Fovelid uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Fovelid, 250 mg, филм таблета
Fovelid, 500 mg, филм таблета
ИНН: левофлоксацин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Fovelid, 250 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 250 mg левофлоксацина (у облику левофлоксацин
хемихидрата).
Fovelid, 500 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 500 mg левофлоксацина (у облику левофлоксацин
хемихидрата).
Помоћнa супстанцa са потврђеним дејством:
Fovelid, 250 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 0,02 mg боје Sunset Yеllоw FCF Aluminium lake
(Е110).
Fovelid, 500 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 0,038 mg боје Sunset Yеllоw FCF Aluminium lake
(Е110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Fovelid, 250 mg, филм таблетa: ружичасте, дугуљасте, биконвексне филм
таблете, са подионом цртом на једној страни, димензија 13,7 mm x 6,7 mm
и дебљине 3,8 mm.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
Fovelid, 500 mg, филм таблетa: наранџасте, дугуљасте, биконвексне филм
таблете, са подионом цртом на једној страни, димензија 19,3 mm x 7,8 mm
и дебљине 5 mm.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Fovelid је индикован код одраслих особа у терапији сљедећих
инфекција (погледати дјелове 4.4 и 5.1):
- Акутни пијелонефритис и компликоване инфекције уринарног тракта
(погледати дио 4.4).
- Хронични бактеријски простатитис.
- Инхалациони антракс: као профилакса након изложености и као терапија
(погледати дио 4.4).
Код инфекција наведених у тексту испод, лијек Fovelid треба примјењивати
само када се не могу примјењивати антибиотици који се уобичајено
препоручују за терапију тих инфекција.
- Акутни бактеријски синузитис.
- Акутна егзацербација хроничне опструктивне болести плућа укључујући
бронхитис.
- Ванболничка пнеумонија.
- Компликоване инфекције коже и меких ткива.
- Некомпликовани циститис (погледати дио 4.4).
Лијек Fovelid, филм таблете, такође може да се користи у наставку
терапије код пацијената код којих је дошло до побољшања након иницијалне
примjене интравенског левофлоксацина.
Треба узети у обзир званичне смjернице које се односе на правилну
примjену антибиотика.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијек Fovelid филм таблете се примјењује једном или два пута дневно.
Доза лијека зависи од врсте и тежине инфекције, као и од осјетљивости
бактерије за коју се претпоставља да је узрочник инфекције.
Лијек Fovelid филм таблете такође могу да се користе у наставку терапије
код пацијената код којих је дошло до побољшања након иницијалне примјене
интравенског левофлоксацина; с обзиром на то да постоји
биоеквивалентност између интравенског и оралног облика, може се
користити исто дозирање.
Дозирање
За примјену лијека Fovelid, могу се препоручити сљедеће дозе:
Дозирање код пацијената са нормалном функцијом бубрега (клиренс
креатинина >50 ml/min):
------------------------------- ------------------- --------------------
Индикације Дневна доза (у Дужина терапије (у
зависности од зависности од тежине
тежине инфекције) инфекције)
Акутни бактеријски синузитис 500 mg, једном 10-14 дана
дневно
Aкутна бактеријска 500 mg, jeдном 7-10 дана
егзацербација хроничне дневно
опструктивне болести плућа
укључујући бронхитис
Ванболничка пнеумонија 500 mg, jeдном или 7-14 дана
два пут дневно
Акутни пијелонефритис 500 mg, једном 7-10 дана
дневно
Koмпликоване инфекције 500 mg, jeдном 7-14 дана
уринарног тракта дневно
Некомпликовани циститис 250 mg, jeдном 3 дана
дневно
Хронични бактеријски 500 mg, jeдном 28 дана
простатитис дневно
Компликоване инфекције коже и 500 mg jeдном или 7-14 дана
меких ткива два пута дневно
Инхалациони антракс 500 mg, jeдном 8 недјеља
дневно
------------------------------- ------------------- --------------------
Посебне популације
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина ≤ 50
ml/min)
+:-------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Режим дозирања |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kлиренс креатинина | прва доза: 250 mg | прва доза: 500 mg | прва доза: 500 mg |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | затим: 125 mg/24 | затим: 250 mg/24 | затим: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | затим: 125 mg/48 | затим: 125 mg/24 | затим: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| <10 ml/min | затим: 125 mg/48 | затим: 125 mg/24 | затим: 125 mg/24 |
| (укључујући и | h | h | h |
| хемодијализу и | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CAPD)¹ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Нијесу потребне додатне дозе након хемодијализе или континуиране
амбулантне перитонеалне дијализе (CAPD, engl. Continuous Ambulatory
Peritoneal Dialysis).
Пацијенти са оштећеном функцијом јетре
Није потребно прилагођавање дозе, с обзиром на то да се левофлоксацин не
метаболише у значајној мјери у јетри и излучује се углавном путем
бубрега.
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената, осим ако
постоји оштећење функције бубрега (погледати дио 4.4 – ,,Тендинитис и
руптуре тетива” и ,,Продужење QТ интервалa”).
Педијатријска популација
Левофлоксацин је контраиндикован код дјеце и адолесцената у периоду
раста (погледати дио 4.3).
Начин примјене
Таблету треба прогутати, без претходног мрвљења и са довољном количином
течности. Таблете се могу подијелити на пола дуж подионе линије како би
се унијела одговарајућа доза лијека. Лијек се може узимати током или
између оброка. Таблете треба узети најмање 2 сата прије или 2 сата након
узимања препарата који садрже соли гвожђа, соли цинка, антацида који
садржи магнезијум или алуминијум, или диданозина (само формулације
диданозина које садрже супстанце за пуферовање са алуминијумом или
магнезијумом), као и примјене сукралфата, с обзиром на то да може доћи
до смањења ресорпције лијека (погледати дио 4.5).
4.3. Контраиндикације
Левофлоксацин је контраиндикован:
- код пацијената који су преосјетљиви на левофлоксацин, друге хинолоне
или на било коју од помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1;
- код пацијената са епилепсијом;
- код пацијената са анамнестичким податком о обољењу тетива које је
повезано са узимањем флуорохинолона;
- код дјеце и адолесцената у периоду раста;
- током трудноће;
- код жена које доје.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Примјену левофлоксацина треба избјегавати код пацијената који су
претходно доживјели озбиљна нежељена дејства повезана са употребом
хинолонских и флуорохинолонских антибиотика (погледати дио 4.8).
Лијечење ових пацијената левофлоксацином треба започети само у одсуству
алтернативних начина лијечења и након пажљиве процјене односа користи и
ризика (погледати такође дио 4.3).
Ризик од појаве резистенције
Врло је вјероватно да су метицилин-резистентни сојеви S. aureusa (MRSA)
резистентни и на дјеловање флуорохинолона, па самим тим и на
левофлоксацин. Из тог разлога се не препоручује примјена левофлоксацина
код МRSA инфекција које су дијагностиковане или на које се сумња, осим у
случајевима лабораторијске потврде осјетљивости микроорганизама на
дејство левофлоксацина (или када се из неких разлога не могу
примјењивати антибиотици који се уобичајено прописују за лијечење МRSA
инфекција).
Левофлоксацин се може примјењивати у лијечењу акутног бактеријског
синузитиса и акутне егзацербације хроничног бронхитиса, када су ове
инфекције адекватно дијагностиковане.
Резистенција бактерије Е. coli (најчешћег патогена укљученог у инфекција
уринарног тракта) на флуорохинолоне варира у европским земљама. Љекарима
се савјетује да узму у обзир локалне преваленце резистенције Е. coli на
флуорохинолоне.
Инхалациони антракс: примјена левофлоксацина код људи темељи се на in
vitro испитивањима осјетљивости Bacillus аnthracis и испитивањима на
животињама, уз ограничене податке који се односе на хуману популацију.
Примјена лијека треба да буде у складу са националним и/или
интернационалним смјерницама за терапију антракса.
Дуготрајна, онеспособљавајућа и потенцијално иреверзибилна нежељена
дејства
Веома ријетки случајеви дуготрајних (у трајању од више мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних oзбиљних
нежељених дејстава, које погађају различите, понекад и вишеструке
системе органа (мишићно-коштани, нервни систем, чула, психијатријски
поремећаји), пријављени су код пацијената који су примали хинолоне и
флуорохинолоне независно од њиховог узраста и већ постојећих фактора
ризика. Терапију левофлоксацином треба прекинути одмах након првих
знакова или симптома озбиљних нежељених реакција, а пацијенте
савјетовати да се обрате свом љекару.
Тендинитис и руптуре тетива
Тендинитис и руптура тетива (најчешће, али не искључиво Ахилова тетива),
које су понекад билатералне, могу се јавити у року од 48 сати од почетка
примјене хинолона и флуорохинолона, а дешавало се и да се појаве и до
неколико мјесеци након престанка лијечења. Ризик од појаве тендинитиса и
руптуре тетиве повећан је код старијих пацијената, код пацијената са
оштећењем бубрега, пацијената са трансплантираним органима, код
пацијената који примају више од 1000 mg левофлоксацина дневно и код
пацијената који се истовремено лијече и кортикостероидима. Истовремену
примјену са кортикостероидима треба избјегавати. Код првог знака
тендинитиса (нпр. болно отицање, инфламација), лијечење левофлоксацином
треба прекинути и размотрити алтернативне начине лијечења. Екстремитете
захваћене тендинитисом треба третирати на одговарајући начин (нпр.
имобилизација). Кортикостероиди се не смију користити ако се јаве знаци
тендинопатије.
Миоклонус
Код пацијената који су били на терапији левофлоксацином забиљежени су
случајеви миоклонуса (погледати дио 4.8). Ризик од појаве миоклонуса
повећан је код старијих особа, као и код особа са оштећењем функције
бубрега, уколико доза левофлоксацина није прилагођена према клиренсу
креатинина. При првој појави миоклонуса потребно је одмах прекинути
примјену левофлоксацина и започети одговарајуће лијечење.
Болест узоркована бактеријом Clostridium difficile
Дијареја, посебно уколико је тешка, упорна и/или са траговима крви, која
се појављује током или након лијечења левофлоксацином (укључујући
неколико недјеља након третмана), може да указује на обољење повезано са
бактеријом Clostridium difficile (CDAD, engl. Clostridium
Difficile-Associated Disease). Ово обољење према тежини може да се креће
од благог до животно угрожавајућег, а његов најтежи облик је
псеудомембранозни колитис (погледати дио 4.8). Стога је веома важно да
се ова дијагноза узме у обзир код особа код којих се развије озбиљна
дијареја током или по завршетку терапије левофлоксацином. Уколико се
посумња на CDAD или се CDAD потврди, треба одмах престати са примјеном
левофлоксацина и без одлагања започети са спровођењем одговарајуће
терапије. У том клиничком стању контраиндиковани су љекови који
инхибирају перисталтику.
Пацијенти склони епилептичним нападима
Хинолони могу снизити праг за настанак конвулзија и да на тај начин буду
окидач за епилептични напад. Левофлоксацин је контраиндикован код
пацијената са епилепсијом у анамнези (погледати дио 4.3), а као што је
случај и са осталим хинолонима, потребан је посебан опрез код пацијената
који су склони епилептичним нападима или код пацијената који истовремено
узимају љекове који снижавају праг за појаву конвулзија, као што је
теофилин (погледати дио 4.5). У случају појаве епилептичних напада
(погледати дио 4.8), треба прекинути са примјеном левофлоксацина.
Пацијенти са дефицитом глукоза-6-фосфат дехидрогеназе
Пацијенти са латентном или постојећом дефицијенцијом глукоза-6-фосфат
дехидрогеназе могу бити склони хемолитичким реакцијама када се лијече
антибиотицима из групе хинолона. Због тога, уколико се левофлоксацин
користи код ових пацијената, треба их контролисати због потенцијалног
настанка хемолизе.
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега
С обзиром на то да се левофлоксацин излучује претежно путем бубрега, код
пацијената са оштећеном бубрежном функцијом треба прилагодити дозу
левофлоксацина (погледати дио 4.2).
Реакције преосјетљивости
Левофлоксацин може да изазове озбиљне реакције преосјетљивости,
потенцијално са смртним исходом (нпр. ангиоедем или анафилактички шок),
које се могу јавити и након иницијалне дозе лијека (погледати дио 4.8).
Пацијенти треба одмах да прекину терапију и обрате се љекару како би
добили одговарајућу стручну помоћ.
Тешке нежељене реакције на кожи
Тешке нежељене реакције на кожи (енг. Severe cutaneous adverse reactions
(SCARs)), укључујући токсичну епидермалну некролизу (TEN: познату као
Lyell-ов синдром), Stevens Johnson-ов синдром (SJS) и реакцију на лијек
са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), које могу бити животно
угрожавајуће или фаталне, забиљежене су приликом употребе левофлоксацина
(погледати дио 4.8). Када се пропише лијек, пацијенте треба обавијестити
о знаковима и симптомима тешких кожних реакција и пажљиво их пратити.
Ако се појаве знакови и симптоми који указују на ове кожне реакције,
употребу левофлоксацина треба одмах прекинути и размотрити алтернативно
лијечење. Ако је пацијент развио озбиљну реакцију као што је SJS, ТEN
или DRESS приликом употребе левофлоксацина, лијечење левофлоксацином код
тих пацијената не смије се поново започети.
Дисгликемија
Као и код свих хинолона, пријављени су случајеви поремећаја
концентрације глукозе у крви, укључујући хипогликемију и хипергликемију,
који се јављају чешће код старијих особа, обично код пацијената са
дијабетесом који истовремено примају терапију оралним хипогликемиком
(нпр. глибенкламидом) или инсулином. Пријављени су случајеви
хипогликемијске коме. Код пацијената који имају дијабетес препоручује се
пажљиво праћење концентрације глукозе у крви (погледати дио 4.8).
Терапију лијеком Fovelid треба одмах обуставити уколико пацијент пријави
поремећај нивоа глукозе у крви и треба размотрити алтернативну терапију
нефлуорохинолинским антибактеријским љековима.
Превенција фотосензибилизације
Пријављени су случајеви појаве фотосензибилизације приликом терапије
левофлоксацином (погледати дио 4.8). Препоручује се да се пацијенти
непотребно не излажу јаком сунцу или вјештачким UV зрацима (нпр. кварцне
лампе, соларијуми) током терапије и 48 сати по завршетку терапије
левофлоксацином, како би се спријечиле реакције фотосензибилизације.
Пацијенти који примају антагонисте витамина К
Због могућег повећања вриједности параметара коагулације (PТ/INR) и/или
крварења код пацијената који истовремено примају левофлоксацин и
антагонисте витамина К (нпр. варфарин), треба контролисати вриједности
параметара коагулације ако се ови љекови примјењују истовремено
(погледати дио 4.5).
Психотичне реакције
Психотичне реакције забиљежене су код пацијената лијечених хинолонима,
укључујући левофлоксацин. У веома ријетким случајевима оне могу прећи у
суицидне мисли и аутодеструктивно понашање – понекад након само једне
дозе левофлоксацина (погледати дио 4.8). Ако пацијенти развију такве
реакције, потребно је одмах прекинути примјену левофлоксацина приликом
првих знакова или симптома ових реакција и пацијенту треба савјетовати
да контактира свог љекара. Треба размотрити алтернативну терапију
нефлуорохинолонским антибактеријским љековима и предузети одговарајуће
мјере. Савјетује се опрез уколико се левофлоксацин примјењује код
пацијената са психозама или код пацијената са психијатријским болестима
у анамнези.
Продужавање QТ интервала
Флуорохинолоне укључујући и левофлоксацин, треба примјењивати са опрезом
код пацијената код којих постоји ризик од продужавања QТ интервала, као
у случају:
- синдрома конгенитално продуженог QТ интервала,
- истовремене примјене љекова за које се зна да продужавају QТ интервал
(нпр. антиаритмици класе IА и III, трициклични антидепресиви,
макролиди, антипсихотици),
- некоригованог електролитног дисбаланса (нпр. хипокалемија,
хипомагнеземија),
- обољења срца (нпр. срчана инсуфицијенција, инфаркт миокарда,
брадикардија).
Старији пацијенти и жене могу бити осјетљивији на љекове који
продужавају QТ интервал. Зато треба бити опрезан приликом примјене
флуорохинолона (укључујући и левофлоксацина) у овим популацијама
(погледати дјелове 4.2, 4.5, 4.8 и 4.9).
Периферна неуропатија
Случајеви сензорне или сензомоторне полинеуропатије која се манифестује
као парестезија, хипоестезија, дисестезија или слабост, пријављени су
код пацијената који примају хинолоне и флуорохинолоне. Уколико се јаве
симптоми неуропатије као што су бол, жарење, трнци, укоченост или
слабост, пацијенте који се лијече левофлоксацином треба савјетовати да о
томе обавијесте свог љекара прије наставка лијечења како би се спријечио
развој потенцијално иреверзибилног стања (погледати дио 4.8).
Хепатобилијарни поремећаји
Код примјене левофлоксацина пријављени су случајеви хепатичке некрозе,
па чак и животно угрожавајуће инсуфицијенције јетре, посебно код
пацијената са тешким придруженим болестима, као што је сепса (погледати
дио 4.8). Пацијенте треба савјетовати да прекину терапију и контактирају
љекара уколико примијете знакове и симптоме обољења јетре као што су
анорексија, жутица, тамно пребојен урин, пруритус или болна осјетљивост
абдомена.
Егзацербације миастеније гравис
Флуорохинолони, укључујући левофлоксацин, блокирају неуромускуларну
активност што доводи до погоршања слабости мишића код пацијената са
миастенијом гравис. Постмаркетиншки су пријављена озбиљна нежељена
дејства, укључујући смрт и потребу за респираторном подршком, која су
повезана са примјеном флуорохинолона код пацијената са миастенијом
гравис. Левофлоксацин се не препоручује код пацијената са миастенијом
гравис у анамнези.
Поремећај вида
Уколико приликом примјене левофлоксацина дође до поремећаја вида
пацијента или се појаве било какви поремећаји ока треба консултовати
офталмолога (погледати дјелове 4.7 и 4.8).
Суперинфекција
Употреба левофлоксацина, нарочито продужена, може довести до
прекомјерног раста неосјетљивих микроорганизама. Ако дође до
суперинфекције током терапије, треба предузети одговарајуће мјере.
Интерференције са лабораторијским тестовима
Код пацијената који су на терапији левофлоксацином, одређивање опијата у
урину може дати лажно позитивне резултате. Можда ће бити потребно да се
позитивни налаз потврди специфичнијом методом.
Левофлоксацин може спријечити раст бактерије Mycobacterium tuberculosis
и, стога, може дати лажно негативне резултате у бактериолошкој
дијагностици туберкулозе.
Анеуризма аорте и дисекција аорте, и регургитација/инсуфицијенција
срчаног залиска
У епидемиолошким студијама пријављен је повећан ризик од анеуризме и
дисекције аорте и од регургитације аортног и митралног залиска након
узимања флуорохинолона, посебно код старије популације. Случајеви
анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као компликацијом
(укључујући оне са смрним исходом), и регургитације/инсуфицијенције било
којих срчаних залистака пријављени су код пацијенти који примају
флуорохинолоне (погледати дио 4.8).
Стога се флуорохинолони смију примјењивати само након пажљиве процјене
односа користи и ризика и након разматрања других терапијских опција код
пацијената са анеуризматском болешћу или са урођеном болести срчаних
залистака у породичној анамнези, или код пацијената којима је претходно
дијагностикована анеуризма и/или дисекција аорте или болест срчаних
залистака, или код којих постоје други фактори ризика или стања која
представљају предиспозицију :
- за анеуризму и дисекцију аорте и за регургитацију/инсуфицијенцију
срчаних залистака (нпр. поремећаји везивног ткива као што су Marfan-ов
синдром или Ehlers-Danlos-ов синдром, Turner-ов синдром, Behcet-ова
болест, хипертензија, реуматоидни артритис) или додатно
- за анеуризму и дисекцију аорте (нпр. васкуларни поремећаји као што су
Takayasu-ов артеритис или артеритис џиновских ћелија или позната
атеросклероза или Sjögren-ов синдром) или додатно
- за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних залистака (нпр. инфективни
ендокардитис).
Ризик од анеуризме и дисекције аорте и њихове руптуре може бити повећан
и код пацијената који се истовремено лијече кортикостероидима за
системску примјену.
Пацијентима треба савјетовати да се у случају изненадног бола у предјелу
абдомена, груди или леђа одмах обрате љекару у хитној медицинској
служби.
Пацијентима је потребно савјетовати да потраже хитну медицинску помоћ у
случају акутне диспнеје, нове појаве палпитација срца или развоја едема
абдомена или доњих екстремитета.
Акутни панкреатитис
Код пацијената који узимају левофлоксацин може се примијетити акутни
панкреатитис. Пацијенте треба обавијестити о карактеристичним симптомима
акутног панкреатитиса. Пацијенти који имају мучнину, малаксалост,
нелагодност у стомаку, акутни бол у стомаку или повраћају требају се
хитно прегледати. Ако се сумња на акутни панкреатитис, употребу
левофлоксацина треба прекинути; ако се потврди, употребу левофлоксацина
не треба поново започети. Треба бити опрезан код пацијената са
панкреатитисом у анамнези (погледати дио 4.8).
Поремећаји крви
Током лијечења левофлоксацином може се развити оштећење коштане сржи,
укључујући леукопенију, неутропенију, панцитопенију, хемолитичку
анемију, тромбоцитопенију, апластичну анемију или агранулоцитозу
(погледати дио 4.8). Уколико се посумња на било који од ових поремећаја
крви, потребно је пратити крвну слику. У случају одступања у налазима,
треба размотрити прекид лијечења левофлоксацином.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством
Лијек Fovelid садржи боју Sunset Yеllоw FCF Аluminium lake (Е110) која
може узроковати алергијске реакције.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Утицај других љекова на лијек Fovelid
Соли гвожђа, соли цинка, антациди који садрже магнезијум или алуминијум,
диданозин
Ресорпција левофлоксацина је значајно смањена уколико се левофлоксацин
примјењује истовремено са солима гвожђа, антацидима који садрже
магнезијум или алуминијум или диданозином (само формулације диданозина
које садрже пуферске супстанце са алуминијумом или магнезијумом).
Истовремена примјена флуорохинолона и мултивитамина који садрже цинк,
такође смањује оралну ресорпцију. Препорука је да се препарати који
садрже двовалентне или тровалентне катјоне као што су соли гвожђа, соли
цинка, антациди који садрже магнезијум или алуминијум или диданозин
(само формулације диданозина које садрже пуферске супстанце са
алуминијумом или магнезијумом) не узимају 2 сата прије или послије
примјене лијека Fovelid (погледати дио 4.2). Калцијумове соли имају
минималан утицај на оралну ресорпцију левофлоксацина.
Сукралфат
Биорасположивост левофлоксацина је значајно смањена када се примјењује
истовремено са сукралфатом. Ако је потребно да пацијент узима оба
лијека, најбоље је примјенити сукралфат 2 сата након примјене таблета
левофлоксацина (погледати дио 4.2).
Теофилин, фенбуфен или слични нестероидни антиинфламаторни љекови
(НСАИЛ)
У клиничком испитивању нијесу забиљежене фармакокинетичке интеракције
левофлоксацина са теофилином. Међутим, може доћи до изразитог снижавања
прага конвулзија када се хинолони дају истовремено са теофилином,
нестероидним антиинфламаторним љековима или другим љековима која
снижавају праг конвулзија.
У присуству фенбуфена, концентрације левофлоксацина су за 13% веће од
оних када се левофлоксацин примјењивао сам.
Пробенецид и циметидин
Пробенецид и циметидин имају статистички значајан утицај на елиминацију
левофлоксацина. Циметидин смањује ренални клиренс левофлоксацина за 24%,
а пробенецид за 34%. То је зато што оба лијека могу да блокирају реналну
тубуларну секрецију левофлоксацина. Међутим, статистички значајне
кинетичке разлике при дозама испитиваним у студији нијесу биле клинички
значајне.
Опрез се савјетује када се левофлоксацин примјењује истовремено са
љековима који утичу на тубуларну реналну секрецију, као што су
пробенецид и циметидин, посебно код пацијената са ослабљеном функцијом
бубрега.
Остале важне информације
У клиничким фармаколошким испитивањима показано је да није било никаквих
клинички битних промјена у фармакокинетици левофлоксацина, при
истовременој примјени са калцијум карбонатом, дигоксином, глибенкламидом
и ранитидином.
Утицај лијека Fovelid на друге љекове
Циклоспорин
Полувријеме елиминације циклоспорина се повећава за 33% при истовременој
примјени са левофлоксацином.
Антагонисти витамина К
Повећане вриједности параметара коагулације (PТ/INR) и/или крварење,
које може бити озбиљно, забиљежени су код пацијената који су били
истовремено лијечени левофлоксацином и антагонистима витамина К (нпр.
варфарин). Због тога је потребно пратити вриједности параметара
коагулације код пацијената који узимају антагонисте витамина К
(погледати дио 4.4).
Љекови који продужавају QТ интервал
Левофлоксацин, као и друге флуорохинолоне, треба примјењивати са опрезом
код пацијената који примају љекове за продужавање QТ интервала (нпр.
антиаритмике класе IА и III, трицикличне антидепресиве, макролиде,
антипсихотике; погледати дио 4.4 – Продужење QТ интервала).
Остале релевантне информације
У испитивању фармакокинетичких интеракција, левофлоксацин није показао
утицај на фармакокинетику теофилина (који је супстрат за CYP1А2), што
указује на то да левофлоксацин не инхибира CYP1А2.
Други облици интеракција
Храна
Нема клинички значајне интеракције са храном. Због тога се левофлоксацин
може узимати независно од оброка.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Ограничени су подаци о употреби левофлоксацина код трудница. Студије на
животињама нијесу показале директан или индиректан штетни утицај у
погледу репродуктивне токсичности (погледати дио 5.3). Међутим, будући
да не постоје подаци о примјени лијека код трудница и имајући у виду
експерименталне податке који указују на ризик од оштећења зглобних
хрскавица носећих зглобова при примјени флуорохинолона код организма у
развоју, левофлоксацин не смије да се користи у току трудноће (погледати
дјелове 4.3 и 5.3).
Дојење
Лијек Fovelid је контраиндикован код жена које доје. Нема довољно
података о излучивању левофлоксацина у мајчино млијеко; међутим, познато
је да се други флуорохинолони излучују у млијеко дојиље. У недостатку
података о примјени лијека код жена које доје и имајући у виду
експерименталне податке који указују на ризик од оштећења зглобних
хрскавица носећих зглобова при примјени флуорохинолона код организма у
развоју, левофлоксацин не смије да се користи у току дојења (погледати
дјелове 4.3 и 5.3).
Плодност
Левофлоксацин не утиче на фертилитет и репродуктивну функцију код
пацова.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лијек Fovelid мало или умјерено утиче на способност управљања возилима и
рад са машинама Нека нежељена дјества (нпр. вртоглавица/вертиго,
поспаност, поремећаји вида) могу ослабити концентрацију и способност
реаговања, па самим тим представљају опасност у ситуацијама кад су те
способности посебно важне (нпр. управљање возилом или руковање
машинама).
4.8. Нежељена дејства
Сљедеће информације заснивају се на резултатима клиничких испитивања на
више од 8300 пацијената и великом постмаркетиншком искуству.
Учесталост нежељених дејстава наведена је према сљедећој конвенцији:
веома честа (≥1/10), честа (≥1/100, <1/10), повремена (≥1/1000, <1/100),
ријетка (≥1/10000, <1/1000), веома ријетка (<1/10000), непозната
учесталост (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
У свакој категорији учесталости, нежељена дејства су наведена према
опадајућој озбиљности.
Табела нежељених ефеката:
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Класа система | Честа | Повремена | Ријетка | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
| | (≥1/100, | (≥1/1000, | (≥1/10000, | |
| | <1/10) | <1/100) | <1/1000) | (учесталост се не |
| | | | | може процијенити |
| | | | | на основу |
| | | | | доступних |
| | | | | података) |
+:===================+:============+:================+:==================+:===================+
| Инфекције и | | Гљивична | | |
| инфестације | | инфекција | | |
| | | (укључујући | | |
| | | кандиду) | | |
| | | | | |
| | | Резистенција | | |
| | | микроорганизама | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | Леукопенија | Tромбоцитопенија | Оштећење коштане |
| лимфног система | | | | сржи, укључујући |
| | | Eoзинофилија | Неутропенија | апластичну |
| | | | | анемију, |
| | | | | |
| | | | | панцитопенија, |
| | | | | |
| | | | | агранулоцитоза, |
| | | | | |
| | | | | хемолитичка |
| | | | | анемија |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Aнгиоедем | Aнафилактички |
| система | | | | шок^(a) |
| | | | Хиперсензитивност | |
| | | | (погледати дио | Aнафилактоидне |
| | | | 4.4) | реакције^(a) |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећај | | Aнорексија | Хипогликемија, | Хипергликемија, |
| метаболизма и | | | посебно код особа | (погледати дио |
| исхране | | | са дијабетесом | 4.4) |
| | | | Хипогликемијска | |
| | | | кома (погледати | |
| | | | дио 4.4) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Ендокрини | | | Синдром | |
| поремећаји | | | неодговарајућег | |
| | | | лучења | |
| | | | антидиуретског | |
| | | | хормона (SIADH) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Психијатријски | Инсомнија | Анксиозност | Психотичне | Психотичне |
| поремећаји* | | | реакције (са нпр. | реакције са |
| | | Koнфузна стања | халуцинацијама, | аутодеструктивним |
| | | | паранојом) | понашањем, |
| | | Нервоза | | укључујући |
| | | | Депресија | суицидалне мисли |
| | | | | или покушај |
| | | | Aгитација | самоубиства |
| | | | | (погледати дио |
| | | | Абнормални снови | 4.4) |
| | | | | |
| | | | Ноћне море | Манија |
| | | | | |
| | | | Делириjум | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Поспаност | Koнвулзије | Периферна сензорна |
| система* | | | (погледати | неуропатија |
| | Вртоглавица | Tремор | дјелове 4.3 и | (погледати дио |
| | | | 4.4), | 4.4) |
| | | Дисгеузија | | |
| | | | Парестезије | Периферна |
| | | | | сензомоторна |
| | | | Поремећај памћења | неуропатија |
| | | | | |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
| | | | | |
| | | | | Паросмија |
| | | | | укључујући и |
| | | | | аносмију |
| | | | | |
| | | | | Дискинезија |
| | | | | |
| | | | | Eкстрапирамидални |
| | | | | поремећај |
| | | | | |
| | | | | Aгеузија |
| | | | | |
| | | | | Синкопа |
| | | | | |
| | | | | Бенигна |
| | | | | интракранијална |
| | | | | хипертензија |
| | | | | |
| | | | | Миоклонус |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји ока* | | | Визуелни | Пролазни губитак |
| | | | поремећај, као | вида (погледати |
| | | | што је замагљен | дио 4.4); |
| | | | вид (погледати | |
| | | | дио 4.4) | Увеитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | Вертиго | Tинитус | Губитак слуха |
| лабиринта* | | | | |
| | | | | Oштећење слуха |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Kaрдиолошки | | | Taхикардија | Вентрикуларна |
| поремећаји** | | | | тахикардија, што |
| | | | Палпитације | може довести до |
| | | | | срчаног застоја |
| | | | | |
| | | | | Вентрикуларна |
| | | | | аритмија и torsade |
| | | | | de pointes |
| | | | | (пријављенo |
| | | | | претежно код |
| | | | | пацијената са |
| | | | | повећаним ризиком |
| | | | | од продужења QT |
| | | | | интервала) |
| | | | | |
| | | | | Продужен QT |
| | | | | интервал на ЕКG |
| | | | | запису (погледати |
| | | | | дјелове 4.4 и 4.9) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Васкуларни | Само при | | Хипотензија | |
| поремећаји** | примјени | | | |
| | i.v. инј: | | | |
| | Флебитис | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Респираторни, | | Диспнеа | | Бронхоспазам, |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | | Aлергијски |
| поремећаји | | | | пнеумонитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Дијареја | Aбдоминлни бол | | Хеморагијска |
| поремећаји | | | | дијареја, која у |
| | Повраћање | Диспепсија | | веома ријетким |
| | | | | случајевима може |
| | Наузеја | Флатулације | | да указује на |
| | | | | ентероколитис, |
| | | Констипација | | укључујући |
| | | | | псеудомембранозни |
| | | | | колитис (погледати |
| | | | | дио 4.4); |
| | | | | |
| | | | | Панкреатитис |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | Повећане | Повишенe | | Жутица и тешко |
| поремећаји | вриједности | вриједности | | оштећење јетре, |
| | ензима | билирубина у | | укључујући |
| | јетре | крви | | случајеве са |
| | (ALT/AST, | | | фаталном акутном |
| | aлкалне | | | инсуфицијенцијом |
| | фосфаазе, | | | јетре, примарно |
| | GGT) | | | код пацијената са |
| | | | | тешким придруженим |
| | | | | болестима |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4.) |
| | | | | |
| | | | | Хепатитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Осип, | Реакције на лијек | Toксична |
| поткожног | | | са еозинофилијом | епидермална |
| ткива^(б) | | Пруритус, | и системским | некролиза, |
| | | | симптомима | |
| | | Уртикарија, | (DRESS) | Stevens-Johnson–oв |
| | | | (погледати дио | синдром, |
| | | Хиперхидроза | 4.4), | |
| | | | | Erythema |
| | | | Фиксна ерупција | multiforme, |
| | | | изазвана лијеком | |
| | | | | Фотосензитивност |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4), |
| | | | | |
| | | | | Леукоцитокластични |
| | | | | васкулитис, |
| | | | | |
| | | | | Стоматитис, |
| | | | | |
| | | | | Хиперпигментација |
| | | | | коже |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји | | Aртралгија, | Поремећаји тетива | Рабдомиолиза, |
| мишићно-коштаног | | | (погледати | |
| система и везивног | | Mијалгија | дјелове 4.3 и | Руптура тетива |
| ткива* | | | 4.4) укључујући и | (нпр. Aхилова |
| | | | тендинитис (нпр. | тетива) (погледати |
| | | | Aхилова тетива), | дјелове 4.3 и |
| | | | | 4.4), |
| | | | Mишићна слабост | |
| | | | која може бити | Руптура |
| | | | посебно важна код | лигамената, |
| | | | пацијената који | |
| | | | болују од | Руптура мишића, |
| | | | миастеније гравис | |
| | | | (погледати дио | Артритис |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Пораст | Aкутна | |
| и уринарног | | креатинина у | инсуфицијенција | |
| система | | крви | бубрега (нпр. | |
| | | | због | |
| | | | интерстицијалног | |
| | | | нефритиса) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Oпшти поремећаји и | Само при | Aстенија | Пирексија | Бол (укључујући |
| реакције на мјесту | примјени | | | бол у леђима, |
| примене* | i.v. инј: | | | грудима и |
| | Реакција на | | | екстремитетима) |
| | мјесту | | | |
| | примЈене | | | |
| | (бол, | | | |
| | црвенило) | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
^(а) Анафилактичка и анафилактоидна реакција се могу јавити већ послије
прве дозе.
^(б) Мукокутане реакције могу понекад да се јаве већ након прве дозе.
Друга нежељена дејства која су повезана са употребом флуорохинолона
укључују и:
• напади порфирије код пацијената који болују од порфирије.
*Веома ријетки случајеви дуготрајних (у трајању од више мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбилних
нежељених реакција, које погађају различите, понекад и вишеструке
системе органа и чула (укључујући реакције као што су тендинитис,
руптура тетиве, артралгија, бол у екстремитетима, поремећај хода,
неутропатија повезана са парестезијом и неуралгија, умор, психијатријски
симптоми (укључујући поремећаје спавања, анксиозност, нападе панике,
депресију и самоубилачке мисли), поремећај меморије и концентрације, као
и оштећење вида, слуха, чула мириса и укуса), пријављени су код
пацијената који су примали хинолоне и флуорохинолоне, у неким
случајевима независно од већ постојећих фактора ризика (погледати дио
4.4).
**Случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као
компликацијом (укључујући оне са смртним исходом) и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака пријављени су
код пацијената који примају флуорохинолоне (погледати дио 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Предозирање
Према испитивањима токсичности на животињама или клиничким фармаколошким
студијама са супратерапијским дозама, најважнији знаци који се могу
очекивати након акутног предозирања лијеком Fovelid су поремећаји
централног нервног система попут конфузије, вртоглавице, поремећај
свијести и конвулзија, продужење QТ интервала, као и гастроинтестиналне
реакције као што су наузеја и мукозне ерозије.
ЦНС ефекти, у које спадају конфузно стање, конвулзије, миоклонус,
халуцинације и тремор, су забиљежене током постмаркетиншког праћења.
У случају предозирања треба започети симптоматско лијечење. Потребно је
урадити ЕКГ због могућег продужења QТ интервала. Антациди се могу
примјењивати ради заштите слузокоже желуца.
Хемодијализа, укључујући перитонеалну дијализу и континуирану амбулантну
перитонеалну дијализу (CAPD), није ефикасна у уклањању левофлоксацина из
организма. Нема специфичног антидота.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антибактеријски љекови за системску примјену;
хинолонски антибактеријски љекови; флуорохинолони
АТЦ код: Ј01МА12
Левофлоксацин је синтетски антибактеријски лијек из групе флуорохинолона
и представља S (-) енантиомер рацемске супстанце офлоксацин.
Механизам дејства
Као флуорохинолонски антибиотик, левофлоксацин дјелује на комплекс
ДНК-ДНК гиразе и топоизомеразу IV.
Однос фармакокинетике/фармакодинамике
Степен бактерицидне активности левофлоксацина зависи од односа
максималне концентрације у серуму (C_(mаx)) или површине испод криве
(ПИК) и минималне инхибиторне концентрације (МИК).
Механизам резистенције
Резистенција на левофлоксацин, настаје постепено у неколико корака усљед
мутације циљног мјеста код оба типа топоизомеразе II, ДНК-гиразе и
топоизомеразе IV. Други механизами резистеније као што су пермеабилност
баријера (карактеристично за бактерије Pseudomonas aeruginosa) и ефлукс
механизми, такође могу утицати на осјетљивост на левофлоксацин.
Доказано је постојање унакрсне резистенције између левофлоксацина и
осталих флуорохинолона.
Због механизма дејства генерално не постоји унакрсна резистенција између
левофлоксацина и осталих антимикробних љекова.
Границе тестова осјетљивости
ЕUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) препоручује МИК вриједности за левофлоксацин, којим се одвајају
осјетљиви од осјетљивих организама са повећаном изложеношћу као и
осјетљиви организми са повећаном изложеношћу од резистентних бактерија.
Ове вриједности су дате у табели у наставку за МИК тестове (mg/l):
EUCAST клиничке MИК граничне вриједности за левофлоксацин (верзија 10.0,
2020-01-01):
+:----------------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Патоген | Oсјетљиви | Резистентни |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pseudomonas spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus aureus | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
| | | |
| Коагулаза негативне стафилококе | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.¹ | ≤4 mg/l | >4 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus групе A, B, C, G | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus influenzae | ≤0.06 mg/l | >0.06 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤0.125 mg/l | >0.125 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aerococcus sanguinicola and urinae² | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aeromonas spp. | ≤0,5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PK-PD граничне вриједности (које нијесу | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
| везане за врсту) | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1.Само некомпликоване инфекције уринарног система |
| |
| 2. Осјетљивост се може закључити на основу осјетљивости на ципрофлоксацин |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Преваленца резистенције може за поједине сојеве варирати географски и да
се мијења током времена, па је пожељно имати локалне информације о
резистенцији, посебно кадa се ради о лијечењу тешких инфекција. Уколико
је потребно, треба потражити савјет стручњака уколико је локална
преваленца резистенције таква да је корист од примјене лијека за неке
бактеријске сојеве доведена у питање.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте које су обично осјетљиве на левофлоксацин |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Bacillus anthracis |
| |
| Staphylococcus aureus oсјетљив на метицилин |
| |
| Staphylococcus saprophyticus |
| |
| Streptococci, групе C и G |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aeробне Грам-негативне бактерије |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus para-influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Providencia rettgeri |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aнаеробне бактерије |
| |
| Peptostreptococcus |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Oстале |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте код којих се може развити стечена резистенција |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus (метицилин-резистентни) ^(#) |
| |
| Коагулаза негативни Staphylococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aeробне Грам-негативне бактерије |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia stuartii |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aнаеробне бактерије |
| |
| Bacteroides fragilis |
+-----------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------+
| Бактерије које су природно резистентне на левофлоксацин |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(#)Врло је вјероватно да метицилин резистентни S. аureus посједује
ко-резистенцију на флуорохинолоне, укључујући и левофлоксацин.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Орално примjењен левофлоксацин се брзо и у потпуности ресорбује и
постиже максималне концентрације у плазми за приближно 1-2 сата.
Апсолутна биорасположивост је 99 - 100%.
Присуство хране у малој мjери утиче на ресорпцију левофлоксацина.
Равнотежна концентрација се постиже унутар првих 48 сати након примjене
дозе од 500 mg једном или два пута дневно.
Дистрибуција
Око 30-40% левофлоксацина се везује за серумске протеине.
Средњи волумен дистрибуције левофлоксацина је око 100 l након
појединачних и поновљених доза од 500 mg што указује на широку
дистрибуцију у тjелесним ткивима.
Продирање у ткива и тjелесне течности
Показано је да левофлоксацин продире у бронхијалну мукозу, течност
површинског епитела, у алвеоларне макрофаге, плућно ткиво, кожу (течни
садржај везикула и була), у ткиво простате и урин. Међутим,
левофлоксацин тешко пролази у церебро-спиналну течност.
Биотрансформација
Левофлоксацин се у веома малој мjери метаболише, а његови метаболити су
десметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Ти метаболити чине мање
од 5% дозе и излучују се путем урина. Левофлоксацин је стереохемијски
стабилан и не пролази хиралну инверзију.
Елиминација
Након оралне и интравенске примjене, левофлоксацин се релативно споро
елиминише из плазме (t½: 6-8 сати). Излучивање се одвија примарно путем
бубрега (> 85% од примиjењене дозе).
Средња вриједност укупног клиренса левофлоксацина након примјене једне
дозе од 500 mg, износи 175 ± 29.2 ml/min.
Нема великих разлика у фармакокинетици левофлоксацина након интравенске
и оралне примјене, што упућује да се орална и интравенска примјена могу
замијенити једна другом.
Линеарност
Левофлоксацин подлијеже линеарној фармакокинетици у распону доза од 50
до 1000 mg.
Посебне популације
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега
Оштећење функције бубрега утиче на фармакокинетику левофлоксацина.
Слабљењем бубрежне функције смањују се ренална елиминација и клиренс, а
полувријеме елиминације расте као што је приказано у табели испод:
Фармакокинетика након појединачне дозе од 500 mg код пацијената са
реналном инсуфицијенцијом
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Cl_(cr) (ml/min) <20 20-49 50-80
Cl_(R)(ml/min) 13 26 57
t½ (h) 35 27 9
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Старији пацијенти
Нема значајних разлика у фармакокинетици левофлоксацина између старијих
и млађих пацијената, осим оних повезаних са разликама у клиренсу
креатинина.
Полне разлике
Одвојене анализе код пацијената мушког и женског пола показале су мале
или занемарљиве полне разлике у фармакокинетици левофлоксацина. Нема
показатеља да су те полне разлике клинички важне.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци показују да не постоји посебан ризик за људе на
основу конвенционалних студија токсичности појединачне дозе, студија
токсичности поновљених доза, карциногеног потенцијала и токсичности на
репродуктивни систем и развој.
Левофлоксацин не утиче на фертилитет или репродуктивну функцију код
пацова, а једини ефекат на фетус био је одложено сазревање као резултат
токсичности код мајке.
Левофлоксацин не индукује мутацију гена код бактерија или у ћелијама
сисара, али индукује хромозомске аберације у ћелијама плућа кинеског
хрчка in vitro. Ови ефекти могу бити приписани инхибицији топоизомеразе
II. In vivo тестови (микронуклеус, измјена сестринских хроматида,
непланска синтеза ДНК, доминантни летални тестови) нијесу показали било
какав генотоксични потенцијал.
Студије на мишевима показале су да левофлоксацин има фототоксичну
активност само при веома високим дозама. Левофлоксацин није показао било
какав генотоксични потенцијал у испитивањима фотомутагености, а смањио
је развој тумора у испитивањима фотокарциногености.
Као и остали флуорохинолони, левофлоксацин испољава ефекте на хрскавици
(стварање испупчења и удубљења) код пацова и паса. Ти налази су
израженији код младих животиња.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете:
Целулоза, микрокристална,
Хидроксипропилцелулоза,
Кросповидон,
Магнезијум стеарат.
Филм омотач:
Хипромелоза,
Боја Indigo Carmine Aluminium lake индиго плава (Е132),
Боја Sunset Yеllоw FCF Аluminium lake наранџаста (Е110),
Гвожђе оксид, црвени (Е172),
Макрогол 4000,
Титан диоксид (Е171),
Гвожђе оксид, жути (Е172) (само за 500 mg).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Пет (5) година.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Fovelid, 250 mg, филм таблета
Унутрашње паковање је PVC/PЕ/PVDC/алуминијумски блистер који садржи 5
или 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
блистер и Упутство за лијек.
Fovelid, 500 mg, филм таблета
Унутрашње паковање је PVC/PЕ/PVDC/алуминијумски блистер који садржи 5
или 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
блистер и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Подиона црта служи за прилагођавање дозе код пацијената са oштећеном
функцијом бубрега.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Fovelid, филм таблета, 250 mg, блистер, 5 филм таблета: 2030/23/4297 -
1744
Fovelid, филм таблета, 250 mg, блистер, 10 филм таблета:
2030/23/4299-1745
Fovelid, филм таблета, 500 mg, блистер, 5 филм таблета: 2030/23/4300 -
1746
Fovelid, филм таблета, 500 mg, блистер, 10 филм таблета: 2030/23/4298
-1747
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
23.11.2023. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2025. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Fovelid, 250 mg, филм таблета
Fovelid, 500 mg, филм таблета
ИНН: левофлоксацин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Fovelid, 250 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 250 mg левофлоксацина (у облику левофлоксацин
хемихидрата).
Fovelid, 500 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 500 mg левофлоксацина (у облику левофлоксацин
хемихидрата).
Помоћнa супстанцa са потврђеним дејством:
Fovelid, 250 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 0,02 mg боје Sunset Yеllоw FCF Aluminium lake
(Е110).
Fovelid, 500 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 0,038 mg боје Sunset Yеllоw FCF Aluminium lake
(Е110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Fovelid, 250 mg, филм таблетa: ружичасте, дугуљасте, биконвексне филм
таблете, са подионом цртом на једној страни, димензија 13,7 mm x 6,7 mm
и дебљине 3,8 mm.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
Fovelid, 500 mg, филм таблетa: наранџасте, дугуљасте, биконвексне филм
таблете, са подионом цртом на једној страни, димензија 19,3 mm x 7,8 mm
и дебљине 5 mm.
Таблета се може подијелити на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Fovelid је индикован код одраслих особа у терапији сљедећих
инфекција (погледати дјелове 4.4 и 5.1):
- Акутни пијелонефритис и компликоване инфекције уринарног тракта
(погледати дио 4.4).
- Хронични бактеријски простатитис.
- Инхалациони антракс: као профилакса након изложености и као терапија
(погледати дио 4.4).
Код инфекција наведених у тексту испод, лијек Fovelid треба примјењивати
само када се не могу примјењивати антибиотици који се уобичајено
препоручују за терапију тих инфекција.
- Акутни бактеријски синузитис.
- Акутна егзацербација хроничне опструктивне болести плућа укључујући
бронхитис.
- Ванболничка пнеумонија.
- Компликоване инфекције коже и меких ткива.
- Некомпликовани циститис (погледати дио 4.4).
Лијек Fovelid, филм таблете, такође може да се користи у наставку
терапије код пацијената код којих је дошло до побољшања након иницијалне
примjене интравенског левофлоксацина.
Треба узети у обзир званичне смjернице које се односе на правилну
примjену антибиотика.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијек Fovelid филм таблете се примјењује једном или два пута дневно.
Доза лијека зависи од врсте и тежине инфекције, као и од осјетљивости
бактерије за коју се претпоставља да је узрочник инфекције.
Лијек Fovelid филм таблете такође могу да се користе у наставку терапије
код пацијената код којих је дошло до побољшања након иницијалне примјене
интравенског левофлоксацина; с обзиром на то да постоји
биоеквивалентност између интравенског и оралног облика, може се
користити исто дозирање.
Дозирање
За примјену лијека Fovelid, могу се препоручити сљедеће дозе:
Дозирање код пацијената са нормалном функцијом бубрега (клиренс
креатинина >50 ml/min):
------------------------------- ------------------- --------------------
Индикације Дневна доза (у Дужина терапије (у
зависности од зависности од тежине
тежине инфекције) инфекције)
Акутни бактеријски синузитис 500 mg, једном 10-14 дана
дневно
Aкутна бактеријска 500 mg, jeдном 7-10 дана
егзацербација хроничне дневно
опструктивне болести плућа
укључујући бронхитис
Ванболничка пнеумонија 500 mg, jeдном или 7-14 дана
два пут дневно
Акутни пијелонефритис 500 mg, једном 7-10 дана
дневно
Koмпликоване инфекције 500 mg, jeдном 7-14 дана
уринарног тракта дневно
Некомпликовани циститис 250 mg, jeдном 3 дана
дневно
Хронични бактеријски 500 mg, jeдном 28 дана
простатитис дневно
Компликоване инфекције коже и 500 mg jeдном или 7-14 дана
меких ткива два пута дневно
Инхалациони антракс 500 mg, jeдном 8 недјеља
дневно
------------------------------- ------------------- --------------------
Посебне популације
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина ≤ 50
ml/min)
+:-------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Режим дозирања |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kлиренс креатинина | прва доза: 250 mg | прва доза: 500 mg | прва доза: 500 mg |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | затим: 125 mg/24 | затим: 250 mg/24 | затим: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | затим: 125 mg/48 | затим: 125 mg/24 | затим: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| <10 ml/min | затим: 125 mg/48 | затим: 125 mg/24 | затим: 125 mg/24 |
| (укључујући и | h | h | h |
| хемодијализу и | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CAPD)¹ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Нијесу потребне додатне дозе након хемодијализе или континуиране
амбулантне перитонеалне дијализе (CAPD, engl. Continuous Ambulatory
Peritoneal Dialysis).
Пацијенти са оштећеном функцијом јетре
Није потребно прилагођавање дозе, с обзиром на то да се левофлоксацин не
метаболише у значајној мјери у јетри и излучује се углавном путем
бубрега.
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената, осим ако
постоји оштећење функције бубрега (погледати дио 4.4 – ,,Тендинитис и
руптуре тетива” и ,,Продужење QТ интервалa”).
Педијатријска популација
Левофлоксацин је контраиндикован код дјеце и адолесцената у периоду
раста (погледати дио 4.3).
Начин примјене
Таблету треба прогутати, без претходног мрвљења и са довољном количином
течности. Таблете се могу подијелити на пола дуж подионе линије како би
се унијела одговарајућа доза лијека. Лијек се може узимати током или
између оброка. Таблете треба узети најмање 2 сата прије или 2 сата након
узимања препарата који садрже соли гвожђа, соли цинка, антацида који
садржи магнезијум или алуминијум, или диданозина (само формулације
диданозина које садрже супстанце за пуферовање са алуминијумом или
магнезијумом), као и примјене сукралфата, с обзиром на то да може доћи
до смањења ресорпције лијека (погледати дио 4.5).
4.3. Контраиндикације
Левофлоксацин је контраиндикован:
- код пацијената који су преосјетљиви на левофлоксацин, друге хинолоне
или на било коју од помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1;
- код пацијената са епилепсијом;
- код пацијената са анамнестичким податком о обољењу тетива које је
повезано са узимањем флуорохинолона;
- код дјеце и адолесцената у периоду раста;
- током трудноће;
- код жена које доје.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Примјену левофлоксацина треба избјегавати код пацијената који су
претходно доживјели озбиљна нежељена дејства повезана са употребом
хинолонских и флуорохинолонских антибиотика (погледати дио 4.8).
Лијечење ових пацијената левофлоксацином треба започети само у одсуству
алтернативних начина лијечења и након пажљиве процјене односа користи и
ризика (погледати такође дио 4.3).
Ризик од појаве резистенције
Врло је вјероватно да су метицилин-резистентни сојеви S. aureusa (MRSA)
резистентни и на дјеловање флуорохинолона, па самим тим и на
левофлоксацин. Из тог разлога се не препоручује примјена левофлоксацина
код МRSA инфекција које су дијагностиковане или на које се сумња, осим у
случајевима лабораторијске потврде осјетљивости микроорганизама на
дејство левофлоксацина (или када се из неких разлога не могу
примјењивати антибиотици који се уобичајено прописују за лијечење МRSA
инфекција).
Левофлоксацин се може примјењивати у лијечењу акутног бактеријског
синузитиса и акутне егзацербације хроничног бронхитиса, када су ове
инфекције адекватно дијагностиковане.
Резистенција бактерије Е. coli (најчешћег патогена укљученог у инфекција
уринарног тракта) на флуорохинолоне варира у европским земљама. Љекарима
се савјетује да узму у обзир локалне преваленце резистенције Е. coli на
флуорохинолоне.
Инхалациони антракс: примјена левофлоксацина код људи темељи се на in
vitro испитивањима осјетљивости Bacillus аnthracis и испитивањима на
животињама, уз ограничене податке који се односе на хуману популацију.
Примјена лијека треба да буде у складу са националним и/или
интернационалним смјерницама за терапију антракса.
Дуготрајна, онеспособљавајућа и потенцијално иреверзибилна нежељена
дејства
Веома ријетки случајеви дуготрајних (у трајању од више мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних oзбиљних
нежељених дејстава, које погађају различите, понекад и вишеструке
системе органа (мишићно-коштани, нервни систем, чула, психијатријски
поремећаји), пријављени су код пацијената који су примали хинолоне и
флуорохинолоне независно од њиховог узраста и већ постојећих фактора
ризика. Терапију левофлоксацином треба прекинути одмах након првих
знакова или симптома озбиљних нежељених реакција, а пацијенте
савјетовати да се обрате свом љекару.
Тендинитис и руптуре тетива
Тендинитис и руптура тетива (најчешће, али не искључиво Ахилова тетива),
које су понекад билатералне, могу се јавити у року од 48 сати од почетка
примјене хинолона и флуорохинолона, а дешавало се и да се појаве и до
неколико мјесеци након престанка лијечења. Ризик од појаве тендинитиса и
руптуре тетиве повећан је код старијих пацијената, код пацијената са
оштећењем бубрега, пацијената са трансплантираним органима, код
пацијената који примају више од 1000 mg левофлоксацина дневно и код
пацијената који се истовремено лијече и кортикостероидима. Истовремену
примјену са кортикостероидима треба избјегавати. Код првог знака
тендинитиса (нпр. болно отицање, инфламација), лијечење левофлоксацином
треба прекинути и размотрити алтернативне начине лијечења. Екстремитете
захваћене тендинитисом треба третирати на одговарајући начин (нпр.
имобилизација). Кортикостероиди се не смију користити ако се јаве знаци
тендинопатије.
Миоклонус
Код пацијената који су били на терапији левофлоксацином забиљежени су
случајеви миоклонуса (погледати дио 4.8). Ризик од појаве миоклонуса
повећан је код старијих особа, као и код особа са оштећењем функције
бубрега, уколико доза левофлоксацина није прилагођена према клиренсу
креатинина. При првој појави миоклонуса потребно је одмах прекинути
примјену левофлоксацина и започети одговарајуће лијечење.
Болест узоркована бактеријом Clostridium difficile
Дијареја, посебно уколико је тешка, упорна и/или са траговима крви, која
се појављује током или након лијечења левофлоксацином (укључујући
неколико недјеља након третмана), може да указује на обољење повезано са
бактеријом Clostridium difficile (CDAD, engl. Clostridium
Difficile-Associated Disease). Ово обољење према тежини може да се креће
од благог до животно угрожавајућег, а његов најтежи облик је
псеудомембранозни колитис (погледати дио 4.8). Стога је веома важно да
се ова дијагноза узме у обзир код особа код којих се развије озбиљна
дијареја током или по завршетку терапије левофлоксацином. Уколико се
посумња на CDAD или се CDAD потврди, треба одмах престати са примјеном
левофлоксацина и без одлагања започети са спровођењем одговарајуће
терапије. У том клиничком стању контраиндиковани су љекови који
инхибирају перисталтику.
Пацијенти склони епилептичним нападима
Хинолони могу снизити праг за настанак конвулзија и да на тај начин буду
окидач за епилептични напад. Левофлоксацин је контраиндикован код
пацијената са епилепсијом у анамнези (погледати дио 4.3), а као што је
случај и са осталим хинолонима, потребан је посебан опрез код пацијената
који су склони епилептичним нападима или код пацијената који истовремено
узимају љекове који снижавају праг за појаву конвулзија, као што је
теофилин (погледати дио 4.5). У случају појаве епилептичних напада
(погледати дио 4.8), треба прекинути са примјеном левофлоксацина.
Пацијенти са дефицитом глукоза-6-фосфат дехидрогеназе
Пацијенти са латентном или постојећом дефицијенцијом глукоза-6-фосфат
дехидрогеназе могу бити склони хемолитичким реакцијама када се лијече
антибиотицима из групе хинолона. Због тога, уколико се левофлоксацин
користи код ових пацијената, треба их контролисати због потенцијалног
настанка хемолизе.
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега
С обзиром на то да се левофлоксацин излучује претежно путем бубрега, код
пацијената са оштећеном бубрежном функцијом треба прилагодити дозу
левофлоксацина (погледати дио 4.2).
Реакције преосјетљивости
Левофлоксацин може да изазове озбиљне реакције преосјетљивости,
потенцијално са смртним исходом (нпр. ангиоедем или анафилактички шок),
које се могу јавити и након иницијалне дозе лијека (погледати дио 4.8).
Пацијенти треба одмах да прекину терапију и обрате се љекару како би
добили одговарајућу стручну помоћ.
Тешке нежељене реакције на кожи
Тешке нежељене реакције на кожи (енг. Severe cutaneous adverse reactions
(SCARs)), укључујући токсичну епидермалну некролизу (TEN: познату као
Lyell-ов синдром), Stevens Johnson-ов синдром (SJS) и реакцију на лијек
са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), које могу бити животно
угрожавајуће или фаталне, забиљежене су приликом употребе левофлоксацина
(погледати дио 4.8). Када се пропише лијек, пацијенте треба обавијестити
о знаковима и симптомима тешких кожних реакција и пажљиво их пратити.
Ако се појаве знакови и симптоми који указују на ове кожне реакције,
употребу левофлоксацина треба одмах прекинути и размотрити алтернативно
лијечење. Ако је пацијент развио озбиљну реакцију као што је SJS, ТEN
или DRESS приликом употребе левофлоксацина, лијечење левофлоксацином код
тих пацијената не смије се поново започети.
Дисгликемија
Као и код свих хинолона, пријављени су случајеви поремећаја
концентрације глукозе у крви, укључујући хипогликемију и хипергликемију,
који се јављају чешће код старијих особа, обично код пацијената са
дијабетесом који истовремено примају терапију оралним хипогликемиком
(нпр. глибенкламидом) или инсулином. Пријављени су случајеви
хипогликемијске коме. Код пацијената који имају дијабетес препоручује се
пажљиво праћење концентрације глукозе у крви (погледати дио 4.8).
Терапију лијеком Fovelid треба одмах обуставити уколико пацијент пријави
поремећај нивоа глукозе у крви и треба размотрити алтернативну терапију
нефлуорохинолинским антибактеријским љековима.
Превенција фотосензибилизације
Пријављени су случајеви појаве фотосензибилизације приликом терапије
левофлоксацином (погледати дио 4.8). Препоручује се да се пацијенти
непотребно не излажу јаком сунцу или вјештачким UV зрацима (нпр. кварцне
лампе, соларијуми) током терапије и 48 сати по завршетку терапије
левофлоксацином, како би се спријечиле реакције фотосензибилизације.
Пацијенти који примају антагонисте витамина К
Због могућег повећања вриједности параметара коагулације (PТ/INR) и/или
крварења код пацијената који истовремено примају левофлоксацин и
антагонисте витамина К (нпр. варфарин), треба контролисати вриједности
параметара коагулације ако се ови љекови примјењују истовремено
(погледати дио 4.5).
Психотичне реакције
Психотичне реакције забиљежене су код пацијената лијечених хинолонима,
укључујући левофлоксацин. У веома ријетким случајевима оне могу прећи у
суицидне мисли и аутодеструктивно понашање – понекад након само једне
дозе левофлоксацина (погледати дио 4.8). Ако пацијенти развију такве
реакције, потребно је одмах прекинути примјену левофлоксацина приликом
првих знакова или симптома ових реакција и пацијенту треба савјетовати
да контактира свог љекара. Треба размотрити алтернативну терапију
нефлуорохинолонским антибактеријским љековима и предузети одговарајуће
мјере. Савјетује се опрез уколико се левофлоксацин примјењује код
пацијената са психозама или код пацијената са психијатријским болестима
у анамнези.
Продужавање QТ интервала
Флуорохинолоне укључујући и левофлоксацин, треба примјењивати са опрезом
код пацијената код којих постоји ризик од продужавања QТ интервала, као
у случају:
- синдрома конгенитално продуженог QТ интервала,
- истовремене примјене љекова за које се зна да продужавају QТ интервал
(нпр. антиаритмици класе IА и III, трициклични антидепресиви,
макролиди, антипсихотици),
- некоригованог електролитног дисбаланса (нпр. хипокалемија,
хипомагнеземија),
- обољења срца (нпр. срчана инсуфицијенција, инфаркт миокарда,
брадикардија).
Старији пацијенти и жене могу бити осјетљивији на љекове који
продужавају QТ интервал. Зато треба бити опрезан приликом примјене
флуорохинолона (укључујући и левофлоксацина) у овим популацијама
(погледати дјелове 4.2, 4.5, 4.8 и 4.9).
Периферна неуропатија
Случајеви сензорне или сензомоторне полинеуропатије која се манифестује
као парестезија, хипоестезија, дисестезија или слабост, пријављени су
код пацијената који примају хинолоне и флуорохинолоне. Уколико се јаве
симптоми неуропатије као што су бол, жарење, трнци, укоченост или
слабост, пацијенте који се лијече левофлоксацином треба савјетовати да о
томе обавијесте свог љекара прије наставка лијечења како би се спријечио
развој потенцијално иреверзибилног стања (погледати дио 4.8).
Хепатобилијарни поремећаји
Код примјене левофлоксацина пријављени су случајеви хепатичке некрозе,
па чак и животно угрожавајуће инсуфицијенције јетре, посебно код
пацијената са тешким придруженим болестима, као што је сепса (погледати
дио 4.8). Пацијенте треба савјетовати да прекину терапију и контактирају
љекара уколико примијете знакове и симптоме обољења јетре као што су
анорексија, жутица, тамно пребојен урин, пруритус или болна осјетљивост
абдомена.
Егзацербације миастеније гравис
Флуорохинолони, укључујући левофлоксацин, блокирају неуромускуларну
активност што доводи до погоршања слабости мишића код пацијената са
миастенијом гравис. Постмаркетиншки су пријављена озбиљна нежељена
дејства, укључујући смрт и потребу за респираторном подршком, која су
повезана са примјеном флуорохинолона код пацијената са миастенијом
гравис. Левофлоксацин се не препоручује код пацијената са миастенијом
гравис у анамнези.
Поремећај вида
Уколико приликом примјене левофлоксацина дође до поремећаја вида
пацијента или се појаве било какви поремећаји ока треба консултовати
офталмолога (погледати дјелове 4.7 и 4.8).
Суперинфекција
Употреба левофлоксацина, нарочито продужена, може довести до
прекомјерног раста неосјетљивих микроорганизама. Ако дође до
суперинфекције током терапије, треба предузети одговарајуће мјере.
Интерференције са лабораторијским тестовима
Код пацијената који су на терапији левофлоксацином, одређивање опијата у
урину може дати лажно позитивне резултате. Можда ће бити потребно да се
позитивни налаз потврди специфичнијом методом.
Левофлоксацин може спријечити раст бактерије Mycobacterium tuberculosis
и, стога, може дати лажно негативне резултате у бактериолошкој
дијагностици туберкулозе.
Анеуризма аорте и дисекција аорте, и регургитација/инсуфицијенција
срчаног залиска
У епидемиолошким студијама пријављен је повећан ризик од анеуризме и
дисекције аорте и од регургитације аортног и митралног залиска након
узимања флуорохинолона, посебно код старије популације. Случајеви
анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као компликацијом
(укључујући оне са смрним исходом), и регургитације/инсуфицијенције било
којих срчаних залистака пријављени су код пацијенти који примају
флуорохинолоне (погледати дио 4.8).
Стога се флуорохинолони смију примјењивати само након пажљиве процјене
односа користи и ризика и након разматрања других терапијских опција код
пацијената са анеуризматском болешћу или са урођеном болести срчаних
залистака у породичној анамнези, или код пацијената којима је претходно
дијагностикована анеуризма и/или дисекција аорте или болест срчаних
залистака, или код којих постоје други фактори ризика или стања која
представљају предиспозицију :
- за анеуризму и дисекцију аорте и за регургитацију/инсуфицијенцију
срчаних залистака (нпр. поремећаји везивног ткива као што су Marfan-ов
синдром или Ehlers-Danlos-ов синдром, Turner-ов синдром, Behcet-ова
болест, хипертензија, реуматоидни артритис) или додатно
- за анеуризму и дисекцију аорте (нпр. васкуларни поремећаји као што су
Takayasu-ов артеритис или артеритис џиновских ћелија или позната
атеросклероза или Sjögren-ов синдром) или додатно
- за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних залистака (нпр. инфективни
ендокардитис).
Ризик од анеуризме и дисекције аорте и њихове руптуре може бити повећан
и код пацијената који се истовремено лијече кортикостероидима за
системску примјену.
Пацијентима треба савјетовати да се у случају изненадног бола у предјелу
абдомена, груди или леђа одмах обрате љекару у хитној медицинској
служби.
Пацијентима је потребно савјетовати да потраже хитну медицинску помоћ у
случају акутне диспнеје, нове појаве палпитација срца или развоја едема
абдомена или доњих екстремитета.
Акутни панкреатитис
Код пацијената који узимају левофлоксацин може се примијетити акутни
панкреатитис. Пацијенте треба обавијестити о карактеристичним симптомима
акутног панкреатитиса. Пацијенти који имају мучнину, малаксалост,
нелагодност у стомаку, акутни бол у стомаку или повраћају требају се
хитно прегледати. Ако се сумња на акутни панкреатитис, употребу
левофлоксацина треба прекинути; ако се потврди, употребу левофлоксацина
не треба поново започети. Треба бити опрезан код пацијената са
панкреатитисом у анамнези (погледати дио 4.8).
Поремећаји крви
Током лијечења левофлоксацином може се развити оштећење коштане сржи,
укључујући леукопенију, неутропенију, панцитопенију, хемолитичку
анемију, тромбоцитопенију, апластичну анемију или агранулоцитозу
(погледати дио 4.8). Уколико се посумња на било који од ових поремећаја
крви, потребно је пратити крвну слику. У случају одступања у налазима,
треба размотрити прекид лијечења левофлоксацином.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством
Лијек Fovelid садржи боју Sunset Yеllоw FCF Аluminium lake (Е110) која
може узроковати алергијске реакције.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Утицај других љекова на лијек Fovelid
Соли гвожђа, соли цинка, антациди који садрже магнезијум или алуминијум,
диданозин
Ресорпција левофлоксацина је значајно смањена уколико се левофлоксацин
примјењује истовремено са солима гвожђа, антацидима који садрже
магнезијум или алуминијум или диданозином (само формулације диданозина
које садрже пуферске супстанце са алуминијумом или магнезијумом).
Истовремена примјена флуорохинолона и мултивитамина који садрже цинк,
такође смањује оралну ресорпцију. Препорука је да се препарати који
садрже двовалентне или тровалентне катјоне као што су соли гвожђа, соли
цинка, антациди који садрже магнезијум или алуминијум или диданозин
(само формулације диданозина које садрже пуферске супстанце са
алуминијумом или магнезијумом) не узимају 2 сата прије или послије
примјене лијека Fovelid (погледати дио 4.2). Калцијумове соли имају
минималан утицај на оралну ресорпцију левофлоксацина.
Сукралфат
Биорасположивост левофлоксацина је значајно смањена када се примјењује
истовремено са сукралфатом. Ако је потребно да пацијент узима оба
лијека, најбоље је примјенити сукралфат 2 сата након примјене таблета
левофлоксацина (погледати дио 4.2).
Теофилин, фенбуфен или слични нестероидни антиинфламаторни љекови
(НСАИЛ)
У клиничком испитивању нијесу забиљежене фармакокинетичке интеракције
левофлоксацина са теофилином. Међутим, може доћи до изразитог снижавања
прага конвулзија када се хинолони дају истовремено са теофилином,
нестероидним антиинфламаторним љековима или другим љековима која
снижавају праг конвулзија.
У присуству фенбуфена, концентрације левофлоксацина су за 13% веће од
оних када се левофлоксацин примјењивао сам.
Пробенецид и циметидин
Пробенецид и циметидин имају статистички значајан утицај на елиминацију
левофлоксацина. Циметидин смањује ренални клиренс левофлоксацина за 24%,
а пробенецид за 34%. То је зато што оба лијека могу да блокирају реналну
тубуларну секрецију левофлоксацина. Међутим, статистички значајне
кинетичке разлике при дозама испитиваним у студији нијесу биле клинички
значајне.
Опрез се савјетује када се левофлоксацин примјењује истовремено са
љековима који утичу на тубуларну реналну секрецију, као што су
пробенецид и циметидин, посебно код пацијената са ослабљеном функцијом
бубрега.
Остале важне информације
У клиничким фармаколошким испитивањима показано је да није било никаквих
клинички битних промјена у фармакокинетици левофлоксацина, при
истовременој примјени са калцијум карбонатом, дигоксином, глибенкламидом
и ранитидином.
Утицај лијека Fovelid на друге љекове
Циклоспорин
Полувријеме елиминације циклоспорина се повећава за 33% при истовременој
примјени са левофлоксацином.
Антагонисти витамина К
Повећане вриједности параметара коагулације (PТ/INR) и/или крварење,
које може бити озбиљно, забиљежени су код пацијената који су били
истовремено лијечени левофлоксацином и антагонистима витамина К (нпр.
варфарин). Због тога је потребно пратити вриједности параметара
коагулације код пацијената који узимају антагонисте витамина К
(погледати дио 4.4).
Љекови који продужавају QТ интервал
Левофлоксацин, као и друге флуорохинолоне, треба примјењивати са опрезом
код пацијената који примају љекове за продужавање QТ интервала (нпр.
антиаритмике класе IА и III, трицикличне антидепресиве, макролиде,
антипсихотике; погледати дио 4.4 – Продужење QТ интервала).
Остале релевантне информације
У испитивању фармакокинетичких интеракција, левофлоксацин није показао
утицај на фармакокинетику теофилина (који је супстрат за CYP1А2), што
указује на то да левофлоксацин не инхибира CYP1А2.
Други облици интеракција
Храна
Нема клинички значајне интеракције са храном. Због тога се левофлоксацин
може узимати независно од оброка.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Ограничени су подаци о употреби левофлоксацина код трудница. Студије на
животињама нијесу показале директан или индиректан штетни утицај у
погледу репродуктивне токсичности (погледати дио 5.3). Међутим, будући
да не постоје подаци о примјени лијека код трудница и имајући у виду
експерименталне податке који указују на ризик од оштећења зглобних
хрскавица носећих зглобова при примјени флуорохинолона код организма у
развоју, левофлоксацин не смије да се користи у току трудноће (погледати
дјелове 4.3 и 5.3).
Дојење
Лијек Fovelid је контраиндикован код жена које доје. Нема довољно
података о излучивању левофлоксацина у мајчино млијеко; међутим, познато
је да се други флуорохинолони излучују у млијеко дојиље. У недостатку
података о примјени лијека код жена које доје и имајући у виду
експерименталне податке који указују на ризик од оштећења зглобних
хрскавица носећих зглобова при примјени флуорохинолона код организма у
развоју, левофлоксацин не смије да се користи у току дојења (погледати
дјелове 4.3 и 5.3).
Плодност
Левофлоксацин не утиче на фертилитет и репродуктивну функцију код
пацова.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лијек Fovelid мало или умјерено утиче на способност управљања возилима и
рад са машинама Нека нежељена дјества (нпр. вртоглавица/вертиго,
поспаност, поремећаји вида) могу ослабити концентрацију и способност
реаговања, па самим тим представљају опасност у ситуацијама кад су те
способности посебно важне (нпр. управљање возилом или руковање
машинама).
4.8. Нежељена дејства
Сљедеће информације заснивају се на резултатима клиничких испитивања на
више од 8300 пацијената и великом постмаркетиншком искуству.
Учесталост нежељених дејстава наведена је према сљедећој конвенцији:
веома честа (≥1/10), честа (≥1/100, <1/10), повремена (≥1/1000, <1/100),
ријетка (≥1/10000, <1/1000), веома ријетка (<1/10000), непозната
учесталост (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
У свакој категорији учесталости, нежељена дејства су наведена према
опадајућој озбиљности.
Табела нежељених ефеката:
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Класа система | Честа | Повремена | Ријетка | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
| | (≥1/100, | (≥1/1000, | (≥1/10000, | |
| | <1/10) | <1/100) | <1/1000) | (учесталост се не |
| | | | | може процијенити |
| | | | | на основу |
| | | | | доступних |
| | | | | података) |
+:===================+:============+:================+:==================+:===================+
| Инфекције и | | Гљивична | | |
| инфестације | | инфекција | | |
| | | (укључујући | | |
| | | кандиду) | | |
| | | | | |
| | | Резистенција | | |
| | | микроорганизама | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | Леукопенија | Tромбоцитопенија | Оштећење коштане |
| лимфног система | | | | сржи, укључујући |
| | | Eoзинофилија | Неутропенија | апластичну |
| | | | | анемију, |
| | | | | |
| | | | | панцитопенија, |
| | | | | |
| | | | | агранулоцитоза, |
| | | | | |
| | | | | хемолитичка |
| | | | | анемија |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Aнгиоедем | Aнафилактички |
| система | | | | шок^(a) |
| | | | Хиперсензитивност | |
| | | | (погледати дио | Aнафилактоидне |
| | | | 4.4) | реакције^(a) |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећај | | Aнорексија | Хипогликемија, | Хипергликемија, |
| метаболизма и | | | посебно код особа | (погледати дио |
| исхране | | | са дијабетесом | 4.4) |
| | | | Хипогликемијска | |
| | | | кома (погледати | |
| | | | дио 4.4) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Ендокрини | | | Синдром | |
| поремећаји | | | неодговарајућег | |
| | | | лучења | |
| | | | антидиуретског | |
| | | | хормона (SIADH) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Психијатријски | Инсомнија | Анксиозност | Психотичне | Психотичне |
| поремећаји* | | | реакције (са нпр. | реакције са |
| | | Koнфузна стања | халуцинацијама, | аутодеструктивним |
| | | | паранојом) | понашањем, |
| | | Нервоза | | укључујући |
| | | | Депресија | суицидалне мисли |
| | | | | или покушај |
| | | | Aгитација | самоубиства |
| | | | | (погледати дио |
| | | | Абнормални снови | 4.4) |
| | | | | |
| | | | Ноћне море | Манија |
| | | | | |
| | | | Делириjум | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Поспаност | Koнвулзије | Периферна сензорна |
| система* | | | (погледати | неуропатија |
| | Вртоглавица | Tремор | дјелове 4.3 и | (погледати дио |
| | | | 4.4), | 4.4) |
| | | Дисгеузија | | |
| | | | Парестезије | Периферна |
| | | | | сензомоторна |
| | | | Поремећај памћења | неуропатија |
| | | | | |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
| | | | | |
| | | | | Паросмија |
| | | | | укључујући и |
| | | | | аносмију |
| | | | | |
| | | | | Дискинезија |
| | | | | |
| | | | | Eкстрапирамидални |
| | | | | поремећај |
| | | | | |
| | | | | Aгеузија |
| | | | | |
| | | | | Синкопа |
| | | | | |
| | | | | Бенигна |
| | | | | интракранијална |
| | | | | хипертензија |
| | | | | |
| | | | | Миоклонус |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји ока* | | | Визуелни | Пролазни губитак |
| | | | поремећај, као | вида (погледати |
| | | | што је замагљен | дио 4.4); |
| | | | вид (погледати | |
| | | | дио 4.4) | Увеитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | Вертиго | Tинитус | Губитак слуха |
| лабиринта* | | | | |
| | | | | Oштећење слуха |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Kaрдиолошки | | | Taхикардија | Вентрикуларна |
| поремећаји** | | | | тахикардија, што |
| | | | Палпитације | може довести до |
| | | | | срчаног застоја |
| | | | | |
| | | | | Вентрикуларна |
| | | | | аритмија и torsade |
| | | | | de pointes |
| | | | | (пријављенo |
| | | | | претежно код |
| | | | | пацијената са |
| | | | | повећаним ризиком |
| | | | | од продужења QT |
| | | | | интервала) |
| | | | | |
| | | | | Продужен QT |
| | | | | интервал на ЕКG |
| | | | | запису (погледати |
| | | | | дјелове 4.4 и 4.9) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Васкуларни | Само при | | Хипотензија | |
| поремећаји** | примјени | | | |
| | i.v. инј: | | | |
| | Флебитис | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Респираторни, | | Диспнеа | | Бронхоспазам, |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | | Aлергијски |
| поремећаји | | | | пнеумонитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Дијареја | Aбдоминлни бол | | Хеморагијска |
| поремећаји | | | | дијареја, која у |
| | Повраћање | Диспепсија | | веома ријетким |
| | | | | случајевима може |
| | Наузеја | Флатулације | | да указује на |
| | | | | ентероколитис, |
| | | Констипација | | укључујући |
| | | | | псеудомембранозни |
| | | | | колитис (погледати |
| | | | | дио 4.4); |
| | | | | |
| | | | | Панкреатитис |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | Повећане | Повишенe | | Жутица и тешко |
| поремећаји | вриједности | вриједности | | оштећење јетре, |
| | ензима | билирубина у | | укључујући |
| | јетре | крви | | случајеве са |
| | (ALT/AST, | | | фаталном акутном |
| | aлкалне | | | инсуфицијенцијом |
| | фосфаазе, | | | јетре, примарно |
| | GGT) | | | код пацијената са |
| | | | | тешким придруженим |
| | | | | болестима |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4.) |
| | | | | |
| | | | | Хепатитис |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Осип, | Реакције на лијек | Toксична |
| поткожног | | | са еозинофилијом | епидермална |
| ткива^(б) | | Пруритус, | и системским | некролиза, |
| | | | симптомима | |
| | | Уртикарија, | (DRESS) | Stevens-Johnson–oв |
| | | | (погледати дио | синдром, |
| | | Хиперхидроза | 4.4), | |
| | | | | Erythema |
| | | | Фиксна ерупција | multiforme, |
| | | | изазвана лијеком | |
| | | | | Фотосензитивност |
| | | | | (погледати дио |
| | | | | 4.4), |
| | | | | |
| | | | | Леукоцитокластични |
| | | | | васкулитис, |
| | | | | |
| | | | | Стоматитис, |
| | | | | |
| | | | | Хиперпигментација |
| | | | | коже |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји | | Aртралгија, | Поремећаји тетива | Рабдомиолиза, |
| мишићно-коштаног | | | (погледати | |
| система и везивног | | Mијалгија | дјелове 4.3 и | Руптура тетива |
| ткива* | | | 4.4) укључујући и | (нпр. Aхилова |
| | | | тендинитис (нпр. | тетива) (погледати |
| | | | Aхилова тетива), | дјелове 4.3 и |
| | | | | 4.4), |
| | | | Mишићна слабост | |
| | | | која може бити | Руптура |
| | | | посебно важна код | лигамената, |
| | | | пацијената који | |
| | | | болују од | Руптура мишића, |
| | | | миастеније гравис | |
| | | | (погледати дио | Артритис |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Пораст | Aкутна | |
| и уринарног | | креатинина у | инсуфицијенција | |
| система | | крви | бубрега (нпр. | |
| | | | због | |
| | | | интерстицијалног | |
| | | | нефритиса) | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
| Oпшти поремећаји и | Само при | Aстенија | Пирексија | Бол (укључујући |
| реакције на мјесту | примјени | | | бол у леђима, |
| примене* | i.v. инј: | | | грудима и |
| | Реакција на | | | екстремитетима) |
| | мјесту | | | |
| | примЈене | | | |
| | (бол, | | | |
| | црвенило) | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+-------------------+--------------------+
^(а) Анафилактичка и анафилактоидна реакција се могу јавити већ послије
прве дозе.
^(б) Мукокутане реакције могу понекад да се јаве већ након прве дозе.
Друга нежељена дејства која су повезана са употребом флуорохинолона
укључују и:
• напади порфирије код пацијената који болују од порфирије.
*Веома ријетки случајеви дуготрајних (у трајању од више мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбилних
нежељених реакција, које погађају различите, понекад и вишеструке
системе органа и чула (укључујући реакције као што су тендинитис,
руптура тетиве, артралгија, бол у екстремитетима, поремећај хода,
неутропатија повезана са парестезијом и неуралгија, умор, психијатријски
симптоми (укључујући поремећаје спавања, анксиозност, нападе панике,
депресију и самоубилачке мисли), поремећај меморије и концентрације, као
и оштећење вида, слуха, чула мириса и укуса), пријављени су код
пацијената који су примали хинолоне и флуорохинолоне, у неким
случајевима независно од већ постојећих фактора ризика (погледати дио
4.4).
**Случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као
компликацијом (укључујући оне са смртним исходом) и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака пријављени су
код пацијената који примају флуорохинолоне (погледати дио 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Предозирање
Према испитивањима токсичности на животињама или клиничким фармаколошким
студијама са супратерапијским дозама, најважнији знаци који се могу
очекивати након акутног предозирања лијеком Fovelid су поремећаји
централног нервног система попут конфузије, вртоглавице, поремећај
свијести и конвулзија, продужење QТ интервала, као и гастроинтестиналне
реакције као што су наузеја и мукозне ерозије.
ЦНС ефекти, у које спадају конфузно стање, конвулзије, миоклонус,
халуцинације и тремор, су забиљежене током постмаркетиншког праћења.
У случају предозирања треба започети симптоматско лијечење. Потребно је
урадити ЕКГ због могућег продужења QТ интервала. Антациди се могу
примјењивати ради заштите слузокоже желуца.
Хемодијализа, укључујући перитонеалну дијализу и континуирану амбулантну
перитонеалну дијализу (CAPD), није ефикасна у уклањању левофлоксацина из
организма. Нема специфичног антидота.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антибактеријски љекови за системску примјену;
хинолонски антибактеријски љекови; флуорохинолони
АТЦ код: Ј01МА12
Левофлоксацин је синтетски антибактеријски лијек из групе флуорохинолона
и представља S (-) енантиомер рацемске супстанце офлоксацин.
Механизам дејства
Као флуорохинолонски антибиотик, левофлоксацин дјелује на комплекс
ДНК-ДНК гиразе и топоизомеразу IV.
Однос фармакокинетике/фармакодинамике
Степен бактерицидне активности левофлоксацина зависи од односа
максималне концентрације у серуму (C_(mаx)) или површине испод криве
(ПИК) и минималне инхибиторне концентрације (МИК).
Механизам резистенције
Резистенција на левофлоксацин, настаје постепено у неколико корака усљед
мутације циљног мјеста код оба типа топоизомеразе II, ДНК-гиразе и
топоизомеразе IV. Други механизами резистеније као што су пермеабилност
баријера (карактеристично за бактерије Pseudomonas aeruginosa) и ефлукс
механизми, такође могу утицати на осјетљивост на левофлоксацин.
Доказано је постојање унакрсне резистенције између левофлоксацина и
осталих флуорохинолона.
Због механизма дејства генерално не постоји унакрсна резистенција између
левофлоксацина и осталих антимикробних љекова.
Границе тестова осјетљивости
ЕUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) препоручује МИК вриједности за левофлоксацин, којим се одвајају
осјетљиви од осјетљивих организама са повећаном изложеношћу као и
осјетљиви организми са повећаном изложеношћу од резистентних бактерија.
Ове вриједности су дате у табели у наставку за МИК тестове (mg/l):
EUCAST клиничке MИК граничне вриједности за левофлоксацин (верзија 10.0,
2020-01-01):
+:----------------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Патоген | Oсјетљиви | Резистентни |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pseudomonas spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus aureus | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
| | | |
| Коагулаза негативне стафилококе | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.¹ | ≤4 mg/l | >4 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus групе A, B, C, G | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus influenzae | ≤0.06 mg/l | >0.06 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤0.125 mg/l | >0.125 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aerococcus sanguinicola and urinae² | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aeromonas spp. | ≤0,5 mg/l | >1 mg/l |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PK-PD граничне вриједности (које нијесу | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
| везане за врсту) | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1.Само некомпликоване инфекције уринарног система |
| |
| 2. Осјетљивост се може закључити на основу осјетљивости на ципрофлоксацин |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Преваленца резистенције може за поједине сојеве варирати географски и да
се мијења током времена, па је пожељно имати локалне информације о
резистенцији, посебно кадa се ради о лијечењу тешких инфекција. Уколико
је потребно, треба потражити савјет стручњака уколико је локална
преваленца резистенције таква да је корист од примјене лијека за неке
бактеријске сојеве доведена у питање.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте које су обично осјетљиве на левофлоксацин |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Bacillus anthracis |
| |
| Staphylococcus aureus oсјетљив на метицилин |
| |
| Staphylococcus saprophyticus |
| |
| Streptococci, групе C и G |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aeробне Грам-негативне бактерије |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus para-influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Providencia rettgeri |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aнаеробне бактерије |
| |
| Peptostreptococcus |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Oстале |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте код којих се може развити стечена резистенција |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus (метицилин-резистентни) ^(#) |
| |
| Коагулаза негативни Staphylococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aeробне Грам-негативне бактерије |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia stuartii |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aнаеробне бактерије |
| |
| Bacteroides fragilis |
+-----------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------+
| Бактерије које су природно резистентне на левофлоксацин |
+:======================================================================+
| Aeробне Грам-позитивне бактерије |
| |
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(#)Врло је вјероватно да метицилин резистентни S. аureus посједује
ко-резистенцију на флуорохинолоне, укључујући и левофлоксацин.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Орално примjењен левофлоксацин се брзо и у потпуности ресорбује и
постиже максималне концентрације у плазми за приближно 1-2 сата.
Апсолутна биорасположивост је 99 - 100%.
Присуство хране у малој мjери утиче на ресорпцију левофлоксацина.
Равнотежна концентрација се постиже унутар првих 48 сати након примjене
дозе од 500 mg једном или два пута дневно.
Дистрибуција
Око 30-40% левофлоксацина се везује за серумске протеине.
Средњи волумен дистрибуције левофлоксацина је око 100 l након
појединачних и поновљених доза од 500 mg што указује на широку
дистрибуцију у тjелесним ткивима.
Продирање у ткива и тjелесне течности
Показано је да левофлоксацин продире у бронхијалну мукозу, течност
површинског епитела, у алвеоларне макрофаге, плућно ткиво, кожу (течни
садржај везикула и була), у ткиво простате и урин. Међутим,
левофлоксацин тешко пролази у церебро-спиналну течност.
Биотрансформација
Левофлоксацин се у веома малој мjери метаболише, а његови метаболити су
десметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Ти метаболити чине мање
од 5% дозе и излучују се путем урина. Левофлоксацин је стереохемијски
стабилан и не пролази хиралну инверзију.
Елиминација
Након оралне и интравенске примjене, левофлоксацин се релативно споро
елиминише из плазме (t½: 6-8 сати). Излучивање се одвија примарно путем
бубрега (> 85% од примиjењене дозе).
Средња вриједност укупног клиренса левофлоксацина након примјене једне
дозе од 500 mg, износи 175 ± 29.2 ml/min.
Нема великих разлика у фармакокинетици левофлоксацина након интравенске
и оралне примјене, што упућује да се орална и интравенска примјена могу
замијенити једна другом.
Линеарност
Левофлоксацин подлијеже линеарној фармакокинетици у распону доза од 50
до 1000 mg.
Посебне популације
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега
Оштећење функције бубрега утиче на фармакокинетику левофлоксацина.
Слабљењем бубрежне функције смањују се ренална елиминација и клиренс, а
полувријеме елиминације расте као што је приказано у табели испод:
Фармакокинетика након појединачне дозе од 500 mg код пацијената са
реналном инсуфицијенцијом
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Cl_(cr) (ml/min) <20 20-49 50-80
Cl_(R)(ml/min) 13 26 57
t½ (h) 35 27 9
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Старији пацијенти
Нема значајних разлика у фармакокинетици левофлоксацина између старијих
и млађих пацијената, осим оних повезаних са разликама у клиренсу
креатинина.
Полне разлике
Одвојене анализе код пацијената мушког и женског пола показале су мале
или занемарљиве полне разлике у фармакокинетици левофлоксацина. Нема
показатеља да су те полне разлике клинички важне.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци показују да не постоји посебан ризик за људе на
основу конвенционалних студија токсичности појединачне дозе, студија
токсичности поновљених доза, карциногеног потенцијала и токсичности на
репродуктивни систем и развој.
Левофлоксацин не утиче на фертилитет или репродуктивну функцију код
пацова, а једини ефекат на фетус био је одложено сазревање као резултат
токсичности код мајке.
Левофлоксацин не индукује мутацију гена код бактерија или у ћелијама
сисара, али индукује хромозомске аберације у ћелијама плућа кинеског
хрчка in vitro. Ови ефекти могу бити приписани инхибицији топоизомеразе
II. In vivo тестови (микронуклеус, измјена сестринских хроматида,
непланска синтеза ДНК, доминантни летални тестови) нијесу показали било
какав генотоксични потенцијал.
Студије на мишевима показале су да левофлоксацин има фототоксичну
активност само при веома високим дозама. Левофлоксацин није показао било
какав генотоксични потенцијал у испитивањима фотомутагености, а смањио
је развој тумора у испитивањима фотокарциногености.
Као и остали флуорохинолони, левофлоксацин испољава ефекте на хрскавици
(стварање испупчења и удубљења) код пацова и паса. Ти налази су
израженији код младих животиња.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете:
Целулоза, микрокристална,
Хидроксипропилцелулоза,
Кросповидон,
Магнезијум стеарат.
Филм омотач:
Хипромелоза,
Боја Indigo Carmine Aluminium lake индиго плава (Е132),
Боја Sunset Yеllоw FCF Аluminium lake наранџаста (Е110),
Гвожђе оксид, црвени (Е172),
Макрогол 4000,
Титан диоксид (Е171),
Гвожђе оксид, жути (Е172) (само за 500 mg).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Пет (5) година.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Fovelid, 250 mg, филм таблета
Унутрашње паковање је PVC/PЕ/PVDC/алуминијумски блистер који садржи 5
или 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
блистер и Упутство за лијек.
Fovelid, 500 mg, филм таблета
Унутрашње паковање је PVC/PЕ/PVDC/алуминијумски блистер који садржи 5
или 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
блистер и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Подиона црта служи за прилагођавање дозе код пацијената са oштећеном
функцијом бубрега.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Fovelid, филм таблета, 250 mg, блистер, 5 филм таблета: 2030/23/4297 -
1744
Fovelid, филм таблета, 250 mg, блистер, 10 филм таблета:
2030/23/4299-1745
Fovelid, филм таблета, 500 mg, блистер, 5 филм таблета: 2030/23/4300 -
1746
Fovelid, филм таблета, 500 mg, блистер, 10 филм таблета: 2030/23/4298
-1747
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
23.11.2023. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2025. године