Fordex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
FORDEX^(®), 1000 mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete bijele boje, duguljastog oblika, bikonveksne, s podionom
crtom s jedne strane i utisnutim „1000“ sa druge strane. Tableta se može
podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus tipa 2, posebno kod gojaznih pacijenata,
kada se propisanim načinom ishrane (dijabetička dijeta) i vježbanjem ne
postiže zadovoljavajuća kontrola glikemije.
- Kod odraslih, FORDEX 1000 mg film tablete se mogu primjenjivati kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima, ili
insulinom.
- Kod djece od navršene desete godine života i kod adolescenata, FORDEX
1000 mg film tablete se mogu primjenjivati kao monoterapija, ili u
kombinaciji s insulinom.
Zabilježeno je smanjenje dijabetičkih komplikacija kod gojaznih odraslih
pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji su nakon neuspjele dijete liječeni
metforminom kao lijekom prvog izbora (vidjeti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoterapija i kombinovano liječenje sa drugim oralnim antidijabeticima
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, 2
ili 3 puta na dan, tokom ili nakon obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost lijeka.
Kod pacijenata koji primjenjuju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do
3 grama na dan), moguće je dvije metformin 500 mg film tablete
zamijeniti jednom FORDEX 1000 mg film tabletom.
Maksimalna preporučena doza metformin hidrohlorida je 3 grama na dan,
primijenjena u 3 podijeljene doze.
U slučaju da je potrebno izvršiti prelaz s nekog drugog oralnog
antidijabetika na metformin, prekida se primjena tog oralnog
antidijabetika, a metformin se uvodi prema prethodno navedenoj doznoj
preporuci.
Kombinovano liječenje sa insulinom
Kombinovano liječenje metformina sa insulinom se može primijeniti u
svrhu postizanja bolje kontrole glukoze u krvi. Metformin hidrohlorid se
primjenjuje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg, 2 ili 3
puta na dan, dok se doza insulina određuje na osnovu izmjerenih
vrijednosti glukoze u krvi.
Stariji pacijenti
Zbog moguće oslabljene renalne funkcije kod starijih pacijenata, dozu
metformina treba prilagoditi na osnovu renalne funkcije. Neophodna je
redovna procjena renalne funkcije (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa oslabljenom renalnom funkcijom
GFR (brzina glomerularne filtracije) se treba procijeniti prije početka
liječenja ljekovima koji sadrže metformin i poslije toga najmanje
jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje
progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, renalnu
funkciju treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+---------------+----------------------+------------------------------+
| GFR (ml/min) | Ukupna maksimalna | Dodatna razmatranja |
| | dnevna doza | |
| | | |
| | (podijeljeno u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+:==============+:=====================+:=============================+
| 60-89 | 3000 mg | Redukcija doze se može uzeti |
| | | u obzir u odnosu na |
| | | slabljenje renalne funkcije. |
+---------------+----------------------+------------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu povećati |
| | | rizik od laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4.) treba da |
| | | se razmotre prije nego se |
| | | uzme u obzir uvođenje |
| | | metformina. |
| | | |
| | | Početna doza je najviše |
| | | polovina maksimalne doze. |
+---------------+----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+---------------+----------------------+------------------------------+
| < 30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+---------------+----------------------+------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinovano liječenje sa insulinom
- FORDEX 1000 mg film tablete mogu da se primjenjuju kod djece od
navršene desete godine života i kod adolescenata.
- Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida,
jedanput na dan, tokom ili nakon obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerene
vrijednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može da poboljša
gastrointestinalnu podnošljivost lijeka. Maksimalna preporučena doza
metformin hidrohlorida je 2 grama na dan, primijenjena u 2 ili 3
podijeljene doze.
Način primjene
Oralna primjena.
FORDEX primijeniti tokom ili nakon obroka. Ovo će spriječiti pojavu
neželjenih dejstava lijeka u vezi s varenjem.
Film tabletu ne treba drobiti niti žvakati. Svaku film tabletu
progutati, s čašom vode.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin i/ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
u sastavu lijeka (navedene su u dijelu 6.1.)
- Bilo koji oblik akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna
acidoza, dijabetička ketoacidoza)
- Dijabetička prekoma
- Teški renalna insuficijencija (GFR < 30 ml/min)
- Akutna stanja koja mogu promijeniti renalnu funkciju poput
dehidracije, teške infekcije, šoka
- Bolest koja može izazvati tkivnu hipoksiju (posebno akutna bolest ili
pogoršanje hronične bolesti) poput dekompenzovane srčane
insuficijencije, respiratorne insuficijencije, nedavnog infarkta
miokarda, šoka
- Hepatička insuficijencija, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja se najčešće javlja kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja
kod akutnog pogoršanja renalne funkcije i povećava rizik od laktatne
acidoze.
U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjen unos tečnosti), primjenu metformina treba privremeno prekinuti i
preporučuje se javljanje ljekaru.
Kod pacijenata koji su na terapiji metforminom potreban je oprez pri
započinjanju liječenja ljekovima koji mogu akutno pogoršati renalnu
funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi). Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su
prekomjerni unos alkohola, jetrena insuficijencija, slabo kontrolisani
dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i svako stanje koje je povezano
s hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji mogu da uzrokuju
laktatnu acidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Pacijente i/ili njegovatelje treba informisati o riziku od laktatne
acidoze. Laktatna acidoza se odlikuje acidoznom dispnejom, abdominalnom
boli, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom nakon koje slijedi
koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prekine primjenu
metformina i odmah zatražiti medicinsku pomoć. Dijagnostički
laboratorijski nalazi su smanjen pH krvi (< 7,35), povećani nivoi
laktata u plazmi (>5 mmol/l), povećanje anionskog gapa i povišeni odnos
laktat/piruvat.
Renalna funkcija
GFR (brzina glomerularne filtracije) treba da se procijeni prije početka
liječenja i redovno nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je
kontraindikovan kod pacijenata s GFR < 30 ml/min i njegovu primjenu
treba privremeno prekinuti u slučaju prisustva stanja koja mogu
promijeniti renalnu funkciju, vidjeti dio 4.3.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od hipoksije i
renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom srčanom
insuficijencijom, moguća je primjena metformina uz redovnu kontrolu
srčane i renalne funkcije.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata s akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3.).
Primjena kontrastnih sredstava na bazi joda
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda može da
dovede do nefropatije uzrokovane kontrastom, što može da rezultuje
akumulacijom metformina, povećanjem rizika razvoja laktatne acidoze.
Primjena metformina se mora prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja i
ne smije ponovo da se uvodi najmanje 48 sati nakon ispitivanja, a uvodi
se ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije i potvrde stabilne renalne
funkcije, vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.
Hirurški zahvati
Primjena metformina se mora prekinuti u vrijeme hirurškog zahvata u
opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može ponovo
započeti najranije 48 sati nakon operacije ili nakon ponovnog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem, i to nakon reevaluacije i
potvrde stabilne renalne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tipa 2 mora biti potvrđena prije
započinjanja liječenja metforminom.
Efekti metformina na rast i pubertet nisu primijećeni tokom
kontrolisanih kliničkih studija koje su trajale godinu dana. Podaci o
uticaju metformina na rast i pubertet pri dugotrajnoj primjeni nisu
dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje efekta metformina na
navedene parametre kod djece koja se liječe metforminom, posebno u
periodu prije puberteta.
Djeca uzrasta od 10 do 12 godina
Samo 15 osoba uzrasta od 10 do 12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane kliničke studije sprovedene kod djece i adolescenata. Iako
se efikasnost i bezbjednost metformina kod ove djece nije razlikovala od
efikasnosti i bezbjednosti kod starije djece i adolescenata, poseban
oprez se preporučuje prilikom propisivanja metformina djeci uzrasta od
10 do 12 godina.
Ostala upozorenja
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji se zasniva
na pravilnoj raspodjeli unosa ugljenih hidrata, tokom cijelog dana.
Gojazni pacijenti treba da nastave s niskokalorijskom dijetom.
Potrebno je redovno sprovoditi uobičajene laboratorijske analize za
praćenje dijabetesa.
Metformin može smanjiti nivoe vitamina B₁₂ u serumu. Rizik nastanka
niskih nivoa vitamina B₁₂ se povećava povećanjem doze metformina,
trajanja liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje se
zna da uzrokuju nedostatak vitamina B₁₂. U slučaju da se sumnja na
nedostatak vitamina B₁₂ (kao kod anemije ili neuropatije), nivoe
vitamina B₁₂ u serumu treba pratiti. Neophodno je periodično praćenje
vitamina B₁₂ kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina
B₁₂. Liječenje metforminom treba nastaviti onoliko dugo koliko je
podnošljivo i nije kontraindikovano te dok je obezbijeđeno odgovarajuće
korektivno liječenje nedostatka vitamina B₁₂ u skladu s trenutnim
kliničkim smjernicama.
Metformin, sam po sebi, ne uzrokuje hipoglikemiju, ali se savjetuje
oprez prilikom primjene metformina u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (kao što su na primjer derivati sulfonilureje
ili meglitinidi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Alkohol
Akutna intoksikacija alkoholom je povezana s povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili
jetrene insuficijencije.
Kontrastna sredstva na bazi joda
Primjena metformina se mora prekinuti prije, ili u vrijeme ispitivanja
sa kontrasnim sredstvom i ne smije ponovo da se uvodi najmanje 48 sati
nakon ispitivanja, a uvodi se ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije i
potvrde stabilne renalne funkcije, vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.
Kombinacije koie zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene
Neki ljekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju što može
povećati rizik od laktatne acidoze, npr. nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE
inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora i diuretici, naročito
diuretici Henleove petlje. Pri započinjanju liječenja ovim ljekovima u
kombinaciji s metforminom ili ukoliko se oni već primjenjuju, neophodno
je pažljivo praćenje renalne funkcije.
Ljekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.
glukokortikoidi [sistemski i lokalno primijenjeni] i simpatomimetici)
Može biti potrebna češća kontrola glikemije, posebno na početku
liječenja. Po potrebi, može se prilagoditi doza metformina tokom ili
nakon prekida primjene nekog od navedenih ljekova.
Organski kationski transporteri (OCT)
Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.
Istovremena primjena metformina s
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može da smanji efikasnost
metformina.
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može da poveća
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može da smanji renalnu
eliminaciju metformina i usljed toga da dovede do povećanja
koncentracije metformina u plazmi.
- Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) mogu da
promijene efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Savjetuje se oprez, posebno kod pacijenata s oslabljenom renalnom
funkcijom, pri istovremenoj primjeni ovih ljekova s metforminom, jer
koncentracija metformina u plazmi može da se poveća. Ukoliko je
potrebno, može da se razmotri prilagođavanje doze metformina jer OCT
inhibitori/induktori mogu da promijene efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Metformin nije uticao na plodnost ženki ili mužjaka pacova u dozama od
čak 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne
preporučene dnevne doze kod čovjeka, računato prema površini tijela.
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tokom trudnoće
je povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka
trudnoće, hipertenzije uzrokovane trudnoćom, preeklampsije i perinatalne
smrtnosti. Tokom trudnoće je važno održavati nivoe glukoze u krvi što je
moguće bliže normalnim vrijednostima kako bi se smanjio rizik od
neželjenih ishoda povezanih s hiperglikemijom za majku i njeno dijete.
Metformin prolazi kroz placentu u nivoima koji mogu biti visoki kao
koncentracije kod majke.
Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih ishoda) iz
kohortne studije zasnovane na registru i objavljenih podataka
(meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuju na povećani rizik
od nastanka kongenitalnih anomalija, niti feto/neonatalne toksičnosti
nakon izloženosti metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili u trudnoći.
Podaci o djelovanju metformina na dugotrajni ishod tjelesne težine djece
izložene metforminu in utero su ograničeni i nejasni. Čini se da
metfornim ne utiče na motorički i socijalni razvoj djece do 4. godine
života koja su bila izložena metforminu tokom trudnoće iako su podaci o
dugoročnim ishodima ograničeni.
Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena metformina u
trudnoći i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa
insulinu.
Dojenje
Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nisu zabilježena neželjena
dejstva kod odojčadi. Međutim, zbog ograničenosti dostupnih podataka,
tokom liječenja metforminom ne preporučuje se dojenje. Kod odluke o
prekidu dojenja, treba razmotriti odnos koristi dojenja i mogućeg rizika
od ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka kod djeteta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin, primijenjen kao monoterapija, ne uzrokuje hipoglikemiju i
stoga ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i/ili rada na
mašinama.
Međutim, pacijenti treba da budu upozoreni na rizik od hipoglikemije pri
primjeni metformina u kombinaciji s drugim antidijabeticima (npr.
derivatima sulfonilureje, insulinom ili meglitinidima).
4.8. Neželjena dejstva
Pri započinjanju liječenja metforminom, najčešća neželjena dejstva su
mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita koja se
u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se ova neželjena dejstva
izbjegla, preporučuje se da se metformin primjenjuje u 2 ili 3 dnevne
doze koje treba postepeno povećavati.
Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti prilikom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često >1/10; često
(>1/100, <1/10); povremeno (>1/1 000, <1/100); rijetko (>1/10 000,
<1/1000); veoma rijetko <1/10 000.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Često
- Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂ (vidjeti dio 4.4.).
Veoma rijetko
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji nervnog sistema
Često
- Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
- Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja, dijareje,
abdominalnog bola i gubitka apetita. Ova neželjena dejstva se najčešće
javljaju prilikom započinjanja liječenja i u najvećem broju slučajeva
spontano nestaju. Kako bi se ova neželjena dejstva izbjegla,
preporučuje se primjena metformina u 2 ili 3 dnevne doze, tokom ili
nakon obroka. Postepeno povećanje doze može takođe da poveća
gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko
- Izolovani slučajevi sa poremećenim vrijednostima testova funkcije
jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon prestanka primjene
metformina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko
- Kožne reakcije kao što je eritem, pruritus, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim, postmarketinškim podacima i u kontrolisanim kliničkim
studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom starosti od 10 do 16
godina, koja je primala terapiju tokom jedne godine, zabilježena
neželjena dejstva su po svojoj prirodi i težini bila slična zabilježenim
neželjenim dejstvima kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije zabilježena pri primjeni metformin hidrohlorida u
dozama do 85 g, iako je u takvim okolnostima došlo do pojave laktatne
acidoze. Jako predoziranje metforminom ili konkomitantni rizici, mogu da
dovedu do pojave laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno
medicinsko stanje i mora da se liječi u bolnici. Najefektivnija metoda
uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi
(antidijabetici); bigvanidi.
ATC kod: A10BA02.
Mehanizam djelovanja
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima, koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu hiperglikemiju. Ne stimuliše sekreciju
insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin smanjuje bazalnu hiperinzulinemiju, a u kombinaciji s
insulinom smanjuje potrebu za insulinom.
Metformin ispoljava svoj antihiperglikemijski efekat putem višestrukih
mehanizama:
- metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri;
- metformin olakšava ulazak i iskoristivost glukoze u perifernoj ćeliji
djelimično povećavajući djelovanje insulina;
- metformin mijenja kretanje glukoze u crijevima: povećava se unos iz
cirkulacije, a smanjuje se resorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji
se pripisuju crijevima uključuju povećanje oslobađanja glukagonu
sličnog peptida-1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kisjeline.
Metformin mijenja crijevni mikrobiom.
Metformin može da poboljša lipidni profil kod osoba s hiperlipidemijom.
U kliničkim studijama, primjena metformina povezuje se ili sa stabilnom
tjelesnom težinom, ili sa umjerenim gubitkom tjelesne težine.
Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i
povećava transportni kapacitet svih tipova membranskih transportera
glukoze (GLUT).
Klinička efikasnost
Prospektivna, randomizovana studija (UKPDS) je utvrdila dugoročnu korist
stroge kontrole glukoze u krvi kod odraslih pacijenata s dijabetesom
tipa 2.
Analiza rezultata kod gojaznih pacijenata koji su, nakon što se
liječenje samo dijetom pokazalo neuspješnim, liječeni metforminom
pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kojih sa dijabetesom
povezanih komplikacija u grupi liječenoj metforminom (29,8
događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu liječenu samo dijetom
(43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe
liječene kombinacijom derivata sulfonilureje ili insulinom kao
monoterapijom (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa
dijabetesom: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina; samo dijeta
12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od opšte smrtnosti: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na grupu liječenu samo
dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,011) i u odnosu na
grupe liječene kombinacijom derivata sulfonilureje ili insulinom kao
monoterapijom 18,9 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,01).
Kada se metformin primjenjivao kao lijek drugog izbora, u kombinaciji s
derivatom sulfonilureje, klinička korist nije dokazana.
Kod odabranih pacijenata oboljelih od dijabetesa tipa 1, klinička korist
primjene kombinacije metformina i insulina nije još formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji
uzrasta od 10 do 16 godina tokom jedne godine su pokazale sličan odgovor
u odnosu na kontrolu glikemije kao i kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene tablete metformin hidrohlorida, maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) se postiže za približno 2,5 sata
(t_(max)). Kod zdravih osoba, apsolutna bioraspoloživost tablete od 500
mg ili 850 mg metformin hidrohlorida je približno 50-60%. Nakon oralne
primjene, u fecesu se nađe 20-30% neresorbovane frakcije.
Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je podložna zasićenju i
nekompletna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije
metformina nelinearna.
Pri primjeni preporučenih doza metformina po uobičajenom rasporedu,
koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 24 do
48 sati i uglavnom iznose manje od 1 mikrogram/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, maksimalni nivoi metformina u plazmi (C_(max))
nisu prelazili 5 mikrograma/ml, čak i pri primjeni maksimalnih doza.
Hrana smanjuje i blago odlaže resorpciju metformina. Nakon oralne
primjene tablete od 850 mg, zabilježena je 40% niža maksimalna
koncentracija u plazmi, 25%-tno smanjenje površine ispod krive (AUC) i
produženje vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 35
minuta. Kliničko značenje ovih podataka nije poznato.
Distribucija
Vezanje lijeka za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se
raspodjeljuje u eritrocitima. Maksimalna vrijednost u krvi je manja od
one u plazmi, a dostiže se otprilike istovremeno. Crvena krvna zrnca
najvjerojatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) je u rasponu 63-276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje urinom kao nepromijenjen. Metaboliti nisu
identifikovani kod ljudi.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je >400 ml/min, što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne primjene, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije je
približno 6,5 sati.
Kada je renalna funkcija oštećena, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno renalnom klirensu kreatinina pa se poluvrijeme
eliminacije produžava što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Dostupni podaci kod osoba s umjerenom renalnom insuficijencijom su
nedovoljni i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu sistemske
izloženosti metforminu u ovoj podgrupi u odnosu na osobe s normalnom
renalnom funkcijom. Zato je potrebno da se prilagođavanje doze izvrši
nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti (vidjeti
dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Studija sa jednom dozom: nakon primjene jednokratne doze od 500 mg
metformin hidrohlorida kod pedijatrijskih pacijenata zabilježen je
sličan farmakokinetički profil kao i kod zdravih odraslih osoba.
Studija sa više doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon
ponovljene doze od 500 mg, dva puta na dan, u trajanju od 7 dana, kod
pedijatrijskih pacijenata, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i
sistemska izloženost (AUC_(0-t)) bili su smanjeni za približno 33% i
40%, redom, u odnosu na odraslim dijabetičare koji su primjenjivali
ponovljene doze od 500 mg, dva puta na dan, u trajanju od 14 dana.
Budući da je doza individualno titrirana u zavisnosti od kontrole
glikemije, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenog
potencijala i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za
ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Magnezijum stearat
- Advantia Prime 390073PE09
Sastav Advantia Prime 390073PE09: hipromeloza (E464), makrogol 6000,
propilen glikol, talk i titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta (6
blistera u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3625 - 6017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.09.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
FORDEX^(®), 1000 mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete bijele boje, duguljastog oblika, bikonveksne, s podionom
crtom s jedne strane i utisnutim „1000“ sa druge strane. Tableta se može
podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus tipa 2, posebno kod gojaznih pacijenata,
kada se propisanim načinom ishrane (dijabetička dijeta) i vježbanjem ne
postiže zadovoljavajuća kontrola glikemije.
- Kod odraslih, FORDEX 1000 mg film tablete se mogu primjenjivati kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima, ili
insulinom.
- Kod djece od navršene desete godine života i kod adolescenata, FORDEX
1000 mg film tablete se mogu primjenjivati kao monoterapija, ili u
kombinaciji s insulinom.
Zabilježeno je smanjenje dijabetičkih komplikacija kod gojaznih odraslih
pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji su nakon neuspjele dijete liječeni
metforminom kao lijekom prvog izbora (vidjeti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoterapija i kombinovano liječenje sa drugim oralnim antidijabeticima
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, 2
ili 3 puta na dan, tokom ili nakon obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
vrijednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost lijeka.
Kod pacijenata koji primjenjuju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do
3 grama na dan), moguće je dvije metformin 500 mg film tablete
zamijeniti jednom FORDEX 1000 mg film tabletom.
Maksimalna preporučena doza metformin hidrohlorida je 3 grama na dan,
primijenjena u 3 podijeljene doze.
U slučaju da je potrebno izvršiti prelaz s nekog drugog oralnog
antidijabetika na metformin, prekida se primjena tog oralnog
antidijabetika, a metformin se uvodi prema prethodno navedenoj doznoj
preporuci.
Kombinovano liječenje sa insulinom
Kombinovano liječenje metformina sa insulinom se može primijeniti u
svrhu postizanja bolje kontrole glukoze u krvi. Metformin hidrohlorid se
primjenjuje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg, 2 ili 3
puta na dan, dok se doza insulina određuje na osnovu izmjerenih
vrijednosti glukoze u krvi.
Stariji pacijenti
Zbog moguće oslabljene renalne funkcije kod starijih pacijenata, dozu
metformina treba prilagoditi na osnovu renalne funkcije. Neophodna je
redovna procjena renalne funkcije (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa oslabljenom renalnom funkcijom
GFR (brzina glomerularne filtracije) se treba procijeniti prije početka
liječenja ljekovima koji sadrže metformin i poslije toga najmanje
jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje
progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, renalnu
funkciju treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
+---------------+----------------------+------------------------------+
| GFR (ml/min) | Ukupna maksimalna | Dodatna razmatranja |
| | dnevna doza | |
| | | |
| | (podijeljeno u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+:==============+:=====================+:=============================+
| 60-89 | 3000 mg | Redukcija doze se može uzeti |
| | | u obzir u odnosu na |
| | | slabljenje renalne funkcije. |
+---------------+----------------------+------------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu povećati |
| | | rizik od laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4.) treba da |
| | | se razmotre prije nego se |
| | | uzme u obzir uvođenje |
| | | metformina. |
| | | |
| | | Početna doza je najviše |
| | | polovina maksimalne doze. |
+---------------+----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+---------------+----------------------+------------------------------+
| < 30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+---------------+----------------------+------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinovano liječenje sa insulinom
- FORDEX 1000 mg film tablete mogu da se primjenjuju kod djece od
navršene desete godine života i kod adolescenata.
- Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida,
jedanput na dan, tokom ili nakon obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerene
vrijednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može da poboljša
gastrointestinalnu podnošljivost lijeka. Maksimalna preporučena doza
metformin hidrohlorida je 2 grama na dan, primijenjena u 2 ili 3
podijeljene doze.
Način primjene
Oralna primjena.
FORDEX primijeniti tokom ili nakon obroka. Ovo će spriječiti pojavu
neželjenih dejstava lijeka u vezi s varenjem.
Film tabletu ne treba drobiti niti žvakati. Svaku film tabletu
progutati, s čašom vode.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na metformin i/ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
u sastavu lijeka (navedene su u dijelu 6.1.)
- Bilo koji oblik akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna
acidoza, dijabetička ketoacidoza)
- Dijabetička prekoma
- Teški renalna insuficijencija (GFR < 30 ml/min)
- Akutna stanja koja mogu promijeniti renalnu funkciju poput
dehidracije, teške infekcije, šoka
- Bolest koja može izazvati tkivnu hipoksiju (posebno akutna bolest ili
pogoršanje hronične bolesti) poput dekompenzovane srčane
insuficijencije, respiratorne insuficijencije, nedavnog infarkta
miokarda, šoka
- Hepatička insuficijencija, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja se najčešće javlja kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili
kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja
kod akutnog pogoršanja renalne funkcije i povećava rizik od laktatne
acidoze.
U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjen unos tečnosti), primjenu metformina treba privremeno prekinuti i
preporučuje se javljanje ljekaru.
Kod pacijenata koji su na terapiji metforminom potreban je oprez pri
započinjanju liječenja ljekovima koji mogu akutno pogoršati renalnu
funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi). Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su
prekomjerni unos alkohola, jetrena insuficijencija, slabo kontrolisani
dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i svako stanje koje je povezano
s hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji mogu da uzrokuju
laktatnu acidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Pacijente i/ili njegovatelje treba informisati o riziku od laktatne
acidoze. Laktatna acidoza se odlikuje acidoznom dispnejom, abdominalnom
boli, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom nakon koje slijedi
koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prekine primjenu
metformina i odmah zatražiti medicinsku pomoć. Dijagnostički
laboratorijski nalazi su smanjen pH krvi (< 7,35), povećani nivoi
laktata u plazmi (>5 mmol/l), povećanje anionskog gapa i povišeni odnos
laktat/piruvat.
Renalna funkcija
GFR (brzina glomerularne filtracije) treba da se procijeni prije početka
liječenja i redovno nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je
kontraindikovan kod pacijenata s GFR < 30 ml/min i njegovu primjenu
treba privremeno prekinuti u slučaju prisustva stanja koja mogu
promijeniti renalnu funkciju, vidjeti dio 4.3.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od hipoksije i
renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom srčanom
insuficijencijom, moguća je primjena metformina uz redovnu kontrolu
srčane i renalne funkcije.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata s akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3.).
Primjena kontrastnih sredstava na bazi joda
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda može da
dovede do nefropatije uzrokovane kontrastom, što može da rezultuje
akumulacijom metformina, povećanjem rizika razvoja laktatne acidoze.
Primjena metformina se mora prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja i
ne smije ponovo da se uvodi najmanje 48 sati nakon ispitivanja, a uvodi
se ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije i potvrde stabilne renalne
funkcije, vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.
Hirurški zahvati
Primjena metformina se mora prekinuti u vrijeme hirurškog zahvata u
opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može ponovo
započeti najranije 48 sati nakon operacije ili nakon ponovnog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem, i to nakon reevaluacije i
potvrde stabilne renalne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tipa 2 mora biti potvrđena prije
započinjanja liječenja metforminom.
Efekti metformina na rast i pubertet nisu primijećeni tokom
kontrolisanih kliničkih studija koje su trajale godinu dana. Podaci o
uticaju metformina na rast i pubertet pri dugotrajnoj primjeni nisu
dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje efekta metformina na
navedene parametre kod djece koja se liječe metforminom, posebno u
periodu prije puberteta.
Djeca uzrasta od 10 do 12 godina
Samo 15 osoba uzrasta od 10 do 12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane kliničke studije sprovedene kod djece i adolescenata. Iako
se efikasnost i bezbjednost metformina kod ove djece nije razlikovala od
efikasnosti i bezbjednosti kod starije djece i adolescenata, poseban
oprez se preporučuje prilikom propisivanja metformina djeci uzrasta od
10 do 12 godina.
Ostala upozorenja
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji se zasniva
na pravilnoj raspodjeli unosa ugljenih hidrata, tokom cijelog dana.
Gojazni pacijenti treba da nastave s niskokalorijskom dijetom.
Potrebno je redovno sprovoditi uobičajene laboratorijske analize za
praćenje dijabetesa.
Metformin može smanjiti nivoe vitamina B₁₂ u serumu. Rizik nastanka
niskih nivoa vitamina B₁₂ se povećava povećanjem doze metformina,
trajanja liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje se
zna da uzrokuju nedostatak vitamina B₁₂. U slučaju da se sumnja na
nedostatak vitamina B₁₂ (kao kod anemije ili neuropatije), nivoe
vitamina B₁₂ u serumu treba pratiti. Neophodno je periodično praćenje
vitamina B₁₂ kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina
B₁₂. Liječenje metforminom treba nastaviti onoliko dugo koliko je
podnošljivo i nije kontraindikovano te dok je obezbijeđeno odgovarajuće
korektivno liječenje nedostatka vitamina B₁₂ u skladu s trenutnim
kliničkim smjernicama.
Metformin, sam po sebi, ne uzrokuje hipoglikemiju, ali se savjetuje
oprez prilikom primjene metformina u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (kao što su na primjer derivati sulfonilureje
ili meglitinidi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Alkohol
Akutna intoksikacija alkoholom je povezana s povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili
jetrene insuficijencije.
Kontrastna sredstva na bazi joda
Primjena metformina se mora prekinuti prije, ili u vrijeme ispitivanja
sa kontrasnim sredstvom i ne smije ponovo da se uvodi najmanje 48 sati
nakon ispitivanja, a uvodi se ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije i
potvrde stabilne renalne funkcije, vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.
Kombinacije koie zahtijevaju oprez prilikom istovremene primjene
Neki ljekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju što može
povećati rizik od laktatne acidoze, npr. nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE
inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora i diuretici, naročito
diuretici Henleove petlje. Pri započinjanju liječenja ovim ljekovima u
kombinaciji s metforminom ili ukoliko se oni već primjenjuju, neophodno
je pažljivo praćenje renalne funkcije.
Ljekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.
glukokortikoidi [sistemski i lokalno primijenjeni] i simpatomimetici)
Može biti potrebna češća kontrola glikemije, posebno na početku
liječenja. Po potrebi, može se prilagoditi doza metformina tokom ili
nakon prekida primjene nekog od navedenih ljekova.
Organski kationski transporteri (OCT)
Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.
Istovremena primjena metformina s
- Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može da smanji efikasnost
metformina.
- Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može da poveća
gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
- Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može da smanji renalnu
eliminaciju metformina i usljed toga da dovede do povećanja
koncentracije metformina u plazmi.
- Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) mogu da
promijene efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.
Savjetuje se oprez, posebno kod pacijenata s oslabljenom renalnom
funkcijom, pri istovremenoj primjeni ovih ljekova s metforminom, jer
koncentracija metformina u plazmi može da se poveća. Ukoliko je
potrebno, može da se razmotri prilagođavanje doze metformina jer OCT
inhibitori/induktori mogu da promijene efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Metformin nije uticao na plodnost ženki ili mužjaka pacova u dozama od
čak 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne
preporučene dnevne doze kod čovjeka, računato prema površini tijela.
Trudnoća
Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tokom trudnoće
je povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka
trudnoće, hipertenzije uzrokovane trudnoćom, preeklampsije i perinatalne
smrtnosti. Tokom trudnoće je važno održavati nivoe glukoze u krvi što je
moguće bliže normalnim vrijednostima kako bi se smanjio rizik od
neželjenih ishoda povezanih s hiperglikemijom za majku i njeno dijete.
Metformin prolazi kroz placentu u nivoima koji mogu biti visoki kao
koncentracije kod majke.
Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih ishoda) iz
kohortne studije zasnovane na registru i objavljenih podataka
(meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuju na povećani rizik
od nastanka kongenitalnih anomalija, niti feto/neonatalne toksičnosti
nakon izloženosti metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili u trudnoći.
Podaci o djelovanju metformina na dugotrajni ishod tjelesne težine djece
izložene metforminu in utero su ograničeni i nejasni. Čini se da
metfornim ne utiče na motorički i socijalni razvoj djece do 4. godine
života koja su bila izložena metforminu tokom trudnoće iako su podaci o
dugoročnim ishodima ograničeni.
Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena metformina u
trudnoći i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa
insulinu.
Dojenje
Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nisu zabilježena neželjena
dejstva kod odojčadi. Međutim, zbog ograničenosti dostupnih podataka,
tokom liječenja metforminom ne preporučuje se dojenje. Kod odluke o
prekidu dojenja, treba razmotriti odnos koristi dojenja i mogućeg rizika
od ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka kod djeteta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metformin, primijenjen kao monoterapija, ne uzrokuje hipoglikemiju i
stoga ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i/ili rada na
mašinama.
Međutim, pacijenti treba da budu upozoreni na rizik od hipoglikemije pri
primjeni metformina u kombinaciji s drugim antidijabeticima (npr.
derivatima sulfonilureje, insulinom ili meglitinidima).
4.8. Neželjena dejstva
Pri započinjanju liječenja metforminom, najčešća neželjena dejstva su
mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita koja se
u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se ova neželjena dejstva
izbjegla, preporučuje se da se metformin primjenjuje u 2 ili 3 dnevne
doze koje treba postepeno povećavati.
Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti prilikom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često >1/10; često
(>1/100, <1/10); povremeno (>1/1 000, <1/100); rijetko (>1/10 000,
<1/1000); veoma rijetko <1/10 000.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane
Često
- Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂ (vidjeti dio 4.4.).
Veoma rijetko
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji nervnog sistema
Često
- Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
- Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja, dijareje,
abdominalnog bola i gubitka apetita. Ova neželjena dejstva se najčešće
javljaju prilikom započinjanja liječenja i u najvećem broju slučajeva
spontano nestaju. Kako bi se ova neželjena dejstva izbjegla,
preporučuje se primjena metformina u 2 ili 3 dnevne doze, tokom ili
nakon obroka. Postepeno povećanje doze može takođe da poveća
gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko
- Izolovani slučajevi sa poremećenim vrijednostima testova funkcije
jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon prestanka primjene
metformina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko
- Kožne reakcije kao što je eritem, pruritus, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim, postmarketinškim podacima i u kontrolisanim kliničkim
studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom starosti od 10 do 16
godina, koja je primala terapiju tokom jedne godine, zabilježena
neželjena dejstva su po svojoj prirodi i težini bila slična zabilježenim
neželjenim dejstvima kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije zabilježena pri primjeni metformin hidrohlorida u
dozama do 85 g, iako je u takvim okolnostima došlo do pojave laktatne
acidoze. Jako predoziranje metforminom ili konkomitantni rizici, mogu da
dovedu do pojave laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno
medicinsko stanje i mora da se liječi u bolnici. Najefektivnija metoda
uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi
(antidijabetici); bigvanidi.
ATC kod: A10BA02.
Mehanizam djelovanja
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima, koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu hiperglikemiju. Ne stimuliše sekreciju
insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin smanjuje bazalnu hiperinzulinemiju, a u kombinaciji s
insulinom smanjuje potrebu za insulinom.
Metformin ispoljava svoj antihiperglikemijski efekat putem višestrukih
mehanizama:
- metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri;
- metformin olakšava ulazak i iskoristivost glukoze u perifernoj ćeliji
djelimično povećavajući djelovanje insulina;
- metformin mijenja kretanje glukoze u crijevima: povećava se unos iz
cirkulacije, a smanjuje se resorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji
se pripisuju crijevima uključuju povećanje oslobađanja glukagonu
sličnog peptida-1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kisjeline.
Metformin mijenja crijevni mikrobiom.
Metformin može da poboljša lipidni profil kod osoba s hiperlipidemijom.
U kliničkim studijama, primjena metformina povezuje se ili sa stabilnom
tjelesnom težinom, ili sa umjerenim gubitkom tjelesne težine.
Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i
povećava transportni kapacitet svih tipova membranskih transportera
glukoze (GLUT).
Klinička efikasnost
Prospektivna, randomizovana studija (UKPDS) je utvrdila dugoročnu korist
stroge kontrole glukoze u krvi kod odraslih pacijenata s dijabetesom
tipa 2.
Analiza rezultata kod gojaznih pacijenata koji su, nakon što se
liječenje samo dijetom pokazalo neuspješnim, liječeni metforminom
pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kojih sa dijabetesom
povezanih komplikacija u grupi liječenoj metforminom (29,8
događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu liječenu samo dijetom
(43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe
liječene kombinacijom derivata sulfonilureje ili insulinom kao
monoterapijom (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa
dijabetesom: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina; samo dijeta
12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od opšte smrtnosti: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na grupu liječenu samo
dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,011) i u odnosu na
grupe liječene kombinacijom derivata sulfonilureje ili insulinom kao
monoterapijom 18,9 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000
pacijent-godina (p=0,01).
Kada se metformin primjenjivao kao lijek drugog izbora, u kombinaciji s
derivatom sulfonilureje, klinička korist nije dokazana.
Kod odabranih pacijenata oboljelih od dijabetesa tipa 1, klinička korist
primjene kombinacije metformina i insulina nije još formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji
uzrasta od 10 do 16 godina tokom jedne godine su pokazale sličan odgovor
u odnosu na kontrolu glikemije kao i kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene tablete metformin hidrohlorida, maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) se postiže za približno 2,5 sata
(t_(max)). Kod zdravih osoba, apsolutna bioraspoloživost tablete od 500
mg ili 850 mg metformin hidrohlorida je približno 50-60%. Nakon oralne
primjene, u fecesu se nađe 20-30% neresorbovane frakcije.
Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je podložna zasićenju i
nekompletna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije
metformina nelinearna.
Pri primjeni preporučenih doza metformina po uobičajenom rasporedu,
koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 24 do
48 sati i uglavnom iznose manje od 1 mikrogram/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, maksimalni nivoi metformina u plazmi (C_(max))
nisu prelazili 5 mikrograma/ml, čak i pri primjeni maksimalnih doza.
Hrana smanjuje i blago odlaže resorpciju metformina. Nakon oralne
primjene tablete od 850 mg, zabilježena je 40% niža maksimalna
koncentracija u plazmi, 25%-tno smanjenje površine ispod krive (AUC) i
produženje vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 35
minuta. Kliničko značenje ovih podataka nije poznato.
Distribucija
Vezanje lijeka za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se
raspodjeljuje u eritrocitima. Maksimalna vrijednost u krvi je manja od
one u plazmi, a dostiže se otprilike istovremeno. Crvena krvna zrnca
najvjerojatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) je u rasponu 63-276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje urinom kao nepromijenjen. Metaboliti nisu
identifikovani kod ljudi.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je >400 ml/min, što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne primjene, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije je
približno 6,5 sati.
Kada je renalna funkcija oštećena, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno renalnom klirensu kreatinina pa se poluvrijeme
eliminacije produžava što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje renalne funkcije
Dostupni podaci kod osoba s umjerenom renalnom insuficijencijom su
nedovoljni i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu sistemske
izloženosti metforminu u ovoj podgrupi u odnosu na osobe s normalnom
renalnom funkcijom. Zato je potrebno da se prilagođavanje doze izvrši
nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti (vidjeti
dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Studija sa jednom dozom: nakon primjene jednokratne doze od 500 mg
metformin hidrohlorida kod pedijatrijskih pacijenata zabilježen je
sličan farmakokinetički profil kao i kod zdravih odraslih osoba.
Studija sa više doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon
ponovljene doze od 500 mg, dva puta na dan, u trajanju od 7 dana, kod
pedijatrijskih pacijenata, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i
sistemska izloženost (AUC_(0-t)) bili su smanjeni za približno 33% i
40%, redom, u odnosu na odraslim dijabetičare koji su primjenjivali
ponovljene doze od 500 mg, dva puta na dan, u trajanju od 14 dana.
Budući da je doza individualno titrirana u zavisnosti od kontrole
glikemije, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenog
potencijala i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za
ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Magnezijum stearat
- Advantia Prime 390073PE09
Sastav Advantia Prime 390073PE09: hipromeloza (E464), makrogol 6000,
propilen glikol, talk i titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta (6
blistera u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3625 - 6017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.09.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine