Fosinopril uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| FOSINOPRIL ZENTIVA^(®) |
| |
| 10 mg, tableta, blister, 3x10 kom. |
| |
| 20 mg, tableta, blister, 3x10 kom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Actavis ehf |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Reykjavikurvegur 78,220 Hafnarfjordur, Island |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Fosinopril ZENTIVA^(®), tablete
INN: fosinopril natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži 10 mg fosinopril natrijuma
1 tableta sadrži 20 mg fosinopril natrijuma
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Fosinopril ZENTIVA 10 mg tablete:
Okrugle, bijele do prljavo bijele, ravne, neobložene tablete sa
utisnutom oznakom “FL 10”, prečnika 8 mm.
Fosinopril ZENTIVA 20 mg tablete:
Okrugle, bijele do prljavo bijele, ravne, neobložene tablete sa
utisnutom oznakom “FL 20”, prečnika 8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Lijek Fosinopril ZENTIVA je indikovan za terapiju hipertenzije, kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Antihipertenzivno djelovanje lijeka Fosinopril ZENTIVA i istovremeno
primijenjenih diuretika uglavnom je aditivno.
Srčana insuficijencija
Fosinopril ZENTIVA je indikovan za terapiju srčane insuficijencije u
kombinaciji sa diureticima koji ne štede kalijum i, ukoliko je potrebno,
preparatima digitalisa (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Kod
takvih pacijenata fosinopril poboljšava simptome i toleranciju fizičkog
napora, umanjuje ozbiljnost srčane insuficijencije i smanjuje učestalost
hospitalizacija usljed srčane insuficijencije.
4.2. Doziranje i način primjene
Način upotrebe
Oralna upotreba.
Doziranje
Pacijenti sa hipertenzijom koji ne primjenjuju diuretike
Dozni interval je 10 - 40 mg dnevno, primijenjen u pojedinačnoj dozi,
bez obzira na obroke. Uobičajena početna doza je 10 mg dnevno. Doziranje
može da se prilagodi nakon 4 nedjelje, u zavisnosti od postignutog
sniženja krvnog pritiska. Dozama većim od 40 mg ne postiže se dodatno
sniženje krvnog pritiska. Ukoliko
adekvatna kontrola krvnog pritiska ne može da se postigne samo primjenom
lijeka Fosinopril ZENTIVA, u terapiju može da se uključi diuretik.
Pacijenti sa hipertenzijom koji istovremeno primjenjuju diuretike
(vidjeti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1)
U cilju smanjenja rizika od prekomjernog sniženja krvnog pritiska,
preporučuje se prekid terapije diureticima nekoliko dana prije
započinjanja terapije lijekom Fosinopril ZENTIVA. Ukoliko se nakon
perioda od 4 nedjelje ocijeni da krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan, terapija diureticima može da se nastavi. Ukoliko nije
moguće da se diuretik isključi iz terapije, treba primijeniti početnu
dozu lijeka Fosinopril ZENTIVA od 10 mg, uz pažljiv medicinski nadzor
tokom nekoliko sati, do stabilizacije krvnog pritiska. Uprkos značajnom
sniženju krvnog pritiska kod pacijenata koji su na terapiji diureticima,
prosječna moždana cirkulacija održava se u periodu od 4 - 24 sata nakon
primjene
fosinoprila.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Terapiju treba započeti
pod medicinskim nadzorom. Ukoliko pacijenti dobro podnose početnu dozu,
ona se može postepeno povećati i do 40 mg jednom dnevno. Može doći do
pojave hipotenzije nakon primjene početne doze lijeka Fosinopril
ZENTIVA, ali to ne isključuje dalje pažljivo titriranje doze lijeka koje
se obavlja nakon uspješno uspostavljene kontrole hipotenzije. Kada je
potrebno, Fosinopril ZENTIVA se primjenjuje u kombinaciji sa diureticima
i preparatima digitalisa.
Srčana insuficijencija - pacijenti sa povećanim rizikom
Započinjanje terapije lijekom Fosinopril ZENTIVA u bolničkim uslovima
preporučuje se kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA
IV) i kod onih sa posebnim rizikom od hipotenzije nakon prve doze, kao
što su pacijenti koji primjenjuju više diuretika ili visoke doze
diuretika (npr. više od 80 mg furosemida), pacijenti sa hipovolemijom,
hiponatrijemijom (natrijum u serumu < 130 meq/l), prethodnom
hipotenzijom (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg), pacijenti sa
nestabilnom srčanom insuficijencijom i pacijenti koji uzimaju visoke
doze vazodilatatora.
Doziranje kod djece i adolescenata
Ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj starosnoj grupi. Klinička
iskustva o primjeni fosinoprila kod djece sa hipertenzijom starije od 6
godina su ograničena (vidjeti poglavlja 5.1, 5.2, 4.8). Nije utvrđena
optimalna doza kod djece bilo kog uzrasta. Ne postoji odgovarajuća doza
lijeka kod djece tjelesne mase ispod 50 kg.
Doziranje kod starijih osoba
Kod starijih pacijenata sa klinički normalnom renalnom i hepatičkom
funkcijom nije potrebno prilagođavanje doze, s obzirom na to da nije
utvrđeno da se kod njih farmakokinetički parametri ili antihipertenzivni
efekat fosinoprilata razlikuju u odnosu na mlađe pacijente.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Terapiju treba započeti dozom od 10 mg dnevno. Iako brzina hidrolize
može biti smanjena, stepen hidrolize nije umanjen kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. U ovoj grupi pacijenata, ima pokazatelja
smanjenog hepatičkog klirensa fosinoprilata sa kompenzatornim povećanjem
renalne ekskrecije.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Terapiju treba započeti dozom od 10 mg. U zavisnosti od kliničkog
odgovora, doza može da se poveća do postizanja željenog terapijskog
odgovora.
Resorpcija, bioraspoloživost, vezivanje za proteine, biotransformacija i
metabolizam uglavnom nisu promijenjeni kod pacijenata sa oslabljenom
renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom,
klirens fosinoprilata je oko 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom
renalnom funkcijom. Ipak, s obzirom da hepatobilijarna eliminacija
kompenzuje bar dio umanjene renalne funkcije, ukupan klirens
fosinoprilata uglavnom nije promijenjen u širokom opsegu stepena renalne
insuficijencije (klirens kreatinina od manje od 10 do 80 ml/min/1,73 m2,
uključujući i krajnji stepen renalne insuficijencije).
Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu efikasne u uklanjanju
fosinoprilata. Peritonealni klirens nije značajan i kreće se u opsegu od
0,07 do 0,23 ml u minutu. Slično je i kod hemodijalize, gdje se za
četiri sata izbaci samo oko 1,5% primijenjene doze. Klirens
fosinoprilata putem hemodijalize i peritonealne dijalize iznosi 2%
odnosno 7%, u odnosu na klirens uree. Stoga nije potrebno prilagođavanje
doze kako bi se korigovao gubitak lijeka navedenim procedurama.
Fosinopril nije odobren za primjenu kod akutnog infarkta miokarda.
4.3. Kontraindikacije
- poznata preosjetljivost na fosinopril ili neki od pomoćnih sastojaka
lijeka;
- ranija pojava angioneurotskog edema;
- stenoza renalne arterije (bilateralna ili unilateralna na jednom
bubregu);
- kardiogeni šok;
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti poglavlja 4.4 i 4.6.)
- istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa dijabetes melitusom ili umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/ min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
UPOZORENJA
Hipotenzija
Primjena fosinopril natrijuma rjeđe je povezana sa pojavom hipotenzije
kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE
inhibitora, simptomatska hipotenzija češće se javlja kod pacijenata sa
gubitkom elektrolita/tečnosti, kao što su pacijenti na intenzivnoj
terapiji diureticima sa ili bez restrikcije unosa soli ili pacijenti na
renalnoj dijalizi. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se
koriguje prije započinjanja terapije fosinoprilom. Prolazni hipotenzivni
odgovor ne predstavlja kontraindikaciju za dalju primjenu fosinoprila,
koji može da se primjenjuje bez problema nakon što se nadoknadi gubitak
elektrolita i/ili tečnosti.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom sa ili bez
bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu prekomjernu
hipotenziju, koja može da dovede do oligurije ili azotermije, a rjeđe i
do akutne insuficijencije bubrega i smrti. Kod ovih pacijenata terapija
fosinopril natrijumom započinje se pod strogim nadzorom ljekara;
pacijent se prati tokom najmanje 2 nedjelje od početka terapije, kao i
pri svakom povećanju doze fosinoprila ili diuretika.
Treba razmotriti smanjenje doze diuretika kod pacijenata sa normalnim
ili sniženim krvnim pritiskom koji su intenzivno liječeni diureticima
ili koji imaju hiponatrijemiju.
Hipotenzija sama po sebi nije razlog za prekid primjene fosinoprila.
Sniženje krvnog pritiska najizraženije je u ranoj fazi terapije;
stabilizuje se tokom naredne 1 – 2 nedjelje, i obično se vraća na nivo
kao prije liječenja bez smanjenja terapijske efikasnosti lijeka.
Oslabljena funkcija bubrega
Tokom primjene ACE inhibitora kod hipertenzivnih pacijenata sa stenozom
renalne arterije na jednom ili oba bubrega može doći do povećanja
vrijednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, koja su najčešće
reverzibilna. Kod navedenih pacijenata potrebno je pratiti bubrežnu
funkciju tokom prvih par nedjelja terapije.
Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, kod kojih nije prethodno
potvrđeno renalno vaskularno oboljenje, dolazi do povećanja vrijednosti
uree u krvi i serumskog kreatinina, uglavnom blagog i prolaznog
karaktera, kada se fosinopril primjenjuje istovremeno sa diuretikom.
Navedeni efekti češće se javljaju kod pacijenata sa prethodnim
oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze
fosinoprila.
Kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, gdje
funkcija bubrega zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron
sistema, primjena ACE inhibitora može da dovede do oligurije i/ili
progresivne azotemije, a rjeđe do akutne insuficijencije bubrega i/ili
smrti.
Anafilaktoidne reakcije tokom terapije desenzibilizacije
Kod dva pacijenta, koji su uzimali ACE inhibitor enalapril, tokom
podvrgavanja terapiji desenzibilizacije poslije uboda ose ili pčele,
zabilježene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, navedene reakcije izbjegnute su kada je privremeno prekinuta
primjena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak
desenzitizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom dijalize sa visokofluksnim
membranama/afereze lipoproteina
Anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima tokom hemodijalize sa visokofluksnim membranama, kao i
tokom afereze LDL (lipoproteina male gustine) sa dekstran sulfatom. Kod
navedenih pacijenata treba razmotriti primjenu drugih tipova membrana za
dijalizu ili drugih klasa ljekova.
Angioedem glave i vrata
Angioedem ekstremiteta, lica, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa
ili laringsa zabilježen je kod
pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ukoliko se jave navedeni
simptomi, terapija fosinoprilom treba da se prekine.
Veoma rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi usljed angioedema
povezanog sa edemom laringsa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom
jezika, glotisa ili laringsa najčešće dolazi do opstrukcije disajnih
puteva, naročito ukoliko su prethodno imali operaciju disajnih puteva. U
tom slučaju treba odmah početi sa primjenom hitne terapije, koja može da
podrazumijeva primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih
puteva. Pacijenta treba pažljivo pratiti dok ne dođe do kompletnog i
trajnog povlačenja simptoma.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem je veoma rijetko prijavljivan kod pacijenata na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti obično imaju bol u abdomenu (sa ili
bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranije pojave
angioedema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza
angioedema postavljena je pregledima CT skenerom ili ultrazvukom
abdomena, ili tokom operacije, ili su se simptomi povukli po prekidu
primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir
prilikom postavljanja dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima, a imaju bol u abdomenu.
Insuficijencija jetre
Veoma rijetko, ACE inhibitori su povezivani sa sindromom koji počinje
kao holestatska žutica ili hepatitis i napreduje do fulminantne nekroze
i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod
pacijenata koji su na terapiji fosinoprilom, a kod kojih dođe do pojave
žutice ili značajnog povećanja nivoa enzima jetre treba obustaviti
terapiju uz adekvatan medicinski nadzor.
Oštećena funkcija jetre:
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da se jave povećani
nivoi fosinoprila u plazmi. U jednoj studiji kod pacijenata sa
alkoholnom ili bilijarnom cirozom, ukupan klirens fosinoprilata bio je
smanjen, a plazma PIK vrijednost udvostručena.
Hiperkalijemija
Tokom liječenja ACE-inhibitorima, uključujući i fosinopril, kod nekih
pacijenata prijavljeni su povećani nivoi kalijuma u serumu. Rizik od
razvoja hiperkalijemije postoji kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom, dijabetes melitusom, kao i kod onih koji istovremeno
primaju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma, zamjene za so
koje sadrže kalijum ili druge ljekove koji izazivaju povećan nivo
kalijuma u serumu (npr. heparin).
Neutropenija/agranulocitoza
U rijetkim slučajevima opisana je pojava reverzibilne agranulocitoze i
depresije koštane srži tokom terapije ACE inhibitorima, češće kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom, naročito ukoliko je udružena sa
kolageno-vaskularnim oboljenjem, kao što je sistemski eritematozni lupus
ili skleroderma. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati krvnu sliku,
odnosno nivo bijelih krvnih ćelija.
Anestezija/hirurške intervencije
ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivni efekat anestetika i
analgetika. Ukoliko dođe do razvoja
hipotenzije kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom
zahvatu/anesteziji i istovremeno primaju ACE inhibitore, potrebno je
korigovati krvni pritisak intravenskim davanjem tečnosti.
Pedijatrijska primjena
Bezbjednost i efikasnost kod djece nisu potvrđeni.
Primjena kod starijih osoba
U kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali fosinopril
natrijum, nijesu primijećene razlike u efikasnosti i bezbjednosti između
starijih pacijenata (65 godina i stariji) i mlađih pacijenata; ipak ne
može se isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih osoba.
MJERE OPREZA
Kašalj
Kašalj je prijavljen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično je da
ovaj kašalj nije produktivan, da je uporan i da se povlači po prekidu
terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod osoba koje uzimaju
ACE inhibitore treba uzeti u obzir i kašalj izazvan terapijom ACE
inhibitorima.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj terapiji
antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti glikemijsku
kontrolu tokom prvog mjeseca primjene ACE inhibitora (vidjeti poglavlje
4.5).
Procjena funkcije bubrega prije terapije
Prilikom pregleda pacijenata sa hipertenzijom, potrebno je utvrditi
funkciju bubrega prije započinjanja terapije, kao i tokom terapije,
ukoliko je potrebno.
Dijaliza
U poglavlju 4.2 je navedeno više informacija o primjeni fosinoprila kod
pacijenata na hemodijalizi ili
peritonealnoj dijalizi.
Stenoza aorte, mitralna stenoza i hipertrofična kardiomiopatija
Kod teških oblika navedenih bolesti gdje pacijenti imaju fiksni minutni
volumen, fosinopril može da izazove značajan pad krvnog pritiska, jer
takvi pacijenti ne mogu da kompenzuju smanjenje perifernog otpora sa
povećanjem minutnog volumena srca.
Etnički faktori
ACE inhibitori izazivaju povišenu stopu angioedema kod pripadnika crne
rase, nego kod ostalih rasa. Kada se fosinopril primjenjuje kao
monoterapija u liječenju hipertenzije, pacijenti afro-karipskog
porijekla mogu da imaju smanjen terapijski odgovor.
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba primjenjivati tokom trudnoće. Osim kod
pacijentkinja kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra
ključnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge
antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći. Kada je trudnoća dijagnostikovana, potrebno je
odmah prekinuti sa primjenom ACE inhibitora i, ako je potrebno, započeti
terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim ljekovima (vidjeti
poglavlja 4.3 i 4.6).
Pomoćne supstance
Laktoza, monohidrat: Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju da koriste ovaj lijek.
Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet
Kada se primjenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu
oštećenja, pa čak i smrt fetusa.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Utvrđeno je da se kod istovremene primjene inhibitora angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE), blokatora receptora angiotenzina II (ARB)
ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalijemije i
oštećenja bubrežne funkcije (uključujući rizik od akutne bubrežne
insuficijencije). Prema tome, dvostruka blokada RAAS kombinacijom ACE
inhibitora, ARB ili aliskirena se ne preporučuje (vidjeti poglavlja 4.5
i 5.1).
Međutim, ukoliko se takva kombinacija smatra apsolutno neophodnom, može
se primjenjivati ali isključivo pod nadzorom specijaliste i bliskim i
čestim praćenjem funkcije bubrega, elektrolita u krvi i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i ARB ne treba kombinovati kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi
Istovremena primjena antacida (npr. aluminijum hidroksid, magnezijum
hidroksid i simetikon) može da umanji resorpciju fosinoprila. Zbog toga
antacide i lijek Fosinopril ZENTIVA treba uzimati u vremenskom razmaku
od najmanje 2 sata.
Nesteroidni antiinflamatorni (NSAI) ljekovi
NSAI ljekovi i acetilsalicilna kiselina u dozi većoj od 3 g dnevno mogu
da utiču na antihipertenzivni efekat. Ipak, istovremena primjena
fosinoprila i NSAI ljekova (uključujući i acetilsalicilnu kiselinu) nije
povezana sa povećanjem broja klinički značajnih neželjenih reakcija. Kao
i drugi ACE inhibitori, i fosinopril kod nekih pacijenata sa
kompromitovanom funkcijom bubrega može da dovede do daljeg pogoršanja
bubrežne funkcije, ukoliko se uzima istovremeno sa NSAI ljekovima.
Litijum
Opisano je da istovremena primjena litijuma može da dovede do
reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti.
Istovremenu primjenu fosinopril natrijuma i litijuma treba obaviti
pažljivo; preporučuje se često praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Inhibitori endogene sinteze prostaglandina
Prijavljeno je da indometacin može da umanji antihipertenzivni efekat
ACE inhibitora, posebno u slučaju hipertenzije sa smanjenim nivoom
renina. Drugi nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, npr. acetilsalicilna
kiselina, mogu da imaju sličan efekat.
Diuretici
Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni kod kojih je terapija
započeta u skorije vrijeme, kao i oni na ozbiljnoj restriktivnoj dijeti
po pitanju unosa soli ili na dijalizi, mogu povremeno da osjete nagli
pad krvnog pritiska, obično u toku prvog sata nakon primjene početne
doze fosinopril natrijuma.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena drugih antihipertenziva, kao što su beta-blokatori,
metildopa, antagonisti kalcijuma ili diuretika, mogu da utiču na
povećanje antihipertenzivnog efekta.
Imunosupresivi
Istovremena primjena fosinoprila i imunosupresiva (npr.azatioprin) može
da poveća rizik razvoja leukopenije.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Preparati kalijuma i diuretici koji štede kalijum
Fosinopril može da ublaži gubitak kalijuma koji prati primjenu tiazidnih
diuretika. Međutim, primjena diuretika koji štede kalijum (npr.
spironolakton, amilorid ili triamteren) ili suplemenata kalijuma mogu da
povećaju rizik od razvoja hiperkalijemije. Zbog toga je potreban oprez u
slučaju njihove istovremene primjene, kao i česta kontrola nivoa
kalijuma u serumu.
Podaci iz kliničkog ispitivanja su pokazali da je dvojna blokada
renin-angiotenzin-aldosteron-sistema (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu
ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na upotrebom jednog RAAS
agensa (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).
Ostali ljekovi:
Antidijabetici: Epidemiološkim studijama pokazano je da istovremena
upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici)
može da dovede do pojačanog dejstva navedenih ljekova na
smanjenje nivoa šećera u krvi, uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj
fenomen se češće javlja tokom prvih nedjelja kombinovane terapije i kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
U farmakokinetičkim studijama sa nifedipinom, propranololom,
cimetidinom, metoklopramidom ipropantelinom, bioraspoloživost
fosinoprilata je bila nepromijenjena tokom istovremene primjene
fosinoprila sa nekim od navedenih ljekova.
Tokom primjene fosinoprila u kombinaciju sa paracetamolom,
antihistaminicima, ljekovima za sniženje nivoa lipida ili estrogenom,
nisu zabilježeni klinički značajni neželjeni događaji.
Uticaj na laboratorijske testove: Fosinopril može da izazove pojavu
lažno niskih koncentracija digoksina u serumu ukoliko se one određuju
metodom resorpcije na aktivnom uglju. Zbog toga treba koristiti druge
setove na bazi antitijela. Terapiju fosinopril natrijumom treba
prekinuti na par dana prije testiranja paratiroidne funkcije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti poglavlje 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindikovana je
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci u vezi sa teratogenim rizikom nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni; ipak, mali
porast rizika nije moguće isključiti. Osim kod pacijentkinja kod kojih
se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne
terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se potvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti sa primjenom ACE
inhibitora i, ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim
antihipertenzivnim ljekovima.
Poznato je da primjena ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru
trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega,
oligohidramnion, kasna osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
poglavlje 5.3). Ukoliko tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće dođe
do izlaganja ACE inhibitorima, potrebno je obaviti ultrazvučni pregled
funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE
inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije
(vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da su podaci o primjeni fosinoprila tokom dojenja ograničeni,
primjena fosinoprila tokom dojenja se ne preporučuje i savjetuje se da
se pređe na neku drugu terapiju sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom
tokom dojenja, naročito kad se radi o novorođenčadi ili prevremeno
rođenim bebama.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako se ne očekuje da fosinopril direktno utiče na obavljanje ovih
radnji, on može da izazove neželjene reakcije kao što su vrtoglavica,
nesvjestica ili hipotenzija. Pacijenti treba da obrate pažnju na ove
reakcije prije upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod pacijenata liječenih fosinoprilom neželjena dejstva su uglavnom
blaga i prolazna.
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 i < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000 uključujući izolovane slučajeve
Nepoznata učestalost: (ne može se procijeniti na osnovu postojećih
podataka)
Infekcije i infestacije
često: infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, rinitis,
virusne infekcije;
nepoznata učestalost: pneumonija, laringitis, sinusitis,
traheobronhitis.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
nepoznata učestalost: eozinofilija, leukopenija, limfadenopatija,
neutropenija.
Poremećaji metabolizma i ishrane
nepoznata učestalost: smanjen apetit, poremećaj apetita, promjene
tjelesne mase, giht, hiperkalijemija.
Psihijatrijski poremećaji
često: promjene raspoloženja, poremećaj sna;
nepoznata učestalost: depresija, poremećaj ponašanja, konfuzija.
Poremećaji nervnog sistema
često: vrtoglavica, glavobolja, parestezija;
povremeno: sinkopa;
nepoznata učestalost: cerebralni infarkt, tranzitorni ishemijski napad,
cerebrovaskularni događaj, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaji
pamćenja, somnolencija.
Poremećaji na nivou oka
često: poremećaji oka, poremećaji vida.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
nepoznata učestalost: bol u uhu, tinitus, vertigo.
Kardiološki poremećaji
često: aritmija, palpitacije, angina pektoris;
nepoznata učestalost: tahikardija, kardio-respiratorni zastoj, infarkt
miokarda, srčani zastoj, poremećaji u sprovodnom sistemu srca.
Vaskularni poremećaji
često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija;
povremeno: šok;
nepoznata učestalost: naleti vrućine, hipertenzivna kriza, hemoragija,
periferna vaskularna bolest, hipertenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
često: kašalj, oboljenje sinusa;
nepoznata učestalost: dispnea, bronhospazam, pulmonalna kongestija,
disfonija, epistaksa, sinuzitis, pleuralni bol.
Gastrointestinalni poremećaji
često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija,
disgeuzija;
nepoznata učestalost: pankreatitis, otečenost jezika, disfagija,
konstipacija, suvoća usta, flatulencija, oralni poremećaji, abdominalna
distenzija.
Hepatobilijarni poremećaji
nepoznata učestalost: hepatitis.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
često: osip;
povremeno: angioedem;
nepoznata učestalost: hiperhidroza, ekhimoza, pruritus, dermatitis,
urtikarija.
Poremećaji misićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva
često: mišićno-skeletni bol, mialgija;
nepoznata učestalost: mišićna slabost, artritis.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
često: poremećaj mokrenja;
nepoznata učestalost: insuficijencija bubrega.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
često: seksualna disfunkcija;
nepoznata učestalost: poremećaji funkcije prostate.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
često: zamor, bol u grudima, edem, astenija;
nepoznata učestalost: periferni edem, bol, pireksija.
Ispitivanja
nepoznata učestalost: porast tjelesne mase, poremećaj rezultata testova
funkcije jetre.
U kliničkim ispitivanjima fosinoprila, učestalost neželjenih reakcija se
nije razlikovala između starijih (stariji od 65 godina) i mlađih
pacijenata.
Hipotenzija ili sinkopa su bili uzroci za prekid terapije kod 0,3%
pacijenata.
Kompleks simptoma koji se sastoji od kašlja, bronhospazma i eozinofije
primijećen je kod dva pacijenta liječena fosinoprilom.
Podaci o bezbjednosti primjene fosinoprila kod pedijatrijske populacije
su još uvijek ograničeni, ispitivana je samo kratkotrajna izloženost
lijeku. U randomizovanoj kliničkoj studiji, tokom duplo slijepe faze
ispitivanja u trajanju od 4 nedjelje, u kojoj je učestvovalo 253 djece i
adolescenata starosti od 6 do 16 godina, zabilježene su sljedeće
neželjene reakcije: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj
(3,6%), hiperkalijemija (3,6%), povišen nivo serumskog kreatinina (9,2%)
i povišen nivo serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za razliku od odraslih,
u ovom ispitivanju su prijavljeni povišeni nivoi kreatin kinaze
(uglavnom prolazni i bez kliničkih simptoma). Dugotrajni efekti
fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu proučavani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti hipotenzija, poremećaj
ravnoteže elektrolita i insuficijencija bubrega. Nakon predoziranja,
pacijente treba držati pod pažljivim nadzorom.
Terapijske mjere zavise od prirode i težine simptoma. Treba primijeniti
mjere koje sprječavaju resorpciju i ubrzavaju eliminaciju. Ukoliko dođe
do teške hipotenzije, pacijenta treba postaviti u „šok“ položaj (ležeći
sa podignutim nogama) i hitno primijeniti infuziju fiziološkog rastvora.
Treba razmotriti tretman angiotenzinom II.
Treba izbjegavati primjenu visokofluksnih poliakrilonitril membrana za
dijalizu. Serumske elektrolite i kreatinin treba često pratiti.
Plan terapije:
A. Aktivni ugalj: primijeniti kao smješu (240 ml vode/30 g uglja).
Uobičajena doza: 25 do 100 g kododraslih/adolescenata, 25 do 50 g kod
djece (1 do 12 godina), i 1g/kg kod djece mlađe od 1 godine.
B. Hipotenzija: primijeniti infuzijom 10 do 20 ml/kg izotonične
tečnosti, postaviti pacijenta u Trendelenburg položaj. Ukoliko se
hipotenzija nastavi, primijeniti dopamin (5 do 20 mcg/kg/min)
ilinoradrenalin (0,1 do 0,2 mcg/kg/min), titrirati do postizanja
željenog odgovora.
1. Angiotenzin infuzija u dozama od 8,5 do 18 mcg/min pokazala se
uspješnom u rješavanju hipotenzije kod pacijenata koji nijesu odgovorili
na nadoknadu tečnosti i infuzionu primjenu dopamina ili noradrenalina.
2. Nalokson se pokazao efikasnim kod nekih pacijenata sa hipotenzijom.
C. Angioedem: primijeniti antihistaminike i kortikosteroide. Pažljivo
kontrolisati disajne puteve i primijeniti kiseonik.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori
ATC kod: C09AA09
Mehanizam dejstva:
Fosinopril je prolijek (estar) dugodjelujućeg ACE inhibitora,
fosinoprilata. Nakon oralne primjene fosinopril se brzo i u potpunosti
metaboliše do aktivnog metabolita, fosinoprilata. Fosinopril sadrži
fosofornu grupu koja se specifično vezuje za aktivno mjesto
angiotenzin-konvertujućeg enzima, sprječavajući konverziju angiotenzina
I u angiotenzin II. Rezultat smanjenja nivoa angiotenzina II je
smanjenje vazokonstrikcije i smanjenje lučenja aldosterona, što može da
dovede do blagog porasta nivoa kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i
tečnosti.
ACE inhibitori takođe sprječavaju degradaciju moćnog vazodilatatora
bradikinina, što doprinosi
antihipertenzivnom efektu; fosinopril ima terapijsko djelovanje kod
hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom fosinopril ima povoljan
efekat, uglavnom, na osnovu supresije renin-angiotenzin-aldosteron
sistema; ACE inhibitori dovode do smanjenja prethodnog i naknadnog
opterećenja srca.
Kod hipertenzije, fosinopril smanjuje krvni pritisak u roku od jednog
sata, a maksimalni efekat postiže se nakon 3 do 6 sati. Primjenom
uobičajene dnevne doze antihipertenzivni efekat traje 24 sata.
Primjena fosinoprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi od smanjenja
krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju. Ortostatska
hipotenzija i tahikardija su rijetke, ali se mogu javiti kod pacijenata
sa smanjenom količinom soli ili hipovolemijom. Smanjenje krvnog pritiska
može da bude progresivno i može biti potrebno nekoliko doza da bi se
postigao terapijski odgovor.
Fosinopril i tiazidni diuretici imaju aditivan efekat.
Fosinopril poboljšava simptome srčane insuficijencije, povećava
toleranciju fizičkog napora, smanjuje težinu i učestalost
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Smanjenje krvnog pritiska primjenom niskih (0,1 mg/kg), srednjih (0,3
mg/kg) i visokih (0,6mg/kg) ciljnih doza fosinoprila jednom dnevno
proučavano je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj kliničkoj studiji u
kojoj je učestvovalo 252 djece i adolescenata između 6 i 16 godina sa
hipertenzijom ili povišenim krvnim pritiskom. Po završetku
četvoronedjeljnog tretmana, srednja vrijednost smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u odnosu na početnu vrijednost bila je slična kod
primjene niskih, srednjih i visokih doza fosinoprila. Nije dokazan
dozno-zavistan odgovor primjenom ove tri doze. Optimalna doza kod djece
bilo kog uzrasta nije utvrđena. Ne postoji adekvatna doza za djecu
tjelesne mase ispod 50 kg.
Upotreba kombinacije inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima
(ACE), sa blokatorima receptora angiotenzina II (ARB II) je ispitana u
dvije velike randomizovane kontrolisane studije ONTARGET (Ongoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne bolesti ili cerebrovaskularnu bolest sa ili bez
dijabetesa tipa 2 koji imaju oštećenja ciljnih organa. Studija NEPHRON
VA-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Studije nisu pokazale značajno pozitivno dejstvo, u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i/ili kardiovaskularne
smrtnosti, ali je uočen povećani rizik za pojavu hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i/ili hipotenzije.
Ovi rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s
obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih svojstva.
ACE inhibitore i ARB zato ne bi trebalo istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE studija (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena na standardnu terapiju sa ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je prekinuta prije vremena
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi aliskiren nego u placebo grupi; Ista
neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva, kao što su
hiperkalijemija, hipotenzije i insuficijencija bubrega prijavljeni su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, prosječan stepen resorpcije fosinoprila je 30% do
40%. Na resorpciju fosinoprila ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu, ali ipak brzina resorpcije može biti
smanjena. Nezavisno od doze, maksimalna koncentracija (C_(max)) se
postiže za oko 3 sata. Nakon ponovljenih ili pojedinačnih doza
farmakokinetički parametri (C_(max), PIK) direktno su proporcionalni
unijetoj dozi fosinoprila.
Distribucija
Fosinoprilat se vezuje za proteine plazme u visokom procentu (> 95%);
vezivanje za ćelijske komponente krvi je zanemarljivo.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene, fosinopril se eliminiše i putem jetre i
putem bubrega. Kod pacijenata sahipertenzijom, sa normalnom funkcijom
jetre i bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila,
poluvrijeme eliminacije je iznosilo prosječno 11,5 sati, dok je kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom iznosilo 14 sati.
Posebne grupe pacijenta
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 80
mL/min/ 1,73 m2), ukupni klirensfosinoprilata je približno jednak
polovini klirensa zabilježenog kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, dok nisu primijećene značajne promjene u resorpciji,
bioraspoloživosti i vezivanju za proteine plazme. Klirens fosinoprilata
ne varira u odnosu na stepen insuficijencije bubrega; smanjenje
eliminacije putem bubrega se kompenzuje povećanjem eliminacije
hepato-bilijarnim putem. Neznatno povećanje PIK (manje od dupliranih
normalnih vrijednosti) primijećeno je kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom bubrega, uključujući terminalnu fazu insuficijencije
bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min/ 1,73 m2).
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (alkoholizam ili bilijarna
ciroza), hidroliza fosinoprila se ne smanjuje znatno, premda može biti
usporena; ukupni klirens fosinoprilata je skoro jednak polovini klirensa
zabilježenog kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
Ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni kod djece i adolescenata
dobijeni su u farmakokinetičkoj studiji primjenom pojedinačne doze kod
19-oro djece uzrasta od 6 do 16 godina, koja su primala 0,3 mg/kg
rastvora fosinoprila.
Cilj je bio da se pokaže da su vrijednosti PIK i C_(max) fosinoprilata
(aktivnog oblika fosinoprila) kod djece i adolescenata, starosti 6-16
godina, slične onima kod odraslih koji su primali rastvor sa 20 mg
fosinoprila.
Poluvrijeme eliminacije fosinoprilata bilo je 11-13 sati i bilo je
približno isto u svim etapama ispitivanja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama pokazuju profil toksičnosti koji je odraz
pojačanih farmakoloških efekata fosinoprila. U studijama sprovedenim na
glodarima nije potvrđena karcinogenost. Mutageni potencijal nije
potvrđen u sprovedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza, monohidrat;
kroskarmeloza natrijum;
skrob, kukuruzni, preželatinizirani;
celuloza, mikrokristalna;
glicerol dibehenat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Blistere čuvati u originalnom pakovanju, zaštićene od svjetlosti i
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (Al/PVC/PA/Al), 3x10 tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 10mg, 3x10 tableta: 2030/15/80 - 1687
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 20mg, 3x10 tableta: 2030/15/81 - 1688
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 10mg, 3x10 tableta: 12.02.2015. godina
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 20mg, 3x10 tableta: 12.02.2015. godina
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| FOSINOPRIL ZENTIVA^(®) |
| |
| 10 mg, tableta, blister, 3x10 kom. |
| |
| 20 mg, tableta, blister, 3x10 kom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Actavis ehf |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Reykjavikurvegur 78,220 Hafnarfjordur, Island |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Fosinopril ZENTIVA^(®), tablete
INN: fosinopril natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži 10 mg fosinopril natrijuma
1 tableta sadrži 20 mg fosinopril natrijuma
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Fosinopril ZENTIVA 10 mg tablete:
Okrugle, bijele do prljavo bijele, ravne, neobložene tablete sa
utisnutom oznakom “FL 10”, prečnika 8 mm.
Fosinopril ZENTIVA 20 mg tablete:
Okrugle, bijele do prljavo bijele, ravne, neobložene tablete sa
utisnutom oznakom “FL 20”, prečnika 8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Lijek Fosinopril ZENTIVA je indikovan za terapiju hipertenzije, kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Antihipertenzivno djelovanje lijeka Fosinopril ZENTIVA i istovremeno
primijenjenih diuretika uglavnom je aditivno.
Srčana insuficijencija
Fosinopril ZENTIVA je indikovan za terapiju srčane insuficijencije u
kombinaciji sa diureticima koji ne štede kalijum i, ukoliko je potrebno,
preparatima digitalisa (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Kod
takvih pacijenata fosinopril poboljšava simptome i toleranciju fizičkog
napora, umanjuje ozbiljnost srčane insuficijencije i smanjuje učestalost
hospitalizacija usljed srčane insuficijencije.
4.2. Doziranje i način primjene
Način upotrebe
Oralna upotreba.
Doziranje
Pacijenti sa hipertenzijom koji ne primjenjuju diuretike
Dozni interval je 10 - 40 mg dnevno, primijenjen u pojedinačnoj dozi,
bez obzira na obroke. Uobičajena početna doza je 10 mg dnevno. Doziranje
može da se prilagodi nakon 4 nedjelje, u zavisnosti od postignutog
sniženja krvnog pritiska. Dozama većim od 40 mg ne postiže se dodatno
sniženje krvnog pritiska. Ukoliko
adekvatna kontrola krvnog pritiska ne može da se postigne samo primjenom
lijeka Fosinopril ZENTIVA, u terapiju može da se uključi diuretik.
Pacijenti sa hipertenzijom koji istovremeno primjenjuju diuretike
(vidjeti poglavlja 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1)
U cilju smanjenja rizika od prekomjernog sniženja krvnog pritiska,
preporučuje se prekid terapije diureticima nekoliko dana prije
započinjanja terapije lijekom Fosinopril ZENTIVA. Ukoliko se nakon
perioda od 4 nedjelje ocijeni da krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan, terapija diureticima može da se nastavi. Ukoliko nije
moguće da se diuretik isključi iz terapije, treba primijeniti početnu
dozu lijeka Fosinopril ZENTIVA od 10 mg, uz pažljiv medicinski nadzor
tokom nekoliko sati, do stabilizacije krvnog pritiska. Uprkos značajnom
sniženju krvnog pritiska kod pacijenata koji su na terapiji diureticima,
prosječna moždana cirkulacija održava se u periodu od 4 - 24 sata nakon
primjene
fosinoprila.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Terapiju treba započeti
pod medicinskim nadzorom. Ukoliko pacijenti dobro podnose početnu dozu,
ona se može postepeno povećati i do 40 mg jednom dnevno. Može doći do
pojave hipotenzije nakon primjene početne doze lijeka Fosinopril
ZENTIVA, ali to ne isključuje dalje pažljivo titriranje doze lijeka koje
se obavlja nakon uspješno uspostavljene kontrole hipotenzije. Kada je
potrebno, Fosinopril ZENTIVA se primjenjuje u kombinaciji sa diureticima
i preparatima digitalisa.
Srčana insuficijencija - pacijenti sa povećanim rizikom
Započinjanje terapije lijekom Fosinopril ZENTIVA u bolničkim uslovima
preporučuje se kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA
IV) i kod onih sa posebnim rizikom od hipotenzije nakon prve doze, kao
što su pacijenti koji primjenjuju više diuretika ili visoke doze
diuretika (npr. više od 80 mg furosemida), pacijenti sa hipovolemijom,
hiponatrijemijom (natrijum u serumu < 130 meq/l), prethodnom
hipotenzijom (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg), pacijenti sa
nestabilnom srčanom insuficijencijom i pacijenti koji uzimaju visoke
doze vazodilatatora.
Doziranje kod djece i adolescenata
Ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj starosnoj grupi. Klinička
iskustva o primjeni fosinoprila kod djece sa hipertenzijom starije od 6
godina su ograničena (vidjeti poglavlja 5.1, 5.2, 4.8). Nije utvrđena
optimalna doza kod djece bilo kog uzrasta. Ne postoji odgovarajuća doza
lijeka kod djece tjelesne mase ispod 50 kg.
Doziranje kod starijih osoba
Kod starijih pacijenata sa klinički normalnom renalnom i hepatičkom
funkcijom nije potrebno prilagođavanje doze, s obzirom na to da nije
utvrđeno da se kod njih farmakokinetički parametri ili antihipertenzivni
efekat fosinoprilata razlikuju u odnosu na mlađe pacijente.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Terapiju treba započeti dozom od 10 mg dnevno. Iako brzina hidrolize
može biti smanjena, stepen hidrolize nije umanjen kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. U ovoj grupi pacijenata, ima pokazatelja
smanjenog hepatičkog klirensa fosinoprilata sa kompenzatornim povećanjem
renalne ekskrecije.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Terapiju treba započeti dozom od 10 mg. U zavisnosti od kliničkog
odgovora, doza može da se poveća do postizanja željenog terapijskog
odgovora.
Resorpcija, bioraspoloživost, vezivanje za proteine, biotransformacija i
metabolizam uglavnom nisu promijenjeni kod pacijenata sa oslabljenom
renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom,
klirens fosinoprilata je oko 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom
renalnom funkcijom. Ipak, s obzirom da hepatobilijarna eliminacija
kompenzuje bar dio umanjene renalne funkcije, ukupan klirens
fosinoprilata uglavnom nije promijenjen u širokom opsegu stepena renalne
insuficijencije (klirens kreatinina od manje od 10 do 80 ml/min/1,73 m2,
uključujući i krajnji stepen renalne insuficijencije).
Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu efikasne u uklanjanju
fosinoprilata. Peritonealni klirens nije značajan i kreće se u opsegu od
0,07 do 0,23 ml u minutu. Slično je i kod hemodijalize, gdje se za
četiri sata izbaci samo oko 1,5% primijenjene doze. Klirens
fosinoprilata putem hemodijalize i peritonealne dijalize iznosi 2%
odnosno 7%, u odnosu na klirens uree. Stoga nije potrebno prilagođavanje
doze kako bi se korigovao gubitak lijeka navedenim procedurama.
Fosinopril nije odobren za primjenu kod akutnog infarkta miokarda.
4.3. Kontraindikacije
- poznata preosjetljivost na fosinopril ili neki od pomoćnih sastojaka
lijeka;
- ranija pojava angioneurotskog edema;
- stenoza renalne arterije (bilateralna ili unilateralna na jednom
bubregu);
- kardiogeni šok;
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti poglavlja 4.4 i 4.6.)
- istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa dijabetes melitusom ili umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/ min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
UPOZORENJA
Hipotenzija
Primjena fosinopril natrijuma rjeđe je povezana sa pojavom hipotenzije
kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE
inhibitora, simptomatska hipotenzija češće se javlja kod pacijenata sa
gubitkom elektrolita/tečnosti, kao što su pacijenti na intenzivnoj
terapiji diureticima sa ili bez restrikcije unosa soli ili pacijenti na
renalnoj dijalizi. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se
koriguje prije započinjanja terapije fosinoprilom. Prolazni hipotenzivni
odgovor ne predstavlja kontraindikaciju za dalju primjenu fosinoprila,
koji može da se primjenjuje bez problema nakon što se nadoknadi gubitak
elektrolita i/ili tečnosti.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom sa ili bez
bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu prekomjernu
hipotenziju, koja može da dovede do oligurije ili azotermije, a rjeđe i
do akutne insuficijencije bubrega i smrti. Kod ovih pacijenata terapija
fosinopril natrijumom započinje se pod strogim nadzorom ljekara;
pacijent se prati tokom najmanje 2 nedjelje od početka terapije, kao i
pri svakom povećanju doze fosinoprila ili diuretika.
Treba razmotriti smanjenje doze diuretika kod pacijenata sa normalnim
ili sniženim krvnim pritiskom koji su intenzivno liječeni diureticima
ili koji imaju hiponatrijemiju.
Hipotenzija sama po sebi nije razlog za prekid primjene fosinoprila.
Sniženje krvnog pritiska najizraženije je u ranoj fazi terapije;
stabilizuje se tokom naredne 1 – 2 nedjelje, i obično se vraća na nivo
kao prije liječenja bez smanjenja terapijske efikasnosti lijeka.
Oslabljena funkcija bubrega
Tokom primjene ACE inhibitora kod hipertenzivnih pacijenata sa stenozom
renalne arterije na jednom ili oba bubrega može doći do povećanja
vrijednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, koja su najčešće
reverzibilna. Kod navedenih pacijenata potrebno je pratiti bubrežnu
funkciju tokom prvih par nedjelja terapije.
Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, kod kojih nije prethodno
potvrđeno renalno vaskularno oboljenje, dolazi do povećanja vrijednosti
uree u krvi i serumskog kreatinina, uglavnom blagog i prolaznog
karaktera, kada se fosinopril primjenjuje istovremeno sa diuretikom.
Navedeni efekti češće se javljaju kod pacijenata sa prethodnim
oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze
fosinoprila.
Kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, gdje
funkcija bubrega zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron
sistema, primjena ACE inhibitora može da dovede do oligurije i/ili
progresivne azotemije, a rjeđe do akutne insuficijencije bubrega i/ili
smrti.
Anafilaktoidne reakcije tokom terapije desenzibilizacije
Kod dva pacijenta, koji su uzimali ACE inhibitor enalapril, tokom
podvrgavanja terapiji desenzibilizacije poslije uboda ose ili pčele,
zabilježene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, navedene reakcije izbjegnute su kada je privremeno prekinuta
primjena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak
desenzitizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom dijalize sa visokofluksnim
membranama/afereze lipoproteina
Anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima tokom hemodijalize sa visokofluksnim membranama, kao i
tokom afereze LDL (lipoproteina male gustine) sa dekstran sulfatom. Kod
navedenih pacijenata treba razmotriti primjenu drugih tipova membrana za
dijalizu ili drugih klasa ljekova.
Angioedem glave i vrata
Angioedem ekstremiteta, lica, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa
ili laringsa zabilježen je kod
pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ukoliko se jave navedeni
simptomi, terapija fosinoprilom treba da se prekine.
Veoma rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi usljed angioedema
povezanog sa edemom laringsa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom
jezika, glotisa ili laringsa najčešće dolazi do opstrukcije disajnih
puteva, naročito ukoliko su prethodno imali operaciju disajnih puteva. U
tom slučaju treba odmah početi sa primjenom hitne terapije, koja može da
podrazumijeva primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih
puteva. Pacijenta treba pažljivo pratiti dok ne dođe do kompletnog i
trajnog povlačenja simptoma.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem je veoma rijetko prijavljivan kod pacijenata na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti obično imaju bol u abdomenu (sa ili
bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranije pojave
angioedema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza
angioedema postavljena je pregledima CT skenerom ili ultrazvukom
abdomena, ili tokom operacije, ili su se simptomi povukli po prekidu
primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir
prilikom postavljanja dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima, a imaju bol u abdomenu.
Insuficijencija jetre
Veoma rijetko, ACE inhibitori su povezivani sa sindromom koji počinje
kao holestatska žutica ili hepatitis i napreduje do fulminantne nekroze
i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod
pacijenata koji su na terapiji fosinoprilom, a kod kojih dođe do pojave
žutice ili značajnog povećanja nivoa enzima jetre treba obustaviti
terapiju uz adekvatan medicinski nadzor.
Oštećena funkcija jetre:
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da se jave povećani
nivoi fosinoprila u plazmi. U jednoj studiji kod pacijenata sa
alkoholnom ili bilijarnom cirozom, ukupan klirens fosinoprilata bio je
smanjen, a plazma PIK vrijednost udvostručena.
Hiperkalijemija
Tokom liječenja ACE-inhibitorima, uključujući i fosinopril, kod nekih
pacijenata prijavljeni su povećani nivoi kalijuma u serumu. Rizik od
razvoja hiperkalijemije postoji kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom, dijabetes melitusom, kao i kod onih koji istovremeno
primaju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma, zamjene za so
koje sadrže kalijum ili druge ljekove koji izazivaju povećan nivo
kalijuma u serumu (npr. heparin).
Neutropenija/agranulocitoza
U rijetkim slučajevima opisana je pojava reverzibilne agranulocitoze i
depresije koštane srži tokom terapije ACE inhibitorima, češće kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom, naročito ukoliko je udružena sa
kolageno-vaskularnim oboljenjem, kao što je sistemski eritematozni lupus
ili skleroderma. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati krvnu sliku,
odnosno nivo bijelih krvnih ćelija.
Anestezija/hirurške intervencije
ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivni efekat anestetika i
analgetika. Ukoliko dođe do razvoja
hipotenzije kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom
zahvatu/anesteziji i istovremeno primaju ACE inhibitore, potrebno je
korigovati krvni pritisak intravenskim davanjem tečnosti.
Pedijatrijska primjena
Bezbjednost i efikasnost kod djece nisu potvrđeni.
Primjena kod starijih osoba
U kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali fosinopril
natrijum, nijesu primijećene razlike u efikasnosti i bezbjednosti između
starijih pacijenata (65 godina i stariji) i mlađih pacijenata; ipak ne
može se isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih osoba.
MJERE OPREZA
Kašalj
Kašalj je prijavljen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično je da
ovaj kašalj nije produktivan, da je uporan i da se povlači po prekidu
terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod osoba koje uzimaju
ACE inhibitore treba uzeti u obzir i kašalj izazvan terapijom ACE
inhibitorima.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj terapiji
antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti glikemijsku
kontrolu tokom prvog mjeseca primjene ACE inhibitora (vidjeti poglavlje
4.5).
Procjena funkcije bubrega prije terapije
Prilikom pregleda pacijenata sa hipertenzijom, potrebno je utvrditi
funkciju bubrega prije započinjanja terapije, kao i tokom terapije,
ukoliko je potrebno.
Dijaliza
U poglavlju 4.2 je navedeno više informacija o primjeni fosinoprila kod
pacijenata na hemodijalizi ili
peritonealnoj dijalizi.
Stenoza aorte, mitralna stenoza i hipertrofična kardiomiopatija
Kod teških oblika navedenih bolesti gdje pacijenti imaju fiksni minutni
volumen, fosinopril može da izazove značajan pad krvnog pritiska, jer
takvi pacijenti ne mogu da kompenzuju smanjenje perifernog otpora sa
povećanjem minutnog volumena srca.
Etnički faktori
ACE inhibitori izazivaju povišenu stopu angioedema kod pripadnika crne
rase, nego kod ostalih rasa. Kada se fosinopril primjenjuje kao
monoterapija u liječenju hipertenzije, pacijenti afro-karipskog
porijekla mogu da imaju smanjen terapijski odgovor.
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba primjenjivati tokom trudnoće. Osim kod
pacijentkinja kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra
ključnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge
antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći. Kada je trudnoća dijagnostikovana, potrebno je
odmah prekinuti sa primjenom ACE inhibitora i, ako je potrebno, započeti
terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim ljekovima (vidjeti
poglavlja 4.3 i 4.6).
Pomoćne supstance
Laktoza, monohidrat: Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju da koriste ovaj lijek.
Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet
Kada se primjenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu
oštećenja, pa čak i smrt fetusa.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Utvrđeno je da se kod istovremene primjene inhibitora angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE), blokatora receptora angiotenzina II (ARB)
ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalijemije i
oštećenja bubrežne funkcije (uključujući rizik od akutne bubrežne
insuficijencije). Prema tome, dvostruka blokada RAAS kombinacijom ACE
inhibitora, ARB ili aliskirena se ne preporučuje (vidjeti poglavlja 4.5
i 5.1).
Međutim, ukoliko se takva kombinacija smatra apsolutno neophodnom, može
se primjenjivati ali isključivo pod nadzorom specijaliste i bliskim i
čestim praćenjem funkcije bubrega, elektrolita u krvi i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i ARB ne treba kombinovati kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi
Istovremena primjena antacida (npr. aluminijum hidroksid, magnezijum
hidroksid i simetikon) može da umanji resorpciju fosinoprila. Zbog toga
antacide i lijek Fosinopril ZENTIVA treba uzimati u vremenskom razmaku
od najmanje 2 sata.
Nesteroidni antiinflamatorni (NSAI) ljekovi
NSAI ljekovi i acetilsalicilna kiselina u dozi većoj od 3 g dnevno mogu
da utiču na antihipertenzivni efekat. Ipak, istovremena primjena
fosinoprila i NSAI ljekova (uključujući i acetilsalicilnu kiselinu) nije
povezana sa povećanjem broja klinički značajnih neželjenih reakcija. Kao
i drugi ACE inhibitori, i fosinopril kod nekih pacijenata sa
kompromitovanom funkcijom bubrega može da dovede do daljeg pogoršanja
bubrežne funkcije, ukoliko se uzima istovremeno sa NSAI ljekovima.
Litijum
Opisano je da istovremena primjena litijuma može da dovede do
reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti.
Istovremenu primjenu fosinopril natrijuma i litijuma treba obaviti
pažljivo; preporučuje se često praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Inhibitori endogene sinteze prostaglandina
Prijavljeno je da indometacin može da umanji antihipertenzivni efekat
ACE inhibitora, posebno u slučaju hipertenzije sa smanjenim nivoom
renina. Drugi nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, npr. acetilsalicilna
kiselina, mogu da imaju sličan efekat.
Diuretici
Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni kod kojih je terapija
započeta u skorije vrijeme, kao i oni na ozbiljnoj restriktivnoj dijeti
po pitanju unosa soli ili na dijalizi, mogu povremeno da osjete nagli
pad krvnog pritiska, obično u toku prvog sata nakon primjene početne
doze fosinopril natrijuma.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena drugih antihipertenziva, kao što su beta-blokatori,
metildopa, antagonisti kalcijuma ili diuretika, mogu da utiču na
povećanje antihipertenzivnog efekta.
Imunosupresivi
Istovremena primjena fosinoprila i imunosupresiva (npr.azatioprin) može
da poveća rizik razvoja leukopenije.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Preparati kalijuma i diuretici koji štede kalijum
Fosinopril može da ublaži gubitak kalijuma koji prati primjenu tiazidnih
diuretika. Međutim, primjena diuretika koji štede kalijum (npr.
spironolakton, amilorid ili triamteren) ili suplemenata kalijuma mogu da
povećaju rizik od razvoja hiperkalijemije. Zbog toga je potreban oprez u
slučaju njihove istovremene primjene, kao i česta kontrola nivoa
kalijuma u serumu.
Podaci iz kliničkog ispitivanja su pokazali da je dvojna blokada
renin-angiotenzin-aldosteron-sistema (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu
ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na upotrebom jednog RAAS
agensa (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).
Ostali ljekovi:
Antidijabetici: Epidemiološkim studijama pokazano je da istovremena
upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici)
može da dovede do pojačanog dejstva navedenih ljekova na
smanjenje nivoa šećera u krvi, uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj
fenomen se češće javlja tokom prvih nedjelja kombinovane terapije i kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
U farmakokinetičkim studijama sa nifedipinom, propranololom,
cimetidinom, metoklopramidom ipropantelinom, bioraspoloživost
fosinoprilata je bila nepromijenjena tokom istovremene primjene
fosinoprila sa nekim od navedenih ljekova.
Tokom primjene fosinoprila u kombinaciju sa paracetamolom,
antihistaminicima, ljekovima za sniženje nivoa lipida ili estrogenom,
nisu zabilježeni klinički značajni neželjeni događaji.
Uticaj na laboratorijske testove: Fosinopril može da izazove pojavu
lažno niskih koncentracija digoksina u serumu ukoliko se one određuju
metodom resorpcije na aktivnom uglju. Zbog toga treba koristiti druge
setove na bazi antitijela. Terapiju fosinopril natrijumom treba
prekinuti na par dana prije testiranja paratiroidne funkcije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti poglavlje 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindikovana je
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci u vezi sa teratogenim rizikom nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni; ipak, mali
porast rizika nije moguće isključiti. Osim kod pacijentkinja kod kojih
se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne
terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se potvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti sa primjenom ACE
inhibitora i, ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim
antihipertenzivnim ljekovima.
Poznato je da primjena ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru
trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega,
oligohidramnion, kasna osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
poglavlje 5.3). Ukoliko tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće dođe
do izlaganja ACE inhibitorima, potrebno je obaviti ultrazvučni pregled
funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE
inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije
(vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da su podaci o primjeni fosinoprila tokom dojenja ograničeni,
primjena fosinoprila tokom dojenja se ne preporučuje i savjetuje se da
se pređe na neku drugu terapiju sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom
tokom dojenja, naročito kad se radi o novorođenčadi ili prevremeno
rođenim bebama.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Iako se ne očekuje da fosinopril direktno utiče na obavljanje ovih
radnji, on može da izazove neželjene reakcije kao što su vrtoglavica,
nesvjestica ili hipotenzija. Pacijenti treba da obrate pažnju na ove
reakcije prije upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod pacijenata liječenih fosinoprilom neželjena dejstva su uglavnom
blaga i prolazna.
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 i < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000 uključujući izolovane slučajeve
Nepoznata učestalost: (ne može se procijeniti na osnovu postojećih
podataka)
Infekcije i infestacije
često: infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, rinitis,
virusne infekcije;
nepoznata učestalost: pneumonija, laringitis, sinusitis,
traheobronhitis.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
nepoznata učestalost: eozinofilija, leukopenija, limfadenopatija,
neutropenija.
Poremećaji metabolizma i ishrane
nepoznata učestalost: smanjen apetit, poremećaj apetita, promjene
tjelesne mase, giht, hiperkalijemija.
Psihijatrijski poremećaji
često: promjene raspoloženja, poremećaj sna;
nepoznata učestalost: depresija, poremećaj ponašanja, konfuzija.
Poremećaji nervnog sistema
često: vrtoglavica, glavobolja, parestezija;
povremeno: sinkopa;
nepoznata učestalost: cerebralni infarkt, tranzitorni ishemijski napad,
cerebrovaskularni događaj, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaji
pamćenja, somnolencija.
Poremećaji na nivou oka
često: poremećaji oka, poremećaji vida.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
nepoznata učestalost: bol u uhu, tinitus, vertigo.
Kardiološki poremećaji
često: aritmija, palpitacije, angina pektoris;
nepoznata učestalost: tahikardija, kardio-respiratorni zastoj, infarkt
miokarda, srčani zastoj, poremećaji u sprovodnom sistemu srca.
Vaskularni poremećaji
često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija;
povremeno: šok;
nepoznata učestalost: naleti vrućine, hipertenzivna kriza, hemoragija,
periferna vaskularna bolest, hipertenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
često: kašalj, oboljenje sinusa;
nepoznata učestalost: dispnea, bronhospazam, pulmonalna kongestija,
disfonija, epistaksa, sinuzitis, pleuralni bol.
Gastrointestinalni poremećaji
često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija,
disgeuzija;
nepoznata učestalost: pankreatitis, otečenost jezika, disfagija,
konstipacija, suvoća usta, flatulencija, oralni poremećaji, abdominalna
distenzija.
Hepatobilijarni poremećaji
nepoznata učestalost: hepatitis.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
često: osip;
povremeno: angioedem;
nepoznata učestalost: hiperhidroza, ekhimoza, pruritus, dermatitis,
urtikarija.
Poremećaji misićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva
često: mišićno-skeletni bol, mialgija;
nepoznata učestalost: mišićna slabost, artritis.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
često: poremećaj mokrenja;
nepoznata učestalost: insuficijencija bubrega.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
često: seksualna disfunkcija;
nepoznata učestalost: poremećaji funkcije prostate.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
često: zamor, bol u grudima, edem, astenija;
nepoznata učestalost: periferni edem, bol, pireksija.
Ispitivanja
nepoznata učestalost: porast tjelesne mase, poremećaj rezultata testova
funkcije jetre.
U kliničkim ispitivanjima fosinoprila, učestalost neželjenih reakcija se
nije razlikovala između starijih (stariji od 65 godina) i mlađih
pacijenata.
Hipotenzija ili sinkopa su bili uzroci za prekid terapije kod 0,3%
pacijenata.
Kompleks simptoma koji se sastoji od kašlja, bronhospazma i eozinofije
primijećen je kod dva pacijenta liječena fosinoprilom.
Podaci o bezbjednosti primjene fosinoprila kod pedijatrijske populacije
su još uvijek ograničeni, ispitivana je samo kratkotrajna izloženost
lijeku. U randomizovanoj kliničkoj studiji, tokom duplo slijepe faze
ispitivanja u trajanju od 4 nedjelje, u kojoj je učestvovalo 253 djece i
adolescenata starosti od 6 do 16 godina, zabilježene su sljedeće
neželjene reakcije: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj
(3,6%), hiperkalijemija (3,6%), povišen nivo serumskog kreatinina (9,2%)
i povišen nivo serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za razliku od odraslih,
u ovom ispitivanju su prijavljeni povišeni nivoi kreatin kinaze
(uglavnom prolazni i bez kliničkih simptoma). Dugotrajni efekti
fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu proučavani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti hipotenzija, poremećaj
ravnoteže elektrolita i insuficijencija bubrega. Nakon predoziranja,
pacijente treba držati pod pažljivim nadzorom.
Terapijske mjere zavise od prirode i težine simptoma. Treba primijeniti
mjere koje sprječavaju resorpciju i ubrzavaju eliminaciju. Ukoliko dođe
do teške hipotenzije, pacijenta treba postaviti u „šok“ položaj (ležeći
sa podignutim nogama) i hitno primijeniti infuziju fiziološkog rastvora.
Treba razmotriti tretman angiotenzinom II.
Treba izbjegavati primjenu visokofluksnih poliakrilonitril membrana za
dijalizu. Serumske elektrolite i kreatinin treba često pratiti.
Plan terapije:
A. Aktivni ugalj: primijeniti kao smješu (240 ml vode/30 g uglja).
Uobičajena doza: 25 do 100 g kododraslih/adolescenata, 25 do 50 g kod
djece (1 do 12 godina), i 1g/kg kod djece mlađe od 1 godine.
B. Hipotenzija: primijeniti infuzijom 10 do 20 ml/kg izotonične
tečnosti, postaviti pacijenta u Trendelenburg položaj. Ukoliko se
hipotenzija nastavi, primijeniti dopamin (5 do 20 mcg/kg/min)
ilinoradrenalin (0,1 do 0,2 mcg/kg/min), titrirati do postizanja
željenog odgovora.
1. Angiotenzin infuzija u dozama od 8,5 do 18 mcg/min pokazala se
uspješnom u rješavanju hipotenzije kod pacijenata koji nijesu odgovorili
na nadoknadu tečnosti i infuzionu primjenu dopamina ili noradrenalina.
2. Nalokson se pokazao efikasnim kod nekih pacijenata sa hipotenzijom.
C. Angioedem: primijeniti antihistaminike i kortikosteroide. Pažljivo
kontrolisati disajne puteve i primijeniti kiseonik.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori
ATC kod: C09AA09
Mehanizam dejstva:
Fosinopril je prolijek (estar) dugodjelujućeg ACE inhibitora,
fosinoprilata. Nakon oralne primjene fosinopril se brzo i u potpunosti
metaboliše do aktivnog metabolita, fosinoprilata. Fosinopril sadrži
fosofornu grupu koja se specifično vezuje za aktivno mjesto
angiotenzin-konvertujućeg enzima, sprječavajući konverziju angiotenzina
I u angiotenzin II. Rezultat smanjenja nivoa angiotenzina II je
smanjenje vazokonstrikcije i smanjenje lučenja aldosterona, što može da
dovede do blagog porasta nivoa kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i
tečnosti.
ACE inhibitori takođe sprječavaju degradaciju moćnog vazodilatatora
bradikinina, što doprinosi
antihipertenzivnom efektu; fosinopril ima terapijsko djelovanje kod
hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom fosinopril ima povoljan
efekat, uglavnom, na osnovu supresije renin-angiotenzin-aldosteron
sistema; ACE inhibitori dovode do smanjenja prethodnog i naknadnog
opterećenja srca.
Kod hipertenzije, fosinopril smanjuje krvni pritisak u roku od jednog
sata, a maksimalni efekat postiže se nakon 3 do 6 sati. Primjenom
uobičajene dnevne doze antihipertenzivni efekat traje 24 sata.
Primjena fosinoprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi od smanjenja
krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju. Ortostatska
hipotenzija i tahikardija su rijetke, ali se mogu javiti kod pacijenata
sa smanjenom količinom soli ili hipovolemijom. Smanjenje krvnog pritiska
može da bude progresivno i može biti potrebno nekoliko doza da bi se
postigao terapijski odgovor.
Fosinopril i tiazidni diuretici imaju aditivan efekat.
Fosinopril poboljšava simptome srčane insuficijencije, povećava
toleranciju fizičkog napora, smanjuje težinu i učestalost
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Smanjenje krvnog pritiska primjenom niskih (0,1 mg/kg), srednjih (0,3
mg/kg) i visokih (0,6mg/kg) ciljnih doza fosinoprila jednom dnevno
proučavano je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj kliničkoj studiji u
kojoj je učestvovalo 252 djece i adolescenata između 6 i 16 godina sa
hipertenzijom ili povišenim krvnim pritiskom. Po završetku
četvoronedjeljnog tretmana, srednja vrijednost smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u odnosu na početnu vrijednost bila je slična kod
primjene niskih, srednjih i visokih doza fosinoprila. Nije dokazan
dozno-zavistan odgovor primjenom ove tri doze. Optimalna doza kod djece
bilo kog uzrasta nije utvrđena. Ne postoji adekvatna doza za djecu
tjelesne mase ispod 50 kg.
Upotreba kombinacije inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima
(ACE), sa blokatorima receptora angiotenzina II (ARB II) je ispitana u
dvije velike randomizovane kontrolisane studije ONTARGET (Ongoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne bolesti ili cerebrovaskularnu bolest sa ili bez
dijabetesa tipa 2 koji imaju oštećenja ciljnih organa. Studija NEPHRON
VA-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.
Studije nisu pokazale značajno pozitivno dejstvo, u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i/ili kardiovaskularne
smrtnosti, ali je uočen povećani rizik za pojavu hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i/ili hipotenzije.
Ovi rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s
obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih svojstva.
ACE inhibitore i ARB zato ne bi trebalo istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE studija (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena na standardnu terapiju sa ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je prekinuta prije vremena
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi aliskiren nego u placebo grupi; Ista
neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva, kao što su
hiperkalijemija, hipotenzije i insuficijencija bubrega prijavljeni su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, prosječan stepen resorpcije fosinoprila je 30% do
40%. Na resorpciju fosinoprila ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu, ali ipak brzina resorpcije može biti
smanjena. Nezavisno od doze, maksimalna koncentracija (C_(max)) se
postiže za oko 3 sata. Nakon ponovljenih ili pojedinačnih doza
farmakokinetički parametri (C_(max), PIK) direktno su proporcionalni
unijetoj dozi fosinoprila.
Distribucija
Fosinoprilat se vezuje za proteine plazme u visokom procentu (> 95%);
vezivanje za ćelijske komponente krvi je zanemarljivo.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene, fosinopril se eliminiše i putem jetre i
putem bubrega. Kod pacijenata sahipertenzijom, sa normalnom funkcijom
jetre i bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila,
poluvrijeme eliminacije je iznosilo prosječno 11,5 sati, dok je kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom iznosilo 14 sati.
Posebne grupe pacijenta
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 80
mL/min/ 1,73 m2), ukupni klirensfosinoprilata je približno jednak
polovini klirensa zabilježenog kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, dok nisu primijećene značajne promjene u resorpciji,
bioraspoloživosti i vezivanju za proteine plazme. Klirens fosinoprilata
ne varira u odnosu na stepen insuficijencije bubrega; smanjenje
eliminacije putem bubrega se kompenzuje povećanjem eliminacije
hepato-bilijarnim putem. Neznatno povećanje PIK (manje od dupliranih
normalnih vrijednosti) primijećeno je kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom bubrega, uključujući terminalnu fazu insuficijencije
bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min/ 1,73 m2).
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (alkoholizam ili bilijarna
ciroza), hidroliza fosinoprila se ne smanjuje znatno, premda može biti
usporena; ukupni klirens fosinoprilata je skoro jednak polovini klirensa
zabilježenog kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
Ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni kod djece i adolescenata
dobijeni su u farmakokinetičkoj studiji primjenom pojedinačne doze kod
19-oro djece uzrasta od 6 do 16 godina, koja su primala 0,3 mg/kg
rastvora fosinoprila.
Cilj je bio da se pokaže da su vrijednosti PIK i C_(max) fosinoprilata
(aktivnog oblika fosinoprila) kod djece i adolescenata, starosti 6-16
godina, slične onima kod odraslih koji su primali rastvor sa 20 mg
fosinoprila.
Poluvrijeme eliminacije fosinoprilata bilo je 11-13 sati i bilo je
približno isto u svim etapama ispitivanja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama pokazuju profil toksičnosti koji je odraz
pojačanih farmakoloških efekata fosinoprila. U studijama sprovedenim na
glodarima nije potvrđena karcinogenost. Mutageni potencijal nije
potvrđen u sprovedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza, monohidrat;
kroskarmeloza natrijum;
skrob, kukuruzni, preželatinizirani;
celuloza, mikrokristalna;
glicerol dibehenat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Blistere čuvati u originalnom pakovanju, zaštićene od svjetlosti i
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (Al/PVC/PA/Al), 3x10 tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 10mg, 3x10 tableta: 2030/15/80 - 1687
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 20mg, 3x10 tableta: 2030/15/81 - 1688
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 10mg, 3x10 tableta: 12.02.2015. godina
FOSINOPRIL ZENTIVA®, tableta, 20mg, 3x10 tableta: 12.02.2015. godina
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2015. godine