Funzol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda sadrži 50 mg flukonazola
Jedna FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda sadrži 150 mg flukonazola
Pomoćne supstance s poznatim djelovanjem: laktoza.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
FUNZOL 50 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule,
sastavljene od tijela i kapice. Tijelo kapsule je mat bijele boje.
Kapica kapsule je prozirno plave boje. Veličina kapsule: 3. Sadržaj
kapsule je granulat bijele boje.
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule,
sastavljene od tijela i kapice. Tijelo i kapica kapsule su prozirno
plave boje. Veličina kapsule: 1. Sadržaj kapsule je granulat bijele
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
FUNZOL je indikovan kod sljedećih gljivičnih infekcija (pogledati dio
5.1.).
FUNZOL je kod odraslih indikovan za liječenje:
- Kriptokoknog meningitisa (pogledati dio 4.4.);
- Kokcidioidomikoze (pogledati dio 4.4.);
- Invazivne kandidijaze;
- Kandidijaze sluznica, uključujući orofaringealnu i ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
- Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama),
ako zubna higijena ili topikalni tretman nijesu dovoljni;
- Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne, kada lokalna terapija
nije prikladna;
- Kandidnog balanitisa, kada lokalna terapija nije prikladna;
- Dermatomikoze, uključujući i tinea pedis, tinea corporis, tinea
cruris, tinea versicolor i dermalne kandidne infekcije, kada je
indikovano sistemsko liječenje;
- Infekcije tinea unguinium (onihomikoza), kada se drugi lijekovi ne
smatraju odgovarajućim.
FUNZOL je kod odraslih indikovan za profilaksu:
- Relapsa kriptokoknog meningitisa, kod pacijenata sa visokim rizikom od
recidiva;
- Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze, kod pacijenata
inficiranih HIV-om kod kojih postoji visoki rizik od relapsa;
- Rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje), u
svrhu smanjenja incidence javljanja;
- Kandidnih infekcija kod pacijenata s prolongiranom neutropenijom (kao
što su pacijenti s hematološkim malignitetima koji primaju
hemoterapiju ili pacijenti u toku procedure transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija (pogledati dio 5.1.).
FUNZOL je indikovan kod djece uzrasta od 6 do 11 godina, te adolescenata
uzrasta od 12 do 17 godina:
FUNZOL se primjenjuje za liječenje kandidijaze sluznica (orofaringealna,
ezofagealna), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa, te za
profilaksu kandidnih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata.
FUNZOL se može primjenjivati kao terapija održavanja, u svrhu prevencije
relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa visokim rizikom od
rekurentne (povratne) infekcije (pogledati dio 4.4.).
Liječenje može da započne i prije nego što su poznati rezultati kultura
i drugih laboratorijskih testova.
Međutim, čim se nalazi dobiju, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi
u skladu s njima.
Treba uzeti u obzir službene smjernice o adekvatnoj primjeni
antifungalnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba uspostaviti na osnovu prirode i ozbiljnosti gljivične
infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju višestruko doziranje
trebalo bi nastaviti, sve dok klinički parametri ili laboratorijski
testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno
vrijeme trajanja liječenja može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+-------------------------------------------+----------------+-----------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje liječenja |
+:==================+:======================+:===============+:======================+
| Kriptokokoza | - Liječenje | Udarna doza: | Obično, najmanje 6 do |
| | | 400 mg, prvog | 8 sedmica |
| | kriptokoknog | dana | |
| | meningitisa | | U slučaju |
| | | Sljedeće doze: | životno-ugrožavajućih |
| | | 200 mg do 400 | infekcija, dnevna |
| | | mg jedanput na | doza se može povećati |
| | | dan | na 800 mg. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Terapija održavanja | 200 mg | Na neodređeno |
| | u svrhu prevencije | jedanput na | vrijeme, pri dnevnoj |
| | relapsa kriptokoknog | dan | dozi od 200 mg |
| | meningitisa, kod | | |
| | pacijenata s visokim | | |
| | rizikom od recidiva | | |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Kokcidioidomikoza | | 200 mg do 400 | 11 mjeseci do 24 |
| | | mg jedanput na | mjeseca ili duže u |
| | | dan | zavisnosti od |
| | | | pacijenta |
| | | | |
| | | | Doza od 800 mg na dan |
| | | | može se razmotriti za |
| | | | neke infekcije, a |
| | | | posebno za |
| | | | meningealnu bolest. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Invanzivna | | Udarna doza: | Generalno, |
| kandidijaza | | 800 mg, prvog | preporučeno trajanje |
| | | dana | terapije za |
| | | | kandidemiju je 2 |
| | | Sljedeće doze: | sedmice nakon prvog |
| | | 400 mg | negativnog rezultata |
| | | jedanput na | krvne kulture i |
| | | dan | povlačenja znakova i |
| | | | simptoma koji se |
| | | | pripisuju |
| | | | kandidemiji. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Liječenje | - Orofaringealna | Udarna doza: | 7 do 21 dan (dok se |
| kandidijaze | kandidijaza | 200 mg do 400 | ne dođe do remisije |
| sluznica | | mg, prvog dana | orofaringealne |
| | | | kandidijaze). |
| | | Sljedeće doze: | |
| | | 100 mg do 200 | Duži periodi mogu se |
| | | mg jedanput na | primijeniti kod |
| | | dan | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (dok ne |
| | kandidijaza | 200 mg do 400 | dođe do remisije |
| | | mg, prvog dana | ezofagealne |
| | | | kandidijaze). |
| | | Sljedeće doze: | |
| | | 100 mg do 200 | Duži periodi mogu se |
| | | mg jedanput na | primijeniti kod |
| | | dan | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Kandidurija | 200 mg do 400 | 7 do 21 dan |
| | | mg jedanput na | |
| | | dan | Duži periodi mogu se |
| | | | primijeniti kod |
| | | | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Hronična | 50 mg jedanput | 14 dana |
| | | na dan | |
| | atrofična kandidijaza | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Hronična | 50 mg do 100 | Do 28 dana |
| | | mg jedanput na | |
| | mukokutana | dan | Duži periodi mogu se |
| | | | primijeniti zavisno |
| | kandidijaza | | od težine infekcije |
| | | | ili od već postojeće |
| | | | kompromitovanosti |
| | | | imunološkog sistema i |
| | | | infekcije. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Prevencija | - Orofaringealna | 100 mg do 200 | Na neodređeno |
| relapsa | kandidijaza | mg jedanput na | vrijeme, kod |
| kandidijaze | | dan ili 200 mg | pacijenata s |
| sluznica, kod | | tri puta | hroničnom supresijom |
| pacijenata | | sedmično | imunološkog sistema. |
| inficiranih | | | |
| HIV-om, kod kojih | | | |
| postoji visoki | | | |
| rizik od relapsa | | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Ezofagealna | 100 mg do 200 | Na neodređeno |
| | kandidijaza | mg jedanput na | vrijeme, kod |
| | | dan ili 200 mg | pacijenata s |
| | | tri puta | hroničnom supresijom |
| | | sedmično | imunološkog sistema. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Genitalna | - Akutna vaginalna | 150 mg | Jedna doza |
| kandidijaza | kandidijaza | | (jednokratno) |
| | | | |
| | - Kandidni | | |
| | | | |
| | balanitis | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Liječenje i | 150 mg svaki | Doza održavanja: 6 |
| | profilaksa rekurentne | treći dan, | mjeseci |
| | vaginalne kandidijaze | ukupno 3 doze | |
| | (4 ili više epizoda | (dan 1, 4 i | |
| | godišnje) | 7), nakon čega | |
| | | se primjenjuje | |
| | | doza | |
| | | održavanja od | |
| | | 150 mg | |
| | | jedanput | |
| | | sedmično. | |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Dermatomikoze | -Tinea pedis | 150 mg | 2 do 4 sedmice, a za |
| | | jedanput | liječenje Tineae |
| | -Tinea corporis | sedmično ili | pedis može biti |
| | | 50 mg jedanput | potrebno i do 6 |
| | -Tinea cruris | na dan | sedmica. |
| | | | |
| | - Kandidne infekcije | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | -Tinea versicolor | 300 mg do 400 | 1 do 3 sedmice |
| | | mg, jedanput | |
| | | sedmično | |
| | +----------------+-----------------------+
| | | 50 mg jedanput | 2 do 4 sedmice |
| | | na dan | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | -Tinea | 150 mg | Liječenje bi trebalo |
| | unguium (onihomikoza) | jedanput | nastaviti sve dok ne |
| | | sedmično | dođe do zamjene |
| | | | inficiranog nokta |
| | | | novim (dok ne izraste |
| | | | neinficirani nokat). |
| | | | Ponovno izrastanje |
| | | | noktiju na prstima |
| | | | ruku obično zahtijeva |
| | | | 3 do 6 mjeseci, a na |
| | | | nožnim prstima 6 do |
| | | | 12 mjeseci. Međutim, |
| | | | brzina rasta noktiju |
| | | | može se široko |
| | | | razlikovati među |
| | | | pojedincima, kao i u |
| | | | odnosu na životnu |
| | | | dob. Nakon uspješnog |
| | | | liječenja |
| | | | dugotrajnih, |
| | | | hroničnih infekcija, |
| | | | nokti ponekad ostanu |
| | | | promijenjenog oblika. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Profilaksa | | 200 mg do 400 | Liječenje bi trebalo |
| kandidnih | | mg jedanput na | započeti |
| infekcija | | dan | |
| | | | nekoliko dana prije |
| kod | | | |
| | | | očekivanog početka |
| pacijenata s | | | neutropenije, a |
| prolongiranom | | | nastaviti |
| neutropenijom | | | |
| | | | ga još 7 dana nakon |
| | | | |
| | | | oporavka od |
| | | | |
| | | | neutropenije, nakon |
| | | | što |
| | | | |
| | | | broj neutrofila |
| | | | poraste |
| | | | |
| | | | iznad 1.000 ćelija po |
| | | | |
| | | | mm³ |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Dozu bi trebalo prilagoditi na osnovu bubrežne funkcije (vidjeti
Bubrežno oštećenje).
Bubrežno oštećenje
Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina kao nepromijenjena aktivna
supstanca. Kod terapije uz primjenu jedne doze (jednokratno), dozu nije
potrebno prilagođavati. Kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom
(uključujući i pedijatrijsku populaciju), koji će primati višestruke
doze flukonazola, trebalo bi primijeniti inicijalnu dozu od 50 mg do 400
mg, na osnovu preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon ove
inicijalne udarne doze, dnevnu dozu (u skladu s indikacijom) treba
odrediti prema sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procent preporučene doze
----------------------------------- -----------------------------------
>50 100%
<50 (bez hemodijalize) 50%
Hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti na hemodijalizi trebaju primiti 100% preporučene doze nakon
svake hemodijalize, a za vrijeme ne-dijaliznih dana, trebaju primiti
redukovanu dozu u skladu s njihovim klirensom kreatinina.
Oštećenje jetre
Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata s oštećenjem jetre, stoga
flukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s jetrenom
disfunkcijom (pogledati djelove 4.4. i 4.8.).
Pedijatrijska populacija
Maksimalna doza flukonazola u pedijatrijskoj populaciji ne bi trebala
premašiti 400 mg na dan.
Kao što je slučaj i sa sličnim infekcijama kod odraslih, trajanje
liječenja temelji se na kliničkom i mikološkom odgovoru. FUNZOL se
primjenjuje u jednoj dnevnoj dozi.
Za pedijatrijske pacijente s oštećenom bubrežnom funkcijom, vidjeti
doziranje u dijelu Bubrežno oštećenje. Farmakokinetika flukonazola nije
ispitivana u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnom insuficijencijom.
Djeca uzrasta od 6 godina do 11 godina
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
+:======================+:=====================+:=====================+
| - Kandidijaza | Početna doza: 6 | Inicijalna doza može |
| sluznica | mg/kg | se primijeniti prvog |
| | | dana, u svrhu bržeg |
| | Sljedeće doze: 3 | postizanja stabilnih |
| | mg/kg jedanput na | nivoa lijeka. |
| | dan | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Invazivna | Doza: 6 do 12 mg/kg | Zavisno od težine |
| kandidijaza | jedanput na dan | bolesti |
| | | |
| - Kriptokokni | | |
| meningitis | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | Zavisno od težine |
| u svrhu prevencije | jedanput na dan | bolesti |
| relapsa kriptokoknog | | |
| meningitisa kod djece | | |
| s visokim rizikom od | | |
| recidiva | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Profilaksa kandidne | Doza: 3 do 12 mg/kg | Zavisno od stepena i |
| infekcije kod | jedanput na dan | trajanja indikovane |
| imunokompromitiranih | | neutropenije |
| pacijenata | | (vidjeti Doziranje - |
| | | Odrasli). |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina)
Zavisno od tjelesne težine i pubertetskog razvoja, propisivač lijeka
treba procijeniti koje doziranje (za odrasle ili za djecu) je
najprikladnije. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens
flukonazola od klirensa uočenog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg
kod odraslih, odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece, u svrhu
postizanja komparabilne sistemske izloženosti.
Sigurnost i efikasnost za indikaciju genitalna kandidijaza u
pedijatrijskoj populaciji još nije utvrđena. Trenutno dostupni
sigurnosni podaci za druge pedijatrijske indikacije, opisani su u dijelu
4.8. Ako je liječenje genitalne kandidijaze imperativno kod adolescenata
(uzrast od 12 do 17 godina), doziranje bi trebalo biti jednako doziranju
kod odraslih.
Djeca uzrasta do 6 godina
FUNZOL kapsule, tvrde nijesu prilagođene za primjenu kod djece mlađe od
6 godina.
Način primjene
FUNZOL kapsule, tvrde se primjenjuju oralno.
Kapsule treba progutati cijele s čašom vode, nezavisno od uzimanja
hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, srodne azolne supstance ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Na osnovu rezultata ispitivanja interakcija kod primjene višestrukih
doza, kontraindikovana je istovremena primjena terfenadina kod
pacijenata koji primjenjuju flukonazol u višestrukim dozama od 400 mg na
dan ili većim. Kod pacijenata koji primaju flukonazol, kontraindikovana
je istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju
QT interval i koji se metabolizuju putem citohroma P450 (CYP) 3A4, poput
cisaprida, astemizola, pimozida, hinidina i eritromicina (pogledati
djelove 4.4. i 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tinea capitis
Ispitivana je primjena flukonazola za liječenje tinea capitis kod djece.
Flukonazol se nije pokazao superiornijim u odnosu na grizeofulvin, pri
čemu je sveukupna stopa uspješnosti iznosila manje od 20%. Stoga,
flukonazol ne bi trebalo primjenjivati za liječenje tinea capitis.
Kriptokokoza
Ograničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje kriptokokoze
drugih područja u organizmu (npr. plućna i kožna kriptokokoza), što
onemogućava formiranje preporuka za doziranje.
Duboke endemske mikoze
Ograničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje drugih
oblika endemskih mikoza, poput parakokcidioidomikoze, limfokutane
sporotrihoze i histoplazmoze, što onemogućava formiranje specifičnih
preporuka za doziranje.
Bubrežni sistem
Flukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s bubrežnom
disfunkcijom (pogledati dio 4.2.).
Adrenalna insuficijencija
Poznato je da ketokonazol uzrokuje adrenalnu insuficijenciju, što može,
iako rijetko, biti primjenjivo i za flukonazol. Adrenalna
insuficijencija povezana s konkomitantnim liječenjem prednizonom,
pogledati dio 4.5. Efekat flukonazola na druge ljekove.
Hepatobilijarni sistem
Flukonazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata s jetrenom
disfunkcijom.
Flukonazol je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne jetrene
toksičnosti, uključujući i slučajeve s fatalnim ishodom, prvenstveno kod
pacijenata s već postojećim teškim zdravstvenim stanjima. U slučajevima
hepatotoksičnosti vezane uz flukonazol, nije uočena jasna povezanost s
ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili životnom dobi
pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom obično je
reverzibilna po prestanku terapije.
Pacijenti kod kojih dođe do poremećaja jetrenih funkcionalnih testova za
vrijeme terapije flukonazolom, moraju biti pažljivo praćeni na pojavu
ozbiljnijeg oštećenja jetre.
Pacijent treba biti informisan o simptomima koji nagovještavaju ozbiljno
djelovanje na jetru (značajna astenija, anoreksija, perzistentna
mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom treba odmah
prekinuti, a pacijent treda da se posavjetuju sa ljekarom.
Kardiovaskularni sistem
Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produženjem QT
intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produženje QT
intervala inhibicijom jonskih struja kalijumovih kanala (Ikr).
Produženje QT intervala uzrokovano drugim ljekovima (poput amiodarona),
može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom
postmarketinškog praćenja, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi QT
prolongacije i torsades de pointes kod pacijenata koji su primjenjivali
flukonazol. Ovi izvještaji uključivali su i teško oboljele pacijente s
multiplim združenim faktorima rizika, poput strukturalne bolesti srca,
poremećaja elektrolita i konkomitantnog liječenja, što je sve moglo
imati doprinosni efekat. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalim
zastojem rada srca imaju povećan rizik od pojave po život opasnih
ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.
Flukonazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata s ovim
potencijalno proaritmičnim stanjima.
Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i drugih ljekova za
koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolizuju putem
citohroma P450 (CYP) 3A4 (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).
Halofantrin
Pokazalo se da halofantrin produžava QTc interval pri preporučenoj
terapijskoj dozi i da je supstrat za CYP3A4. Istovremena primjena
flukonazola i halofantrina se stoga ne preporučuje (pogledati dio 4.5.).
Dermatološke reakcije
Tokom liječenja flukonazolom, kod pacijenata su se rijetko razvijale
eksfolijativne kutane reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i
toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Pacijenti sa AIDS-om
skloniji su razvoju teških kutanih reakcija na mnoge ljekove. Ako se kod
pacijenta koji se liječi zbog površinske gljivične infekcije razvije
osip, za kojeg se smatra da se može pripisati flukonazolu, dalju
terapiju ovim lijekom treba prekinuti. Ako se kod pacijenata s
invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama razviju osipi, pacijente
treba pažljivo pratiti, a primjenu flukonazola prekinuti ako se razviju
bulozne lezije ili multiformni eritem.
Preosjetljivost
Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilakse (pogledati dio 4.3.).
Citohrom P450
Flukonazol je umjereni CYP2C9 i CYP3A4 inhibitor. Flukonazol je i
snažan inhibitor CYP2C19. Treba pratiti pacijente koji se liječe
flukonazolom i konkomitantno primaju ljekove uskog terapijskog indeksa
(raspona podnošljivosti), koji se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i
CYP3A4 (pogledati dio 4.5.).
Terfenadin
Istovremenu primjenu flukonazola (pri dozama nižim od 400 mg na dan) i
terfenadina, treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).
Kandidijaza
Studije su pokazale povećanu prevalencu infekcija gljivicama iz roda
Candida, izuzev C. albicans. One su često prirodno rezistentne (npr.
C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol
(C. glabrata). Takve infekcije mogu zahtijevati alternativnu
antifungalnu terapiju, sekundarno nakon neuspješnog liječenja. Zbog
toga, propisivačima se savjetuje da uzmu u obzir prevalencu
rezistencije na flukonazol različitih Candida vrsta.
Pomoćne supstance
FUNZOL kapsule, tvrde sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj
lijek.
FUNZOL kapsule, tvrde sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
kapsuli, u osnovi ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih
ljekova:
Cisaprid: prijavljeni su srčani događaji, uključujući i torsades de
pointes, kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali flukonazol i
cisaprid. U kontrolisanom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena
primjena 200 mg flukonazola jedanput na dan i 20 mg cisaprida četiri
puta na dan uzrokuje značajan porast nivoa cisaprida u plazmi i
produženje QTc intervala. Konkomitantno liječenje s cisapridom i
flukonazolom je kontraindikovano (pogledati dio 4.3.).
Terfenadin: zbog pojave ozbiljnih kardijalnih disritmija usljed
produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primjenjivali azolne
antifungalne ljekove zajedno s terfenadinom, sprovedene su studije
interakcija. U jednoj studiji u kojoj je flukonazol primjenjivan u dozi
od 200 mg na dan, nije uočena prolongacija QTc intervala. U drugoj
studiji koja je ispitivala flukonazol u dozama od 400 do 800 mg na dan,
uočeni su značajni porasti plazmatskih nivoa terfenadina kada su
istovremeno primjenjivane doze flukonazola od 400 mg na dan i veće.
Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola, u dozama od 400 mg
na dan ili većim s terfenadinom (pogledati dio 4.3.). Potrebno je
pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u dozama ispod 400 mg
na dan i terfenadina.
Astemizol: konkomitantna primjena flukonazola s astemizolom može
smanjiti klirens astemizola. Rezultirajuće povećane plazmatske
koncentracije astemizola, mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih
slučajeva torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena
flukonazola i astemizola (pogledati dio 4.3.).
Pimozid: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena,
konkomitantna primjena flukonazola s pimozidom može rezultirati
inhibicijom metabolizma pimozida. Povećane plazmatske koncentracije
pimozida mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades
de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i
pimozida (pogledati dio 4.3.).
Hinidin: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena,
konomitantna primjena flukonazola s hinidinom može rezultirati
inhibicijom metabolizma hinidina. Primjena kinidina je povezana s QT
prolongacijom i rijetkim slučajevima torsades de pointes.
Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i hinidina
(pogledati dio 4.3.).
Eritromicin: konkomitantna primjena flukonazola i eritromicina ima
potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT
interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane
smrti. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i
eritromicina (pogledati dio 4.3.).
Ne može se preporučiti konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih
ljekova:
Halofantrin: zbog inhibitornog djelovanja na CYP3A4, flukonazol može
povećati plazmatsku koncentraciju halofantrina. Konkomitantna primjena
flukonazola i halofantrina ima potencijal za povećanje rizika od
kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a
posljedično i od iznenadne srčane smrti. Trebalo bi izbjeći ovu
kombinaciju ljekova (pogledati dio 4.4.).
Konkomitantna primjena koja zahtijeva oprez:
Amiodaron: konkomitantna primjena flukonazola s amiodaronom može
povećati QT produženje. Stoga, potreban je oprez kada se ova dva lijeka
kombinuju, posebno uz visoke doze flukonazola (800 mg).
Konkomitantra primjena flukonazola i sljedećih drugih ljekova zahtijeva
oprez i prilagođavanje doze:
Efekat drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: konkomitantna primjena flukonazola i rifampicina rezultirala
je 25%-tnim smanjenjem AUC-a i 20%-tnim skraćenjem poluživota
flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin,
potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.
Studije interakcija pokazale su da koadministracija oralnog flukonazola
sa hranom, cimetidinom, antacidima ili primjena nakon zračenja cijelog
tijela zbog transplantacije koštane srži, ne dovodi do klinički
signifikantnog smanjenja apsorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije,
koadministracija višestrukih doza hidrohlortiazida kod zdravih
dobrovoljaca koji su primali flukonazol, povećala je plazmatsku
koncentraciju flukonazola za 40%. Efekat ove magnitude ne bi trebao
zahtijevati promjenu doznog režima flukonazola kod osoba koje
konkomitantno primaju diuretike.
Efekat flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjereni inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i
3A4. Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored
opaženih/zabilježenih interakcija koje su navedene u daljem tekstu,
postoji i rizik od povećanja plazmatske koncentracije drugih supstanci
koje se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a primjenjuju se
istovremeno s flukonazolom. Stoga, potreban je oprez kada se primjenjuju
ove kombinacije ljekova, a pacijente treba pažljivo pratiti. Zbog dugog
poluživota flukonazola, efekt inhibicije enzima perzistira 4 do 5 dana
nakon prestanka njegove primjene (pogledati dio 4.3.).
Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) povećao je
izloženost abrocitinib aktivnoj vlažnosti za 155% kod ko-administracije
flukonazolom, kada je doza abrocitiniba prilagođena kao što je naloženo.
Alfentanil: tokom konkomitantnog liječenja zdravih dobrovoljaca
flukonazolom (400 mg) i intravenskim alfentanilom (20 µg/kg), došlo je
do dvostrukog povećanja AUC₁₀ alfentanila, vjerovatno zbog inhibicije
CYP3A4. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.
Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol povećava efekt amitriptilina i
nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni
pri uvođenju kombinovane terapije i nakon jedne sedmice. Dozu
amitriptilina/nortriptilina trebalo bi prilagoditi, prema potrebi.
Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, pokazala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antifungalni efekt u sistemskoj infekciji
uzrokovanoj s C. albicans, odsustvo interakcije u intrakranijalnoj
infekciji uzrokovanoj Cryptococcus neoformans, te antagonizam između dva
lijeka u sistemskoj infekciji s Aspergillus fumigatus. Klinički značaj
rezultata ovih istraživanja nije poznat.
Antikoagulansi: kao i uz druge azolne antifungalne ljekove, a u
povezanosti s povećanjima protrombinskog vremena, u postmarketinškom
iskustvu prijavljene su pojave krvarenja (modrice, epistaksa,
gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), kod pacijenata koji
su istovremeno primali flukonazol i varfarin. Tokom konkomitantnog
liječenja s flukonazolom i varfarinom, protrombinsko vrijeme produženo
je i do dva puta, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina
posredstvom CYP2C9. Kod pacijenata koji istovremeno s flukonazolom
primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili indanedion, protrombinsko
vrijeme bi trebalo pažljivo pratiti. Može biti potrebno prilagođavanje
doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkodjelujući), npr. midazolam, triazolam: nakon
oralne primjene midazolama, flukonazol je uzrokovao značajna povećanja u
koncentracijama midazolama i psihomotornim efektima. Konkomitantna
primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama oralno, povećala je AUC
midazolama za 3,7 puta, a poluživot midazolama za 2,2 puta. Istovremena
primjena 200 mg flukonazola na dan i 0,25 mg triazolama oralno, povećala
je AUC triazolama za 4,4 puta, a poluživot triazolama za 2,3 puta.
Uočeni su potencirani i prolongirani efekti triazolama, pri
konkomitantnom liječenju s flukonazolom. Ako je kod pacijenata koji
primaju flukonazol potrebna konkomitantna terapija s benzodiazepinom,
neophodno je razmotriti smanjenje doze benzodiazepina, a pacijente treba
odgovarajuće pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, pa je
uočeno 30%-tno povećanje serumskog karbamazepina. Postoji rizik od
razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje
doze karbamazepina, zavisno od odnosa mjerenja koncentracije i učinka
lijeka.
Blokatori kalcijevih kanala: pojedini antagonisti kalcijumovih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolizuju se
putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost
antagonistima kalcijumovih kanala. Preporučuje se često praćenje
neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na dan)
i celekoksibom (200 mg), došlo je do povećanja C_(max) celekoksiba za
68% i povećanja AUC-a celekoksiba za 134%. Može biti potrebna polovina
doze celekoksiba, kada se on kombinuje s flukonazolom.
Ciklofosfamid: kombinovana terapija s ciklofosfamidom i flukonazolom,
rezultira povećanjem serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.
Kombinacija se može primjenjivati, ali treba obratiti veću pažnju riziku
od povećanog serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.
Fentanil: prijavljen je jedan fatalni slučaj intoksikacije fentanilom,
zbog moguće interakcije fentanila i flukonazola. Osim toga, kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da flukonazol značajno odgađa eliminaciju
fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne
depresije. Pacijente treba pažljivo pratiti, zbog potencijalnog rizika
od respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze
fentanila.
Inhibitori HMG CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize povećan
je kada se flukonazol istovremeno primjenjuje s inhibitorima HMG-CoA
reduktaze, koji se metabolizuju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin i
simvastatin) ili putem CYP2C9 (npr. fluvastatin). Ako je neophodno
istovremeno liječenje, pacijente treba nadzirati zbog simptoma miopatije
i rabdomiolize, te pratiti vrijednosti kreatinin kinaze. Primjenu
inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se uoči značajno
povećanje kreatinin kinaze ili u slučaju suspektne ili dijagnostikovane
miopatije/rabdomiolize. Niže doze inhibitora HMG‑CoA reduktaze mogu biti
neophodne u skladu sa protokolima o propisivanju statina.
Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se
primjena ovakve kombinacije ne može izbjeći, treba smanjiti dozu
ibrutiniba na 280 mg jedanput na dan (dvije kapsule) i obezbijediti
pažljiv klinički nadzor.
Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s lijekovima iz iste terapijske klase):
istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog
regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (eng. Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator /CFTR/ Potentiator), uzrokovala je
trostruko povećanje izloženosti ivakaftoru i 1,9-struko povećanje
izloženosti hidroksimetil-ivakaftoru (M1). Smanjenje doze ivakaftora na
150 mg jedanput na dan, preporučuje se pacijentima koji konkomitantno
primjenjuju umjerene CYP3A inhibitore, poput flukonazola i eritromicina.
Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju
koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne
preporučuje. Ako se ovakva kombinacija ne može izbjeći, potrebno je
ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput na dan.
Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus);
Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC
ciklosporina. U toku konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na
dan) i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan), AUC ciklosporina se povećala za
1,8 puta. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati, uz smanjenje
doze ciklosporina, zavisno od njegove koncentracije.
Everolimus: iako to nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol
može povećati serumske koncentracije everolimusa putem inhibicije
CYP3A4.
Sirolimus: flukonazol povećava plazmatske koncentracije sirolimusa,
vjerovatno inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati uz
prilagođavanje doze sirolimusa u zavisnosti od mjerenja odnosa
koncentracije i učinka lijeka.
Takrolimus: flukonazol može i do 5 puta povećati serumske koncentracije
oralno primijenjenog takrolimusa, zbog inhibicije metabolizma
takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nijesu uočene značajne
farmakokinetičke promjene, kada se takrolimus daje intravenski. Povećani
nivoi takrolimusa povezani su s nefrotoksičnošću. Dozu oralno
primijenjenog takrolimusa trebalo bi smanjiti zavisno od njegove
koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni
metabolit (E-31 74) koji je odgovoran za najveći dio antagonizma
angiotenzin II-receptora do kojeg dolazi prilikom liječenja s
losartanom. Pacijentima treba kontinuirano pratiti krvni pritisak.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može
biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Lurasidon: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, mogu
povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena
primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema
instrukcijama navedenim u uputama za doziranje lurasidona.
Nesteroidni protivupalni ljekovi: kod istovremene primjene flurbiprofena
i flukonazola, C_(max) i AUC flurbiprofena povećani su za 23%, odnosno
za 81%, u komparaciji s primjenom samog flurbiprofena. Slično tome,
C_(max) i AUC farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećani
su za 15%, odnosno za 82%, kod istovremene primjene flukonazola s
racemičnim ibuprofenom (400 mg), a u komparaciji s primjenom samog
racemičnog ibuprofena.
Iako specifična ispitivanja nijesu sprovedena, flukonazol ima potencijal
da poveća sistemsku izloženost drugim nesteroidnim protivupalnim
ljekovima koji se metabolizuju putem CYP2C9 (npr. naproksen,
lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje
neželjenih događaja i toksičnosti u povezanosti s nesteroidnim
protivupalnim ljekovima. Prilagođavanje doze nesteroidnih protivupalnih
ljekova može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina.
Ponovljena konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina
intravenski, dovela je do 75%-tnog povećanja AUC24 i 128%-tnog povećanja
C_(min) fenitoina. Kod ko-administracije, potrebno je pratiti serumske
koncentracije fenitoina da bi se izbjegla njegova toksičnost.
Prednizon: kod pacijenta s transplantiranom jetrom koji je primao
prednizon prijavljen je slučaj akutne adrenalne kortikalne
insuficijencije, nakon prekida tromjesečnog liječenja flukonazolom.
Prekid liječenja flukonazolom najvjerovatnije je uzrokovao povećanje
aktivnosti CYP3A4, a to je rezultovalo povećanjem metabolizma
prednizona. Pacijenti koji se dugotrajno liječe flukonazolom i
prednizonom, trebaju biti pažljivo praćeni na adrenalnu kortikalnu
insuficijenciju po prekidu primjene flukonazola.
Rifabutin: flukonazol povećava serumske koncentracije rifabutina, što
dovodi do 80%-tnog povećanja AUC-a rifabutina. Zabilježeni su slučajevi
uveitisa kod pacijenata kod kojih su rifabutin i flukonazol istovremeno
primjenjivani. Kod kombinovane terapije, treba uzeti u obzir simptome
toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: inhibicijom jetrenog metabolizam sakvinavira putem CYP3A4 i
inhibicijom P-glikoproteina, flukonazol povećava AUC sakvinavira za
približno 50%, a C_(max) sakvinavira za približno 55%. Interakcija
flukonazola s kombinacijom sakvinavir/ritonavir nije ispitivana, a mogla
bi biti izraženija. Prilagođavanje doze sekvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfonilureje: dokazano je da kod zdravih dobrovoljaca
flukonazol produžava serumski poluživot konkomitantno primijenjenih
oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid,
glipizid, tolbutamid). Često praćenje glukoze u krvi i odgovarajuće
smanjenje doze derivata sulfonilureje, preporučuje se kod
ko-administracije.
Teofilin: u placebo-kontrolisanoj studiji interakcije, primjena 200 mg
flukonazola tokom 14 dana, smanjila je prosječnu brzinu plazmatskog
klirensa teofilina za 18%. Pacijente koji primjenjuju visoku dozu
teofilina ili pacijente kod kojih je iz nekog drugog razloga povećan
rizik od toksičnosti teofilina, za vrijeme primjene flukonazola treba
nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti teofilina. Terapiju treba
modifikovati, ako se pojave znaci toksičnosti.
Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib
istovremeno primjenjuje s ljekovima koji rezultiraju umjerenom
inhibicijom CYP3A4 i jakom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog
toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jedanput na dan,
kada se on kombinuje s ovim ljekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u AUC; 80% u
C_(max)) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primjenjuje
istovremeno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od
značajnog povećanja neželjenih reakcija, naročito signifikantne diureze,
dehidracije i akutnog zastoja rada bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema instrukcijama u
informacijama o propisivanju tolvaptana, a pacijente treba često pratiti
u odnosu na pojavu neželjenih reakcija povezanih s tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: iako to nije ispitivano, flukonazol može povećati
plazmatske nivoe vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin), te
dovesti do neurotoksičnosti, što je vjerovatno posljedica inhibitornog
efekta na CYP3A4.
Vitamin A: na osnovu izvještaja o slučaju (eng. Case Report) jednog
pacijenta koji je primjenjivao kombinovanu terapiju s all-trans
retinoičnom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvila
su se CNS neželjena djelovanja u formi cerebralnog pseudotumora, što se
povuklo nakon prestanka liječenja flukonazolom. Ova kombinacija ljekova
može se primjenjivati, ali treba imati na umu incidencu javljanja CNS
neželjenih djelovanja.
Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): koadministracija
oralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tokom jednog dana; potom 200
mg svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg tokom
jednog dana; potom 200 mg svakih 24 sata tokom 4 dana), kod 8 zdravih
muških osoba, rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC vorikonazola, u
prosjeku za 57% (90% CI: 20%, 107%), odnosno za 79% (90% CI: 40%, 128%).
Značaj smanjenja doze i/ili učestalosti primjene vorikonazola i
flukonazola u cilju eliminacije ovog efekta, nije utvrđen. Preporučuje
se praćenje neželjenih događaja povezanih s vorikonazolom, ako se
vorikonazol primjenjuje neposredno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava C_(max) i AUC zidovudina za 84% odnosno
za 74% zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralnog zidovudina.
Poluživot zidovudina takođe je produžen za otprilike 128%, nakon
kombinovane terapije flukonazolom. Pacijente koji primjenjuju ovu
kombinaciju ljekova, treba pratiti na pojavu neželjenih reakcija
povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomiziranom, trosmjerno-unakrsnom
ispitivanju 18 zdravih osoba, procjenjivan je efekat jedne oralne doze
od 1200 mg azitromicina, na farmakokinetiku jedne oralne doze od 800 mg
flukonazola, kao i efekti flukonazola na farmakokinetiku azitromicina.
Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i
azitromicina.
Oralni kontraceptivi: sprovedena su dva farmakokinetička istraživanja s
kombinovanim oralnim kontraceptivom i višestrukim doziranjem
flukonazola. Nije bilo relevantnih efekata na nivo hormona prilikom
ispitivanja 50 mg flukonazola, ali je uz primjenu 200 mg flukonazola na
dan došlo do povećanja AUC-a etinil estradiola i levonorgestrela za 40%
odnosno za 24%. Stoga, primjena višestrukih doza flukonazola pri ovom
doznom nivou, vjerovatno neće imati efekat na efikasnost kombinovanog
oralnog kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (pogledati
dio 5.3.).
Trudnoća
Opservacijsko ispitivanje ukazalo je na povećan rizik od spontanog
pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u toku prvog tromjesečja
trudnoće.
Podaci od nekoliko hiljada trudnica liječenih kumulativnom dozom ≤ 150
mg flukonazola, primjenjenom u prvom tromjesečju trudnoće, ne pokazuju
povećanje ukupnog rizika od malformacija fetusa. U jednoj velikoj
opservacijskoj kohort studiji, izlaganje oralnom flukonazolu u prvom
tromjesečju bilo je povezano s malim povećanjem rizika od
muskuloskeletalnih malformacija, što aproksimativno odgovara jednom
dodatnom slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg u
poređenju sa ženama koje su liječene topikalnim azolima, a do
aproksimativno 4 dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim
dozama iznad 450 mg flukonazola. Prilagođeni relativni rizik bio je 1,29
(95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23
do 3,17) za doze iznad 450 mg flukonazola.
Postoje izvještaji o multiplim kongenitalnim anomalijama (uključujući i
brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku prednju fontanelu, uvrtanje
femura i radio-humeralnu sinostozu), kod djece čije su majke zbog
kokcidioidomikoze liječene visokim dozama flukonazola (400-800 mg na
dan), tokom najmanje tri mjeseca ili duže. Povezanost ovih događaja i
primjene flukonazola je nejasna.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost
(pogledati dio 5.3.).
Prije trudnoće, preporučuje se wash out period (period ispiranja lijeka)
u trajanju od oko 1 nedelje (što odgovara 5-6 poluživota) nakon
jednokratne doze ili prekid ciklusa liječenja (vidjetu dio 5.2.).
Flukonazol u standardnim dozama i za kratkotrajno liječenje, ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim u slučaju kada je to neophodno.
Flukonazol u visokoj dozi i/ili za produženo liječenje, ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim za infekcije koje potencijalno
ugrožavaju život.
Dojenje
Flukonazol prolazi u majčino mlijeko, gdje ostvaruje koncentracije
slične onima u plazmi (pogledati dio 5.2.). Dojenje se može nastaviti
nakon primjene jedne doze (jednokratno) od 150 mg. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola.
Treba uzeti u obzir razvojne i zdravstvene dobrobiti dojenja, zajedno s
kliničkom potrebom majke za lijekom FUNZOL i svim mogućim neželjenim
efektima na dojenče lijeka FUNZOL ili postojeće bolesti majke.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o efektima FUNZOLA na sposobnost
upravljanja vozilima i rada na mašinama.
Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu omaglice ili napada
konvulzija (pogledati dio 4.8.) u toku primjene FUNZOLA, te ih
savjetovati da ne voze ili rukuju mašinama ako se javi bilo koji od ovih
simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
prijavljena je u vezi s liječenjem flukonazolom (pogledati dio 4.4.).
Najčešće prijavljene (>1/100 do <1/10) neželjena reakcije su:
glavobolja, abdominalni bol, proliv, mučnina, povraćanje, povećana
alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza, povećana
alkalna fosfataza u krvi i kožni osip.
Sljedeće neželjene reakcije uočene su i prijavljene tokom primjene
flukonazola, sa sljedećom učestalošću: vrlo često (>1/10), često (>1/100
do <1/10), manje često (>1/1.000 do <1/100), rijetko (>1/10.000 do
<1/1.000) i vrlo rijetko (<1/10.000), nepoznato (učestalost se ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
-------------------------------------------------------------------------------------------------
Organski sistem Često Manje često Rijetko Nepoznato
--------------------- ------------------ --------------- ------------------------ ---------------
Poremećaji krvi i Anemija Agranulocitoza,
limfnog sistema leukopenija,
trombocitopenija,
neutropenija
Poremećaji Anafilaksa
imunološkog sistema
Poremećaji Smanjen apetit Hiperholesterolemija,
metabolizma i hipertrigliceridemija,
prehrane hipokalijemija
Psihijatrijski Pospanost,
poremećaji nesanica
Poremećaji nervnog Glavobolja Napadi Tremor
sistema konvulzija,
parestezija,
omaglica,
poremećaj ukusa
Poremećaji uha i Vrtoglavica
labirinta (vertigo)
Poremećaji srca Torsades de pointes
(pogledati dio 4.4.),
produženje QT intervala
(pogledati dio 4.4.)
Poremećaji Abdominalni bol, Konstipacija,
gastrointestinalnog povraćanje, dispepsija,
sistema proliv, mučnina flatulencija,
suva usta
Hepatobilijarni Povećana alanin Holestaza Hepatički zastoj
poremećaji aminotransferaza (pogledati dio (pogledati dio 4.4.),
(pogledati dio 4.4.), žutica hepatocelularna nekroza
4.4.), povećana (pogledati dio (pogledati dio 4.4.),
aspartat 4.4.), povećan hepatitis (pogledati dio
aminotransferaza bilirubin 4.4.), hepatocelularno
(pogledati dio (pogledati dio oštećenje (pogledati dio
4.4.), povećana 4.4.) 4.4.),
alkalna fosfataza
u krvi (pogledati
dio 4.4.)
Poremećaji kože i Osip (pogledati Erupcija Toksična epidermalna Reakcija na
potkožnog tkiva dio 4.4.) povezana s nekroliza (pogledati dio lijek s
lijekom^(*) 4.4.), Stevens-Johnsonov eozinofilijom i
(pogledati dio sindrom (pogledati dio sistemskim
4.4.), 4.4.), akutna simptomima
urtikarija generalizovana (DRESS)
(pogledati dio egzantematozna pustuloza
4.4.), (pogledati dio 4.4.),
pruritus, eksfolijativni
pojačano dermatitis, angioedem,
znojenje edem lica, alopecija
Poremećaji Mialgija
mišićno-koštanog i
vezivnog tkiva
Opšti poremećaji i Umor,
stanja na mjestu malaksalost,
primjene astenija,
groznica
-------------------------------------------------------------------------------------------------
*uključujući fiksnu erupciju izazvanu lijekom.
Pedijatrijska populacija
Obrazac i učestalost javljanja neželjenih reakcija i laboratorijskih
abnormalnosti zabilježenih tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, s
izuzetkom indikacije genitalna kandidijaza, uporedivi su s onim uočenim
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom, a halucinacije i
paranoidno ponašanje konkomitantno su prijavljeni.
U slučaju predoziranja s flukonazolom, može biti dovoljno simptomatsko
liječenje (uz suportivne mjere i gastričnu lavažu, po potrebi).
Flukonazol se u velikoj mjeri izlučuje u urinu; forsirana volumna
diureza vjerovatno bi povećala brzinu eliminacije. Trosatna hemodijaliza
snižava nivoe flukonazola u plazmi za otprilike 50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola.
ATC kod: J02AC01.
Mehanizam djelovanja
Flukonazol je triazolni antifungalni lijek. Primarno djelovanje
flukonazola odvija se inhibicijom fungalne citohrom P-450-posredovane
demetilacije 14-alfa-lanosterola, koja je bitan korak u biosintezi
fungalnog ergosterola. Akumulacija 14 alfa-metil sterola u korelaciji je
s kasnijim gubitkom ergosterola u fungalnoj ćelijskoj membrani i mogla
bi biti odgovorna za antifungalnu aktivnost flukonazola. Pokazalo se da
je flukonazol selektivniji prema fungalnim citohrom P-450 enzimima, nego
prema citohrom P-450 enzimskim sistemima različitih sisara.
Flukonazol u dozi od 50 mg, primjenjivan u trajanju do 28 dana, nije
uticao na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca ili na
koncentraciju steroida kod žena reproduktivne dobi. Flukonazol od 200 mg
do 400 mg na dan, nema klinički značajan efekt na nivoe endogenih
steroida ili na ACTH-stimulisani odgovor kod zdravih muških
dobrovoljaca. Studije interakcija s antipirinom ukazuju da pojedinačna
ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na metabolizam
antipirina.
Osjetljivost in vitro
In vitro, flukonazol ispoljava antifungalnu aktivnost protiv većine
klinički uobičajenih Candida vrsta (uključujući i C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu
osjetljivosti, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol.
Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) i epidemološka cut-off
vrijednost (ECOFF) flukonazola više su za C. guilliermondii nego za
C.albicans.
Flukonazol takođe pokazuje aktivnost in vitro protiv Cryptococcus
neoformans i Cryptococcus gattii, kao i protiv endemskih plijesni
Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
U animalnim studijama, postoji korelacija između MIC vrijednosti i
efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza koje uzrokuje Candida spp. U
kliničkim studijama postoji gotovo 1:1 linearni odnos između AUC-a i
doze flukonazola. Postoji i direktni, premda nepotpuni, odnos između
AUC-a ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na liječenje oralne
kandidoze, a u manjoj mjeri kandidemije. Slično tome, izlječenje je
manje vjerovatno za infekcije uzrokovane sojevima s višim MIC
vrijednostima flukonazola.
Mehanizmi rezistencije
Candida spp. su razvile brojne mehanizme rezistencije na azolne
antifungalne ljekove. Poznato je da fungalni sojevi koji su razvili
jedan ili više od tih mehanizama rezistencije, pokazuju visoke minimalne
inhibitorne koncentracije (MIC) prema flukonazolu, što štetno utiče na
in vivo i kliničku efikasnost.
Kod obično osjetljivih vrsta Candide, najčešći mehanizam razvoja
rezistencije uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za
biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom,
povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima efluksa lijeka ili razvojem
kompenzacijskih puteva.
Bilo je prijava superinfekcije s Candida vrstama, isključujući C.
albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C.
glabrata) ili rezistenciju na flukonazol (npr. C. krusei, C.auris).
Takvi slučajevi mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju.
Mehanizmi rezistencije nijesu u potpunosti razjašnjeni kod nekih
intrinzično otpornih (C. krusei) ili novih (C. auris) vrsta Candide.
Prelomne tačke (prema EUCAST-u)
Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamičkih (PK/PD) podataka,
in vitro osjetljivosti i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (od eng.
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee
on Antifungal Susceptibility Tasting) je utvrdio prijelomne tačke za
flukonazol u odnosu na Candida spp. (EUCAST Fluconazole rationale
document (2020)-version 3; European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for
interpretation of MICs, Version 10.0, valid from 2020-02-04). Prelomne
tačke su podijeljene na one koje nijesu vezane za vrstu (uglavnom su
određivane na osnovu PK/PD podataka i nezavisne su od MIC distribucije
specifičnih vrsta) i prelomne tačke povezane s vrstom (za one vrste koje
su u najčešćoj povezanosti s humanom infekcijom). Te prelomne tačke
navedene su u tabeli ispod:
+--------------+------------------------------------------------------------------------------+-----------+
| Antifungalni | Prijelomne tačke vezane za vrstu (S≤/R>) u mg/l | Prelomne |
| lijek | | tačke |
| | | |
| | | koje |
| | | nijesu |
| | | vezane za |
| | | vrstu^(A) |
| | | |
| | | S≤/R> u |
| | | mg/l |
| +-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+ |
| | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | |
| | | | | krusei | parapsilosis | | |
| | albicans | dubliniensis | glabrata | | | tropicalis | |
+==============+===========+:=============+:==========+:==========+:=============+:===========+===========+
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
+--------------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+-----------+
S = osjetljiv, R = rezistentan.
A = Prelomne tačke koje nijesu vezane za vrstu, uglavnom su određene na
osnovu PK/PD podataka i ne zavise o MIC distribucijama specifičnih
vrsta. Koriste se samo za organizme koji nemaju specifične prelomne
tačke.
-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje, jer vrsta slabo
reaguje na terapiju flukonazolom.
* = Sva C. glabrata je u I kategoriji. Minimalne inhibitorne
koncentracije u odnosu na C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne
kada su iznad 16 mg/l. Osjetljiva kategorija (≤ 0,001 mg/l) je
jednostavno potrebna da bi se izbjegla pogrešna klasifikacija "I" sojeva
kao "S" sojevi. I – Osjetljiva, povećana izloženost: mikroorganizam je
kategorizovan kao osjetljiv, povećana je izloženost kada postoji velika
vjerovatnoća terapijskog uspjeha, jer se izloženost agensu povećava
prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mjestu
infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke osobine flukonazola slične su nakon primjene lijeka
intravenskim ili oralnim putem.
Apsorpcija
Flukonazol se nakon oralne primjene dobro apsorbuje, a plazmatski nivoi
(i sistemska bioraspoloživost) iznose preko 90% nivoa ostvarenih nakon
intravenske primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče štetno na
oralnu apsorpciju flukonazola. Vrh plazmatske koncentracije natašte,
postiže se 0,5 do 1,5 sat nakon doziranja. Plazmatske koncentracije
proporcionalne su dozi. 90% stabilnih nivoa lijeka biva dostignuto nakon
4-5 dana terapije, pri višestrukom doziranju jedanput na dan. Primjenom
udarne doze prvog dana, u vidu dvostruke uobičajene dnevne doze, već
drugog dana liječenja omogućeno je postizanje približno 90% stabilnih (u
stanju dinamičke ravnoteže) plazmatskih nivoa lijeka.
Distribucija
Prividni volumen distribucije flukonazola je otprilike srazmjeran
ukupnoj količini vode u organizmu. Vezanje lijeka za proteine plazme je
slabo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti. Nivo
flukonazola u slini i sputumu, slični su plazmatskim nivoima. Kod
pacijenata s fungalnim meningitisom, nivo flukonazola u cerebrospinalnoj
tečnosti iznosi približno 80% odgovarajućeg plazmatskog nivoa.
Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu
se u rožnatom sloju (stratum corneum), epidermisu-dermisu i znoju
(ekrine žlijezde). Flukonazol se akumulira u rožnatom sloju. Pri dozi od
50 mg jedanput na dan, koncentracija flukonazola nakon 12 dana iznosila
je 73 µg/g, dok je 7 dana nakon prestanka liječenja koncentracija još
uvijek iznosila 5,8 µg/g. Nakon doze od 150 mg jedanput sedmično, sedmi
dan liječenja koncentracija flukonazola u rožnatom sloju iznosila je
23,4 µg/g, a sedam dana nakon druge doze još uvijek je iznosila 7,1
µg/g.
Nakon 4 mjeseca primjene doze od 150 mg jedanput sedmično, koncentracija
flukonazola u zdravim noktima iznosila je 4,05 µg/g, a 1,8 µg/g u
oboljelim noktima. Šest mjeseci nakon završetka terapije, flukonazol je
još uvijek bio mjerljiv u uzorcima noktiju.
Biotransformacija
Flukonazol se samo u manjem stepenu metabolizuje. Od radioaktivne doze,
samo 11% izlučuje se urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je
umjereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4 izoenzima (pogledati dio 4.5.).
Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Plazmatski poluživot eliminacije flukonazola iznosi oko 30 sati. Glavni
put ekskrecije je renalni, a aproksimativno 80% primijenjene doze javlja
se u urinu u nepromijenjenom obliku. Klirens flukonazola je
proporcionalan klirensu kreatinina. Nema dokaza o cirkulišućim
metabolitima.
Dug plazmatski poluživot eliminacije, osnova je liječenja primjenom
jedne doze (jednokratno) kod vaginalne kandidijaze, kao i doziranja
jedanput na dan i jedanput sedmično kod ostalih indikacija.
Farmakokinetika pri renalnom oštećenju
Kod pacijenata s teškom renalnom insuficijencijom (GFR < 20 ml/min),
poluživot flukonazola povećan je s 30 sati na 98 sati. U skladu s time,
potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom, a u
manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon trosatne hemodijalize, oko
50% flukonazola je eliminisano iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
Farmakokinetička studija sprovedena kod deset dojilja, koje su
privremeno ili trajno prestale dojiti, ispitivala je koncentraciju
flukonazola u plazmi i u majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon primjene
jednokratne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je pronađen u
majčinom mlijeku s prosječnom koncentracijom od približno 98%, u odnosu
na koncentracije u plazmi majke. Srednja vrijednost vršne koncentracije
u majčinom mlijeku 5,2 sati nakon doziranja bila je 2,61 mg/l. Za
dojenčad je procijenjena dnevna doza flukonazola, iz majčinog mlijeka
(uz pretpostavku da prosječna konzumacija mlijeka iznosi 150 ml/kg/dan)
na temelju srednje vrijednosti vršne koncentracije majčinog mlijeka, od
0,39 mg/kg/dan, što je približno 40% preporučene doze za novorođenčad
(uzrast < 2 sedmice) ili 13% preporučene doze za dojenčad za mukoznu
kandidijazu.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetički podaci su procjenjivani za 113 pedijatrijskih
pacijenata iz 5 studija; 2 studije s primjenom jedne doze (jednokratno),
2 studije s primjenom višestrukih doza i 1 studija u prematurusa. Podaci
iz jedne studije nijesu se mogli interpretirati, zbog promjena u
formulacijskom putu tokom studije. Dodatni podaci bili su dostupni iz
ispitivanja lijeka u dobrovoljnoj primjeni.
Nakon primjene 2-8 mg/kg flukonazola kod djece uzrasta od 9 mjeseci do
15 godina, ustanovljen je AUC od oko 38 µg·h/ml po 1 mg/kg doznim
jedinicama. Prosječni plazmatski poluživot eliminacije flukonazola
varirao je između 15 i 18 sati, dok je volumen distribucije iznosio
aproksimativno 880 ml/kg, nakon višestrukih doza. Nakon primjene jedne
doze (jednokratno), ustanovljen je viši plazmatski poluživot eliminacije
flukonazola (približno 24 sata). Ovo je uporedivo s plazmatskim
poluživotom eliminacije nakon primjene jedne iv. doze od 3 mg/kg, kod
djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u toj
dobnoj skupini iznosio je oko 950 ml/kg.
Iskustvo primjene flukonazola kod novorođenčadi ograničeno je na
farmakokinetičke studije sprovedene kod prematurusa. Prosječni uzrast
pri prvoj dozi bio je 24 sata (raspon 9-36 sati), a prosječna porođajna
težina iznosila je 0,9 kg (raspon 0,75-1,10 kg), za 12 prematurusa
prosječne gestacije od oko 28 sedmica. Sedam pacijenata je kompletiralo
protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija od po 6 mg/kg
flukonazola, bilo je primijenjeno svakih 72 sata. Prosječni poluživot
(sati) iznosio je 74 (raspon 44-185) prvog dana, a smanjivao se s
vremenom na prosječnu vrijednost od 53 (raspon 30-131) sedmog dana, te
47 (raspon 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram.h/ml)
iznosila je 271 (raspon 173-385) prvog dana i povećala se na prosječnu
vrijednost od 490 (raspon 292-734) sedmog dana, a smanjila se na
prosječnu vrijednost od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen
distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon 1070-1470) prvog dana i
povećao se s vremenom na prosječnu vrijednost od 1184 (raspon 510-2130)
sedmog dana, te 1328 (raspon 1040-1680) trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 osobe, u dobi od 65
godina ili više, koji su primili jednu oralnu dozu (jednokratno) od 50
mg flukonazola. Od tih pacijenata, deset je istovremeno primjenjivalo
diuretike. C_(max) iznosila je 1,54 µg/ml, a postignuta je 1,3 sata
nakon primjene doze. Prosječna vrijednost AUC-a bila je 76,4 ± 20,3
µg•h/ml, a prosječni poluživot eliminacije iznosio je 46,2 sati. Ove
vrijednosti farmakokinetičkih parametara, veće su od analognih
vrijednosti zabilježenih kod zdravih mladih muških dobrovoljaca.
Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala AUC ili C_(max).
Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procent nađenog
nepromijenjenog lijeka u urinu (0-24 h, 22%), te renalni klirens
flukonazola (0,124 ml/min/kg), kod starijih su osoba uglavnom bili niži
od onih kod mlađih dobrovoljaca. Stoga, čini se da je kod starijih osoba
promjena dispozicije flukonazola povezana sa smanjenom renalnom
funkcijom, karakterističnom za tu dobnu grupu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u nekliničkim ispitivanjima, primijećeni su jedino pri dozama
dovoljno većim od doza koje se primjenjuju kod ljudi, što ukazuje na
malu važnost za kliničku primjenu.
Karcinogeneza
Flukonazol nije ispoljio kancerogeni potencijal kod miševa i pacova, kod
kojih je oralno primjenjivan tokom 24 mjeseca, u dozama od 2,5, 5 ili 10
mg/kg/dan (doze oko 2-7 puta veće od preporučene humane doze). Mužjaci
pacova tretirani s 5 i 10 mg/kg/dan, imali su povećanu incidencu
javljanja hepatocelularnih adenoma.
Mutageneza
Flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, bio je negativan pri
testovima mutagenosti u 4 soja Salmonella typhimurium, kao i u mišjem
limfoma L5178Y sistemu. Citogenetska ispitivanja in vivo (ćelije koštane
srži miša nakon oralne primjene flukonazola) i in vitro (humani
limfociti izloženi flukonazolu, u dozi od 1000 μg/ml), nijesu pokazala
hromozomske mutacije.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije štetno uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova kod
kojih je primjenjivan oralno, u dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili
parenteralno u dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.
Nije bilo fetalnih efekata pri dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećanja
anatomskih varijanti fetusa (prekomjerno rebro, dilatacija renalnog
pelvisa) i odgođeno okoštavanje, zabilježeni su pri dozama od 25 i 50
mg/kg i većim. Pri dozama u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/ kg,
zabilježen je porast letaliteta embriona kod pacova i fetalnih
abnormalnosti, uključujući i valovita rebra, rascjep nepca, te
abnormalnu kranio-facijalnu osifikaciju.
Početak porođaja bio je neznatno odgođen kod primjene oralne doze od 20
mg/kg, dok je uočena distocija i produženje porođaja kod nekoliko ženki,
pri dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Pri tim doznim nivoima,
poremećaji porođaja odrazili su se na nešto povećan broj mrtvorođenih
mladunaca i smanjeno neonatalno preživljavanje. Ti efekti na porođaj
konzistentni su s osobinom snižavanja estrogena specifičnom za vrste,
koja se razvija pri visokim dozama flukonazola. Takva hormonska promjena
nije uočena kod žena liječenih flukonazolom (pogledati dio 5.1.).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
- Laktoza D.C.
- Natrijum skrob glikolat
- Natrijum laurilsulfat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Magnezijum stearat
- Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule:
- Želatin (E441)
- Patent blue V (E131)
- Titan dioksid (E171)
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde
- Laktoza D.C.
- Natrijum skrob glikolat
- Natrijum laurilsulfat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Magnezijum stearat
- Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule:
- Želatin (E441)
- Patent blue V (E131)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske
folije. Blister sadrži 7 kapsula, tvrdih (1 blister u kutiji).
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde
Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske
folije. Blister sadrži 1 kapsulu, tvrdu (1 blister u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uklanjanje neiskorišćenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od
lijeka vrši se u skladu sa lokalnom regulativom.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, 81000, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda; 7 kapsula: 2030/24/996 - 8791
FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda; 1 kapsula: 2030/24/1000 - 8757
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.10.2012. godine
Datum obnove dozvole: 29.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda sadrži 50 mg flukonazola
Jedna FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda sadrži 150 mg flukonazola
Pomoćne supstance s poznatim djelovanjem: laktoza.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
FUNZOL 50 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule,
sastavljene od tijela i kapice. Tijelo kapsule je mat bijele boje.
Kapica kapsule je prozirno plave boje. Veličina kapsule: 3. Sadržaj
kapsule je granulat bijele boje.
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule,
sastavljene od tijela i kapice. Tijelo i kapica kapsule su prozirno
plave boje. Veličina kapsule: 1. Sadržaj kapsule je granulat bijele
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
FUNZOL je indikovan kod sljedećih gljivičnih infekcija (pogledati dio
5.1.).
FUNZOL je kod odraslih indikovan za liječenje:
- Kriptokoknog meningitisa (pogledati dio 4.4.);
- Kokcidioidomikoze (pogledati dio 4.4.);
- Invazivne kandidijaze;
- Kandidijaze sluznica, uključujući orofaringealnu i ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
- Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama),
ako zubna higijena ili topikalni tretman nijesu dovoljni;
- Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne, kada lokalna terapija
nije prikladna;
- Kandidnog balanitisa, kada lokalna terapija nije prikladna;
- Dermatomikoze, uključujući i tinea pedis, tinea corporis, tinea
cruris, tinea versicolor i dermalne kandidne infekcije, kada je
indikovano sistemsko liječenje;
- Infekcije tinea unguinium (onihomikoza), kada se drugi lijekovi ne
smatraju odgovarajućim.
FUNZOL je kod odraslih indikovan za profilaksu:
- Relapsa kriptokoknog meningitisa, kod pacijenata sa visokim rizikom od
recidiva;
- Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze, kod pacijenata
inficiranih HIV-om kod kojih postoji visoki rizik od relapsa;
- Rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje), u
svrhu smanjenja incidence javljanja;
- Kandidnih infekcija kod pacijenata s prolongiranom neutropenijom (kao
što su pacijenti s hematološkim malignitetima koji primaju
hemoterapiju ili pacijenti u toku procedure transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija (pogledati dio 5.1.).
FUNZOL je indikovan kod djece uzrasta od 6 do 11 godina, te adolescenata
uzrasta od 12 do 17 godina:
FUNZOL se primjenjuje za liječenje kandidijaze sluznica (orofaringealna,
ezofagealna), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa, te za
profilaksu kandidnih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata.
FUNZOL se može primjenjivati kao terapija održavanja, u svrhu prevencije
relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa visokim rizikom od
rekurentne (povratne) infekcije (pogledati dio 4.4.).
Liječenje može da započne i prije nego što su poznati rezultati kultura
i drugih laboratorijskih testova.
Međutim, čim se nalazi dobiju, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi
u skladu s njima.
Treba uzeti u obzir službene smjernice o adekvatnoj primjeni
antifungalnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba uspostaviti na osnovu prirode i ozbiljnosti gljivične
infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju višestruko doziranje
trebalo bi nastaviti, sve dok klinički parametri ili laboratorijski
testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno
vrijeme trajanja liječenja može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+-------------------------------------------+----------------+-----------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje liječenja |
+:==================+:======================+:===============+:======================+
| Kriptokokoza | - Liječenje | Udarna doza: | Obično, najmanje 6 do |
| | | 400 mg, prvog | 8 sedmica |
| | kriptokoknog | dana | |
| | meningitisa | | U slučaju |
| | | Sljedeće doze: | životno-ugrožavajućih |
| | | 200 mg do 400 | infekcija, dnevna |
| | | mg jedanput na | doza se može povećati |
| | | dan | na 800 mg. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Terapija održavanja | 200 mg | Na neodređeno |
| | u svrhu prevencije | jedanput na | vrijeme, pri dnevnoj |
| | relapsa kriptokoknog | dan | dozi od 200 mg |
| | meningitisa, kod | | |
| | pacijenata s visokim | | |
| | rizikom od recidiva | | |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Kokcidioidomikoza | | 200 mg do 400 | 11 mjeseci do 24 |
| | | mg jedanput na | mjeseca ili duže u |
| | | dan | zavisnosti od |
| | | | pacijenta |
| | | | |
| | | | Doza od 800 mg na dan |
| | | | može se razmotriti za |
| | | | neke infekcije, a |
| | | | posebno za |
| | | | meningealnu bolest. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Invanzivna | | Udarna doza: | Generalno, |
| kandidijaza | | 800 mg, prvog | preporučeno trajanje |
| | | dana | terapije za |
| | | | kandidemiju je 2 |
| | | Sljedeće doze: | sedmice nakon prvog |
| | | 400 mg | negativnog rezultata |
| | | jedanput na | krvne kulture i |
| | | dan | povlačenja znakova i |
| | | | simptoma koji se |
| | | | pripisuju |
| | | | kandidemiji. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Liječenje | - Orofaringealna | Udarna doza: | 7 do 21 dan (dok se |
| kandidijaze | kandidijaza | 200 mg do 400 | ne dođe do remisije |
| sluznica | | mg, prvog dana | orofaringealne |
| | | | kandidijaze). |
| | | Sljedeće doze: | |
| | | 100 mg do 200 | Duži periodi mogu se |
| | | mg jedanput na | primijeniti kod |
| | | dan | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (dok ne |
| | kandidijaza | 200 mg do 400 | dođe do remisije |
| | | mg, prvog dana | ezofagealne |
| | | | kandidijaze). |
| | | Sljedeće doze: | |
| | | 100 mg do 200 | Duži periodi mogu se |
| | | mg jedanput na | primijeniti kod |
| | | dan | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Kandidurija | 200 mg do 400 | 7 do 21 dan |
| | | mg jedanput na | |
| | | dan | Duži periodi mogu se |
| | | | primijeniti kod |
| | | | pacijenata s teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunološkog |
| | | | sistema. |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Hronična | 50 mg jedanput | 14 dana |
| | | na dan | |
| | atrofična kandidijaza | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Hronična | 50 mg do 100 | Do 28 dana |
| | | mg jedanput na | |
| | mukokutana | dan | Duži periodi mogu se |
| | | | primijeniti zavisno |
| | kandidijaza | | od težine infekcije |
| | | | ili od već postojeće |
| | | | kompromitovanosti |
| | | | imunološkog sistema i |
| | | | infekcije. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Prevencija | - Orofaringealna | 100 mg do 200 | Na neodređeno |
| relapsa | kandidijaza | mg jedanput na | vrijeme, kod |
| kandidijaze | | dan ili 200 mg | pacijenata s |
| sluznica, kod | | tri puta | hroničnom supresijom |
| pacijenata | | sedmično | imunološkog sistema. |
| inficiranih | | | |
| HIV-om, kod kojih | | | |
| postoji visoki | | | |
| rizik od relapsa | | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Ezofagealna | 100 mg do 200 | Na neodređeno |
| | kandidijaza | mg jedanput na | vrijeme, kod |
| | | dan ili 200 mg | pacijenata s |
| | | tri puta | hroničnom supresijom |
| | | sedmično | imunološkog sistema. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Genitalna | - Akutna vaginalna | 150 mg | Jedna doza |
| kandidijaza | kandidijaza | | (jednokratno) |
| | | | |
| | - Kandidni | | |
| | | | |
| | balanitis | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | - Liječenje i | 150 mg svaki | Doza održavanja: 6 |
| | profilaksa rekurentne | treći dan, | mjeseci |
| | vaginalne kandidijaze | ukupno 3 doze | |
| | (4 ili više epizoda | (dan 1, 4 i | |
| | godišnje) | 7), nakon čega | |
| | | se primjenjuje | |
| | | doza | |
| | | održavanja od | |
| | | 150 mg | |
| | | jedanput | |
| | | sedmično. | |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Dermatomikoze | -Tinea pedis | 150 mg | 2 do 4 sedmice, a za |
| | | jedanput | liječenje Tineae |
| | -Tinea corporis | sedmično ili | pedis može biti |
| | | 50 mg jedanput | potrebno i do 6 |
| | -Tinea cruris | na dan | sedmica. |
| | | | |
| | - Kandidne infekcije | | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | -Tinea versicolor | 300 mg do 400 | 1 do 3 sedmice |
| | | mg, jedanput | |
| | | sedmično | |
| | +----------------+-----------------------+
| | | 50 mg jedanput | 2 do 4 sedmice |
| | | na dan | |
| +-----------------------+----------------+-----------------------+
| | -Tinea | 150 mg | Liječenje bi trebalo |
| | unguium (onihomikoza) | jedanput | nastaviti sve dok ne |
| | | sedmično | dođe do zamjene |
| | | | inficiranog nokta |
| | | | novim (dok ne izraste |
| | | | neinficirani nokat). |
| | | | Ponovno izrastanje |
| | | | noktiju na prstima |
| | | | ruku obično zahtijeva |
| | | | 3 do 6 mjeseci, a na |
| | | | nožnim prstima 6 do |
| | | | 12 mjeseci. Međutim, |
| | | | brzina rasta noktiju |
| | | | može se široko |
| | | | razlikovati među |
| | | | pojedincima, kao i u |
| | | | odnosu na životnu |
| | | | dob. Nakon uspješnog |
| | | | liječenja |
| | | | dugotrajnih, |
| | | | hroničnih infekcija, |
| | | | nokti ponekad ostanu |
| | | | promijenjenog oblika. |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
| Profilaksa | | 200 mg do 400 | Liječenje bi trebalo |
| kandidnih | | mg jedanput na | započeti |
| infekcija | | dan | |
| | | | nekoliko dana prije |
| kod | | | |
| | | | očekivanog početka |
| pacijenata s | | | neutropenije, a |
| prolongiranom | | | nastaviti |
| neutropenijom | | | |
| | | | ga još 7 dana nakon |
| | | | |
| | | | oporavka od |
| | | | |
| | | | neutropenije, nakon |
| | | | što |
| | | | |
| | | | broj neutrofila |
| | | | poraste |
| | | | |
| | | | iznad 1.000 ćelija po |
| | | | |
| | | | mm³ |
+-------------------+-----------------------+----------------+-----------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Dozu bi trebalo prilagoditi na osnovu bubrežne funkcije (vidjeti
Bubrežno oštećenje).
Bubrežno oštećenje
Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina kao nepromijenjena aktivna
supstanca. Kod terapije uz primjenu jedne doze (jednokratno), dozu nije
potrebno prilagođavati. Kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom
(uključujući i pedijatrijsku populaciju), koji će primati višestruke
doze flukonazola, trebalo bi primijeniti inicijalnu dozu od 50 mg do 400
mg, na osnovu preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon ove
inicijalne udarne doze, dnevnu dozu (u skladu s indikacijom) treba
odrediti prema sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procent preporučene doze
----------------------------------- -----------------------------------
>50 100%
<50 (bez hemodijalize) 50%
Hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti na hemodijalizi trebaju primiti 100% preporučene doze nakon
svake hemodijalize, a za vrijeme ne-dijaliznih dana, trebaju primiti
redukovanu dozu u skladu s njihovim klirensom kreatinina.
Oštećenje jetre
Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata s oštećenjem jetre, stoga
flukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s jetrenom
disfunkcijom (pogledati djelove 4.4. i 4.8.).
Pedijatrijska populacija
Maksimalna doza flukonazola u pedijatrijskoj populaciji ne bi trebala
premašiti 400 mg na dan.
Kao što je slučaj i sa sličnim infekcijama kod odraslih, trajanje
liječenja temelji se na kliničkom i mikološkom odgovoru. FUNZOL se
primjenjuje u jednoj dnevnoj dozi.
Za pedijatrijske pacijente s oštećenom bubrežnom funkcijom, vidjeti
doziranje u dijelu Bubrežno oštećenje. Farmakokinetika flukonazola nije
ispitivana u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnom insuficijencijom.
Djeca uzrasta od 6 godina do 11 godina
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
+:======================+:=====================+:=====================+
| - Kandidijaza | Početna doza: 6 | Inicijalna doza može |
| sluznica | mg/kg | se primijeniti prvog |
| | | dana, u svrhu bržeg |
| | Sljedeće doze: 3 | postizanja stabilnih |
| | mg/kg jedanput na | nivoa lijeka. |
| | dan | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Invazivna | Doza: 6 do 12 mg/kg | Zavisno od težine |
| kandidijaza | jedanput na dan | bolesti |
| | | |
| - Kriptokokni | | |
| meningitis | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | Zavisno od težine |
| u svrhu prevencije | jedanput na dan | bolesti |
| relapsa kriptokoknog | | |
| meningitisa kod djece | | |
| s visokim rizikom od | | |
| recidiva | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| - Profilaksa kandidne | Doza: 3 do 12 mg/kg | Zavisno od stepena i |
| infekcije kod | jedanput na dan | trajanja indikovane |
| imunokompromitiranih | | neutropenije |
| pacijenata | | (vidjeti Doziranje - |
| | | Odrasli). |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina)
Zavisno od tjelesne težine i pubertetskog razvoja, propisivač lijeka
treba procijeniti koje doziranje (za odrasle ili za djecu) je
najprikladnije. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens
flukonazola od klirensa uočenog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg
kod odraslih, odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece, u svrhu
postizanja komparabilne sistemske izloženosti.
Sigurnost i efikasnost za indikaciju genitalna kandidijaza u
pedijatrijskoj populaciji još nije utvrđena. Trenutno dostupni
sigurnosni podaci za druge pedijatrijske indikacije, opisani su u dijelu
4.8. Ako je liječenje genitalne kandidijaze imperativno kod adolescenata
(uzrast od 12 do 17 godina), doziranje bi trebalo biti jednako doziranju
kod odraslih.
Djeca uzrasta do 6 godina
FUNZOL kapsule, tvrde nijesu prilagođene za primjenu kod djece mlađe od
6 godina.
Način primjene
FUNZOL kapsule, tvrde se primjenjuju oralno.
Kapsule treba progutati cijele s čašom vode, nezavisno od uzimanja
hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, srodne azolne supstance ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Na osnovu rezultata ispitivanja interakcija kod primjene višestrukih
doza, kontraindikovana je istovremena primjena terfenadina kod
pacijenata koji primjenjuju flukonazol u višestrukim dozama od 400 mg na
dan ili većim. Kod pacijenata koji primaju flukonazol, kontraindikovana
je istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju
QT interval i koji se metabolizuju putem citohroma P450 (CYP) 3A4, poput
cisaprida, astemizola, pimozida, hinidina i eritromicina (pogledati
djelove 4.4. i 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tinea capitis
Ispitivana je primjena flukonazola za liječenje tinea capitis kod djece.
Flukonazol se nije pokazao superiornijim u odnosu na grizeofulvin, pri
čemu je sveukupna stopa uspješnosti iznosila manje od 20%. Stoga,
flukonazol ne bi trebalo primjenjivati za liječenje tinea capitis.
Kriptokokoza
Ograničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje kriptokokoze
drugih područja u organizmu (npr. plućna i kožna kriptokokoza), što
onemogućava formiranje preporuka za doziranje.
Duboke endemske mikoze
Ograničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje drugih
oblika endemskih mikoza, poput parakokcidioidomikoze, limfokutane
sporotrihoze i histoplazmoze, što onemogućava formiranje specifičnih
preporuka za doziranje.
Bubrežni sistem
Flukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s bubrežnom
disfunkcijom (pogledati dio 4.2.).
Adrenalna insuficijencija
Poznato je da ketokonazol uzrokuje adrenalnu insuficijenciju, što može,
iako rijetko, biti primjenjivo i za flukonazol. Adrenalna
insuficijencija povezana s konkomitantnim liječenjem prednizonom,
pogledati dio 4.5. Efekat flukonazola na druge ljekove.
Hepatobilijarni sistem
Flukonazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata s jetrenom
disfunkcijom.
Flukonazol je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne jetrene
toksičnosti, uključujući i slučajeve s fatalnim ishodom, prvenstveno kod
pacijenata s već postojećim teškim zdravstvenim stanjima. U slučajevima
hepatotoksičnosti vezane uz flukonazol, nije uočena jasna povezanost s
ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili životnom dobi
pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom obično je
reverzibilna po prestanku terapije.
Pacijenti kod kojih dođe do poremećaja jetrenih funkcionalnih testova za
vrijeme terapije flukonazolom, moraju biti pažljivo praćeni na pojavu
ozbiljnijeg oštećenja jetre.
Pacijent treba biti informisan o simptomima koji nagovještavaju ozbiljno
djelovanje na jetru (značajna astenija, anoreksija, perzistentna
mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom treba odmah
prekinuti, a pacijent treda da se posavjetuju sa ljekarom.
Kardiovaskularni sistem
Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produženjem QT
intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produženje QT
intervala inhibicijom jonskih struja kalijumovih kanala (Ikr).
Produženje QT intervala uzrokovano drugim ljekovima (poput amiodarona),
može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom
postmarketinškog praćenja, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi QT
prolongacije i torsades de pointes kod pacijenata koji su primjenjivali
flukonazol. Ovi izvještaji uključivali su i teško oboljele pacijente s
multiplim združenim faktorima rizika, poput strukturalne bolesti srca,
poremećaja elektrolita i konkomitantnog liječenja, što je sve moglo
imati doprinosni efekat. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalim
zastojem rada srca imaju povećan rizik od pojave po život opasnih
ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.
Flukonazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata s ovim
potencijalno proaritmičnim stanjima.
Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i drugih ljekova za
koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolizuju putem
citohroma P450 (CYP) 3A4 (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).
Halofantrin
Pokazalo se da halofantrin produžava QTc interval pri preporučenoj
terapijskoj dozi i da je supstrat za CYP3A4. Istovremena primjena
flukonazola i halofantrina se stoga ne preporučuje (pogledati dio 4.5.).
Dermatološke reakcije
Tokom liječenja flukonazolom, kod pacijenata su se rijetko razvijale
eksfolijativne kutane reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i
toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Pacijenti sa AIDS-om
skloniji su razvoju teških kutanih reakcija na mnoge ljekove. Ako se kod
pacijenta koji se liječi zbog površinske gljivične infekcije razvije
osip, za kojeg se smatra da se može pripisati flukonazolu, dalju
terapiju ovim lijekom treba prekinuti. Ako se kod pacijenata s
invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama razviju osipi, pacijente
treba pažljivo pratiti, a primjenu flukonazola prekinuti ako se razviju
bulozne lezije ili multiformni eritem.
Preosjetljivost
Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilakse (pogledati dio 4.3.).
Citohrom P450
Flukonazol je umjereni CYP2C9 i CYP3A4 inhibitor. Flukonazol je i
snažan inhibitor CYP2C19. Treba pratiti pacijente koji se liječe
flukonazolom i konkomitantno primaju ljekove uskog terapijskog indeksa
(raspona podnošljivosti), koji se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i
CYP3A4 (pogledati dio 4.5.).
Terfenadin
Istovremenu primjenu flukonazola (pri dozama nižim od 400 mg na dan) i
terfenadina, treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).
Kandidijaza
Studije su pokazale povećanu prevalencu infekcija gljivicama iz roda
Candida, izuzev C. albicans. One su često prirodno rezistentne (npr.
C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol
(C. glabrata). Takve infekcije mogu zahtijevati alternativnu
antifungalnu terapiju, sekundarno nakon neuspješnog liječenja. Zbog
toga, propisivačima se savjetuje da uzmu u obzir prevalencu
rezistencije na flukonazol različitih Candida vrsta.
Pomoćne supstance
FUNZOL kapsule, tvrde sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj
lijek.
FUNZOL kapsule, tvrde sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
kapsuli, u osnovi ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih
ljekova:
Cisaprid: prijavljeni su srčani događaji, uključujući i torsades de
pointes, kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali flukonazol i
cisaprid. U kontrolisanom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena
primjena 200 mg flukonazola jedanput na dan i 20 mg cisaprida četiri
puta na dan uzrokuje značajan porast nivoa cisaprida u plazmi i
produženje QTc intervala. Konkomitantno liječenje s cisapridom i
flukonazolom je kontraindikovano (pogledati dio 4.3.).
Terfenadin: zbog pojave ozbiljnih kardijalnih disritmija usljed
produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primjenjivali azolne
antifungalne ljekove zajedno s terfenadinom, sprovedene su studije
interakcija. U jednoj studiji u kojoj je flukonazol primjenjivan u dozi
od 200 mg na dan, nije uočena prolongacija QTc intervala. U drugoj
studiji koja je ispitivala flukonazol u dozama od 400 do 800 mg na dan,
uočeni su značajni porasti plazmatskih nivoa terfenadina kada su
istovremeno primjenjivane doze flukonazola od 400 mg na dan i veće.
Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola, u dozama od 400 mg
na dan ili većim s terfenadinom (pogledati dio 4.3.). Potrebno je
pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u dozama ispod 400 mg
na dan i terfenadina.
Astemizol: konkomitantna primjena flukonazola s astemizolom može
smanjiti klirens astemizola. Rezultirajuće povećane plazmatske
koncentracije astemizola, mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih
slučajeva torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena
flukonazola i astemizola (pogledati dio 4.3.).
Pimozid: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena,
konkomitantna primjena flukonazola s pimozidom može rezultirati
inhibicijom metabolizma pimozida. Povećane plazmatske koncentracije
pimozida mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades
de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i
pimozida (pogledati dio 4.3.).
Hinidin: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena,
konomitantna primjena flukonazola s hinidinom može rezultirati
inhibicijom metabolizma hinidina. Primjena kinidina je povezana s QT
prolongacijom i rijetkim slučajevima torsades de pointes.
Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i hinidina
(pogledati dio 4.3.).
Eritromicin: konkomitantna primjena flukonazola i eritromicina ima
potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT
interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane
smrti. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i
eritromicina (pogledati dio 4.3.).
Ne može se preporučiti konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih
ljekova:
Halofantrin: zbog inhibitornog djelovanja na CYP3A4, flukonazol može
povećati plazmatsku koncentraciju halofantrina. Konkomitantna primjena
flukonazola i halofantrina ima potencijal za povećanje rizika od
kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a
posljedično i od iznenadne srčane smrti. Trebalo bi izbjeći ovu
kombinaciju ljekova (pogledati dio 4.4.).
Konkomitantna primjena koja zahtijeva oprez:
Amiodaron: konkomitantna primjena flukonazola s amiodaronom može
povećati QT produženje. Stoga, potreban je oprez kada se ova dva lijeka
kombinuju, posebno uz visoke doze flukonazola (800 mg).
Konkomitantra primjena flukonazola i sljedećih drugih ljekova zahtijeva
oprez i prilagođavanje doze:
Efekat drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: konkomitantna primjena flukonazola i rifampicina rezultirala
je 25%-tnim smanjenjem AUC-a i 20%-tnim skraćenjem poluživota
flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin,
potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.
Studije interakcija pokazale su da koadministracija oralnog flukonazola
sa hranom, cimetidinom, antacidima ili primjena nakon zračenja cijelog
tijela zbog transplantacije koštane srži, ne dovodi do klinički
signifikantnog smanjenja apsorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije,
koadministracija višestrukih doza hidrohlortiazida kod zdravih
dobrovoljaca koji su primali flukonazol, povećala je plazmatsku
koncentraciju flukonazola za 40%. Efekat ove magnitude ne bi trebao
zahtijevati promjenu doznog režima flukonazola kod osoba koje
konkomitantno primaju diuretike.
Efekat flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjereni inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i
3A4. Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored
opaženih/zabilježenih interakcija koje su navedene u daljem tekstu,
postoji i rizik od povećanja plazmatske koncentracije drugih supstanci
koje se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a primjenjuju se
istovremeno s flukonazolom. Stoga, potreban je oprez kada se primjenjuju
ove kombinacije ljekova, a pacijente treba pažljivo pratiti. Zbog dugog
poluživota flukonazola, efekt inhibicije enzima perzistira 4 do 5 dana
nakon prestanka njegove primjene (pogledati dio 4.3.).
Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) povećao je
izloženost abrocitinib aktivnoj vlažnosti za 155% kod ko-administracije
flukonazolom, kada je doza abrocitiniba prilagođena kao što je naloženo.
Alfentanil: tokom konkomitantnog liječenja zdravih dobrovoljaca
flukonazolom (400 mg) i intravenskim alfentanilom (20 µg/kg), došlo je
do dvostrukog povećanja AUC₁₀ alfentanila, vjerovatno zbog inhibicije
CYP3A4. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.
Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol povećava efekt amitriptilina i
nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni
pri uvođenju kombinovane terapije i nakon jedne sedmice. Dozu
amitriptilina/nortriptilina trebalo bi prilagoditi, prema potrebi.
Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, pokazala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antifungalni efekt u sistemskoj infekciji
uzrokovanoj s C. albicans, odsustvo interakcije u intrakranijalnoj
infekciji uzrokovanoj Cryptococcus neoformans, te antagonizam između dva
lijeka u sistemskoj infekciji s Aspergillus fumigatus. Klinički značaj
rezultata ovih istraživanja nije poznat.
Antikoagulansi: kao i uz druge azolne antifungalne ljekove, a u
povezanosti s povećanjima protrombinskog vremena, u postmarketinškom
iskustvu prijavljene su pojave krvarenja (modrice, epistaksa,
gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), kod pacijenata koji
su istovremeno primali flukonazol i varfarin. Tokom konkomitantnog
liječenja s flukonazolom i varfarinom, protrombinsko vrijeme produženo
je i do dva puta, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina
posredstvom CYP2C9. Kod pacijenata koji istovremeno s flukonazolom
primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili indanedion, protrombinsko
vrijeme bi trebalo pažljivo pratiti. Može biti potrebno prilagođavanje
doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkodjelujući), npr. midazolam, triazolam: nakon
oralne primjene midazolama, flukonazol je uzrokovao značajna povećanja u
koncentracijama midazolama i psihomotornim efektima. Konkomitantna
primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama oralno, povećala je AUC
midazolama za 3,7 puta, a poluživot midazolama za 2,2 puta. Istovremena
primjena 200 mg flukonazola na dan i 0,25 mg triazolama oralno, povećala
je AUC triazolama za 4,4 puta, a poluživot triazolama za 2,3 puta.
Uočeni su potencirani i prolongirani efekti triazolama, pri
konkomitantnom liječenju s flukonazolom. Ako je kod pacijenata koji
primaju flukonazol potrebna konkomitantna terapija s benzodiazepinom,
neophodno je razmotriti smanjenje doze benzodiazepina, a pacijente treba
odgovarajuće pratiti.
Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, pa je
uočeno 30%-tno povećanje serumskog karbamazepina. Postoji rizik od
razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje
doze karbamazepina, zavisno od odnosa mjerenja koncentracije i učinka
lijeka.
Blokatori kalcijevih kanala: pojedini antagonisti kalcijumovih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolizuju se
putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost
antagonistima kalcijumovih kanala. Preporučuje se često praćenje
neželjenih događaja.
Celekoksib: tokom konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na dan)
i celekoksibom (200 mg), došlo je do povećanja C_(max) celekoksiba za
68% i povećanja AUC-a celekoksiba za 134%. Može biti potrebna polovina
doze celekoksiba, kada se on kombinuje s flukonazolom.
Ciklofosfamid: kombinovana terapija s ciklofosfamidom i flukonazolom,
rezultira povećanjem serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.
Kombinacija se može primjenjivati, ali treba obratiti veću pažnju riziku
od povećanog serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.
Fentanil: prijavljen je jedan fatalni slučaj intoksikacije fentanilom,
zbog moguće interakcije fentanila i flukonazola. Osim toga, kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da flukonazol značajno odgađa eliminaciju
fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne
depresije. Pacijente treba pažljivo pratiti, zbog potencijalnog rizika
od respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze
fentanila.
Inhibitori HMG CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize povećan
je kada se flukonazol istovremeno primjenjuje s inhibitorima HMG-CoA
reduktaze, koji se metabolizuju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin i
simvastatin) ili putem CYP2C9 (npr. fluvastatin). Ako je neophodno
istovremeno liječenje, pacijente treba nadzirati zbog simptoma miopatije
i rabdomiolize, te pratiti vrijednosti kreatinin kinaze. Primjenu
inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se uoči značajno
povećanje kreatinin kinaze ili u slučaju suspektne ili dijagnostikovane
miopatije/rabdomiolize. Niže doze inhibitora HMG‑CoA reduktaze mogu biti
neophodne u skladu sa protokolima o propisivanju statina.
Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se
primjena ovakve kombinacije ne može izbjeći, treba smanjiti dozu
ibrutiniba na 280 mg jedanput na dan (dvije kapsule) i obezbijediti
pažljiv klinički nadzor.
Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s lijekovima iz iste terapijske klase):
istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog
regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (eng. Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator /CFTR/ Potentiator), uzrokovala je
trostruko povećanje izloženosti ivakaftoru i 1,9-struko povećanje
izloženosti hidroksimetil-ivakaftoru (M1). Smanjenje doze ivakaftora na
150 mg jedanput na dan, preporučuje se pacijentima koji konkomitantno
primjenjuju umjerene CYP3A inhibitore, poput flukonazola i eritromicina.
Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju
koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne
preporučuje. Ako se ovakva kombinacija ne može izbjeći, potrebno je
ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput na dan.
Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus);
Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC
ciklosporina. U toku konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na
dan) i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan), AUC ciklosporina se povećala za
1,8 puta. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati, uz smanjenje
doze ciklosporina, zavisno od njegove koncentracije.
Everolimus: iako to nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol
može povećati serumske koncentracije everolimusa putem inhibicije
CYP3A4.
Sirolimus: flukonazol povećava plazmatske koncentracije sirolimusa,
vjerovatno inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati uz
prilagođavanje doze sirolimusa u zavisnosti od mjerenja odnosa
koncentracije i učinka lijeka.
Takrolimus: flukonazol može i do 5 puta povećati serumske koncentracije
oralno primijenjenog takrolimusa, zbog inhibicije metabolizma
takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nijesu uočene značajne
farmakokinetičke promjene, kada se takrolimus daje intravenski. Povećani
nivoi takrolimusa povezani su s nefrotoksičnošću. Dozu oralno
primijenjenog takrolimusa trebalo bi smanjiti zavisno od njegove
koncentracije.
Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni
metabolit (E-31 74) koji je odgovoran za najveći dio antagonizma
angiotenzin II-receptora do kojeg dolazi prilikom liječenja s
losartanom. Pacijentima treba kontinuirano pratiti krvni pritisak.
Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može
biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Lurasidon: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, mogu
povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena
primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema
instrukcijama navedenim u uputama za doziranje lurasidona.
Nesteroidni protivupalni ljekovi: kod istovremene primjene flurbiprofena
i flukonazola, C_(max) i AUC flurbiprofena povećani su za 23%, odnosno
za 81%, u komparaciji s primjenom samog flurbiprofena. Slično tome,
C_(max) i AUC farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećani
su za 15%, odnosno za 82%, kod istovremene primjene flukonazola s
racemičnim ibuprofenom (400 mg), a u komparaciji s primjenom samog
racemičnog ibuprofena.
Iako specifična ispitivanja nijesu sprovedena, flukonazol ima potencijal
da poveća sistemsku izloženost drugim nesteroidnim protivupalnim
ljekovima koji se metabolizuju putem CYP2C9 (npr. naproksen,
lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje
neželjenih događaja i toksičnosti u povezanosti s nesteroidnim
protivupalnim ljekovima. Prilagođavanje doze nesteroidnih protivupalnih
ljekova može biti potrebno.
Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina.
Ponovljena konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina
intravenski, dovela je do 75%-tnog povećanja AUC24 i 128%-tnog povećanja
C_(min) fenitoina. Kod ko-administracije, potrebno je pratiti serumske
koncentracije fenitoina da bi se izbjegla njegova toksičnost.
Prednizon: kod pacijenta s transplantiranom jetrom koji je primao
prednizon prijavljen je slučaj akutne adrenalne kortikalne
insuficijencije, nakon prekida tromjesečnog liječenja flukonazolom.
Prekid liječenja flukonazolom najvjerovatnije je uzrokovao povećanje
aktivnosti CYP3A4, a to je rezultovalo povećanjem metabolizma
prednizona. Pacijenti koji se dugotrajno liječe flukonazolom i
prednizonom, trebaju biti pažljivo praćeni na adrenalnu kortikalnu
insuficijenciju po prekidu primjene flukonazola.
Rifabutin: flukonazol povećava serumske koncentracije rifabutina, što
dovodi do 80%-tnog povećanja AUC-a rifabutina. Zabilježeni su slučajevi
uveitisa kod pacijenata kod kojih su rifabutin i flukonazol istovremeno
primjenjivani. Kod kombinovane terapije, treba uzeti u obzir simptome
toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: inhibicijom jetrenog metabolizam sakvinavira putem CYP3A4 i
inhibicijom P-glikoproteina, flukonazol povećava AUC sakvinavira za
približno 50%, a C_(max) sakvinavira za približno 55%. Interakcija
flukonazola s kombinacijom sakvinavir/ritonavir nije ispitivana, a mogla
bi biti izraženija. Prilagođavanje doze sekvinavira može biti potrebno.
Derivati sulfonilureje: dokazano je da kod zdravih dobrovoljaca
flukonazol produžava serumski poluživot konkomitantno primijenjenih
oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid,
glipizid, tolbutamid). Često praćenje glukoze u krvi i odgovarajuće
smanjenje doze derivata sulfonilureje, preporučuje se kod
ko-administracije.
Teofilin: u placebo-kontrolisanoj studiji interakcije, primjena 200 mg
flukonazola tokom 14 dana, smanjila je prosječnu brzinu plazmatskog
klirensa teofilina za 18%. Pacijente koji primjenjuju visoku dozu
teofilina ili pacijente kod kojih je iz nekog drugog razloga povećan
rizik od toksičnosti teofilina, za vrijeme primjene flukonazola treba
nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti teofilina. Terapiju treba
modifikovati, ako se pojave znaci toksičnosti.
Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib
istovremeno primjenjuje s ljekovima koji rezultiraju umjerenom
inhibicijom CYP3A4 i jakom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog
toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jedanput na dan,
kada se on kombinuje s ovim ljekovima.
Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u AUC; 80% u
C_(max)) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primjenjuje
istovremeno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od
značajnog povećanja neželjenih reakcija, naročito signifikantne diureze,
dehidracije i akutnog zastoja rada bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema instrukcijama u
informacijama o propisivanju tolvaptana, a pacijente treba često pratiti
u odnosu na pojavu neželjenih reakcija povezanih s tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: iako to nije ispitivano, flukonazol može povećati
plazmatske nivoe vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin), te
dovesti do neurotoksičnosti, što je vjerovatno posljedica inhibitornog
efekta na CYP3A4.
Vitamin A: na osnovu izvještaja o slučaju (eng. Case Report) jednog
pacijenta koji je primjenjivao kombinovanu terapiju s all-trans
retinoičnom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvila
su se CNS neželjena djelovanja u formi cerebralnog pseudotumora, što se
povuklo nakon prestanka liječenja flukonazolom. Ova kombinacija ljekova
može se primjenjivati, ali treba imati na umu incidencu javljanja CNS
neželjenih djelovanja.
Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): koadministracija
oralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tokom jednog dana; potom 200
mg svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg tokom
jednog dana; potom 200 mg svakih 24 sata tokom 4 dana), kod 8 zdravih
muških osoba, rezultirala je povećanjem C_(max) i AUC vorikonazola, u
prosjeku za 57% (90% CI: 20%, 107%), odnosno za 79% (90% CI: 40%, 128%).
Značaj smanjenja doze i/ili učestalosti primjene vorikonazola i
flukonazola u cilju eliminacije ovog efekta, nije utvrđen. Preporučuje
se praćenje neželjenih događaja povezanih s vorikonazolom, ako se
vorikonazol primjenjuje neposredno nakon flukonazola.
Zidovudin: flukonazol povećava C_(max) i AUC zidovudina za 84% odnosno
za 74% zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralnog zidovudina.
Poluživot zidovudina takođe je produžen za otprilike 128%, nakon
kombinovane terapije flukonazolom. Pacijente koji primjenjuju ovu
kombinaciju ljekova, treba pratiti na pojavu neželjenih reakcija
povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: u otvorenom, randomiziranom, trosmjerno-unakrsnom
ispitivanju 18 zdravih osoba, procjenjivan je efekat jedne oralne doze
od 1200 mg azitromicina, na farmakokinetiku jedne oralne doze od 800 mg
flukonazola, kao i efekti flukonazola na farmakokinetiku azitromicina.
Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i
azitromicina.
Oralni kontraceptivi: sprovedena su dva farmakokinetička istraživanja s
kombinovanim oralnim kontraceptivom i višestrukim doziranjem
flukonazola. Nije bilo relevantnih efekata na nivo hormona prilikom
ispitivanja 50 mg flukonazola, ali je uz primjenu 200 mg flukonazola na
dan došlo do povećanja AUC-a etinil estradiola i levonorgestrela za 40%
odnosno za 24%. Stoga, primjena višestrukih doza flukonazola pri ovom
doznom nivou, vjerovatno neće imati efekat na efikasnost kombinovanog
oralnog kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (pogledati
dio 5.3.).
Trudnoća
Opservacijsko ispitivanje ukazalo je na povećan rizik od spontanog
pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u toku prvog tromjesečja
trudnoće.
Podaci od nekoliko hiljada trudnica liječenih kumulativnom dozom ≤ 150
mg flukonazola, primjenjenom u prvom tromjesečju trudnoće, ne pokazuju
povećanje ukupnog rizika od malformacija fetusa. U jednoj velikoj
opservacijskoj kohort studiji, izlaganje oralnom flukonazolu u prvom
tromjesečju bilo je povezano s malim povećanjem rizika od
muskuloskeletalnih malformacija, što aproksimativno odgovara jednom
dodatnom slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg u
poređenju sa ženama koje su liječene topikalnim azolima, a do
aproksimativno 4 dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim
dozama iznad 450 mg flukonazola. Prilagođeni relativni rizik bio je 1,29
(95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23
do 3,17) za doze iznad 450 mg flukonazola.
Postoje izvještaji o multiplim kongenitalnim anomalijama (uključujući i
brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku prednju fontanelu, uvrtanje
femura i radio-humeralnu sinostozu), kod djece čije su majke zbog
kokcidioidomikoze liječene visokim dozama flukonazola (400-800 mg na
dan), tokom najmanje tri mjeseca ili duže. Povezanost ovih događaja i
primjene flukonazola je nejasna.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost
(pogledati dio 5.3.).
Prije trudnoće, preporučuje se wash out period (period ispiranja lijeka)
u trajanju od oko 1 nedelje (što odgovara 5-6 poluživota) nakon
jednokratne doze ili prekid ciklusa liječenja (vidjetu dio 5.2.).
Flukonazol u standardnim dozama i za kratkotrajno liječenje, ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim u slučaju kada je to neophodno.
Flukonazol u visokoj dozi i/ili za produženo liječenje, ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim za infekcije koje potencijalno
ugrožavaju život.
Dojenje
Flukonazol prolazi u majčino mlijeko, gdje ostvaruje koncentracije
slične onima u plazmi (pogledati dio 5.2.). Dojenje se može nastaviti
nakon primjene jedne doze (jednokratno) od 150 mg. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola.
Treba uzeti u obzir razvojne i zdravstvene dobrobiti dojenja, zajedno s
kliničkom potrebom majke za lijekom FUNZOL i svim mogućim neželjenim
efektima na dojenče lijeka FUNZOL ili postojeće bolesti majke.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o efektima FUNZOLA na sposobnost
upravljanja vozilima i rada na mašinama.
Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu omaglice ili napada
konvulzija (pogledati dio 4.8.) u toku primjene FUNZOLA, te ih
savjetovati da ne voze ili rukuju mašinama ako se javi bilo koji od ovih
simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
prijavljena je u vezi s liječenjem flukonazolom (pogledati dio 4.4.).
Najčešće prijavljene (>1/100 do <1/10) neželjena reakcije su:
glavobolja, abdominalni bol, proliv, mučnina, povraćanje, povećana
alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza, povećana
alkalna fosfataza u krvi i kožni osip.
Sljedeće neželjene reakcije uočene su i prijavljene tokom primjene
flukonazola, sa sljedećom učestalošću: vrlo često (>1/10), često (>1/100
do <1/10), manje često (>1/1.000 do <1/100), rijetko (>1/10.000 do
<1/1.000) i vrlo rijetko (<1/10.000), nepoznato (učestalost se ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
-------------------------------------------------------------------------------------------------
Organski sistem Često Manje često Rijetko Nepoznato
--------------------- ------------------ --------------- ------------------------ ---------------
Poremećaji krvi i Anemija Agranulocitoza,
limfnog sistema leukopenija,
trombocitopenija,
neutropenija
Poremećaji Anafilaksa
imunološkog sistema
Poremećaji Smanjen apetit Hiperholesterolemija,
metabolizma i hipertrigliceridemija,
prehrane hipokalijemija
Psihijatrijski Pospanost,
poremećaji nesanica
Poremećaji nervnog Glavobolja Napadi Tremor
sistema konvulzija,
parestezija,
omaglica,
poremećaj ukusa
Poremećaji uha i Vrtoglavica
labirinta (vertigo)
Poremećaji srca Torsades de pointes
(pogledati dio 4.4.),
produženje QT intervala
(pogledati dio 4.4.)
Poremećaji Abdominalni bol, Konstipacija,
gastrointestinalnog povraćanje, dispepsija,
sistema proliv, mučnina flatulencija,
suva usta
Hepatobilijarni Povećana alanin Holestaza Hepatički zastoj
poremećaji aminotransferaza (pogledati dio (pogledati dio 4.4.),
(pogledati dio 4.4.), žutica hepatocelularna nekroza
4.4.), povećana (pogledati dio (pogledati dio 4.4.),
aspartat 4.4.), povećan hepatitis (pogledati dio
aminotransferaza bilirubin 4.4.), hepatocelularno
(pogledati dio (pogledati dio oštećenje (pogledati dio
4.4.), povećana 4.4.) 4.4.),
alkalna fosfataza
u krvi (pogledati
dio 4.4.)
Poremećaji kože i Osip (pogledati Erupcija Toksična epidermalna Reakcija na
potkožnog tkiva dio 4.4.) povezana s nekroliza (pogledati dio lijek s
lijekom^(*) 4.4.), Stevens-Johnsonov eozinofilijom i
(pogledati dio sindrom (pogledati dio sistemskim
4.4.), 4.4.), akutna simptomima
urtikarija generalizovana (DRESS)
(pogledati dio egzantematozna pustuloza
4.4.), (pogledati dio 4.4.),
pruritus, eksfolijativni
pojačano dermatitis, angioedem,
znojenje edem lica, alopecija
Poremećaji Mialgija
mišićno-koštanog i
vezivnog tkiva
Opšti poremećaji i Umor,
stanja na mjestu malaksalost,
primjene astenija,
groznica
-------------------------------------------------------------------------------------------------
*uključujući fiksnu erupciju izazvanu lijekom.
Pedijatrijska populacija
Obrazac i učestalost javljanja neželjenih reakcija i laboratorijskih
abnormalnosti zabilježenih tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, s
izuzetkom indikacije genitalna kandidijaza, uporedivi su s onim uočenim
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom, a halucinacije i
paranoidno ponašanje konkomitantno su prijavljeni.
U slučaju predoziranja s flukonazolom, može biti dovoljno simptomatsko
liječenje (uz suportivne mjere i gastričnu lavažu, po potrebi).
Flukonazol se u velikoj mjeri izlučuje u urinu; forsirana volumna
diureza vjerovatno bi povećala brzinu eliminacije. Trosatna hemodijaliza
snižava nivoe flukonazola u plazmi za otprilike 50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola.
ATC kod: J02AC01.
Mehanizam djelovanja
Flukonazol je triazolni antifungalni lijek. Primarno djelovanje
flukonazola odvija se inhibicijom fungalne citohrom P-450-posredovane
demetilacije 14-alfa-lanosterola, koja je bitan korak u biosintezi
fungalnog ergosterola. Akumulacija 14 alfa-metil sterola u korelaciji je
s kasnijim gubitkom ergosterola u fungalnoj ćelijskoj membrani i mogla
bi biti odgovorna za antifungalnu aktivnost flukonazola. Pokazalo se da
je flukonazol selektivniji prema fungalnim citohrom P-450 enzimima, nego
prema citohrom P-450 enzimskim sistemima različitih sisara.
Flukonazol u dozi od 50 mg, primjenjivan u trajanju do 28 dana, nije
uticao na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca ili na
koncentraciju steroida kod žena reproduktivne dobi. Flukonazol od 200 mg
do 400 mg na dan, nema klinički značajan efekt na nivoe endogenih
steroida ili na ACTH-stimulisani odgovor kod zdravih muških
dobrovoljaca. Studije interakcija s antipirinom ukazuju da pojedinačna
ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na metabolizam
antipirina.
Osjetljivost in vitro
In vitro, flukonazol ispoljava antifungalnu aktivnost protiv većine
klinički uobičajenih Candida vrsta (uključujući i C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu
osjetljivosti, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol.
Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) i epidemološka cut-off
vrijednost (ECOFF) flukonazola više su za C. guilliermondii nego za
C.albicans.
Flukonazol takođe pokazuje aktivnost in vitro protiv Cryptococcus
neoformans i Cryptococcus gattii, kao i protiv endemskih plijesni
Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
U animalnim studijama, postoji korelacija između MIC vrijednosti i
efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza koje uzrokuje Candida spp. U
kliničkim studijama postoji gotovo 1:1 linearni odnos između AUC-a i
doze flukonazola. Postoji i direktni, premda nepotpuni, odnos između
AUC-a ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na liječenje oralne
kandidoze, a u manjoj mjeri kandidemije. Slično tome, izlječenje je
manje vjerovatno za infekcije uzrokovane sojevima s višim MIC
vrijednostima flukonazola.
Mehanizmi rezistencije
Candida spp. su razvile brojne mehanizme rezistencije na azolne
antifungalne ljekove. Poznato je da fungalni sojevi koji su razvili
jedan ili više od tih mehanizama rezistencije, pokazuju visoke minimalne
inhibitorne koncentracije (MIC) prema flukonazolu, što štetno utiče na
in vivo i kliničku efikasnost.
Kod obično osjetljivih vrsta Candide, najčešći mehanizam razvoja
rezistencije uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za
biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom,
povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima efluksa lijeka ili razvojem
kompenzacijskih puteva.
Bilo je prijava superinfekcije s Candida vrstama, isključujući C.
albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C.
glabrata) ili rezistenciju na flukonazol (npr. C. krusei, C.auris).
Takvi slučajevi mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju.
Mehanizmi rezistencije nijesu u potpunosti razjašnjeni kod nekih
intrinzično otpornih (C. krusei) ili novih (C. auris) vrsta Candide.
Prelomne tačke (prema EUCAST-u)
Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamičkih (PK/PD) podataka,
in vitro osjetljivosti i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (od eng.
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee
on Antifungal Susceptibility Tasting) je utvrdio prijelomne tačke za
flukonazol u odnosu na Candida spp. (EUCAST Fluconazole rationale
document (2020)-version 3; European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for
interpretation of MICs, Version 10.0, valid from 2020-02-04). Prelomne
tačke su podijeljene na one koje nijesu vezane za vrstu (uglavnom su
određivane na osnovu PK/PD podataka i nezavisne su od MIC distribucije
specifičnih vrsta) i prelomne tačke povezane s vrstom (za one vrste koje
su u najčešćoj povezanosti s humanom infekcijom). Te prelomne tačke
navedene su u tabeli ispod:
+--------------+------------------------------------------------------------------------------+-----------+
| Antifungalni | Prijelomne tačke vezane za vrstu (S≤/R>) u mg/l | Prelomne |
| lijek | | tačke |
| | | |
| | | koje |
| | | nijesu |
| | | vezane za |
| | | vrstu^(A) |
| | | |
| | | S≤/R> u |
| | | mg/l |
| +-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+ |
| | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | |
| | | | | krusei | parapsilosis | | |
| | albicans | dubliniensis | glabrata | | | tropicalis | |
+==============+===========+:=============+:==========+:==========+:=============+:===========+===========+
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
+--------------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+-----------+
S = osjetljiv, R = rezistentan.
A = Prelomne tačke koje nijesu vezane za vrstu, uglavnom su određene na
osnovu PK/PD podataka i ne zavise o MIC distribucijama specifičnih
vrsta. Koriste se samo za organizme koji nemaju specifične prelomne
tačke.
-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje, jer vrsta slabo
reaguje na terapiju flukonazolom.
* = Sva C. glabrata je u I kategoriji. Minimalne inhibitorne
koncentracije u odnosu na C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne
kada su iznad 16 mg/l. Osjetljiva kategorija (≤ 0,001 mg/l) je
jednostavno potrebna da bi se izbjegla pogrešna klasifikacija "I" sojeva
kao "S" sojevi. I – Osjetljiva, povećana izloženost: mikroorganizam je
kategorizovan kao osjetljiv, povećana je izloženost kada postoji velika
vjerovatnoća terapijskog uspjeha, jer se izloženost agensu povećava
prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mjestu
infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke osobine flukonazola slične su nakon primjene lijeka
intravenskim ili oralnim putem.
Apsorpcija
Flukonazol se nakon oralne primjene dobro apsorbuje, a plazmatski nivoi
(i sistemska bioraspoloživost) iznose preko 90% nivoa ostvarenih nakon
intravenske primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče štetno na
oralnu apsorpciju flukonazola. Vrh plazmatske koncentracije natašte,
postiže se 0,5 do 1,5 sat nakon doziranja. Plazmatske koncentracije
proporcionalne su dozi. 90% stabilnih nivoa lijeka biva dostignuto nakon
4-5 dana terapije, pri višestrukom doziranju jedanput na dan. Primjenom
udarne doze prvog dana, u vidu dvostruke uobičajene dnevne doze, već
drugog dana liječenja omogućeno je postizanje približno 90% stabilnih (u
stanju dinamičke ravnoteže) plazmatskih nivoa lijeka.
Distribucija
Prividni volumen distribucije flukonazola je otprilike srazmjeran
ukupnoj količini vode u organizmu. Vezanje lijeka za proteine plazme je
slabo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti. Nivo
flukonazola u slini i sputumu, slični su plazmatskim nivoima. Kod
pacijenata s fungalnim meningitisom, nivo flukonazola u cerebrospinalnoj
tečnosti iznosi približno 80% odgovarajućeg plazmatskog nivoa.
Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu
se u rožnatom sloju (stratum corneum), epidermisu-dermisu i znoju
(ekrine žlijezde). Flukonazol se akumulira u rožnatom sloju. Pri dozi od
50 mg jedanput na dan, koncentracija flukonazola nakon 12 dana iznosila
je 73 µg/g, dok je 7 dana nakon prestanka liječenja koncentracija još
uvijek iznosila 5,8 µg/g. Nakon doze od 150 mg jedanput sedmično, sedmi
dan liječenja koncentracija flukonazola u rožnatom sloju iznosila je
23,4 µg/g, a sedam dana nakon druge doze još uvijek je iznosila 7,1
µg/g.
Nakon 4 mjeseca primjene doze od 150 mg jedanput sedmično, koncentracija
flukonazola u zdravim noktima iznosila je 4,05 µg/g, a 1,8 µg/g u
oboljelim noktima. Šest mjeseci nakon završetka terapije, flukonazol je
još uvijek bio mjerljiv u uzorcima noktiju.
Biotransformacija
Flukonazol se samo u manjem stepenu metabolizuje. Od radioaktivne doze,
samo 11% izlučuje se urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je
umjereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4 izoenzima (pogledati dio 4.5.).
Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Plazmatski poluživot eliminacije flukonazola iznosi oko 30 sati. Glavni
put ekskrecije je renalni, a aproksimativno 80% primijenjene doze javlja
se u urinu u nepromijenjenom obliku. Klirens flukonazola je
proporcionalan klirensu kreatinina. Nema dokaza o cirkulišućim
metabolitima.
Dug plazmatski poluživot eliminacije, osnova je liječenja primjenom
jedne doze (jednokratno) kod vaginalne kandidijaze, kao i doziranja
jedanput na dan i jedanput sedmično kod ostalih indikacija.
Farmakokinetika pri renalnom oštećenju
Kod pacijenata s teškom renalnom insuficijencijom (GFR < 20 ml/min),
poluživot flukonazola povećan je s 30 sati na 98 sati. U skladu s time,
potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom, a u
manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon trosatne hemodijalize, oko
50% flukonazola je eliminisano iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
Farmakokinetička studija sprovedena kod deset dojilja, koje su
privremeno ili trajno prestale dojiti, ispitivala je koncentraciju
flukonazola u plazmi i u majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon primjene
jednokratne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je pronađen u
majčinom mlijeku s prosječnom koncentracijom od približno 98%, u odnosu
na koncentracije u plazmi majke. Srednja vrijednost vršne koncentracije
u majčinom mlijeku 5,2 sati nakon doziranja bila je 2,61 mg/l. Za
dojenčad je procijenjena dnevna doza flukonazola, iz majčinog mlijeka
(uz pretpostavku da prosječna konzumacija mlijeka iznosi 150 ml/kg/dan)
na temelju srednje vrijednosti vršne koncentracije majčinog mlijeka, od
0,39 mg/kg/dan, što je približno 40% preporučene doze za novorođenčad
(uzrast < 2 sedmice) ili 13% preporučene doze za dojenčad za mukoznu
kandidijazu.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetički podaci su procjenjivani za 113 pedijatrijskih
pacijenata iz 5 studija; 2 studije s primjenom jedne doze (jednokratno),
2 studije s primjenom višestrukih doza i 1 studija u prematurusa. Podaci
iz jedne studije nijesu se mogli interpretirati, zbog promjena u
formulacijskom putu tokom studije. Dodatni podaci bili su dostupni iz
ispitivanja lijeka u dobrovoljnoj primjeni.
Nakon primjene 2-8 mg/kg flukonazola kod djece uzrasta od 9 mjeseci do
15 godina, ustanovljen je AUC od oko 38 µg·h/ml po 1 mg/kg doznim
jedinicama. Prosječni plazmatski poluživot eliminacije flukonazola
varirao je između 15 i 18 sati, dok je volumen distribucije iznosio
aproksimativno 880 ml/kg, nakon višestrukih doza. Nakon primjene jedne
doze (jednokratno), ustanovljen je viši plazmatski poluživot eliminacije
flukonazola (približno 24 sata). Ovo je uporedivo s plazmatskim
poluživotom eliminacije nakon primjene jedne iv. doze od 3 mg/kg, kod
djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u toj
dobnoj skupini iznosio je oko 950 ml/kg.
Iskustvo primjene flukonazola kod novorođenčadi ograničeno je na
farmakokinetičke studije sprovedene kod prematurusa. Prosječni uzrast
pri prvoj dozi bio je 24 sata (raspon 9-36 sati), a prosječna porođajna
težina iznosila je 0,9 kg (raspon 0,75-1,10 kg), za 12 prematurusa
prosječne gestacije od oko 28 sedmica. Sedam pacijenata je kompletiralo
protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija od po 6 mg/kg
flukonazola, bilo je primijenjeno svakih 72 sata. Prosječni poluživot
(sati) iznosio je 74 (raspon 44-185) prvog dana, a smanjivao se s
vremenom na prosječnu vrijednost od 53 (raspon 30-131) sedmog dana, te
47 (raspon 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram.h/ml)
iznosila je 271 (raspon 173-385) prvog dana i povećala se na prosječnu
vrijednost od 490 (raspon 292-734) sedmog dana, a smanjila se na
prosječnu vrijednost od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen
distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon 1070-1470) prvog dana i
povećao se s vremenom na prosječnu vrijednost od 1184 (raspon 510-2130)
sedmog dana, te 1328 (raspon 1040-1680) trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 osobe, u dobi od 65
godina ili više, koji su primili jednu oralnu dozu (jednokratno) od 50
mg flukonazola. Od tih pacijenata, deset je istovremeno primjenjivalo
diuretike. C_(max) iznosila je 1,54 µg/ml, a postignuta je 1,3 sata
nakon primjene doze. Prosječna vrijednost AUC-a bila je 76,4 ± 20,3
µg•h/ml, a prosječni poluživot eliminacije iznosio je 46,2 sati. Ove
vrijednosti farmakokinetičkih parametara, veće su od analognih
vrijednosti zabilježenih kod zdravih mladih muških dobrovoljaca.
Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala AUC ili C_(max).
Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procent nađenog
nepromijenjenog lijeka u urinu (0-24 h, 22%), te renalni klirens
flukonazola (0,124 ml/min/kg), kod starijih su osoba uglavnom bili niži
od onih kod mlađih dobrovoljaca. Stoga, čini se da je kod starijih osoba
promjena dispozicije flukonazola povezana sa smanjenom renalnom
funkcijom, karakterističnom za tu dobnu grupu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u nekliničkim ispitivanjima, primijećeni su jedino pri dozama
dovoljno većim od doza koje se primjenjuju kod ljudi, što ukazuje na
malu važnost za kliničku primjenu.
Karcinogeneza
Flukonazol nije ispoljio kancerogeni potencijal kod miševa i pacova, kod
kojih je oralno primjenjivan tokom 24 mjeseca, u dozama od 2,5, 5 ili 10
mg/kg/dan (doze oko 2-7 puta veće od preporučene humane doze). Mužjaci
pacova tretirani s 5 i 10 mg/kg/dan, imali su povećanu incidencu
javljanja hepatocelularnih adenoma.
Mutageneza
Flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, bio je negativan pri
testovima mutagenosti u 4 soja Salmonella typhimurium, kao i u mišjem
limfoma L5178Y sistemu. Citogenetska ispitivanja in vivo (ćelije koštane
srži miša nakon oralne primjene flukonazola) i in vitro (humani
limfociti izloženi flukonazolu, u dozi od 1000 μg/ml), nijesu pokazala
hromozomske mutacije.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije štetno uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova kod
kojih je primjenjivan oralno, u dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili
parenteralno u dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.
Nije bilo fetalnih efekata pri dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećanja
anatomskih varijanti fetusa (prekomjerno rebro, dilatacija renalnog
pelvisa) i odgođeno okoštavanje, zabilježeni su pri dozama od 25 i 50
mg/kg i većim. Pri dozama u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/ kg,
zabilježen je porast letaliteta embriona kod pacova i fetalnih
abnormalnosti, uključujući i valovita rebra, rascjep nepca, te
abnormalnu kranio-facijalnu osifikaciju.
Početak porođaja bio je neznatno odgođen kod primjene oralne doze od 20
mg/kg, dok je uočena distocija i produženje porođaja kod nekoliko ženki,
pri dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Pri tim doznim nivoima,
poremećaji porođaja odrazili su se na nešto povećan broj mrtvorođenih
mladunaca i smanjeno neonatalno preživljavanje. Ti efekti na porođaj
konzistentni su s osobinom snižavanja estrogena specifičnom za vrste,
koja se razvija pri visokim dozama flukonazola. Takva hormonska promjena
nije uočena kod žena liječenih flukonazolom (pogledati dio 5.1.).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
- Laktoza D.C.
- Natrijum skrob glikolat
- Natrijum laurilsulfat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Magnezijum stearat
- Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule:
- Želatin (E441)
- Patent blue V (E131)
- Titan dioksid (E171)
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde
- Laktoza D.C.
- Natrijum skrob glikolat
- Natrijum laurilsulfat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Magnezijum stearat
- Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule:
- Želatin (E441)
- Patent blue V (E131)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda
Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske
folije. Blister sadrži 7 kapsula, tvrdih (1 blister u kutiji).
FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde
Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske
folije. Blister sadrži 1 kapsulu, tvrdu (1 blister u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uklanjanje neiskorišćenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od
lijeka vrši se u skladu sa lokalnom regulativom.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, 81000, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda; 7 kapsula: 2030/24/996 - 8791
FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda; 1 kapsula: 2030/24/1000 - 8757
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.10.2012. godine
Datum obnove dozvole: 29.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine