Fulvestrant uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fulvestrant Pliva, 250 mg/5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: fulvestrant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric od 5ml sadrži 250 mg fulvestranta.
Svaki ml sadrži 50mg fulvestranta.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 474 mg alkohola (etanola) što
odgovara 94,8 mg/ml.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 500 mg benzil alkohola što
odgovara 100 mg/ml.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 750 mg benzil benzoata što
odgovara 150 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do žut, viskozni rastvor. Prije upotrebe treba
provjeriti da rastvori za parenteralnu primjenu ne sadrže vidljive
čestice i da li je došlo do promjene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fulvestrant Pliva je indikovan:
- Kao monoterapija kod postmenopauzalnih žena sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim karcinomom dojke sa pozitivnim estrogenskim
receptorima:
- koje nijesu prethodno primale endokrinu terapiju, ili
- u slučaju relapsa bolesti tokom ili nakon adjuvantne antiestrogenske
terapije, ili progresije bolesti tokom terapije antiestrogenom.
- U kombinaciji sa palbociklibom u tretmanu lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore (HR) i
negativnog na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER-2)
kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio
5.1).
Kod pre ili perimenopauzalnih žena, kombinovana terapija sa
palbociklibom bi trebalo da se kombinuje sa agonistom hormona koji
oslobađa luteinizirajući hormon (engl. Luteinizing hormone releasing
hormone, LHRH).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle žene (uključujući starije)
Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu
dozu od 500 mg koja se daje dvije nedjelje nakon početne doze.
Kada se lijek fulvestrant primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom,
vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.
Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Fulvestrant Pliva i
palbocikliba, te tokom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi treba
liječiti agonistima LHRH, u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega:
Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min).
Nijesu ispitane bezbjednost primjene i efikasnost kod pacijentkinja sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), pa
se zato kod tih pacijentkinja preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, kod tih
pacijentkinja lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez. Nema
podataka kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fulvestrant Pliva kod djece uzrasta od
rođenja do 18 godina nijesu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Način primjene
Lijek Fulvestrant Pliva treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije
od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji),
po jednu u svaki mišić stražnjice (glutealni dio).
Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek
Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja.
Za detaljna uputstva za primjenu, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3
i 5.2).
Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30
ml/min).
S obzirom na intramuskularni način primjene, lijek Fulvestrant Pliva
treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa hemoragičnom dijatezom,
trombocitopenijom ili kod onih koje uzimaju antikoagulantnu terapiju.
Tromboembolijski događaji su često uočeni kod žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa
fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se lijek
Fulvestrant Pliva propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.
Događaji povezani sa mjestom injiciranja, uključujući išijas,
neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju, su prijavljeni sa
primjenom injekcije lijeka Fulvestrant Pliva. Zbog blizine išijadičnog
živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na
dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. S obzirom na
mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.
Nijesu proučavane efikasnost i bezbjednost fulvestranta kod
pacijentkinja sa kritičnom visceralnom bolešću (kao monoterapija ili u
kombinaciji sa palbociklibom).
Takođe pogledati Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib, kada se
fulvestrant kombinuje sa palbociklibom.
Interakcije sa testiranjem antitijela na estradiol
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da
interferira sa testiranjima estradiola zasnovanim na prisustvu
antitijela, i može rezultovati lažno povišenim nivoima estradiola.
Pedijatrijska populacija
Lijek Fulvestrant Pliva se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata, jer nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost u toj
grupi pacijentkinja (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Etanol 96% (alkohol)
Mala količina etanola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakvo
primjetno dejstvo.
Benzil alkohol
Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.
Velike količine benzil alkohola se mogu nakupiti u tijelu i mogu
prouzrokovati neželjena dejstva (metabolička acidoza). Treba se
primjenjivati uz oprez i samo ako je neophodno, naročito kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4)
pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja
interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom
(inhibitorom CYP3A4) nijesu ukazala na klinički značajne promjene u
klirensu fulvestranta. Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijentkinja koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili
induktore CYP3A4.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije ispitivan uticaj lijeka Fulvestrant Pliva na plodnost kod ljudi.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom
liječenja koriste adekvatnu kontracepciju, kao i tokom 2 godine nakon
poslednje doze.
Trudnoća
Lijek Fulvestrant Pliva je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu
barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu
incidenciju fetalnih malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako
tokom liječenja lijekom Fulvestrant Pliva nastupi trudnoća,
pacijentkinja se mora upoznati sa mogućim opasnostima za fetus i mogućem
riziku od gubitka ploda.
Dojenje
Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant
Pliva. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.
Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom
na moguća ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi zbog primjene
fulvestranta, primjena tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fulvestrant Pliva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, budući da
je uz primjenu lijeka Fulvestrant Pliva vrlo često prijavljivana
astenija, pacijentkinje kod kojih se javi to neželjeno dejstvo moraju
biti oprezne kada voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Monoterapija
Podaci navedeni u ovom dijelu se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama
iz kliničkih studija, post-marketinških studija i spontanih
prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja
fulvestranta u monoterapiji, najčešće neželjene reakcije bile su
reakcije na mjestu injiciranja, astenija, mučnina i povišene vrijednosti
enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija
izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala fulvestrant 500 mg,
zbirnim analizama podataka o bezbjednosti primjene, u kojima su se
upoređivali fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studija
D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija
D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili iz FALCON (studija
D699BC00001) u kojoj je upoređivana primjena lijeka fulvestrant u dozi
od 500 mg sa 1 mg lijeka anastrozol. U slučaju da se učestalosti
razlikuju između zbirne bezbjednosne analize i studije FALCON, prikazana
je najveća učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim
prijavljenim reakcijama, bez obzira na procjenu ispitivača o uzročno
posljedičnoj povezanosti. Srednja dužina terapije lijekom fulvestrant u
dozi od 500 mg, u zbirnom skupa podataka (uključujući gore pomenute
studije i studiju FALCON) je bila 6.5 mjeseci.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije navedene su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva na lijek prijavljena kod pacijenata koji
primaju fulvestrant kao monoterapiju
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Infekcije i infestacije | često | infekcije mokraćnih |
| | | puteva |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | često | smanjen broj |
| sistema | | trombocita^(e) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | veoma često | reakcije |
| | | preosjetljivosti^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | anafilaktičke reakcije |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | često | anoreksija^(a) |
| ishrane | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | često | glavobolja |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | navale vrućine^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | venska |
| | | tromboembolija^(a) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji digestivnog | veoma često | mučnina |
| sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | povraćanje, proliv |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | veoma često | povišene vrijednosti |
| | | enzima jetre (ALT, AST, |
| | | ALP)^(a) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | Povišen nivo |
| | | bilirubina^(a) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | Insufucijencija |
| | | jetre^(c,f), |
| | | hepatitis^(f), povišen |
| | | nivo gama-GT^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | veoma često | osip^(e) |
| tkiva | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | veoma često | bol u zglobovima, |
| sistema i | | kostima i mišićima^(d) |
| | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | bol u leđima^(a) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | veoma često | vaginalno krvarenje^(e) |
| sistema i | | |
| | | |
| dojki | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | vaginalna |
| | | monilijaza^(f), |
| | | leukoreja^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | veoma često | astenija^(a), reakcije |
| na mjestu | | na mjestu |
| | | injiciranja^(b) |
| primjene | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | periferna |
| | | neuropatija^(e), |
| | | sciatica^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | krvarenje na mjestu |
| | | injiciranja^(f), hematom |
| | | na mjestu |
| | | injiciranja^(f) , |
| | | neuralgija^(c,f) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
^(a) Uključuje neželjene reakcije na lijek kod kojih se ne može
procijeniti tačan doprinos lijeka fulvestrant zbog osnovne bolesti.
^(b) Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje na mjestu
injiciranja, hematom na mjestu injiciranja, išijas, neuralgiju i
perifernu neuropatiju.
^(c) Događaj nije zabilježen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM,
FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje
granice 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrijednost
iznosi 3/560 (gdje je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim
studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno“.
^(d) Uključuje: artralgiju, manje često mišićno-koštani bol, mijalgiju i
bol u ekstremitetima.
^(e) Kategorija učestalosti se razlikuje između skupa bezbjednosnih
podataka i studije FALCON.
^(f) Neželjena dejstva nijesu zapažena u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Opisi niže su zasnovani na analizi podataka o bezbjednosti prikupljenih
od 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu lijeka
fulvestrant i 232 pacijentkinje koje su primile najmanje jednu (1) dozu
lijeka anastrozol u fazi 3 studije FALCON.
Mišićno-koštani bol i bol u zglobovima
U studiji FALCON, broj pacijentkinja koje su prijavile neželjeno dejstvo
bol u zglobovima i mišićno-koštani bol je bio 65 (31.2%) i 48 (24.1%) za
grupe sa lijekom fulvestrant odnosno lijekom anastrozol. Od 65
pacijentkinja u grupi sa lijekom fulvestrant, 40% (26/65) pacijentkinja
je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštanom sistemu tokom prvog
mjeseca terapije, i 66.2% (43/65) pacijenata tokom prva 3 mjeseca
terapije. Nije bilo slučajeva prijavljivanja neželjenih dejstava koja su
bila CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
stepena ≥3 ili koja su zahtijevala smanjenje doze, privremeni prekid
doziranja, ili prekid terapije zbog ovih neželjenih reakcija.
Kombinovana terapija sa lijekom palbociklib
Opšti bezbjednosni profil lijeka fulvestrant kada se koristi u
kombinaciji sa lijekom palbociklib je zasnovan na podacima prikupljenim
od 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim
ili metastatskim karicnomom dojke, u randomizovanoj studiji PALOMA3
(vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (≥20%) bilo kog stepena,
prijavljena kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji
sa palbociklibom su bila: neutropenija, leukopenija, infekcije, umor,
mučnina, anemija, stomatitis, dijareja, itrombocitopenija i povraćanje.
Najčešća neželjena dejstva (≥2%) stepena ≥3 su bila neutropenija,
leukopenija, infekcije, anemija, AST povišen, trombocitopenija i umor.
U Tabeli 2 prikazana su neželjena dejstva iz studije PALOMA3.
Srednja dužina izlaganja lijeku fulvestrant je bila 11.2 mjeseca u grupi
fulvestrant + palbociclib i 4.8 mjeseci u grupi fulvestrant + placebo.
Srednja dužina izlaganja lijeku palbociklib u grupi sa fulvestrant +
palbociklib je bila 10.8 mjeseci.
Tabela 2 Neželjena dejstva zasnovana na studiji PALOMA 3 (N=517)
+-------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema organa | fulvestrant + palbociklib | fulvestrant+ placebo (N=172) |
| | | |
| Učestalost | (N=345) | |
| | | |
| Preferirani termin^(a) | | |
| (PT) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svi stepeni | Stepen ≥ 3 | Svi stepeni | Stepen ≥ 3 |
| | | | | |
| | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
+=========================+===================+===================+===================+===================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije^(b) | 188 (54.5) | 19 (5.5) | 60 (34.9) | 6 (3.5) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija^(c) | 290 (84.1) | 240 (69.6) | 6 (3.5) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenija^(d) | 207 (60.0) | 132 (38.3) | 9 (5.2) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija^(e) | 109 (31.6) | 15 (4.3) | 24 (14.0) | 4 (2.3) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija^(f) | 88 (25.5) | 10 (2.9) | 0 | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povremeno | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Febrilna neutropenija | 3 (0.9) | 3 (0.9) | 0 | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen apetit | 60 (17.4) | 4 (1.2) | 18 (10.5) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nernog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaj ukusa | 27 (7.8) | 0 | 6 (3.5) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pojačano suzenje | 25 (7.2) | 0 | 2 (1.2) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zamagljen vid | 24 (7.0) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suvoća oka | 15 (4.3) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | 25 (7.2) | 0 | 4 (2.3) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mučnina | 124 (35.9) | 2 (0.6) | 53 (30.8) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis^(g) | 104 (30.1) | 3 (0.9) | 24 (14.0) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | 94 (27.2) | 0 | 35 (20.3) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povraćanje | 75 (21.7) | 2 (0.6) | 28 (16.3) | 1 (0,6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | 67 (19.4) | NP | 11 (6.4) | NP |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osip^(h) | 63 (18.3) | 3 (0.9) | 10 (5.8) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suva koža | 28 (8.1) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i rekacije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Umor | 152 (44.1) | 9 (2.6) | 54 (31.4) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pireksija | 47 (13.6) | 1 (0.3) | 10 (5.8) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Astenija | 27 (7.8) | 1 (0.3) | 13 (7.6) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišen AST | 40 (11.6) | 11 (3.2) | 13 (7.6) | 4 (2.3) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišen ALT | 30 (8.7) | 7 (2.0) | 10 (5.8) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj
pacijenata; NP= nije primjenjivo
a Preferirani termini (PTs) su navedeni prema MedDRA 17.1.
b Infekcije ukjljučuju sve PTs koji su dio klase sistema organa
Infekcije i infestacije.
c Neutropenija uključuje sljedeće PT: neutropenija, smanjen broj
neutrofila.
d Leukopenija uključuje sljedeće PT: leukopenija, smanjen broj
leukocita.
e Anemija uključuje sljedeće PT: anemija, smanjen nivo hemoglobina,
smanjen hematokrit.
f Trombocitopenija uključuje sljedeće PT: trombocitopenija, smanjen broj
trombocita.
g Stomatitis uključuje sljedeće PT: aftozni stomatitis, heilitis, upala
jezika, bol u jeziku, ulceracije usta, zapaljenja mukoze, bol u ustima,
orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, stomatitis.
h Osip uključuje sljedeće PT: osip, makulo-papulozni osip, prurituzni
osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, dermatitis nalik
aknama, toksične erupcije kože.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neutropenija
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa
palbociklibom u studiji PALOMA3, neutropenija bilo kog stepena je
prijavljena kod 290 (84.1%) pacijentkinja, neutropenija stepena 3 je
prijavljena kod 200 (58.0%) pacijentkinja, i neutropenija stepena 4 je
prijavljena kod 40 (11.6%) pacijentkinja. U grupi koja je primala
fulvestrant + placebo (n=172), neutropenija bilo kog stepena je
prijavljena kod 6 (3.5%) pacijentkinja. Nije bilo prijava neutropenije
stepena 3 i 4 u grupi koja je primala fulvestrant + placebo.
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa lijekom
palbociklib, srednje vrijeme do prve epizode neutropenije bilo kog
stepena je bilo 15 dana (opseg: 13-512) i srednja dužina trajanja
neutropenije stepena ≥3 je bila 16 dana. Febrilna neutropenija je
prijavljena kod 3 (0.9%) pacijentkinja koje su primale fulvestrant u
kombinaciji sa lijekom palbociklib.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Postoje izolovani izvještaji o predoziranju kod ljudi. Ako dođe do
predoziranja, preporučuje se simptomatska suportivna terapija.
Istraživanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza
fulvestranta nijesu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili
indirektno povezanih sa antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni
ATC kod: L02BA03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), sa
afinitetom uporedivim sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko
djelovanje estrogena, a sam nema nikakvog parcijalno agonističkog
(estrogenu sličnog) dejstva. Mehanizam dejstva povezan je sa nishodnom
regulacijom nivoa proteina estrogenskih receptora.
Klinička ispitivanja kod postmenopauzalnih žena sa primarnim karcinomom
dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno
smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i
značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu
sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se
takođe da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke kod postmenopauzalnih
žena fulvestrant u dozi od 500 mg/5 ml snižava broj estrogenskih
receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u
dozi od 250 mg/5 ml.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog karcinoma dojke
Monoterapija
Kliničko ispitivanje faze III sprovedeno je kod 736 postmenopauzalnih
žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih se bolest ponovo
pojavila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili je došlo do
progresije bolesti nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. U
ispitivanje su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se bolest
ponovo pojavila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom (AE
podgrupa), i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest ponovo pojavila ili
je uznapredovala tokom terapije inhibitorom aromataze (AI podgrupa).
U ovom ispitivanju se upoređivala efikasnost i bezbjednost primjene
fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg
(n=374). Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression
Free Survival) bilo je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne
mjere ishoda studije obuhvatale su stopu objektivnog odgovora (ORR;
engl. Objective response rate), stopu kliničke koristi (CBR; engl.
Clinical Benefit Rate) i ukupno preživljavanje (OS; engl. Overall
Survival). Rezultati efikasnosti za CONFIRM studiju su sumirani u Tabeli
3.
Tabela 3 Pregled rezultata primarnih mjera ishoda efikasnosti
(preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnim
mjera ishoda efikasnosti u CONFIRM studiji
+--------------+---------------------+----------------------+-------------+-----------------------------------+
| Promjenljiva | Vrsta procjene; | Fulvestrant 500 mg | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | Poređenje liječenja | (N=362) | 250mg | (fulvestrant 500 mg/ fulvestrant |
| | | | (N=374) | 250 mg) |
| | | | | |
| | | | | Odnos rizika 95% CI p-vrijednost |
+==============+=========+===========+=============+========+=============+===========+===========+===========+
| PFS K-M medijana | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| u mjesecima; | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos rizika | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; | 0,006 |
| | | | | 0,94 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62; | 0,013 |
| | | | | 0,94 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; | 0,195 |
| | | | | 1,08 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| OSb K-M medijana | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| u mjesecima; | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos rizika | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; | 0,016^(c) |
| | | | | 0,96 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; | 0,038^(c) |
| | | | | 0,99 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; | 0,241^(c) |
| | | | | 1,11 | |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Promjenljiva | Vrsta | Fulvestrant | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | procjene; | | | |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------------------------------+
| | Poređenje | 500 mg | 250 mg (N=374) | (fulvestrant 500 mg /fulvestrant |
| | liječenja | | | 250 mg) |
| | | (N=362) | | |
| | | | +-----------------------------------+
| | | | | Apsolutna razlika u % 95% CI |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| ORR^(d) % pacijenata sa | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| OR; | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| apsolutna | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| razlika u % | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AI podgrupa (n=205)^(a) | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| CBR^(e) % pacijenata sa | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| CB; | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| apsolutna | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| razlika u % | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; |
| | | | | 13,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; |
| | | | | 16,6 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; |
| | | | | 15,2 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
^(a) Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest
ponovo javila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom.
Rezultati u AI podgrupi ne omogućuju konačan zaključak.
^(b) Prikazan je OS za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj
zrelosti podataka.
^(c) Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između
inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti
podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti
podataka.
^(d) ORR je procijenjena kod pacijentkinja čiji se odgovor mogao
procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih sa mjerljivom bolešću na
početku ispitivanja: 240 pacijentkinja u grupi koje su primale
fulvestrant 500 mg/5 ml te 261 pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant 250 mg/5 ml).
^(e) Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u
kompletnom odgovoru, djelimičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tokom ≥ 24
nedjelja.
PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa
odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB:
klinička dobit; OS: ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI:
interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.
Randomizovana, duplo slijepa, duplo lažna, multicentrična studija faze
III sa fulvestrantom 500 mg/5 ml naspram anastrozola 1 mg je sporovođena
kod postmenopauzalnih žena sa ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno
uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje nijesu prethodno
primale hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su randomizovane u
odnosu 1:1 sekvencijalno kako bi primile ili fulvestrant 500 mg/5 ml ili
anastrozol 1 mg.
Randomizacija je bila stratifikovana prema fazi bolesti (lokalno
uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za
uznapredovalu bolest, i mjerljivoj bolesti.
Primarna mjera ishoda za efikasnost studije bila je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača na osnovu verzije
RECIST 1.1 (kriterijum za procjenu odgovora kod solidnih tumora).
Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno
preživljavanje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).
Pacijentkinje koje su učesvovale u studiji su imali u prosjeku 63 godine
(opseg 36-90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest
na početku. Pedeset pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo
visceralnu metastazu na početku. Ukupno 17,1% pacijentkinja je primalo
prethodno režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2%
pacijentkinja je imalo mjerljivu bolest.
Zapaženi su konzistentni rezultati kod većine unaprijed određenih
podgrupa pacijentkinja. Za podgrupu pacijentkinja sa bolešću ograničenom
na nevisceralnu metastazu (n=208), HR je bio 0,592 (95% CI: 0,419,
0,837) za grupu koja je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja
je primala anastrozol. Za podgrupu pacijentkinja sa visceralnom
metastazom (n=254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) za grupu koja
je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala anastrozol.
Rezultati efikasnosti FALCON studije su prikazani u Tabeli 4 i na Slici
1.
Tabela 4 Rezime rezultata za primarnu mjeru ishoda za efikasnost (PFS) i
ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost (istraživačka procjena,
populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON studija
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fulvestrant | Anastrozol |
| | | |
| | 500 mg | 1 mg |
| | | |
| | (N=230) | (N=232) |
+==========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS Odnos rizika (95% | HR 0,797 (0,637 - 0,999) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,0486 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS medijana [mjeseci | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
| (95% CI)] | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS Odnos rizika (95% CI) | HR 0,875 (0,629 – 1,217) |
| i p-vrijednost | |
| | p = 0,4277 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR Odnos izgleda (95% | OR 1,074 (0,716 – 1,614) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,7290 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) | 20,0 | 13,2 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR Odnos izgleda (95% | OR 1,253 (0,815 – 1,932) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,3045 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
*(31% zrelost)-nije završna OS analiza
**za pacijentkinje sa mjerljivom bolešću
Slika 1 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON
studija
[]
Završene su dvije kliničke studije faze III sa ukupno 851
postmenopauzalnom ženom sa uznapredovalim rakom dojke kod kojih se
bolest ponovo javila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili
je došlo do progresije nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti.
Sedamdeset sedam (77%) populacije u ispitivanju imalo je rak dojke sa
pozitivnim estrogenskim receptorima. U tim ispitivanjima su poređene
bezbjednost i efikasnost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg
sa dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). U cjelini
je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako efikasan kao
anastrozol u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, objektivnog
odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike
između dvije terapijske grupe u pogledu bilo kojih od mjera ishoda.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti.
Kombinovana analiza oba ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala
kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85%
pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza oba
ispitivanja pokazala je da je odnos rizika fulvestranta 250 mg u odnosu
na anastrozol za preživljavanje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI
0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila
je 19,2%, u poređenju sa 16,5% za anastrozol. Medijana vremena do smrti
iznosila je 27,4 mjeseca za pacijentkinje liječene fulvestrantom, a 27,6
mjeseci za pacijentkinje liječene anastrozolom. Odnos rizika
fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je
1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Međunarodna, randomizovana, duplo slijepa, sa paralelnim grupama,
multicentrična studija faze III sa fulvestrantom 500 mg plus palbociklib
125 mg naspram fulvestranta 500 mg plus placebo je sprovedena kod žena
sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim karcinomom
dojke koji nije pogodan za resekciju ili radio terapiju, sa namjerom
izlječenja ili metastatskim karcinomom dojke, bez obzira na njihov
menopauzalni status, čija bolest je napredovala nakon prethodne
endokrine terapije u (neo)adjuvantnoj ili metastatskoj fazi.
Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalna žena, čija je bolest napredovala
tokom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije
za uznapredovalu bolest tokom ili unutar 1 mjeseca od prethodne
endokrine terapije za uznapredovalu bolest, su bile randomizovane u
odnosu 2:1 za fulvestrant plus palbociklib, ili fulvestrant plus
placebo, i stratifikovane dokumentovanom osjetljivošću prethodne
hormonske terapije, menopauzalnim statusom na uključivanju u studiju
(pre/peri- naspram postmenopauzalnog), i prisustvom visceralnih
metastaza. Pre/perimenopauzalne žene su primale LHRH agonist goserelin.
Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim
širenjem, koje su bile u riziku od životno ugrožavajućih komplikacija u
kratkom roku ) uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim
izlivima [pleuralni, perikardijalni, peritonealni], plućni limfangitis,
i preko 50% uključivanja jetre), nijesu bile pogodne za uključivanje u
studiju.
Pacijentkinje su nastavile da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti, ili povlačenja pristanka, bilo šta od toga da se
desilo prvo. Prelazak među grupama pacijentkinja na terapiji nije bio
dozvoljen.
Pacijentkinje su imale dobro usklađene demografske karakteristike i
karakteristike prognoze između grupe koja je primala fulvestrant plus
palbociklib, i grupe koja je primala fulvestrant plus placebo. Prosječna
starost pacijentkinja uključenih u ovu studiju je bila 57 godina (ospeg
29 - 88). U svakoj grupi na terapiji većina pacijentkinja su bile bijele
rase, dokumentovana je osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, i
bile su žene u postmenopauzi. Oko 20% pacijentkinja su bile
pre/perimenopauzalne žene. Sve pacijentkinje su prethodno primile
sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi je
primila prethodni režim hemioterapije za njihovu primarnu dijagnozu.
Više od polovine (62%) je imalo ECOG PS od 0, 60% je imalo visceralnu
metastazu dok je 60% primilo više od 1 prethodnog hormonskog režima za
njihovu primarnu dijagnozu.
Primarna mjera ishoda u ispitv PFS je bila procijenjena od strane
istraživača prema RECIST-u 1.1. Suportivne PFS analize su se zasnivale
na Independent Central Radiology Review. Sekundarne mjere ishoda su
uključivale OR, CBR, OS, bezbjednost, i vrijeme do pogoršanja (TTD)
bola.
Studija je ispunila svoju primarnu mjeru ishoda produženja PFS
istraživački procijenjenog na privremenoj analizi sprovedenoj na 82%
planiranih PFS događaja; rezultati su prekoračili unaprijed određenu
granicu Haybittle-Peto efikasnosti (α=0,00135), demonstrirajući
statistički značajno produženje u PFS i klinički značajni efekat
tretmana. Zreliji podaci o efikasnosti su opisani u Tabeli 5.
Nakon medijane praćenja od 45 mjeseci sprovedena je završna analiza
ukupnog preživljavanja na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih
pacijentkinja). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog
preživljavanja između grupe liječene palbociklibom i fulvestrantom i
grupe liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio
statistički značajan pri prethodno određenom nivou statističke
značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi liječenoj placebom i
fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib
i druge inhibitore CDK-a kao naknadnu terapiju nakon progresije.
Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobijeni
iz studije PALOMA3 prikazani su u Tabeli 5. Relevantne Kaplan-Meierove
krive prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procjena ispitivača,
populacija predviđena za liječenje)
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | |
| | (zaključno sa 23. oktobrom 2015.) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Fulvestrant plus | Fulvestrant plus |
| | palbociklib | placebo |
| | | |
| | (N=347) | (N=174) |
+============================+:=======================:+:=======================:+
| Preživljavanje bez | |
| progresije bolesti | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 |
| p-vrijednost | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarne mjere ishoda* |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR (mjerljiva bolest) [% | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| (95% CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konačni rezultati za ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (zaključno sa 13. aprilom 2018.) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,814 (0,644; 1,029) |
| p-vrijednost | |
| | p=0,0429†* |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
CBR= odgovor kliničke koristi; N=broj pacijentkinja; CI=interval
povjerenja; OR=objektivan odgovor;
Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i
nepotvrđenim odgovorima u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.
* Nije statistički značajno.
† p-vrijednost na osnovu jednostranog log-rang testa stratifikovanog
prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu
endokrinu terapiju po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3
studija (zaključno sa 23. oktobrom 2015.)
[]
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala
fulvestrant plus palbociklib je zapažena kod svih pojedinačnih podgrupa
pacijentkinja definisanih faktorima stratifikacije i osnovnim
karakteristikama. Ovo je bilo očigledno za pre/perimenopauzalne žene (HR
od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i postmenopauzalne žene (HR od 0,52 [95%
CI: 0,40, 0,66]), i pacijentkinje sa metastatskom bolešću visceralnog
mjesta (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i metastatskom bolešću
nevisceralnog mjesta (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je takođe
zapažena bez obzira na linije prethodne terapije u fazi metastaze, bilo
da se radilo o 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95%
CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]), ili ≥3 linije (HR
od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Slika 3. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (populacija
predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (zaključni datum prikupljanja
podataka: 13. April 2018.)
[C:\Users\andjela.rudovic\Desktop\Snimak ekrana 2022-09-20
182055-19.png]
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo
Dodatne mjere efikasnosti (OR i TTR) procijenjene u podgrupi
pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti su prikazane u Tabeli 6.
Tabela 6 Rezultati efikasnosti u visceralnoj i nevisceralnoj bolesti iz
studije PALOMA3 (populacija predviđena za liječenje)
+---------------+-----------------------------+-------------------------------+
| | Visceralna bolest | Nevisceralna bolest |
| +--------------+--------------+---------------+---------------+
| | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant |
| | plus | plus placebo | plus | plus placebo |
| | palbociklib | | palbociklib | |
| | | (N=105) | | (N=69) |
| | (N=206) | | (N=141) | |
+===============+:============:+:============:+:=============:+:=============:+
| OR [% (95% | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| CI)] | | | | |
| | (28,5, 41,9) | (7,5, 21,4) | (8,3, 20,2) | (7,2, 25,0) |
+---------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| TTR*, | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| Medijana | | | | |
| | (3,5, 16,7) | (3,5, 16,7) | (1,9, 13,7) | (3,4, 3,7) |
| [mjeseci | | | | |
| (opseg)] | | | | |
+---------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
*Rezultati odgovora zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.
N=broj pacijenata; CI=interval povjerenja; OR= objektivni odgovor;
TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.
Simtomi prijavljeni od strane pacijenatkinja su procijenjeni koristeći
upitnik o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i
terapiju karcinoma (European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC)) (QLQ)-C30 i njihov Breast Cancer Module (EORTC
QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant
plus palbociklib, i 166 pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant plus placebo, popunilo je upitnik na početku ispitivanja i
još najmanje uz 1 naknadnu posjetu.
Vrijeme do pogoršanja je bilo unaprijed definisano kao vrijeme između
početne vrijednosti i prvog pojavljivanja od ≥10 tačaka povećanja od
početnih vrijednosti simptoma bolova. Dodavanje palbocikliba
fulvestrantu rezultovalo je korisnim dejstvom na simptom, značajno
odlažući vrijeme do pogoršanja simptoma bolova u poređenju sa
fulvestrantom plus placebo (medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR
od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Efekti na endometrijum u postmenopauzi
Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni
efekat na endometrijum nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvonedjeljno
ispitivanje sa postmenopauzalnim, zdravim ženama sa etinilestradiolom u
dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom
u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije
postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno primijenjen
placebo, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine
endometrijuma.
Neoadjuvantno liječenje tokom najviše 16 nedjelja nije kod pacijentkinja
sa rakom dojke liječenim fulvestrantom u dozi od 500 mg/5 ml ili
fulvestrantom u dozi od 250 mg/5 ml dovelo do klinički značajnih
promjena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lijek nema agonističko
dejstvo. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih
pacijentkinja sa rakom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji
endometrijuma.
U dva kratkotrajna ispitivanja (1 i 12 nedjelja), sprovedenih sa
premenopauzalnim ženama sa benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim
mjerenjem nisu zapažene značajne razlike u debljini endometrijuma između
grupe liječene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.
Efekti na kosti
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno
liječenje tokom najviše 16 nedjelja pacijentkinja sa karcinomom dojke
liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250
mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih markera kostne
pregradnje.
Pedijatrijska populacija
Primjena fulvestranta nije indikovana kod djece. Evropska agencija za
ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta
u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su bezbjednost, efikasnost i
farmakokinetika fulvestranta kod 30 djevojčica uzrasta od 1 do 8 godina
sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje dobijale su
mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno
ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albright-ovog
sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i
smanjenje stope uznapredovalosti kostne dobi. Najniže koncentracije
fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod djece u ovom ispitivanju
odgovarale su onima zabilježenim kod odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog
malog ispitivanja nisu proizašla nova bezbjednosna pitanja, ali još
nijesu dostupni 5-godišnji podaci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije lijeka
Fulvestrant Pliva, fulvestrant se sporo resorbuje i doseže maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) nakon približno 5 dana. Primjenom
režima doziranja lijeka Fulvestrant Pliva 500 mg, nivoi izloženosti koji
su u stanju ravnoteže (ili približnom) postižu se tokom prvog mjeseca
doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC=475 [33,4%] ng.dan/ml,
C_(max)=25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin=16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju
ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar
relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između
najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna
količina lijeka koji dospije u cirkulaciju je dozno proporcionalna u
okviru raspona od 50 mg do 500 mg.
Distribucija
Raspodjela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju
ravnoteže (Vd_(ss)) je veliki i ima vrijednost približno 3-5 l/kg, što
govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor.
Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo
male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini
visoke gustine (HDL) su glavna mjesta vezivanja. Nisu rađena ispitivanja
kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme,
niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni
(SHBG) u ovom pogledu.
Metabolizam
Metabolički putevi fulvestranta nijesu u potpunosti sagledani i
definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine
biotransformacionih mehanizama analognih onima za endogene steroide
(uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne
metabolite). Ovi metaboliti su se u laboratorijskim ispitivanjima
(antiestrogeni modeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivni
kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih
ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je
CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada
izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in
vivo uslovima. In vitro ispitivanja su pokazala da fulvestrant ne
inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se
gotovo u cjelini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se
urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 ml/min/kg, što sugeriše
prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije.
Poluvrijeme eliminacije nakon intramuskularne aplikacije je diktiran
tempom brzine resorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.
Posebne populacije
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih studija
III faze, nijesu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom
profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života
(33-89 godina), tjelesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Bubrežna insuficijencija
Blaga do umjereno teška insuficijencija ne utiče, u kliničkom pogledu,
značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.
Insuficijencija jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta ispitan je u kliničkoj studiji sa
jednokratnom primjenom lijeka kod pacijenata sa blagom do umjerenom
cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). U
ispitivanju je korišćena visoka doza lijeka, sa kraćim trajanjem. Ukupna
ekspozicija fulvestrantu bila je za oko 2,5 viša (prema vrijednostima
PIK) kod žena sa oštećenjem jetre nego kod zdravih dobrovoljaca. Očekuje
se da se ova povećana ekspozicija dobro toleriše kod pacijenata kojima
se daje lijek Fulvestrant Pliva. Nije rađena evaluacija kod žena sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (stepen C po Child-Pugh
kategorizaciji).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30
djevojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske pacijentkinje su
imale od 1 do 8 godina, i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi
od 4 mg/kg mjesečno. Srednje vrijednosti (standardna devijacija)
minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (c_(min/ss)) i PIK_(ss) su
bile 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml, tim redom. Iako su podaci
ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom
stanju kod djece konzistentne sa onima kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost fulvestranta je mala.
Referentni lijek i druge oblike fulvestranta su dobro podnosile
životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne
reakcije, uključujući miozitis i granulome na mjestu injekcije,
pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je kod kunića bio
ozbiljniji kod primjene fulvestranta u poređenju sa fiziološkom
rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višestrukih
intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa, antiestrogeno
djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih efekata,
posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u drugim organima
osjetljivim na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je nakon hronične
primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.
U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene
zabilježeni su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povišenja S-T
segmenta na EKG-u [peroralna primjena] i sinusni arest kod jednog psa
[intravenska primjena]). Ovo se dogodilo pri izloženosti koja je bila
veća nego kod ljudi (C_(max)> 15 puta) i vjerovatno ima ograničen značaj
za bezbjednost primjene lijeka kod ljudi primjenom kliničke doze.
Fulvestrant ne posjeduje genotoksični potencijal.
Fulvestrant je u dozama sličnim kliničkim dozama djelovao na
reprodukciju i embrio/fetalni razvoj u skladu sa svojom antiestrogenskom
aktivnošću. Kod pacova je opisano reverzibilno smanjenje plodnosti ženki
i preživljavanja embriona, distocija i povećana učestalost fetalnih
abnormalnosti, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je
primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana
masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je
povećana incidencija fetalnih varijacija kod kunića (predio karlice i
27. presakralni pršljen pomaknuti unazad).
Dvogodišnje istraživanje onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu
primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora
granuloznih ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po
pacovu tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu incidenciju tumora
Leydig-ovih ćelija testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti kod
miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana
incidencija tumora funkcionalnog tkiva jajnika (i benignih i malignih)
pri dozama od 150 i 500 mg/5 ml/kg na dan. Na nivou bez dejstva na ove
nalaze, sistemska izloženost lijeku (PIK) je kod pacova bila veća od
očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko
0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od
očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija
ovih tumora je u skladu sa promjenom nivoa gonadotropina uzrokovanog
poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni kod
životinja sa ciklusom. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom
terapijske primjene fulvestranta kod žena u menopauzi koje imaju
uznapredovali karcinom dojke.
Procjena rizika po životnu sredinu
Studije procjene rizika po životnu sredinu su pokazale da fulvestrant
može da ima potencijal da izazove neželjene efekte na vodenu sredinu
(vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
etanol (96 %)
benzil alkohol
benzil benzoat
ricinusovo ulje, rafinisano
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati i prevoziti u frižideru (2°C-8°C).
Moraju se ograničiti temperaturna odstupanja izvan raspona od 2°C-8°C.
To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C
kao i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C
(ali iznad 2°C-8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja,
lijek se mora odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i
prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C-8°C).
Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa
se ne smije prekoračiti spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg
roka upotrebe lijeka Fulvestrant Pliva (vidjeti dio 6.3). Izlaganje
temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva
na temperaturi ispod –20°C.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje s napunjenim injekcionim špricem se sastoji od:
Jednog napunjenog injekcionog šprica od prozirnog stakla tipa I sa
potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, koji sadrži 5
ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalazi i
sigurnosna igla za spajanje na trup šprica.
Ili
Dva napunjena injekciona šprica od prozirnog stakla tipa I sa potisnim
klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, od kojih svaki sadrži 5
ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalaze i
sigurnosne igle za spajanje na svaki trup šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za primjenu
Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu
intramuskularnih injekcija velikog volumena.
Napomena: Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek
Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja
(vidjeti dio 4.4).
Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene.
Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i za
vrijeme odlaganja igle.
Za svaki od dva šprica:
[]
- Izvadite cilindar šprica iz podloge i provjerite da li je oštećen.
- Izvadite sigurnosnu iglu iz spoljašnjeg pakovanja.
- Prije primjene, potrebno je provjeriti da li rastvor za parenteralnu
primjenu sadrži vidljive čestice i da li je promijenio boju.
- Uhvatite špric za rebrasti dio (C) uspravno prema gore.
Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo okrenite u smjeru
suprotnom od smjera kazaljke na satu dok se zatvarač ne odvoji i ne
bude ga moguće skinuti (Slika 1).
[]
- Skinite zatvarač (A) direktno prema gore. Kako se ne bi narušila
sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠPRICA (Luer-Lock) (B) (vidjeti Sliku 2).
[]
- Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i rotirajte dok igla ne bude
čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).
- Provjerite da li je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego što je
pomjerite iz vertikalnog položaja.
- Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.
- Povucite zaštitni zatvarač sa igle direktno, kako ne biste oštetili
vrh igle.
[]
- Istisnite višak vazduha iz šprica.
- Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po
injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primjene, kosi otvor vrha
igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).
[]Slika 5
- Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge
kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).
NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih.
Morate čuti klik, a zatim pregledati da li je vrh igle potpuno
pokriven.
Odlaganje
Napunjeni špricevi su namijenjeni isključivo za jednokratnu primjenu.
Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodenu okolinu. Neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa važećim
propisima (vidjeti dio 5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 5 ml: 2030/18/166 - 3815
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 5 ml: 2030/18/167 - 3816
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 5 ml: 01.03.2018. godine
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 5 ml: 01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fulvestrant Pliva, 250 mg/5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: fulvestrant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric od 5ml sadrži 250 mg fulvestranta.
Svaki ml sadrži 50mg fulvestranta.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 474 mg alkohola (etanola) što
odgovara 94,8 mg/ml.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 500 mg benzil alkohola što
odgovara 100 mg/ml.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 750 mg benzil benzoata što
odgovara 150 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do žut, viskozni rastvor. Prije upotrebe treba
provjeriti da rastvori za parenteralnu primjenu ne sadrže vidljive
čestice i da li je došlo do promjene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fulvestrant Pliva je indikovan:
- Kao monoterapija kod postmenopauzalnih žena sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim karcinomom dojke sa pozitivnim estrogenskim
receptorima:
- koje nijesu prethodno primale endokrinu terapiju, ili
- u slučaju relapsa bolesti tokom ili nakon adjuvantne antiestrogenske
terapije, ili progresije bolesti tokom terapije antiestrogenom.
- U kombinaciji sa palbociklibom u tretmanu lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore (HR) i
negativnog na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER-2)
kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio
5.1).
Kod pre ili perimenopauzalnih žena, kombinovana terapija sa
palbociklibom bi trebalo da se kombinuje sa agonistom hormona koji
oslobađa luteinizirajući hormon (engl. Luteinizing hormone releasing
hormone, LHRH).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle žene (uključujući starije)
Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu
dozu od 500 mg koja se daje dvije nedjelje nakon početne doze.
Kada se lijek fulvestrant primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom,
vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.
Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Fulvestrant Pliva i
palbocikliba, te tokom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi treba
liječiti agonistima LHRH, u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega:
Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min).
Nijesu ispitane bezbjednost primjene i efikasnost kod pacijentkinja sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), pa
se zato kod tih pacijentkinja preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, kod tih
pacijentkinja lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez. Nema
podataka kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fulvestrant Pliva kod djece uzrasta od
rođenja do 18 godina nijesu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Način primjene
Lijek Fulvestrant Pliva treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije
od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji),
po jednu u svaki mišić stražnjice (glutealni dio).
Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek
Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja.
Za detaljna uputstva za primjenu, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3
i 5.2).
Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30
ml/min).
S obzirom na intramuskularni način primjene, lijek Fulvestrant Pliva
treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa hemoragičnom dijatezom,
trombocitopenijom ili kod onih koje uzimaju antikoagulantnu terapiju.
Tromboembolijski događaji su često uočeni kod žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa
fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se lijek
Fulvestrant Pliva propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.
Događaji povezani sa mjestom injiciranja, uključujući išijas,
neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju, su prijavljeni sa
primjenom injekcije lijeka Fulvestrant Pliva. Zbog blizine išijadičnog
živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na
dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. S obzirom na
mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.
Nijesu proučavane efikasnost i bezbjednost fulvestranta kod
pacijentkinja sa kritičnom visceralnom bolešću (kao monoterapija ili u
kombinaciji sa palbociklibom).
Takođe pogledati Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib, kada se
fulvestrant kombinuje sa palbociklibom.
Interakcije sa testiranjem antitijela na estradiol
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da
interferira sa testiranjima estradiola zasnovanim na prisustvu
antitijela, i može rezultovati lažno povišenim nivoima estradiola.
Pedijatrijska populacija
Lijek Fulvestrant Pliva se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata, jer nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost u toj
grupi pacijentkinja (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Etanol 96% (alkohol)
Mala količina etanola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakvo
primjetno dejstvo.
Benzil alkohol
Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.
Velike količine benzil alkohola se mogu nakupiti u tijelu i mogu
prouzrokovati neželjena dejstva (metabolička acidoza). Treba se
primjenjivati uz oprez i samo ako je neophodno, naročito kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4)
pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja
interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom
(inhibitorom CYP3A4) nijesu ukazala na klinički značajne promjene u
klirensu fulvestranta. Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijentkinja koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili
induktore CYP3A4.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije ispitivan uticaj lijeka Fulvestrant Pliva na plodnost kod ljudi.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom
liječenja koriste adekvatnu kontracepciju, kao i tokom 2 godine nakon
poslednje doze.
Trudnoća
Lijek Fulvestrant Pliva je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu
barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu
incidenciju fetalnih malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako
tokom liječenja lijekom Fulvestrant Pliva nastupi trudnoća,
pacijentkinja se mora upoznati sa mogućim opasnostima za fetus i mogućem
riziku od gubitka ploda.
Dojenje
Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant
Pliva. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.
Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom
na moguća ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi zbog primjene
fulvestranta, primjena tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fulvestrant Pliva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, budući da
je uz primjenu lijeka Fulvestrant Pliva vrlo često prijavljivana
astenija, pacijentkinje kod kojih se javi to neželjeno dejstvo moraju
biti oprezne kada voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Monoterapija
Podaci navedeni u ovom dijelu se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama
iz kliničkih studija, post-marketinških studija i spontanih
prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja
fulvestranta u monoterapiji, najčešće neželjene reakcije bile su
reakcije na mjestu injiciranja, astenija, mučnina i povišene vrijednosti
enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija
izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala fulvestrant 500 mg,
zbirnim analizama podataka o bezbjednosti primjene, u kojima su se
upoređivali fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studija
D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija
D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili iz FALCON (studija
D699BC00001) u kojoj je upoređivana primjena lijeka fulvestrant u dozi
od 500 mg sa 1 mg lijeka anastrozol. U slučaju da se učestalosti
razlikuju između zbirne bezbjednosne analize i studije FALCON, prikazana
je najveća učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim
prijavljenim reakcijama, bez obzira na procjenu ispitivača o uzročno
posljedičnoj povezanosti. Srednja dužina terapije lijekom fulvestrant u
dozi od 500 mg, u zbirnom skupa podataka (uključujući gore pomenute
studije i studiju FALCON) je bila 6.5 mjeseci.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije navedene su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva na lijek prijavljena kod pacijenata koji
primaju fulvestrant kao monoterapiju
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Infekcije i infestacije | često | infekcije mokraćnih |
| | | puteva |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | često | smanjen broj |
| sistema | | trombocita^(e) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | veoma često | reakcije |
| | | preosjetljivosti^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | anafilaktičke reakcije |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | često | anoreksija^(a) |
| ishrane | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | često | glavobolja |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | navale vrućine^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | venska |
| | | tromboembolija^(a) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji digestivnog | veoma često | mučnina |
| sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | povraćanje, proliv |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | veoma često | povišene vrijednosti |
| | | enzima jetre (ALT, AST, |
| | | ALP)^(a) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | Povišen nivo |
| | | bilirubina^(a) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | Insufucijencija |
| | | jetre^(c,f), |
| | | hepatitis^(f), povišen |
| | | nivo gama-GT^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+ |
| | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | veoma često | osip^(e) |
| tkiva | | |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | veoma često | bol u zglobovima, |
| sistema i | | kostima i mišićima^(d) |
| | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | bol u leđima^(a) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | veoma često | vaginalno krvarenje^(e) |
| sistema i | | |
| | | |
| dojki | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | vaginalna |
| | | monilijaza^(f), |
| | | leukoreja^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | veoma često | astenija^(a), reakcije |
| na mjestu | | na mjestu |
| | | injiciranja^(b) |
| primjene | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | često | periferna |
| | | neuropatija^(e), |
| | | sciatica^(e) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | povremeno | krvarenje na mjestu |
| | | injiciranja^(f), hematom |
| | | na mjestu |
| | | injiciranja^(f) , |
| | | neuralgija^(c,f) |
+-----------------------------+-------------------------+--------------------------+
^(a) Uključuje neželjene reakcije na lijek kod kojih se ne može
procijeniti tačan doprinos lijeka fulvestrant zbog osnovne bolesti.
^(b) Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje na mjestu
injiciranja, hematom na mjestu injiciranja, išijas, neuralgiju i
perifernu neuropatiju.
^(c) Događaj nije zabilježen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM,
FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje
granice 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrijednost
iznosi 3/560 (gdje je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim
studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno“.
^(d) Uključuje: artralgiju, manje često mišićno-koštani bol, mijalgiju i
bol u ekstremitetima.
^(e) Kategorija učestalosti se razlikuje između skupa bezbjednosnih
podataka i studije FALCON.
^(f) Neželjena dejstva nijesu zapažena u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Opisi niže su zasnovani na analizi podataka o bezbjednosti prikupljenih
od 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu lijeka
fulvestrant i 232 pacijentkinje koje su primile najmanje jednu (1) dozu
lijeka anastrozol u fazi 3 studije FALCON.
Mišićno-koštani bol i bol u zglobovima
U studiji FALCON, broj pacijentkinja koje su prijavile neželjeno dejstvo
bol u zglobovima i mišićno-koštani bol je bio 65 (31.2%) i 48 (24.1%) za
grupe sa lijekom fulvestrant odnosno lijekom anastrozol. Od 65
pacijentkinja u grupi sa lijekom fulvestrant, 40% (26/65) pacijentkinja
je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštanom sistemu tokom prvog
mjeseca terapije, i 66.2% (43/65) pacijenata tokom prva 3 mjeseca
terapije. Nije bilo slučajeva prijavljivanja neželjenih dejstava koja su
bila CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
stepena ≥3 ili koja su zahtijevala smanjenje doze, privremeni prekid
doziranja, ili prekid terapije zbog ovih neželjenih reakcija.
Kombinovana terapija sa lijekom palbociklib
Opšti bezbjednosni profil lijeka fulvestrant kada se koristi u
kombinaciji sa lijekom palbociklib je zasnovan na podacima prikupljenim
od 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim
ili metastatskim karicnomom dojke, u randomizovanoj studiji PALOMA3
(vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (≥20%) bilo kog stepena,
prijavljena kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji
sa palbociklibom su bila: neutropenija, leukopenija, infekcije, umor,
mučnina, anemija, stomatitis, dijareja, itrombocitopenija i povraćanje.
Najčešća neželjena dejstva (≥2%) stepena ≥3 su bila neutropenija,
leukopenija, infekcije, anemija, AST povišen, trombocitopenija i umor.
U Tabeli 2 prikazana su neželjena dejstva iz studije PALOMA3.
Srednja dužina izlaganja lijeku fulvestrant je bila 11.2 mjeseca u grupi
fulvestrant + palbociclib i 4.8 mjeseci u grupi fulvestrant + placebo.
Srednja dužina izlaganja lijeku palbociklib u grupi sa fulvestrant +
palbociklib je bila 10.8 mjeseci.
Tabela 2 Neželjena dejstva zasnovana na studiji PALOMA 3 (N=517)
+-------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema organa | fulvestrant + palbociklib | fulvestrant+ placebo (N=172) |
| | | |
| Učestalost | (N=345) | |
| | | |
| Preferirani termin^(a) | | |
| (PT) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svi stepeni | Stepen ≥ 3 | Svi stepeni | Stepen ≥ 3 |
| | | | | |
| | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
+=========================+===================+===================+===================+===================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije^(b) | 188 (54.5) | 19 (5.5) | 60 (34.9) | 6 (3.5) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija^(c) | 290 (84.1) | 240 (69.6) | 6 (3.5) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenija^(d) | 207 (60.0) | 132 (38.3) | 9 (5.2) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija^(e) | 109 (31.6) | 15 (4.3) | 24 (14.0) | 4 (2.3) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija^(f) | 88 (25.5) | 10 (2.9) | 0 | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povremeno | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Febrilna neutropenija | 3 (0.9) | 3 (0.9) | 0 | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen apetit | 60 (17.4) | 4 (1.2) | 18 (10.5) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nernog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaj ukusa | 27 (7.8) | 0 | 6 (3.5) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pojačano suzenje | 25 (7.2) | 0 | 2 (1.2) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zamagljen vid | 24 (7.0) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suvoća oka | 15 (4.3) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | 25 (7.2) | 0 | 4 (2.3) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mučnina | 124 (35.9) | 2 (0.6) | 53 (30.8) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis^(g) | 104 (30.1) | 3 (0.9) | 24 (14.0) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | 94 (27.2) | 0 | 35 (20.3) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povraćanje | 75 (21.7) | 2 (0.6) | 28 (16.3) | 1 (0,6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | 67 (19.4) | NP | 11 (6.4) | NP |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osip^(h) | 63 (18.3) | 3 (0.9) | 10 (5.8) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suva koža | 28 (8.1) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i rekacije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Umor | 152 (44.1) | 9 (2.6) | 54 (31.4) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pireksija | 47 (13.6) | 1 (0.3) | 10 (5.8) | 0 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Astenija | 27 (7.8) | 1 (0.3) | 13 (7.6) | 2 (1.2) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišen AST | 40 (11.6) | 11 (3.2) | 13 (7.6) | 4 (2.3) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišen ALT | 30 (8.7) | 7 (2.0) | 10 (5.8) | 1 (0.6) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj
pacijenata; NP= nije primjenjivo
a Preferirani termini (PTs) su navedeni prema MedDRA 17.1.
b Infekcije ukjljučuju sve PTs koji su dio klase sistema organa
Infekcije i infestacije.
c Neutropenija uključuje sljedeće PT: neutropenija, smanjen broj
neutrofila.
d Leukopenija uključuje sljedeće PT: leukopenija, smanjen broj
leukocita.
e Anemija uključuje sljedeće PT: anemija, smanjen nivo hemoglobina,
smanjen hematokrit.
f Trombocitopenija uključuje sljedeće PT: trombocitopenija, smanjen broj
trombocita.
g Stomatitis uključuje sljedeće PT: aftozni stomatitis, heilitis, upala
jezika, bol u jeziku, ulceracije usta, zapaljenja mukoze, bol u ustima,
orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, stomatitis.
h Osip uključuje sljedeće PT: osip, makulo-papulozni osip, prurituzni
osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, dermatitis nalik
aknama, toksične erupcije kože.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neutropenija
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa
palbociklibom u studiji PALOMA3, neutropenija bilo kog stepena je
prijavljena kod 290 (84.1%) pacijentkinja, neutropenija stepena 3 je
prijavljena kod 200 (58.0%) pacijentkinja, i neutropenija stepena 4 je
prijavljena kod 40 (11.6%) pacijentkinja. U grupi koja je primala
fulvestrant + placebo (n=172), neutropenija bilo kog stepena je
prijavljena kod 6 (3.5%) pacijentkinja. Nije bilo prijava neutropenije
stepena 3 i 4 u grupi koja je primala fulvestrant + placebo.
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa lijekom
palbociklib, srednje vrijeme do prve epizode neutropenije bilo kog
stepena je bilo 15 dana (opseg: 13-512) i srednja dužina trajanja
neutropenije stepena ≥3 je bila 16 dana. Febrilna neutropenija je
prijavljena kod 3 (0.9%) pacijentkinja koje su primale fulvestrant u
kombinaciji sa lijekom palbociklib.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Postoje izolovani izvještaji o predoziranju kod ljudi. Ako dođe do
predoziranja, preporučuje se simptomatska suportivna terapija.
Istraživanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza
fulvestranta nijesu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili
indirektno povezanih sa antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni
ATC kod: L02BA03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), sa
afinitetom uporedivim sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko
djelovanje estrogena, a sam nema nikakvog parcijalno agonističkog
(estrogenu sličnog) dejstva. Mehanizam dejstva povezan je sa nishodnom
regulacijom nivoa proteina estrogenskih receptora.
Klinička ispitivanja kod postmenopauzalnih žena sa primarnim karcinomom
dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno
smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i
značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu
sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se
takođe da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke kod postmenopauzalnih
žena fulvestrant u dozi od 500 mg/5 ml snižava broj estrogenskih
receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u
dozi od 250 mg/5 ml.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog karcinoma dojke
Monoterapija
Kliničko ispitivanje faze III sprovedeno je kod 736 postmenopauzalnih
žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih se bolest ponovo
pojavila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili je došlo do
progresije bolesti nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. U
ispitivanje su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se bolest
ponovo pojavila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom (AE
podgrupa), i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest ponovo pojavila ili
je uznapredovala tokom terapije inhibitorom aromataze (AI podgrupa).
U ovom ispitivanju se upoređivala efikasnost i bezbjednost primjene
fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg
(n=374). Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression
Free Survival) bilo je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne
mjere ishoda studije obuhvatale su stopu objektivnog odgovora (ORR;
engl. Objective response rate), stopu kliničke koristi (CBR; engl.
Clinical Benefit Rate) i ukupno preživljavanje (OS; engl. Overall
Survival). Rezultati efikasnosti za CONFIRM studiju su sumirani u Tabeli
3.
Tabela 3 Pregled rezultata primarnih mjera ishoda efikasnosti
(preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnim
mjera ishoda efikasnosti u CONFIRM studiji
+--------------+---------------------+----------------------+-------------+-----------------------------------+
| Promjenljiva | Vrsta procjene; | Fulvestrant 500 mg | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | Poređenje liječenja | (N=362) | 250mg | (fulvestrant 500 mg/ fulvestrant |
| | | | (N=374) | 250 mg) |
| | | | | |
| | | | | Odnos rizika 95% CI p-vrijednost |
+==============+=========+===========+=============+========+=============+===========+===========+===========+
| PFS K-M medijana | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| u mjesecima; | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos rizika | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; | 0,006 |
| | | | | 0,94 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62; | 0,013 |
| | | | | 0,94 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; | 0,195 |
| | | | | 1,08 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| OSb K-M medijana | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| u mjesecima; | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos rizika | | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; | 0,016^(c) |
| | | | | 0,96 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; | 0,038^(c) |
| | | | | 0,99 | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; | 0,241^(c) |
| | | | | 1,11 | |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------+-----------+-----------+
| Promjenljiva | Vrsta | Fulvestrant | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | procjene; | | | |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------------------------------+
| | Poređenje | 500 mg | 250 mg (N=374) | (fulvestrant 500 mg /fulvestrant |
| | liječenja | | | 250 mg) |
| | | (N=362) | | |
| | | | +-----------------------------------+
| | | | | Apsolutna razlika u % 95% CI |
+------------------------+-----------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| ORR^(d) % pacijenata sa | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| OR; | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| apsolutna | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| razlika u % | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AI podgrupa (n=205)^(a) | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| CBR^(e) % pacijenata sa | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| CB; | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| apsolutna | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| razlika u % | | | | |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| Sve pacijentkinje | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; |
| | | | | 13,3 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; |
| | | | | 16,6 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; |
| | | | | 15,2 |
+------------------------------------+-------------+----------------------+-----------------------+-----------+
^(a) Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest
ponovo javila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom.
Rezultati u AI podgrupi ne omogućuju konačan zaključak.
^(b) Prikazan je OS za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj
zrelosti podataka.
^(c) Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između
inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti
podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti
podataka.
^(d) ORR je procijenjena kod pacijentkinja čiji se odgovor mogao
procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih sa mjerljivom bolešću na
početku ispitivanja: 240 pacijentkinja u grupi koje su primale
fulvestrant 500 mg/5 ml te 261 pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant 250 mg/5 ml).
^(e) Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u
kompletnom odgovoru, djelimičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tokom ≥ 24
nedjelja.
PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa
odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB:
klinička dobit; OS: ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI:
interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.
Randomizovana, duplo slijepa, duplo lažna, multicentrična studija faze
III sa fulvestrantom 500 mg/5 ml naspram anastrozola 1 mg je sporovođena
kod postmenopauzalnih žena sa ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno
uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje nijesu prethodno
primale hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su randomizovane u
odnosu 1:1 sekvencijalno kako bi primile ili fulvestrant 500 mg/5 ml ili
anastrozol 1 mg.
Randomizacija je bila stratifikovana prema fazi bolesti (lokalno
uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za
uznapredovalu bolest, i mjerljivoj bolesti.
Primarna mjera ishoda za efikasnost studije bila je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača na osnovu verzije
RECIST 1.1 (kriterijum za procjenu odgovora kod solidnih tumora).
Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno
preživljavanje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).
Pacijentkinje koje su učesvovale u studiji su imali u prosjeku 63 godine
(opseg 36-90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest
na početku. Pedeset pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo
visceralnu metastazu na početku. Ukupno 17,1% pacijentkinja je primalo
prethodno režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2%
pacijentkinja je imalo mjerljivu bolest.
Zapaženi su konzistentni rezultati kod većine unaprijed određenih
podgrupa pacijentkinja. Za podgrupu pacijentkinja sa bolešću ograničenom
na nevisceralnu metastazu (n=208), HR je bio 0,592 (95% CI: 0,419,
0,837) za grupu koja je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja
je primala anastrozol. Za podgrupu pacijentkinja sa visceralnom
metastazom (n=254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) za grupu koja
je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala anastrozol.
Rezultati efikasnosti FALCON studije su prikazani u Tabeli 4 i na Slici
1.
Tabela 4 Rezime rezultata za primarnu mjeru ishoda za efikasnost (PFS) i
ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost (istraživačka procjena,
populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON studija
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fulvestrant | Anastrozol |
| | | |
| | 500 mg | 1 mg |
| | | |
| | (N=230) | (N=232) |
+==========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS Odnos rizika (95% | HR 0,797 (0,637 - 0,999) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,0486 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS medijana [mjeseci | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
| (95% CI)] | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS Odnos rizika (95% CI) | HR 0,875 (0,629 – 1,217) |
| i p-vrijednost | |
| | p = 0,4277 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR Odnos izgleda (95% | OR 1,074 (0,716 – 1,614) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,7290 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR (mjeseci) | 20,0 | 13,2 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR Odnos izgleda (95% | OR 1,253 (0,815 – 1,932) |
| CI) i p-vrijednost | |
| | p = 0,3045 |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
*(31% zrelost)-nije završna OS analiza
**za pacijentkinje sa mjerljivom bolešću
Slika 1 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON
studija
[]
Završene su dvije kliničke studije faze III sa ukupno 851
postmenopauzalnom ženom sa uznapredovalim rakom dojke kod kojih se
bolest ponovo javila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili
je došlo do progresije nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti.
Sedamdeset sedam (77%) populacije u ispitivanju imalo je rak dojke sa
pozitivnim estrogenskim receptorima. U tim ispitivanjima su poređene
bezbjednost i efikasnost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg
sa dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). U cjelini
je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako efikasan kao
anastrozol u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, objektivnog
odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike
između dvije terapijske grupe u pogledu bilo kojih od mjera ishoda.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti.
Kombinovana analiza oba ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala
kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85%
pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza oba
ispitivanja pokazala je da je odnos rizika fulvestranta 250 mg u odnosu
na anastrozol za preživljavanje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI
0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila
je 19,2%, u poređenju sa 16,5% za anastrozol. Medijana vremena do smrti
iznosila je 27,4 mjeseca za pacijentkinje liječene fulvestrantom, a 27,6
mjeseci za pacijentkinje liječene anastrozolom. Odnos rizika
fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je
1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Međunarodna, randomizovana, duplo slijepa, sa paralelnim grupama,
multicentrična studija faze III sa fulvestrantom 500 mg plus palbociklib
125 mg naspram fulvestranta 500 mg plus placebo je sprovedena kod žena
sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim karcinomom
dojke koji nije pogodan za resekciju ili radio terapiju, sa namjerom
izlječenja ili metastatskim karcinomom dojke, bez obzira na njihov
menopauzalni status, čija bolest je napredovala nakon prethodne
endokrine terapije u (neo)adjuvantnoj ili metastatskoj fazi.
Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalna žena, čija je bolest napredovala
tokom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije
za uznapredovalu bolest tokom ili unutar 1 mjeseca od prethodne
endokrine terapije za uznapredovalu bolest, su bile randomizovane u
odnosu 2:1 za fulvestrant plus palbociklib, ili fulvestrant plus
placebo, i stratifikovane dokumentovanom osjetljivošću prethodne
hormonske terapije, menopauzalnim statusom na uključivanju u studiju
(pre/peri- naspram postmenopauzalnog), i prisustvom visceralnih
metastaza. Pre/perimenopauzalne žene su primale LHRH agonist goserelin.
Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim
širenjem, koje su bile u riziku od životno ugrožavajućih komplikacija u
kratkom roku ) uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim
izlivima [pleuralni, perikardijalni, peritonealni], plućni limfangitis,
i preko 50% uključivanja jetre), nijesu bile pogodne za uključivanje u
studiju.
Pacijentkinje su nastavile da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne
progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive
toksičnosti, smrti, ili povlačenja pristanka, bilo šta od toga da se
desilo prvo. Prelazak među grupama pacijentkinja na terapiji nije bio
dozvoljen.
Pacijentkinje su imale dobro usklađene demografske karakteristike i
karakteristike prognoze između grupe koja je primala fulvestrant plus
palbociklib, i grupe koja je primala fulvestrant plus placebo. Prosječna
starost pacijentkinja uključenih u ovu studiju je bila 57 godina (ospeg
29 - 88). U svakoj grupi na terapiji većina pacijentkinja su bile bijele
rase, dokumentovana je osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, i
bile su žene u postmenopauzi. Oko 20% pacijentkinja su bile
pre/perimenopauzalne žene. Sve pacijentkinje su prethodno primile
sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi je
primila prethodni režim hemioterapije za njihovu primarnu dijagnozu.
Više od polovine (62%) je imalo ECOG PS od 0, 60% je imalo visceralnu
metastazu dok je 60% primilo više od 1 prethodnog hormonskog režima za
njihovu primarnu dijagnozu.
Primarna mjera ishoda u ispitv PFS je bila procijenjena od strane
istraživača prema RECIST-u 1.1. Suportivne PFS analize su se zasnivale
na Independent Central Radiology Review. Sekundarne mjere ishoda su
uključivale OR, CBR, OS, bezbjednost, i vrijeme do pogoršanja (TTD)
bola.
Studija je ispunila svoju primarnu mjeru ishoda produženja PFS
istraživački procijenjenog na privremenoj analizi sprovedenoj na 82%
planiranih PFS događaja; rezultati su prekoračili unaprijed određenu
granicu Haybittle-Peto efikasnosti (α=0,00135), demonstrirajući
statistički značajno produženje u PFS i klinički značajni efekat
tretmana. Zreliji podaci o efikasnosti su opisani u Tabeli 5.
Nakon medijane praćenja od 45 mjeseci sprovedena je završna analiza
ukupnog preživljavanja na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih
pacijentkinja). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog
preživljavanja između grupe liječene palbociklibom i fulvestrantom i
grupe liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio
statistički značajan pri prethodno određenom nivou statističke
značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi liječenoj placebom i
fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib
i druge inhibitore CDK-a kao naknadnu terapiju nakon progresije.
Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobijeni
iz studije PALOMA3 prikazani su u Tabeli 5. Relevantne Kaplan-Meierove
krive prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procjena ispitivača,
populacija predviđena za liječenje)
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | |
| | (zaključno sa 23. oktobrom 2015.) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Fulvestrant plus | Fulvestrant plus |
| | palbociklib | placebo |
| | | |
| | (N=347) | (N=174) |
+============================+:=======================:+:=======================:+
| Preživljavanje bez | |
| progresije bolesti | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 |
| p-vrijednost | |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarne mjere ishoda* |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OR (mjerljiva bolest) [% | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| (95% CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konačni rezultati za ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (zaključno sa 13. aprilom 2018.) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana [mjeseci (95% | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| CI)] | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | 0,814 (0,644; 1,029) |
| p-vrijednost | |
| | p=0,0429†* |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
CBR= odgovor kliničke koristi; N=broj pacijentkinja; CI=interval
povjerenja; OR=objektivan odgovor;
Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i
nepotvrđenim odgovorima u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.
* Nije statistički značajno.
† p-vrijednost na osnovu jednostranog log-rang testa stratifikovanog
prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu
endokrinu terapiju po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3
studija (zaključno sa 23. oktobrom 2015.)
[]
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala
fulvestrant plus palbociklib je zapažena kod svih pojedinačnih podgrupa
pacijentkinja definisanih faktorima stratifikacije i osnovnim
karakteristikama. Ovo je bilo očigledno za pre/perimenopauzalne žene (HR
od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i postmenopauzalne žene (HR od 0,52 [95%
CI: 0,40, 0,66]), i pacijentkinje sa metastatskom bolešću visceralnog
mjesta (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i metastatskom bolešću
nevisceralnog mjesta (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je takođe
zapažena bez obzira na linije prethodne terapije u fazi metastaze, bilo
da se radilo o 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95%
CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]), ili ≥3 linije (HR
od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Slika 3. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (populacija
predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (zaključni datum prikupljanja
podataka: 13. April 2018.)
[C:\Users\andjela.rudovic\Desktop\Snimak ekrana 2022-09-20
182055-19.png]
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo
Dodatne mjere efikasnosti (OR i TTR) procijenjene u podgrupi
pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti su prikazane u Tabeli 6.
Tabela 6 Rezultati efikasnosti u visceralnoj i nevisceralnoj bolesti iz
studije PALOMA3 (populacija predviđena za liječenje)
+---------------+-----------------------------+-------------------------------+
| | Visceralna bolest | Nevisceralna bolest |
| +--------------+--------------+---------------+---------------+
| | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant |
| | plus | plus placebo | plus | plus placebo |
| | palbociklib | | palbociklib | |
| | | (N=105) | | (N=69) |
| | (N=206) | | (N=141) | |
+===============+:============:+:============:+:=============:+:=============:+
| OR [% (95% | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| CI)] | | | | |
| | (28,5, 41,9) | (7,5, 21,4) | (8,3, 20,2) | (7,2, 25,0) |
+---------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| TTR*, | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| Medijana | | | | |
| | (3,5, 16,7) | (3,5, 16,7) | (1,9, 13,7) | (3,4, 3,7) |
| [mjeseci | | | | |
| (opseg)] | | | | |
+---------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
*Rezultati odgovora zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.
N=broj pacijenata; CI=interval povjerenja; OR= objektivni odgovor;
TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.
Simtomi prijavljeni od strane pacijenatkinja su procijenjeni koristeći
upitnik o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i
terapiju karcinoma (European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC)) (QLQ)-C30 i njihov Breast Cancer Module (EORTC
QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant
plus palbociklib, i 166 pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant plus placebo, popunilo je upitnik na početku ispitivanja i
još najmanje uz 1 naknadnu posjetu.
Vrijeme do pogoršanja je bilo unaprijed definisano kao vrijeme između
početne vrijednosti i prvog pojavljivanja od ≥10 tačaka povećanja od
početnih vrijednosti simptoma bolova. Dodavanje palbocikliba
fulvestrantu rezultovalo je korisnim dejstvom na simptom, značajno
odlažući vrijeme do pogoršanja simptoma bolova u poređenju sa
fulvestrantom plus placebo (medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR
od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Efekti na endometrijum u postmenopauzi
Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni
efekat na endometrijum nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvonedjeljno
ispitivanje sa postmenopauzalnim, zdravim ženama sa etinilestradiolom u
dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom
u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije
postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno primijenjen
placebo, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine
endometrijuma.
Neoadjuvantno liječenje tokom najviše 16 nedjelja nije kod pacijentkinja
sa rakom dojke liječenim fulvestrantom u dozi od 500 mg/5 ml ili
fulvestrantom u dozi od 250 mg/5 ml dovelo do klinički značajnih
promjena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lijek nema agonističko
dejstvo. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih
pacijentkinja sa rakom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji
endometrijuma.
U dva kratkotrajna ispitivanja (1 i 12 nedjelja), sprovedenih sa
premenopauzalnim ženama sa benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim
mjerenjem nisu zapažene značajne razlike u debljini endometrijuma između
grupe liječene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.
Efekti na kosti
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno
liječenje tokom najviše 16 nedjelja pacijentkinja sa karcinomom dojke
liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250
mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih markera kostne
pregradnje.
Pedijatrijska populacija
Primjena fulvestranta nije indikovana kod djece. Evropska agencija za
ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta
u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su bezbjednost, efikasnost i
farmakokinetika fulvestranta kod 30 djevojčica uzrasta od 1 do 8 godina
sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje dobijale su
mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno
ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albright-ovog
sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i
smanjenje stope uznapredovalosti kostne dobi. Najniže koncentracije
fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod djece u ovom ispitivanju
odgovarale su onima zabilježenim kod odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog
malog ispitivanja nisu proizašla nova bezbjednosna pitanja, ali još
nijesu dostupni 5-godišnji podaci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije lijeka
Fulvestrant Pliva, fulvestrant se sporo resorbuje i doseže maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) nakon približno 5 dana. Primjenom
režima doziranja lijeka Fulvestrant Pliva 500 mg, nivoi izloženosti koji
su u stanju ravnoteže (ili približnom) postižu se tokom prvog mjeseca
doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC=475 [33,4%] ng.dan/ml,
C_(max)=25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin=16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju
ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar
relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između
najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna
količina lijeka koji dospije u cirkulaciju je dozno proporcionalna u
okviru raspona od 50 mg do 500 mg.
Distribucija
Raspodjela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju
ravnoteže (Vd_(ss)) je veliki i ima vrijednost približno 3-5 l/kg, što
govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor.
Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo
male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini
visoke gustine (HDL) su glavna mjesta vezivanja. Nisu rađena ispitivanja
kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme,
niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni
(SHBG) u ovom pogledu.
Metabolizam
Metabolički putevi fulvestranta nijesu u potpunosti sagledani i
definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine
biotransformacionih mehanizama analognih onima za endogene steroide
(uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne
metabolite). Ovi metaboliti su se u laboratorijskim ispitivanjima
(antiestrogeni modeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivni
kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih
ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je
CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada
izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in
vivo uslovima. In vitro ispitivanja su pokazala da fulvestrant ne
inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se
gotovo u cjelini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se
urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 ml/min/kg, što sugeriše
prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije.
Poluvrijeme eliminacije nakon intramuskularne aplikacije je diktiran
tempom brzine resorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.
Posebne populacije
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih studija
III faze, nijesu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom
profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života
(33-89 godina), tjelesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Bubrežna insuficijencija
Blaga do umjereno teška insuficijencija ne utiče, u kliničkom pogledu,
značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.
Insuficijencija jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta ispitan je u kliničkoj studiji sa
jednokratnom primjenom lijeka kod pacijenata sa blagom do umjerenom
cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). U
ispitivanju je korišćena visoka doza lijeka, sa kraćim trajanjem. Ukupna
ekspozicija fulvestrantu bila je za oko 2,5 viša (prema vrijednostima
PIK) kod žena sa oštećenjem jetre nego kod zdravih dobrovoljaca. Očekuje
se da se ova povećana ekspozicija dobro toleriše kod pacijenata kojima
se daje lijek Fulvestrant Pliva. Nije rađena evaluacija kod žena sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (stepen C po Child-Pugh
kategorizaciji).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30
djevojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske pacijentkinje su
imale od 1 do 8 godina, i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi
od 4 mg/kg mjesečno. Srednje vrijednosti (standardna devijacija)
minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (c_(min/ss)) i PIK_(ss) su
bile 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml, tim redom. Iako su podaci
ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom
stanju kod djece konzistentne sa onima kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost fulvestranta je mala.
Referentni lijek i druge oblike fulvestranta su dobro podnosile
životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne
reakcije, uključujući miozitis i granulome na mjestu injekcije,
pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je kod kunića bio
ozbiljniji kod primjene fulvestranta u poređenju sa fiziološkom
rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višestrukih
intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa, antiestrogeno
djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih efekata,
posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u drugim organima
osjetljivim na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je nakon hronične
primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.
U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene
zabilježeni su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povišenja S-T
segmenta na EKG-u [peroralna primjena] i sinusni arest kod jednog psa
[intravenska primjena]). Ovo se dogodilo pri izloženosti koja je bila
veća nego kod ljudi (C_(max)> 15 puta) i vjerovatno ima ograničen značaj
za bezbjednost primjene lijeka kod ljudi primjenom kliničke doze.
Fulvestrant ne posjeduje genotoksični potencijal.
Fulvestrant je u dozama sličnim kliničkim dozama djelovao na
reprodukciju i embrio/fetalni razvoj u skladu sa svojom antiestrogenskom
aktivnošću. Kod pacova je opisano reverzibilno smanjenje plodnosti ženki
i preživljavanja embriona, distocija i povećana učestalost fetalnih
abnormalnosti, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je
primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana
masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je
povećana incidencija fetalnih varijacija kod kunića (predio karlice i
27. presakralni pršljen pomaknuti unazad).
Dvogodišnje istraživanje onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu
primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora
granuloznih ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po
pacovu tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu incidenciju tumora
Leydig-ovih ćelija testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti kod
miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana
incidencija tumora funkcionalnog tkiva jajnika (i benignih i malignih)
pri dozama od 150 i 500 mg/5 ml/kg na dan. Na nivou bez dejstva na ove
nalaze, sistemska izloženost lijeku (PIK) je kod pacova bila veća od
očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko
0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od
očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija
ovih tumora je u skladu sa promjenom nivoa gonadotropina uzrokovanog
poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni kod
životinja sa ciklusom. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom
terapijske primjene fulvestranta kod žena u menopauzi koje imaju
uznapredovali karcinom dojke.
Procjena rizika po životnu sredinu
Studije procjene rizika po životnu sredinu su pokazale da fulvestrant
može da ima potencijal da izazove neželjene efekte na vodenu sredinu
(vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
etanol (96 %)
benzil alkohol
benzil benzoat
ricinusovo ulje, rafinisano
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati i prevoziti u frižideru (2°C-8°C).
Moraju se ograničiti temperaturna odstupanja izvan raspona od 2°C-8°C.
To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C
kao i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C
(ali iznad 2°C-8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja,
lijek se mora odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i
prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C-8°C).
Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa
se ne smije prekoračiti spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg
roka upotrebe lijeka Fulvestrant Pliva (vidjeti dio 6.3). Izlaganje
temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva
na temperaturi ispod –20°C.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje s napunjenim injekcionim špricem se sastoji od:
Jednog napunjenog injekcionog šprica od prozirnog stakla tipa I sa
potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, koji sadrži 5
ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalazi i
sigurnosna igla za spajanje na trup šprica.
Ili
Dva napunjena injekciona šprica od prozirnog stakla tipa I sa potisnim
klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, od kojih svaki sadrži 5
ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalaze i
sigurnosne igle za spajanje na svaki trup šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za primjenu
Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu
intramuskularnih injekcija velikog volumena.
Napomena: Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek
Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja
(vidjeti dio 4.4).
Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene.
Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i za
vrijeme odlaganja igle.
Za svaki od dva šprica:
[]
- Izvadite cilindar šprica iz podloge i provjerite da li je oštećen.
- Izvadite sigurnosnu iglu iz spoljašnjeg pakovanja.
- Prije primjene, potrebno je provjeriti da li rastvor za parenteralnu
primjenu sadrži vidljive čestice i da li je promijenio boju.
- Uhvatite špric za rebrasti dio (C) uspravno prema gore.
Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo okrenite u smjeru
suprotnom od smjera kazaljke na satu dok se zatvarač ne odvoji i ne
bude ga moguće skinuti (Slika 1).
[]
- Skinite zatvarač (A) direktno prema gore. Kako se ne bi narušila
sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠPRICA (Luer-Lock) (B) (vidjeti Sliku 2).
[]
- Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i rotirajte dok igla ne bude
čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).
- Provjerite da li je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego što je
pomjerite iz vertikalnog položaja.
- Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.
- Povucite zaštitni zatvarač sa igle direktno, kako ne biste oštetili
vrh igle.
[]
- Istisnite višak vazduha iz šprica.
- Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po
injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primjene, kosi otvor vrha
igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).
[]Slika 5
- Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge
kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).
NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih.
Morate čuti klik, a zatim pregledati da li je vrh igle potpuno
pokriven.
Odlaganje
Napunjeni špricevi su namijenjeni isključivo za jednokratnu primjenu.
Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodenu okolinu. Neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa važećim
propisima (vidjeti dio 5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 5 ml: 2030/18/166 - 3815
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 5 ml: 2030/18/167 - 3816
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 5 ml: 01.03.2018. godine
Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu,
250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 5 ml: 01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine