Fromilid uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Fromilid, 500 mg, film tableta

INN: klaritromicin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 500 mg klaritromicina.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Film tableta je ovalna, bikonveksna, slabo braonkasto-žute boje,
obložena filmom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lijek klaritromicin je indikovan za liječenje infekcija izazvanih
osjetljivim bakterijama, koje uključuju:

1. Infekcije donjeg respiratornog trakta, kao što su bronhitis i
pneumonija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

2. Infekcije gornjeg respiratornog trakta, kao što su sinuzitis i
faringitis.

3. Infekcije kože i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis,
erizipel) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1 u vezi testova osjetljivosti).

4. Diseminovane ili lokalizovane infekcije uzrokovane mikobakterijama
Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare. Lokalizovane
infekcije uzrokovane Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum
ili Mycobacterium kansasii.

5. Prevencija diseminovanih infekcija uzrokovanih Mycobacterium avium
kompleksom (MAC) kod pacijenata sa HIV-infekcijom kod kojih je broj
CD4 limfocita manji ili jednak 100/mm3.

6. Eradikacija H. pylori kod pacijenata sa duodenalnim ili želudačnim
ulkusom, kada je postignuta supresija lučenja želudačne kiseline
(vidjeti dio 4.2.) (vidjeti ispod “Dodatne informacije”).

Primjena klaritromicina indikovana je kod odraslih i djece od 12 godina
i starije.

Potrebno je uzeti u obzir službene vodiče o pravilnom korištenju
antibakterijskih ljekova.

Kao i kod drugih antibiotika, preporučuje se da se prije propisivanja
lijeka Fromilid uzmu u obzir uputstva o prevalenci lokalne rezistencije
i podatke iz kliničke prakse u vezi sa propisivanjem antibiotika.

Dodatne informacije: Prisustvo bakterije H. pylori je usko povezano sa
peptičkim ulkusom. Kod 90 - 100% pacijenata sa duodenalnim ulkusom je
ova bakterija prisutna. Eradikacija H. pylori dokazano smanjuje stopu
vraćanja duodenalnog ulkusa, redukujući potrebu za korišćenjem
inhibitora lučenja želudačne kiseline.

U strogo kontrolisanoj, duplo slijepoj studiji, pacijenti sa prisustvom
H. pylori i duodenalnim ulkusom su primali klaritromicin u dozi od 500
mg 14 dana zajedno sa omeprazolom u dozi 40mg jednom dnevno tokom 28
dana.

Lijek klaritromicin se koristi u drugim režimima liječenja za
eradikaciju H. pilori. Ovi režimi uključuju klaritromicin uz tinidazol i
omeprazol; i klaritromicin uz tetraciklin, bizmut subsalicilat i
ranitidin.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Pacijenti sa infekcijama respiratornog trakta, kože i mekog tkiva

Odrasli i djeca starija od 12 godina

Uobičajena doza je 250 mg svakih 12 sati. Za liječenje težih infekcija
ova doza se može povećati do 500 mg svakih 12 sati. Liječenje obično
traje 6 do 14 dana.

Djeca mlađa od 12 godina:

Upotreba Fromilid 500 mg film tableta se ne preporučuje djeci mlađoj od
12 godina. Kliničke studije kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina
su bile sprovedene sa klaritromicin suspenzijom. Zato se preporučuje da
se kod djece mlađe od 12 godina koristi klaritromicin suspenzija za
djecu (granule za oralnu suspenziju).

Djeca starija od 12 godina: kao kod odraslih.

Infekcije uzrokovane mikobakterijama

Preporučena doza je 500 mg dva puta dnevno. Terapija diseminovanih
infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium Complex (MAC) kod pacijenata
sa HIV infekcijom treba nastaviti dok postoji klinička i mikrobiološka
korist. Lijek klaritromicin treba koristiti u kombinaciji sa ostalim
antimikrobnim ljekovima.

Eradikacija H. pylori (Odrasli)

Trostruka terapija (7 dana)

Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno uz inhibitore protonske pumpe (u
odobrenoj dnevnoj dozi)*, treba davati sa 1000 mg amoksicilina dva puta
dnevno 7 dana.

Trostruka terapija (7 dana)

Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno uz inhibitor protonske pumpe (u
odobrenoj dnevnoj dozi)* treba davati sa metronidazolom od 400 mg dva
puta dnevno 7 dana.

Trostruka terapija (7 -10 dana)

Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i 20 mg omeprazola jedan put
dnevno treba davati sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno tokom 7-10
dana.

* vidjeti pojedinačno podatke/ SPC-e za preporučenu dozu za eradikaciju
H. pylori.

Stariji pacijenti: doziranje je kao kod odraslih.

Način primjene

Tablete se ne smiju lomiti.

Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, s obzirom da hrana ne
utiče na stepen bioraspoloživosti.

4.3 Kontraindikacije

Klaritromicin ne smiju uzimati pacijenti koji su preosjetljivi na
klaritromicin, druge makrolidne antibiotike ili neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena klaritromicina i bilo kojeg od sljedećih ljekova je
kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin;
jer može da dovede do produženja QT intervala i srčanih aritmija,
uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i
torsades de pointes (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Istovremena primjena klaritromicina sa tikagrelorom ili ranolazinom je
kontraindikovana.

Istovremena primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina
je kontraindikovana, budući da može dovesti do ispoljavanja toksičnosti
ergotamina.

Istovremena primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.5).

Klaritromicin se ne smije davati pacijentima sa produženim QT intervalom
u anamnezi (kongenitalno ili potvrđeno stečeno produženje QT intervala)
ili ventrikularnim srčanih aritmijama, uključujući torsades de pointes
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Klaritromicin se ne smije primjenjivati istovremeno sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (statini), koji se ekstenzivno metabolišu putem CYP3A4
(lovastatinom ili simvastatinom), zbog povećanog rizika od nastanka
miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod drugih jakih inhibitora CYP3A4, klaritromicin se ne smije
primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju kolhicin (vidjeti djelove 4.4
i 4.5).

Istovremena primjena klaritromicina i oralnog midazolama je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.5).

Klaritromicin se ne smije davati pacijentima sa poremećajem elektrolita
(hipokalijemijom ili hipomagnezemijom, zbog rizika od produženja
QT-intervala).

Klaritromicin se ne smije davati pacijentima sa teškim oštećenjem jetre
u kombinaciji sa oštećenjem bubrega.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Ljekar ne smije propisati klaritromicin trudnicama prije nego što
pažljivo odmjeri korist i rizike, posebno tokom prva tri mjeseca
trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Klaritromicin se uglavnom izlučuje putem jetre. Stoga se antibiotik mora
oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Oprez
je takođe potreban pri primjeni klaritromicina kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.

Disfunkcija jetre, uključujući povećane enzime jetre, i hepatocelularni
i/ili holestatski hepatitis, sa ili bez žutice, prijavljena je kod
upotrebe klaritromicina. Ova disfunkcija jetre može biti ozbiljna i
obično je reverzibilna. U nekim slučajevima, prijavljeno je zatajenje
jetre sa smrtnim ishodom i generalno je povezano sa ozbiljnim osnovnim
bolestima i/ili pratećim ljekovima. Odmah prekinite sa upotrebom
klaritromicina ako se jave znaci i simptomi hepatitisa, kao što su
anoreksija, žutica, tamni urin, pruritus ili osjetljiv stomak.

Prijavljeni su slučajevi fatalnog otkazivanja funkcije jetre (vidjeti
dio 4.8). Neki su pacijenti možda imali već postojeću bolest jetre ili
su uzimali druge hepatotoksične ljekove. Pacijenti se moraju savjetovati
da prekinu liječenje i obrate se svom ljekaru ukoliko se razviju znakovi
i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamna mokraća,
svrab ili osjetljivost abdomena.

Pseudomembranozni kolitis prijavljen je kod primjene skoro svih
antibiotika, uključujući makrolide i može biti u rasponu od blagog do po
život opasnog. Proliv povezan sa Clostridium difficile zabilježen je kod
primjene skoro svih antibiotika uključujući klaritromicin i može biti u
rasponu od blagog proliva do fatalnog kolitisa. Liječenje antibioticima
mijenja normalnu crijevnu floru, što može dovesti do prekomjernog rasta
C. difficile. Mogućnost nastanka proliva povezanog sa Clostridium
difficile se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se pojavi
proliv nakon primjene antibiotika. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu
jer je zabilježeno pojavljivanje proliva povezanog s Clostridium
difficile i dva mjeseca nakon primjene antibiotika. Stoga se prekid
terapije mora razmotriti bez obzira na indikaciju. Potrebno je izvršiti
mikrobiološko testiranje i započeti odgovarajuće liječenje. Potrebno je
izbjegavati ljekove koji inhibiraju peristaltiku.

Kolhicin

Postoje postmarketinški izvještaji o toksičnosti kolhicina kod
istovremene primjene sa klaritromicinom, posebno kod starijih osoba, od
kojih se neki odnose na pacijente sa insuficijencijom bubrega. Smrtni
slučajevi zabilježeni su kod nekih od tih pacijenata (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3).

Savjetuje se oprez kod istovremene primjene klaritromicina i
triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i midazolam (vidjeti dio
4.5).

Kardiovaskularni događaji

Produženje QT intervala, koje odražava efekte na repolarizaciju srca,
što dovodi do rizika od razvoja aritmije srca i torsades de pointes su
primijećeni tokom terapije makrolidima uključujući i klaritromicin
(vidjeti dio 4.8). Zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i
ventrikularnih aritmija (uključujući i torsade de pointes), upotreba
klaritromicina je kontraindikovana: kod pacijenata koji uzimaju
astemizol, cisapride, domperidon, pimozid ili terfenadin; kod pacijenata
koji imaju disbalans elektrolita kao što su hipomagnezemija ili
hipokalijemija; kod pacijenata sa istorijom produženja QT intervala ili
ventrikularne srčane aritmije (vidjeti dio 4.3).

Nadalje, klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod:

- Pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom
insuficijencijom, poremećajima provođenja ili klinički značajnom
bradikardijom

- Pacijenata koji istovremeno koriste druge ljekove koji produžuju QT
interval pored onih koji su kontraindikovani.

Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik javljanja neželjenih
kardiovaskularnih ishoda vezanih sa primjenom makrolida su pokazale
različite rezultate. Neke opservacione studije identifikovale su rijetki
kratkoročni rizik od aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularnu
smrtnost povezanu sa upotrebom makrolida uključujući i klaritromicin.
Razmatranje ovih rezultata treba izbalansirati sa koristima liječenja
kada se propisuje klaritromicin.

Pneumonija: S obzirom na razvijanje rezistencije Streptococcus
pneumoniae na makrolide, važno je izvršiti ispitivanje osjetljivosti
prilikom propisivanja klaritromicina za liječenje vanbolničke
pneumonije. Kod bolničke pneumonije, klaritromicin se mora koristiti u
kombinaciji s dodatnim odgovarajućim antibioticima.

Blage do umjerene infekcije kože i mekih tkiva: Ove infekcije su
najčešće uzrokovane bakterijama Staphylococcus aureus i Streptococcus
pyogenes, koje mogu biti rezistentne na makrolide. Stoga je važno
sprovesti ispitivanje na osjetljivost antibiotika. U slučajevima gdje se
ne mogu primjenjivati beta laktamski antibiotici (npr. alergija), drugi
antibiotici poput klindamicina mogu biti lijek prvog izbora. Trenutno se
smatra da su makrolidi važni samo kod nekih infekcija kože i mekih
tkiva, poput onih koje uzrokuje Corynebacterium minutissimum
(eritrazma), akne vulgaris i erizipel, i u situacijama gdje se ne mogu
primijeniti penicilinski antibiotici.

U slučaju ozbiljnih, akutnih reakcija preosjetljivosti, kao što je
anafilaksa, teške kožne neželjene reakcije (SCAR) (npr akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnsonov
sindrom, toksična epidermalna nekroliza i reakcija na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)), odmah treba obustaviti
terapiju klaritromicinom i hitno započeti odgovarajući tretman.

Potreban je oprez kod istovremene primjene klaritromicina i ljekova koji
indukuju enzim citohroma CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini): Istovremena primjena
klaritromicina i lovastatina ili simvastatina je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3).

Potreban je oprez kod propisivanja klaritromicina sa drugim statinima.
Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su ove ljekove
koristili istovremeno. Pacijenti se moraju pratiti zbog moguće pojave
znakova i simptoma miopatije.

U situacijama kada se istovremena primjena klaritromicina sa statinima
ne može izbjeći, preporučuje se propisivanje najniže postojeće doze
statina. Potrebno je uzeti u obzir primjenu statina koji ne zavise od
metabolizma CYP3A (npr. fluvastatin) (vidjeti dio 4.5).

Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena primjena klaritromicina i
oralnih hipoglikemika (kao što je sulfonilureja) i/ili insulina može
dovesti do značajne hipoglikemije. Preporučuje se pažljivo kontrolisanje
koncentracije glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5).

Oralni antikoagulansi: Postoji rizik od teških krvarenja i značajnog
povećanja INR-a (International Normalized Ratio) i protrombinskog
vremena kada se klaritomicin istovremeno primjenjuje sa lijekom varfarin
(vidjeti dio 4.5). INR i protrombinsko vrijeme se moraju učestalo
kontrolisati za vrijeme istovremene primjene klaritromicina i oralnih
antikoagulanasa.

Potreban je oprez kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa
oralnim antikoagulansima sa direktnim djelovanjem, kao što su
dabigatran, rivaroksaban i apiksaban, naročito kod pacijenata koji imaju
visok rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Upotreba antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, za terapiju
infekcija H. pilory može da dovede do razvoja mikroorganizama koji su
neosjetljivi na lijek.

Dugotrajna primjena može, kao i kod drugih antibiotika, rezultovati
kolonizacijom povećanog broja neosjetljivih bakterija i gljivica. Ako
dođe do superinfekcije, treba primijeniti odgovarajuću terapiju.

Takođe treba paziti na mogućnost pojave unakrsne rezistencije između
klaritromicina i drugih makrolidnih ljekova, kao i linkomicina i
klindamicina.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Primjena sljedećih ljekova strogo je kontraindikovana zbog mogućnosti
nastanka teških neželjenih efekata usljed interakcija:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin

Povećani nivoi cisaprida prijavljeni su kod pacijenata koji su
istovremeno dobijali klaritromicin i cisaprid. Ovo može dovesti do
produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu
tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slična
dejstva uočena su kod pacijenata koji su istovremeno koristili
klaritromicin i pimozid (vidjeti dio 4.3).

Prijavljeno je da makrolidi mijenjaju metabolizam terfenadina uzrokujući
povećanje nivoa terfenadina, koji se povremeno dovodi u vezu sa srčanim
aritmijama, poput produženja QT intervala, ventrikularne tahikardije,
ventrikularne fibrilacije i torsades de pointes (vidjeti dio 4.3). U
jednom ispitivanju sprovedenom na 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena
primjena klaritromicina i terfenadina rezultovala je dvostrukim do
trostrukim povećanjem nivoa kiselog metabolita terfenadina u serumu i
produženjem QT intervala; ovo nije dovelo do bilo kakvog klinički
prepoznatljivog dejstva. Slični efekti uočeni su pri istovremenoj
primjeni astemizola i drugih makrolida.

Ergotamin/dihidroergotamin

U postmarketinškim izvještajima navodi se da je istovremena primjena
klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina povezana sa akutnom
toksičnošću ergot alkaloida koju karakteriše vazospazam, ishemija
ekstremiteta i drugih tkiva uključujući centralni nervni sistem.
Istovremena primjena klaritromicina i ovih ljekova je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3).

Oralni midazolam

Kada se midazolam primjenjivao istovremeno sa tabletama klaritromicina
(500 mg dva puta dnevno), vrijednost PIK midazolama se povećala 7 puta
nakon oralne primjene midazolama. Istovremena primjena oralnog
midazolama i klaritromicina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Kontraindikovana je istovremena primjena klaritromicina s lovastatinom
ili simvastatinom (vidjeti dio 4.3), jer se ovi statini ekstenzivno
metabolišu putem CYP3A4 enzima, a istovremena primjena sa
klaritromicinom povećava njihovu koncentraciju u plazmi, što povećava
rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu. Prijavljeni su
slučajevi pojave rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
klaritromicin i ove statine. Ukoliko se primjena klaritromicina ne može
izbjeći, terapija lovastatinom ili simvastatinom se mora prekinuti tokom
liječenja klaritromicinom.

Potreban je oprez kod propisivanja klaritromicina sa statinima. U
slučajevima kada se istovremena primjena klaritromicina i statina ne
može izbjeći, preporučuje se propisivanje najmanje postojeće doze
statina. Može se razmotriti primjena statina koji se ne metaboliše putem
CYP3A (npr. fluvastatin). Potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i
simptoma miopatije kod pacijenata.

Dejstvo drugih ljekova na klaritromicin

Ljekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu indukovati metabolizam
klaritromicina. Ovo može rezultovati subterapijskim nivoima
klaritromicina dovodeći do smanjenja efikasnosti. Pored toga, može biti
potrebno kontrolisati nivoe induktora CYP3A u plazmi, koji se mogu
povećati usljed inhibicije CYP3A klaritromicinom (takođe vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za primijenjeni CYP3A4 inhibitor).

Istovremena primjena rifabutina i klaritromicina rezultovala je
povećanjem nivoa rifabutina i smanjenjem nivoa klaritromicina u serumu
zajedno sa povećanim rizikom od pojave uveitisa.

Poznato je ili se sumnja da sljedeći ljekovi utiču na koncentracije
klaritromicina u cirkulaciji; može biti potrebno razmotriti
prilagođavanje doze ili primjenu drugog lijeka.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Snažni induktori metabolizma citohroma P450 kao što su efavirenz,
nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam
klaritromicina i sniziti nivoe klaritromicina u plazmi, pri tom
povećavajući nivo 14-OH- klaritromicina, metabolita koji je takođe
mikrobiološki aktivan. Budući da su mikrobiološke aktivnosti
klaritromicina i 14-OH- klaritromicina različite za različite bakterije,
željeni terapijski efekat može oslabiti tokom istovremene primjene
klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Dejstvo klaritromicina je smanjeno kod primjene sa etravirinom, dok je
koncentracija aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina povećana. Budući
da 14-OH-klaritromicin ima smanjenu aktivnost naspram Mycobacterium
avium kompleksa (MAC), cjelokupna aktivnost naspram ovog patogena može
biti promijenjena; stoga je potrebno razmotriti primjenu drugih ljekova
u liječenju MAC.

Flukonazol

Istovremena primjena 200 mg flukonazola dnevno i 500 mg klaritromicina
dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do povećanja
srednje minimalne ravnotežne koncentracije klaritromicina (Cmin) za 33%,
odnosno površine ispod krive (PIK) za 18%. Na ravnotežne koncentracije
aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina nije značajno uticala
istovremena primjena flukonazola. Nije potrebno prilagođavati dozu
klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetičko ispitivanje pokazalo je da je istovremena primjena 200
mg ritonavira svakih osam sati i 500 mg klaritromicina svakih 12 sati
dovodi do značajne inhibicije metabolizma klaritromicina.

Kod istovremene primjene ritonavira, C_(max) (maksimalna koncentracija)
klaritromicina povećala se za

31%, C_(min) (minimalna koncentracija) povećala se za 182%, a PIK
(površina ispod krive) povećala se za 77%. Uočena je gotovo potpuna
inhibicija stvaranja 14-OH-klaritromicina. Zbog velike terapijske širine
klaritromicina, nije potrebno smanjivati dozu kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Međutim, za pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega trebaju se u obzir uzeti sljedeća prilagođavanja doze:
za pacijente sa klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min, dozu
klaritromicina potrebno je smanjiti za 50%. Za pacijente sa klirensom
kreatinina <30 ml/min, dozu klaritromicina potrebno je smanjiti za 75%.
Doze klaritromicina veće od 1 g/dan ne smiju se istovremeno
primjenjivati sa ritonavirom.

Slična prilagođavanja doza treba razmotriti kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički
pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze, uključujući atazanavir i
sakvinavir (vidjeti dio ispod, Dvosmjerne interakcije ljekova).

Dejstvo klaritromicina na druge ljekove

Interakcije na bazi CYP3A

Istovremena primjena klaritromicina, za koji je poznato da inhibira
CYP3A, i lijeka koji se primarno metaboliše pomoću CYP3A, povezana je sa
povećanjem koncentracije ljekova što može dovesti do povećanja ili
produženja terapijskog dejstva ili neželjenog dejstva istovremeno
primijenjenog lijeka.

Upotreba klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju
supstrate CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin
zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući
ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de
pointes (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Upotreba klaritromicina takođe je kontraindikovana sa ergot alkaloidima,
oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se metabolišu
uglavnom pomoću CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom,
tikagrelorom i ranolazinom (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana
zbog mogućnosti izrazitog porasta transaminaza (vidjeti dio 4.3).

Potreban je oprez ako se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa drugim
ljekovima za koje je poznato da su supstrati CYP3A enzima, naročito ako
supstrat CYP3A ima usku bezbjednosnu granicu (npr. karbamazepin) i/ili
se supstrat u velikoj mjeri metaboliše pomoću ovog enzima. Može se
razmotriti prilagođavanje doze, a kad je moguće treba pažljivo pratiti
koncentraciju ljekova u serumu ukoliko se oni primarno metabolišu pomoću
CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Ljekovi ili
klase ljekova za koje se zna ili se sumnja da se metabolišu pomoću istog
izoenzima CYP3A uključuju (ali ovaj spisak nije sveobuhvatan)
alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid,
ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenozno), omeprazol, oralne
antikoagulanse (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipične
antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil,
sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Ljekovi koji stupaju u interakcije sličnim mehanizmima putem drugih
izoenzima unutar sistema citohroma P450, uključuju fenitoin, teofilin i
valproat.

Antiaritmici

Postoje posmarketinški izvještaji pojave torsades de pointes kod
istovremene primjene klaritromicina i

hinidina ili dizopiramida. Treba redovno kontrolisati pacijentov EKG
zbog mogućeg produženja QT intervala tokom istovremene primjene
klaritromicina i navedenih ljekova. Tokom liječenja klaritromicinom
potrebno je kontrolisati nivoe hinidina i dizopiramida u serumu.

Postoje postmarketinški izvještaji pojave hipoglikemije kod istovremene
primjene klaritromicina i dizopiramida. Stoga se nivo glukoze u krvi
mora pratiti tokom istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida.

Oralni hipoglikemici/Insulin

Kod istovremene primjene određenih oralnih hipoglikemika, poput
nateglinida i repaglinida, i klaritromicina može doći do inhibicije
CYP3A enzima klaritromicinom, što može uzrokovati hipoglikemiju.
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze.

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom

Oralni antikoagulans sa direktnim dejstvom dabigatran je supstrat za
transporter protoka P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu putem
CYP3A4 i takođe su supstrati za P-gp. Potreban je oprez pri istovremenoj
primjeni klaritromicina sa ovim ljekovima, naročito kod pacijenata sa
visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) primjenjivan je u kombinaciji s
omeprazolom (40 mg dnevno) zdravim odraslim ispitanicima. Istovremenom
primjenom klaritromicina, ravnotežne koncentracije omeprazola u plazmi
su se povisile (Cmax, PIK₀₋₂₄ i t_(1/2) za 30%, 89% odnosno 34%).
Prosječna pH vrijednost tokom 24 sta u želucu bila je 5,2 kada se
omeprazol primjenjivao sam, odnosno 5,7 kada je istovremeno primijenjen
omeprazol sa klaritromicinom.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše, barem
djelimično, putem CYP3A, a CYP3A se može inhibirati istovremeno
primijenjenim klaritromicinom. Istovremena primjena klaritromicina sa
sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom vjerovatno će dovesti do
povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti
smanjivanje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila pri istovremenoj
primjeni s klaritromicinom.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju da postoji umjereno, ali
statistički značajno (p≤0,05) povećanje nivoa cirkulišućeg teofilina ili
karbamazepina kada se bilo koji od ovih ljekova istovremeno primjenjuje
sa klaritromicinom. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma
P450 (CYP2D6). Međutim, u populacijskoj podgrupi koja nema CYP2D6,
utvrđeni put metabolizma je putem CYP3A. U ovoj populacijskoj podgrupi,
inhibiranje CYP3A rezultuje znatno većim koncentracijama tolterodina u
serumu. U populaciji sporih CYP2D6 metabolizera, u prisustvu CYP3A
inhibitora, kao što je klaritromicin, možda će biti potrebno smanjiti
dozu tolterodina.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se midazolam istovremeno primijenio sa tabletama klaritromicina
(500 mg dva puta dnevno), PIK (površina ispod krive) midazolama se
povećala za 2,7 puta nakon intravenske primjene midazolama i 7 puta
nakon oralne primjene. Potrebno je izbjegavati istovremenu oralnu
primjenu midazolama i klaritromicina. Ako se istovremeno intravenski
primjenjuje midazolam sa klaritromicinom, pacijent se mora pažljivo
pratiti zbog prilagođavanja doze. Iste mjere opreza treba primijeniti na
druge benzodiazepine koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući
triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine koji se metabolišu nezavisno
od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajna
interakcija sa klaritromicinom je malo vjerovatna.

Postoje postmarketinški izvještaji interakcije ljekova i dejstva na
centralni nervni sistem (CNS) (npr. somnolencija i konfuzija) kod
istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se praćenje
pacijenta zbog pojačanih farmakoloških dejstava na CNS.

Interakcije sa drugim ljekovima

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide poznato je da inhibiraju CYP3A
i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija
Pgp i/ili CYP3A pomoću klaritromicina može dovesti do povećane
izloženosti kolhicinu. Pacijenta treba kontrolisati zbog kliničkih
simptoma toksičnosti kolhicina (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Digoksin

Digoksin se smatra supstratom efluksnog transportera, P-glikoproteina
(Pgp). Za klaritromicin je poznato da inhibira Pgp. Kada se
klaritromicin i digoksin istovremeno primjenjuju, inhibicija Pgp
klaritromicinom može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. Povišene
koncentracije digoksina u

serumu kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i digoksin
takođe su prijavljene u postmarketinškim izvještajima. Neki su pacijenti
pokazali kliničke znakove karakteristične za toksičnost digoksina,
uključujući potencijalno fatalne aritmije. Koncentracije digoksina u
serumu trebaju se pažljivo kontrolisati dok pacijenti istovremeno
primaju digoksin i klaritromicin.

Zidovudin

Istovremena oralna primjena tableta klaritromicina i zidovudina kod
odraslih osoba oboljelih od HIV-a

može uzrokovati smanjenje ravnotežne koncentracije zidovudina. Budući da
klaritromicin utiče na resorpciju istovremeno oralno primijenjenog
zidovudina, ovaj se uticaj može uveliko izbjeći primjenom doza
klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata između uzimanja
pojedinog lijeka. Ova interakcija se ne pojavljuje kod pedijatrijskih
pacijenta inficiranih HIV-om koji uzimaju suspenziju klaritromicina sa
zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija je malo vjerovatna kada
se klaritromicin primjenjuje putem intravenske infuzije.

Fenitoin i valproat

Postoje spontani ili publikovani izvještaji o interakcijama CYP3A
inhibitora, uključujući klaritromicin sa ljekovima za koje se smatralo
da se ne metabolišu putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje
se određivanje nivoa ovih ljekova u serumu kada se oni istovremeno
primjenjuju sa klaritromicinom. Prijavljeni su povećani nivoi ovih
ljekova u serumu.

Dvosmjerne interakcije ljekova

Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i postoji
dokaz dvosmjerne interakcije ljekova. Istovremena primjena
klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i atazanavira (400 mg jednom

dnevno) rezultovala je dvostrukim povećanjem izloženosti klaritromicinu
i 70%-nim smanjenjem izloženosti 14-OH-klaritromicinu, sa 28%-nim
povećanjem PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine
klaritromicina, nije potrebno smanjiti dozu kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min), dozu klaritromicina
treba smanjiti za 50%. Za pacijente sa klirensom kreatinina <30 ml/min,
dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% pomoću odgovarajuće
formulacije klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan
ne smiju se istovremeno primjenjivati sa inhibitorima proteaze.

Blokatori kalcijumovih kanala

Kod istovremene primjene klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala
koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem)
potreban je oprez zbog rizika od pojave hipotenzije. Koncentracije
klaritromicina u plazmi kao i blokatora kalcijumovih kanala mogu se
povećati zbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmije i laktacidoza
uočeni su kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i
verapamil.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što
dovodi do dvosmjerne interakcije. Klaritromicin može povećati nivo
itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može povećati nivo klaritromicina
u plazmi. Pacijente koji istovremeno uzimaju itrakonazol i klaritromicin
treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova ili simptoma povećanog ili
produženog farmakološkog dejstva.

Sakvinavir

I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoji
dokaz dvosmjerne interakcije ljekova. Istovremena primjena
klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske
kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca
rezultovala je vrijednostima PIK (površina ispod koncentracijske krive)
i Cmax (maskimalne koncentracije) sakvinavira u stanju ravnotežne
koncentracije koje su bile za 177% i 187% više od onih uočenih kod
primjene samog sakvinavira. Vrijednosti PIK i Cmax klaritromicina bile
su približno 40% više od onih uočenih kod primjene samog klaritromicina.
Nije potrebno prilagođavati dozu kada se ta dva lijeka istovremeno
primjenjuju ograničeno vrijeme u dozama, odnosno s formulacijama, koje
su ispitane. Efekti opaženi tokom ispitivanja interakcije ljekova sa
formulacijom meke želatinske kapsule možda neće biti reprezentativni za
efekat sa formulacijom tvrde želatinske kapsule sakvinavira. Efekti
opaženi tokom ispitivanja interakcije ljekova u kojima se koristio samo
sakvinavir možda neće biti reprezentativni za primjenu kombinacije
sakvinavira i ritonavira. Kada se sakvinavir istovremeno primjenjuje s
ritonavirom, potrebno je obratiti pažnju na potencijalne efekte
ritonavira na klaritromicin (vidjeti dio 4.5).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Bezbjednost primjene klaritromicina tokom trudnoće nije utvrđena. Na
osnovu različitih rezultata dobijenih iz ispitivanja na životinjama i
iskustva primjene kod ljudi mogućnost štetnog dejstva na embriofetalni
razvoj ne može se isključiti. Neka opservaciona istraživanja koja
procjenjuju izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra
izvijestila su o povećanom riziku od pobačaja kod pacijenata koji su
uzimali klaritromicin u poređenju sa pacijentima koji nijesu koristili
antibiotik ili su primjenjivali drugi antibiotik u istom periodu.
Dostupne epidemiološke studije o riziku od velikih kongenitalnih
malformacija pri upotrebi makrolida tokom trudnoće, uključujući
klaritromicin, daju oprečne rezultate. Stoga se primjena tokom trudnoće
ne preporučuje bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Bezbjednost primjene klaritromicina za vrijeme dojenja novorođenčadi
nije utvrđena. Klaritromicin se izlučuje u majčino mlijeko u malim
količinama. Procjenjuje se da bi isključivo dojeno dijete dobilo 1,7%
doze klaritromicina prilagođene tjelesnoj težini majke. Stoga se dojenje
ne preporučuje za vrijeme liječenja klaritromicinom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju klaritromicina na plodnost kod ljudi.
Studije plodnosti nijesu pokazale nikakve dokaze o štetnim efektima kod
pacova (vidjeti dio 5.3).

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema podataka o uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama. Prije upravljanja vozilima ili
rukovanja na mašinama u obzir treba uzeti mogućnost pojave zamućenosti,
vrtoglavice, konfuzije i dezorijentisanosti koji se mogu javiti kod
primjene ovog lijeka.

4.8 Neželjena dejstva

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva vezana za liječenje klaritromicinom kod
odraslih i u pedijatrijskoj populaciji su: bol u abdomenu, dijareja,
mučnina, povraćanje i promjene osjećaja ukusa. Ova neželjena dejstva su
obično blagog intenziteta i u skladu su sa poznatim bezbjednosnim
profilom makrolidnih antibiotika (vidjeti odlomak b dijela 4.8).

Nije bilo značajnijih razlika u pojavi ovih gastrointestinalnih
neželjenih dejstava tokom kliničkih ispitivanja između populacije
pacijenata kod kojih je prethodno postojala mikobakterijska infekcija i
populacije pacijenata kod kojih ona nije postojala.

b. Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Sljedeća tabela prikazuje neželjena dejstva prijavljena u kliničkim
ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja lijeka klaritromicin u
obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju,
praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim oslobađanjem i
tabletama s modifikovanim oslobađanjem.

Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primjenom
klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i učestalosti na
sljedeći način:

- Veoma česta (≥1/10)

- Česta (≥1/100 i <1/10)

- Povremena (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetka (≥1/10 000 i <1/1000)

- Veoma rijetka (<1/10 000)

- Nepoznate učestalosti (neželjena dejstava iz postmarketinškog praćenja
lijeka; učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su rangirana u
opadajućem nizu prema stepenu ozbiljnosti, ukoliko se ozbiljnost može
procijeniti.

+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Sistem organa | Veoma | Česta | Povremena | Nepoznata učestalost |
| | | | | |
| | česta | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1000 i < 1/100) | (ne može se |
| | | | | procijeniti na |
| | (≥ 1/10) | < 1/10) | | osnovu dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:===========================+:===========+:================+:==========================+:=====================+
| Infekcije i infestacije | | | Celulitis¹, kandidijaza, | Pseudomembranozni |
| | | | gastroenteritis², | kolitis, erizipel |
| | | | infekcija³,vaginalna | |
| | | | infekcija | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | | | Leukopenija, | Agranulocitoza, |
| sistema | | | neutropenija⁴, | trombocitopenija |
| | | | trombocitemija³, | |
| | | | eozinofilija⁴ | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji imunološkog | | | Anafilaktoidna reakcija¹, | Anafilaktična |
| sistema | | | preosjetljivost | reakcija, angioedem |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | Anoreksija, smanjen | |
| ishrane | | | apetit | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | Insomnija | Anksioznost, nervoza³, | Psihotični |
| | | | | poremećaji, stanje |
| | | | | konfuzije, |
| | | | | depersonalizacija, |
| | | | | depresija, |
| | | | | dezorijentacija, |
| | | | | halucinacije, |
| | | | | abnormalni snovi, |
| | | | | manija |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | Disgeuzija, | Gubitak svijesti¹, | Konvulzije, |
| | | glavobolja | diskinezija¹, | ageuzija, parosmija, |
| | | | vrtoglavica, | anosmija, |
| | | | somnolencija⁶, tremor | parestezija |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i labirinta | | | Vertigo, oštećenje sluha, | Gluvoća |
| | | | tinitus | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Kardiološki poremećaji | | | Srčani zastoj, | Torsade de pointes⁷, |
| | | | fibrilacija atrija¹, | ventrikularna |
| | | | produženje QT intervala | tahikardija, |
| | | | na elektrokardiogramu⁷, | ventrikularna |
| | | | ekstrasistole¹, | fibrilacija⁷ |
| | | | palpitacije | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Vaskularni | | Vazodilatacija¹ | | Hemoragija⁸ |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | | Astma¹, epistaksa², | |
| medijastinalni poremećaji | | | plućna embolija¹ | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | | Dijareja⁹, | Ezofagitis¹, | Akutni pankreatitis, |
| poremećaji | | povraćanje, | gastroezofagealna | obezbojavanje |
| | | dispepsija, | refluksna bolest², | jezika, promjena |
| | | mučnina, bol u | gastritis, proktalgija², | boje zuba |
| | | abdomenu | stomatitis, glositis, | |
| | | | abdominalna distenzija⁴, | |
| | | | konstipacija, suvoća | |
| | | | usta, podrigivanje, | |
| | | | flatulencija | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | | Poremećaj | Holestaza⁴, hepatitis⁴, | Insuficijencija |
| | | testova | porast vrijednosti alanin | jetre, |
| | | | aminotransferaze, | hepatocelularna |
| | | funkcije jetre | aspartat aminotransferaze | žutica |
| | | | i | |
| | | | gama-glutamiltransferaze⁴ | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip, | Bulozni dermatitis¹, | Ozbiljne neželjene |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza | pruritus, urtikarija, | reakcije na koži |
| | | | makulo- papulozni osip³ | (npr. akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza (AGEP)), |
| | | | | Stevens-Johnsonov |
| | | | | sindrom⁵, toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza⁵, Reakcija |
| | | | | na lijek sa |
| | | | | |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima (DRESS), |
| | | | | akne, |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Mišićni spazam³, | Rabdomioliza^(2,**), |
| muskulo-skeletnog,vezivnog | | | mišićno-skeletalna | miopatija |
| i koštanog tkiva | | | ukočenost¹, mialgija² | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | | | Porast vrijednosti | Insuficijencija |
| mokraćnog sistema | | | kreatinina u krvi¹, | bubrega, |
| | | | porast vrijednosti uree u | intersticijalni |
| | | | krvi¹ | nefritis |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Flebitis | Bol na mjestu | Malaksalost⁴, pireksija³, | |
| reakcije na mjestu | na mjestu | | astenija, bol u grudima⁴, | |
| primjene | primjene | primjene | jeza⁴, umor⁴ | |
| | injekcije¹ | injekcije¹, | | |
| | | | | |
| | | zapaljenje na | | |
| | | | | |
| | | mjestu primjene | | |
| | | | | |
| | | injekcije¹ | | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | | Poremećaj odnosa | Produžen INR, |
| | | | | produženo |
| | | | albumina i | protrombinsko |
| | | | | vrijeme, abnormalna |
| | | | globulina¹, porast | boja urina |
| | | | | |
| | | | vrijednosti alkalne | |
| | | | | |
| | | | fosfataze u krvi⁴, | |
| | | | | |
| | | | porast vrijednosti | |
| | | | | |
| | | | laktatne dehidrogenaze u | |
| | | | | |
| | | | krvi⁴ | |
+----------------------------+------------+-----------------+---------------------------+----------------------+

¹ – prijavljena samo kod primjene praška za rastvor za injekciju

² – prijavljena samo kod primjene tableta sa produženim oslobađanjem

³ – prijavljena samo kod primjene granula za oralnu suspenziju

⁴ – prijavljena samo kod primjene tableta sa trenutnim oslobađanjem

* Budući da su ove reakcije spontano prijavljene iz populacije nepoznate
veličine, nije uvijek moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost ili
ustanoviti uzročno-posljedičnu vezu sa primjenom lijeka. Ustanovljeno je
da je izloženost pacijenata veća od 1 milijardu pacijent dana.

** Kod nekih slučajeva rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan
zajedno sa drugim ljekovima čija primjena je povezana sa rabdomiolizom
(kao što su statini, fibrati, kolhicin ili alopurinol).

c. Opis odabranih neželjenih dejstava

Flebitis na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene, bol na
mjestu uboda u venu, inflamacija na mjestu primjene su specifične za
formulacije klaritromicina za intravensku primjenu.

U pojedinim prijavama rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan
istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Bilo je postmarketinških prijava na interakcije ljekova i dejstvima na
centralni nervni sistem (npr. somnolencija i konfuzija) kod istovremene
primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se pratiti pacijenta
zbog pojačanog farmakološkog dejstva na CNS (vidjeti dio 4.5).

Bilo je rijetkih prijava na prisustvo klaritromicin tableta sa
produženim oslobađanjem u stolici, od kojih su se mnoge pojavile kod
pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili
funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenim vremenom
pasaže kroz crijeva. U nekoliko prijava ostaci tableta su primijećeni u
sadržaju proliva. Preporučuje se da pacijenti kod kojih su primijećeni
ostaci tablete u stolici i kod kojih nema poboljšanja stanja, budu
prebačeni na drugu formulaciju klaritromicina (npr. suspenziju) ili
drugi antibiotik.

Posebna populacija: Neželjena dejstva kod imunokompromitovanih
pacijenata (vidjeti dio e).

d. Pedijatrijska populacija

Sprovedena su klinička ispitivanja uz korišćenje pedijatrijske
suspenzije klaritromicina kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina.
Kod djece mlađe od 12 godina treba primjenjivati pedijatrijsku
suspenziju klaritromicina. Nema dovoljno podataka za preporuku režima
doziranja intravenske formulacije klaritromicin kod pacijenata mlađih od
18 godina.

Treba očekivati da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod
djece bude ista kao i kod odraslih pacijenata.

e. Druge posebne populacije

Imunokompromitovani pacijenti

Kod pacijenata sa AIDS-om i drugih pacijenata sa narušenim imunološkim
sistemom koji su liječeni višim dozama klaritromicina tokom dugog
perioda vremena zbog mikobakterijskih infekcija, često je bilo teško
razlikovati neželjena dejstva koja mogu biti povezana sa primjenom
klaritromicina od znakova oboljenja virusa humane imunodeficijencije
(HIV) ili drugih pratećih bolesti.

Kod odraslih, najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata
liječenih ukupnim dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina
bile su: mučnina, povraćanje, promjene osjećaja ukusa, bol u abdomenu,
proliv, osip, flatulencija, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha,
povećanje nivoa AST i ALT u serumu. Druga neželjena dejstva manje
učestalosti uključivala su dispneju, insomniju i suva usta.

Kod imunokompromitovanih pacijenata, procjene laboratorijskih
vrijednosti izvršene su analizom onih vrijednosti koje su bile značajno
poremećene (tj. izrazito visoke ili niske) za specifične testove. Na
osnovu ovih kriterijuma, oko 2% do 3% pacijenata koji su primali 1000 mg
ili 2000 mg klaritromicina dnevno imalo je izrazito abnormalno povećane
vrijednosti AST i ALT u serumu, kao i abnormalno nizak broj leukocita i
trombocita. Niži procenat pacijenata u ove dvije dozne grupe takođe je
imao povećane nivoe ureje u krvi. Neznatno viša incidencija abnormalnih
vrijednosti zapažena je kod pacijenata koji su dnevno primali 4000 mg za
sve parametre osim za leukocite.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9 Predoziranje

Izvještaji o predoziranju ukazuju da uzimanje velikih količina
klaritromicina dovodi do pojave gastrointestinalnih simptoma. Slučaj
pacijenta sa istorijom bipolarnog poremećaja koji je progutao 8 grama
klaritromicina, pokazao je znakove izmijenjenog mentalnog statusa,
paranoično ponašanje, hipokalemiju i hipoksemiju.

Neželjena dejstva koje prate predoziranje moraju se liječiti brzim
uklanjanjem neresorbovanog lijeka i suportivnim mjerama. Kao i kod
drugih makrolida, ne očekuje se značajniji uticaj hemodijalize ili
peritonealne dijalize na nivo klaritromicina u serumu.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
makrolidi

ATC kod: J01FA09

Mehanizam djelovanja

Klaritromicin je polusintetski makrolidni antibiotik koji se dobija
supstitucijom hidroksilne grupe na poziciji 6 sa CH₃O grupom u
laktonskom prstenu eritromicina. Konkretno, klaritromicin je 6-O-metil
eritromicin A.

Klaritromicin ispoljava svoje antibakterijsko djelovanje tako što se
vezuje za 50S ribozomske podjedinice osjetljivih bakterija i potiskuje
sintezu proteina.

Mikrobiologija

Klaritromicin je pokazao odličnu in vitro aktivnost protiv standardnih
sojeva bakterija i kliničkih izolata. Veoma je moćan protiv širokog
spektra aerobnih i anaerobnih gram-pozitivnih i gram-negativnih
organizama. Minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) klaritromicina su
generalno za jedno log2 razrjeđenje jače od MIC vrijednosti
eritromicina.

In vitro podaci takođe pokazuju da klaritromicin ima odličnu aktivnost
protiv Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Baktericidno
djeluje na Helicobacter pylori; ova aktivnost klaritromicina je veća pri
neutralnom pH nego pri kiselom pH. Podaci in vitro i in vivo pokazuju da
ovaj antibiotik djeluje protiv klinički značajnih vrsta mikobakterija.

In vitro antibakterijski spektar klaritromicina je sljedeći. Molimo
pogledajte dolje za tabelu MIC graničnih tačaka.

+-----------------------------------+----------------------------------+
| OBIČNO OSJETLJIVE BAKTERIJE | BAKTERIJE KOJE NISU OSJETLJIVE |
+:==================================+:=================================+
| Streptococcus agalactiae | Enterobacteriacae |
| | |
| Streptococcus pyogenes | Pseudomonas species |
| | |
| Streptococcus viridans | |
| | |
| Streptococcus pneumoniae | |
| | |
| Haemophilus influenzae | |
| | |
| Haemophilus parainfluenzae | |
| | |
| Neisseria gonorrhoea | |
| | |
| Listeria monocytogenes | |
| | |
| Legionella pneumophila | |
| | |
| Pasteurella multocida | |
| | |
| Mycoplasma pneumoniae | |
| | |
| Helicobacter (Campylobacter) | |
| pylori | |
| | |
| Campylobacter jejuni | |
| | |
| Chlamydia pneumoniae (TWAR) | |
| | |
| Chlamydia trachomatis | |
| | |
| Moraxella (Branhamella) | |
| catarrhalis | |
| | |
| Bordetella pertussis | |
| | |
| Borrelia burgdorferi | |
| | |
| Staphylococcus aureus | |
| | |
| Clostridium perfringens | |
| | |
| Peptococcus niger | |
| | |
| Propionibacterium acnes | |
| | |
| Bacterioides melaninogenicus | |
| | |
| Mycobacterium avium | |
| | |
| Mycobacterium leprae | |
| | |
| Mycobacterium kansaii | |
| | |
| Mycobacterium chelonae | |
| | |
| Mycobacterium fortuitum | |
| | |
| Mycobacterium intracellulare | |
+-----------------------------------+----------------------------------+

Glavni metabolit klaritromicina kod ljudi i drugih primata je
mikrobiološki aktivan metabolit, 14-OH-klaritromicin. Ovaj metabolit je
jednako aktivan ili 1 do 2 puta manje aktivan od osnovnog jedinjenja za
većinu organizama, osim za H. influenzae protiv kojeg je dvostruko
aktivniji. Osnovno jedinjenje i 14-OH-metabolit imaju ili aditivni ili
sinergistički efekat na H. influenzae. Kod zamoraca sa infekcijom
legionelom, intraperitonealna doza od 1,6 mg/kg/dan klaritromicina bila
je efikasnija od 50 mg/kg/dan eritromicina.

Testovi osjetljivosti

Kvantitativne metode koje zahtijevaju mjerenje prečnika zona daju
najprecizniju procjenu osjetljivosti bakterija na antimikrobna sredstva.
Jedna preporučena procedura koristi disk impregniran sa 15 mcg
klaritromicina za testiranje osjetljivosti (Kirby-Bauer difuzioni test);
tumačenja koreliraju prečnike zone inhibicije ovog testnog diska sa MIC
vrijednošću za klaritromicin. MIC vrijednosti se određuju metodom
razblaživanja bujona ili agara. Preporučeni medijum za testiranje
osjetljivosti na Haemophilus influenzae prema Nacionalnom komitetu
kliničkih laboratorijskih standarda (eng. National Committee of Clinical
Laboratory Standards – NCCLS) je Haemophilus Test Medium (H.T.M.).

Korelacija prečnika zone inhibicije diska sa MIC vrijednostima data je u
sljedećoj tabeli:

Interpretativni standardi za klaritromicin

+----------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Prečnik zone inhibicije (mm) | MIC (mcg/ml) |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Organizmi | O | S | R | O | S | R |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi organizmi (osim | ≥ 18 | 14-17 | ≤ 13 | ≤1 | 2-4 | ≥ 8 |
| Haemophilus i | | | | | | |
| Staphylocci) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Staphylococci | ≥ 20 | - | ≤ 19 | ≤ 0.5 | - | ≥ 1 |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Haemophilus | ≥ 13 | 11-12 | ≤ 10 | ≤ 8 | 16 | ≥ 32 |
| influenzae kada je | | | | | | |
| testiran na* | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| * HTM = Haemophilus Test Medium O = Osjetljiv S = Srednje osjetljiv R = Rezistentan |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Uz primjenu ovih postupaka laboratorijski izvještaj „osjetljiv“ ukazuje
na to da će infektivni organizam vjerovatno reagovati na terapiju.
Izveštaj „rezistentan“ ukazuje na to da infektivni organizam vjerovatno
neće reagovati na terapiju. Izveštaj „srednje osjetljiv“ sugeriše na to
da terapijski efekat lijeka može biti nepouzdan ili da bi organizam bio
osjetljiv ako bi se koristile veće doze (koji se takođe naziva umjereno
osetljivim).

Granične vrijednosti

Od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti mikroorganizama
(EUCAST) dobijene su sljedeće granične vrijednosti za klaritromicin,
koje razdvajaju osjetljive i rezistentne mikroorganizme.

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Granične vrijednosti (MIK, mg/l) |
+:========================+:========================+:========================+
| Miroorganizmi | Osjetljiv(≤) | Otporan(>) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp | 1mg/l | 2mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus spp. | 0,25mg/l | 0,5mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus spp. | 1mg/l | 32mg/l |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | 0,25mg/l | 0,5mg/l¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. pylori; minimalna inhibitorna |
| koncentracija (MIC) ≤ 0,25 mcg/ml koja je ustanovljena kao granična tačka |
| osjetljivosti od strane Instituta za kliničke i laboratorijske standarde |
| (eng. Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI). |
+-----------------------------------------------------------------------------+

5.2 Farmakokinetički podaci

Nelinearna kinetika oralno primijenjenog klaritromicina opsežno je
proučavana kod brojnih životinjskih vrsta i odraslih ljudi. Ove studije
su pokazale da se klaritromicin lako i brzo resorbuje uz apsolutnu
bioraspoloživost od približno 50%. Nije pronađena akumulacija i
metabolička dispozicija se nije promijenila ni kod jedne vrste nakon
višestrukog doziranja.

Rezultati ovih studija na životinjama pokazali su da je nivo
klaritromicina u svim tkivima, osim u centralnom nervnom sistemu,
nekoliko puta veći od nivoa lijeka u cirkulaciji. Najveće koncentracije
obično su pronađene u jetri i plućima gdje je odnos tkiva i plazme (T/P)
dostigao 10 do 20.

In vitro studije su pokazale da je vezivanje klaritromicina za proteine
u ljudskoj plazmi u prosjeku iznosilo oko 70% pri koncentracijama od
0,45 - 4,5 mcg/ml. Smanjenje vezivanja na 41% pri 45,0 mcg/ml sugeriše
na to da bi mjesta vezivanja mogla postati zasićena, ali to se dogodilo
samo pri koncentracijama koje su daleko veće od terapijskih nivoa
lijeka.

Klaritromicin i njegov 14-OH-metabolit se lako distribuiraju u tjelesna
tkiva i tečnosti. Ograničeni podaci od malog broja pacijenata sugerišu
na to da klaritromicin ne postiže značajne nivoe u cerebro-spinalnoj
tečnosti (CST) nakon oralnih doza (tj. samo 1-2 % nivoa seruma u CST kod
pacijenata sa normalnom krvno-CST barijerom). Koncentracije u tkivima su
obično nekoliko puta veće od serumskih. U nastavku su prikazani primjeri
iz koncentracija u tkivu i serumu:

+-----------------------------------------------------------------------------+
| KONCENTRACIJA |
| |
| (nakon 250 mg na svakih 12h) |
+:========================+:========================+:========================+
| Vrsta tkiva | Tkivo (mcg/g) | Serum (mcg/ml) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krajnik | 1.6 | 0.8 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pluća | 8.8 | 1.7 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

Uz dozu dva puta dnevno od 250 mg, vršna koncentracija u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže je postignuta za 2 do 3 dana i iznosila je u
prosjeku oko 1 mcg/ml za klaritromicin i 0,6 mcg/ml za
14-OH-klaritromicin, dok je poluvrijeme eliminacije osnovnog lijeka i
njegovog metabolita iznosilo 3 - 4 sata i 5 - 6 sati, respektivno. Uz
doze dva puta dnevno od 500 mg, Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za
klaritromicin i njegov hidroksilovani metabolit iznosila je u prosjeku
2,7 - 2,9 mcg/ml i 0,88 - 0,83 mcg/ml, respektivno. Poluvrijeme
eliminacije osnovnog lijeka pri dozi od 500 mg bilo je 4,5 - 4,8 sati,
dok je za 14-OH-klaritromciin iznosilo 6,9 - 8,7 sati. U stanju
dinamičke ravnoteže nivoi 14-OH-klaritromicina se nijesu povećavali
proporcionalno sa dozom klaritromicina, a prividno poluvrijeme
eliminacije klaritromicina i njegovog hidroksilovanog metabolita je bilo
duže pri višim dozama. Ovo nelinearno farmakokinetičko ponašanje
klaritromicina, zajedno sa ukupnim smanjenjem stvaranja proizvoda
14-hidroksilacije i N-demetilacije pri višim dozama, ukazuje na to da se
metabolizam klaritromicina približava zasićenju pri visokim dozama.

Sprovedena je farmakokinetička studija sa klaritromicinom od 500 mg tri
puta dnevno i omeprazolom od 40 mg četiri puta dnevno. Kada se
klaritromicin davao sam u dozi od 500 mg na svakih 8h, srednja
vrijednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno 31% viša,
a vrijednost Cmin je bila približno 119% viša nego kada se klaritromicin
uporedi sa prethodnom studijom pri 500 mg na svakih 12h. Srednja
vrijednost AUC0-24 za klaritromicin bila je 65% veća kada je 500 mg
klaritromicina dato na svakih 8h umjesto na svakih 12h. Ni vrijednosti
Tmax ni vrijednosti poluvremena eliminacije nijesu se značajno
razlikovale između režima primjene lijeka na svakih 8h i na svakih 12h.

Kada je klaritromicin primijenjen sa omeprazolom uočeno je povećanje
poluvremena eliminacije omeprazola i AUC0-24. Za sve ispitanike zajedno
srednja vrijednost AUC0-24 omeprazola bila je 89% veća, a harmonična
sredina za omeprazol t1/2 bila je 34% veća kada je omeprazol primijenjen
sa klaritromicinom nego kada je omeprazol primijenjen sam. Kada je
klaritromicin primijenjen sa omeprazolom, Cmax, Cmin i AUC0-8
klaritromicina u stanju dinamičke ravnoteže povećani su za 10%, 27%,
odnosno 15%, u odnosu na vrijednosti postignute kada je klaritromicin
primijenjen sa placebom.

Kod odraslih ljudi koji su primili jednokratnu oralnu dozu od 250 mg ili
1200 mg klaritromicina, izlučivanje mokraćom činilo je 37,9% niže doze i
46,0% više doze. Eliminacija fekalijama činila je 40,2% i 29,1% ovih
doza.

U ravnotežnom stanju, koncentracije klaritromicina u želudačnoj sluzi
šest sati nakon primjene bile su približno 25 puta veće u grupi koja je
primala klaritromicin/omeprazol u poređenju sa grupom koja je primala
samo klaritromicin. Šest sati nakon primjene lijeka srednje
koncentracije klaritromicina u želudačnom tkivu bile su približno 2 puta
veće kada je klaritromicin davan sa omeprazolom nego kada je
klaritromicin davan uz placebo.

U studiji koja je upoređivala jednu grupu zdravih ljudi sa grupom
ispitanika sa oštećenjem jetre kojima je davano 250 mg klaritromicina
dva puta dnevno tokom dva dana i jednu dozu od 250 mg trećeg dana,
ravnotežni nivoi u plazmi i sistemsko uklanjanje klaritromicina nijesu
bili značajno različiti između ove dvije grupe. Nasuprot tome,
koncentracije metabolita 14-OH u stanju dinamičke ravnoteže bile su
značajno niže u grupi ispitanika sa oštećenjem jetre. Ovaj smanjeni
metabolički klirens osnovnog jedinjenja 14-hidroksilacijom je djelimično
nadoknađen povećanjem bubrežnog klirensa osnovnog lijeka, što je
rezultiralo uporedivim stabilnim nivoima osnovnog lijeka kod ispitanika
sa oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Ovi rezultati pokazuju da nije
potrebno prilagođavanje doze za ispitanike sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre, ali sa normalnom funkcijom bubrega.

Sprovedena je studija kako bi se procijenio i uporedio farmakokinetički
profil višestrukih oralnih doza klaritromicina od 500 mg kod ispitanika
sa normalnom i oslabljenom funkcijom bubrega. Ovi nivoi u plazmi,
poluvrijeme eliminacije, Cmax i Cmin za klaritromicin i njegov 14-OH
metabolit bili su viši, a AUC je bio veći kod ispitanika sa oštećenjem
bubrega. K_(elim) i izlučivanje mokraćom su bili niži. Stepen do kojeg
su se ovi parametri razlikovali bio je u korelaciji sa stepenom
oštećenja bubrega: što je oštećenje bubrega teže, razlika je značajnija.

Farmakokinetika kod starijih ispitanika: Studija je takođe sprovedena
kako bi se procijenili i uporedili bezbjednosni i farmakokinetički
profili višestrukih oralnih doza klaritromicina od 500 mg kod zdravih
starijih muškaraca i žena sa onima kod zdravih mladih odraslih
muškaraca. U starijoj grupi nivoi u plazmi su bili viši, a eliminacija
sporija nego u mlađoj grupi i za osnovni lijek i za 14-OH metabolit.
Međutim, nije bilo razlike između dvije grupe kada je bubrežni klirens
bio u korelaciji sa klirensom kreatinina. Iz tih rezultata se zaključuje
da je bilo kakav efekat na rukovanje klaritromicinom povezan sa
bubrežnom funkcijom, a ne sa samom starosnom dobi.

Farmakokinetika kod pacijenata sa mikobakterijskim infekcijama:
Koncentracije klaritromicina i 14-OH-klaritromicina u stanju dinamičke
ravnoteže uočene nakon primjene uobičajenih doza kod odraslih pacijenata
sa HIV infekcijom bile su slične onima uočenim kod zdravih ispitanika.
Međutim, pri višim dozama koje mogu biti potrebne za liječenje
mikobakterijskih infekcija, koncentracije klaritromicina bile su mnogo
veće od onih uočenih pri uobičajenim dozama. Kod odraslih pacijenata
zaraženih HIV-om koji su uzimali 2000 mg/dan u dvije podijeljene doze,
vrijednosti Cmax klaritromicina u ravnotežnom stanju bile su u rasponu
od 5-10 mcg/ml. Cmax vrijednosti od čak 27 mcg/ml uočene su kod odraslih
pacijenata zaraženih HIV-om koji su uzimali 4000 mg/dan u dvije
podijeljene doze. Činilo se da se poluvrijeme eliminacije produžilo pri
ovim višim dozama u poređenju sa onima koje se uočavaju sa uobičajenim
dozama kod zdravih ispitanika. Više koncentracije u plazmi i duže
poluvrijeme eliminacije uočeni pri ovim dozama su u skladu sa poznatom
nelinearnošću farmakokinetike klaritromicina.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

Akutna, subhronična i hronična toksičnost

Studije su sprovedene na miševima, pacovima, psima i/ili majmunima sa
klaritromicinom koji je davan oralno. Trajanje primjene variralo je od
jedne oralne doze do ponovljene dnevne oralne primjene tokom 6
uzastopnih mjeseci.

U akutnim studijama na miševima i pacovima, 1 pacov, ali nijedan miš,
uginuo je nakon jedne sonde od 5 g/kg tjelesne težine. Stoga je srednja
letalna doza bila veća od 5 g/kg, što je najveća moguća doza za
primjenu.

Nijesu pripisana neželjena dejstva klaritromicinu kod primata koji su
bili izloženi dozi od 100 mg/kg/dan tokom 14 uzastopnih dana ili 35
mg/kg/dan tokom 1 mjeseca. Slično, nikakva neželjena dejstva nijesu
primijećena kod pacova izloženih dozi od 75 mg/kg/dan tokom 1 mjeseca,
do 35 kg/dan tokom 3 mjeseca, ili 8 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci. Psi su
bili osjetljiviji na klaritromicin, podnosili su 50 mg/kg/dan 14 dana,
10 mg/kg/dan tokom 1 i 3 mjeseca i 4 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci bez
neželjenih dejstava.

Glavni klinički znaci pri toksičnim dozama u ovim gore opisanim
studijama uključivali su povraćanje, slabost, smanjenu potrošnju hrane i
smanjeno dobijanje na težini, salivaciju, dehidrataciju i
hiperaktivnost. Dva od deset majmuna koji su primali 400 mg/kg/dan
uginula su 8. dana tretmana; žuto obojeni izmet je u nekoliko izolovanih
navrata izbačen od strane nekih preživjelih majmuna kojima je davana
doza od 400 mg/kg/dan tokom 28 dana.

Primarni ciljni organ u toksičnim dozama kod svih vrsta bila je jetra.
Razvoj hepatotoksocita kod svih vrsta uočen je ranim povećanjem
serumskih koncentracija alkalne fosfataze, alanin i aspartat
aminotransferaze, gama-glutamil transferaze i/ili laktat dehidrogenaze.
Prestanak uzimanja lijeka generalno je rezultirao vraćanjem na ili ka
normalnim koncentracijama ovih specifičnih parametara.

Dodatna tkiva koja su rjeđe zahvaćena u različitim studijama uključivala
su želudac, timus i druga limfoidna tkiva, kao i bubrege. Konjunktivalna
injekcija i suzenje, nakon primjena doza blizu terapijskih, pojavili su
se samo kod pasa. Kod velikih doza od 400 mg/kg/dan, neki psi i majmuni
razvili su zamućenje rožnjače i/ili edem.

Plodnost, reprodukcija i teratogenost

Studije plodnosti i reprodukcije su pokazale da dnevne doze od 150-160
mg/kg/dan za mužjake i ženke pacova nijesu izazvale štetne efekte na
estrusni ciklus, plodnost, porođaj i izvjestan broj održivosti
potomstva. Dvije studije teratogenosti na pacovima Wistar (p.o.) i
Sprague-Dawley (p.o. i i.v.), jedna studija na novozelandskim bijelim
zečevima i jedna studija na Cynomolgus majmunima nijesu uspjele da
pokažu teratogenost klaritromicina. Samo u jednoj dodatnoj studiji na
SpragueDawley pacovima pri sličnim dozama i suštinski sličnim stanjima
se pojavila vrlo niska, statistički beznačajna incidencija (približno
6%) kardiovaskularnih anomalija. Čini se da su ove anomalije uzrokovane
spontanom ekspresijom genetskih promjena unutar kolonije.

Dvije studije na miševima takođe su otkrile promjenljivu incidenciju
rascjepa nepca (3-30%) nakon doza od 70 puta većeg raspona uobičajene
dnevne kliničke doze za ljude (500 mg dva puta dnevno), ali ne i kod 35
puta veće maksimalne dnevne kliničke doze kod ljudi, što ukazuje na
toksičnost za majku i fetus, ali ne i na teratogenost.

Pokazalo se da klaritromicin uzrokuje gubitak embriona kod majmuna kada
se primjenjuje u približno 10 puta većem rasponu od uobičajene dnevne
doze za ljude (500 mg dva puta dnevno), počevši od 20. dana gestacije.
Ovaj efekat se pripisuje toksičnosti lijeka za majku pri vrlo visokim
dozama. Dodatna studija na trudnim majmunicama pri dozama od približno
2,5 do 5 puta veće od maksimalne predviđene dnevne doze nije izazvala
jedinstvenu opasnost po embrion.

Dominantni smrtonosni test na miševima koji su primali 1000 mg/kg/dan
(približno 70 puta veće od maksimalne dnevne kliničke doze kod ljudi)
bio je jasno negativan na bilo kakvu mutagenu aktivnost, a u studiji
Segmenta I na pacovima kojima je dato do 500 mg/kg/dan (otprilike 35
puta veće od maksimalne dnevne kliničke doze za ljude) tokom 80 dana,
nije bilo dokaza funkcionalnog oštećenja muške plodnosti zbog ovog
dugotrajnog izlaganja ovim vrlo visokim dozama klaritromicina.

Mutagenost

Studije za procjenu mutagenog potencijala klaritromicina izvedene su
korišćenjem i neaktiviranih i mikrozomima jetre pacova aktiviranih test
sistema (Amesov test). Rezultati ovih studija nijesu pružili dokaze o
mutagenom potencijalu pri koncentracijama lijeka od 25 mcg/petri pločica
ili manje. U koncentraciji od 50 mcg lijek je bio toksičan za sve
testirane sojeve.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Skrob, kukuruzni

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Skrob, preželatinizovani

Polakrilin kalijum

Talk

Magnezijum stearat

Film omotač:

Hipromeloza

Talk

Propilen glikol

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3 Rok upotrebe

5 godina

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, zbog
zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/3532 – 9248

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 01.07.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2024. godine