Fosavance uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fosavance, 70 mg + 5600 i.j., tableta
INN: alendronska kiselina, holekalciferol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 70 mg alendronske kiseline (u obliku natrijum
alendronat, trihidrata) i 140 mikrograma (5600 i.j.) holekalciferola
(vitamin D₃).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 63 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne) i 16 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do skoro bijele tablete oblika modifikovanog pravougaonika s
oznakom u obliku kosti na jednoj strani i utisnutom oznakom "270" na
drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fosavance je indikovan u terapiji osteoporoze kod žena u
postmenopauzi kod kojih postoji rizik od nedostatka vitamina D. Smanjuje
rizik od nastanka fraktura kičmenih pršljenova i kuka.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta jednom nedjeljno.
Pacijentkinjama treba reći da, ukoliko propuste da uzmu redovnu dozu
lijeka Fosavance, potrebno je da uzmu jednu tabletu onog jutra nakon što
se sjete da su zaboravile da uzmu lijek. Ne smiju uzimati dvije tablete
u istom danu, već je potrebno da se vrate na ustaljeni režim doziranja
od jedne tablete jednom nedjeljno, na dan koji su same odabrale na
početku terapije.
Zbog prirode oboljenja tj. razvoja osteoporoze, lijek Fosavance je
namijenjen za dugotrajnu primjenu. Optimalno trajanje terapije
bisfosfonatima u liječenju osteoporoze nije ustanovljeno. Potreba za
kontinuiranom terapijom treba da bude procijenjena periodično, na osnovu
koristi i potencijalnih rizika lijeka Fosavance na individualnoj osnovi,
posebno poslije 5 ili više godina primjene.
Potrebno je da pacijentkinje uzimaju suplemente kalcijuma ukoliko je
unos kalcijuma hranom nedovoljan (vidjeti dio 4.4). Dodatna
suplementacija vitaminom D treba da bude razmotrena individualno,
uzimajući u obzir količinu vitamina D koju pacijentkinja uzima putem
suplemenata vitamina i dodataka ishrani.
Ekvivalentnost unijete količine vitamina D₃ od 5600 i.j. jednom
nedjeljno uzimanjem lijeka Fosavance i dnevne doze vitamina D od 800
i.j. nije ispitivana.
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama nije uočena razlika u bezbjednosti ili efikasnosti
primjene alendronata povezana sa godinama života. Stoga nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijentkinja.
Oštećenje funkcije bubrega
Usljed nedostatka iskustva, primjena lijeka Fosavance se ne preporučuje
kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens
kreatinina manji od 35 ml/min. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijentkinja kod kojih je klirens kreatinina veći od 35 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fosavance kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije ustanovljena. S obzirom na to da nema dostupnih
podataka o primjeni kombinacije alendronska kiselina/holekalciferol,
ovaj lijek se ne smije propisivati djeci i adolescentima mlađim od 18
godina. Trenutno dostupni podaci o primjeni alendronske kiseeline u
pedijatrijskoj populaciji opisani su u dijelu 5.1
Način primjene
Oralna primjena.
Da bi se omogućila adekvatna resorpcija alendronata:
Lijek Fosavance mora da se uzima samo sa običnom vodom (nikako sa
mineralnom vodom) najmanje 30 minuta prije uzimanja prvog dnevnog
obroka, napitka ili nekog drugog lijeka (uključujući antacide,
suplemente kalcijuma i vitamine). Ostali napici (uključujući mineralnu
vodu), hrana i neki ljekovi mogu da smanje resorpciju alendronata
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Da bi se smanjio rizik od pojave nadražaja sluzokože jednjaka i drugih
povezanih neželjenih reakcija potrebno je strogo poštovati sljedeća
uputstva (vidjeti dio 4.4):
- Lijek Fosavance treba uzeti ujutru nakon ustajanja i popiti ga sa
punom čašom obične vode (količina vode ne smije biti manja od 200 ml).
- Pacijentkinje treba da progutaju cijelu tabletu lijeka Fosavance.
Pacijentkinje ne smiju da drobe ili žvaću tabletu, niti da dozvole da
se tableta rastopi u ustima zbog mogućnosti razvoja orofaringealnih
ulceracija.
- Pacijentkinje ne smiju da legnu najmanje 30 minuta nakon uzimanja
lijeka Fosavance i dok ne pojedu svoj prvi dnevni obrok.
- Lijek Fosavance se ne smije uzimati uveče prije spavanja ili ujutru
prije ustajanja.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje
jednjaka, kao što su striktura jednjaka ili ahalazija.
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedjenja najmanje 30 minuta.
- Hipokalcemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alendronat
Neželjene reakcije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta
Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju sluzokože gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta. S obzirom na to da postoji mogućnost da se
pogorša postojeće oboljenje, treba biti obazriv kada se alendronat daje
pacijentkinjama koje imaju aktivna oboljenja gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta, kao što su disfagija, oboljenje jednjaka,
gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentkinje koje su u skorije
vrijeme (u toku prethodne godine) imale neko veće oboljenje
gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog
gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijentkinja sa potvrđenim Baretovim ezofagusom ljekari treba da na
individualnom nivou procijene korist i potencijalni rizik od primjene
alendronata.
Neželjene reakcije na jednjaku (koje su ponekad teške i zahtijevaju
hospitalizaciju pacijentkinja), poput ezofagitisa, ezofagealnih ulkusa i
ezofagealnih erozija, a koje su rijetko praćene strikturom jednjaka,
zabijeležene su kod pacijentkinja koje su primale alendronat. Stoga,
ljekari moraju da obrate pažnju na pojavu bilo kakvih znakova ili
simptoma koji ukazuju na moguće reakcije na jednjaku, a pacijentkinje
treba uputiti da prestanu sa uzimanjem alendronata i da potraže pomoć
ljekara ukoliko primijete simptome iritacije jednjaka kao što su
disfagija, bol prilikom gutanja ili retrosternalni bol ili novonastala
gorušica ili pogoršanje postojeće gorušice (vidjeti dio 4.8).
Izgleda da je rizik od pojave teških neželjenih reakcija na jednjaku
veći kod pacijentkinja koje ne uzimaju alendronat na pravilan način
i/ili koje nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma
koji ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da
se pacijentkinji daju potpuna i detaljna uputstva o doziranju i primjeni
ovog lijeka, koja će pacijentkinja u potpunosti razumjeti (vidjeti dio
4.2). Pacijentkinje treba upozoriti da nepridržavanje ovih uputstava
može da poveća rizik od pojave problema sa jednjakom.
Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima alendronata nije zabiljeležen
povećani rizik, ipak postoje rijetki izvještaji (iz postmarketinškog
praćenja) o pojavi gastričkog i duodenalnog ulkusa gdje su neki
slučajevi bili teški i sa komplikacijama (vidjeti dio 4.8).
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice, koja se obično javlja nakon ekstrakcije zuba i/ili
lokalne infekcije (uključujući osteomijelitis), zabiljeležena je kod
pacijentkinja sa karcinomom koje dobijaju terapiju u kojoj su primarno
primijenjeni intravenski bisfosfonati. Mnoge od ovih pacijentkinja su
takođe primale hemioterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilice
takođe je zabiljeležena kod pacijentkinja sa osteoporozom koje su
primale terapiju oralnim bisfosfonatima.
Sljedeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom procjene
individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice:
- Potentnost bisfosfonata (najviše zolendronske kiseline), način
primjene (vidjeti gore) i kumulativne doze;
- Maligno oboljenje, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi,
inhibitori angiogeneze, pušenje;
- Dentalno oboljenja u anamnezi, loša oralna higijena, periodontalno
oboljenje, invazivne stomatološke procedure i prisustvo proteze koja
loše naliježe.
Prije početka terapije oralnim bisfosfonatima, kod pacijentkinja sa
lošim dentalnim statusom, potrebno je razmotriti stomatološki pregled uz
primjenu adekvatnih preventivnih stomatoloških mjera.
Dok primaju terapiju, ove pacijentkinje treba da izbjegavaju, ukoliko je
to moguće, bilo koje invazivne stomatološke hirurške intervencije. Kod
pacijentkinja kod kojih se, u toku terapije bisfosfonatima, pojavi
osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da
pogorša njihovo stanje.
Za pacijentkinje koje ipak moraju da se podvrgnu stomatološkom hirurškom
zahvatu ne postoje raspoloživi podaci koji bi pokazali da li bi
prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze
vilice. Plan liječenja svake pacijentkinje mora da se zasniva na dobroj
kliničkoj procjeni ljekara, a na osnovu odnosa koristi i rizika za svaku
pacijentkinju posebno.
Tokom terapije bisfosfonatima, sve pacijentkinje je potrebno ohrabriti
da održavaju dobru oralnu higijenu, da idu na redovne stomatološke
preglede, i da odmah prijave ukoliko primijete bilo koji simptom kao što
su klaćenje zuba, bol ili otok.
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala prijavljena kod primjene
bisfosfonata, uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući
faktori rizika za pojavu osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala
uključuju primjenu steroida i hemioterapije i/ili lokalnе faktorе rizika
poput infekcije ili traume. Mogućnost nastanka osteonekroze spoljašnjeg
slušnog kanala treba razmotriti kod pacijentkinja koje primaju
bisfosfonate, a imaju simptome koji zahvataju uho, kao što su bol ili
iscjedak, ili hronične infekcije uha.
Bol u mišićno-koštanom sistemu
Kod pacijentkinja koje su uzimale bisfosfonate zabiljeleženi su
slučajevi bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Nakon stavljanja
lijeka u promet, ovi simptomi su rijetko bili teški i/ili su dovodili do
onesposobljenosti pacijentkinja (vidjeti dio 4.8). Vrijeme koje je
proteklo do pojave simptoma varira u opsegu od jednog dana do nekoliko
mjeseci nakon početka terapije. Kod većine pacijentkinja došlo je do
povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do
ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lijek ili neki drugi
bisfosfonat.
Atipične frakture femura
Atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura su
prijavljene tokom terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijentkinja
koje su bile na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Ove poprečne i kratke
kose frakture se mogu javiti bilo gdje duž femura, od neposredno ispod
manjeg trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog ispupčenja. Ove
frakture su se dešavale nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a
kod nekih pacijentkinja je zabiljeležen bol u butinama ili preponama,
koji je često karakterističan za stres frakturu, a taj bol se pojavio
više nedjelja ili mjeseci prije nego što je došlo do potpune frakture
femura. Frakture su često bilateralne i stoga je potrebno da se kod
pacijentkinja koje primaju bisfosfonate, a koje su imale frakturu
dijafize femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabilježeno da ove
frakture teško zarastaju. Potrebno je razmotriti prekid terapije
bisfosfonatima kod pacijentkinja kod kojih se posumnja na atipičnu
frakturu femura, dok se ne procijeni njihovo stanje, na osnovu odnosa
koristi i rizika za svaku pacijentkinju posebno.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentkinjama pacijentkinjama se
savjetuje da prijave bilo koji bol u butinama, kukovima ili preponama, i
svaka pacijentkinja kod koje se manifestuju ovakvi simptomi treba da
bude pregledana u cilju dijagnostikovanja nepotpunih fraktura femura.
Atipične frakture drugih kostiju
Atipične frakture drugih kostiju, kao što su ulna i tibia su takođe
prijavljene kod pacijentkinja koje su na dugotrajnoj terapiji. Kao i kod
atipičnih fraktura femura, ove frakture nastaju nakon minimalne ili
nikakve traume, a kod nekih pacijentkinja se javlja prodromalni bol
prije nego što se razvije klinička slika potpunog preloma. Prelomi ulne
mogu biti povezani s repetitivnim stresnim opterećenjem usljed
dugotrajne upotrebe pomagala za hodanje.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka Fosavance se ne preporučuje kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina manji od 35
ml/min (vidjeti dio 4.2).
Metabolizam kosti i minerala
Treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim
deficijencije estrogena i godina života.
Hipokalcemija mora da se koriguje prije početka terapije lijekom
Fosavance (vidjeti dio 4.3). Drugi poremećaji koji utiču na metabolizam
minerala (poput deficijencije vitamina D i hipoparatireoidizma) takođe
treba da se efektivno regulišu prije početka terapije ovim lijekom.
Količina vitamina D koja se nalazi u lijeku Fosavance nije dovoljna za
korekciju deficijencije vitamina D. Kod pacijentkinja sa ovakvim
stanjima, tokom terapije lijekom Fosavance, treba pratiti koncentraciju
kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije.
Zbog pozitivnih uticaja alendronata na povećanje mineralizacije kostiju,
može doći do smanjenja koncentracije kalcijuma i fosfata u serumu,
naročito kod pacijentkinja koje su na terapiji glukokortikoidima, a kod
kojih resorpcija kalcijuma može biti smanjena. Ova smanjenja su obično
mala i asimptomatska. Međutim, postoje rijetki izveštaji o simptomatskoj
hipokalcemiji, koja je povremeno bila teška i često se dešavala kod
pacijentkinja koje su imale neko od predisponirajućih stanja (npr.
hipoparatireoidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija kalcijuma)
(vidjeti dio 4.8).
Holekalciferol
Vitamin D₃ može da poveća stepen hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije
kada se daje pacijentkinja koje imaju oboljenja povezana sa
neregulisanim prekomjernim stvaranjem kalcitriola (npr. leukemija,
limfom, sarkoidoza). Kod ovih pacijentkinja treba pratiti koncentracije
kalcijuma u urinu i serumu.
Kod pacijentkinja sa malapsorpcijom može doći do neadekvatne resorpcije
vitamina D₃.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu, bezvodnu i saharozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu ili fruktozu, potpunim
nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Alendronat
Ako se uzimaju istovremeno, hrana i napici (uključujući i mineralnu
vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki oralni ljekovi, mogu da
utiču na resorpciju alendronata. Stoga, pacijentkinje moraju, nakon
uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta prije nego što
oralno uzmu neki drugi lijek (videti djelove 4.2 i 5.2).
S obzirom da je primjena NSAIL povezana sa gastrontestinalnom
iritacijom, potreban je oprez kod istovremene primjene alendronata sa
ovim ljekovima.
Holekalciferol
Olestra, mineralna ulja, orlistat i jonoizmenjivačke smole (npr.
holestiramin, holestipol) mogu da smanje resorpciju vitamina D.
Antikonvulzivi, cimetidin i tiazidi mogu da povećaju katabolizam
vitamina D. Može se razmotriti davanje dodatnih suplemenata vitamina D,
ali to treba učiniti za svaku pacijentkinju posebno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Fosavance je namijenjen samo za primjenu kod žena u postmenopauzi
i stoga se ne treba primjenjivati u periodu trudnoće i dojenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni alendronata kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost. Kada je alendronat dat ženkama pacova u toku trudnoće,
uzrokovao je otežan porođaj koji je povezan sa hipokalcemijom (vidjeti
dio 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su hiperkalcemiju i
reproduktivnu toksičnost pri primjeni velikih doza vitamina D (vidjeti
dio 5.3). Lijek Fosavance se ne treba primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se alendronat/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Holekalciferol i neki
njegovi aktivni metaboliti prolaze u majčino mlijeko. Lijek Fosavance se
ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Bisfosfonati se ugrađuju u koštani matriks, iz koga se postepeno
oslobađaju tokom godina. Količina bisfosfonata koja se ugradi u kost
odraslih, a samim tim i količina koja se oslobađa ponovo u sistemsku
cirkulaciju, direktno je u vezi sa primijenjenom dozom i trajanjem
terapije bisfosfonatima (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o riziku za
fetus kod ljudi. Međutim, postoji teorijski rizik od oštećenja fetusa,
prije svega skeleta, ukoliko žena ostane trudna nakon završetka ciklusa
terapije bisfosfonatima. Nije ispitivan uticaj varijabli, kao što su
vrijeme koje protekne od prekida terapije bisfosfonatima do začeća, koji
je tačno bisfosfonat primijenjen, kao i način primjene (intravenski u
odnosu na oralni), na rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fosavance nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mogu se ispoljiti određene
neželjene reakcije, npr. zamagljen vid, vrtoglavica i jak bol u kostima,
mišićima ili zglobovima (vidjeti dio 4.8) koje mogu uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su neželjene reakcije gornjeg
dijela gastrointestinalnog trakta uključujući abdominalni bol,
dispepsiju, ezofagealni ulkus, disfagiju, abdominalnu distenziju i
regurgitaciju kiseline (>1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na alendronat zabijeležene su u kliničkim
studijama i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijesu zabiljeležene nikakve druge dodatne neželjene reakcije na
kombinaciju alendronata i holekalciferola.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100
do<1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), rijetko (≥1/10000 do<1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka)
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:========================+:========================+:==================================+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | reakcije preosjetljivosti |
| sistema | | uključujući urtikariju i |
| | | angioedem |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Rijetko | simptomatska hipokalcemija, često |
| i ishrane | | povezana sa predisponirajućim |
| | | stanjima^(§) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | glavobolja, ošamućenost^(†) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | disgeuzija^(†) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | inflamacija oka (uveitis, |
| | | skleritis, episkleritis) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | vertigo^(†) |
| labirinta | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Veoma rijetko | osteonekroza spoljašnjeg slušnog |
| | | kanala |
| | | |
| | | (neželjena reakcija ljekova iz |
| | | grupe bisfosfonata) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | abdominalni bol, dispepsija, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, ezofagealni ulkus*, |
| | | disfagija*, abdominalna |
| | | distenzija, regurgitacija |
| | | kiseline. |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mučnina, povraćanje, gastritis, |
| | | ezofagitis*, ezofagealne |
| | | erozije*, melena† |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | striktura jednjaka*, |
| | | orofaringealna ulceracija*, PUK |
| | | (perforacija, ulkus i krvarenje) |
| | | u gornjem dijelu |
| | | gastrointestinalnog trakta § |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | alopecija†, pruritus† |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | osip, eritem |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | osip sa reakcijom |
| | | fotosenzitivnosti, teške reakcije |
| | | na koži uključujući |
| | | Stivens-Johnson sindrom i |
| | | toksičnu epidermalnu nekrolizu‡ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | bol u mišićno-koštanom sistemu (u |
| mišićno-koštanog | | kostima, mišićima ili zglobovima) |
| sistema i vezivnog | | koji je ponekad jak†§ |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | oticanje zglobova† |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | osteonekroza vilice‡§, atipične |
| | | subtrohanterne frakture femura i |
| | | frakture dijafize femura |
| | | (neželjena reakcija ljekova iz |
| | | grupe bisfosfonata) |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Nepoznata učestalost | atipične frakture drugih kostiju |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | astenija†, periferni edemi† |
| reakcije na mestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | prolazni simptomi kao kod |
| | | odgovora na akutnu fazu |
| | | (mijalgija, slabost i rijetko, |
| | | povišena tjelesna temperatura), |
| | | karakteristični za početak |
| | | terapije† |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| § Vidjeti dio 4.4. |
| |
| † Učestalost u kliničkim studijama bila je slična i u grupi koja je uzimala placebo i |
| u grupi koja je uzimala lijek. |
| |
| *Vidjeti djelove 4.2 i 4.4. |
| |
| ‡ Neželjene reakcije uočene tokom postmarketinškog praćenja. Rijetka učestalost je |
| procijenjena na osnovu relevantnih kliničkih ispitivanja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura
Iako patofiziologija nije sa sigurnošću utvrđena, dokazi iz
epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećan rizik od
atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura pri
dugotrajnom liječenju osteoporoze u postmenopauzi bisfosfonatima,
naročito ako se oni primjenjuju duže od tri do pet godina. Apsolutan
rizik od atipične subtrohanterne frakture i frakture dijafize femura
(neželjena reakcija ljekova iz grupe bisfosfonata) još uvijek spada u
„rijedak“.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Alendronat
Simptomi
Usljed oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcemije,
hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta poput nadražaja želuca, gorušice,
ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa.
Terapija
Nema dostupnih specifičnih podataka o terapiji predoziranja
alendronatom. U slučaju predoziranja lijekom Fosavance, pacijentu treba
dati mlijeko ili antacide da bi se vezao alendronat. Zbog rizika od
nadražaja sluznice jednjaka, ne smije da se izaziva povraćanje, a
pacijenta treba držati u potpuno uspravnom položaju.
Holekalciferol
Tokom dugotrajne terapije nije zabiljeležena pojava toksičnosti izazvane
vitaminom D kod generalno zdravih odraslih osoba, pri dozama manjim od
10000 i.j. dnevno. U jednom kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih
osoba, primjena vitamina D₃ u dozi od 4000 i.j. dnevno, u trajanju do
pet mjeseci, nije bila povezana sa hiperkalciurijom ili hiperkalcemijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju;
bisfosfonati, kombinacije
ATC kod: M05BB03
Mehanizam dejstva
Alendronat
Natrijum-alendronat je bisfosfonat koji inhibira resorpciju kostiju
posredovanu osteoklastima bez direktnog uticaja na formiranje kostiju.
Pretklinička ispitivanja su pokazala da se alendronat prevashodno vezuje
na mjestima aktivne resorpcije. Time inhibira aktivnost osteoklasta bez
uticaja na nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezivanje za kost. Kost
formirana u toku terapije alendronatom je normalnog kvaliteta.
Holekalciferol (vitamin D₃)
Vitamin D₃ se stvara u koži konverzijom 7-dehidroholesterola u vitamin
D₃ pod dejstvom ultraljubičastih zraka. Ukoliko ne postoji adekvatna
izloženost sunčevoj svjetlosti, vitamin D₃ se mora unositi hranom.
Vitamin D₃ se pretvara u 25-hidroksivitamin D₃ u jetri i tu se deponuje
do trenutka kada je potreban organizmu. Konverzija u bubrezima u
1,25-dihidroksivitamin D₃ (kalcitriol), aktivni hormon koji vrši
mobilizaciju kalcijuma, je precizno regulisana. Glavno dejstvo
1,25-dihidroksivitamina D₃ jeste da poveća resorpciju kalcijuma i
fosfata iz crijeva, kao i da reguliše koncentraciju kalcijuma u serumu,
izlučivanje kalcijuma i fosfata preko bubrega, formiranje i resorpciju
kostiju.
Vitamin D₃ je potreban za normalno formiranje kostiju. Do
insuficijencije vitamina D dolazi kada su i izloženost sunčevoj
svjetlosti i unošenje kroz hranu nedovoljni. Insuficijencija je povezana
sa negativnim balansom kalcijuma, gubitkom koštane mase i povećanim
rizikom za nastanak preloma kostiju. U teškim slučajevima, deficijencija
može da dovede do sekundarnog hiperparatireoidizma, hipofosfatemije,
slabosti proksimalnih mišića i osteomalacije, što još više povećava
rizik od padova i preloma kostiju kod osoba sa osteoporozom. Dodatni
unos vitamina D smanjuje ove rizike, kao i njihove posljedice.
Osteoporoza se definiše kao mineralna gustina kostiju (engl. bone
mineral density, BMD) kičme ili kuka, koja je za 2,5 standardne
devijacije (SD) manja od srednje normalne vrijednosti za zdravu mladu
populaciju ili kao prethodna fraktura nastala zbog krhkosti kostiju, bez
obzira na vrednosti BMD.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička ispitivanja lijeka Fosavance
Dejstvo manje doze lijeka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D₃ 2800
i.j.) na status vitamina D dokazano je u 15-nedjeljnoj multinacionalnoj
studiji, koja je uključivala 682 pacijentkinje u postmenopauzi sa
osteoporozom (vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu na početku
ispitivanja bile su: srednja vrijednost, 56 nanomol/l[22,3 nanogram/ml],
opseg, 22,5 – 225 nanomol/l[9-90 nanogram/ml]). Pacijentkinje su primile
manju dozu (70 mg/2800 i.j.) lijeka Fosavance (n=350) ili su primale
lijek Fosamax (alendronat) u dozi od 70 mg (n=332) jednom nedjeljno;
bilo je zabranjeno dodavanje suplemenata vitamina D. Nakon 15 nedjelja
terapije, srednje vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu bile su
značajno veće (26%) u grupi koja je primala lijek Fosavance u dozi od 70
mg/2800 i.j. (56 nanomol/l[23 nanogram/ml]), nego u grupi koja je
primala samo alendronat (46 nanomol/l[18,2 nanogram/ml]). Procenat
pacijenata sa insuficijencijom vitamina D (25-hidroksivitamin D u serumu
< 37,5 nanomol/l[< 15 nanogram/ml]), bio je značajno smanjen za 62,5% u
grupi koja je primala lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) u
odnosu na grupu koja je dobijala samo alendronat (12% nasuprot 32%) u
toku 15 nedjelja. Procenat pacijenata sa deficijencijom vitamina D
(25-hidroksivitamin D u serumu < 22,5 nanomol/l[< 9 nanogram/ml]), bio
je značajno smanjen za 92% u grupi koja je primala lijek Fosavance (u
dozi od 70 mg/2800 i.j.) u odnosu na grupu koja je dobijala samo
alendronat (1% nasuprot 13%). U ovoj studiji, srednje vrijednosti
25-hidroksivitamina D u serumu kod pacijentkinja sa insuficijencijom
vitamina D na početku ispitivanja (vrijednost 25-hidroksivitamina D,
22,5 do 37,5 nanomol/l[9 do < 15 nanograma/ml]), povećale su se sa 30
nanomol/l (12,1 nanogram/ml) na 40 nanomol/l (15,9 nanogram/ml) u 15-oj
nedjelji u grupi koja je primala lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800
i.j.) (n=75), a smanjile sa 30 nanomol/l (12,0 nanogram/ml) na početku
ispitivanja na 26 nanomol/l (10,4 nanogram/ml) u 15-oj nedjelji u grupi
koja je primala samo alendronat (n=70).
Nije bilo razlika između dvije ispitivane grupe u srednjim vrijednostima
kalcijuma u serumu, fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku
urina.
Dejstvo manje doze lijeka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D₃ 2800
i.j.), uz dodatak 2800 i.j. vitamina D₃ do ukupno 5600 i.j (količina
vitamina D₃ u većoj dozi lijeka Fosavance), primijenjeno jednom
nedjeljno, dokazano je u 24-nedjeljnom nastavku studije, koja je
uključivala 619 pacijentkinja u postmenopauzi sa osteoporozom.
Pacijentkinje u grupi vitamin D₃ 2800 primale su lijek Fosavance (u dozi
od 70 mg/2800 i.j.) (n=299), a pacijentkinje u grupi vitamin D₃ 5600
primale su lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) uz dodatak 2800
i.j. vitamina D₃ (n=309), jednom nedjeljno. Bilo je dozvoljeno dodavanje
suplemenata vitamina D. Nakon 24 nedjelje terapije, srednje vrijednosti
25-hidroksi vitamina D u serumu bile su značajno veće u grupi vitamin D₃
5600 (69 nanomol/l[27,6 nanogram/ml]) nego u grupi vitamin D₃ 2800 (64
nanomol/l[25,5 nanogram/ml]). Procenat pacijentkinja sa deficijencijom
vitamina D bio je 5,4% u grupi Vitamin D₃ 2800 nasuprot 3,2% u grupi
vitamin D₃ 5600,tokom 24-nedjeljnog nastavka studije. Procenat
pacijentkinja sa deficijencijom vitamina D bio je 0,3% u grupi vitamin
D₃ 2800 nasuprot 0% u grupi vitamin D₃ 5600. Nije bilo razlika između
dvije ispitivane grupe u srednjim vrijednostima kalcijuma u serumu,
fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku urina. Na kraju
24-nedjeljnog nastavka studije, procenat pacijentkinja sa
hiperkalciurijom nije bio statistički značajno različit između dvije
ispitivane grupe.
Klinička ispitivanja alendronata
Terapijska ekvivalentnost alendronata u dozi od 70 mg jednom nedjeljno
(n=519) i alendronata u dozi od 10 mg jednom dnevno (n=370), dokazana je
u jednogodišnjoj multicentričnoj studiji kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom. Srednja vrijednost povećanja od početne vrednosti BMD u
lumbalnom dijelu kičmenog stuba nakon godinu dana bila je 5,1% (95% CI:
4,8, 5,4%) u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno i 5,4% (95%
CI: 5,0, 5,8%) u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Srednje
vrijednosti povećanja BMD bile su 2,3% i 2,9% u vratu femura i 2,9% i
3,1% u cijelom kuku u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno,
odnosno u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Dvije ispitivane
grupe takođe su bile slične po pitanju povećanja vrijednosti BMD na
drugim mjestima na skeletu.
Uticaj alendronata na koštanu masu i incidencu fraktura kod žena u
postmenopauzi ispitivan je u dvije studije inicijalne efikasnosti
identičnog dizajna (n=994), kao i u ispitivanju intervencija kod preloma
kostiju (engl. Fracture Intervention Trial, FIT) (n=6459).
U studijama inicijalne efikasnosti, povećanje srednje vrijednosti BMD u
grupi koja je primala alendronat u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu
na placebo nakon tri godine iznosilo je 8,8%, 5,9%, odnosno 7,8% na
kičmenom stubu, vratu femura, odnosno trohanteru. Takođe je došlo do
značajnog povećanja ukupnog BMD cijelog skeleta. Uočeno je smanjenje od
48% (3,2% za alendronat u odnosu na 6,2% za placebo) u grupi pacijenata
koji su liječeni alendronatom, a koji su imali jednu ili više fraktura
kičmenih pršljenova u odnosu na one koji su primali placebo. U
dvogodišnjem produžetku ovih studija, vrijednost BMD kičmenog stuba i
trohantera nastavila je da se povećava, a vrijednost BMD vrata femura i
ukupnog skeleta je održan na istom nivou.
FIT ispitivanje se sastojalo od dvije placebom kontrolisane studije u
kojima je alendronat primjenjivan kao dnevna terapija (5 mg dnevno tokom
dvije godine i 10 mg dnevno tokom još jedne ili dvije dodatne godine):
- FIT 1: Trogodišnja studija sa 2027 pacijentkinja koje su imale
najmanje jedan prethodni prelom kičmenog pršljena (kompresivni) na
početku studije. U ovoj studiji, dnevna primjena alendronata smanjila
je incidencu ≥ 1 novog preloma kičmenog pršljena za 47% (7,9% kod
alendronata u odnosu na 15,0% kod placeba). Pored toga, uočeno je
statistički značajno smanjenje incidence preloma kuka (1,1% nasuprot
2,2%, što je smanjenje od 51%).
- FIT 2: Četvorogodišnja studija sa 4432 pacijentkinje sa malom koštanom
masom, ali bez prethodnih preloma kičmenog pršljena na početku
studije. U ovoj studiji uočena je značajna razlika u analizi podgrupe
žena sa osteoporozom (37% opšte populacije, prema prethodno navedenoj
definiciji osteoporoze) u incidenci preloma kuka (alendronat 1,0%
nasuprot placeba 2,2%, što je smanjenje od 56%) i u incidenci ≥ 1
preloma kičmenog pršljena (2,9% nasuprot 5,8%, što je smanjenje od
50%).
Laboratorijska ispitivanja
U kliničkim studijama, asimptomatsko, blago i prolazno smanjenje
vrijednosti kalcijuma i fosfata u serumu, približno 18% i 10%, tim
redom, kod pacijentkinja koje su bile na terapiji alendronatom u dozi od
10 mg/dnevno, nasuprot smanjenju kod pacijentkinja koje su dobijale
placebo, a kod kojih je smanjenje bilo približno 12% i 3%. Međutim,
incidenca smanjenja vrijednosti kalcijuma u serumu na vrijednosti <8,0
mg/dl (2,0 mmol/l) i vrijednosti fosfata u serumu na vrijednosti ≤2,0
mg/dl (0,65 mmol/l) bile su slične u obje ispitivane grupe.
Pedijatrijska populacija
Natrijum-alendronat je ispitivan kod malog broja pacijenata mlađih od 18
godina koji su oboljeli od osteogenesis imperfecta. Rezultati ovih
ispitivanja su nedovoljni da bi opravdali primjenu natrijum- alendronata
kod pacijenta sa osteogenesis imperfecta.
5.2. Farmakokinetički podaci
Alendronat
Resorpcija
U odnosu na intravensku referentnu dozu, prosječna bioraspoloživost
alendronata nakon oralne primjene kod žena bila je 0,64%, za doze u
opsegu od 5 mg do 70 mg, kada je lijek primjenjivan ujutru natašte dva
sata prije uzimanja standardnog doručka. Slično, bioraspoloživost je
smanjena na procijenjenih 0,46% i 0,39% kada je alendronat primijenjen
jedan sat ili pola sata prije standardnog doručka. U studijama
osteoporoze, alendronat je bio efektivan kada je primijenjen najmanje 30
minuta prije uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.
Količina alendronata u lijeku Fosavance (70 mg/5600 i.j.), koji sadrži
kombinaciju aktivnih supstanci, bioekvivalentna je količini alendronata
koja se nalazi u monokomponentnoj tableti od 70 mg.
Bioraspoloživost je bila zanemarljiva bez obzira na to da li je
alendronat primijenjen uz standardni doručak ili do dva sata nakon
doručka. Istovremena primjena alendronata i kafe ili soka od pomorandže
smanjila je bioraspoloživost za oko 60%.
Kod zdravih ispitanika, oralno primenjen prednizon (20 mg tri puta
dnevno tokom pet dana) nije doveo do klinički značajne promjene u
bioraspoloživosti alendronata nakon oralne primjene (prosječno povećanje
od 20% do 44%).
Distribucija
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se alendronat privremeno
distribuira u meka tkiva nakon intravenske primjene doze od 1 mg/kg, ali
se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje putem
urina. Prosječna vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže, ne
uključujući kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi. Koncentracija
alendronata u plazmi nakon primjene terapijskih oralnih doza je isuviše
mala da bi se uradilo analitičko određivanje (< 5 nanogram/ml).
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je oko 78%.
Biotransformacija
Nema dokaza da se alendronat metaboliše kod životinja ili ljudi.
Eliminacija
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze [¹⁴C] alendronata, oko 50%
radioaktivnosti se izluči putem urina u toku prva 72 sata, a malo ili
nimalo radioaktivnosti se izluči putem fecesa. Nakon primjene
pojedinačne intravenske doze od 10 mg, bubrežni klirens alendronata
iznosi 71 ml/min, a sistemski klirens ne prelazi 200 ml/min.
Koncentracije u plazmi opadaju za više od 95% u toku prvih šest sati
nakon intravenske primene. Terminalno poluvrijeme eliminacije kod ljudi
procijenjeno je na preko deset godina, što je odraz otpuštanja
alendronata iz skeleta. Alendronat se ne izlučuje kiselinskim ili baznim
transportnim sistemom u bubrezima kod pacova i stoga se ne očekuje da
remeti izlučivanje drugih ljekova koji se kod ljudi izlučuju preko ovog
sistema.
Holekalciferol
Resorpcija
Kod zdravih odraslih ispitanika (žene i muškarci), nakon primene lijeka
Fosavance u dozi od 70 mg/5600 i.j. natašte dva sata prije uzimanja
obroka, srednja vrijednost površina ispod krive
serum-koncentracija-vrijeme (PIK_(0-80 sati)) za vitamin D₃ (nije
prilagođeno za vrijednosti endogenog vitamina D₃) bila je 490,2
nanogram•sat/ml. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) vitamina D₃ bila je 12,2 nanogram/ml, a medijana vremena do
postizanja maksimalne koncentracije u serumu (T_(max)) bila je 10,6
sati. Bioraspoloživost 5600 i.j. vitamina D₃ iz lijeka Fosavance, slična
je bioraspoloživosti 5600i.j. vitamina D₃ kada se daje u monoterapiji.
Distribucija
Nakon resorpcije, vitamin D₃ ulazi u krv u sastavu hilomikrona. Vitamin
D₃ se brzo distribuira uglavnom u jetri gdje se i metaboliše u
25-hidroksivitamin D_(3,) koji je i najveći depo ovog vitamina. Manje
količine vitamina D₃ se distribuiraju u masno i mišićno tkivo i deponuju
kao vitamin D₃, odakle se kasnije oslobađaju u cirkulaciju. Vitamin D₃ u
cirkulaciji se vezuje za vitamin-D vezujući protein.
Biotransformacija
Vitamin D₃ se brzo metaboliše hidroksilacijom u jetri u
25-hidroksivitamin D₃, a nakon toga se metaboliše u bubrezima u
1,25-dihidroksivitamin D₃ koji je biološki aktivni oblik. Do dalje
hidroksilacije dolazi prije eliminacije. Mala količina vitamina D₃
podliježe glukuronidaciji prije eliminacije.
Eliminacija
Kada se radioaktivno obiljeleženi vitamin D₃ primijeni kod zdravih
ispitanika, prosječna vrijednost izlučene radioaktivnosti u urinu nakon
48 sati iznosila je 2,4%, a prosječna vrijednost izlučene
radioaktivnosti u fecesu nakon 4 dana iznosila je 4,9%. U oba slučaja,
izlučena radioaktivnost skoro isključivo je bila u obliku metabolita.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije vitamina D₃ u serumu nakon
primjene oralne doze lijeka Fosavance (70 mg/2800 i.j.) iznosi oko 24
sata.
Oštećenje funkcije bubrega
Pretkliničke studije pokazuju da se alendronat, koji se nije deponovao u
kostima, brzo izlučuje putem urina. Kod životinja, nije dokazano da
dolazi do zasićenja deponovanja u kosti nakon dugotrajne primjene lijeka
u kumulativnim intravenskim dozama i do 35 mg/kg. Mada nema dostupnih
kliničkih podataka, vjerovatno je da je, kao i kod životinja,
eliminacija alendronata preko bubrega smanjena kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije bubrega. Stoga, može da se očekuje nešto veća
kumulacija alendronata u kostima kod pacijentkinja sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa kombinacijom alendronata i
holekalciferola.
Alendronat
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi. Ispitivanja na pacovima su pokazala da je
primjena alendronata tokom trudnoće bila povezana sa otežanim okotom
koji je bio povezan sa hipokalcemijom. U studijama na pacovima kojima su
davane velike doze, došlo je do povećane incidence nepotpune osifikacije
kod fetusa. Nije poznato da li se ovo odnosi i na ljude.
Holekalciferol
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost, pri
primjeni doza koje su bile daleko iznad terapijskog opsega za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460),
Laktoza, bezvodna,
Trigliceridi, srednje dužine lanaca,
Želatin,
Kroskarmeloza natrijum,
Saharoza,
Silicijum dioksid, koloidni,
Magnezijum stearat (E572),
Butilhidroksitoluen (E321),
Skrob, modifikovani (kukuruzni),
Natrijum aluminijum silikat (E554).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom blisteru, radi zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 4 tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1423 - 6663
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fosavance, 70 mg + 5600 i.j., tableta
INN: alendronska kiselina, holekalciferol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 70 mg alendronske kiseline (u obliku natrijum
alendronat, trihidrata) i 140 mikrograma (5600 i.j.) holekalciferola
(vitamin D₃).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 63 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne) i 16 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do skoro bijele tablete oblika modifikovanog pravougaonika s
oznakom u obliku kosti na jednoj strani i utisnutom oznakom "270" na
drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fosavance je indikovan u terapiji osteoporoze kod žena u
postmenopauzi kod kojih postoji rizik od nedostatka vitamina D. Smanjuje
rizik od nastanka fraktura kičmenih pršljenova i kuka.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta jednom nedjeljno.
Pacijentkinjama treba reći da, ukoliko propuste da uzmu redovnu dozu
lijeka Fosavance, potrebno je da uzmu jednu tabletu onog jutra nakon što
se sjete da su zaboravile da uzmu lijek. Ne smiju uzimati dvije tablete
u istom danu, već je potrebno da se vrate na ustaljeni režim doziranja
od jedne tablete jednom nedjeljno, na dan koji su same odabrale na
početku terapije.
Zbog prirode oboljenja tj. razvoja osteoporoze, lijek Fosavance je
namijenjen za dugotrajnu primjenu. Optimalno trajanje terapije
bisfosfonatima u liječenju osteoporoze nije ustanovljeno. Potreba za
kontinuiranom terapijom treba da bude procijenjena periodično, na osnovu
koristi i potencijalnih rizika lijeka Fosavance na individualnoj osnovi,
posebno poslije 5 ili više godina primjene.
Potrebno je da pacijentkinje uzimaju suplemente kalcijuma ukoliko je
unos kalcijuma hranom nedovoljan (vidjeti dio 4.4). Dodatna
suplementacija vitaminom D treba da bude razmotrena individualno,
uzimajući u obzir količinu vitamina D koju pacijentkinja uzima putem
suplemenata vitamina i dodataka ishrani.
Ekvivalentnost unijete količine vitamina D₃ od 5600 i.j. jednom
nedjeljno uzimanjem lijeka Fosavance i dnevne doze vitamina D od 800
i.j. nije ispitivana.
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama nije uočena razlika u bezbjednosti ili efikasnosti
primjene alendronata povezana sa godinama života. Stoga nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijentkinja.
Oštećenje funkcije bubrega
Usljed nedostatka iskustva, primjena lijeka Fosavance se ne preporučuje
kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens
kreatinina manji od 35 ml/min. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijentkinja kod kojih je klirens kreatinina veći od 35 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fosavance kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije ustanovljena. S obzirom na to da nema dostupnih
podataka o primjeni kombinacije alendronska kiselina/holekalciferol,
ovaj lijek se ne smije propisivati djeci i adolescentima mlađim od 18
godina. Trenutno dostupni podaci o primjeni alendronske kiseeline u
pedijatrijskoj populaciji opisani su u dijelu 5.1
Način primjene
Oralna primjena.
Da bi se omogućila adekvatna resorpcija alendronata:
Lijek Fosavance mora da se uzima samo sa običnom vodom (nikako sa
mineralnom vodom) najmanje 30 minuta prije uzimanja prvog dnevnog
obroka, napitka ili nekog drugog lijeka (uključujući antacide,
suplemente kalcijuma i vitamine). Ostali napici (uključujući mineralnu
vodu), hrana i neki ljekovi mogu da smanje resorpciju alendronata
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Da bi se smanjio rizik od pojave nadražaja sluzokože jednjaka i drugih
povezanih neželjenih reakcija potrebno je strogo poštovati sljedeća
uputstva (vidjeti dio 4.4):
- Lijek Fosavance treba uzeti ujutru nakon ustajanja i popiti ga sa
punom čašom obične vode (količina vode ne smije biti manja od 200 ml).
- Pacijentkinje treba da progutaju cijelu tabletu lijeka Fosavance.
Pacijentkinje ne smiju da drobe ili žvaću tabletu, niti da dozvole da
se tableta rastopi u ustima zbog mogućnosti razvoja orofaringealnih
ulceracija.
- Pacijentkinje ne smiju da legnu najmanje 30 minuta nakon uzimanja
lijeka Fosavance i dok ne pojedu svoj prvi dnevni obrok.
- Lijek Fosavance se ne smije uzimati uveče prije spavanja ili ujutru
prije ustajanja.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje
jednjaka, kao što su striktura jednjaka ili ahalazija.
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedjenja najmanje 30 minuta.
- Hipokalcemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alendronat
Neželjene reakcije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta
Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju sluzokože gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta. S obzirom na to da postoji mogućnost da se
pogorša postojeće oboljenje, treba biti obazriv kada se alendronat daje
pacijentkinjama koje imaju aktivna oboljenja gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta, kao što su disfagija, oboljenje jednjaka,
gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentkinje koje su u skorije
vrijeme (u toku prethodne godine) imale neko veće oboljenje
gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog
gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijentkinja sa potvrđenim Baretovim ezofagusom ljekari treba da na
individualnom nivou procijene korist i potencijalni rizik od primjene
alendronata.
Neželjene reakcije na jednjaku (koje su ponekad teške i zahtijevaju
hospitalizaciju pacijentkinja), poput ezofagitisa, ezofagealnih ulkusa i
ezofagealnih erozija, a koje su rijetko praćene strikturom jednjaka,
zabijeležene su kod pacijentkinja koje su primale alendronat. Stoga,
ljekari moraju da obrate pažnju na pojavu bilo kakvih znakova ili
simptoma koji ukazuju na moguće reakcije na jednjaku, a pacijentkinje
treba uputiti da prestanu sa uzimanjem alendronata i da potraže pomoć
ljekara ukoliko primijete simptome iritacije jednjaka kao što su
disfagija, bol prilikom gutanja ili retrosternalni bol ili novonastala
gorušica ili pogoršanje postojeće gorušice (vidjeti dio 4.8).
Izgleda da je rizik od pojave teških neželjenih reakcija na jednjaku
veći kod pacijentkinja koje ne uzimaju alendronat na pravilan način
i/ili koje nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma
koji ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da
se pacijentkinji daju potpuna i detaljna uputstva o doziranju i primjeni
ovog lijeka, koja će pacijentkinja u potpunosti razumjeti (vidjeti dio
4.2). Pacijentkinje treba upozoriti da nepridržavanje ovih uputstava
može da poveća rizik od pojave problema sa jednjakom.
Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima alendronata nije zabiljeležen
povećani rizik, ipak postoje rijetki izvještaji (iz postmarketinškog
praćenja) o pojavi gastričkog i duodenalnog ulkusa gdje su neki
slučajevi bili teški i sa komplikacijama (vidjeti dio 4.8).
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice, koja se obično javlja nakon ekstrakcije zuba i/ili
lokalne infekcije (uključujući osteomijelitis), zabiljeležena je kod
pacijentkinja sa karcinomom koje dobijaju terapiju u kojoj su primarno
primijenjeni intravenski bisfosfonati. Mnoge od ovih pacijentkinja su
takođe primale hemioterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilice
takođe je zabiljeležena kod pacijentkinja sa osteoporozom koje su
primale terapiju oralnim bisfosfonatima.
Sljedeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom procjene
individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice:
- Potentnost bisfosfonata (najviše zolendronske kiseline), način
primjene (vidjeti gore) i kumulativne doze;
- Maligno oboljenje, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi,
inhibitori angiogeneze, pušenje;
- Dentalno oboljenja u anamnezi, loša oralna higijena, periodontalno
oboljenje, invazivne stomatološke procedure i prisustvo proteze koja
loše naliježe.
Prije početka terapije oralnim bisfosfonatima, kod pacijentkinja sa
lošim dentalnim statusom, potrebno je razmotriti stomatološki pregled uz
primjenu adekvatnih preventivnih stomatoloških mjera.
Dok primaju terapiju, ove pacijentkinje treba da izbjegavaju, ukoliko je
to moguće, bilo koje invazivne stomatološke hirurške intervencije. Kod
pacijentkinja kod kojih se, u toku terapije bisfosfonatima, pojavi
osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da
pogorša njihovo stanje.
Za pacijentkinje koje ipak moraju da se podvrgnu stomatološkom hirurškom
zahvatu ne postoje raspoloživi podaci koji bi pokazali da li bi
prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze
vilice. Plan liječenja svake pacijentkinje mora da se zasniva na dobroj
kliničkoj procjeni ljekara, a na osnovu odnosa koristi i rizika za svaku
pacijentkinju posebno.
Tokom terapije bisfosfonatima, sve pacijentkinje je potrebno ohrabriti
da održavaju dobru oralnu higijenu, da idu na redovne stomatološke
preglede, i da odmah prijave ukoliko primijete bilo koji simptom kao što
su klaćenje zuba, bol ili otok.
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala prijavljena kod primjene
bisfosfonata, uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući
faktori rizika za pojavu osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala
uključuju primjenu steroida i hemioterapije i/ili lokalnе faktorе rizika
poput infekcije ili traume. Mogućnost nastanka osteonekroze spoljašnjeg
slušnog kanala treba razmotriti kod pacijentkinja koje primaju
bisfosfonate, a imaju simptome koji zahvataju uho, kao što su bol ili
iscjedak, ili hronične infekcije uha.
Bol u mišićno-koštanom sistemu
Kod pacijentkinja koje su uzimale bisfosfonate zabiljeleženi su
slučajevi bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Nakon stavljanja
lijeka u promet, ovi simptomi su rijetko bili teški i/ili su dovodili do
onesposobljenosti pacijentkinja (vidjeti dio 4.8). Vrijeme koje je
proteklo do pojave simptoma varira u opsegu od jednog dana do nekoliko
mjeseci nakon početka terapije. Kod većine pacijentkinja došlo je do
povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do
ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lijek ili neki drugi
bisfosfonat.
Atipične frakture femura
Atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura su
prijavljene tokom terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijentkinja
koje su bile na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Ove poprečne i kratke
kose frakture se mogu javiti bilo gdje duž femura, od neposredno ispod
manjeg trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog ispupčenja. Ove
frakture su se dešavale nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a
kod nekih pacijentkinja je zabiljeležen bol u butinama ili preponama,
koji je često karakterističan za stres frakturu, a taj bol se pojavio
više nedjelja ili mjeseci prije nego što je došlo do potpune frakture
femura. Frakture su često bilateralne i stoga je potrebno da se kod
pacijentkinja koje primaju bisfosfonate, a koje su imale frakturu
dijafize femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabilježeno da ove
frakture teško zarastaju. Potrebno je razmotriti prekid terapije
bisfosfonatima kod pacijentkinja kod kojih se posumnja na atipičnu
frakturu femura, dok se ne procijeni njihovo stanje, na osnovu odnosa
koristi i rizika za svaku pacijentkinju posebno.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentkinjama pacijentkinjama se
savjetuje da prijave bilo koji bol u butinama, kukovima ili preponama, i
svaka pacijentkinja kod koje se manifestuju ovakvi simptomi treba da
bude pregledana u cilju dijagnostikovanja nepotpunih fraktura femura.
Atipične frakture drugih kostiju
Atipične frakture drugih kostiju, kao što su ulna i tibia su takođe
prijavljene kod pacijentkinja koje su na dugotrajnoj terapiji. Kao i kod
atipičnih fraktura femura, ove frakture nastaju nakon minimalne ili
nikakve traume, a kod nekih pacijentkinja se javlja prodromalni bol
prije nego što se razvije klinička slika potpunog preloma. Prelomi ulne
mogu biti povezani s repetitivnim stresnim opterećenjem usljed
dugotrajne upotrebe pomagala za hodanje.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka Fosavance se ne preporučuje kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina manji od 35
ml/min (vidjeti dio 4.2).
Metabolizam kosti i minerala
Treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim
deficijencije estrogena i godina života.
Hipokalcemija mora da se koriguje prije početka terapije lijekom
Fosavance (vidjeti dio 4.3). Drugi poremećaji koji utiču na metabolizam
minerala (poput deficijencije vitamina D i hipoparatireoidizma) takođe
treba da se efektivno regulišu prije početka terapije ovim lijekom.
Količina vitamina D koja se nalazi u lijeku Fosavance nije dovoljna za
korekciju deficijencije vitamina D. Kod pacijentkinja sa ovakvim
stanjima, tokom terapije lijekom Fosavance, treba pratiti koncentraciju
kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije.
Zbog pozitivnih uticaja alendronata na povećanje mineralizacije kostiju,
može doći do smanjenja koncentracije kalcijuma i fosfata u serumu,
naročito kod pacijentkinja koje su na terapiji glukokortikoidima, a kod
kojih resorpcija kalcijuma može biti smanjena. Ova smanjenja su obično
mala i asimptomatska. Međutim, postoje rijetki izveštaji o simptomatskoj
hipokalcemiji, koja je povremeno bila teška i često se dešavala kod
pacijentkinja koje su imale neko od predisponirajućih stanja (npr.
hipoparatireoidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija kalcijuma)
(vidjeti dio 4.8).
Holekalciferol
Vitamin D₃ može da poveća stepen hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije
kada se daje pacijentkinja koje imaju oboljenja povezana sa
neregulisanim prekomjernim stvaranjem kalcitriola (npr. leukemija,
limfom, sarkoidoza). Kod ovih pacijentkinja treba pratiti koncentracije
kalcijuma u urinu i serumu.
Kod pacijentkinja sa malapsorpcijom može doći do neadekvatne resorpcije
vitamina D₃.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu, bezvodnu i saharozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu ili fruktozu, potpunim
nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Alendronat
Ako se uzimaju istovremeno, hrana i napici (uključujući i mineralnu
vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki oralni ljekovi, mogu da
utiču na resorpciju alendronata. Stoga, pacijentkinje moraju, nakon
uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta prije nego što
oralno uzmu neki drugi lijek (videti djelove 4.2 i 5.2).
S obzirom da je primjena NSAIL povezana sa gastrontestinalnom
iritacijom, potreban je oprez kod istovremene primjene alendronata sa
ovim ljekovima.
Holekalciferol
Olestra, mineralna ulja, orlistat i jonoizmenjivačke smole (npr.
holestiramin, holestipol) mogu da smanje resorpciju vitamina D.
Antikonvulzivi, cimetidin i tiazidi mogu da povećaju katabolizam
vitamina D. Može se razmotriti davanje dodatnih suplemenata vitamina D,
ali to treba učiniti za svaku pacijentkinju posebno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Fosavance je namijenjen samo za primjenu kod žena u postmenopauzi
i stoga se ne treba primjenjivati u periodu trudnoće i dojenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni alendronata kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost. Kada je alendronat dat ženkama pacova u toku trudnoće,
uzrokovao je otežan porođaj koji je povezan sa hipokalcemijom (vidjeti
dio 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su hiperkalcemiju i
reproduktivnu toksičnost pri primjeni velikih doza vitamina D (vidjeti
dio 5.3). Lijek Fosavance se ne treba primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se alendronat/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Holekalciferol i neki
njegovi aktivni metaboliti prolaze u majčino mlijeko. Lijek Fosavance se
ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Bisfosfonati se ugrađuju u koštani matriks, iz koga se postepeno
oslobađaju tokom godina. Količina bisfosfonata koja se ugradi u kost
odraslih, a samim tim i količina koja se oslobađa ponovo u sistemsku
cirkulaciju, direktno je u vezi sa primijenjenom dozom i trajanjem
terapije bisfosfonatima (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o riziku za
fetus kod ljudi. Međutim, postoji teorijski rizik od oštećenja fetusa,
prije svega skeleta, ukoliko žena ostane trudna nakon završetka ciklusa
terapije bisfosfonatima. Nije ispitivan uticaj varijabli, kao što su
vrijeme koje protekne od prekida terapije bisfosfonatima do začeća, koji
je tačno bisfosfonat primijenjen, kao i način primjene (intravenski u
odnosu na oralni), na rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fosavance nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mogu se ispoljiti određene
neželjene reakcije, npr. zamagljen vid, vrtoglavica i jak bol u kostima,
mišićima ili zglobovima (vidjeti dio 4.8) koje mogu uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su neželjene reakcije gornjeg
dijela gastrointestinalnog trakta uključujući abdominalni bol,
dispepsiju, ezofagealni ulkus, disfagiju, abdominalnu distenziju i
regurgitaciju kiseline (>1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na alendronat zabijeležene su u kliničkim
studijama i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijesu zabiljeležene nikakve druge dodatne neželjene reakcije na
kombinaciju alendronata i holekalciferola.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100
do<1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), rijetko (≥1/10000 do<1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka)
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:========================+:========================+:==================================+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | reakcije preosjetljivosti |
| sistema | | uključujući urtikariju i |
| | | angioedem |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Rijetko | simptomatska hipokalcemija, često |
| i ishrane | | povezana sa predisponirajućim |
| | | stanjima^(§) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | glavobolja, ošamućenost^(†) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | disgeuzija^(†) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | inflamacija oka (uveitis, |
| | | skleritis, episkleritis) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | vertigo^(†) |
| labirinta | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Veoma rijetko | osteonekroza spoljašnjeg slušnog |
| | | kanala |
| | | |
| | | (neželjena reakcija ljekova iz |
| | | grupe bisfosfonata) |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | abdominalni bol, dispepsija, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, ezofagealni ulkus*, |
| | | disfagija*, abdominalna |
| | | distenzija, regurgitacija |
| | | kiseline. |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mučnina, povraćanje, gastritis, |
| | | ezofagitis*, ezofagealne |
| | | erozije*, melena† |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | striktura jednjaka*, |
| | | orofaringealna ulceracija*, PUK |
| | | (perforacija, ulkus i krvarenje) |
| | | u gornjem dijelu |
| | | gastrointestinalnog trakta § |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | alopecija†, pruritus† |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | osip, eritem |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | osip sa reakcijom |
| | | fotosenzitivnosti, teške reakcije |
| | | na koži uključujući |
| | | Stivens-Johnson sindrom i |
| | | toksičnu epidermalnu nekrolizu‡ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | bol u mišićno-koštanom sistemu (u |
| mišićno-koštanog | | kostima, mišićima ili zglobovima) |
| sistema i vezivnog | | koji je ponekad jak†§ |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | oticanje zglobova† |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | osteonekroza vilice‡§, atipične |
| | | subtrohanterne frakture femura i |
| | | frakture dijafize femura |
| | | (neželjena reakcija ljekova iz |
| | | grupe bisfosfonata) |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Nepoznata učestalost | atipične frakture drugih kostiju |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | astenija†, periferni edemi† |
| reakcije na mestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | prolazni simptomi kao kod |
| | | odgovora na akutnu fazu |
| | | (mijalgija, slabost i rijetko, |
| | | povišena tjelesna temperatura), |
| | | karakteristični za početak |
| | | terapije† |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| § Vidjeti dio 4.4. |
| |
| † Učestalost u kliničkim studijama bila je slična i u grupi koja je uzimala placebo i |
| u grupi koja je uzimala lijek. |
| |
| *Vidjeti djelove 4.2 i 4.4. |
| |
| ‡ Neželjene reakcije uočene tokom postmarketinškog praćenja. Rijetka učestalost je |
| procijenjena na osnovu relevantnih kliničkih ispitivanja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura
Iako patofiziologija nije sa sigurnošću utvrđena, dokazi iz
epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećan rizik od
atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura pri
dugotrajnom liječenju osteoporoze u postmenopauzi bisfosfonatima,
naročito ako se oni primjenjuju duže od tri do pet godina. Apsolutan
rizik od atipične subtrohanterne frakture i frakture dijafize femura
(neželjena reakcija ljekova iz grupe bisfosfonata) još uvijek spada u
„rijedak“.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Alendronat
Simptomi
Usljed oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcemije,
hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta poput nadražaja želuca, gorušice,
ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa.
Terapija
Nema dostupnih specifičnih podataka o terapiji predoziranja
alendronatom. U slučaju predoziranja lijekom Fosavance, pacijentu treba
dati mlijeko ili antacide da bi se vezao alendronat. Zbog rizika od
nadražaja sluznice jednjaka, ne smije da se izaziva povraćanje, a
pacijenta treba držati u potpuno uspravnom položaju.
Holekalciferol
Tokom dugotrajne terapije nije zabiljeležena pojava toksičnosti izazvane
vitaminom D kod generalno zdravih odraslih osoba, pri dozama manjim od
10000 i.j. dnevno. U jednom kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih
osoba, primjena vitamina D₃ u dozi od 4000 i.j. dnevno, u trajanju do
pet mjeseci, nije bila povezana sa hiperkalciurijom ili hiperkalcemijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju;
bisfosfonati, kombinacije
ATC kod: M05BB03
Mehanizam dejstva
Alendronat
Natrijum-alendronat je bisfosfonat koji inhibira resorpciju kostiju
posredovanu osteoklastima bez direktnog uticaja na formiranje kostiju.
Pretklinička ispitivanja su pokazala da se alendronat prevashodno vezuje
na mjestima aktivne resorpcije. Time inhibira aktivnost osteoklasta bez
uticaja na nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezivanje za kost. Kost
formirana u toku terapije alendronatom je normalnog kvaliteta.
Holekalciferol (vitamin D₃)
Vitamin D₃ se stvara u koži konverzijom 7-dehidroholesterola u vitamin
D₃ pod dejstvom ultraljubičastih zraka. Ukoliko ne postoji adekvatna
izloženost sunčevoj svjetlosti, vitamin D₃ se mora unositi hranom.
Vitamin D₃ se pretvara u 25-hidroksivitamin D₃ u jetri i tu se deponuje
do trenutka kada je potreban organizmu. Konverzija u bubrezima u
1,25-dihidroksivitamin D₃ (kalcitriol), aktivni hormon koji vrši
mobilizaciju kalcijuma, je precizno regulisana. Glavno dejstvo
1,25-dihidroksivitamina D₃ jeste da poveća resorpciju kalcijuma i
fosfata iz crijeva, kao i da reguliše koncentraciju kalcijuma u serumu,
izlučivanje kalcijuma i fosfata preko bubrega, formiranje i resorpciju
kostiju.
Vitamin D₃ je potreban za normalno formiranje kostiju. Do
insuficijencije vitamina D dolazi kada su i izloženost sunčevoj
svjetlosti i unošenje kroz hranu nedovoljni. Insuficijencija je povezana
sa negativnim balansom kalcijuma, gubitkom koštane mase i povećanim
rizikom za nastanak preloma kostiju. U teškim slučajevima, deficijencija
može da dovede do sekundarnog hiperparatireoidizma, hipofosfatemije,
slabosti proksimalnih mišića i osteomalacije, što još više povećava
rizik od padova i preloma kostiju kod osoba sa osteoporozom. Dodatni
unos vitamina D smanjuje ove rizike, kao i njihove posljedice.
Osteoporoza se definiše kao mineralna gustina kostiju (engl. bone
mineral density, BMD) kičme ili kuka, koja je za 2,5 standardne
devijacije (SD) manja od srednje normalne vrijednosti za zdravu mladu
populaciju ili kao prethodna fraktura nastala zbog krhkosti kostiju, bez
obzira na vrednosti BMD.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička ispitivanja lijeka Fosavance
Dejstvo manje doze lijeka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D₃ 2800
i.j.) na status vitamina D dokazano je u 15-nedjeljnoj multinacionalnoj
studiji, koja je uključivala 682 pacijentkinje u postmenopauzi sa
osteoporozom (vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu na početku
ispitivanja bile su: srednja vrijednost, 56 nanomol/l[22,3 nanogram/ml],
opseg, 22,5 – 225 nanomol/l[9-90 nanogram/ml]). Pacijentkinje su primile
manju dozu (70 mg/2800 i.j.) lijeka Fosavance (n=350) ili su primale
lijek Fosamax (alendronat) u dozi od 70 mg (n=332) jednom nedjeljno;
bilo je zabranjeno dodavanje suplemenata vitamina D. Nakon 15 nedjelja
terapije, srednje vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu bile su
značajno veće (26%) u grupi koja je primala lijek Fosavance u dozi od 70
mg/2800 i.j. (56 nanomol/l[23 nanogram/ml]), nego u grupi koja je
primala samo alendronat (46 nanomol/l[18,2 nanogram/ml]). Procenat
pacijenata sa insuficijencijom vitamina D (25-hidroksivitamin D u serumu
< 37,5 nanomol/l[< 15 nanogram/ml]), bio je značajno smanjen za 62,5% u
grupi koja je primala lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) u
odnosu na grupu koja je dobijala samo alendronat (12% nasuprot 32%) u
toku 15 nedjelja. Procenat pacijenata sa deficijencijom vitamina D
(25-hidroksivitamin D u serumu < 22,5 nanomol/l[< 9 nanogram/ml]), bio
je značajno smanjen za 92% u grupi koja je primala lijek Fosavance (u
dozi od 70 mg/2800 i.j.) u odnosu na grupu koja je dobijala samo
alendronat (1% nasuprot 13%). U ovoj studiji, srednje vrijednosti
25-hidroksivitamina D u serumu kod pacijentkinja sa insuficijencijom
vitamina D na početku ispitivanja (vrijednost 25-hidroksivitamina D,
22,5 do 37,5 nanomol/l[9 do < 15 nanograma/ml]), povećale su se sa 30
nanomol/l (12,1 nanogram/ml) na 40 nanomol/l (15,9 nanogram/ml) u 15-oj
nedjelji u grupi koja je primala lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800
i.j.) (n=75), a smanjile sa 30 nanomol/l (12,0 nanogram/ml) na početku
ispitivanja na 26 nanomol/l (10,4 nanogram/ml) u 15-oj nedjelji u grupi
koja je primala samo alendronat (n=70).
Nije bilo razlika između dvije ispitivane grupe u srednjim vrijednostima
kalcijuma u serumu, fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku
urina.
Dejstvo manje doze lijeka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D₃ 2800
i.j.), uz dodatak 2800 i.j. vitamina D₃ do ukupno 5600 i.j (količina
vitamina D₃ u većoj dozi lijeka Fosavance), primijenjeno jednom
nedjeljno, dokazano je u 24-nedjeljnom nastavku studije, koja je
uključivala 619 pacijentkinja u postmenopauzi sa osteoporozom.
Pacijentkinje u grupi vitamin D₃ 2800 primale su lijek Fosavance (u dozi
od 70 mg/2800 i.j.) (n=299), a pacijentkinje u grupi vitamin D₃ 5600
primale su lijek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) uz dodatak 2800
i.j. vitamina D₃ (n=309), jednom nedjeljno. Bilo je dozvoljeno dodavanje
suplemenata vitamina D. Nakon 24 nedjelje terapije, srednje vrijednosti
25-hidroksi vitamina D u serumu bile su značajno veće u grupi vitamin D₃
5600 (69 nanomol/l[27,6 nanogram/ml]) nego u grupi vitamin D₃ 2800 (64
nanomol/l[25,5 nanogram/ml]). Procenat pacijentkinja sa deficijencijom
vitamina D bio je 5,4% u grupi Vitamin D₃ 2800 nasuprot 3,2% u grupi
vitamin D₃ 5600,tokom 24-nedjeljnog nastavka studije. Procenat
pacijentkinja sa deficijencijom vitamina D bio je 0,3% u grupi vitamin
D₃ 2800 nasuprot 0% u grupi vitamin D₃ 5600. Nije bilo razlika između
dvije ispitivane grupe u srednjim vrijednostima kalcijuma u serumu,
fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku urina. Na kraju
24-nedjeljnog nastavka studije, procenat pacijentkinja sa
hiperkalciurijom nije bio statistički značajno različit između dvije
ispitivane grupe.
Klinička ispitivanja alendronata
Terapijska ekvivalentnost alendronata u dozi od 70 mg jednom nedjeljno
(n=519) i alendronata u dozi od 10 mg jednom dnevno (n=370), dokazana je
u jednogodišnjoj multicentričnoj studiji kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom. Srednja vrijednost povećanja od početne vrednosti BMD u
lumbalnom dijelu kičmenog stuba nakon godinu dana bila je 5,1% (95% CI:
4,8, 5,4%) u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno i 5,4% (95%
CI: 5,0, 5,8%) u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Srednje
vrijednosti povećanja BMD bile su 2,3% i 2,9% u vratu femura i 2,9% i
3,1% u cijelom kuku u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno,
odnosno u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Dvije ispitivane
grupe takođe su bile slične po pitanju povećanja vrijednosti BMD na
drugim mjestima na skeletu.
Uticaj alendronata na koštanu masu i incidencu fraktura kod žena u
postmenopauzi ispitivan je u dvije studije inicijalne efikasnosti
identičnog dizajna (n=994), kao i u ispitivanju intervencija kod preloma
kostiju (engl. Fracture Intervention Trial, FIT) (n=6459).
U studijama inicijalne efikasnosti, povećanje srednje vrijednosti BMD u
grupi koja je primala alendronat u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu
na placebo nakon tri godine iznosilo je 8,8%, 5,9%, odnosno 7,8% na
kičmenom stubu, vratu femura, odnosno trohanteru. Takođe je došlo do
značajnog povećanja ukupnog BMD cijelog skeleta. Uočeno je smanjenje od
48% (3,2% za alendronat u odnosu na 6,2% za placebo) u grupi pacijenata
koji su liječeni alendronatom, a koji su imali jednu ili više fraktura
kičmenih pršljenova u odnosu na one koji su primali placebo. U
dvogodišnjem produžetku ovih studija, vrijednost BMD kičmenog stuba i
trohantera nastavila je da se povećava, a vrijednost BMD vrata femura i
ukupnog skeleta je održan na istom nivou.
FIT ispitivanje se sastojalo od dvije placebom kontrolisane studije u
kojima je alendronat primjenjivan kao dnevna terapija (5 mg dnevno tokom
dvije godine i 10 mg dnevno tokom još jedne ili dvije dodatne godine):
- FIT 1: Trogodišnja studija sa 2027 pacijentkinja koje su imale
najmanje jedan prethodni prelom kičmenog pršljena (kompresivni) na
početku studije. U ovoj studiji, dnevna primjena alendronata smanjila
je incidencu ≥ 1 novog preloma kičmenog pršljena za 47% (7,9% kod
alendronata u odnosu na 15,0% kod placeba). Pored toga, uočeno je
statistički značajno smanjenje incidence preloma kuka (1,1% nasuprot
2,2%, što je smanjenje od 51%).
- FIT 2: Četvorogodišnja studija sa 4432 pacijentkinje sa malom koštanom
masom, ali bez prethodnih preloma kičmenog pršljena na početku
studije. U ovoj studiji uočena je značajna razlika u analizi podgrupe
žena sa osteoporozom (37% opšte populacije, prema prethodno navedenoj
definiciji osteoporoze) u incidenci preloma kuka (alendronat 1,0%
nasuprot placeba 2,2%, što je smanjenje od 56%) i u incidenci ≥ 1
preloma kičmenog pršljena (2,9% nasuprot 5,8%, što je smanjenje od
50%).
Laboratorijska ispitivanja
U kliničkim studijama, asimptomatsko, blago i prolazno smanjenje
vrijednosti kalcijuma i fosfata u serumu, približno 18% i 10%, tim
redom, kod pacijentkinja koje su bile na terapiji alendronatom u dozi od
10 mg/dnevno, nasuprot smanjenju kod pacijentkinja koje su dobijale
placebo, a kod kojih je smanjenje bilo približno 12% i 3%. Međutim,
incidenca smanjenja vrijednosti kalcijuma u serumu na vrijednosti <8,0
mg/dl (2,0 mmol/l) i vrijednosti fosfata u serumu na vrijednosti ≤2,0
mg/dl (0,65 mmol/l) bile su slične u obje ispitivane grupe.
Pedijatrijska populacija
Natrijum-alendronat je ispitivan kod malog broja pacijenata mlađih od 18
godina koji su oboljeli od osteogenesis imperfecta. Rezultati ovih
ispitivanja su nedovoljni da bi opravdali primjenu natrijum- alendronata
kod pacijenta sa osteogenesis imperfecta.
5.2. Farmakokinetički podaci
Alendronat
Resorpcija
U odnosu na intravensku referentnu dozu, prosječna bioraspoloživost
alendronata nakon oralne primjene kod žena bila je 0,64%, za doze u
opsegu od 5 mg do 70 mg, kada je lijek primjenjivan ujutru natašte dva
sata prije uzimanja standardnog doručka. Slično, bioraspoloživost je
smanjena na procijenjenih 0,46% i 0,39% kada je alendronat primijenjen
jedan sat ili pola sata prije standardnog doručka. U studijama
osteoporoze, alendronat je bio efektivan kada je primijenjen najmanje 30
minuta prije uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.
Količina alendronata u lijeku Fosavance (70 mg/5600 i.j.), koji sadrži
kombinaciju aktivnih supstanci, bioekvivalentna je količini alendronata
koja se nalazi u monokomponentnoj tableti od 70 mg.
Bioraspoloživost je bila zanemarljiva bez obzira na to da li je
alendronat primijenjen uz standardni doručak ili do dva sata nakon
doručka. Istovremena primjena alendronata i kafe ili soka od pomorandže
smanjila je bioraspoloživost za oko 60%.
Kod zdravih ispitanika, oralno primenjen prednizon (20 mg tri puta
dnevno tokom pet dana) nije doveo do klinički značajne promjene u
bioraspoloživosti alendronata nakon oralne primjene (prosječno povećanje
od 20% do 44%).
Distribucija
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se alendronat privremeno
distribuira u meka tkiva nakon intravenske primjene doze od 1 mg/kg, ali
se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje putem
urina. Prosječna vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže, ne
uključujući kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi. Koncentracija
alendronata u plazmi nakon primjene terapijskih oralnih doza je isuviše
mala da bi se uradilo analitičko određivanje (< 5 nanogram/ml).
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je oko 78%.
Biotransformacija
Nema dokaza da se alendronat metaboliše kod životinja ili ljudi.
Eliminacija
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze [¹⁴C] alendronata, oko 50%
radioaktivnosti se izluči putem urina u toku prva 72 sata, a malo ili
nimalo radioaktivnosti se izluči putem fecesa. Nakon primjene
pojedinačne intravenske doze od 10 mg, bubrežni klirens alendronata
iznosi 71 ml/min, a sistemski klirens ne prelazi 200 ml/min.
Koncentracije u plazmi opadaju za više od 95% u toku prvih šest sati
nakon intravenske primene. Terminalno poluvrijeme eliminacije kod ljudi
procijenjeno je na preko deset godina, što je odraz otpuštanja
alendronata iz skeleta. Alendronat se ne izlučuje kiselinskim ili baznim
transportnim sistemom u bubrezima kod pacova i stoga se ne očekuje da
remeti izlučivanje drugih ljekova koji se kod ljudi izlučuju preko ovog
sistema.
Holekalciferol
Resorpcija
Kod zdravih odraslih ispitanika (žene i muškarci), nakon primene lijeka
Fosavance u dozi od 70 mg/5600 i.j. natašte dva sata prije uzimanja
obroka, srednja vrijednost površina ispod krive
serum-koncentracija-vrijeme (PIK_(0-80 sati)) za vitamin D₃ (nije
prilagođeno za vrijednosti endogenog vitamina D₃) bila je 490,2
nanogram•sat/ml. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) vitamina D₃ bila je 12,2 nanogram/ml, a medijana vremena do
postizanja maksimalne koncentracije u serumu (T_(max)) bila je 10,6
sati. Bioraspoloživost 5600 i.j. vitamina D₃ iz lijeka Fosavance, slična
je bioraspoloživosti 5600i.j. vitamina D₃ kada se daje u monoterapiji.
Distribucija
Nakon resorpcije, vitamin D₃ ulazi u krv u sastavu hilomikrona. Vitamin
D₃ se brzo distribuira uglavnom u jetri gdje se i metaboliše u
25-hidroksivitamin D_(3,) koji je i najveći depo ovog vitamina. Manje
količine vitamina D₃ se distribuiraju u masno i mišićno tkivo i deponuju
kao vitamin D₃, odakle se kasnije oslobađaju u cirkulaciju. Vitamin D₃ u
cirkulaciji se vezuje za vitamin-D vezujući protein.
Biotransformacija
Vitamin D₃ se brzo metaboliše hidroksilacijom u jetri u
25-hidroksivitamin D₃, a nakon toga se metaboliše u bubrezima u
1,25-dihidroksivitamin D₃ koji je biološki aktivni oblik. Do dalje
hidroksilacije dolazi prije eliminacije. Mala količina vitamina D₃
podliježe glukuronidaciji prije eliminacije.
Eliminacija
Kada se radioaktivno obiljeleženi vitamin D₃ primijeni kod zdravih
ispitanika, prosječna vrijednost izlučene radioaktivnosti u urinu nakon
48 sati iznosila je 2,4%, a prosječna vrijednost izlučene
radioaktivnosti u fecesu nakon 4 dana iznosila je 4,9%. U oba slučaja,
izlučena radioaktivnost skoro isključivo je bila u obliku metabolita.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije vitamina D₃ u serumu nakon
primjene oralne doze lijeka Fosavance (70 mg/2800 i.j.) iznosi oko 24
sata.
Oštećenje funkcije bubrega
Pretkliničke studije pokazuju da se alendronat, koji se nije deponovao u
kostima, brzo izlučuje putem urina. Kod životinja, nije dokazano da
dolazi do zasićenja deponovanja u kosti nakon dugotrajne primjene lijeka
u kumulativnim intravenskim dozama i do 35 mg/kg. Mada nema dostupnih
kliničkih podataka, vjerovatno je da je, kao i kod životinja,
eliminacija alendronata preko bubrega smanjena kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije bubrega. Stoga, može da se očekuje nešto veća
kumulacija alendronata u kostima kod pacijentkinja sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa kombinacijom alendronata i
holekalciferola.
Alendronat
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi. Ispitivanja na pacovima su pokazala da je
primjena alendronata tokom trudnoće bila povezana sa otežanim okotom
koji je bio povezan sa hipokalcemijom. U studijama na pacovima kojima su
davane velike doze, došlo je do povećane incidence nepotpune osifikacije
kod fetusa. Nije poznato da li se ovo odnosi i na ljude.
Holekalciferol
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost, pri
primjeni doza koje su bile daleko iznad terapijskog opsega za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460),
Laktoza, bezvodna,
Trigliceridi, srednje dužine lanaca,
Želatin,
Kroskarmeloza natrijum,
Saharoza,
Silicijum dioksid, koloidni,
Magnezijum stearat (E572),
Butilhidroksitoluen (E321),
Skrob, modifikovani (kukuruzni),
Natrijum aluminijum silikat (E554).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom blisteru, radi zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 4 tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1423 - 6663
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine