabalina kao adjuvantne
terapije parcijalnih konvulzija, i dvije jednogodišnje otvorene studije
praćenja bezbjednosti kod 54 i 431 pedijatrijska pacijenta sa
epilepsijom uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina ukazuju da su se neželjeni
događaji pireksija i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta češće
javljali nego u studijama kod odraslih pacijenata sa epilepsijom
(vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali
pregabalin u dozi 2,5 mg/kg/dan (maksimalno 150 mg/dan), pregabalin u
dozi 10 mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo. Procenat
ispitivanih pacijenata kod kojih je došlo do najmanje 50% smanjenja
parcijalnih konvulzija u odnosu na početne vrijednosti bio je 40,6%
ispitivanih pacijenata koji su primali pregabalin u dozi 10 mg/kg/dan
(p=0,0068 u odnosu na placebo), 29,1% ispitivanih pacijenata koji su
primali pregabalin u dozi 2,5 mg/kg/dan (p=0,2600 u odnosu na placebo) i
22,6% ispitivanih pacijenata koji su primali placebo.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi 7 mg/kg/dan, pregabalin u dozi 14 mg/kg/dan ili
placebo. Medijana učestalosti konvulzija tokom 24 sata na početku
ispitivanja i prilikom posljednje posjete je iznosila 4,7 i 3,8 za
pregabalin u dozi 7 mg/kg/dan; 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi 14
mg/kg/dan odnosno 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi 14
mg/kg/dan je značajno smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih konvulzija u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena
pregabalina u dozi 7 mg/kg/dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U 12-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
primarno generaliziranim
toničko-kloničkim napadima, 219 ispitanih pacijenata (uzrasta od 5 do 65
godina, od kojih je njih 66 bilo u zrasta od 5 do 16 godina) primalo je
pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan (maksimalno 300 mg na dan),
10 mg/kg na dan (maksimalno 600 mg na dan) ili placebo kao dodatnu
terapiju. Procenat ispitanih pacijenata sa najmanje 50%-tnim smanjenjem
stope primarno generaliziranih toničko-kloničkih napada iznosio je
41,3% za pregabalin primijenjen u dozi od 5 mg/kg na dan, 38,9% za
pregabalin primijenjen u dozi od
10 mg/kg na dan i placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma vezano za generalizovani anksiozni poremećaj, prema
skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku
prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A u odnosu na početne vrijednosti. U
kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je češće
kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji su
primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje
vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko
3600 pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno
je kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže je slična kod zdravih
dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike i
pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne i više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost pregabalina
poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze. Poslije
ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od 24 do 48
sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen resorpcije
što dovodi do smanjenja Cmax za oko 25-30% i odlaže tmax za oko 2,5
sata. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema klinički značajan
uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina poslije
oralne primjene iznosi oko 0,56 L/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Prosječno poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 sata. Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmerni klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela
1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se da oštećena
funkcija jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (uzrasne grupe: 1 do 23 mjeseca, 2 do 6 godina, 7 do 11
godina i 12 do 16 godina) pri nivoima doza od 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg
dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina natašte kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme do postizanja najveće koncentracije u plazmi je bilo
slično u svim uzrasnim grupama i nastupilo je 30 minuta do 2 sata nakon
doze.
Parametri Cmax i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30%
kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg zbog
povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente, u
poređenju sa pacijentima čija je tjelesna masa ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku oko 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i 4 do 6 sati kod
onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija kompromitovana
usljed starosti (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg na svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentracije lijeka u plazmi majke u stanju ravnoteže. Procijenjena
doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam odojčeta (uz
pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 mL/kg/dan) iznosila bi 0,31
mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno 0,62 mg/kg/dan
kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove procijenjene doze
iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u mg/kg koju majka
prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5
puta u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena dejstva
na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su reverzibilna
i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske
izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim procesima
na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra da ova
dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza testova in vitro i in vivo, pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena povećana
učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod srednje izloženosti
kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti hemangiosarkoma pri
izloženosti velikim dozama. Stvaranje negenotoksičnih tumora indukovano
pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na trombocitima i sa tim
udruženu proliferaciju ćelija endotela. Ovakve promjene trombocita nisu
prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi na osnovu podataka iz kratkotrajne
i ograničenih podataka iz dugotrajne kliničke primjene. Nema dokaza koji
ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova.
Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri izlaganju terapijskim dozama,
postojali su dokazi o kliničkim znakovima dejstva na CNS u smislu
hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesne promjene u rastu (prolazne
supresije porasta tjelesne mase). Zapažena su i dejstva na menstrualni
ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske izloženosti kod ljudi.
Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih pacova nakon
1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u odnosu na terapijsku
izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to dejstvo više
nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Gabapreg, 50 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 3
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
Gabapreg, 75 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 3
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
Gabapreg, 150 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 1
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Gabapreg, 50 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
9 blistera (ukupno 90 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Gabapreg, 75 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa14 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
4 blistera (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Gabapreg, 150 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa14 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
4 blistera (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul.Svetozara Markovića br. 46,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gabapreg, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 90 kapsula, tvrdih:
2030/23/3802 - 1369
Gabapreg, kapsula, tvrda, 75 mg, 56 kapsula, tvrdih: 2030/23/3803 - 1368
Gabapreg, kapsula, tvrda, 150 mg, 56 kapsula, tvrdih: 2030/23/3804 -
1370
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Gabapreg, 50 mg, kapsula, tvrda
Gabapreg, 75 mg, kapsula, tvrda
Gabapreg, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gabapreg, 50 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Gabapreg, 75 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Gabapreg, 150 mg: Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Gabapreg, 50 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
bijele kapice, sa oznakom "50" na tijelu kapsule.
Gabapreg, 75 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
narandžaste kapice, sa oznakom „75“ na tijelu kapsule.
Gabapreg, 150 mg: Tvrde neprovidne želatinske kapsule bijelog tijela i
bijele kapice, sa oznakom "150" na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Gabapreg je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Gabapreg se primjenjuje kod odraslih osoba kao adjuvantna terapija
parcijalnih konvulzija, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Gabapreg je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze.
Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti
lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3 do 7
dana, a ukoliko je potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije
dodatnog intervala od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze.
Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti
lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju
dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Dozni opsjeg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem trebalo bi redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku.
Pošto je klirens pregabalina direktno proporcionalan sa klirensom
kreatinina (vidjeti dio 5.2), smanjenje doze kod pacijenata sa
kompromitovanom funkcijom bubrega mora biti individualizovano prema
vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr), kao što je navedeno u Tabeli
1, uz pomoć sljedeće formule:
1,23 x [140-uzrast (godine)] x tjelesna masa (kg)
CLcr (mL/min) = _______________________________________ (x 0.85 za žene)
Koncentracija kreatinina u serumu (mikromol/L)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvoročasovnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Klirens | Ukupna dnevna doza pregabalina^(∗) | Režim doziranja |
| kreatinina | | |
| (CLcr) (mL/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi.
+ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gabapreg kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usljed smanjene funkcije bubrega (vidjeti dio Oštećenje funkcije
bubrega).
Način primjene
Lijek Gabapreg se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Gabapreg je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Efekti povezani sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne.
Prekid terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja
tih simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka (engl.
withdrawal symptoms). Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta treba o tome obavijestiti na
početku terapije.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Ako treba prekinuti liječenje pregabalinom, preporučuje se postepen
prekid tokom najmanje nedejelju dana nezavisno od indikacie.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
bi se moglo pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog
poremećaja. To treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za
liječenje ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Zabilježeni su slučajevi teške respiratorne depresije povezane sa
primjenom pregabalina. Rizik od pojave ove teške neželjene reakcije može
biti povećan kod pacijenata sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornom ili neurološkom bolešću, oštećenjem funkcije bubrega,
istovremene primjene depresora CNS-a i starijih pacijenata. Kod ovih
pacijenata mogu biti potrebne korekcije doze (vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećan rizik i kod upotrebe pregabalina.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjena funkcija donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenom funkcijom donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih
pacijenata).
Istovremena primjena sa opioidima
Savjetuje se oprez prilikom propisivanja pregabalina istovremeno sa
opioidima jer postoji rizik od depresije CNS-a (vidjeti dio 4.5). U
anamnestičkoj studiji kod pacijenata koji su primjenjivali opioide
zabilježen je povećan rizik od smrtnog ishoda povezanog sa opioidima kod
pacijenata koji su istovremeno uzimali i pregabalin u odnosu na
pacijente koji su primjenjivali samo opioide (prilagođeni odnos
vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR) 1,68 [95% CI, 1,19 –
2,36]). Ovaj povećan rizik zabilježen je prilikom primjene malih doza
pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 – 2,22]) i uočen je trend
porasta rizika prilikom primjene velikih doza pregabalina (> 300 mg, aOR
2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost čak i pri terapijskim
dozama.Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe
lijeka i zavisnosti. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod
pacijenata sa istorijom zloupotrebe supstanci koje izazivaju zavisnost i
takve pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogrešne
upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti od pregabalina (prijavljeni su
slučajevi razvoja tolerancije, povećanja doze i kompulzivne potrebe za
lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, su rijetko prijavljene pri terapiji
pregabalinom. Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba upozoriti na
znakove i simptome ovih kožnih reakcija i pažljivo pratiti. Ukoliko se
jave simptomi ili zankovi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu
pregabalina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju
(po potrebi).
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija
Primjena lijeka pregabalin u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
znatna urođena oštećenja kod
nerođenog djeteta. Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće
osim ako korist liječenja za
majku jasno prevazilazi mogući rizik za plod. Žene u reproduktivnom
periodu moraju koristiti efikasnu
kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vjezuje se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gorenavedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojave respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih pacijenata
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pošto je mogući rizik kod ljudi nepoznat, kod žena u reproduktivnom
periodu moraju se koristiti efektivne kontraceptivne mjere.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi pregabalina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3~~)~~
Pregabalin prolazi kroz placentu kod miševa (vidjeti dio 5.3).
Pregabalin može proći kroz placentu kod
ljudi.. ~~Potencijalni rizik za ljude nije poznat.~~
Lijek Gabapreg se ne smije koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to
neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
plod).
Ozbiljne urođene anomalije
Podaci iz nordijskog opservacijskog ispitivanja koje je obuhvatilo više
od 2700 trudnoća izloženih
pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću prevalencu ozbiljnih
urođenih anomalija među
pedijatrijskom populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženom
pregabalinu u poredjenju sa
populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih anomalija među pedijatrijskom populacijom
izloženom pregabalinu u
prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u poredjenju sa neizloženom
populacijom (prilagođeni odnos
prevalence 95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u
poredjenju sa populacijom izloženom
lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu (1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih anomalija pokazale su veći rizik za nastanak
anomalijanervnog sistema , oka,
orofacijalnih rascjepa, urinarnih anomalija i genitalnih anomalija, ali
brojčani podaci su bili mali i
procjene neprecizne.
Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije
neophodno (ako korist liječenja za
majku jasno prevazilazi mogući rizik za plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenčad /odojčad nije poznato. Odluka o tome da li
da se prekine dojenje ili da se prekine terapija pregabalinom mora se
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije pregabalinom za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nisu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Ispitivanje plodnosti na ženkama pacova pokazalo je neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Ispitivanja plodnosti na mužjacima pacova pokazala
su neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Gabapreg može da ima slab ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Gabapreg može da izazove vrtoglavicu i pospanost i samim tim može
da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena dejstva
su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito pospanosti (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije prijavljene postmarketinški su uključene u tabeli u
nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije
Česte Nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremene Neutropenija
Poremećaji imunskog sistema
Povremene Preosjetljivost
Rijetke Angioedem, alergijska reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česte Povećan apetit
Povremene Anoreksija, hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji
Česte Euforija, konfuzija, razdražljivost, dezorijentacija, nesanica,
smanjen libido
Povremene Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, depresija,
depresivno raspoloženje, povišeno raspoloženje, agresija,
promjene raspoloženja, depersonalizacija, poteškoće sa
izražavanjem, neuobičajeni snovi, povećan libido,
anorgazmija, apatija
Rijetke Dezinhibicija,suicidalno ponašanje,suicidalne ideje
Poremećiji nervnog sistema
Veoma česte Vrtoglavica, pospanost, glavobolja
Česte Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, dizartrija,
amnezija, poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje,
parestezija, hipoestezija, sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija
Povremene Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, psihomotorna
hiperaktivnost, diskinezija, posturalna vrtoglavica,
intencioni tremor, nistagmus, kognitivni poremećaj,
poremećaj mentalnih sposobnosti, poremećaj govora,
hiporefleksija, hiperestezija,
osjećaj žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti
Rijetke Konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, parkinsonizam
Poremećaji oka
Česte Zamućen vid, diplopija
Povremene Gubitak perifernog vida, poremećaj vida, oticanje oka,
suženje vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku,
astenopija, fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka
Rijetke Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena
percepcija dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina
Poremećaji uha i labirinta
Česte Vertigo
Povremene Hiperakuzija
Kardiološki poremećaji
Povremene Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna
bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija
Rijetke Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija
Vaskularni poremećaji
Povremene Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila
praćeni
osjećajem vrućine, hladnoća perifernih djelova tijela
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis,
hrkanje,
suvoća sluzokože nosa
Rijetke Plućni edem, stezanje u grlu
Nepoznate Respiratorna depresija
Gastrointestinalni poremećaji
Česte Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija,
distenzija abdomena, suvoća usta
Povremene Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje
pljuvačke,
hipoestezija oralne sluzokože
Rijetke Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija
Hepatobilijarni poremećaji
Povremene Povećane vrijednosti enzima jetre*
Rijetke Žutica
Veoma rijetke Insuficijencija jetre, hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremene Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab
Rijetke Stevens Johnson-ov sindrom, hladan znoj, toksična epidermalna
nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Česte Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima,
cervikalni spazam
Povremene Oticanje zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu,
ukočenost
mišića
Rijetke Rabdomioliza
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremene Inkontinencija urina, dizurija
Rijetke Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Česte Erektilna disfunkcija
Povremene Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bol
u
dojkama
Rijetke Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česte Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva,
neuobičajeni osjećaji, zamor
Povremene Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol,
pireksija,
žeđ, jeza, astenija
Ispitivanja
Česte Povećana tjelesna masa
Povremene Povećane vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, povećane
koncentracije glukoze u krvi, smanjen broj trombocita, povećane
koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u
krvi, smanjena tjelesna masa
Rijetke Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
* Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata opaženi su simptomi obustave primjene lijeka (engl.
withdrawal symptoms). Zabilježene su sljedeće reakcije: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
konvulzije, nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta o tome treba obavijestiti na
početku terapije.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa ili bez sekundarne
generalizacije (studija efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 12
nedjelja kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; studija
efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 14 dana kod pacijenata uzrasta
od 1 mjeseca do manje od 4 godine, n=175; studija koja ispituje
farmakokinetiku i podnošljivost, n=65; i dvije jednogodišnje otvorene
studije praćenja bezbjednosti, n=54 i n=431) bio je sličan onom koji je
primijećen u studijama sa odraslim pacijentima sa epilepsijom. Najčešći
neželjeni događaji zabilježeni u studiji sa pregabalinom u trajanju od
12 nedjelja bili su pospanost, pireksija, infekcija gornjeg dijela
respiratornog trakta, povećan apetit, povećana tjelesna masa i
nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji zabilježeni u studiji sa
pregabalinom u trajanju od 14 dana bili su pospanost, infekcija gornjeg
dijela respiratornog trakta i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i
5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC šifra: N03AX16
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoinskaa kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda terapije.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nisu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na terapiju je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) sa parcijalnim
konvulzijama neželjeni događaji su bili slični onima koji su primijećeni
kod odraslih. Rezultati placebom kontrolisane studije u trajanju od 12
nedjelja kod 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina i
placebom kontrolisane studije u trajanju od 14 dana kod 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine,
kojom su ispitivani efikasnost i bezbjednost pregabalina kao adjuvantne
terapije parcijalnih konvulzija, i dvije jednogodišnje otvorene studije
praćenja bezbjednosti kod 54 i 431 pedijatrijska pacijenta sa
epilepsijom uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina ukazuju da su se neželjeni
događaji pireksija i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta češće
javljali nego u studijama kod odraslih pacijenata sa epilepsijom
(vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali
pregabalin u dozi 2,5 mg/kg/dan (maksimalno 150 mg/dan), pregabalin u
dozi 10 mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo. Procenat
ispitivanih pacijenata kod kojih je došlo do najmanje 50% smanjenja
parcijalnih konvulzija u odnosu na početne vrijednosti bio je 40,6%
ispitivanih pacijenata koji su primali pregabalin u dozi 10 mg/kg/dan
(p=0,0068 u odnosu na placebo), 29,1% ispitivanih pacijenata koji su
primali pregabalin u dozi 2,5 mg/kg/dan (p=0,2600 u odnosu na placebo) i
22,6% ispitivanih pacijenata koji su primali placebo.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi 7 mg/kg/dan, pregabalin u dozi 14 mg/kg/dan ili
placebo. Medijana učestalosti konvulzija tokom 24 sata na početku
ispitivanja i prilikom posljednje posjete je iznosila 4,7 i 3,8 za
pregabalin u dozi 7 mg/kg/dan; 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi 14
mg/kg/dan odnosno 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi 14
mg/kg/dan je značajno smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih konvulzija u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena
pregabalina u dozi 7 mg/kg/dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U 12-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
primarno generaliziranim
toničko-kloničkim napadima, 219 ispitanih pacijenata (uzrasta od 5 do 65
godina, od kojih je njih 66 bilo u zrasta od 5 do 16 godina) primalo je
pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan (maksimalno 300 mg na dan),
10 mg/kg na dan (maksimalno 600 mg na dan) ili placebo kao dodatnu
terapiju. Procenat ispitanih pacijenata sa najmanje 50%-tnim smanjenjem
stope primarno generaliziranih toničko-kloničkih napada iznosio je
41,3% za pregabalin primijenjen u dozi od 5 mg/kg na dan, 38,9% za
pregabalin primijenjen u dozi od
10 mg/kg na dan i placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma vezano za generalizovani anksiozni poremećaj, prema
skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku
prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A u odnosu na početne vrijednosti. U
kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je češće
kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji su
primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje
vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko
3600 pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno
je kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže je slična kod zdravih
dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike i
pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne i više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost pregabalina
poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze. Poslije
ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od 24 do 48
sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen resorpcije
što dovodi do smanjenja Cmax za oko 25-30% i odlaže tmax za oko 2,5
sata. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema klinički značajan
uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina poslije
oralne primjene iznosi oko 0,56 L/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Prosječno poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 sata. Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmerni klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela
1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se da oštećena
funkcija jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (uzrasne grupe: 1 do 23 mjeseca, 2 do 6 godina, 7 do 11
godina i 12 do 16 godina) pri nivoima doza od 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg
dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina natašte kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme do postizanja najveće koncentracije u plazmi je bilo
slično u svim uzrasnim grupama i nastupilo je 30 minuta do 2 sata nakon
doze.
Parametri Cmax i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30%
kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg zbog
povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente, u
poređenju sa pacijentima čija je tjelesna masa ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku oko 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i 4 do 6 sati kod
onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija kompromitovana
usljed starosti (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg na svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentracije lijeka u plazmi majke u stanju ravnoteže. Procijenjena
doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam odojčeta (uz
pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 mL/kg/dan) iznosila bi 0,31
mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno 0,62 mg/kg/dan
kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove procijenjene doze
iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u mg/kg koju majka
prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5
puta u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena dejstva
na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su reverzibilna
i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske
izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim procesima
na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra da ova
dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza testova in vitro i in vivo, pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena povećana
učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod srednje izloženosti
kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti hemangiosarkoma pri
izloženosti velikim dozama. Stvaranje negenotoksičnih tumora indukovano
pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na trombocitima i sa tim
udruženu proliferaciju ćelija endotela. Ovakve promjene trombocita nisu
prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi na osnovu podataka iz kratkotrajne
i ograničenih podataka iz dugotrajne kliničke primjene. Nema dokaza koji
ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova.
Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri izlaganju terapijskim dozama,
postojali su dokazi o kliničkim znakovima dejstva na CNS u smislu
hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesne promjene u rastu (prolazne
supresije porasta tjelesne mase). Zapažena su i dejstva na menstrualni
ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske izloženosti kod ljudi.
Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih pacova nakon
1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u odnosu na terapijsku
izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to dejstvo više
nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Gabapreg, 50 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 3
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
Gabapreg, 75 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 3
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
Gabapreg, 150 mg
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizirani
Manitol
Talk
Tvrda želatinska kapsula N^(o) 1
Sastav tijela:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape:
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav mastila za štampu:
Šelak
Gvožđe(III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol
Amonijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Gabapreg, 50 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
9 blistera (ukupno 90 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Gabapreg, 75 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa14 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
4 blistera (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Gabapreg, 150 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijumski blister sa14 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
4 blistera (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul.Svetozara Markovića br. 46,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gabapreg, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 90 kapsula, tvrdih:
2030/23/3802 - 1369
Gabapreg, kapsula, tvrda, 75 mg, 56 kapsula, tvrdih: 2030/23/3803 - 1368
Gabapreg, kapsula, tvrda, 150 mg, 56 kapsula, tvrdih: 2030/23/3804 -
1370
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine