Forxiga uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Forxiga, 5 mg, film tablete
Forxiga, 10 mg, film tablete
INN: dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lijek Forxiga, 5 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol, monohidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 25 mg laktoze.
Lijek Forxiga, 10 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol, monohidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 50 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Lijek Forxiga, 5 mg: žute, bikonveksne, okrugle film tablete, prečnika
0,7 cm na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “5”, a sa druge
strane je utisnuta oznaka “1427”.
Lijek Forxiga, 10 mg: žute, bikonveksne, film tablete oblika dijamanta,
po dijagonali približno 1,1 x 0,8 cm, na kojima je sa jedne strane
utisnuta oznaka “10”, a sa druge strane je utisnuta oznaka “1428”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba i djece uzrasta 10 godina
i više za terapiju nedovoljno dobro kontrolisanog dijabetes melitusa
tipa 2, uz pravilnu ishranu i vježbanje
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
intolerancije.
- kao dodatna terapija drugim ljekovima za liječenje dijabetes melitusa
tipa 2.
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji s
drugim ljekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i
bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4,
4.5. i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili
sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja
doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega nije potrebno.
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min
ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, efikasnost dapagliflozina u
snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je brzina glomerularne
filtracije (GFR) <45 ml/min, a kod pacijenata s teškim oštećenjem
bubrežne funkcije će vjerovatno u potpunosti izostati. Stoga, ako
vrijednosti GFR padnu ispod 45 ml/min, treba razmotriti dodatnu terapiju
za snižavanje nivoa glukoze kod pacijenta sa dijebetes melitusom tip 2 u
slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije (vidjeti djelove 4.4,
4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi,
doza se može povećati na 10 mg kada je to indikovano (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno u liječenju dijabetes melitusa tipa 2
kod djece uzrasta 10 godina i više (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema
dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina u liječenju srčane
insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod djece uzrasta do 18
godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Forxiga se primjenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, nezavisno od obroka. Tablete treba progutati cijele.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte napomene
Dapagliflozin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1 (vidjeti dio 4.4 „Dijabetesna ketoacidoza“).
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min
ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije
bubrega, i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će vjerovatno u
potpunosti izostati (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tipa 2
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min) veći udio
pacijenata liječenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu
povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH)
kao i hipotenzije u odnosu na pacijente koji su primale placebo.
Oštećenje funkcije jetre
Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma delovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u
kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj efekat može biti
izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u
krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska
izazvano dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to
pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju
hipotenziju ili stariji pacijenti.
Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da
dovedu do smanjenja volumena tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti),
preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni
pregled, mjerenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući
određivanje vrijednosti hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod
kojih se razvije deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid
terapije dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera
2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), uključujući i
dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze
(DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U
brojnim slučajeva, manifestacija stanja je bila atipična, sa samo
umjereno povišenim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250
mg/dl).
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u abdomenu, prekomjerna žeđ, otežano disanje, konfuzija,
neuobičajen umor ili pospanost, mora se razmotriti rizik od dijabetesne
ketoacidoze. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah provjeriti da
li je kod pacijenta prisutna ketoacidoza, bez obzira na koncentraciju
glukoze u krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi u odnosu
na urin. Liječenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se
koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom funkcionalnom rezervom beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa
dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida, pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa
povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili prekomjernog konzumiranja alkohola. Kod navedenih pacijenata SGLT2
inhibitore treba primjenjivati uz oprez.
Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su
doživeli DKA tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim
ako nije identifikovan i razriješen drugi jasan precipitirajući faktor.
U studijama sa primjenom dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1, DKA je prijavljivana sa čestom učestalošću.
Dapagliflozin ne treba koristiti za liječenje pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno
životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje lijeka Forxiga i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od
infekcije urinarnog trakta. Zato kod liječenja pijelonefritisa ili
urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i
veća je vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećenja funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivnim ljekovima koji mogu da
izmjene funkciju bubrega, kao što su inhibitori
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora
angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja funkcije bubrega, za starije
pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti
djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa primjenom dapagliflozina pri NYHA klasi IV je ograničeno.
Infiltrativna kardiomiopatija
Nije ispitivana primjena kod pacijenata sa infiltrativnom
kardiomiopatijom.
Hronična bolest bubrega
Nema iskustva s primjenom dapagliflozina u liječenju hronične bolesti
bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju.
Pacijenti s albuminurijom mogu da imaju veću korist od liječenja
dapagliflozinom.
Povećan hematokrit
Povećan hematokrit je primjećen kod terapije dapagliflozinom (vidjeti
dio 4.8). Pacijenti sa izraženim povećanjem hematokrita treba da budu
praćeni i ispitani zbog mogućih osnovnih hematoloških bolesti.
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod
dijabetes melitusa tip 2, zapaženo je povećanje broja slučajeva
amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato
da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savjetovati pacijente sa
dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma djelovanja lijeka, pacijenti koji uzimaju lijek Forxiga
imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Forxiga sadrži, laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Insulin i sekretagozi insulina
Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili
nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije,
kada se navedeni ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne
konjugacije koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP)
1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je
indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi
dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istovremeno
primijenjenih ljekova koje navedeni enzimi metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Ispitivanja interakcija sprovedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa
primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon,
sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan
ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove),
primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od
22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje
glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se
klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno
izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
Dapagliflozin može povećati izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo
litijuma u krvi može biti snižen.
Koncentraciju litijuma u serumu treba češće pratiti nakon uvođenja i
promjena doza dapagliflozina. Molimo Vas da uputite pacijenta ljekaru
koji je propisao litijum kako bi se pratila koncentracija litijuma u
serumu.
U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima,
uglavnom sa primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio
farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni
varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni efekat
varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra
se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su
mjerenja sa 1,5-AG nepouzdana za procjenu regulacije glikemije kod
pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primjena
alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost kod ljudi. Kod mužjaka
i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet
pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom
periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru humane trudnoće (vidjeti
dio 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i
trećeg trimestra trudnoće.
Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja
dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih
dejstava lijeka kod dojenih mladunaca (vidjeti dio 5.3). Rizik za
novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba
koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od
hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila profila
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkim ispitivanjima kod dijabetesa tipa 2, dapagliflozinom je
liječeno više od 15000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu
unaprijed određene analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do
24 nedelje) placebom kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360
ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295
primalo placebo.
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za
liječenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, vidjeti dio 5.1)
8574 pacijenta primali su dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569
primalo je placebo tokom medijane vremena izloženosti od 48 mjeseci.
Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
bile su genitalne infekcije.
Srčana insuficijencija
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina,
sprovedenoj na pacijentima sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je liječeno
dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2368 primalo placebo tokom
medijane izloženosti od 18 mjeseci. Populacija ispitanika uključivala je
pacijente sa dijabetes melitusom tip 2, i pacijente bez dijabetesa, i
pacijente kojima je eGFR bio ≥ 30 ml/min/1,73m². U studiji
kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj na
pacijentima sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40% (DELIVER), 3126 pacijenata je liječeno dapagliflozinom od
10 mg, dok je 3127 pacijenata primalo placebo tokom medijane izloženosti
od 27 mjeseci. Populacija ispitanika uključivala je pacijente sa
dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima
je eGFR bio ≥ 25 ml/min/1,73 m2.
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Hronična bolest bubrega
U studiji bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj na
pacijentima sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA‑CKD), 2149 pacijenata je
bilo liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a njih 2149 primalo je
placebo tokom medijane izloženosti od 27 mjeseci. Populacija pacijenata
je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 i ≤ 75 ml/min/1,73 m² i
albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (engl. urine albumin
creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavljalo
ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije primijećene su u placebom kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se
navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim kliničkim
studijama^(a) i periodu nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često* | Povremeno** | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+===================+=================+=============+=======================+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivična | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i | infekcija** | | fasciitis perineuma |
| | | srodne genitalne | | | (Furnierova |
| | | infekcije*^(,b,c) | | | gangrena)^(b,i) |
| | | | | | |
| | | Infekcija | | | |
| | | urinarnog | | | |
| | | trakta*^(,b,d) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | Deplecija | Dijabetesna | |
| metabolizma i | (kada se | | volumena^(b,e) | ketoacidoza | |
| ishrane | primjenjuje sa | | | (kada se | |
| | sulfonilureom | | Žeđ** | primjenjuje | |
| | ili | | | kod | |
| | insulinom)^(b) | | | dijabetes | |
| | | | | melitusa | |
| | | | | tip | |
| | | | | 2)^(b,i,k) | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | | Konstipacija** | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | Suva usta** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(j) | | | Angioedem |
| potkožnih tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima* | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija** | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | | | | nefritis |
| sistema | | Poliurija*^(,f) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus** | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećan | Povećana | | |
| | | hematokrit^(g) | vrijednost | | |
| | | | kreatinina u | | |
| | | Smanjen renalni | krvi tokom | | |
| | | klirens | inicijalne | | |
| | | kreatinina tokom | terapije**^(,b) | | |
| | | inicijalne | | | |
| | | terapije^(b) | Povećana | | |
| | | | vrijednost uree | | |
| | | Dislipidemija^(h) | u krvi** | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje | | |
| | | | tjelesne mase** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
a. Tabela prikazuje podatke do 24 nedjelje liječenja (kratkoročni
podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane
glikemije.
b. Za dodatne informacije vidjeti odgovarajući dio u nastavku.
c. Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
npr. prethodno definisane poželjne termine: vulvovaginalna gljivična
infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni
balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna
infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis,
bakterijski vaginitis, apsces vulve.
d. Infekcije urinarnog trakta uključuju sljedeće poželjne termine,
navedene prema redosljedu učestalosti: infekcije urinarnog trakta,
cistitis, infekcije urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia,
infekcije genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis,
uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.
e. Deplecija volumena uključuje, npr. unaprijed određene poželjne
termine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.
f. Poliurija uključuje poželjne termine: polakiurija, poliurija,
povećano izlučivanje urina.
g. Srednja promjena vrijednosti hematokrita u odnosu na početnu
vrijednost bila je 2,30 % pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10
mg u odnosu na -0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti
hematokrita >55 % prijavljene su kod 1.3% ispitanika liječenih
dapagliflozinom u dozi od 10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su
primali placebo.
h. Srednja promjena procentualne vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na
placebo, iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL
holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na
-1,0%; trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.
i. Vidjeti dio 4.4.
j. Neželjena reakcija primijećena je tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće termine, navedene prema
redosljedu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani
osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip,
pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim
ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lijekom i placebom
(dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila
je slična za dapagliflozin (1,4%) i za sve kontrole (1,4%).
k. Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (DECLARE). Učestalost se
zasniva na godišnjoj stopi.
* Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primjenjivali 10 mg
dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod
primjene placeba.
** Prijavljeno od strane ispitivača kao moguće povezano, vjerovatno
povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥
0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više
liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 ispitivanja,
vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije zabilježene su
kod 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod
0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage
do umjerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog
liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te
infekcije su bile češće kod žena (kod 8,4% onih liječenih
dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod
ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća vjerovatnoća ponovnog
razvoja infekcije.
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi
koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih događaja
genitalne infekcije u dapagliflozin grupi, dok je zabilježena jedna u
placebo grupi. Liječenje je zbog neželjenog događaja genitalne infekcije
prekinulo 7 (0,3%) pacijenata u grupi liječenoj dapagliflozinom, i
nijedan u grupi koja je primala placebo. U DELIVER studiji, po jedan
(<0,1%) pacijent u grupi koja je primala dapagliflozin i grupi koja je
primala placebo su prijavili ozbiljan neželjeni događaj genitalnih
infekcija. U grupi koja je liječena dapagliflozinom je bilo 3 (0,1%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalne infekcije, dok ih u placebo grupi nije bilo.
U DAPA‑CKD studiji, bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim
događajima genitalne infekcije u grupi koja je liječena dapagliflozinom,
a nijedan u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je liječena
dapagliflozinom je bilo 3 (0,1%) pacijenata sa neželjenim događajima
koji su doveli do prekida liječenja usljed genitalne infekcije, a
nijedan u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata bez dijabetes
melitusa, nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih događaja genitalne
infekcije ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalne infekcije.
Slučajevi fimoze / stečene fimoze prijavljeni su istovremeno sa
genitalnim infekcijama, a u nekim slučajevima je bilo potrebno
obrezivanje.
Nekrotizirajući fascitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji sprovedenoj na 17160 pacijenata sa dijabetesom
melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti lijeku 48 mjeseci, ukupno je
prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi koja
je liječena dapagliflozinom i pet slučajeva u grupi koja je primala
placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog liječenja koje se
primjenjivalo u kliničkim ispitivanjima kod dijabetes melitusa.
U ispitivanjima u kojima je dapagliflozin primijenjen kao monoterapija,
kao dodatna terapija metforminu ili kao dodatna terapija sitagliptinu
(sa ili bez metformina), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je
slična (< 5%) u svim ispitanim grupama, uključujući i onu koja je
primala placebo do 102. nedjelje liječenja. U svim ispitivanjima teže
epizode hipoglikemije su bile povremene i uporedive među grupama koje su
primale dapagliflozin ili placebo. U ispitivanjima kao dodatna terapija
liječenju sulfonilureom odnosno insulinom zabilježene su više stope
hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).
U ispitivanju lijeka kao dodatne terapije glimepiridu u 24. i 48.
nedjelji, blaže epizode hipoglikemije češće su zabilježene u grupi koja
je primala 10 mg dapagliflozina i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%), nego u
grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa glimepiridom (2,1%
odnosno 2,1%).
U ispitivanju lijeka kao dodatnoj terapiji insulinu, kod ispitanika
liječenih dapagliflozinom 10 mg u kombinaciji sa insulinom, prijavljene
su epizode jake hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedjelji, i kod
1,0% ispitanika u 104. nedjelji, a kod 0,5% ispitanika liječenih
kombinacijom placeba i insulina u 24. i 104. nedjelji. Kod ispitanika
koji su primali dapagliflozin 10 mg u kombinaciji sa insulinom manje
epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. nedjelji
i kod 53,1% ispitanika u 104. nedjelji, a kod ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa insulinskom terapijom, manje epizode
hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. nedjelji i kod
41,6% ispitanika u 104. nedjelji.
U studiji u kojoj je dapagliflozin primijenjen u kombinaciji sa
metforminom i sulfonilureom, u trajanju do 24 nedjelje, nijesu
prijavljene epizode jake hipoglikemije. Manje epizode hipoglikemije su
bile prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su primili dapagliflozin u
dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, i kod 3,7%
ispitanika koji su primili placebo u kombinaciji sa metforminom i
sulfonilureom.
U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od jake hipoglikemije uz
terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Epizode velike
hipoglikemije prijavljene su kod 58 (0,7%) pacijenata liječenih
dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.
U DAPA-HF studiji, značajni hipoglikemijski događaji su prijavljeni kod
4 (0,2%) pacijenta i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DELIVER
studiji, značajni hipoglikemijski događaji su prijavljeni kod 6 (0,2%)
pacijenata u dapagliflozin grupi i 7 (0,2%) pacijenata u placebo grupi.
Značajni hipoglikemijski događaji su uočeni su samo kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2.
U DAPA-CKD studiji, značajni hipoglikemijski događaji prijavljeni su kod
14 (0,7%) pacijenata u grupi koja je liječena dapagliflozinom i kod 28
(1,3%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, a uočeni su samo kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Deplecija volumena
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 ispitivanja, reakcije koje
su ukazivale na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije,
hipovolemije ili hipotenzije) zabilježene su kod 1,1% ispitanika koji su
primili 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su
primali placebo. Ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2% ispitanika,
podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i
onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je ujednačen među liječenim grupama: 213 (2,5%) u
grupi liječenoj dapagliflozinom i 207 (2,4%) u onoj koja je primala
placebo. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%)
pacijenta liječenog dapagliflozinom i 70 (0,8%) onih koji su primali
placebo. Događaji su generalno bili ravnomerno raspoređeni na terapijske
grupe u svim podgrupama prema uzrastu, primjeni diuretika, krvnom
pritisku i primjeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima
(ACE‑inhibitora) / blokatora angiotenzin II receptora tipa 1 (ARB). Među
pacijentima koji su na početku ispitivanja imali eGFR < 60 ml/min/1,73
m² zabilježeno je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivali na
depleciju volumena u grupi liječenoj dapagliflozinom i 13 događaja u
grupi koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%)
u placebo grupi. Broj pacijenata sa ozbiljnim događajima koji su
ukazivali na depleciju volumena je bio manji u dapagliflozin grupi (23
[1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38[1.6%]). Rezultati su bili
slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku ispitivanja i
početnoj eGFR vrijednosti. U DELIVER studiji broj pacijenata sa
događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je 35 (1,1%) u
dapagliflozin grupi i 31 (1,0%) u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u grupi koja je liječena
dapagliflozinom i 84 (3,9%) u grupi koja je primala placebo. U grupi
koja je liječena dapagliflozinom je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa
ozbiljnim događajima simptoma koji su ukazivali na depleciju volumena,
dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 15 (0,7%).
Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti lijeku iznosila 48
mjeseci, slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA) zabeleženi su kod
27 pacijenata u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i kod 12
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili
ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od 27
pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin kod kojih je zabeležen
DKA, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali
insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u
skladu sa očekivanjima za populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 (vidjeti dio 4.4).
U DAPA-HF studiji, slučajevi DKA bili su prijavljeni kod 3 pacijenta sa
dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u
placebo grupi. U DELIVER studiji, slučajevi DKA bili su prijavljeni kod
2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije
ih bilo u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, događaji DKA nijesu prijavljeni ni kod jednog
pacijenta u grupi koja je liječena dapagliflozinom, dok su u grupi koja
je primala placebo prijavljeni kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom
tip 2.
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, infekcije
urinarnog trakta češće su prijavljivane kod primjene 10 mg
dapagliflozina u poređenju sa placebom (4,7% u poređenju sa 3,5%;
vidjeti dio 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umjerene pa su
ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko
su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su
bile češće kod žena, dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi
postojala veća vjerovatnoća ponovnog razvoja infekcije.
U DECLARE studiji, ozbiljne infekcije urinarnih puteva prijavljene su
rjeđe pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg nego pri primjeni
placeba: 79 (0,9%) događaja naspram 109 (1,3%) događaja.
U DAPA-HF studiji, bilo je 14 (0,6%) pacijenata sa ozbiljnim neželjenim
događajima infekcija urinarnog trakta u dapagliflozin grupi, dok ih je u
placebo grupi bilo 17 (0,7%). I u grupi liječenoj dapagliflozinom i u
onoj koja je primala placebo bilo je po 5 pacijenata (0,2%) sa
infekcijom urinarnog trakta kao neželjenim događajem koji je doveo do
prekida liječenja. U DELIVER studiji, bilo je 41 (1,3%) pacijenata sa
ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta u
dapagliflozin grupi, dok ih je u placebo grupi bilo 37 (1,2%). U grupi
liječenoj dapagliflozinom bilo je 13 pacijenata (0,4%) sa infekcijom
urinarnog trakta kao neželjenim događajem koji je doveo do prekida
liječenja, dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 9 (0,3%).
U DAPA‑CKD studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u grupi koja je liječena
dapagliflozinom i 18 (0,8%) u grupi koja je primala placebo. U grupi
koja je liječena dapagliflozinom je bilo 8 (0,4%) pacijenata sa
neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja usljed
infekcije urinarnog trakta, dok ih je u grupi koja je primala placebo
bilo 3 (0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne
neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje
koji su doveli do prekida liječenja usljed infekcije urinarnog trakta je
bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u grupi koja je liječena
dapagliflozinom u odnosu na 4 [0,6%] u grupi koja je primala placebo za
ozbiljne neželjene događaje i 1 [0,1%] u grupi koja je liječena
dapagliflozinom u odnosu na 0 u grupi koja je primala placebo za
neželjene događaje koji su doveli do prekida liječenja).
Povećane vrijednosti kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrijednostima kreatinina su
grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije
bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne
filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13
ispitivanja ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata
koji su primali 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 1,8% pacijenata koji
su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrijednost
eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod
1,3% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina i kod 0,8%
pacijenata koji su primali placebo. Te reakcije imale su veću učestalost
kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m²
(18,5% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina naspram 9,3% onih
koji su primali placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji u
vezi sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrijednosti
kreatinina u serumu promijenile za ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) u
odnosu na početne vrijednosti. Porast nivoa kreatinina je, uopšteno
uzevši, bio prolazan tokom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan
nakon prekida liječenja.
U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se u
obije liječene grupe smanjivao tokom vremena. Nakon godinu dana, srednja
vrijednost eGFR-a bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u
grupi liječenoj dapagliflozinom u odnosu na onu koja je primala placebo.
U DAPA-HF i DELIVER studijama, i u grupi liječenoj dapagliflozinom i u
onoj koja je primala placebo zabilježeno je smanjenje eGFR-a tokom
vremena. U DAPA-HF studiji, početno smanjenje srednje vrijednosti eGFR
iznosilo je -4,3 ml/min/1.73 m² u dapagliflozin grupi odnosno -1,1
ml/min/1.73 m² u placebo grupi. Promjena eGFR od početka ispitivanja do
20. mjeseca bila je slična u obije liječene grupe: -5,3 ml/min/1.73 m² u
dapagliflozin grupi i -4,5 ml/min/1.73 m² u placebo grupi. U DELIVER
studiji, smanjenje srednje vrijednosti eGFR tokom jednog mjeseca
iznosilo je -3,7 ml/min/1.73 m² u dapagliflozin grupi odnosno -0,4
ml/min/1.73 m² u placebo grupi. Promjena eGFR od početka ispitivanja do
24. mjeseca bila je slična u obije liječene grupe: -4,2 ml/min/1.73 m² u
dapagliflozin grupi i -3,2 ml/min/1.73 m2 u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, i u grupi koja je liječena dapagliflozinom i grupi
koja je primala placebo zabilježeno je smanjenje vrijednosti eGFR-a
tokom vremena. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrijednosti eGFR,
iznosilo je -4,0 ml/min/1.73 m² u grupi koja je liječena
dapagliflozinom, odnosno -0,8 ml/min/1.73 m² u grupi koja je primala
placebo. U 28. mjesecu, promjena u odnosu na početne vrijednosti eGFR je
iznosila -7,4 ml/min/1.73 m² u grupi koja je liječena dapagliflozinom i
-8,6 ml/min/1.73 m² u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dapagliflozina zabilježen u kliničkom ispitivanju
sprovedenom kod djece uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom
tip 2 (vidjeti dio 5.1) bio je sličan onom zabilježenom u ispitivanjima
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri
primjeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većim od
maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza
mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze
(najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji,
hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog
uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod
primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg
(10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primjenjivane
tokom 2 nedelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa
2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji
su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih
događaja, uključujući dehidrataciju i hipotenziju, bile su slične kao
kod ispitanika koji su primali placebo, i nijesu primijećene klinički
značajne promjene laboratorijskih parametara povezane sa dozom,
uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere
funkcije bubrega .
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori natrijum glukoznog kotransportera 2
(SGLT2),
ATC kod: A10BK01
Mehanizam dejstva
Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (K_(i): 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa
istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, koje vodi do izlučivanja
glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu
natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava
tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom
preopterećenju volumena, sniženom krvnom pritisku, i nižem
predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da djeluje na
remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega.
Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od
efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na
pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i
DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i
smanjenje tjelesne mase.
Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte,
tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što
dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakva ekskrecija glukoze
(glukozurično dejstvo) je vidljiva posle prve doze, ona traje tokom
24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se eliminiše putem bubrega pomoću ovog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i brzine glomerularne filtracije
(GFR). Tako, kod osoba sa normalnom vrijednosti glukoze u krvi,
dapagliflozin ima nisku sklonost da dovede do hipoglikemije.
Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja
predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje nezavisno od
sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima sa
dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procjene modela homeostaze za
funkciju beta ćelija (HOMA beta -cell).
SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u
periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, glavni transporter u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.
Farmakodinamska dejstva
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali 10 mg dapagliflozina dnevno, u urin je
izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci
održanog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 koji su primali 10 mg dapagliflozina dnevno u trajanju
do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do
osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2. Povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 liječenih primjenom 10 mg dapagliflozina održavalo se
12 nedjelja i dostiglo je približno 375 ml/dan. Povećanje volumena urina
bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma
putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracije
natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Sastavne djelove terapije dijabetes melitusa tipa 2 čine poboljšanje
kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta
i mortaliteta.
Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbjednost lijeka Forxiga,
sprovedeno je četrnaest dvostruko slijepih, randomizovanih,
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima liječeno
je dapagliflozinom. U dvanaest ispitivanja liječenje je trajalo 24
nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produženjima u rasponu od 24 do 80
nedjelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedjelje), u jednom
ispitivanju liječenje je trajalo 28 nedjelja, dok je jedno ispitivanje
trajalo 52 nedjelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedjelje
(ukupno trajanje ispitivanja 208 nedjelja). Srednja vrijednost trajanja
dijabetesa bila je u rasponu 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%)
imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umjereno oštećenje
funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat
(51%) osoba muškog pola, 84% bijelaca, 8% azijatskog porekla, 4% osoba
crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan
procenat (81%) ispitanika imao je indeks tjelesne mase (BMI) ≥ 27. Osim
toga, dva 12-nedjeljna, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena su
kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2
i hipertenzijom.
U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primjena 10 mg
dapagliflozina poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez
njega, radi procjene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.
Kontrola glikemije
Monoterapija
U cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti monoterapije lijekom
Forxiga, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tipa 2 sprovedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period nastavka).
Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički
značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom
(tabela 2).
U periodu nastavka ispitivanja, smanjenja HbA1c održala su se do 102.
nedelje (prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je ‑0,61% kod primjene 10 mg dapagliflozina, odnosno
‑0,17% za placebo).
Tabela 2. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Monoterapija |
+:=====================================+:=======================:+:=======================:+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 70 | 75 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,01 | 7,79 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,89 | ‑0,23 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,66^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,96; ‑0,36) | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod kojih je | 50,8^(§) | 31,6 |
| postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
| | | |
| Prilagođeno u odnosu na početnu | | |
| vrijednost | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,13 | 88,77 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,16 | ‑2,19 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,97 | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑2,20; 0,25) | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih zabilježenih |
| vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod |
| ispitanika kod kojih je ista primijenjena). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p-vrijednost <0,0001 u odnosu na placebo. |
| |
| ^(§)Nije procijenjeno u pogledu statističkog značaja zbog postupka sekvencijalnog |
| testiranja za sekundarne ciljeve ispitivanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatak terapiji (kombinovana terapija)
U aktivno kontrolisanom ispitivanju neinferiornosti koje je trajalo 52
nedjelje (sa produžecima od 52 i 104 nedjelje), lijek Forxiga je
procjenjivan kao dodatna terapija metforminu u poređenju sa
sulfonilureom (glipizidom) kao dodatnom terapijom metforminu, kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih
vrijednosti do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedjelji prilagođena
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,32% za
dapagliflozin i ‑0,14% za glipizid. U 208. nedjelji, prilagođena srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,10% za
dapagliflozin i 0,20% za glipizid. Najmanje jednu epizodu hipoglikemije
imao je značajno manji udio ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom
(3,5% u 52. nedjelji, 4,3% u 104. nedjelji i 5,0% u 208. nedjelji), nego
u grupi koja je primala glipizid (40,8% u 52. nedjelji, 47,0% u 104.
nedjelji i 50,0% u 208. nedjelji). U 104. i 208. nedjelji udio
ispitanika koji je preostao u studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi
liječenoj dapagliflozinom i 50,0% i 34,6% u grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno kontrolisanom
ispitivanju u kojem su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatna
terapija metforminu
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Glipizid |
| | | |
| | + metformin | + metformin |
+:================================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,52 | ‑0,52 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | 0,00^(d) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,11; 0,11) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,44 | 87,60 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,22 | 1,44 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑4,65^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑5,14; ‑4,17) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabjeleženih |
| vrijednosti |
| |
| ^(b)Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno mjerenje |
| efikasnosti na početku studije kao i najmanje jedno mjerenje nakon početka studije. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(d)Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom,
metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili
insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u 24
nedjelje u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; tabele 4, 5 i 6).
Smanjenja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u ispitivanjima
lijeka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom)
tokom 48 nedjelja (glimepirid) i 104 nedjelje (insulin). Kao dodatna
terapija sitagliptinu (sa ili bez metformina), u 48. nedjelji
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je
-0,30% za primjenu 10 mg dapagliflozina, odnosno 0,38% za placebo. U
ispitivanju lijeka kao dodatka terapiji metforminom, smanjenja HbA1c
održala su se do 102. nedjelje (prilagođena srednja promjena u odnosu na
početnu vrijednost iznosila je -0,78% za primjenu 10 mg dapagliflozina,
odnosno 0,02% za placebo). U 104. nedjelji za insulin (sa ili bez
dodatnih oralnih ljekova za smanjenje glukoze), smanjenje HbA1c, kao
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, iznosilo je
-0,71% za primjenu 10 mg dapagliflozina odnosno -0,06% za placebo. Kod
ispitanika liječenih primjenom 10 mg dapagliflozina u 48. i 104.
nedjelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom
vrijednošću, uz prosječnu dozu od 76 i.j./dan. U grupi koja je primala
placebo, zabilježeno je srednje povećanje od 10,5 i.j./dan i 18,3
i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću (srednja vrijednost
prosječne doze 84 i 92 i.j./dan) u 48. odnosno 104. nedjelji. Udio
ispitanika koji je ostao u studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi
koja je primala 10 mg dapagliflozina i 54,8% u grupi koja je primala
placebo.
Tabela 4. Rezultati 24-nedjeljnog (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom liječenju
metforminom ili sitagliptinom (sa ili bez metformina)
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Metformin¹ | Inhibitor DPP-4 |
| | | |
| | | (sitagliptin²) ± Metformin¹ |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N^(b) | 135 | 137 | 223 | 224 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,90 | 7,97 |
| | | | | |
| Početna | ‑0,84 | ‑0,30 | ‑0,45 | 0,04 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | ‑0,54^(*) | | ‑0,48^(*) | |
| | | | | |
| Promjena u odnosu | (‑0,74; ‑0,34) | | (‑0,62; ‑0,34) | |
| na | | | | |
| | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitanici (%) | 40,6^(**) | 25,9 | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| | | | | |
| Prilagođeno za | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa | 86,28 | 87,74 | 91,02 | 89,23 |
| (kg) | | | | |
| | ‑2,86 | ‑0,89 | ‑2,14 | ‑0,26 |
| Početna | | | | |
| vrijednost | ‑1,97^(*) | | ‑1,89* | |
| (srednja) | | | | |
| | (‑2,63; ‑1,31) | | (‑2,37; ‑1,40) | |
| Promjena u odnosu | | | | |
| na | | | | |
| | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹Metformin ≥ 1500 mg dnevno. |
| |
| ²Sitagliptin 100 mg dnevno. |
| |
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih zabilježenih vrijednosti |
| (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je |
| ista primjenjena). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli bar jednu dozu lijeka iz dvostruko slijepog |
| ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjenje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjenje koncentracije glukoze. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Rezultati 24-nedjeljnog placebo kontrolisanog ispitivanja
dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom
(glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom
+----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Sulfonilurea | Sulfonilurea |
| | | |
| | (glimepirid¹) | + Metformin² |
+:=====================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N^(a) | 151 | 145 | 108 | 108 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,07 | 8,15 | 8,08 | 8,24 |
| | | | | |
| Početna vrijednost | ‑0,82 | ‑0,13 | ‑0,86 | ‑0,17 |
| (srednja) | | | | |
| | ‑0,68^(*) | | -0,69^(*) | |
| Promjena u odnosu | | | (-0,89; -0,49) | |
| na početnu | (‑0,86; ‑0,51) | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitanici (%) kod | 31,7^(*) | 13,0 | 31,8^(*) | 11,1 |
| kojih je postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| (LOCF)^(d) | | | | |
| | | | | |
| Korigovano u | | | | |
| odnosu na početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 80,56 | 80,94 | 88,57 | 90,07 |
| (LOCF)^(d) | | | | |
| | ‑2,26 | ‑0,72 | ‑2,65 | -0,58 |
| Početna vrijednost | | | | |
| (srednja) | ‑1,54^(*) | | -2,07^(*) | |
| | | | (-2,79; -1,35) | |
| Promjena u odnosu | (‑2,17; ‑0,92) | | | |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹Glimepirid 4 mg/dan; |
| |
| ²Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa |
| maksimalno podnošljivom dozom sulfoniluree, koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u |
| periodu od najmanje 8 nedjelja prije uključivanja. |
| |
| ^(a)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i najmanje jednim |
| mjerenjem nakon početka. |
| |
| ^(b)Kolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (vidjeti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran |
| pomoću LRM (vidjeti fusnotu e). |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(d)LOCF (engl. last observation carried forward): Prenos posljednjih zabilježenih vrijednosti |
| (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika koji su dobijali |
| terapiju) |
| |
| ^(e)LRM (engl. Longitudinal Repeated Measures: Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjivanje koncentracije glukoze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa
oralnim ljekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | smanjivanje | smanjivanje |
| | koncentracije glukoze² | koncentracije glukoze² |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 194 | 193 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | HbA1c (%) | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | 8,58 | ‑0,30 |
| (srednja) | | |
| | ‑0,90 | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu | ‑0,60^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,74; ‑0,45) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,63 | 94,21 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑1,67 | 0,02 |
| (srednja) | | |
| | ‑1,68^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu | (‑2,19; ‑1,18) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (i.j.)¹ | | |
| | ‑1,16 | 5,08 |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | ‑6,23^(*) | 11,0 |
| | | |
| Promjena u odnosu na | (‑8,84, ‑3,63) | |
| početnu | | |
| vrijednost^(c) | 19,7^(**) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Ispitanici sa | | |
| srednjim smanjenjem | | |
| doze insulina od | | |
| najmanje 10% (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednje prenijeto zapažanje (prije datuma ili na dan prvog |
| povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz |
| dvostruko slijepog ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog |
| perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost |
| i prisustvo oralnog lijeka za smanjenje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| smanjivanje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| smanjivanje koncentracije glukoze. |
| |
| ¹Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodjelujući, srednjedjelujući i |
| bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili |
| prethodno definisane kriterijume za FPG. |
| |
| ²Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; |
| 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za smanjivanje |
| koncentracije glukoze: u toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo |
| metformin, njih 12% dobijalo je metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, |
| dok su ostali primali druge oralne ljekove za smanjivanje koncentracije |
| glukoze. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali lijek
Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tipa 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%), koji prethodno nijesu primali lijek
učestvovalo je u dva ispitivanja sa aktivnom kontrolom, u trajanju od 24
nedjelje, u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5
mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno
nijesu primali lijek, u poređenju sa terapijom pojedinačnim
komponentama.
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u kombinaciji sa metforminom (do
najviše 2000 mg dnevno) pružilo je značajno poboljšanje HbA1c u
poređenju sa pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih
smanjenja glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG)
(u poređenju sa individualnim komponentama) i tjelesne mase (u poređenju
sa metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno kontrolisanom
ispitivanju kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod
pacijenata koji ranije nijesu primali tu terapiju
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 | Dapagliflozin 10 | Metformin |
| | mg | mg | |
| | | | |
| | Metformin | | |
+:=======================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | ‑1,98 | ‑1,45 | ‑1,44 |
| (srednja) | | | |
| | -0,53^(*) | -0,01 | |
| Promjena u odnosu na | | | |
| početnu | (-0,74; -0,32) | (-0,22; 0,20) | |
| vrijednost^(c) | | | |
| | ‑0,54^(*) | | |
| Razlika u odnosu na | | | |
| dapagliflozin^(c) | (-0,75; -0,33) | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| Razlika u odnosu | | | |
| na metformin^(c) | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) LOCF: (last observation carried forward): Prenos poslednjih zabjeleženih |
| vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod |
| ispitanika koji su dobijali terapiju) |
| |
| ^(b)Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli bar jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepog ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko slijepom ispitivanju kontrolisanom aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije kod liječenja samo
metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su
smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrijednosti. Kombinovano
liječenje u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i eksenatid sa
produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu
na početne vrijednosti u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo
eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).
Tabela 8. Rezultati 28-nedjeljnog ispitivanja dapagliflozina i
eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u
kombinaciji sa metforminom (cjelokupna populacija uključena u
ispitivanje)
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 | Dapagliflozin 10 | Eksenatid sa |
| | mg jednom dnevno | mg jednom dnevno | produženim |
| | | | oslobađanjem 2 mg |
| | + | + | jednom nedjeljno |
| | | | |
| | Eksenatid sa | Placebo jednom | + |
| | produženim | nedjeljno | |
| | oslobađanjem 2 mg | | Placebo jednom |
| | jednom nedjeljno | | dnevno |
+:====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑1,98 | ‑1,39 | ‑1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑0,59* | ‑0,38** |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑0,84; ‑0,34) | (‑0,63; ‑0,13) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog lijeka (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je postignut | | | |
| HbA1c <7% | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑3,55 | ‑2,22 | ‑1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑1,33* | ‑2,00* |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑2,12; ‑0,55) | (‑2,79; ‑1,20) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog lijeka (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti. |
| |
| ^(a)Prilagođena srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika |
| između terapijskih grupa u promjeni od početnih vrijednosti u 28. nedjelji |
| dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim mjerenjima (engl. mixed |
| model with repeated measures MMRM), uključujući i liječenje, region, početni HbA1c |
| stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i interakciju liječenja po nedjeljama kao |
| fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijantu. |
| |
| *p < 0,001, **p < 0,01. |
| |
| P‑vrijednosti su sve p‑vrijednosti prilagođene za multiplicitet. |
| |
| Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za hitnu regulaciju |
| neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primjene ispitivanog lijeka. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Glukoza u plazmi natašte
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu monoterapije ili dodatne
terapije uz metformin, glimepirid, metformin i sulfonilureu, sitagliptin
(sa ili bez metformina) ili insulin dovela je do statistički značajnih
smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte, FPG (od -1,90 do -1,20
mmol/l [ -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom ( -0,33 do 0,21
mmol/l [ -6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj efekat je zabilježen u prvoj nedjelji
terapije i održao se u nastavku ispitivanja do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija primjenom 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte, FPG u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u
poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za samo dapagliflozin (p<0,001)
i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za samo eksenatid (p < 0,001).
U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte u 24. nedjelji: -1,19
mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za
placebo (p = 0,001).
Postprandijalne koncentracije glukoze
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije
glimepiridu dovela je do statistički značajnog smanjenja koncentracije
glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedelje, što se održalo do 48.
nedjelje.
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije
sitagliptinu (sa ili bez metformina) dovela je do smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedjelje, što se
održalo do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija primjenom 10 mg dapagliflozina i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojim od
dva lijeka kada se primjenjuju zasebno.
Tjelesna masa
Primjena 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije metforminu,
glimepiridu, metforminu i sulfonilurei, sitagliptinu (sa ili bez
metformina) ili insulinu dovela je do statistički značajnog smanjenja
tjelesne mase tokom 24 nedjelje (p < 0,0001, tabele 4 i 5). Navedena
dejstva održana su u dugoročnim ispitivanjima. U 48. nedjelji, razlika
za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u
poređenju sa placebom bila je ‑2,22 kg. U 102. nedjelji, razlika za
dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u
poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao
dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u ispitivanju neinferiornosti sa
aktivnom kontrolom, primjena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom
dovela do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase od -4,65 kg u
52. nedjelji (p < 0,0001, tabela 3.), što se održalo tokom 104 (-5,06
kg), i 208 nedjelja (-4,38 kg).
Kombinacija primjene 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojim od dva lijeka kada se primjenjuju zasebno
(tabela 8).
U 24-nedjeljnom ispitivanju sprovedenom na 182 ispitanika sa
dijabetesom, čiji je tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom
rendgenskom apsorpciometrijom (DXA), pokazalo se da kod primjene
dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u poređenju sa placebom i
metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase, odnosno mase masnog tkiva
izmjerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka
tečnosti. U podispitivanju u kojem je primijenjeno snimanje magnetnom
rezonancom terapija lijekom Forxiga i metforminom dovela je do smanjenja
brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u odnosu na liječenje
placebom i metforminom.
Krvni pritisak
U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom
kontrolisanih ispitivanja, u 24. nedjelji je terapija primjenom 10 mg
dapagliflozina dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od -3,7
mmHg u odnosu na početnu vrijednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg; u
poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni
pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja primijećena
su do 104 nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (‑4,3 mmHg), u poređenju sa samo
dapagliflozinom (‑1,8 mmHg, p < 0,05) i samo eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (‑1,2 mmHg, p < 0,01).
U dva 12-nedjeljna, placebom kontrolisana ispitivanja su ukupno 1.062
ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili
ARB u jednom ispitivanju, i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan
dodatni antihipertenziv u drugom ispitivanju) primala dapagliflozin od
10 mg ili placebo. U 12. nedjelji u oba ispitivanja primjena 10 mg
dapagliflozina i uobičajene terapija protiv dijabetesa doveli su do
poboljšanja HbA1c u prosjeku za 3,1 i smanjili placebom korigovan
sistolni krvni pritisak u prosjeku za 4,3 mmHg.
U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je u
24. nedjelji smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju
‑4,8 mmHg u poređenju sa ‑1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnom ispitivanju kod
pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²
koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene
zdravstvene njege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c
i tjelesne težine u poređenju sa placebom (tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebom kontrolisanog ispitivanja
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m²
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,35 | 8,03 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,37 | ‑0,03 |
| vrijednost^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | ‑0,34* | |
| placebo^(b) | | |
| | (‑0,53; ‑0,15) | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,51 | 88,30 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procentualna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43* | |
| promjeni u odnosu na | | |
| placebo^(c) | (-2,15; -0,69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)Metformin ili metformin hidrohlorid bili su dio uobičajene zdravstvene njege |
| kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u |
| grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(b)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(c)Izvedeno iz srednje vrijednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu |
| vrijednost. |
| |
| ^(*)p < 0,001. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U unaprijed određenoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%,
terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički
značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedjelji, kao monoterapija (prilagođena
srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: ‑2,04% za
dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo), i kao dodatak
metforminu (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost:
‑1,32% za dapagliflozin i ‑0,53% za placebo).
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
Dejstvo dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE, engl.
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bilo je međunarodno,
multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
kliničko ispitivanje sprovedeno u cilju utvrđivanja dejstva
dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode, kada
se primjenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti
imali su dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna
faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena, i
jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno
pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dozu od 10 mg dapagliflozin, a 8578 da primaju placebo, i
praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.
Srednja vrijednost starosti ispitivane populacije bila je 63,9 godina,
37,4% bile su ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina,
a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost
HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrijednost BMI 32,1 kg/m².
Na početku ispitivanja je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju
u anamnezi. Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4%
pacijenata imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo
je mikro ili makroalbuminuriju (UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno
> 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku ispitivanja koristila jedan ili
više antidijabetika, uključujući i metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarni ciljevi ispitivanja bili su vrijeme do prve pojave velikih
kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse
cardiovascular event, MACE) koje čine smrt zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, i vrijeme do
objedinjenih prvih hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su
objedinjen bubrežni ishod i smrt nastala zbog bilo kog uzroka.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo u pogledu objedinjenih rezultata smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani
p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo u prevenciji objedinjenih hospitalizacija zbog srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 1).
Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije usljed srčane
insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka (slika 2).
Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod
pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega,
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku ispitivanja i bez
nje, i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i
one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
Terapijska grupa
Pacijenti sa događajem (%)
Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku
perioda.
HR = odnos rizika, CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne ciljeve prikazani su na slici 2.
Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p =
0,172). Stoga se objedinjen cilj bubrežnih ishoda i smrt zbog bilo kojeg
uzroka nijesu testirali u sklopu potvrdnog postupka ispitivanja.
Slika 2: Dejstva terapije za primarne objedinjene ciljeve i njihove
komponente i sekundarne ciljeve i komponente
[]
Odnos rizika (HR)
Placebo bolji
Dapagliflozin bolji
Primarni ciljevi
Objedinjeni rezultati hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
Objedinjeni rezultati smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara
Komponente objedinjenih ciljeva
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Infarkt miokarda
Ishemijski moždani udar
Sekundarni ciljevi
Objedinjeni ciljevi bubrežnih ishoda
Bubrežne komponente:
Održano smanjenje eGFR
Završni stadijum bolesti bubrega
Smrt zbog bubrežnog uzroka
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
Objedinjen cilj bubrežnih ishoda definisan je kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m², i/ili završni
stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija
bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), i/ili smrt zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne ciljeve i za
pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog događaja
analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj
prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih
događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja
objedinjenog cilja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjenih potvrđenih
održanih smanjenja eGFR, završnih stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi
iz smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: održanog smanjenja
eGFR, završnog stadijuma bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka
(slika 2).
Odnos rizika (HR) za vrijeme do nefropatije (održano smanjenje eGFR,
završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka) bila je
0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održane albuminurije (HR
0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije
(HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.
Srčana insuficijencija
DAPA-HF studija: Srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom
frakcijom (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozin i prevencija neželjenih ishoda kod srčane insuficijencije
(engl. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure
(DAPA-HF)) je bila multicentrična, randomizovana dvostruko slijepa i
placebo kontrolisana studija kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
(New York Heart Association [NYHA] klase II – IV) sa smanjenom
ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [LVEF] ≤ 40%),
kako bi se odredio efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada
se dodaju na postojeću standardnu terapiju, a u pogledu incidence
kardiovaskularnih smrti i pogoršanja srčane insuficijencije.
Od 4744 pacijenata, 2373 je randomizovano na dapagliflozin 10mg i 2371
na placebo, a praćeni su tokom medijane perioda od 18 mjeseci. Prosječna
starosna dob populacije je bila 66 godina, 77% su bili muškog pola.
Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klase II,
31,6% klase III i 0,9 klase IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 32%;
56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36%
neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata
je imalo dijabetes melitus tipa 2 u istoriji bolesti, a dodatnih 3%
pacijenata u svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju
dijabetes melitus tipa 2 na osnovu vrijednosti HbA1c ≥ 6.5% prilikom
uključivanja u studiju i randomizacije. Pacijenti su imali terapiju koja
predstavlja standard njege, 94% pacijenata je liječeno ACE-inhibitorima,
ARB, ili inhibitorima angiotenzinskog receptora neprilizina (engl.
angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta
blokatorima, 71% antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), 93%
diureticima a 26% je imalo implantabilno medicinsko sredstvo (sa
funkcijom defibrilatora).
Pacijenti sa eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² prilikom uključivanja, su
obuhvaćeni studijom. Srednji eGFR je bio 66 ml/min/1,73 m², 41%
pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15% je imalo eGFR
< 45 ml/min/1,73 m².
Kardiovaskularna smrt i pogoršanje srčane insuficijencije.
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u prevenciji
primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane
insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Efekat je
uočen rano i održao se tokom trajanja studije (Slika 3).
Slika 3: Vrijeme do pojave primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
p-vrijednost:
Pacijenti sa događajem (%)
Hitne posjete zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika). Pacijenti u riziku je broj pacijenata
u riziku na početku perioda.
Sve tri komponente primarnog kompozitnog ishoda su pojedinačno
doprinosile efektu liječenja (Slika 4). Broj hitnih posjeta zbog srčane
insuficinjencije je bio mali.
Slika 4: Efekti liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove
komponente i mortalitet bilo kog uzroka.
[]
dapagliflozin bolji
placebo bolji
Ispitanika sa događajem (stopa događaja)
p-vrijednost
Odnos Rizika
(95% CI)
Odlike
primarni kompozitni ishod, kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hitna posjeta zbog srčane insuficijencije
kardiovaskularna smrt
smrtnost od svih uzroka
Hitne posjete zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj
prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju
događaja kompozitnog ishoda.
Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na praćenih
100 pacijent godina.
p-vrijednosti za pojedinačne komponente i smrtnost od svih uzroka su
nominalne
Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i kardiovaskularnih
smrti; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi naspram 742 događaja u
placebo grupi (Odnos Stopa 0.75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Terapijska korist primjene dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom nezavisno od prisustva dijabetes melitusa tip
2. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni ishod učestalosti
kardiovaskularnih smrti i pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od
0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI
0,60 0,88) kod pacijenata koji nemaju dijabetes.
Terapijska korist primjene dapagliflozina u odnosu na placebo, a u
pogledu primarnog cilja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne
podgrupe, uključujući istovremeno primjenjivanu terapiju, funkciju
bubrega (eGFR), uzrast, pol i geografsku regiju.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Efekti liječenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su
procjenjivani KCCQ-TSS upitnikom, Ukupni skor simptoma za
kardiomiopatiju Kanzas Sitija (engl. Total Symptom Score of the Kansas
City Cardiomyopathy Questionnaire) koji kvantifikuje frekvencu i težinu
simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni edem,
dispneu i ortopneu. Rezultat je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći
broj predstavlja bolji zdravstveni status.
Liječenje dapagliflozinom je dovelo do statistički i klinički značajne
koristi u odnosu na placebo, kod simptoma srčane insuficijencije, a što
je mjereno promjenom vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na
početne vrijednosti, (Odnos Dobiti 1,18 [95% CI 1,11; 1,26];
p < 0,0001). Rezultatima su doprinijeli i frekvencija simptoma i
opterećenje simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane
insuficijencije kao i u sprečavanju pogoršanja istih.
U analizama odgovora, udio pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
KCCQ-TSS (definisano kao 5 i više poena), u 8. mjesecu a u poređenju sa
početnim vrijednostima je bio veći u dapagliflozin terapijskoj grupi u
poređenju sa placebom. Udio pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem
(definisano kao 5 i više poena) je bio manji u dapagliflozin terapijskoj
grupi u poređenju sa placebom. Koristi uočene sa dapagliflozinom su se
održale i kod primjene konzervativnijih presjeka koji podrazumijevaju
veću razliku za klinički značaj (Tabela 10).
Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
i pogoršanjem KCCQ-TSS u 8. mjesecu
+:------------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Promjena u 8. mjesecu u | Dapagliflozin | Placebo | |
| odnosu na početne | 10 mg | | |
| vrijednosti: | | n^(a)=2062 | |
| | n^(a)=2086 | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poboljšanje | n (%) sa | n (%) sa | Odnos šanse^(c) | p-vrijednost^(f) |
| | poboljšanjem^(b) | poboljšanjem^(b) | (95% CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 5 poena | 933 (44,7) | 794 (38,5) | 1,14 | 0,0002 |
| | | | (1,06; 1,22) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 10 poena | 689 (33,0) | 579 (28,1) | 1,13 | 0,0018 |
| | | | (1,05; 1,22) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 15 poena | 474 (22,7) | 406 (19,7) | 1,10 | 0,0300 |
| | | | (1,01; 1,19) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pogoršanje | n (%) sa | n (%) sa | Odnos šanse^(e) | p-vrijednost^(f) |
| | pogoršanjem^(d) | pogoršanjem^(d) | (95% CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 5 poena | 537 (25,7) | 693 (33,6) | 0,84 | <0,0001 |
| | | | (0,78; 0,89) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 10 poena | 395 (18,9) | 506 (24,5) | 0,85 | <0,0001 |
| | | | (0,79; 0,92) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli prije 8. mjeseca. |
| |
| ^(b) Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne |
| vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente bez |
| poboljšanja |
| |
| ^(c) Za poboljšanje, odnos šanse > 1 pokazuje prednost dapagliflozina 10 mg. |
| |
| ^(d) Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10 poena u odnosu na početne |
| vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente sa |
| pogoršanjem |
| |
| ^(e) Za pogoršanje, odnos šanse < 1 pokazuje prednost dapagliflozina 10 mg. |
| |
| ^(f) p-vrijednosti su nominalne. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nefropatija
Kompozitni renalni događaji (potvrđeno i održano sniženje eGFR ≥ 50%,
završni stadijum bolesti bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka) su
bili malobrojni. Incidenca je bila 1,2% u dapagliflozin grupi i 1,6% u
placebo grupi.
DELIVER studija: Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40%)
Procjena uticaja dapagliflozina na poboljšanje kvaliteta života
pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom
frakcijom (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of
Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) je
bila međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa i
placebo kontrolisana studija kod pacijenata starosti 40 i više godina,
sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association [NYHA] klase II
– IV) sa ejekcionom frakcijom lijeve komore [LVEF] >40%) i zabilježenom
strukturnom bolešću srca, kako bi se utvrdilo dejstvo dapagliflozina na
incidencu kardiovaskularne smrti i pogoršanja srčane insuficijencije, u
poređenju sa placebom.
Od 6263 pacijenata, 3131 je randomizovano na dapagliflozin 10 mg a 3132
na placebo, i praćeni su tokom medijane perioda od 28 mjeseci. Studija
je obuhvatila 654 (10%) pacijenata koji su imali subakutnu srčanu
insuficijenciju (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije ili do 30 dana nakon otpusta). Srednja vrijednost
starosne dobi populacije je bila 72 godine, 56% su bili muškog pola.
Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klase II,
24% klase III i 0,3 klase IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 54%, 34%
pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata je imalo LVEF 50-59%, a
30% pacijenata je imalo LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi 45%
pacijenata je imalo dijabetes melitus tipa 2 u istoriji bolesti. Osnovna
terapija je uključivala ACEi/ARB/ARNI (77%), beta-blokatore (83%)
diuretike (98%) i MRA (43%).
Prosječni eGFR je bio 61 ml/min/1,73 m², 49% pacijenata je imalo eGFR <
60 ml/min/1,73 m², 23% pacijenata je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a
3% pacijenata je imalo eGFR < 30 ml/min 1,73 m².
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju
incidence primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane
insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73, 0,92]; p=0,0008) (Slika 5).
Slika 5: Vrijeme do prve pojave kompozitnog ishoda kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
[Chart, line chart Description automatically generated]
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika). Pacijenti u riziku je broj pacijenata
u riziku na početku perioda
Pacijenata u riziku
Dapagliflozin:
Placebo:
HR (95% CI): 0.82 (0.73, 0.92) P-vrijednost: 0.0008
Pacijenti sa događajem (%)
Mjeseci od randomizacije
Dapagliflozin vs. Placebo
Dapagliflozin
Placebo
Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponentne primarnog kompozitnog
ishoda na efekat liječenja.
Slika 6: Efekti liječenja za primarni kompozitni ishod i njegove
komponente.
[Chart, box and whisker chart Description automatically generated]
Ispitanika sa događajem (stopa događaja)
Odnos Rizika
(95% CI)
Kompozitni ishod kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hitna posjeta zbog srčane insuficijencije
kardiovaskularna smrt
Odlike
placebo bolji
dapagliflozin bolji
Odnos Rizika
(95% CI)
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj
prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju
događaja kompozitnog ishoda.
Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na praćenih
100 pacijent godina.
Kardiovaskularna smrt, ovdje prikazana kao komponenta primarnog ishoda,
je takođe testirana u sklopu kontrole formalnih grešaka prve vrste, kao
sekundarni ishod.
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju
ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i
ponovljena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitnih
posjeta zbog srčane insuficijencije) i kardiovaskularne smrti; bilo je
815 događaja u grupi koja je primala dapagliflozin naspram 1057 događaja
u placebo grupi (odnos stopa 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Prednost liječenja dapagliflozinom na primarni ishod u odnosu na placebo
primijećena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%.
Efekti su takođe bili konzistentni kroz druge ključne podgrupe
kategorisane prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou NT-proBNP-a,
subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tipa 2.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Liječenje dapagliflozinom je rezultovalo statistički značajnom koristi u
odnosu na placebo u simptomima srčane insuficijencije, mjereno promjenom
vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na početne (Odnos Dobiti 1,11
[95% CI 1,03, 1,21]; p=0,0086). Rezultatima su doprinijeli i učestalost
simptoma i opterećenje simptoma.
U analizama odgovora, procenat pacijenata koji su imali umjereno (≥ 5
poena) ili veliko (≥ 14 poena) pogoršanje KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu
na početnu vrijednost, bio je manji u grupi koja je primala
dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu naspram 29,1% na
placebu imalo je umjereno pogoršanje (Odnos Šanse 0,78 [95% CI 0,64,
0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu naspram 18,4% pacijenata na
placebu je imalo veliko pogoršanje (Odnos Šanse 0,70 [95% CI 0.55,
0.88]). Procenat pacijenata sa malim do umjerenim poboljšanjem (≥ 13
poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između
obije terapijske grupe.
Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama
U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER-a, HR za dapagliflozin u
poređenju sa placebom za kompozitni ishod kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
srčane insuficijencije bio je 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001.
Efekat liječenja je bio konzistentan kroz raspon LVEF, bez slabljenja
efekta od strane LVEF.
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi na nivou ispitanika studija
DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio
rizik od kardiovaskularne smrti (HR 0,85 [95% CI 0,75, 0,96], p=0,0115).
Obije studije su doprinijele efektu.
Hronična bolest bubrega
Studija za procjenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i
kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega,
(engl. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal
Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney
Disease, DAPA-CKD) bila je međunarodna, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega (CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do
≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminuriju (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g) sa ciljem
utvrđivanja efekata dapagliflozina kao dodatka osnovnoj standardnoj
terapiji u poređenju sa placebom, na incidencu kompozitnog parametra
praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje vrijednosti eGFR‑a za
≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega (koji je definisan kao održiva
eGFR < 15 mlmin/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega)
i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.
Od 4304 pacijenata, 2152 je randomizovano na dapagliflozin u dozi od
10 mg, a 2152 na placebo. Medijana praćenja pacijenata je iznosila
28,5 mjeseci. Liječenje se nastavljalo ako je tokom studije eGFR pala na
nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m² i moglo se nastaviti u slučajevima kada je
bila potrebna dijaliza.
Srednja vrijednost godina starosti ispitivane populacije bila je 61,8, a
66,9% ispitanika su činili muškarci. Srednja vrijednost eGFR‑a na
početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana UACR
949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a
njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². 67,5% pacijenata je imalo dijabetes
melitus tip 2. Pacijeni su liječeni standardnom terapijom (engl.
standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je liječeno inhibitorom
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE‑inhibitorom) ili blokatorima
receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).
Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka, studija je
zbog efikasnosti prekinuta prije planirane analize. Dapagliflozin je bio
superioran u poređenju s placebom u sprečavanju primarnog kompozitnog
parametra praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje vrijednosti
eGFR‑a za ≥ 50%, dostizanje završnog stadijuma bolesti bubrega i smrt
zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove
krive za vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra
praćenja, efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. mjeseca i održao se
do kraja studije (Slika 7).
Slika 7: Vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja
(održivo smanjenje eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega ili smrt
zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka)
[A screenshot of a cell phone Description automatically generated]
p-vrijednost
Pacijenti u riziku
Dapagliflozin:
Placebo:
HR (95%CI):
Pacijenti sa događajima (%)
Mjeseci od randomizacije
Dapagliflozin
Placebo
Pojam ‘pacijenti u riziku' odnosi se na broj pacijenata u riziku na
početku svakog perioda vremena.
Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinijele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i
incidencu kompozitnog parametra praćenja koji je obuhvatao održivo
smanjenje vrijednosti eGFR za ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega
ili smrt zbog bubrežnog uzroka kao i kompozitni parametar praćenja koji
je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizaciju zbog
srčane insuficijencije. Liječenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno
preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno
smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (Slika 8).
Slika 8: Terapijski efekti na primarni i sekundarne kompozitne parametre
praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka
[Table Description automatically generated]
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Primarni parametar praćenja
Kompozitni parametar praćenja: održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%, završni
stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog
uzroka
Sekundarni parametri praćenja
Kompozitni parametar praćenja: održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%, završni
stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka
Kompozitni parametar praćenja: smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrtnost zbog bilo kog uzroka
Komponente kompozitnih parametara praćenja
Održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%
Završni stadijum bolesti bubrega
Održiva eGFR < 15mL/min/1.73m²
Hronična dijaliza
Transplantacija bubrega
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Smrt zbog bubrežnog uzroka
placebo bolji
dapagliflozin bolji
Ispitanici sa događajem (stopa događaja)
p-vrijednost
Karakteristike
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja kompozitnog parametra praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na
100 pacijent‑godina praćenja.
Procjene odnosa rizika (HR) nijesu navedene za podgrupe sa manje od
ukupno 15 događaja u obije studijske grupe zajedno.
Korist liječenja dapagliflozinom je bila konzistentna kod pacijenata s
hroničnom bolešću bubrega, koji su imali dijabetes melitus tip 2 kao i
kod pacijenata bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio stopu primarnog
kompozitnog parametra praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje
vrijednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanje završnog stadijuma bolesti bubrega
ili smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od
0,64 (95% CI: 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, i
0,50 (95% CI: 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.
Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo u pogledu primarnog
parametra praćenja je bila konzistentna i kroz ostale ključne podgrupe,
uključujući podgrupe prema nivou eGFR‑a, starosti, polu i regiji.
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod djece i adolescenata uzrasta od
10 do 24 godina sa dijabetes melitusom tipa 2, 39 pacijenata bilo je
randomizovano na dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta na
placebo kao dodatak liječenju metforminom, insulinom ili kombinacijom
metformina i insulina. U trenutku randomizacije, 74% pacijenata bilo je
mlađe od 18 godina. Prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za
dapagliflozin u odnosu na placebo od početka ispitivanja do 24. nedjelje
iznosila je -0,75 % (95 % CI: -1,65; 0,15). U starosnoj grupi do od 18
godina, prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za dapagliflozin
u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI: -1,66; 0,48). U
starosnoj grupi 18 godina i više, srednja promjena vrijednosti HbA1c u
odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,52% u grupi liječenoj
dapagliflozinom (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n=6).
Efikasnost i bezbjednost bile su slične onima zabilježenim u odrasloj
populaciji liječenoj dapagliflozinom. Bezbjednost i podnošljivost
dodatno su potvrđene u 28-nedeljnom produžetku ispitivanja radi praćenja
bezbjednosti.
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja dapagliflozina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i liječenju hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se obično
postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijska
srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno
iznosila je 158 nanograma/ml, a vrijednost PIK_(τ) 628 nanograma/h/ml.
Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od
10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz punomastan obrok smanjila je
vrijednost C_(max) dapagliflozina do 50% i produžila T_(max) za
približno 1 sat, ali nije dovela do promjene na PIK u poređenju sa
vrednošću dobijenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički
značajnim. Stoga se Forxiga može uzimati uz obrok ili nezavisno od
obroka.
Distribucija
Otprilike 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine
nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre
ili bubrega). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stanju
dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.
Biotransformacija
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju
koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je
posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put
klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) dapagliflozina iz
plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens
dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min.
Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina,
od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon
primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96%
lijeka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15%
doze izlučeno u obliku nepromijenjenog lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova
farmakokinetika se nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih
doza primjenjivanih tokom perioda od maksimalno 24 nedjelje.
Specijalne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7
dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz
plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je
32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom
tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u
stanju dinamičke ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj mjeri zavisilo od
funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2
izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod
blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umjerenog oštećenja funkcije
bubrega, i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj
hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene
funkcije bubrega na sistemsku izloženost procjenjivan je u populacionom
farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, PIK
predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata s hroničnom bolešću
bubrega nego kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, i nije se
značajno razlikovala kod pacijenata s hroničnom bolešću bubrega koji su
imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina
bila je do 12% veća, a PIK do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum
C) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je 40% veća, a PIK 67%
veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usljed starosti
kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana
izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega usljed starosnog doba. Nema
dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti pacijenata
starijih od 70 godina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod djece sa dijabetesom
mellitusom tipa 2 uzrasta 10 - 17 godina su bile slične onima koje su
zabilježene kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost PIK_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između
pripadnika bijele, crne ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
tjelesne mase. Shodno tome, izloženost lijeku kod pacijenata sa manjom
tjelesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom
tjelesnom masom nešto manja. Međutim ove razlike u izloženosti nijesu
smatrane klinički značajnim.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i uticaja na
fertilitet. U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u
jednoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezane su sa povećanom incidencom, i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
Kada je dapagliflozin u ispitivanjima juvenilne toksičnosti primjenjivan
mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog
dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su u slučaju svih
nivoa doze; izloženost mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su
≥ 15 puta od maksimalne preporučene doze za ljude. Ovi nalazi se
povezuju sa porastom mase i makroskopskim povećanjem bubrega koji se
povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacija bubrežne
karlice i tubula zabilježena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno
reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.
U posebnom ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi
su dobijale lijek od šestog dana gestacije pa sve do dvadesetprvog
postnatalnog dana, dok su mladunci bili indirektno izloženi in utero i
tokom cijelog perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija
kako bi se procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i kod
mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice
zabilježena je kod odraslih mladunaca liječenih ženki, mada samo pri
primjeni najvećih ispitivanih doza (povezana izloženost majki i
izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta
veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih
preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost bila je
ograničena na dozno povezano smanjenje tjelesne mase mladunaca, i ona je
zabilježena samo pri primjeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (udružena sa
izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrijednosti kod
ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po
majku je bila evidentna samo pri primjeni najvećih ispitivanih doza, i
bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase i unosa hrane pri
primjeni lijeka. Nivo doza kod kojih nije bilo nikakvih zabilježenih
neželjenih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) po
pitanju razvojne toksičnosti, kod najmanje ispitivane doze, povezan je
sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze.
U dodatnim ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića,
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji su se podudarali sa
glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije zabilježena
ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost kod kunića pri primjeni
bilo koje ispitivane doze; najveća ispitivana doza povezana je sa
sistemskom izloženošću koja je bila približno 1.191 put veća kod
maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova dapagliflozin nije bio
ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti koja je bila 1.441 puta
veća nego pri maksimalno preporučenoj dozi za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Laktoza
Krospovidon (E1202)
Silicijum dioksid (E551)
Magnezijum stearat (E470b)
Film (obloga) tablete
Opadry II Yellow, sastava:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan (E1203)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
Gvožđe(III)oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister djeljiv na pojedinačne
doze (10 x 1).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x
1)) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Forxiga, film tableta, 5 mg blister, 3x10 film tableta: 2030/15/348 -
4006
Forxiga, film tableta, 10 mg blister, 3x10 film tableta: 2030/15/349 –
4007
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Forxiga, film tableta, 5 mg blister, 3x10 film tableta: 18.09.2015.
godine
Forxiga, film tableta, 10 mg blister, 3x10 film tableta: 18.09.2015.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Forxiga, 5 mg, film tablete
Forxiga, 10 mg, film tablete
INN: dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lijek Forxiga, 5 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol, monohidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 25 mg laktoze.
Lijek Forxiga, 10 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol, monohidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 50 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Lijek Forxiga, 5 mg: žute, bikonveksne, okrugle film tablete, prečnika
0,7 cm na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “5”, a sa druge
strane je utisnuta oznaka “1427”.
Lijek Forxiga, 10 mg: žute, bikonveksne, film tablete oblika dijamanta,
po dijagonali približno 1,1 x 0,8 cm, na kojima je sa jedne strane
utisnuta oznaka “10”, a sa druge strane je utisnuta oznaka “1428”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba i djece uzrasta 10 godina
i više za terapiju nedovoljno dobro kontrolisanog dijabetes melitusa
tipa 2, uz pravilnu ishranu i vježbanje
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
intolerancije.
- kao dodatna terapija drugim ljekovima za liječenje dijabetes melitusa
tipa 2.
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji s
drugim ljekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i
bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4,
4.5. i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.
Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili
sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja
doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega nije potrebno.
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min
ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, efikasnost dapagliflozina u
snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je brzina glomerularne
filtracije (GFR) <45 ml/min, a kod pacijenata s teškim oštećenjem
bubrežne funkcije će vjerovatno u potpunosti izostati. Stoga, ako
vrijednosti GFR padnu ispod 45 ml/min, treba razmotriti dodatnu terapiju
za snižavanje nivoa glukoze kod pacijenta sa dijebetes melitusom tip 2 u
slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije (vidjeti djelove 4.4,
4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi,
doza se može povećati na 10 mg kada je to indikovano (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno u liječenju dijabetes melitusa tipa 2
kod djece uzrasta 10 godina i više (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema
dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina u liječenju srčane
insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod djece uzrasta do 18
godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Forxiga se primjenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, nezavisno od obroka. Tablete treba progutati cijele.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte napomene
Dapagliflozin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1 (vidjeti dio 4.4 „Dijabetesna ketoacidoza“).
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min
ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije
bubrega, i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, a kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će vjerovatno u
potpunosti izostati (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tipa 2
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min) veći udio
pacijenata liječenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu
povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH)
kao i hipotenzije u odnosu na pacijente koji su primale placebo.
Oštećenje funkcije jetre
Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma delovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u
kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj efekat može biti
izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u
krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska
izazvano dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to
pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju
hipotenziju ili stariji pacijenti.
Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da
dovedu do smanjenja volumena tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti),
preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni
pregled, mjerenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući
određivanje vrijednosti hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod
kojih se razvije deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid
terapije dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera
2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), uključujući i
dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze
(DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U
brojnim slučajeva, manifestacija stanja je bila atipična, sa samo
umjereno povišenim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250
mg/dl).
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u abdomenu, prekomjerna žeđ, otežano disanje, konfuzija,
neuobičajen umor ili pospanost, mora se razmotriti rizik od dijabetesne
ketoacidoze. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah provjeriti da
li je kod pacijenta prisutna ketoacidoza, bez obzira na koncentraciju
glukoze u krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi u odnosu
na urin. Liječenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se
koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom funkcionalnom rezervom beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa
dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida, pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa
povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili prekomjernog konzumiranja alkohola. Kod navedenih pacijenata SGLT2
inhibitore treba primjenjivati uz oprez.
Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su
doživeli DKA tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim
ako nije identifikovan i razriješen drugi jasan precipitirajući faktor.
U studijama sa primjenom dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1, DKA je prijavljivana sa čestom učestalošću.
Dapagliflozin ne treba koristiti za liječenje pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno
životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje lijeka Forxiga i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od
infekcije urinarnog trakta. Zato kod liječenja pijelonefritisa ili
urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i
veća je vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećenja funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivnim ljekovima koji mogu da
izmjene funkciju bubrega, kao što su inhibitori
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora
angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja funkcije bubrega, za starije
pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti
djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa primjenom dapagliflozina pri NYHA klasi IV je ograničeno.
Infiltrativna kardiomiopatija
Nije ispitivana primjena kod pacijenata sa infiltrativnom
kardiomiopatijom.
Hronična bolest bubrega
Nema iskustva s primjenom dapagliflozina u liječenju hronične bolesti
bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju.
Pacijenti s albuminurijom mogu da imaju veću korist od liječenja
dapagliflozinom.
Povećan hematokrit
Povećan hematokrit je primjećen kod terapije dapagliflozinom (vidjeti
dio 4.8). Pacijenti sa izraženim povećanjem hematokrita treba da budu
praćeni i ispitani zbog mogućih osnovnih hematoloških bolesti.
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod
dijabetes melitusa tip 2, zapaženo je povećanje broja slučajeva
amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato
da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savjetovati pacijente sa
dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma djelovanja lijeka, pacijenti koji uzimaju lijek Forxiga
imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Forxiga sadrži, laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Insulin i sekretagozi insulina
Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili
nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije,
kada se navedeni ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne
konjugacije koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP)
1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je
indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi
dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istovremeno
primijenjenih ljekova koje navedeni enzimi metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Ispitivanja interakcija sprovedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa
primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon,
sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan
ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove),
primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od
22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje
glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se
klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno
izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
Dapagliflozin može povećati izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo
litijuma u krvi može biti snižen.
Koncentraciju litijuma u serumu treba češće pratiti nakon uvođenja i
promjena doza dapagliflozina. Molimo Vas da uputite pacijenta ljekaru
koji je propisao litijum kako bi se pratila koncentracija litijuma u
serumu.
U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima,
uglavnom sa primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio
farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni
varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni efekat
varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra
se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su
mjerenja sa 1,5-AG nepouzdana za procjenu regulacije glikemije kod
pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primjena
alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost kod ljudi. Kod mužjaka
i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet
pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom
periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru humane trudnoće (vidjeti
dio 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i
trećeg trimestra trudnoće.
Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja
dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih
dejstava lijeka kod dojenih mladunaca (vidjeti dio 5.3). Rizik za
novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba
koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od
hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila profila
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkim ispitivanjima kod dijabetesa tipa 2, dapagliflozinom je
liječeno više od 15000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu
unaprijed određene analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do
24 nedelje) placebom kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360
ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295
primalo placebo.
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za
liječenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, vidjeti dio 5.1)
8574 pacijenta primali su dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569
primalo je placebo tokom medijane vremena izloženosti od 48 mjeseci.
Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima
bile su genitalne infekcije.
Srčana insuficijencija
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina,
sprovedenoj na pacijentima sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je liječeno
dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2368 primalo placebo tokom
medijane izloženosti od 18 mjeseci. Populacija ispitanika uključivala je
pacijente sa dijabetes melitusom tip 2, i pacijente bez dijabetesa, i
pacijente kojima je eGFR bio ≥ 30 ml/min/1,73m². U studiji
kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj na
pacijentima sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40% (DELIVER), 3126 pacijenata je liječeno dapagliflozinom od
10 mg, dok je 3127 pacijenata primalo placebo tokom medijane izloženosti
od 27 mjeseci. Populacija ispitanika uključivala je pacijente sa
dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima
je eGFR bio ≥ 25 ml/min/1,73 m2.
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Hronična bolest bubrega
U studiji bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj na
pacijentima sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA‑CKD), 2149 pacijenata je
bilo liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a njih 2149 primalo je
placebo tokom medijane izloženosti od 27 mjeseci. Populacija pacijenata
je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez
dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 i ≤ 75 ml/min/1,73 m² i
albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (engl. urine albumin
creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavljalo
ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m².
Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom
bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
dapagliflozina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije primijećene su u placebom kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se
navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim kliničkim
studijama^(a) i periodu nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često* | Povremeno** | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+===================+=================+=============+=======================+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivična | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i | infekcija** | | fasciitis perineuma |
| | | srodne genitalne | | | (Furnierova |
| | | infekcije*^(,b,c) | | | gangrena)^(b,i) |
| | | | | | |
| | | Infekcija | | | |
| | | urinarnog | | | |
| | | trakta*^(,b,d) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | Deplecija | Dijabetesna | |
| metabolizma i | (kada se | | volumena^(b,e) | ketoacidoza | |
| ishrane | primjenjuje sa | | | (kada se | |
| | sulfonilureom | | Žeđ** | primjenjuje | |
| | ili | | | kod | |
| | insulinom)^(b) | | | dijabetes | |
| | | | | melitusa | |
| | | | | tip | |
| | | | | 2)^(b,i,k) | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | | Konstipacija** | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | Suva usta** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(j) | | | Angioedem |
| potkožnih tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima* | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija** | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | | | | nefritis |
| sistema | | Poliurija*^(,f) | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus** | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećan | Povećana | | |
| | | hematokrit^(g) | vrijednost | | |
| | | | kreatinina u | | |
| | | Smanjen renalni | krvi tokom | | |
| | | klirens | inicijalne | | |
| | | kreatinina tokom | terapije**^(,b) | | |
| | | inicijalne | | | |
| | | terapije^(b) | Povećana | | |
| | | | vrijednost uree | | |
| | | Dislipidemija^(h) | u krvi** | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje | | |
| | | | tjelesne mase** | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------+-----------------------+
a. Tabela prikazuje podatke do 24 nedjelje liječenja (kratkoročni
podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane
glikemije.
b. Za dodatne informacije vidjeti odgovarajući dio u nastavku.
c. Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
npr. prethodno definisane poželjne termine: vulvovaginalna gljivična
infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni
balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna
infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis,
bakterijski vaginitis, apsces vulve.
d. Infekcije urinarnog trakta uključuju sljedeće poželjne termine,
navedene prema redosljedu učestalosti: infekcije urinarnog trakta,
cistitis, infekcije urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia,
infekcije genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis,
uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.
e. Deplecija volumena uključuje, npr. unaprijed određene poželjne
termine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.
f. Poliurija uključuje poželjne termine: polakiurija, poliurija,
povećano izlučivanje urina.
g. Srednja promjena vrijednosti hematokrita u odnosu na početnu
vrijednost bila je 2,30 % pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10
mg u odnosu na -0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti
hematokrita >55 % prijavljene su kod 1.3% ispitanika liječenih
dapagliflozinom u dozi od 10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su
primali placebo.
h. Srednja promjena procentualne vrijednosti u odnosu na početnu
vrijednost kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na
placebo, iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL
holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na
-1,0%; trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.
i. Vidjeti dio 4.4.
j. Neželjena reakcija primijećena je tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće termine, navedene prema
redosljedu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani
osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip,
pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim
ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lijekom i placebom
(dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila
je slična za dapagliflozin (1,4%) i za sve kontrole (1,4%).
k. Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (DECLARE). Učestalost se
zasniva na godišnjoj stopi.
* Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primjenjivali 10 mg
dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod
primjene placeba.
** Prijavljeno od strane ispitivača kao moguće povezano, vjerovatno
povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥
0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više
liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 ispitivanja,
vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije zabilježene su
kod 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod
0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage
do umjerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog
liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te
infekcije su bile češće kod žena (kod 8,4% onih liječenih
dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod
ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća vjerovatnoća ponovnog
razvoja infekcije.
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi
koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih događaja
genitalne infekcije u dapagliflozin grupi, dok je zabilježena jedna u
placebo grupi. Liječenje je zbog neželjenog događaja genitalne infekcije
prekinulo 7 (0,3%) pacijenata u grupi liječenoj dapagliflozinom, i
nijedan u grupi koja je primala placebo. U DELIVER studiji, po jedan
(<0,1%) pacijent u grupi koja je primala dapagliflozin i grupi koja je
primala placebo su prijavili ozbiljan neželjeni događaj genitalnih
infekcija. U grupi koja je liječena dapagliflozinom je bilo 3 (0,1%)
pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalne infekcije, dok ih u placebo grupi nije bilo.
U DAPA‑CKD studiji, bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim
događajima genitalne infekcije u grupi koja je liječena dapagliflozinom,
a nijedan u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je liječena
dapagliflozinom je bilo 3 (0,1%) pacijenata sa neželjenim događajima
koji su doveli do prekida liječenja usljed genitalne infekcije, a
nijedan u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata bez dijabetes
melitusa, nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih događaja genitalne
infekcije ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida liječenja
usljed genitalne infekcije.
Slučajevi fimoze / stečene fimoze prijavljeni su istovremeno sa
genitalnim infekcijama, a u nekim slučajevima je bilo potrebno
obrezivanje.
Nekrotizirajući fascitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji sprovedenoj na 17160 pacijenata sa dijabetesom
melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti lijeku 48 mjeseci, ukupno je
prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi koja
je liječena dapagliflozinom i pet slučajeva u grupi koja je primala
placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog liječenja koje se
primjenjivalo u kliničkim ispitivanjima kod dijabetes melitusa.
U ispitivanjima u kojima je dapagliflozin primijenjen kao monoterapija,
kao dodatna terapija metforminu ili kao dodatna terapija sitagliptinu
(sa ili bez metformina), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je
slična (< 5%) u svim ispitanim grupama, uključujući i onu koja je
primala placebo do 102. nedjelje liječenja. U svim ispitivanjima teže
epizode hipoglikemije su bile povremene i uporedive među grupama koje su
primale dapagliflozin ili placebo. U ispitivanjima kao dodatna terapija
liječenju sulfonilureom odnosno insulinom zabilježene su više stope
hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).
U ispitivanju lijeka kao dodatne terapije glimepiridu u 24. i 48.
nedjelji, blaže epizode hipoglikemije češće su zabilježene u grupi koja
je primala 10 mg dapagliflozina i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%), nego u
grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa glimepiridom (2,1%
odnosno 2,1%).
U ispitivanju lijeka kao dodatnoj terapiji insulinu, kod ispitanika
liječenih dapagliflozinom 10 mg u kombinaciji sa insulinom, prijavljene
su epizode jake hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedjelji, i kod
1,0% ispitanika u 104. nedjelji, a kod 0,5% ispitanika liječenih
kombinacijom placeba i insulina u 24. i 104. nedjelji. Kod ispitanika
koji su primali dapagliflozin 10 mg u kombinaciji sa insulinom manje
epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. nedjelji
i kod 53,1% ispitanika u 104. nedjelji, a kod ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa insulinskom terapijom, manje epizode
hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. nedjelji i kod
41,6% ispitanika u 104. nedjelji.
U studiji u kojoj je dapagliflozin primijenjen u kombinaciji sa
metforminom i sulfonilureom, u trajanju do 24 nedjelje, nijesu
prijavljene epizode jake hipoglikemije. Manje epizode hipoglikemije su
bile prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su primili dapagliflozin u
dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, i kod 3,7%
ispitanika koji su primili placebo u kombinaciji sa metforminom i
sulfonilureom.
U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od jake hipoglikemije uz
terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Epizode velike
hipoglikemije prijavljene su kod 58 (0,7%) pacijenata liječenih
dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.
U DAPA-HF studiji, značajni hipoglikemijski događaji su prijavljeni kod
4 (0,2%) pacijenta i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DELIVER
studiji, značajni hipoglikemijski događaji su prijavljeni kod 6 (0,2%)
pacijenata u dapagliflozin grupi i 7 (0,2%) pacijenata u placebo grupi.
Značajni hipoglikemijski događaji su uočeni su samo kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2.
U DAPA-CKD studiji, značajni hipoglikemijski događaji prijavljeni su kod
14 (0,7%) pacijenata u grupi koja je liječena dapagliflozinom i kod 28
(1,3%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, a uočeni su samo kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Deplecija volumena
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 ispitivanja, reakcije koje
su ukazivale na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije,
hipovolemije ili hipotenzije) zabilježene su kod 1,1% ispitanika koji su
primili 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su
primali placebo. Ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2% ispitanika,
podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i
onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je ujednačen među liječenim grupama: 213 (2,5%) u
grupi liječenoj dapagliflozinom i 207 (2,4%) u onoj koja je primala
placebo. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%)
pacijenta liječenog dapagliflozinom i 70 (0,8%) onih koji su primali
placebo. Događaji su generalno bili ravnomerno raspoređeni na terapijske
grupe u svim podgrupama prema uzrastu, primjeni diuretika, krvnom
pritisku i primjeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima
(ACE‑inhibitora) / blokatora angiotenzin II receptora tipa 1 (ARB). Među
pacijentima koji su na početku ispitivanja imali eGFR < 60 ml/min/1,73
m² zabilježeno je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivali na
depleciju volumena u grupi liječenoj dapagliflozinom i 13 događaja u
grupi koja je primala placebo.
U DAPA-HF studiji broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%)
u placebo grupi. Broj pacijenata sa ozbiljnim događajima koji su
ukazivali na depleciju volumena je bio manji u dapagliflozin grupi (23
[1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38[1.6%]). Rezultati su bili
slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku ispitivanja i
početnoj eGFR vrijednosti. U DELIVER studiji broj pacijenata sa
događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je 35 (1,1%) u
dapagliflozin grupi i 31 (1,0%) u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u grupi koja je liječena
dapagliflozinom i 84 (3,9%) u grupi koja je primala placebo. U grupi
koja je liječena dapagliflozinom je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa
ozbiljnim događajima simptoma koji su ukazivali na depleciju volumena,
dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 15 (0,7%).
Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti lijeku iznosila 48
mjeseci, slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA) zabeleženi su kod
27 pacijenata u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i kod 12
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili
ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od 27
pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin kod kojih je zabeležen
DKA, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali
insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u
skladu sa očekivanjima za populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 (vidjeti dio 4.4).
U DAPA-HF studiji, slučajevi DKA bili su prijavljeni kod 3 pacijenta sa
dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u
placebo grupi. U DELIVER studiji, slučajevi DKA bili su prijavljeni kod
2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije
ih bilo u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, događaji DKA nijesu prijavljeni ni kod jednog
pacijenta u grupi koja je liječena dapagliflozinom, dok su u grupi koja
je primala placebo prijavljeni kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom
tip 2.
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, infekcije
urinarnog trakta češće su prijavljivane kod primjene 10 mg
dapagliflozina u poređenju sa placebom (4,7% u poređenju sa 3,5%;
vidjeti dio 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umjerene pa su
ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko
su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su
bile češće kod žena, dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi
postojala veća vjerovatnoća ponovnog razvoja infekcije.
U DECLARE studiji, ozbiljne infekcije urinarnih puteva prijavljene su
rjeđe pri primjeni dapagliflozina u dozi od 10 mg nego pri primjeni
placeba: 79 (0,9%) događaja naspram 109 (1,3%) događaja.
U DAPA-HF studiji, bilo je 14 (0,6%) pacijenata sa ozbiljnim neželjenim
događajima infekcija urinarnog trakta u dapagliflozin grupi, dok ih je u
placebo grupi bilo 17 (0,7%). I u grupi liječenoj dapagliflozinom i u
onoj koja je primala placebo bilo je po 5 pacijenata (0,2%) sa
infekcijom urinarnog trakta kao neželjenim događajem koji je doveo do
prekida liječenja. U DELIVER studiji, bilo je 41 (1,3%) pacijenata sa
ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta u
dapagliflozin grupi, dok ih je u placebo grupi bilo 37 (1,2%). U grupi
liječenoj dapagliflozinom bilo je 13 pacijenata (0,4%) sa infekcijom
urinarnog trakta kao neželjenim događajem koji je doveo do prekida
liječenja, dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 9 (0,3%).
U DAPA‑CKD studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
infekcija urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u grupi koja je liječena
dapagliflozinom i 18 (0,8%) u grupi koja je primala placebo. U grupi
koja je liječena dapagliflozinom je bilo 8 (0,4%) pacijenata sa
neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja usljed
infekcije urinarnog trakta, dok ih je u grupi koja je primala placebo
bilo 3 (0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne
neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje
koji su doveli do prekida liječenja usljed infekcije urinarnog trakta je
bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u grupi koja je liječena
dapagliflozinom u odnosu na 4 [0,6%] u grupi koja je primala placebo za
ozbiljne neželjene događaje i 1 [0,1%] u grupi koja je liječena
dapagliflozinom u odnosu na 0 u grupi koja je primala placebo za
neželjene događaje koji su doveli do prekida liječenja).
Povećane vrijednosti kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrijednostima kreatinina su
grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije
bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne
filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13
ispitivanja ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata
koji su primali 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 1,8% pacijenata koji
su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrijednost
eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod
1,3% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina i kod 0,8%
pacijenata koji su primali placebo. Te reakcije imale su veću učestalost
kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m²
(18,5% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina naspram 9,3% onih
koji su primali placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji u
vezi sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrijednosti
kreatinina u serumu promijenile za ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) u
odnosu na početne vrijednosti. Porast nivoa kreatinina je, uopšteno
uzevši, bio prolazan tokom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan
nakon prekida liječenja.
U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se u
obije liječene grupe smanjivao tokom vremena. Nakon godinu dana, srednja
vrijednost eGFR-a bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u
grupi liječenoj dapagliflozinom u odnosu na onu koja je primala placebo.
U DAPA-HF i DELIVER studijama, i u grupi liječenoj dapagliflozinom i u
onoj koja je primala placebo zabilježeno je smanjenje eGFR-a tokom
vremena. U DAPA-HF studiji, početno smanjenje srednje vrijednosti eGFR
iznosilo je -4,3 ml/min/1.73 m² u dapagliflozin grupi odnosno -1,1
ml/min/1.73 m² u placebo grupi. Promjena eGFR od početka ispitivanja do
20. mjeseca bila je slična u obije liječene grupe: -5,3 ml/min/1.73 m² u
dapagliflozin grupi i -4,5 ml/min/1.73 m² u placebo grupi. U DELIVER
studiji, smanjenje srednje vrijednosti eGFR tokom jednog mjeseca
iznosilo je -3,7 ml/min/1.73 m² u dapagliflozin grupi odnosno -0,4
ml/min/1.73 m² u placebo grupi. Promjena eGFR od početka ispitivanja do
24. mjeseca bila je slična u obije liječene grupe: -4,2 ml/min/1.73 m² u
dapagliflozin grupi i -3,2 ml/min/1.73 m2 u placebo grupi.
U DAPA-CKD studiji, i u grupi koja je liječena dapagliflozinom i grupi
koja je primala placebo zabilježeno je smanjenje vrijednosti eGFR-a
tokom vremena. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrijednosti eGFR,
iznosilo je -4,0 ml/min/1.73 m² u grupi koja je liječena
dapagliflozinom, odnosno -0,8 ml/min/1.73 m² u grupi koja je primala
placebo. U 28. mjesecu, promjena u odnosu na početne vrijednosti eGFR je
iznosila -7,4 ml/min/1.73 m² u grupi koja je liječena dapagliflozinom i
-8,6 ml/min/1.73 m² u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil dapagliflozina zabilježen u kliničkom ispitivanju
sprovedenom kod djece uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom
tip 2 (vidjeti dio 5.1) bio je sličan onom zabilježenom u ispitivanjima
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri
primjeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većim od
maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza
mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze
(najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji,
hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog
uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod
primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg
(10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primjenjivane
tokom 2 nedelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa
2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji
su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih
događaja, uključujući dehidrataciju i hipotenziju, bile su slične kao
kod ispitanika koji su primali placebo, i nijesu primijećene klinički
značajne promjene laboratorijskih parametara povezane sa dozom,
uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere
funkcije bubrega .
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori natrijum glukoznog kotransportera 2
(SGLT2),
ATC kod: A10BK01
Mehanizam dejstva
Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (K_(i): 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa
istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, koje vodi do izlučivanja
glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu
natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava
tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom
preopterećenju volumena, sniženom krvnom pritisku, i nižem
predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da djeluje na
remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega.
Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od
efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na
pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i
DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i
smanjenje tjelesne mase.
Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte,
tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što
dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakva ekskrecija glukoze
(glukozurično dejstvo) je vidljiva posle prve doze, ona traje tokom
24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se eliminiše putem bubrega pomoću ovog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i brzine glomerularne filtracije
(GFR). Tako, kod osoba sa normalnom vrijednosti glukoze u krvi,
dapagliflozin ima nisku sklonost da dovede do hipoglikemije.
Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja
predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje nezavisno od
sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima sa
dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procjene modela homeostaze za
funkciju beta ćelija (HOMA beta -cell).
SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u
periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, glavni transporter u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.
Farmakodinamska dejstva
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali 10 mg dapagliflozina dnevno, u urin je
izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci
održanog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 koji su primali 10 mg dapagliflozina dnevno u trajanju
do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do
osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2. Povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 liječenih primjenom 10 mg dapagliflozina održavalo se
12 nedjelja i dostiglo je približno 375 ml/dan. Povećanje volumena urina
bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma
putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracije
natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Sastavne djelove terapije dijabetes melitusa tipa 2 čine poboljšanje
kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta
i mortaliteta.
Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbjednost lijeka Forxiga,
sprovedeno je četrnaest dvostruko slijepih, randomizovanih,
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima liječeno
je dapagliflozinom. U dvanaest ispitivanja liječenje je trajalo 24
nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produženjima u rasponu od 24 do 80
nedjelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedjelje), u jednom
ispitivanju liječenje je trajalo 28 nedjelja, dok je jedno ispitivanje
trajalo 52 nedjelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedjelje
(ukupno trajanje ispitivanja 208 nedjelja). Srednja vrijednost trajanja
dijabetesa bila je u rasponu 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%)
imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umjereno oštećenje
funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat
(51%) osoba muškog pola, 84% bijelaca, 8% azijatskog porekla, 4% osoba
crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan
procenat (81%) ispitanika imao je indeks tjelesne mase (BMI) ≥ 27. Osim
toga, dva 12-nedjeljna, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena su
kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2
i hipertenzijom.
U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primjena 10 mg
dapagliflozina poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez
njega, radi procjene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.
Kontrola glikemije
Monoterapija
U cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti monoterapije lijekom
Forxiga, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tipa 2 sprovedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period nastavka).
Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički
značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom
(tabela 2).
U periodu nastavka ispitivanja, smanjenja HbA1c održala su se do 102.
nedelje (prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je ‑0,61% kod primjene 10 mg dapagliflozina, odnosno
‑0,17% za placebo).
Tabela 2. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Monoterapija |
+:=====================================+:=======================:+:=======================:+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 70 | 75 |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,01 | 7,79 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,89 | ‑0,23 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,66^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,96; ‑0,36) | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod kojih je | 50,8^(§) | 31,6 |
| postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
| | | |
| Prilagođeno u odnosu na početnu | | |
| vrijednost | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,13 | 88,77 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,16 | ‑2,19 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,97 | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑2,20; 0,25) | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih zabilježenih |
| vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod |
| ispitanika kod kojih je ista primijenjena). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p-vrijednost <0,0001 u odnosu na placebo. |
| |
| ^(§)Nije procijenjeno u pogledu statističkog značaja zbog postupka sekvencijalnog |
| testiranja za sekundarne ciljeve ispitivanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatak terapiji (kombinovana terapija)
U aktivno kontrolisanom ispitivanju neinferiornosti koje je trajalo 52
nedjelje (sa produžecima od 52 i 104 nedjelje), lijek Forxiga je
procjenjivan kao dodatna terapija metforminu u poređenju sa
sulfonilureom (glipizidom) kao dodatnom terapijom metforminu, kod
ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih
vrijednosti do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedjelji prilagođena
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,32% za
dapagliflozin i ‑0,14% za glipizid. U 208. nedjelji, prilagođena srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,10% za
dapagliflozin i 0,20% za glipizid. Najmanje jednu epizodu hipoglikemije
imao je značajno manji udio ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom
(3,5% u 52. nedjelji, 4,3% u 104. nedjelji i 5,0% u 208. nedjelji), nego
u grupi koja je primala glipizid (40,8% u 52. nedjelji, 47,0% u 104.
nedjelji i 50,0% u 208. nedjelji). U 104. i 208. nedjelji udio
ispitanika koji je preostao u studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi
liječenoj dapagliflozinom i 50,0% i 34,6% u grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno kontrolisanom
ispitivanju u kojem su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatna
terapija metforminu
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Glipizid |
| | | |
| | + metformin | + metformin |
+:================================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,52 | ‑0,52 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | 0,00^(d) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,11; 0,11) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,44 | 87,60 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,22 | 1,44 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑4,65^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑5,14; ‑4,17) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabjeleženih |
| vrijednosti |
| |
| ^(b)Randomizovani i liječeni ispitanici kod kojih je sprovedeno mjerenje |
| efikasnosti na početku studije kao i najmanje jedno mjerenje nakon početka studije. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(d)Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom,
metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili
insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u 24
nedjelje u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; tabele 4, 5 i 6).
Smanjenja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u ispitivanjima
lijeka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom)
tokom 48 nedjelja (glimepirid) i 104 nedjelje (insulin). Kao dodatna
terapija sitagliptinu (sa ili bez metformina), u 48. nedjelji
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je
-0,30% za primjenu 10 mg dapagliflozina, odnosno 0,38% za placebo. U
ispitivanju lijeka kao dodatka terapiji metforminom, smanjenja HbA1c
održala su se do 102. nedjelje (prilagođena srednja promjena u odnosu na
početnu vrijednost iznosila je -0,78% za primjenu 10 mg dapagliflozina,
odnosno 0,02% za placebo). U 104. nedjelji za insulin (sa ili bez
dodatnih oralnih ljekova za smanjenje glukoze), smanjenje HbA1c, kao
prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, iznosilo je
-0,71% za primjenu 10 mg dapagliflozina odnosno -0,06% za placebo. Kod
ispitanika liječenih primjenom 10 mg dapagliflozina u 48. i 104.
nedjelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom
vrijednošću, uz prosječnu dozu od 76 i.j./dan. U grupi koja je primala
placebo, zabilježeno je srednje povećanje od 10,5 i.j./dan i 18,3
i.j./dan u poređenju sa početnom vrijednošću (srednja vrijednost
prosječne doze 84 i 92 i.j./dan) u 48. odnosno 104. nedjelji. Udio
ispitanika koji je ostao u studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi
koja je primala 10 mg dapagliflozina i 54,8% u grupi koja je primala
placebo.
Tabela 4. Rezultati 24-nedjeljnog (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom liječenju
metforminom ili sitagliptinom (sa ili bez metformina)
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Metformin¹ | Inhibitor DPP-4 |
| | | |
| | | (sitagliptin²) ± Metformin¹ |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N^(b) | 135 | 137 | 223 | 224 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,90 | 7,97 |
| | | | | |
| Početna | ‑0,84 | ‑0,30 | ‑0,45 | 0,04 |
| vrijednost | | | | |
| (srednja) | ‑0,54^(*) | | ‑0,48^(*) | |
| | | | | |
| Promjena u odnosu | (‑0,74; ‑0,34) | | (‑0,62; ‑0,34) | |
| na | | | | |
| | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitanici (%) | 40,6^(**) | 25,9 | | |
| kod kojih je | | | | |
| postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| | | | | |
| Prilagođeno za | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa | 86,28 | 87,74 | 91,02 | 89,23 |
| (kg) | | | | |
| | ‑2,86 | ‑0,89 | ‑2,14 | ‑0,26 |
| Početna | | | | |
| vrijednost | ‑1,97^(*) | | ‑1,89* | |
| (srednja) | | | | |
| | (‑2,63; ‑1,31) | | (‑2,37; ‑1,40) | |
| Promjena u odnosu | | | | |
| na | | | | |
| | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹Metformin ≥ 1500 mg dnevno. |
| |
| ²Sitagliptin 100 mg dnevno. |
| |
| ^(a)LOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos posljednjih zabilježenih vrijednosti |
| (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je |
| ista primjenjena). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli bar jednu dozu lijeka iz dvostruko slijepog |
| ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjenje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjenje koncentracije glukoze. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Rezultati 24-nedjeljnog placebo kontrolisanog ispitivanja
dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom
(glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom
+----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Dodatak u kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Sulfonilurea | Sulfonilurea |
| | | |
| | (glimepirid¹) | + Metformin² |
+:=====================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | |
| | 10 mg | | 10 mg | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N^(a) | 151 | 145 | 108 | 108 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,07 | 8,15 | 8,08 | 8,24 |
| | | | | |
| Početna vrijednost | ‑0,82 | ‑0,13 | ‑0,86 | ‑0,17 |
| (srednja) | | | | |
| | ‑0,68^(*) | | -0,69^(*) | |
| Promjena u odnosu | | | (-0,89; -0,49) | |
| na početnu | (‑0,86; ‑0,51) | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitanici (%) kod | 31,7^(*) | 13,0 | 31,8^(*) | 11,1 |
| kojih je postignut: | | | | |
| | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | |
| (LOCF)^(d) | | | | |
| | | | | |
| Korigovano u | | | | |
| odnosu na početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 80,56 | 80,94 | 88,57 | 90,07 |
| (LOCF)^(d) | | | | |
| | ‑2,26 | ‑0,72 | ‑2,65 | -0,58 |
| Početna vrijednost | | | | |
| (srednja) | ‑1,54^(*) | | -2,07^(*) | |
| | | | (-2,79; -1,35) | |
| Promjena u odnosu | (‑2,17; ‑0,92) | | | |
| na početnu | | | | |
| vrijednost^(c) | | | | |
| | | | | |
| Razlika u odnosu | | | | |
| na placebo^(c) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹Glimepirid 4 mg/dan; |
| |
| ²Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa |
| maksimalno podnošljivom dozom sulfoniluree, koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u |
| periodu od najmanje 8 nedjelja prije uključivanja. |
| |
| ^(a)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i najmanje jednim |
| mjerenjem nakon početka. |
| |
| ^(b)Kolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (vidjeti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran |
| pomoću LRM (vidjeti fusnotu e). |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(d)LOCF (engl. last observation carried forward): Prenos posljednjih zabilježenih vrijednosti |
| (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika koji su dobijali |
| terapiju) |
| |
| ^(e)LRM (engl. Longitudinal Repeated Measures: Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za smanjivanje koncentracije glukoze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebom kontrolisanog
ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa
oralnim ljekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | smanjivanje | smanjivanje |
| | koncentracije glukoze² | koncentracije glukoze² |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 194 | 193 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | HbA1c (%) | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | 8,58 | ‑0,30 |
| (srednja) | | |
| | ‑0,90 | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu | ‑0,60^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,74; ‑0,45) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,63 | 94,21 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑1,67 | 0,02 |
| (srednja) | | |
| | ‑1,68^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu | (‑2,19; ‑1,18) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (i.j.)¹ | | |
| | ‑1,16 | 5,08 |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | ‑6,23^(*) | 11,0 |
| | | |
| Promjena u odnosu na | (‑8,84, ‑3,63) | |
| početnu | | |
| vrijednost^(c) | 19,7^(**) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Ispitanici sa | | |
| srednjim smanjenjem | | |
| doze insulina od | | |
| najmanje 10% (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednje prenijeto zapažanje (prije datuma ili na dan prvog |
| povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz |
| dvostruko slijepog ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog |
| perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost |
| i prisustvo oralnog lijeka za smanjenje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| smanjivanje koncentracije glukoze. |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| smanjivanje koncentracije glukoze. |
| |
| ¹Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodjelujući, srednjedjelujući i |
| bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili |
| prethodno definisane kriterijume za FPG. |
| |
| ²Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; |
| 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za smanjivanje |
| koncentracije glukoze: u toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo |
| metformin, njih 12% dobijalo je metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, |
| dok su ostali primali druge oralne ljekove za smanjivanje koncentracije |
| glukoze. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali lijek
Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom
tipa 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%), koji prethodno nijesu primali lijek
učestvovalo je u dva ispitivanja sa aktivnom kontrolom, u trajanju od 24
nedjelje, u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5
mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno
nijesu primali lijek, u poređenju sa terapijom pojedinačnim
komponentama.
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u kombinaciji sa metforminom (do
najviše 2000 mg dnevno) pružilo je značajno poboljšanje HbA1c u
poređenju sa pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih
smanjenja glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG)
(u poređenju sa individualnim komponentama) i tjelesne mase (u poređenju
sa metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u aktivno kontrolisanom
ispitivanju kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod
pacijenata koji ranije nijesu primali tu terapiju
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 | Dapagliflozin 10 | Metformin |
| | mg | mg | |
| | | | |
| | Metformin | | |
+:=======================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | ‑1,98 | ‑1,45 | ‑1,44 |
| (srednja) | | | |
| | -0,53^(*) | -0,01 | |
| Promjena u odnosu na | | | |
| početnu | (-0,74; -0,32) | (-0,22; 0,20) | |
| vrijednost^(c) | | | |
| | ‑0,54^(*) | | |
| Razlika u odnosu na | | | |
| dapagliflozin^(c) | (-0,75; -0,33) | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| Razlika u odnosu | | | |
| na metformin^(c) | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) LOCF: (last observation carried forward): Prenos poslednjih zabjeleženih |
| vrijednosti (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod |
| ispitanika koji su dobijali terapiju) |
| |
| ^(b)Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli bar jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepog ispitivanja tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko slijepom ispitivanju kontrolisanom aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije kod liječenja samo
metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su
smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrijednosti. Kombinovano
liječenje u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i eksenatid sa
produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu
na početne vrijednosti u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo
eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).
Tabela 8. Rezultati 28-nedjeljnog ispitivanja dapagliflozina i
eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo
dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u
kombinaciji sa metforminom (cjelokupna populacija uključena u
ispitivanje)
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin 10 | Dapagliflozin 10 | Eksenatid sa |
| | mg jednom dnevno | mg jednom dnevno | produženim |
| | | | oslobađanjem 2 mg |
| | + | + | jednom nedjeljno |
| | | | |
| | Eksenatid sa | Placebo jednom | + |
| | produženim | nedjeljno | |
| | oslobađanjem 2 mg | | Placebo jednom |
| | jednom nedjeljno | | dnevno |
+:====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑1,98 | ‑1,39 | ‑1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑0,59* | ‑0,38** |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑0,84; ‑0,34) | (‑0,63; ‑0,13) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog lijeka (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je postignut | | | |
| HbA1c <7% | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑3,55 | ‑2,22 | ‑1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑1,33* | ‑2,00* |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑2,12; ‑0,55) | (‑2,79; ‑1,20) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog lijeka (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti. |
| |
| ^(a)Prilagođena srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika |
| između terapijskih grupa u promjeni od početnih vrijednosti u 28. nedjelji |
| dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim mjerenjima (engl. mixed |
| model with repeated measures MMRM), uključujući i liječenje, region, početni HbA1c |
| stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i interakciju liječenja po nedjeljama kao |
| fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijantu. |
| |
| *p < 0,001, **p < 0,01. |
| |
| P‑vrijednosti su sve p‑vrijednosti prilagođene za multiplicitet. |
| |
| Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za hitnu regulaciju |
| neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primjene ispitivanog lijeka. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Glukoza u plazmi natašte
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu monoterapije ili dodatne
terapije uz metformin, glimepirid, metformin i sulfonilureu, sitagliptin
(sa ili bez metformina) ili insulin dovela je do statistički značajnih
smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte, FPG (od -1,90 do -1,20
mmol/l [ -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom ( -0,33 do 0,21
mmol/l [ -6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj efekat je zabilježen u prvoj nedjelji
terapije i održao se u nastavku ispitivanja do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija primjenom 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte, FPG u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u
poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za samo dapagliflozin (p<0,001)
i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za samo eksenatid (p < 0,001).
U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte u 24. nedjelji: -1,19
mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za
placebo (p = 0,001).
Postprandijalne koncentracije glukoze
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije
glimepiridu dovela je do statistički značajnog smanjenja koncentracije
glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedelje, što se održalo do 48.
nedjelje.
Terapija primjenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije
sitagliptinu (sa ili bez metformina) dovela je do smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedjelje, što se
održalo do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija primjenom 10 mg dapagliflozina i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojim od
dva lijeka kada se primjenjuju zasebno.
Tjelesna masa
Primjena 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije metforminu,
glimepiridu, metforminu i sulfonilurei, sitagliptinu (sa ili bez
metformina) ili insulinu dovela je do statistički značajnog smanjenja
tjelesne mase tokom 24 nedjelje (p < 0,0001, tabele 4 i 5). Navedena
dejstva održana su u dugoročnim ispitivanjima. U 48. nedjelji, razlika
za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u
poređenju sa placebom bila je ‑2,22 kg. U 102. nedjelji, razlika za
dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u
poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao
dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u ispitivanju neinferiornosti sa
aktivnom kontrolom, primjena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom
dovela do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase od -4,65 kg u
52. nedjelji (p < 0,0001, tabela 3.), što se održalo tokom 104 (-5,06
kg), i 208 nedjelja (-4,38 kg).
Kombinacija primjene 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojim od dva lijeka kada se primjenjuju zasebno
(tabela 8).
U 24-nedjeljnom ispitivanju sprovedenom na 182 ispitanika sa
dijabetesom, čiji je tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom
rendgenskom apsorpciometrijom (DXA), pokazalo se da kod primjene
dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u poređenju sa placebom i
metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase, odnosno mase masnog tkiva
izmjerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka
tečnosti. U podispitivanju u kojem je primijenjeno snimanje magnetnom
rezonancom terapija lijekom Forxiga i metforminom dovela je do smanjenja
brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u odnosu na liječenje
placebom i metforminom.
Krvni pritisak
U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom
kontrolisanih ispitivanja, u 24. nedjelji je terapija primjenom 10 mg
dapagliflozina dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od -3,7
mmHg u odnosu na početnu vrijednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg; u
poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni
pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja primijećena
su do 104 nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (‑4,3 mmHg), u poređenju sa samo
dapagliflozinom (‑1,8 mmHg, p < 0,05) i samo eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (‑1,2 mmHg, p < 0,01).
U dva 12-nedjeljna, placebom kontrolisana ispitivanja su ukupno 1.062
ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili
ARB u jednom ispitivanju, i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan
dodatni antihipertenziv u drugom ispitivanju) primala dapagliflozin od
10 mg ili placebo. U 12. nedjelji u oba ispitivanja primjena 10 mg
dapagliflozina i uobičajene terapija protiv dijabetesa doveli su do
poboljšanja HbA1c u prosjeku za 3,1 i smanjili placebom korigovan
sistolni krvni pritisak u prosjeku za 4,3 mmHg.
U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali
eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je u
24. nedjelji smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju
‑4,8 mmHg u poređenju sa ‑1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnom ispitivanju kod
pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²
koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene
zdravstvene njege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c
i tjelesne težine u poređenju sa placebom (tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebom kontrolisanog ispitivanja
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m²
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,35 | 8,03 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,37 | ‑0,03 |
| vrijednost^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | ‑0,34* | |
| placebo^(b) | | |
| | (‑0,53; ‑0,15) | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,51 | 88,30 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procentualna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43* | |
| promjeni u odnosu na | | |
| placebo^(c) | (-2,15; -0,69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)Metformin ili metformin hidrohlorid bili su dio uobičajene zdravstvene njege |
| kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u |
| grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(b)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost. |
| |
| ^(c)Izvedeno iz srednje vrijednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu |
| vrijednost. |
| |
| ^(*)p < 0,001. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U unaprijed određenoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%,
terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički
značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedjelji, kao monoterapija (prilagođena
srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: ‑2,04% za
dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo), i kao dodatak
metforminu (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost:
‑1,32% za dapagliflozin i ‑0,53% za placebo).
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
Dejstvo dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE, engl.
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bilo je međunarodno,
multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
kliničko ispitivanje sprovedeno u cilju utvrđivanja dejstva
dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode, kada
se primjenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti
imali su dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna
faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena, i
jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno
pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dozu od 10 mg dapagliflozin, a 8578 da primaju placebo, i
praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.
Srednja vrijednost starosti ispitivane populacije bila je 63,9 godina,
37,4% bile su ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina,
a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost
HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrijednost BMI 32,1 kg/m².
Na početku ispitivanja je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju
u anamnezi. Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4%
pacijenata imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo
je mikro ili makroalbuminuriju (UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno
> 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku ispitivanja koristila jedan ili
više antidijabetika, uključujući i metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarni ciljevi ispitivanja bili su vrijeme do prve pojave velikih
kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse
cardiovascular event, MACE) koje čine smrt zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, i vrijeme do
objedinjenih prvih hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su
objedinjen bubrežni ishod i smrt nastala zbog bilo kog uzroka.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo u pogledu objedinjenih rezultata smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani
p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo u prevenciji objedinjenih hospitalizacija zbog srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 1).
Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije usljed srčane
insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka (slika 2).
Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod
pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega,
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku ispitivanja i bez
nje, i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i
one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
Terapijska grupa
Pacijenti sa događajem (%)
Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku
perioda.
HR = odnos rizika, CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne ciljeve prikazani su na slici 2.
Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p =
0,172). Stoga se objedinjen cilj bubrežnih ishoda i smrt zbog bilo kojeg
uzroka nijesu testirali u sklopu potvrdnog postupka ispitivanja.
Slika 2: Dejstva terapije za primarne objedinjene ciljeve i njihove
komponente i sekundarne ciljeve i komponente
[]
Odnos rizika (HR)
Placebo bolji
Dapagliflozin bolji
Primarni ciljevi
Objedinjeni rezultati hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
Objedinjeni rezultati smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara
Komponente objedinjenih ciljeva
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Infarkt miokarda
Ishemijski moždani udar
Sekundarni ciljevi
Objedinjeni ciljevi bubrežnih ishoda
Bubrežne komponente:
Održano smanjenje eGFR
Završni stadijum bolesti bubrega
Smrt zbog bubrežnog uzroka
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
Objedinjen cilj bubrežnih ishoda definisan je kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m², i/ili završni
stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija
bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), i/ili smrt zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne ciljeve i za
pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog događaja
analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj
prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih
događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja
objedinjenog cilja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjenih potvrđenih
održanih smanjenja eGFR, završnih stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi
iz smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: održanog smanjenja
eGFR, završnog stadijuma bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka
(slika 2).
Odnos rizika (HR) za vrijeme do nefropatije (održano smanjenje eGFR,
završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka) bila je
0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održane albuminurije (HR
0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije
(HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.
Srčana insuficijencija
DAPA-HF studija: Srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom
frakcijom (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozin i prevencija neželjenih ishoda kod srčane insuficijencije
(engl. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure
(DAPA-HF)) je bila multicentrična, randomizovana dvostruko slijepa i
placebo kontrolisana studija kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
(New York Heart Association [NYHA] klase II – IV) sa smanjenom
ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [LVEF] ≤ 40%),
kako bi se odredio efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada
se dodaju na postojeću standardnu terapiju, a u pogledu incidence
kardiovaskularnih smrti i pogoršanja srčane insuficijencije.
Od 4744 pacijenata, 2373 je randomizovano na dapagliflozin 10mg i 2371
na placebo, a praćeni su tokom medijane perioda od 18 mjeseci. Prosječna
starosna dob populacije je bila 66 godina, 77% su bili muškog pola.
Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klase II,
31,6% klase III i 0,9 klase IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 32%;
56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36%
neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata
je imalo dijabetes melitus tipa 2 u istoriji bolesti, a dodatnih 3%
pacijenata u svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju
dijabetes melitus tipa 2 na osnovu vrijednosti HbA1c ≥ 6.5% prilikom
uključivanja u studiju i randomizacije. Pacijenti su imali terapiju koja
predstavlja standard njege, 94% pacijenata je liječeno ACE-inhibitorima,
ARB, ili inhibitorima angiotenzinskog receptora neprilizina (engl.
angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta
blokatorima, 71% antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), 93%
diureticima a 26% je imalo implantabilno medicinsko sredstvo (sa
funkcijom defibrilatora).
Pacijenti sa eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² prilikom uključivanja, su
obuhvaćeni studijom. Srednji eGFR je bio 66 ml/min/1,73 m², 41%
pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15% je imalo eGFR
< 45 ml/min/1,73 m².
Kardiovaskularna smrt i pogoršanje srčane insuficijencije.
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u prevenciji
primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane
insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Efekat je
uočen rano i održao se tokom trajanja studije (Slika 3).
Slika 3: Vrijeme do pojave primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
p-vrijednost:
Pacijenti sa događajem (%)
Hitne posjete zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika). Pacijenti u riziku je broj pacijenata
u riziku na početku perioda.
Sve tri komponente primarnog kompozitnog ishoda su pojedinačno
doprinosile efektu liječenja (Slika 4). Broj hitnih posjeta zbog srčane
insuficinjencije je bio mali.
Slika 4: Efekti liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove
komponente i mortalitet bilo kog uzroka.
[]
dapagliflozin bolji
placebo bolji
Ispitanika sa događajem (stopa događaja)
p-vrijednost
Odnos Rizika
(95% CI)
Odlike
primarni kompozitni ishod, kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hitna posjeta zbog srčane insuficijencije
kardiovaskularna smrt
smrtnost od svih uzroka
Hitne posjete zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj
prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju
događaja kompozitnog ishoda.
Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na praćenih
100 pacijent godina.
p-vrijednosti za pojedinačne komponente i smrtnost od svih uzroka su
nominalne
Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i kardiovaskularnih
smrti; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi naspram 742 događaja u
placebo grupi (Odnos Stopa 0.75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Terapijska korist primjene dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom nezavisno od prisustva dijabetes melitusa tip
2. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni ishod učestalosti
kardiovaskularnih smrti i pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od
0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI
0,60 0,88) kod pacijenata koji nemaju dijabetes.
Terapijska korist primjene dapagliflozina u odnosu na placebo, a u
pogledu primarnog cilja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne
podgrupe, uključujući istovremeno primjenjivanu terapiju, funkciju
bubrega (eGFR), uzrast, pol i geografsku regiju.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Efekti liječenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su
procjenjivani KCCQ-TSS upitnikom, Ukupni skor simptoma za
kardiomiopatiju Kanzas Sitija (engl. Total Symptom Score of the Kansas
City Cardiomyopathy Questionnaire) koji kvantifikuje frekvencu i težinu
simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni edem,
dispneu i ortopneu. Rezultat je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći
broj predstavlja bolji zdravstveni status.
Liječenje dapagliflozinom je dovelo do statistički i klinički značajne
koristi u odnosu na placebo, kod simptoma srčane insuficijencije, a što
je mjereno promjenom vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na
početne vrijednosti, (Odnos Dobiti 1,18 [95% CI 1,11; 1,26];
p < 0,0001). Rezultatima su doprinijeli i frekvencija simptoma i
opterećenje simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane
insuficijencije kao i u sprečavanju pogoršanja istih.
U analizama odgovora, udio pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
KCCQ-TSS (definisano kao 5 i više poena), u 8. mjesecu a u poređenju sa
početnim vrijednostima je bio veći u dapagliflozin terapijskoj grupi u
poređenju sa placebom. Udio pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem
(definisano kao 5 i više poena) je bio manji u dapagliflozin terapijskoj
grupi u poređenju sa placebom. Koristi uočene sa dapagliflozinom su se
održale i kod primjene konzervativnijih presjeka koji podrazumijevaju
veću razliku za klinički značaj (Tabela 10).
Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem
i pogoršanjem KCCQ-TSS u 8. mjesecu
+:------------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Promjena u 8. mjesecu u | Dapagliflozin | Placebo | |
| odnosu na početne | 10 mg | | |
| vrijednosti: | | n^(a)=2062 | |
| | n^(a)=2086 | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poboljšanje | n (%) sa | n (%) sa | Odnos šanse^(c) | p-vrijednost^(f) |
| | poboljšanjem^(b) | poboljšanjem^(b) | (95% CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 5 poena | 933 (44,7) | 794 (38,5) | 1,14 | 0,0002 |
| | | | (1,06; 1,22) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 10 poena | 689 (33,0) | 579 (28,1) | 1,13 | 0,0018 |
| | | | (1,05; 1,22) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 15 poena | 474 (22,7) | 406 (19,7) | 1,10 | 0,0300 |
| | | | (1,01; 1,19) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pogoršanje | n (%) sa | n (%) sa | Odnos šanse^(e) | p-vrijednost^(f) |
| | pogoršanjem^(d) | pogoršanjem^(d) | (95% CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 5 poena | 537 (25,7) | 693 (33,6) | 0,84 | <0,0001 |
| | | | (0,78; 0,89) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ 10 poena | 395 (18,9) | 506 (24,5) | 0,85 | <0,0001 |
| | | | (0,79; 0,92) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli prije 8. mjeseca. |
| |
| ^(b) Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne |
| vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente bez |
| poboljšanja |
| |
| ^(c) Za poboljšanje, odnos šanse > 1 pokazuje prednost dapagliflozina 10 mg. |
| |
| ^(d) Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10 poena u odnosu na početne |
| vrijednosti. Pacijenti koji su preminuli prije određenog trenutka presjeka se broje u pacijente sa |
| pogoršanjem |
| |
| ^(e) Za pogoršanje, odnos šanse < 1 pokazuje prednost dapagliflozina 10 mg. |
| |
| ^(f) p-vrijednosti su nominalne. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nefropatija
Kompozitni renalni događaji (potvrđeno i održano sniženje eGFR ≥ 50%,
završni stadijum bolesti bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka) su
bili malobrojni. Incidenca je bila 1,2% u dapagliflozin grupi i 1,6% u
placebo grupi.
DELIVER studija: Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom lijeve
komore > 40%)
Procjena uticaja dapagliflozina na poboljšanje kvaliteta života
pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom
frakcijom (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of
Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) je
bila međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa i
placebo kontrolisana studija kod pacijenata starosti 40 i više godina,
sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association [NYHA] klase II
– IV) sa ejekcionom frakcijom lijeve komore [LVEF] >40%) i zabilježenom
strukturnom bolešću srca, kako bi se utvrdilo dejstvo dapagliflozina na
incidencu kardiovaskularne smrti i pogoršanja srčane insuficijencije, u
poređenju sa placebom.
Od 6263 pacijenata, 3131 je randomizovano na dapagliflozin 10 mg a 3132
na placebo, i praćeni su tokom medijane perioda od 28 mjeseci. Studija
je obuhvatila 654 (10%) pacijenata koji su imali subakutnu srčanu
insuficijenciju (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije ili do 30 dana nakon otpusta). Srednja vrijednost
starosne dobi populacije je bila 72 godine, 56% su bili muškog pola.
Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano kao NYHA klase II,
24% klase III i 0,3 klase IV, medijana vrijednosti LVEF je bila 54%, 34%
pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata je imalo LVEF 50-59%, a
30% pacijenata je imalo LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi 45%
pacijenata je imalo dijabetes melitus tipa 2 u istoriji bolesti. Osnovna
terapija je uključivala ACEi/ARB/ARNI (77%), beta-blokatore (83%)
diuretike (98%) i MRA (43%).
Prosječni eGFR je bio 61 ml/min/1,73 m², 49% pacijenata je imalo eGFR <
60 ml/min/1,73 m², 23% pacijenata je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a
3% pacijenata je imalo eGFR < 30 ml/min 1,73 m².
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju
incidence primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane
insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73, 0,92]; p=0,0008) (Slika 5).
Slika 5: Vrijeme do prve pojave kompozitnog ishoda kardiovaskularne
smrti, hospitalizacije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
[Chart, line chart Description automatically generated]
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika). Pacijenti u riziku je broj pacijenata
u riziku na početku perioda
Pacijenata u riziku
Dapagliflozin:
Placebo:
HR (95% CI): 0.82 (0.73, 0.92) P-vrijednost: 0.0008
Pacijenti sa događajem (%)
Mjeseci od randomizacije
Dapagliflozin vs. Placebo
Dapagliflozin
Placebo
Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponentne primarnog kompozitnog
ishoda na efekat liječenja.
Slika 6: Efekti liječenja za primarni kompozitni ishod i njegove
komponente.
[Chart, box and whisker chart Description automatically generated]
Ispitanika sa događajem (stopa događaja)
Odnos Rizika
(95% CI)
Kompozitni ishod kardiovaskularnih smrti, hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije, ili hitne posjete zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
hitna posjeta zbog srčane insuficijencije
kardiovaskularna smrt
Odlike
placebo bolji
dapagliflozin bolji
Odnos Rizika
(95% CI)
Hitna posjeta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan,
neplaniran pregled od strane ljekara, npr. hitne službe, i koji je
zahtijevao liječenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim samo
povećanja doze oralnih diuretika).
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj
prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju
događaja kompozitnog ishoda.
Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na praćenih
100 pacijent godina.
Kardiovaskularna smrt, ovdje prikazana kao komponenta primarnog ishoda,
je takođe testirana u sklopu kontrole formalnih grešaka prve vrste, kao
sekundarni ishod.
Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju
ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i
ponovljena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitnih
posjeta zbog srčane insuficijencije) i kardiovaskularne smrti; bilo je
815 događaja u grupi koja je primala dapagliflozin naspram 1057 događaja
u placebo grupi (odnos stopa 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Prednost liječenja dapagliflozinom na primarni ishod u odnosu na placebo
primijećena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%.
Efekti su takođe bili konzistentni kroz druge ključne podgrupe
kategorisane prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou NT-proBNP-a,
subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tipa 2.
Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije
Liječenje dapagliflozinom je rezultovalo statistički značajnom koristi u
odnosu na placebo u simptomima srčane insuficijencije, mjereno promjenom
vrijednosti KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu na početne (Odnos Dobiti 1,11
[95% CI 1,03, 1,21]; p=0,0086). Rezultatima su doprinijeli i učestalost
simptoma i opterećenje simptoma.
U analizama odgovora, procenat pacijenata koji su imali umjereno (≥ 5
poena) ili veliko (≥ 14 poena) pogoršanje KCCQ-TSS u 8. mjesecu u odnosu
na početnu vrijednost, bio je manji u grupi koja je primala
dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu naspram 29,1% na
placebu imalo je umjereno pogoršanje (Odnos Šanse 0,78 [95% CI 0,64,
0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu naspram 18,4% pacijenata na
placebu je imalo veliko pogoršanje (Odnos Šanse 0,70 [95% CI 0.55,
0.88]). Procenat pacijenata sa malim do umjerenim poboljšanjem (≥ 13
poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između
obije terapijske grupe.
Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama
U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER-a, HR za dapagliflozin u
poređenju sa placebom za kompozitni ishod kardiovaskularne smrti,
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posjete zbog
srčane insuficijencije bio je 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001.
Efekat liječenja je bio konzistentan kroz raspon LVEF, bez slabljenja
efekta od strane LVEF.
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi na nivou ispitanika studija
DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio
rizik od kardiovaskularne smrti (HR 0,85 [95% CI 0,75, 0,96], p=0,0115).
Obije studije su doprinijele efektu.
Hronična bolest bubrega
Studija za procjenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i
kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega,
(engl. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal
Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney
Disease, DAPA-CKD) bila je međunarodna, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega (CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do
≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminuriju (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g) sa ciljem
utvrđivanja efekata dapagliflozina kao dodatka osnovnoj standardnoj
terapiji u poređenju sa placebom, na incidencu kompozitnog parametra
praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje vrijednosti eGFR‑a za
≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega (koji je definisan kao održiva
eGFR < 15 mlmin/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega)
i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.
Od 4304 pacijenata, 2152 je randomizovano na dapagliflozin u dozi od
10 mg, a 2152 na placebo. Medijana praćenja pacijenata je iznosila
28,5 mjeseci. Liječenje se nastavljalo ako je tokom studije eGFR pala na
nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m² i moglo se nastaviti u slučajevima kada je
bila potrebna dijaliza.
Srednja vrijednost godina starosti ispitivane populacije bila je 61,8, a
66,9% ispitanika su činili muškarci. Srednja vrijednost eGFR‑a na
početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana UACR
949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a
njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². 67,5% pacijenata je imalo dijabetes
melitus tip 2. Pacijeni su liječeni standardnom terapijom (engl.
standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je liječeno inhibitorom
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE‑inhibitorom) ili blokatorima
receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).
Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka, studija je
zbog efikasnosti prekinuta prije planirane analize. Dapagliflozin je bio
superioran u poređenju s placebom u sprečavanju primarnog kompozitnog
parametra praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje vrijednosti
eGFR‑a za ≥ 50%, dostizanje završnog stadijuma bolesti bubrega i smrt
zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove
krive za vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra
praćenja, efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. mjeseca i održao se
do kraja studije (Slika 7).
Slika 7: Vrijeme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja
(održivo smanjenje eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega ili smrt
zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka)
[A screenshot of a cell phone Description automatically generated]
p-vrijednost
Pacijenti u riziku
Dapagliflozin:
Placebo:
HR (95%CI):
Pacijenti sa događajima (%)
Mjeseci od randomizacije
Dapagliflozin
Placebo
Pojam ‘pacijenti u riziku' odnosi se na broj pacijenata u riziku na
početku svakog perioda vremena.
Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su
pojedinačno doprinijele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i
incidencu kompozitnog parametra praćenja koji je obuhvatao održivo
smanjenje vrijednosti eGFR za ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega
ili smrt zbog bubrežnog uzroka kao i kompozitni parametar praćenja koji
je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizaciju zbog
srčane insuficijencije. Liječenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno
preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno
smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (Slika 8).
Slika 8: Terapijski efekti na primarni i sekundarne kompozitne parametre
praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka
[Table Description automatically generated]
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Primarni parametar praćenja
Kompozitni parametar praćenja: održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%, završni
stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog
uzroka
Sekundarni parametri praćenja
Kompozitni parametar praćenja: održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%, završni
stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka
Kompozitni parametar praćenja: smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrtnost zbog bilo kog uzroka
Komponente kompozitnih parametara praćenja
Održivo smanjenje eGFR za ≥ 50%
Završni stadijum bolesti bubrega
Održiva eGFR < 15mL/min/1.73m²
Hronična dijaliza
Transplantacija bubrega
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Smrt zbog bubrežnog uzroka
placebo bolji
dapagliflozin bolji
Ispitanici sa događajem (stopa događaja)
p-vrijednost
Karakteristike
Broj prvih događaja za pojedinačne komponente označava stvaran broj
prvih događaja za svaku pojedinu komponentu i njihov zbir ne odgovara
broju događaja kompozitnog parametra praćenja.
Stope događaja navedene su kao broj ispitanika s događajem na
100 pacijent‑godina praćenja.
Procjene odnosa rizika (HR) nijesu navedene za podgrupe sa manje od
ukupno 15 događaja u obije studijske grupe zajedno.
Korist liječenja dapagliflozinom je bila konzistentna kod pacijenata s
hroničnom bolešću bubrega, koji su imali dijabetes melitus tip 2 kao i
kod pacijenata bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio stopu primarnog
kompozitnog parametra praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje
vrijednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanje završnog stadijuma bolesti bubrega
ili smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od
0,64 (95% CI: 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, i
0,50 (95% CI: 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.
Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo u pogledu primarnog
parametra praćenja je bila konzistentna i kroz ostale ključne podgrupe,
uključujući podgrupe prema nivou eGFR‑a, starosti, polu i regiji.
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tip 2
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod djece i adolescenata uzrasta od
10 do 24 godina sa dijabetes melitusom tipa 2, 39 pacijenata bilo je
randomizovano na dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta na
placebo kao dodatak liječenju metforminom, insulinom ili kombinacijom
metformina i insulina. U trenutku randomizacije, 74% pacijenata bilo je
mlađe od 18 godina. Prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za
dapagliflozin u odnosu na placebo od početka ispitivanja do 24. nedjelje
iznosila je -0,75 % (95 % CI: -1,65; 0,15). U starosnoj grupi do od 18
godina, prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c za dapagliflozin
u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI: -1,66; 0,48). U
starosnoj grupi 18 godina i više, srednja promjena vrijednosti HbA1c u
odnosu na početnu vrijednost iznosila je -1,52% u grupi liječenoj
dapagliflozinom (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n=6).
Efikasnost i bezbjednost bile su slične onima zabilježenim u odrasloj
populaciji liječenoj dapagliflozinom. Bezbjednost i podnošljivost
dodatno su potvrđene u 28-nedeljnom produžetku ispitivanja radi praćenja
bezbjednosti.
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja dapagliflozina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i liječenju hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se obično
postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijska
srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno
iznosila je 158 nanograma/ml, a vrijednost PIK_(τ) 628 nanograma/h/ml.
Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od
10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz punomastan obrok smanjila je
vrijednost C_(max) dapagliflozina do 50% i produžila T_(max) za
približno 1 sat, ali nije dovela do promjene na PIK u poređenju sa
vrednošću dobijenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički
značajnim. Stoga se Forxiga može uzimati uz obrok ili nezavisno od
obroka.
Distribucija
Otprilike 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine
nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre
ili bubrega). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stanju
dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.
Biotransformacija
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju
koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je
posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put
klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) dapagliflozina iz
plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens
dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min.
Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina,
od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon
primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96%
lijeka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15%
doze izlučeno u obliku nepromijenjenog lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova
farmakokinetika se nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih
doza primjenjivanih tokom perioda od maksimalno 24 nedjelje.
Specijalne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7
dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz
plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je
32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom
tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u
stanju dinamičke ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj mjeri zavisilo od
funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2
izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod
blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umjerenog oštećenja funkcije
bubrega, i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj
hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene
funkcije bubrega na sistemsku izloženost procjenjivan je u populacionom
farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, PIK
predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata s hroničnom bolešću
bubrega nego kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, i nije se
značajno razlikovala kod pacijenata s hroničnom bolešću bubrega koji su
imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina
bila je do 12% veća, a PIK do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum
C) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je 40% veća, a PIK 67%
veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usljed starosti
kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana
izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega usljed starosnog doba. Nema
dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti pacijenata
starijih od 70 godina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod djece sa dijabetesom
mellitusom tipa 2 uzrasta 10 - 17 godina su bile slične onima koje su
zabilježene kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost PIK_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između
pripadnika bijele, crne ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
tjelesne mase. Shodno tome, izloženost lijeku kod pacijenata sa manjom
tjelesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom
tjelesnom masom nešto manja. Međutim ove razlike u izloženosti nijesu
smatrane klinički značajnim.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i uticaja na
fertilitet. U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u
jednoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezane su sa povećanom incidencom, i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
Kada je dapagliflozin u ispitivanjima juvenilne toksičnosti primjenjivan
mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog
dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su u slučaju svih
nivoa doze; izloženost mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su
≥ 15 puta od maksimalne preporučene doze za ljude. Ovi nalazi se
povezuju sa porastom mase i makroskopskim povećanjem bubrega koji se
povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacija bubrežne
karlice i tubula zabilježena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno
reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.
U posebnom ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi
su dobijale lijek od šestog dana gestacije pa sve do dvadesetprvog
postnatalnog dana, dok su mladunci bili indirektno izloženi in utero i
tokom cijelog perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija
kako bi se procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i kod
mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice
zabilježena je kod odraslih mladunaca liječenih ženki, mada samo pri
primjeni najvećih ispitivanih doza (povezana izloženost majki i
izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta
veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih
preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost bila je
ograničena na dozno povezano smanjenje tjelesne mase mladunaca, i ona je
zabilježena samo pri primjeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (udružena sa
izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrijednosti kod
ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po
majku je bila evidentna samo pri primjeni najvećih ispitivanih doza, i
bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase i unosa hrane pri
primjeni lijeka. Nivo doza kod kojih nije bilo nikakvih zabilježenih
neželjenih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) po
pitanju razvojne toksičnosti, kod najmanje ispitivane doze, povezan je
sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze.
U dodatnim ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića,
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji su se podudarali sa
glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije zabilježena
ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost kod kunića pri primjeni
bilo koje ispitivane doze; najveća ispitivana doza povezana je sa
sistemskom izloženošću koja je bila približno 1.191 put veća kod
maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova dapagliflozin nije bio
ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti koja je bila 1.441 puta
veća nego pri maksimalno preporučenoj dozi za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Laktoza
Krospovidon (E1202)
Silicijum dioksid (E551)
Magnezijum stearat (E470b)
Film (obloga) tablete
Opadry II Yellow, sastava:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan (E1203)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)
Gvožđe(III)oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister djeljiv na pojedinačne
doze (10 x 1).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x
1)) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Forxiga, film tableta, 5 mg blister, 3x10 film tableta: 2030/15/348 -
4006
Forxiga, film tableta, 10 mg blister, 3x10 film tableta: 2030/15/349 –
4007
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Forxiga, film tableta, 5 mg blister, 3x10 film tableta: 18.09.2015.
godine
Forxiga, film tableta, 10 mg blister, 3x10 film tableta: 18.09.2015.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine