Flusetin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
FLUSETIN 20 mg film tableta
INN: fluoksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg fluoksetina (u obliku fluoksetin
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tableta je bijele boje, bikonveksna, kvadratnog oblika.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli:
- Velike depresivne epizode: FLUSETIN je indikovan za liječenje simptoma
velike depresivne bolesti, sa ili bez pridruženih simptoma
anksioznosti, posebno tamo gdje sedacija nije potrebna.
- Opsesivno-kompulzivni poremećaj
- Bulimija nervoza: Lijek FLUSETIN je indikovan kao dodatak
psihoterapiji u cilju smanjenja nekontrolisanog prejedanja i povećanog
pražnjenja crijeva.
Djeca i adolescenti uzrasta 8 godina i više:
Umjeren do teški oblik velike depresivne epizode, ukoliko nema
poboljšanja depresije nakon 4-6 seansi psihoterapije. Antidepresivi se
trebaju primjenjivati djetetu ili mlađoj osobi sa umjerenim do teškim
oblikom velike depresivne epizode samo u kombinaciji sa istovremenom
psihoterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Velike depresivne epizode
Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Doziranje
treba pratiti i prilagođavati ako je potrebno u toku 3 do 4 nedjelje od
početka terapije, a nakon toga kako je klinički primjereno. Iako je pri
višim dozama povećana mogućnost pojave neželjenih dejstava, kod nekih
pacijenata, sa slabim odgovorom na dozu od 20 mg, doza se može postepeno
povećavati do najviše 60 mg (vidjeti dio 5.1). Podešavanje doze mora
biti pažljivo prilagođeno svakom pacijentu, kako bi se pacijent održao
na najmanjoj efektivnoj dozi.
Pacijente sa depresijom treba liječiti u razdoblju od najmanje 6
mjeseci, kako bi osigurali nestanak simptoma bolesti.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Iako je pri
većim dozama povećana mogućnost nastanka neželjenih dejstava kod nekih
pacijenata, ako nakon dvije nedjelje liječenja nema očekivanog odgovora
pri dozi od 20 mg, doza se može postepeno povećavati do najviše 60 mg.
Ako nema poboljšanja u toku 10 nedjelja, trebala bi se razmotriti
terapija fluoksetinom. Međutim, ako je postignut dobar terapijski
odgovor, liječenje treba nastaviti dozama prilagođenim pojedinom
pacijentu. Iako nema sistemskih istraživanja koja bi odgovorila na
pitanje koliko bi dugo trebalo trajati liječenje fluoksetinom,
opsesivno-kompulzivni poremećaj je hronično stanje, pa je kod pacijenata
kod kojih postoji odgovor na terapiju razumno produžiti liječenje i
nakon 10 nedjelja. Doza se mora pažljivo prilagoditi svakom pacijentu,
kako bi se pacijent održao na najmanjoj efektivnoj dozi. Potrebno je
periodično preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Neki kliničari
preporučuju istovremenu primjenu bihejvioralne psihoterapije kod
pacijenata koji dobro reaguju na farmakoterapiju.
Efikasnost dugotrajne primjene lijeka (duže od 24 nedjelje) u liječenju
opsesivno-kompulzivnog poremećaja nije dokazana.
Bulimija nervoza
Odrasli i starije osobe: Preporučuje se doza od 60 mg dnevno. Dugotrajna
primjena lijeka (duže od 3 mjeseca) nije se pokazala efikasnom u
liječenju bulimije.
Sve indikacije
Preporučena doza se može povećati ili smanjiti. Nijesu sprovedena
sistemska ispitivanja doza iznad 80 mg dnevno.
Pedijatrijska populacija - Djeca i adolescenti uzrasta 8 godina i više
(Umjeren do teški oblik velike depresivne epizode)
Liječenje treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara specijaliste.
Početna doza iznosi 10 mg/dan (dati u vidu odgovarajućeg farmaceutskog
oblika). Dozu treba prilagođavati oprezno, individualno za svakog
pacijenta, da bi se osigurao odgovarajući efekat sa najmanjom dozom.
Nakon jedne do dvije nedjelje, doza se može povećati na 20 mg/dan.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja sa dnevnim dozama većim od 20 mg je
minimalno. Postoje samo ograničeni podaci za liječenje duže od 9
nedjelja.
Djeca manje tjelesne mase: Zbog većih koncentracija lijeka u plazmi kod
djece manje tjelesne mase, terapijski efekat se može postići primjenom
manjih doza (vidjeti dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor,
potrebno je nakon 6 mjeseci razmotriti potrebu nastavka liječenja.
Ukoliko se ne postigne kliničko poboljšanje u toku 9 nedjelja, potrebno
je ponovo ocijeniti opravdanost liječenja.
Starije osobe: Savjetuje se oprez pri povećavanju doze, a dnevna doza ne
bi smjela biti veća od 40 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 60 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: Manju ili rjeđe primijenjenu
dozu (npr. 20 mg svaki drugi dan) treba razmotriti kod pacijenata sa
oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2) ili kod pacijenata koji istovremeno
primjenjuju druge ljekove koji bi mogli stupiti u interakciju sa
fluoksetinom (vidjeti dio 4.5).
Simptomi apstinencijalnog sindroma zapaženi pri prekidu terapije sa
fluoksetinom: Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije fluoksetinom, dozu treba postepeno smanjivati u razdoblju od
najmanje jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjila mogućnost reakcija
apstinencijalnog sindroma (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se pojave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjivanja doze ili nakon prekida
liječenja, treba razmotriti vraćanje na prethodno propisanu dozu. Nakon
toga ljekar može nastaviti smanjivati doze, ali postepenije nego
prethodno.
Način primjene
Lijek FLUSETIN se primjenjuje oralno.
Fluoksetin se može primijeniti u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama,
tokom ili između obroka.
Po prestanku terapije, aktivni sastojci lijeka još će nedjeljama biti
prisutni u organizmu, što treba imati na umu kad se započinje ili
prestaje sa liječenjem.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na fluoksetin ili na neki od ekscipijenasa navedenih u
dijelu 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina sa ireverzibilnim,
neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (inhibitori MAO) (npr.
iproniazid) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i metoprolola kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija - Primjena kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina:
Suicidno ponašanje (pokušaj suicida i suicidne misli) i neprijateljstvo
(predominantna agresija, opoziciono ponašanje i bijes) su češće
primjećeni u toku kliničkih ispitivanja kod djece i adolescenata koji su
bili na terapiji antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali
placebo. Lijek FLUSETIN treba primjenjivati samo kod djece i
adolescenata uzrasta od 8 do 18 godina za liječenje umjerenih do teških
oblika velikih depresivnih epizoda i ne smije se primjenjivati za druge
indikacije. Ukoliko se, ipak, odluka zasnovana na kliničkoj potrebi o
terapiji fluoksetinom donese, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog
moguće pojave suicidnih simptoma. Dodatno, postoje samo ograničeni
dokazi u vezi dugotrajnih efekata na bezbjednost primjene kod djece i
adolescenata, uključujući efekte na rast, seksualno sazrijevanje i
kognitivni, emotivni i bihejvioralni razvoj (vidjeti dio 5.3).
U toku kliničkog ispitivanja kod djece koje je trajalo 19 nedjelja,
primjećen je usporen rast i dobijanje na tjelesnoj masi kod djece i
adolescenata na terapiji fluoksetinom (vidjeti dio 5.1). Nije
ustanovljeno da li postoji efekat na dostizanje normalne visine u
odraslom dobu. Mogućnost odloženog puberteta se ne može odbaciti
(vidjeti djelove 5.3 i 4.8). Rast i razvoj u pubertetu (visina, tjelesna
masa, razvoj po TANNER skali) treba da budu praćeni za vrijeme i poslije
terapije fluoksetinom. Ukoliko dođe do zastoja u bilo kojoj od navedenih
kategorija, potrebna je konsultacija sa pedijatrom.
U toku kliničkih ispitivanja kod djece, manija i hipomanija su često
prijavljivane (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućnosti nastanka ovih stanja
preporučuje se redovno praćenje. Treba prestati sa primjenom fluoksetina
kod svakog pacijenta koji uđe u maničnu fazu.
Važno je da ljekar koji je propisao lijek pažljivo prodiskutuje korist i
rizik terapije sa djetetom/mladom osobom i/ili njegovim roditeljima.
Suicid/suicidne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidnih misli,
samopovrijeđivanja i suicida (sa suicidom povezani događaji). Taj rizik
postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. Kako tokom prvih nekoliko
nedjelja liječenja antidepresivima ili duže ne mora nastupiti
poboljšanje, pacijenti se moraju strogo nadzirati dok se takvo
poboljšanje ne dogodi. Opšte je kliničko iskustvo da se rizik od suicida
povećava u ranim fazama oporavka.
Ostala psihijatrijska stanja u kojima se primjenjuje fluoksetin mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od suicidom povezanih događaja.
Dodatno, ta stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim depresivnim
poremećajem. Prema tome, istih mjera opreza pri terapiji pacijenata sa
velikim depresivnim poremećajem treba se pridržavati i pri terapiji
drugih psihijatrijskih poremećaja.
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju sa suicidom povezane događaje, ili
kod onih koji pokazuju značajan stepen suicidnih ideja prije početka
liječenja postoji veći rizik od suicidnih misli ili pokušaja suicida, i
moraju se pažljivo nadzirati tokom liječenja. Meta-analize
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod
odraslih psihijatrijskih pacijenta, pokazala su povećan rizik od
suicidnog ponašanja u grupi pacijenata mlađih od 25 godina koji su
primali antidepresive u odnosu na placebo.
Strogo nadziranje pacijenata, posebno visoko ugroženih, neophodno je u
toku liječenja, naročito na početku liječenja i pri promjeni doze.
Pacijente (i one koji o njima brinu) treba upozoriti na potrebu praćenja
bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidnog ponašanja ili misli i
neobičnih promjena u ponašanju, da u slučaju pojave tih simptoma odmah
potraže ljekarsku pomoć.
Kardiovaskularni efekti
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularna aritmija, uključujući
torsade de pointes zabilježeni su u toku post-marketinškog perioda
(vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Fluoksetin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa stanjima kao
što su urođen sindrom dugog QT intervala, pacijenata koji u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala ili drugim kliničkim stanjima
koja predisponiraju aritmije (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija,
bradikardija, akutni infarkt miokarda ili nekompenzovana srčana
insuficijencija) ili povećana izloženost fluoksetinu (npr. oštećena
funkcija jetre) ili istovremeno sa drugim ljekovima za koje se zna da
produžavaju QT interval i/ili torsade de pointes (vidjeti dio 4.5).
Ako se tretiraju pacijenti sa stabilnom srčanom bolešću, EKG pregled
treba uzeti u obzir prije nego što je tretman započet. Ako se znaci
srčane aritmije jave u toku liječenja fluoksetinom, terapija bi se
trebala prekinuti i uraditi EKG.
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori MAO (npr. iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom,
kod pacijenata koji su primali selektivne inhibitore preuzimanja
serotonina (SSRI) u kombinaciji sa ireverzibilnim, neselektivnim
inhibitorima MAO.
U nekim slučajevima pacijenti su razvili znake slične serotoninskom
sindromu (koji može ličiti i biti dijagnostikovan kao maligni
neuroleptički sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu ublažiti
simptome kod pacijenata sa takvim reakcijama. Simptomi interakcije
lijeka sa MAO inhibitorima uključuju hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena
vitalnih znaka, promjene u mentalnom statusu koje uključuju konfuziju,
iritabilnost i ekstremnu agitiranost koja može dovesti do delirijuma i
kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina sa
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3). S
obzirom da dejstvo MAO inhibitora može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog MAO
inhibitora. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima.
Razvoj serotoninskog sindroma ili događaja sličnih malignom
neuroleptičkom sindromu
Razvoj serotoninskog sindroma ili događaja sličnih malignom
neuroleptičkom sindromu zabilježen je u rijetkim slučajevima u toku
primjene fluoksetina, posebno kada se primjenjuje u kombinaciji sa
drugim serotoninergičkim ljekovima (L-triptofanom, između ostalog),
neurolepticima i buprenorfin/opoidima (vidjeti dio 4.5). Kako ti
sindromi mogu uzrokovati stanja koja su potencijalno opasna po život,
liječenje fluoksetinom trebalo bi se prekinuti ako nastupe takvi
događaji (karakteristični po grupi simptoma kao što su hipertermija,
rigiditet, mioklonus, autonomna nestabilnost sa mogućim naglim
promjenama vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući
konfuziju, iritabilnost, izrazitu agitaciju koji dovode do delirijuma i
kome) i uvesti suportivne simptomatske mjere.
Manija
Antidepresivi se moraju sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
manijom/hipomanijom u anamnezi. Kao i sa ostalim antidepresivima,
liječenje fluoksetinom bi se trebalo prekinuti kod svakog pacijenta koji
ulazi u maničnu fazu.
Hemoragije
U toku primjene SSRI, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja na
koži, kao što su ekhimoze i purpura. Ekhimoze su prijavljene kao
povremen događaj tokom liječenja fluoksetinom. Druge hemoragijske
manifestacije (npr. ginekološke hemoragije, gastrointestinalna krvarenja
i druga kožna ili mukozna krvarenja) su rijetko prijavljene. Savjetuje
se oprez kod pacijenata koji primaju SSRI, posebno ako ih primjenjuju
istovremeno sa oralnim antikoagulansima, ljekovima koji utiču na
funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici kao što je klozapin,
fenotiazini, većina tricikličnih antidepresiva, aspirin i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi) ili drugim ljekovima koji mogu povećati rizik
od krvarenja, kao i kod pacijenata sa poremećajima krvarenja u anamnezi
(vidjeti dio 4.5).
SSRI/SNRI (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina)
mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja (vidjeti djelove 4.6,
4.8).
Konvulzije
Tokom liječenja antidepresivima postoji potencijalni rizik od nastanka
konvulzija. Zbog toga je kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju
konvulzije potreban povećan oprez prilikom uvođenja terapije
fluoksetinom, kao i ostalim antidepresivima. Liječenje se mora prekinuti
kod svakog pacijenta kod kojeg se konvulzije pojave ili postanu
učestalije. Primjena fluoksetina se treba izbjegavati kod pacijenata sa
nestabilnim napadima/epilepsijom, a pacijenti sa kontrolisanom
epilepsijom moraju biti pod strogim ljekarskim nadzorom (vidjeti dio
4.5).
Elektrokonvulzivna terapija (ECT)
Postoje rijetke prijave o produženim konvulzijama kod pacijenata koji
primaju fluoksetin, a koji su na ECT, pa se savjetuje oprez.
Tamoksifen
Fluoksetin, kao potentan inhibitor CYP2D6, može uzrokovati smanjenje
koncentracije endoksifena, jednog od najznačajnih aktivnih metabolita
tamoksifena. Zbog toga, treba izbjegavati istovremenu primjenu
fluoksetina sa tamoksifenom, kada je to moguće (vidjeti dio 4.5).
Akatizija/psihimotorni nemir
Primjena fluoksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem,
povezani sa nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće
događa tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod pacijenata kod kojih
se pojave ovi simptomi, povećanje doze bi moglo da naškodi.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom liječenje sa SSRI može uticati na kontrolu
glikemije. Tokom liječenja fluoksetinom došlo je do nastanka
hipoglikemije, dok je hiperglikemija nastala nakon prekida liječenja
fluoksetinom. Može se ukazati potreba prilagođavanja doze inzulina i/ili
oralnih hipoglikemika.
Jetrene/renalne funkcije
Fluoksetin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri i izlučuje putem
bubrega. Kod pacijenata sa značajnim poremećajem jetrenih funkcija
preporučuje se manja doza, npr. svaki drugi dan. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem renalne funkcije (GFR <10 ml/min), koji su na
dijalizi, koji su primali 20 mg fluoksetina na dan tokom 2 mjeseca,
nijesu primjećene razlike u plazmatskim koncentracijama fluoksetina ili
norfluoksetina u odnosu na kontrolnu grupu (pacijenti sa normalnom
funkcijom bubrega).
Osip i alergijske reakcije
Osip, anafilaktoidne reakcije i progresivne sistemske reakcije, koje
ponekad mogu biti ozbiljne (zahvatajući kožu, bubrege, jetru ili pluća)
su bile prijavljene. Kada se pojavi osip ili neka druga alergijska
pojava za koju se ne može pronaći drugi uzrok nastanka, treba prekinuti
sa primjenom fluoksetina.
Gubitak tjelesne mase
Kod pacijenta koji primaju fluoksetin može doći do gubitka tjelesne
mase, ali je obično proporcionalan sa početnom tjelesnom masom.
Simptomi apstinencijskog sindroma zapaženi pri prekidu SSRI terapije
Simptomi apstinencijalnog sindroma pri prekidu terapije su česti,
posebno kada je došlo do naglog prekida (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima neželjena dejstva poslije prekida liječenja su se javila
kod približno 60% pacijenata u grupi koja je primala fluoksetin kao i
kod grupe koja je primala placebo. Od ovih neželjenih dejstava 17% u
fluoksetin grupi i 12% u placebo grupi su po prirodi bili teški.
Rizik od nastanka simptoma apstinencijalnog sindroma može zavisiti od
nekoliko faktora uključujući trajanje liječenja i dozu lijeka, kao i
brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene reakcije su bile:
vrtoglavica, poremećaj čula (uključujući paresteziju), smetnje spavanja
(uključujući nesanicu i intenzivne snove), astenija, agitacija ili
anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Uglavnom,
ovi simptomi su blagi do umjereni, međutim kod nekih pacijenata mogu
biti snažnog intenziteta. Obično se pojavljuju u toku prvih nekoliko
dana po prestanku terapije. Uglavnom, ti simptomi nestaju sami od sebe i
obično nestaju u toku dvije nedjelje, iako kod nekih osoba mogu trajati
duže (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se savjetuje da se doza
fluoksetina postepeno smanjuje pri prekidu liječenja u razdoblju od
najmanje jedne do dvije nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta
(vidjeti dio 4.2 “Simptomi apstinencijalnog sindroma zapaženi pri
prekidu terapije sa fluoksetinom“).
Midrijaza
Midrijaza koja je bila povezana sa primjenom fluoksetina je bila
prijavljena. Zbog toga, potreban je oprez prilikom propisivanja
fluoksetina pacijentima sa povišenim očnim pritiskom ili onima sa
rizikom nastanka glaukoma uskog ugla.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) mogu dovesti do
pojave simptoma seksualne disfunkcije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su
slučajevi dugotrajne seksualne disfunkcije, gdje su se simptomi
nastavili uprkos prekidu primjene SSRI.
Lijek FLUSETIN sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom ''Lapp laktaze'' ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poluvrijeme eliminacije: Prilikom razmatranja farmakodinamskih ili
farmakokinetskih interakcija fluoksetina i norfluoksetina sa drugim
ljekovima (npr. prilikom prelaska sa fluoksetina na neki drugi
antidepresiv), treba imati na umu njihovo dugo poluvrijeme eliminacije
(vidjeti dio 5.2).
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori MAO (npr. iproniazid): Opisani su
slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, kod pacijenata
koji su primali SSRI u kombinaciji sa ireverzibilnim, neselektivnim
inhibitorima MAO.
U nekim su slučajevima pacijenti su razvili znake slične serotoninskom
sindromu (koji može ličiti ili biti dijagnostikovan kao maligni
neuroleptički sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu ublažiti
simptome kod pacijenata sa takvim reakcijama. Simptomi interakcije
lijeka sa MAO inhibitorima uključuju hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena
vitalnih znakova, promjene u mentalnom statusu koje uključuju konfuziju,
iritabilnost i ekstremnu agitiranost koja može dovesti do delirijuma i
kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina sa
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3). S
obzirom da dejstvo MAO inhibitora može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog MAO
inhibitora. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima.
Primjena metoprolola kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: Može
biti povećan rizik od neželjenih dejstava metoprolola, uključujući
izraženu bradikardiju, jer fluoksetin može da inhibira njegov
metabolizam (vidjeti dio 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Tamoksifen: U literaturi je objavljena farmakokinetička interakcija
između CYP2D6 inhibitora i tamoksifena, prema kojoj je zabilježeno
65-75%-tno sniženje koncentracije jednog ili više aktivnih oblika
tamoksifena, npr. endoksifena. Smanjenje efikasnosti tamoksifena
prijavljeno je u pojedinim studijama uz istovremenu primjenu nekih od
SSRI. S obzirom da se smanjenje efekta tamoksifena ne može isključiti,
istovremena primjena sa potentnim inhibitorima CYP2D6 (uključujući
fluoksetin), treba se izbjegavati kad god je to moguće (vidjeti dio
4.4).
Alkohol: U formalnom testiranju, fluoksetin nije povećao nivo alkohola
ili pojačao njegove efekte. Međutim, kombinacija SSRI i alkohola se ne
preporučuje.
Inhibitori MAO-A uključujući linezolid i metiltioninium hlorid
(metilensko plavo): Rizik od serotoninskog sindroma uključujući
dijareju, tahikardiju, znojenje, tremor, konfuziju ili komu. Ukoliko se
istovremena primjena ovih ljekova sa fluoksetinom ne može izbjeći,
potreban je strogi klinički nadzor i liječenje bi trebalo započeti sa
najmanjim preporučenim dozama (vidjeti dio 4.4).
Mekvitazin: Rizik nastanka neželjenih događaja usljed primjene
mekvitazina (kao što je produženje QT intervala) može biti povećan zbog
inhibicije njegovog metabolizma djelovanjem fluoksetina.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez:
Buprenorfin/opoidi: Povećan rizik od serotoninskog sindroma,
potencijalno opasnog po život (vidjeti dio 4.4)
Fenitoin: Primjećene su promjene u nivoima ljekova u krvi kada se
fenitoin primjenjuje istovremeno sa fluoksetinom. U nekim su se
slučajevima pojavili znaci toksičnosti. Potrebno je primjenjivati
konzervativni način titracije ljekova kada se primjenjuju istovremeno,
kao i pratiti kliničko stanje pacijenta.
Serotonergički ljekovi (litijum, tramadol, triptani, selegilin
(inhibitor MAO-B), kantarion (Hypericum perforatum)): Postoje izvještaji
o blagom serotoninskom sindromu kada se SSRI primjenjuju sa ljekovima
koji takođe imaju serotoninergički efekat. S obzirom na to, istovremena
primjena fluoksetina sa ovim ljekovima treba biti pod nadzorom, uz
strožiji i češći klinički monitoring (vidjeti dio 4.4).
Produženje QT intervala: Nijesu sprovedene farmakokinetske i
farmakodinamske studije između fluoksetina i drugih ljekova koji
produžavaju QT interval. Ne može se isključiti aditivni efekat
fluoksetina i ovih ljekova. Shodno tome, potreban je oprez prilikom
istovremene primjene fluoksetina i ljekova koji produžavaju QT interval,
kao što su klase Ia i III antiaritmika, antipsihotici (npr. derivati
fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklični antidepresivi, određeni
antimikrobni ljekovi (sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV,
pentamidin), ljekovi protiv malarije posebno halofantrin, određeni
antihistaminici (astemizol, mizolastin) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i
4.9).
Ljekovi koji utiču na hemostazu (oralni antikoagulansi, bez obzira na
njihov metabolizam, inhibitori agregacije trombocita uključujući aspirin
i nesteroidne antiinflamatorne ljekove): rizik od pojačanog krvarenja.
Potreban je klinički nadzor pacijenta i češći monitoring INR uz oralne
antikoagulanse. Za vrijeme liječenja fluoksetinom i nakon njegovog
prestanka, može se ukazati potreba za prilagođavanjem doze (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Ciproheptadin: Postoje individualni slučajevi smanjene antidepresivne
aktivnosti fluoksetina ukoliko se primjenjuje zajedno sa
ciproheptadinom.
Ljekovi koji uzrokuju hiponatrijemiju: Hiponatrijemija je neželjeno
dejstvo fluoksetina. Primjenom fluoksetina sa drugim ljekovima koji su
povezani sa hiponatrijemijom (npr.diuretici, dezmopresin, karbamazepin i
oksikarbazepin) rizik od nastanka hiponatrijemije je još i veći (vidjeti
dio 4.8).
Ljekovi koji snižavaju epileptogeni prag: Konvulzije su neželjeno
dejstvo fluoksetina. Primjena fluoksetina sa drugim ljekovima koji mogu
sniziti epileptogeni prag (npr. triciklični antidepresivi, drugi SSRI,
fenotiazini, butirofenoni, meflokin, hlorokin, bupropion, tramadol),
može dovesti do povećanog rizika za pojavu konvulzija.
Ostali ljekovi koji se metabolišu putem CYP2D6 izoenzima: Fluoksetina je
snažan inhibitor CYP2D6 enzima, pa istovremena terapija sa ljekovima
koji se metabolišu putem ovog enzimskog sistema, može dovesti do
interakcija. To se posebno odnosi na ljekove koji imaju uzak terapijski
indeks (npr flekainid, propafenon i nebivolol) i one koje su titrirani,
ali i na atomoksetin, karbamazepin, tricikličke antidepresiva i
risperidon. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa najnižom efektivnom
dozom ili prilagoditi na najnižu efektivnu dozu . To se takođe može
implementirati i ako se fluoksetin primjenjivao u prethodnih 5 nedjelja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz animalnih studija su pokazali da fluoksetin može uticati na
kvalitet sperme (vidjeti dio 5.3).
Prikazi slučajeva kod ljudi koji su primjenjivali neki SSRI su pokazali
da je uticaj na kvalitet sperme reverzibilan.
Do sada nije primjećen uticaj na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Neke epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od kardiovaskularnih
poremećaja povezanih sa primjenom fluoksetina tokom prvog trimestra.
Mehanizam je nepoznat. Generalno, podaci ukazuju da rizik rađanja
djeteta sa kardiovaskularnim poremećajem nakon što je majka primala
fluoksetin je u odnosu od 2/100 u odnosu na očekivani odnos za takve
defekte od otprilike 1/100 u opštoj populaciji.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a naročito u
kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije
kod novorođenčeta (PPHN). Rizik je primjećen kod otprilike 5 slučajeva
na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji se javljaju 1-2 slučaja PPHN-a na
1000 trudnoća.
Fluoksetin se ne bi trebao primjenjivati u toku trudnoće, osim ako
kliničko stanje žene zahtijeva terapiju fluoksetinom i opravdava
potencijalni rizik za fetus. Nagli prekid terapije treba izbjegavati za
vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.2 “Doziranje i način primjene”). Ako se
fluoksetin primjenjuje tokom trudnoće, treba biti oprezan, posebno tokom
kasne trudnoće ili neposredno prije početka porođaja, jer su kod
novorođenčadi opisani sljedeći efekti: iritabilnost, tremor, hipotonija,
neprekidan plač, teškoće sa sisanjem ili spavanjem. Ovi simptomi mogu
ukazivati ili na serotonergičke efekte ili na apstinencijalni sindrom.
Vrijeme pojave i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani sa dugim
poluvremenom eliminacije fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog
metabolita, norfluoksetina (4-16 dana).
Opservacijski podaci upućuju na povećan rizik (manje nego dvostruk) od
postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-u/SNRI-u tokom mjeseca
koji prethodi rođenju (vidjeti djelove 4.4, 4.8).
Dojenje
Zna se da se fluoksetin i njegov metabolit norfluoksetin izlučuju u
majčino mlijeko. Neželjeni događaji su prijavljeni kod odojčadi. Ako se
liječenje fluoksetinom smatra neophodnim, treba razmotriti mogućnost
prestanka dojenja. Međutim, ako majka želi nastaviti sa dojenjem, treba
propisati najnižu efektivnu dozu fluoksetina.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fluoksetin nema ili ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Iako se pokazalo da fluoksetin nema
efekta na psihomotorne sposobnosti kod zdravih dobrovoljaca, svaki
psihoaktivni lijek može narušiti sposobnost prosuđivanja ili vještine.
Pacijentima se treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilom ili
rukovanje opasnim mašinama sve dok se dovoljno ne uvjere da njihove
sposobnosti nijesu narušene.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Kod pacijenata koji su primali fluoksetin, najčešća neželjena dejstva
koja su bila prijavljena su: glavobolja, mučnina, nesanica, umor i
dijareja. Intenzitet i učestalost neželjenih dejstava mogu se smanjiti
sa trajanjem liječenja i generalno ne dovode do potrebe za prekidom
terapije.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dat je tabelarni prikaz neželjenih dejstava uočenih za vrijeme liječenja
fluoksetinom kod odraslih pacijenata i pedijatrijske populacije. Neka od
ovih neželjenih dejstava su zajednička za sve SSRI.
Navedene učestalosti pojave neželjenih dejstava dobijene su iz kliničkih
studija kod odraslih (n=9297), kao i na osnovu spontanih prijava.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 - <1/10), povremeno (≥1/1000 -
<1/100), rijetko (≥1/10000 - <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka).
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:===============+:===================+:==========================+:====================+:===============+:===============+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Trombocitopenija | | |
| | | | | | |
| | | | Neutropenija | | |
| | | | | | |
| | | | Leukopenija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Serumske bolesti | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Neadekvatna | | |
| | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen apetit¹ | | Hiponatrijemija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Nesanica² | Anksioznost | Depersonalizacija | Hipomanija | | |
| | | | | | |
| | Nervoza | Pojačano raspoloženje | Manija | | |
| | | | | | |
| | Nemir | Euforično | Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | Napetost | raspoloženje | Agitacija | | |
| | | | | | |
| | Smanjen libido³ | Abnormalne misli | Napadi panike | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj spavanja | Abnormalan orgazam⁵ | Konfuzija | | |
| | | | | | |
| | Nenormalni snovi⁴ | Bruksizam | Disfemija | | |
| | | | | | |
| | | Suicidne misli i | Agresija | | |
| | | ponašanje ⁶ | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Glavobolja | Poremećaj pažnje | Psihomotorni nemir | Konvulzije | | |
| | | | | | |
| | Vrtoglavica | Diskinezija | Akatizija | | |
| | | | | | |
| | Disgeuzija | Ataksija | Bukoglosalni | | |
| | | | | | |
| | Letargija | Poremećaj ravnoteže | sindrom | | |
| | | | | | |
| | Somnolencija⁷ | Mioklonus | Serotoninski | | |
| | | | sindrom | | |
| | Tremor | Pogoršanje memorije | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zamagljen vid | Midrijaza | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | Tinitus | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije | | Ventrikularna | | |
| | | | aritmija | | |
| | Produženje QT | | uključujući torsade | | |
| | intervala na | | de pointes | | |
| | elektrokardiogramu | | | | |
| | (QTcF≥450 msec)⁸ | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Napadi crvenila ⁹ | Hipotenzija | Vaskulitis | | |
| | | | | | |
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje | Dispneja | Faringitis | | |
| | | | | | |
| | | Epistaksa | Plućni događaji | | |
| | | | (uključujući upalne | | |
| | | | procese različite | | |
| | | | histopatološke | | |
| | | | podloge i/ili | | |
| | | | fibrozu) ¹⁰ | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Dijareja | Povraćanje | Disfagija | Ezofagealna bol | | |
| | | | | | |
| Mučnina | Dispepsija | Gastrointestinalna | | | |
| | | krvarenja¹¹ | | | |
| | Suva usta | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Idiosinkratski | | |
| | | | hepatitis | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip¹² | Alopecija | Angioedem | | |
| | | | | | |
| | Urtikarija | Povećana sklonost | Ekhimoze | | |
| | | modricama | | | |
| | Pruritus | | Fotosenzitivnost | | |
| | | Hladan znoj | | | |
| | Hiperhidroza | | Purpura | | |
| | | | | | |
| | | | Multiformni | | |
| | | | | | |
| | | | eritem | | |
| | | | | | |
| | | | Steven-Johnsonov | | |
| | | | sindrom | | |
| | | | | | |
| | | | Toksična | | |
| | | | epidermalna | | |
| | | | nekroliza | | |
| | | | | | |
| | | | (Lyellov sindrom) | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Trzanje mišića | Mialgija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Učestalo mokrenje | Dizurija | Urinarna retencija | | |
| | ¹³ | | | | |
| | | | Poremećaj | | |
| | | | mikturicije | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekološka | Seksualna disfunkcija | Galaktoreja | | Postpartalno |
| | krvarenja ¹⁴ | | | | krvarenje* |
| | | | Hiperprolaktinemija | | |
| | Erektilna | | | | |
| | disfunkcija | | Prijapizam | | |
| | | | | | |
| | Ejakulatorna | | | | |
| | disfunkcija ¹⁵ | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Umor¹⁶ | Jeza | Iscrpljenost | Krvarenja | | |
| | | | | | |
| | Drhtavica | Abnormalan | sluznica | | |
| | | | | | |
| | | osjećaj | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj hladnoće | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje težine | Povećana vrijednost | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana vrijednost | | | |
| | | | | | |
| | | gama-glutamil-transferaze | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
¹Uključuje anoreksiju
² Uključuje rano jutarnje buđenje, početnu nesanicu, nesanicu u toku
noći
³ Uključuje gubitak libida
⁴ Uključuje noćne more
⁵ Uključuje anorgazmija
⁶ Uključuje izvršen suicid, suicidalna depresija, namijerno
samopovrjeđivanje, ideje o samopovrjeđivanju, suicidalno ponašanje,
suicidalne ideje, pokušaj suicida, morbidne misli, ponašanje koje
upućuje na samopovrjeđivanje. Ovi simptomi mogu biti povezani sa već
postojećom bolesti.
⁷ Uključuje hipersomniju, sedaciju
⁸ Na temelju nalaza EKG dobijenih iz kliničkih studija
⁹ Uključuje nalete vrućine
¹⁰ Uključuje atelektazu, intersticijsko oboljenje pluća, pneumonitis
¹¹ Uključuje najčešče krvarenje gingive, hematemezu, hematokeziju,
rektalnu hemoragiju, hemoragičnu dijareju, melenu, gastričnu ulceroznu
hemoragiju.
¹² Uključuje eritem, eksfolijativni osip, toplotni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, morbiliformni osip, papularni osip,
pruritični osip, vezikularni osip, umbilikalni eritematozni osip.
¹³ Uključuje polakiuriju
¹⁴ Uključuje cervikalno krvarenje, disfunkciju materice, krvarenje iz
materice, genitalno krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju,
polimenoreju, postmenopauzalno krvarenje, materično krvarenje, vaginalno
krvarenje
¹⁵ Uključuje poremećaj ejakulacije, ejakulatornu disfunkciju,
preuranjenu ejakulaciju, odgođenu ejakulaciju, retrogradnu ejakulaciju
¹⁶ Uključuje asteniju
*Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku grupu SSRI-a/SNRI-a (vidjeti
djelove 4.4, 4.6)
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Suicid/suicidalne misli ili pogoršanje bolesti: Slučajevi sa suicidnim
idejama i ponašanjem su zabilježeni tokom terapije fluoksetinom ili
odmah nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.4).
Frakture kostiju: Epidemiološke studije koje su uglavnom sprovođene na
pacijentima dobi od 50 godina i starijim, pokazuju povećan rizik
nastanka frakture kostiju kod pacijenata koji primaju SSRI i TCAs.
Mehanizam koji dovodi do povećanja rizika nije poznat.
Simptomi apstinencijskog sindroma zapaženi pri prekidu terapije
fluoksetinom: Prekidanje fluoksetina često dovodi do apstinencijskog
sindroma. Najčešće su prijavljene reakcije: vrtoglavica, smetnje čula
(uključujući paresteziju), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i
intenzivne snove), astenija, uznemirenost ili anksioznost, mučnina i/ili
povraćanje, tremor i glavobolja. Uglavnom ovi simptomi su blagi do
umjereni i nestaju sami od sebe, međutim kod nekih pacijenata mogu biti
teški i/ili produženi (vidjeti dio 4.4). Zbog toga se savjetuje, ako
liječenje fluoksetinom nije više potrebno provoditi, postepeno
smanjivanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
d. Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)
Neželjena dejstva zabilježena specifično u ovoj populaciji ili sa
drugačijom učestalošću nego kod odraslih opisana su u nastavku.
Frekvencije neželjenih dejstava su temeljene na kliničkoj studiji,
izloženost kod pedijatrijskih pacijenata (n = 610).
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, ponašanje povezano sa suicidom
(pokušaj suicida i suicidne misli) i neprijateljstvo (događaji koji su
zabilježeni: ljutnja, razdražljivost, agresivnost, uznemirenost,
aktivacioni sindrom) manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju
(ti pacijenti nijesu imali epizode manije i hipomanije ranije) i
epistaksa, su češće primjećeni kod djece i adolescenata liječenih
antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo.
Izolovani slučajevi zaostatka rasta su bili prijavljeni u kliničkoj
praksi (vidjeti dio 5.1).
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima liječenje fluoksetinom bilo je
povezano sa smanjenjem nivoa alkalne fosfataze.
Izolovani slučajevi neželjenih dejstava u smislu odgođenog seksualnog
sazrijevanja ili seksualne disfunkcije, prijavljeni su u pedijatrijskoj
kliničkoj praksi (vidjeti dio 5.3).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajevi predoziranja samim fluoksetinom obično imaju blag tok.
Simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, konvulzije,
kardiovaskularne poremećaje u rasponu od asimptomatskih aritmija
(uključujući nodalni ritam i ventrikularne aritmije) ili promjene u
EKG-u koje ukazuju na produženje QTc intervala do srčanog aresta
(uključujući vrlo rijetke slučajeve Torsade de Pointes), pulmonarne
poremećaje i znake promjene statusa CNS-a u rasponu od ekscitacije do
kome. Smrtni ishod usljed predoziranja samo fluoksetinom izuzetno je
rijetko opisan.
Liječenje
Preporučuje se nadzor srčanih i vitalnih znaka, zajedno sa opštim
simptomatskim i suportivnim mjerama. Nije poznat nikakav specifični
antidot.
Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i izmjena krvi transfuzijom
neće imati efekta. Aktivni medicinski ugalj zajedno sa sorbitolom može
biti jednako efikasan ili efikasniji od izazivanja povraćanja ili
ispiranja želuca. U liječenju predoziranja, treba uzeti u obzir
mogućnost primjene više različitih ljekova. Pacijenti koji su primjenili
pretjerane količine tricikličnih antidepresiva, uz istovremeno ili
nedavno primjenjen fluoksetin, treba da imaju strogi medicinski nadzor,
tokom dužeg vremena.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB03
Mehanizam djelovanja
Fluoksetin je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i to je
vjerovatno mehanizam njegovog djelovanja. Fluoksetin praktično nema
afiniteta za druge receptore kao što su α1-, α2- i β –adrenergički,
serotoninski, dopaminski, histaminergički₁, muskarinski i GABA
receptori.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Velike depresivne epizode: Kod pacijenata sa teškim depresivnim
epizodama su sprovedene kliničke studije u kojima se djelovanje
fluoksetina upoređivalo sa placebom i aktivnom kontrolom. Mjereno prema
Hamiltonovoj skali depresije (HAM-D), pokazalo se da je fluoksetin
značajno djelotvorniji od placeba. U tim je studijama fluoksetin u
odnosu na placebo proizveo značajno veći procenat odgovora na liječenje
(definisanog kao 50%-tno smanjenje HAM-D skora) i remisija.
Odgovor na dozu: U studijama sa fiksnom dozom kod pacijenata sa teškom
depresijom, kriva doza-odgovor je zaravnjena, što ukazuje da primjena
većih doza od preporučenih ne doprinosi većoj efikasnosti. Međutim, iz
kliničkog iskustva postepeno povećanje doze bi moglo imati prednost za
neke pacijente.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 24
nedjelje), fluoksetin je bio značajno efikasniji od placeba. Terapijski
efekat se postizao pri dozi od 20 mg na dan, ali je pri višim dozama (40
ili 60 mg na dan) procenat odgovora bio još veći. Dugotrajna
istraživanja (tri kratkotrajne studije faze produženja i studija
prevencije relapsa) nijesu pokazala efikasnost.
Bulimija nervoza: Kratkoročna istraživanja (kraća od 16 nedjelja) su
sprovedena kod ambulantnih pacijenata koji su imali bulimiju nervozu
prema kriterijumima DSM-III-R. Fluoksetin u dozi od 60 mg na dan pokazao
se značajno efikasnijim od placeba za smanjenje ciklusa pretjeranog
uzimanja i namjernog izbacivanja hrane. Međutim, nije se moglo ništa
zaključiti o dugotrajnijoj efikasnosti lijeka.
Predmenstrualni disforični poremećaj: Dva istraživanja sa placebom kao
kontrolom sprovedena su kod pacijentkinja koje su prema DSM-IV
ispunjavale dijagnostičke kriterijume predmenstrualnog disforičnog
poremećaja (PMDD). Pacijentkinje su bile uključene u istraživanje ako su
imale simptome dovoljno teške da su im bili narušeni socijalno
funkcioniranje i radne sposobnosti i odnosi sa drugima. Pacijentkinje
koje su primjenjivale peroralne kontraceptive su bile isključene iz
istraživanja. U prvom istraživanju kontinuirane primjene 20 mg dnevno
tokom 6 ciklusa, poboljšanje se primjetilo u primarnom parametru
efikasnosti (iritabilnost, anksioznost i disforija). U drugom
istraživanju, sa intermitentnim doziranjem tokom luteinske faze ciklusa
(20 mg dnevno tokom 14 dana) tokom 3 ciklusa, poboljšanje se primjetilo
u primarnom parametru efikasnosti (skor na temelju dnevnika opisa težine
problema). Međutim, konačni zaključci o efikasnosti i trajanju liječenja
ne mogu se donjeti samo na temelju ta dva istraživanja.
Pedijatrijska populacija
Velike depresivne epizode: Sprovedena su klinička ispitivanja kod djece
i adolescenata uzrasta 8 godina i više u poređenju sa placebom. U dvije
kratkoročne pivot studije pokazalo se da je fluoksetin u dozi od 20 mg
značajno efikasniji od placeba što je ocjenjeno smanjenjem ukupnog broja
bodova na skali depresije kod djece (Childhood Depression Rating
Scale-Revised, CDRS-R) i klinički opštim utiskom poboljšanja (Clinical
Global Impression of Improvement, CG-I). U obije studije pacijenti su
ispunjavali kriterijume za umjereni do teški veliki depresivni poremećaj
(DSM-III ili DSM-IV) na tri različite evaluacije od strane dječijih
psihijatara. Efikasnost fluoksetina u studijama može zavisiti od
uključivanja odabrane populacije pacijenata (onih koji se nisu spontano
oporavili u toku perioda od 3-5 nedjelja i čija je depresija
perzistirala). Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i
efikasnosti nakon 9 nedjelja. Generalno je efikasnost fluoksetina bila
umjerena. Stope odgovora na liječenje (primarni krajnji cilj, definisan
kao 30%-tno smanjenje CDRS-R rezultata) pokazale su značajne razlike u
jednoj od dvije pivot studije (58% za fluoksetin u odnosu na 32% za
placebo, P=0.013 i 65% za fluoksetin u odnosu na 54% za placebo,
P=0.093). U ove dvije studije, prosječna apsolutna promjena u CDRS-R od
osnovne do krajnje tačke iznosila je 20 za fluoksetin u odnosu na 11 za
placebo, P = 0.002 te 22 za fluoksetin u odnosu na 15 za placebo, P <
0.001.
Efekti na rast, vidjeti djelove 4.4 i 4.8:
Poslije 19 nedjelja liječenja, pedijatrijska populacija liječena
fluoksetinom u kliničkom ispitivanju, imala je u prosjeku smanjenje
visine za oko 1,1 cm (P= 0,004) i tjelesne mase za 1,1 kg (P=0,008) u
odnosu na osobe tretirane placebom.
U retrospektivnoj opservacijskoj studiji (poređenje kontrole)
izloženosti fluoksetinu koja je trajala u prosjeku 1,8 godina, kod
pedijatrijskih pacijenata liječenih fluoksetinom nije ustanovljena
razlika u rastu u odnosu na one koji nijesu bili liječeni fluoksetinom
(0,0 cm, p = 0,9673).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fluoksetin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne
primjene. Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Fluoksetin se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (oko 95%) i široko
se raspodjeljuje (volumen distribucije iznosi 20-40 l/kg). Ravnotežne
koncentracije u plazmi postižu se nakon nekoliko nedjelja primjene
lijeka. Ravnotežne koncentracije nakon dugotrajnije primjene lijeka
jednake su koncentracijama nakon 4 do 5 nedjelja od primjene lijeka.
Metabolizam
Fluoksetin ima nelinearni farmakokinetski profil sa efektom prvog
prolaska kroz jetru. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 6-8
sati nakon primjene. Fluoksetin se najvećim dijelom razgrađuje putem
polimorfnih enzima CYP2D6. Fluoksetin se primarno razgrađuje u jetri u
aktivni metabolit norfluoksetin (desmetilfluoksetin) postupkom
demetilacije.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije fluoksetina iznosi 4-6 dana, a norfluoksetina
4-16 dana. Ovako dugo poluvrijeme eliminacije odgovorno je za prisustvo
lijeka tokom 5-6 nedjelja nakon prekida terapije. Lijek se pretežno
izlučuje (oko 60%) putem bubrega. Fluoksetin se izlučuje u majčino
mlijeko.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe: Farmakokinetski parametri kod zdravih starijih osoba ne
razlikuju se od parametara kod mlađih osoba.
Pedijatrijska populacija: Prosječna koncentracija fluoksetina kod djece
je otprilike 2 puta veća nego ona zapažena kod adolescenata, a prosječna
koncentracija norfluoksetina je 1,5 puta veća. Ravnotežne koncentracije
u plazmi zavise od tjelesne mase pa su veće kod djece male tjelesne mase
(vidjeti dio 4.2). Kao i kod odraslih, fluoksetin i norfluoksetin su se
opsežno akumulirali nakon višestrukog oralnog doziranja, a ravnotežne
koncentracije su bile postignute u toku 3 do 4 nedjelje primjene dnevne
doze.
Jetrena insuficijencija: U slučaju jetrene insuficijencije (alkoholna
ciroza), poluvrijeme eliminacije fluoksetina i norfluoksetina povećano
je na 7 odnosno 12 dana. Treba razmotriti primjenu manje doze ili rijeđe
doziranje.
Bubrežna insuficijencija: Poslije primjene pojedinačne doze fluoksetina
kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili kompletnom (anurija)
insuficijencijom bubrega, farmakokinetski parametri se nijesu
razlikovali u odnosu na zdrave dobrovoljce. Međutim, nakon ponovljene
primjene primjećen je porast ravnoteženog platoa koncentracije u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dokaza o kancerogenosti ili mutagenosti na temelju in vitro studija
ili studija na životinjama.
Studije na odraslim životinjama
U reproduktivnoj studiji druge generacije pacova, fluoksetin nije
prouzrokovao neželjena dejstva koja se odnose na parenje ili plodnost
pacova, nije bio teratogen, i nije uticao na rast, razvoj ili
reproduktivne parametre potomaka.
Koncentracije fluoksetina primijenjenog uz obrok su približno odgovarale
dozama 1,5; 3,9 i 9,7 mg/kg tjelesne mase.
Mužjaci miševa koji su tretirani fluoksetinom jednom dnevno uz obrok
tokom 3 mjeseca u dozi koja je približno iznosila 31 mg/kg tjelesne
mase, pokazali su smanjenje težine testisa i hipospermatogenezu.
Međutim, ova doza je prevazilazila maksimalno tolerantnu dozu (MTD), što
su bili značajni znaci toksičnosti koji su opaženi.
Studije na juvenilnim životinjama
U juvenilnim toksikološkim studijama na CD pacovima, primjena 30
mg/kg/dan fluoksetin hidrohlorida od 21 do 90 dana dovela je do
nepovratne degenerativne nekroze testisa, vakuolizacije epididimalnog
epitela, nezrelosti i neaktivnosti ženskog reproduktivnog sistema i
smanjene fertilnosti. Kašnjenje u seksualnom sazrijevanju primjećeno je
kod mužjaka (10 i 30 mg/kg/dan) i ženki (30 mg/kg/dan). Značaj tih
nalaza kod čovjeka je nepoznat. Pacovima kojima je primijenjeno 30 mg/kg
uočeno je smanjenje dužine femura u poređenju sa kontrolnim i skeletna
mišićna degeneracija, nekroza i regeneracija. Pri dozi od 10 mg/kg/dan,
koncentracije u plazmi postignute kod životinja bile su otprilike 0,8 do
8,8 puta (fluoksetin) odnosno 3,6 do 23,2 puta (norfluoksetin) veće od
onih uobičajeno zapaženih kod pedijatrijskih pacijenata. Pri dozi od 3
mg/kg/dan, koncentracije u plazmi postignute kod životinja su bile
otprilike 0,04 do 0,5 puta (fluoksetin) odnosno 0,3 do 2,1 puta
(norfluoksetin) veće od onih uobičajeno zapaženih kod pedijatrijskih
pacijenata.
Studija na juvenilnim miševima pokazala je da inhibicija serotoninskog
transportera sprječava stvaranje kosti. Ovaj nalaz podržavaju i klinički
nalazi. Reverzibilnost ovog efekta nije utvrđena.
Druga studija na juvenilnim miševima (tretirani od 4 do 21 dana)
pokazala je da inhibicija serotoninskog transportera ima dugotrajno
djelovanje na ponašanje miševa. Nema informacija da li je ovaj efekat
reverzibilan. Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni
- Povidon
- Magnezijum stearat
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Sastav obloge:
- Hipromeloza (E 464)
- Titanijum dioksid (E 171)
- Makrogol 400 (E 1521)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1035 – 6587
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
FLUSETIN 20 mg film tableta
INN: fluoksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg fluoksetina (u obliku fluoksetin
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tableta je bijele boje, bikonveksna, kvadratnog oblika.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli:
- Velike depresivne epizode: FLUSETIN je indikovan za liječenje simptoma
velike depresivne bolesti, sa ili bez pridruženih simptoma
anksioznosti, posebno tamo gdje sedacija nije potrebna.
- Opsesivno-kompulzivni poremećaj
- Bulimija nervoza: Lijek FLUSETIN je indikovan kao dodatak
psihoterapiji u cilju smanjenja nekontrolisanog prejedanja i povećanog
pražnjenja crijeva.
Djeca i adolescenti uzrasta 8 godina i više:
Umjeren do teški oblik velike depresivne epizode, ukoliko nema
poboljšanja depresije nakon 4-6 seansi psihoterapije. Antidepresivi se
trebaju primjenjivati djetetu ili mlađoj osobi sa umjerenim do teškim
oblikom velike depresivne epizode samo u kombinaciji sa istovremenom
psihoterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Velike depresivne epizode
Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Doziranje
treba pratiti i prilagođavati ako je potrebno u toku 3 do 4 nedjelje od
početka terapije, a nakon toga kako je klinički primjereno. Iako je pri
višim dozama povećana mogućnost pojave neželjenih dejstava, kod nekih
pacijenata, sa slabim odgovorom na dozu od 20 mg, doza se može postepeno
povećavati do najviše 60 mg (vidjeti dio 5.1). Podešavanje doze mora
biti pažljivo prilagođeno svakom pacijentu, kako bi se pacijent održao
na najmanjoj efektivnoj dozi.
Pacijente sa depresijom treba liječiti u razdoblju od najmanje 6
mjeseci, kako bi osigurali nestanak simptoma bolesti.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Iako je pri
većim dozama povećana mogućnost nastanka neželjenih dejstava kod nekih
pacijenata, ako nakon dvije nedjelje liječenja nema očekivanog odgovora
pri dozi od 20 mg, doza se može postepeno povećavati do najviše 60 mg.
Ako nema poboljšanja u toku 10 nedjelja, trebala bi se razmotriti
terapija fluoksetinom. Međutim, ako je postignut dobar terapijski
odgovor, liječenje treba nastaviti dozama prilagođenim pojedinom
pacijentu. Iako nema sistemskih istraživanja koja bi odgovorila na
pitanje koliko bi dugo trebalo trajati liječenje fluoksetinom,
opsesivno-kompulzivni poremećaj je hronično stanje, pa je kod pacijenata
kod kojih postoji odgovor na terapiju razumno produžiti liječenje i
nakon 10 nedjelja. Doza se mora pažljivo prilagoditi svakom pacijentu,
kako bi se pacijent održao na najmanjoj efektivnoj dozi. Potrebno je
periodično preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Neki kliničari
preporučuju istovremenu primjenu bihejvioralne psihoterapije kod
pacijenata koji dobro reaguju na farmakoterapiju.
Efikasnost dugotrajne primjene lijeka (duže od 24 nedjelje) u liječenju
opsesivno-kompulzivnog poremećaja nije dokazana.
Bulimija nervoza
Odrasli i starije osobe: Preporučuje se doza od 60 mg dnevno. Dugotrajna
primjena lijeka (duže od 3 mjeseca) nije se pokazala efikasnom u
liječenju bulimije.
Sve indikacije
Preporučena doza se može povećati ili smanjiti. Nijesu sprovedena
sistemska ispitivanja doza iznad 80 mg dnevno.
Pedijatrijska populacija - Djeca i adolescenti uzrasta 8 godina i više
(Umjeren do teški oblik velike depresivne epizode)
Liječenje treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara specijaliste.
Početna doza iznosi 10 mg/dan (dati u vidu odgovarajućeg farmaceutskog
oblika). Dozu treba prilagođavati oprezno, individualno za svakog
pacijenta, da bi se osigurao odgovarajući efekat sa najmanjom dozom.
Nakon jedne do dvije nedjelje, doza se može povećati na 20 mg/dan.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja sa dnevnim dozama većim od 20 mg je
minimalno. Postoje samo ograničeni podaci za liječenje duže od 9
nedjelja.
Djeca manje tjelesne mase: Zbog većih koncentracija lijeka u plazmi kod
djece manje tjelesne mase, terapijski efekat se može postići primjenom
manjih doza (vidjeti dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor,
potrebno je nakon 6 mjeseci razmotriti potrebu nastavka liječenja.
Ukoliko se ne postigne kliničko poboljšanje u toku 9 nedjelja, potrebno
je ponovo ocijeniti opravdanost liječenja.
Starije osobe: Savjetuje se oprez pri povećavanju doze, a dnevna doza ne
bi smjela biti veća od 40 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 60 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: Manju ili rjeđe primijenjenu
dozu (npr. 20 mg svaki drugi dan) treba razmotriti kod pacijenata sa
oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2) ili kod pacijenata koji istovremeno
primjenjuju druge ljekove koji bi mogli stupiti u interakciju sa
fluoksetinom (vidjeti dio 4.5).
Simptomi apstinencijalnog sindroma zapaženi pri prekidu terapije sa
fluoksetinom: Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije fluoksetinom, dozu treba postepeno smanjivati u razdoblju od
najmanje jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjila mogućnost reakcija
apstinencijalnog sindroma (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se pojave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjivanja doze ili nakon prekida
liječenja, treba razmotriti vraćanje na prethodno propisanu dozu. Nakon
toga ljekar može nastaviti smanjivati doze, ali postepenije nego
prethodno.
Način primjene
Lijek FLUSETIN se primjenjuje oralno.
Fluoksetin se može primijeniti u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama,
tokom ili između obroka.
Po prestanku terapije, aktivni sastojci lijeka još će nedjeljama biti
prisutni u organizmu, što treba imati na umu kad se započinje ili
prestaje sa liječenjem.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na fluoksetin ili na neki od ekscipijenasa navedenih u
dijelu 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina sa ireverzibilnim,
neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (inhibitori MAO) (npr.
iproniazid) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i metoprolola kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija - Primjena kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina:
Suicidno ponašanje (pokušaj suicida i suicidne misli) i neprijateljstvo
(predominantna agresija, opoziciono ponašanje i bijes) su češće
primjećeni u toku kliničkih ispitivanja kod djece i adolescenata koji su
bili na terapiji antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali
placebo. Lijek FLUSETIN treba primjenjivati samo kod djece i
adolescenata uzrasta od 8 do 18 godina za liječenje umjerenih do teških
oblika velikih depresivnih epizoda i ne smije se primjenjivati za druge
indikacije. Ukoliko se, ipak, odluka zasnovana na kliničkoj potrebi o
terapiji fluoksetinom donese, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog
moguće pojave suicidnih simptoma. Dodatno, postoje samo ograničeni
dokazi u vezi dugotrajnih efekata na bezbjednost primjene kod djece i
adolescenata, uključujući efekte na rast, seksualno sazrijevanje i
kognitivni, emotivni i bihejvioralni razvoj (vidjeti dio 5.3).
U toku kliničkog ispitivanja kod djece koje je trajalo 19 nedjelja,
primjećen je usporen rast i dobijanje na tjelesnoj masi kod djece i
adolescenata na terapiji fluoksetinom (vidjeti dio 5.1). Nije
ustanovljeno da li postoji efekat na dostizanje normalne visine u
odraslom dobu. Mogućnost odloženog puberteta se ne može odbaciti
(vidjeti djelove 5.3 i 4.8). Rast i razvoj u pubertetu (visina, tjelesna
masa, razvoj po TANNER skali) treba da budu praćeni za vrijeme i poslije
terapije fluoksetinom. Ukoliko dođe do zastoja u bilo kojoj od navedenih
kategorija, potrebna je konsultacija sa pedijatrom.
U toku kliničkih ispitivanja kod djece, manija i hipomanija su često
prijavljivane (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućnosti nastanka ovih stanja
preporučuje se redovno praćenje. Treba prestati sa primjenom fluoksetina
kod svakog pacijenta koji uđe u maničnu fazu.
Važno je da ljekar koji je propisao lijek pažljivo prodiskutuje korist i
rizik terapije sa djetetom/mladom osobom i/ili njegovim roditeljima.
Suicid/suicidne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidnih misli,
samopovrijeđivanja i suicida (sa suicidom povezani događaji). Taj rizik
postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. Kako tokom prvih nekoliko
nedjelja liječenja antidepresivima ili duže ne mora nastupiti
poboljšanje, pacijenti se moraju strogo nadzirati dok se takvo
poboljšanje ne dogodi. Opšte je kliničko iskustvo da se rizik od suicida
povećava u ranim fazama oporavka.
Ostala psihijatrijska stanja u kojima se primjenjuje fluoksetin mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od suicidom povezanih događaja.
Dodatno, ta stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim depresivnim
poremećajem. Prema tome, istih mjera opreza pri terapiji pacijenata sa
velikim depresivnim poremećajem treba se pridržavati i pri terapiji
drugih psihijatrijskih poremećaja.
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju sa suicidom povezane događaje, ili
kod onih koji pokazuju značajan stepen suicidnih ideja prije početka
liječenja postoji veći rizik od suicidnih misli ili pokušaja suicida, i
moraju se pažljivo nadzirati tokom liječenja. Meta-analize
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod
odraslih psihijatrijskih pacijenta, pokazala su povećan rizik od
suicidnog ponašanja u grupi pacijenata mlađih od 25 godina koji su
primali antidepresive u odnosu na placebo.
Strogo nadziranje pacijenata, posebno visoko ugroženih, neophodno je u
toku liječenja, naročito na početku liječenja i pri promjeni doze.
Pacijente (i one koji o njima brinu) treba upozoriti na potrebu praćenja
bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidnog ponašanja ili misli i
neobičnih promjena u ponašanju, da u slučaju pojave tih simptoma odmah
potraže ljekarsku pomoć.
Kardiovaskularni efekti
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularna aritmija, uključujući
torsade de pointes zabilježeni su u toku post-marketinškog perioda
(vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Fluoksetin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa stanjima kao
što su urođen sindrom dugog QT intervala, pacijenata koji u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala ili drugim kliničkim stanjima
koja predisponiraju aritmije (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija,
bradikardija, akutni infarkt miokarda ili nekompenzovana srčana
insuficijencija) ili povećana izloženost fluoksetinu (npr. oštećena
funkcija jetre) ili istovremeno sa drugim ljekovima za koje se zna da
produžavaju QT interval i/ili torsade de pointes (vidjeti dio 4.5).
Ako se tretiraju pacijenti sa stabilnom srčanom bolešću, EKG pregled
treba uzeti u obzir prije nego što je tretman započet. Ako se znaci
srčane aritmije jave u toku liječenja fluoksetinom, terapija bi se
trebala prekinuti i uraditi EKG.
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori MAO (npr. iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom,
kod pacijenata koji su primali selektivne inhibitore preuzimanja
serotonina (SSRI) u kombinaciji sa ireverzibilnim, neselektivnim
inhibitorima MAO.
U nekim slučajevima pacijenti su razvili znake slične serotoninskom
sindromu (koji može ličiti i biti dijagnostikovan kao maligni
neuroleptički sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu ublažiti
simptome kod pacijenata sa takvim reakcijama. Simptomi interakcije
lijeka sa MAO inhibitorima uključuju hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena
vitalnih znaka, promjene u mentalnom statusu koje uključuju konfuziju,
iritabilnost i ekstremnu agitiranost koja može dovesti do delirijuma i
kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina sa
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3). S
obzirom da dejstvo MAO inhibitora može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog MAO
inhibitora. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima.
Razvoj serotoninskog sindroma ili događaja sličnih malignom
neuroleptičkom sindromu
Razvoj serotoninskog sindroma ili događaja sličnih malignom
neuroleptičkom sindromu zabilježen je u rijetkim slučajevima u toku
primjene fluoksetina, posebno kada se primjenjuje u kombinaciji sa
drugim serotoninergičkim ljekovima (L-triptofanom, između ostalog),
neurolepticima i buprenorfin/opoidima (vidjeti dio 4.5). Kako ti
sindromi mogu uzrokovati stanja koja su potencijalno opasna po život,
liječenje fluoksetinom trebalo bi se prekinuti ako nastupe takvi
događaji (karakteristični po grupi simptoma kao što su hipertermija,
rigiditet, mioklonus, autonomna nestabilnost sa mogućim naglim
promjenama vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući
konfuziju, iritabilnost, izrazitu agitaciju koji dovode do delirijuma i
kome) i uvesti suportivne simptomatske mjere.
Manija
Antidepresivi se moraju sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
manijom/hipomanijom u anamnezi. Kao i sa ostalim antidepresivima,
liječenje fluoksetinom bi se trebalo prekinuti kod svakog pacijenta koji
ulazi u maničnu fazu.
Hemoragije
U toku primjene SSRI, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja na
koži, kao što su ekhimoze i purpura. Ekhimoze su prijavljene kao
povremen događaj tokom liječenja fluoksetinom. Druge hemoragijske
manifestacije (npr. ginekološke hemoragije, gastrointestinalna krvarenja
i druga kožna ili mukozna krvarenja) su rijetko prijavljene. Savjetuje
se oprez kod pacijenata koji primaju SSRI, posebno ako ih primjenjuju
istovremeno sa oralnim antikoagulansima, ljekovima koji utiču na
funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici kao što je klozapin,
fenotiazini, većina tricikličnih antidepresiva, aspirin i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi) ili drugim ljekovima koji mogu povećati rizik
od krvarenja, kao i kod pacijenata sa poremećajima krvarenja u anamnezi
(vidjeti dio 4.5).
SSRI/SNRI (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina)
mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja (vidjeti djelove 4.6,
4.8).
Konvulzije
Tokom liječenja antidepresivima postoji potencijalni rizik od nastanka
konvulzija. Zbog toga je kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju
konvulzije potreban povećan oprez prilikom uvođenja terapije
fluoksetinom, kao i ostalim antidepresivima. Liječenje se mora prekinuti
kod svakog pacijenta kod kojeg se konvulzije pojave ili postanu
učestalije. Primjena fluoksetina se treba izbjegavati kod pacijenata sa
nestabilnim napadima/epilepsijom, a pacijenti sa kontrolisanom
epilepsijom moraju biti pod strogim ljekarskim nadzorom (vidjeti dio
4.5).
Elektrokonvulzivna terapija (ECT)
Postoje rijetke prijave o produženim konvulzijama kod pacijenata koji
primaju fluoksetin, a koji su na ECT, pa se savjetuje oprez.
Tamoksifen
Fluoksetin, kao potentan inhibitor CYP2D6, može uzrokovati smanjenje
koncentracije endoksifena, jednog od najznačajnih aktivnih metabolita
tamoksifena. Zbog toga, treba izbjegavati istovremenu primjenu
fluoksetina sa tamoksifenom, kada je to moguće (vidjeti dio 4.5).
Akatizija/psihimotorni nemir
Primjena fluoksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem,
povezani sa nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće
događa tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod pacijenata kod kojih
se pojave ovi simptomi, povećanje doze bi moglo da naškodi.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom liječenje sa SSRI može uticati na kontrolu
glikemije. Tokom liječenja fluoksetinom došlo je do nastanka
hipoglikemije, dok je hiperglikemija nastala nakon prekida liječenja
fluoksetinom. Može se ukazati potreba prilagođavanja doze inzulina i/ili
oralnih hipoglikemika.
Jetrene/renalne funkcije
Fluoksetin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri i izlučuje putem
bubrega. Kod pacijenata sa značajnim poremećajem jetrenih funkcija
preporučuje se manja doza, npr. svaki drugi dan. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem renalne funkcije (GFR <10 ml/min), koji su na
dijalizi, koji su primali 20 mg fluoksetina na dan tokom 2 mjeseca,
nijesu primjećene razlike u plazmatskim koncentracijama fluoksetina ili
norfluoksetina u odnosu na kontrolnu grupu (pacijenti sa normalnom
funkcijom bubrega).
Osip i alergijske reakcije
Osip, anafilaktoidne reakcije i progresivne sistemske reakcije, koje
ponekad mogu biti ozbiljne (zahvatajući kožu, bubrege, jetru ili pluća)
su bile prijavljene. Kada se pojavi osip ili neka druga alergijska
pojava za koju se ne može pronaći drugi uzrok nastanka, treba prekinuti
sa primjenom fluoksetina.
Gubitak tjelesne mase
Kod pacijenta koji primaju fluoksetin može doći do gubitka tjelesne
mase, ali je obično proporcionalan sa početnom tjelesnom masom.
Simptomi apstinencijskog sindroma zapaženi pri prekidu SSRI terapije
Simptomi apstinencijalnog sindroma pri prekidu terapije su česti,
posebno kada je došlo do naglog prekida (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima neželjena dejstva poslije prekida liječenja su se javila
kod približno 60% pacijenata u grupi koja je primala fluoksetin kao i
kod grupe koja je primala placebo. Od ovih neželjenih dejstava 17% u
fluoksetin grupi i 12% u placebo grupi su po prirodi bili teški.
Rizik od nastanka simptoma apstinencijalnog sindroma može zavisiti od
nekoliko faktora uključujući trajanje liječenja i dozu lijeka, kao i
brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene reakcije su bile:
vrtoglavica, poremećaj čula (uključujući paresteziju), smetnje spavanja
(uključujući nesanicu i intenzivne snove), astenija, agitacija ili
anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Uglavnom,
ovi simptomi su blagi do umjereni, međutim kod nekih pacijenata mogu
biti snažnog intenziteta. Obično se pojavljuju u toku prvih nekoliko
dana po prestanku terapije. Uglavnom, ti simptomi nestaju sami od sebe i
obično nestaju u toku dvije nedjelje, iako kod nekih osoba mogu trajati
duže (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se savjetuje da se doza
fluoksetina postepeno smanjuje pri prekidu liječenja u razdoblju od
najmanje jedne do dvije nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta
(vidjeti dio 4.2 “Simptomi apstinencijalnog sindroma zapaženi pri
prekidu terapije sa fluoksetinom“).
Midrijaza
Midrijaza koja je bila povezana sa primjenom fluoksetina je bila
prijavljena. Zbog toga, potreban je oprez prilikom propisivanja
fluoksetina pacijentima sa povišenim očnim pritiskom ili onima sa
rizikom nastanka glaukoma uskog ugla.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) mogu dovesti do
pojave simptoma seksualne disfunkcije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su
slučajevi dugotrajne seksualne disfunkcije, gdje su se simptomi
nastavili uprkos prekidu primjene SSRI.
Lijek FLUSETIN sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom ''Lapp laktaze'' ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poluvrijeme eliminacije: Prilikom razmatranja farmakodinamskih ili
farmakokinetskih interakcija fluoksetina i norfluoksetina sa drugim
ljekovima (npr. prilikom prelaska sa fluoksetina na neki drugi
antidepresiv), treba imati na umu njihovo dugo poluvrijeme eliminacije
(vidjeti dio 5.2).
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori MAO (npr. iproniazid): Opisani su
slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, kod pacijenata
koji su primali SSRI u kombinaciji sa ireverzibilnim, neselektivnim
inhibitorima MAO.
U nekim su slučajevima pacijenti su razvili znake slične serotoninskom
sindromu (koji može ličiti ili biti dijagnostikovan kao maligni
neuroleptički sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu ublažiti
simptome kod pacijenata sa takvim reakcijama. Simptomi interakcije
lijeka sa MAO inhibitorima uključuju hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena
vitalnih znakova, promjene u mentalnom statusu koje uključuju konfuziju,
iritabilnost i ekstremnu agitiranost koja može dovesti do delirijuma i
kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina sa
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3). S
obzirom da dejstvo MAO inhibitora može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog MAO
inhibitora. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim MAO inhibitorima.
Primjena metoprolola kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: Može
biti povećan rizik od neželjenih dejstava metoprolola, uključujući
izraženu bradikardiju, jer fluoksetin može da inhibira njegov
metabolizam (vidjeti dio 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Tamoksifen: U literaturi je objavljena farmakokinetička interakcija
između CYP2D6 inhibitora i tamoksifena, prema kojoj je zabilježeno
65-75%-tno sniženje koncentracije jednog ili više aktivnih oblika
tamoksifena, npr. endoksifena. Smanjenje efikasnosti tamoksifena
prijavljeno je u pojedinim studijama uz istovremenu primjenu nekih od
SSRI. S obzirom da se smanjenje efekta tamoksifena ne može isključiti,
istovremena primjena sa potentnim inhibitorima CYP2D6 (uključujući
fluoksetin), treba se izbjegavati kad god je to moguće (vidjeti dio
4.4).
Alkohol: U formalnom testiranju, fluoksetin nije povećao nivo alkohola
ili pojačao njegove efekte. Međutim, kombinacija SSRI i alkohola se ne
preporučuje.
Inhibitori MAO-A uključujući linezolid i metiltioninium hlorid
(metilensko plavo): Rizik od serotoninskog sindroma uključujući
dijareju, tahikardiju, znojenje, tremor, konfuziju ili komu. Ukoliko se
istovremena primjena ovih ljekova sa fluoksetinom ne može izbjeći,
potreban je strogi klinički nadzor i liječenje bi trebalo započeti sa
najmanjim preporučenim dozama (vidjeti dio 4.4).
Mekvitazin: Rizik nastanka neželjenih događaja usljed primjene
mekvitazina (kao što je produženje QT intervala) može biti povećan zbog
inhibicije njegovog metabolizma djelovanjem fluoksetina.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez:
Buprenorfin/opoidi: Povećan rizik od serotoninskog sindroma,
potencijalno opasnog po život (vidjeti dio 4.4)
Fenitoin: Primjećene su promjene u nivoima ljekova u krvi kada se
fenitoin primjenjuje istovremeno sa fluoksetinom. U nekim su se
slučajevima pojavili znaci toksičnosti. Potrebno je primjenjivati
konzervativni način titracije ljekova kada se primjenjuju istovremeno,
kao i pratiti kliničko stanje pacijenta.
Serotonergički ljekovi (litijum, tramadol, triptani, selegilin
(inhibitor MAO-B), kantarion (Hypericum perforatum)): Postoje izvještaji
o blagom serotoninskom sindromu kada se SSRI primjenjuju sa ljekovima
koji takođe imaju serotoninergički efekat. S obzirom na to, istovremena
primjena fluoksetina sa ovim ljekovima treba biti pod nadzorom, uz
strožiji i češći klinički monitoring (vidjeti dio 4.4).
Produženje QT intervala: Nijesu sprovedene farmakokinetske i
farmakodinamske studije između fluoksetina i drugih ljekova koji
produžavaju QT interval. Ne može se isključiti aditivni efekat
fluoksetina i ovih ljekova. Shodno tome, potreban je oprez prilikom
istovremene primjene fluoksetina i ljekova koji produžavaju QT interval,
kao što su klase Ia i III antiaritmika, antipsihotici (npr. derivati
fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklični antidepresivi, određeni
antimikrobni ljekovi (sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV,
pentamidin), ljekovi protiv malarije posebno halofantrin, određeni
antihistaminici (astemizol, mizolastin) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i
4.9).
Ljekovi koji utiču na hemostazu (oralni antikoagulansi, bez obzira na
njihov metabolizam, inhibitori agregacije trombocita uključujući aspirin
i nesteroidne antiinflamatorne ljekove): rizik od pojačanog krvarenja.
Potreban je klinički nadzor pacijenta i češći monitoring INR uz oralne
antikoagulanse. Za vrijeme liječenja fluoksetinom i nakon njegovog
prestanka, može se ukazati potreba za prilagođavanjem doze (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Ciproheptadin: Postoje individualni slučajevi smanjene antidepresivne
aktivnosti fluoksetina ukoliko se primjenjuje zajedno sa
ciproheptadinom.
Ljekovi koji uzrokuju hiponatrijemiju: Hiponatrijemija je neželjeno
dejstvo fluoksetina. Primjenom fluoksetina sa drugim ljekovima koji su
povezani sa hiponatrijemijom (npr.diuretici, dezmopresin, karbamazepin i
oksikarbazepin) rizik od nastanka hiponatrijemije je još i veći (vidjeti
dio 4.8).
Ljekovi koji snižavaju epileptogeni prag: Konvulzije su neželjeno
dejstvo fluoksetina. Primjena fluoksetina sa drugim ljekovima koji mogu
sniziti epileptogeni prag (npr. triciklični antidepresivi, drugi SSRI,
fenotiazini, butirofenoni, meflokin, hlorokin, bupropion, tramadol),
može dovesti do povećanog rizika za pojavu konvulzija.
Ostali ljekovi koji se metabolišu putem CYP2D6 izoenzima: Fluoksetina je
snažan inhibitor CYP2D6 enzima, pa istovremena terapija sa ljekovima
koji se metabolišu putem ovog enzimskog sistema, može dovesti do
interakcija. To se posebno odnosi na ljekove koji imaju uzak terapijski
indeks (npr flekainid, propafenon i nebivolol) i one koje su titrirani,
ali i na atomoksetin, karbamazepin, tricikličke antidepresiva i
risperidon. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa najnižom efektivnom
dozom ili prilagoditi na najnižu efektivnu dozu . To se takođe može
implementirati i ako se fluoksetin primjenjivao u prethodnih 5 nedjelja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz animalnih studija su pokazali da fluoksetin može uticati na
kvalitet sperme (vidjeti dio 5.3).
Prikazi slučajeva kod ljudi koji su primjenjivali neki SSRI su pokazali
da je uticaj na kvalitet sperme reverzibilan.
Do sada nije primjećen uticaj na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Neke epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od kardiovaskularnih
poremećaja povezanih sa primjenom fluoksetina tokom prvog trimestra.
Mehanizam je nepoznat. Generalno, podaci ukazuju da rizik rađanja
djeteta sa kardiovaskularnim poremećajem nakon što je majka primala
fluoksetin je u odnosu od 2/100 u odnosu na očekivani odnos za takve
defekte od otprilike 1/100 u opštoj populaciji.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a naročito u
kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije
kod novorođenčeta (PPHN). Rizik je primjećen kod otprilike 5 slučajeva
na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji se javljaju 1-2 slučaja PPHN-a na
1000 trudnoća.
Fluoksetin se ne bi trebao primjenjivati u toku trudnoće, osim ako
kliničko stanje žene zahtijeva terapiju fluoksetinom i opravdava
potencijalni rizik za fetus. Nagli prekid terapije treba izbjegavati za
vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.2 “Doziranje i način primjene”). Ako se
fluoksetin primjenjuje tokom trudnoće, treba biti oprezan, posebno tokom
kasne trudnoće ili neposredno prije početka porođaja, jer su kod
novorođenčadi opisani sljedeći efekti: iritabilnost, tremor, hipotonija,
neprekidan plač, teškoće sa sisanjem ili spavanjem. Ovi simptomi mogu
ukazivati ili na serotonergičke efekte ili na apstinencijalni sindrom.
Vrijeme pojave i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani sa dugim
poluvremenom eliminacije fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog
metabolita, norfluoksetina (4-16 dana).
Opservacijski podaci upućuju na povećan rizik (manje nego dvostruk) od
postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-u/SNRI-u tokom mjeseca
koji prethodi rođenju (vidjeti djelove 4.4, 4.8).
Dojenje
Zna se da se fluoksetin i njegov metabolit norfluoksetin izlučuju u
majčino mlijeko. Neželjeni događaji su prijavljeni kod odojčadi. Ako se
liječenje fluoksetinom smatra neophodnim, treba razmotriti mogućnost
prestanka dojenja. Međutim, ako majka želi nastaviti sa dojenjem, treba
propisati najnižu efektivnu dozu fluoksetina.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fluoksetin nema ili ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Iako se pokazalo da fluoksetin nema
efekta na psihomotorne sposobnosti kod zdravih dobrovoljaca, svaki
psihoaktivni lijek može narušiti sposobnost prosuđivanja ili vještine.
Pacijentima se treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilom ili
rukovanje opasnim mašinama sve dok se dovoljno ne uvjere da njihove
sposobnosti nijesu narušene.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Kod pacijenata koji su primali fluoksetin, najčešća neželjena dejstva
koja su bila prijavljena su: glavobolja, mučnina, nesanica, umor i
dijareja. Intenzitet i učestalost neželjenih dejstava mogu se smanjiti
sa trajanjem liječenja i generalno ne dovode do potrebe za prekidom
terapije.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dat je tabelarni prikaz neželjenih dejstava uočenih za vrijeme liječenja
fluoksetinom kod odraslih pacijenata i pedijatrijske populacije. Neka od
ovih neželjenih dejstava su zajednička za sve SSRI.
Navedene učestalosti pojave neželjenih dejstava dobijene su iz kliničkih
studija kod odraslih (n=9297), kao i na osnovu spontanih prijava.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sljedeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 - <1/10), povremeno (≥1/1000 -
<1/100), rijetko (≥1/10000 - <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka).
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:===============+:===================+:==========================+:====================+:===============+:===============+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Trombocitopenija | | |
| | | | | | |
| | | | Neutropenija | | |
| | | | | | |
| | | | Leukopenija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Serumske bolesti | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Neadekvatna | | |
| | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen apetit¹ | | Hiponatrijemija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Nesanica² | Anksioznost | Depersonalizacija | Hipomanija | | |
| | | | | | |
| | Nervoza | Pojačano raspoloženje | Manija | | |
| | | | | | |
| | Nemir | Euforično | Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | Napetost | raspoloženje | Agitacija | | |
| | | | | | |
| | Smanjen libido³ | Abnormalne misli | Napadi panike | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj spavanja | Abnormalan orgazam⁵ | Konfuzija | | |
| | | | | | |
| | Nenormalni snovi⁴ | Bruksizam | Disfemija | | |
| | | | | | |
| | | Suicidne misli i | Agresija | | |
| | | ponašanje ⁶ | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Glavobolja | Poremećaj pažnje | Psihomotorni nemir | Konvulzije | | |
| | | | | | |
| | Vrtoglavica | Diskinezija | Akatizija | | |
| | | | | | |
| | Disgeuzija | Ataksija | Bukoglosalni | | |
| | | | | | |
| | Letargija | Poremećaj ravnoteže | sindrom | | |
| | | | | | |
| | Somnolencija⁷ | Mioklonus | Serotoninski | | |
| | | | sindrom | | |
| | Tremor | Pogoršanje memorije | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zamagljen vid | Midrijaza | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | Tinitus | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije | | Ventrikularna | | |
| | | | aritmija | | |
| | Produženje QT | | uključujući torsade | | |
| | intervala na | | de pointes | | |
| | elektrokardiogramu | | | | |
| | (QTcF≥450 msec)⁸ | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Napadi crvenila ⁹ | Hipotenzija | Vaskulitis | | |
| | | | | | |
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje | Dispneja | Faringitis | | |
| | | | | | |
| | | Epistaksa | Plućni događaji | | |
| | | | (uključujući upalne | | |
| | | | procese različite | | |
| | | | histopatološke | | |
| | | | podloge i/ili | | |
| | | | fibrozu) ¹⁰ | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Dijareja | Povraćanje | Disfagija | Ezofagealna bol | | |
| | | | | | |
| Mučnina | Dispepsija | Gastrointestinalna | | | |
| | | krvarenja¹¹ | | | |
| | Suva usta | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Idiosinkratski | | |
| | | | hepatitis | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip¹² | Alopecija | Angioedem | | |
| | | | | | |
| | Urtikarija | Povećana sklonost | Ekhimoze | | |
| | | modricama | | | |
| | Pruritus | | Fotosenzitivnost | | |
| | | Hladan znoj | | | |
| | Hiperhidroza | | Purpura | | |
| | | | | | |
| | | | Multiformni | | |
| | | | | | |
| | | | eritem | | |
| | | | | | |
| | | | Steven-Johnsonov | | |
| | | | sindrom | | |
| | | | | | |
| | | | Toksična | | |
| | | | epidermalna | | |
| | | | nekroliza | | |
| | | | | | |
| | | | (Lyellov sindrom) | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Trzanje mišića | Mialgija | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Učestalo mokrenje | Dizurija | Urinarna retencija | | |
| | ¹³ | | | | |
| | | | Poremećaj | | |
| | | | mikturicije | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekološka | Seksualna disfunkcija | Galaktoreja | | Postpartalno |
| | krvarenja ¹⁴ | | | | krvarenje* |
| | | | Hiperprolaktinemija | | |
| | Erektilna | | | | |
| | disfunkcija | | Prijapizam | | |
| | | | | | |
| | Ejakulatorna | | | | |
| | disfunkcija ¹⁵ | | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Umor¹⁶ | Jeza | Iscrpljenost | Krvarenja | | |
| | | | | | |
| | Drhtavica | Abnormalan | sluznica | | |
| | | | | | |
| | | osjećaj | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj hladnoće | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje težine | Povećana vrijednost | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana vrijednost | | | |
| | | | | | |
| | | gama-glutamil-transferaze | | | |
+----------------+--------------------+---------------------------+---------------------+----------------+----------------+
¹Uključuje anoreksiju
² Uključuje rano jutarnje buđenje, početnu nesanicu, nesanicu u toku
noći
³ Uključuje gubitak libida
⁴ Uključuje noćne more
⁵ Uključuje anorgazmija
⁶ Uključuje izvršen suicid, suicidalna depresija, namijerno
samopovrjeđivanje, ideje o samopovrjeđivanju, suicidalno ponašanje,
suicidalne ideje, pokušaj suicida, morbidne misli, ponašanje koje
upućuje na samopovrjeđivanje. Ovi simptomi mogu biti povezani sa već
postojećom bolesti.
⁷ Uključuje hipersomniju, sedaciju
⁸ Na temelju nalaza EKG dobijenih iz kliničkih studija
⁹ Uključuje nalete vrućine
¹⁰ Uključuje atelektazu, intersticijsko oboljenje pluća, pneumonitis
¹¹ Uključuje najčešče krvarenje gingive, hematemezu, hematokeziju,
rektalnu hemoragiju, hemoragičnu dijareju, melenu, gastričnu ulceroznu
hemoragiju.
¹² Uključuje eritem, eksfolijativni osip, toplotni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, morbiliformni osip, papularni osip,
pruritični osip, vezikularni osip, umbilikalni eritematozni osip.
¹³ Uključuje polakiuriju
¹⁴ Uključuje cervikalno krvarenje, disfunkciju materice, krvarenje iz
materice, genitalno krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju,
polimenoreju, postmenopauzalno krvarenje, materično krvarenje, vaginalno
krvarenje
¹⁵ Uključuje poremećaj ejakulacije, ejakulatornu disfunkciju,
preuranjenu ejakulaciju, odgođenu ejakulaciju, retrogradnu ejakulaciju
¹⁶ Uključuje asteniju
*Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku grupu SSRI-a/SNRI-a (vidjeti
djelove 4.4, 4.6)
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Suicid/suicidalne misli ili pogoršanje bolesti: Slučajevi sa suicidnim
idejama i ponašanjem su zabilježeni tokom terapije fluoksetinom ili
odmah nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.4).
Frakture kostiju: Epidemiološke studije koje su uglavnom sprovođene na
pacijentima dobi od 50 godina i starijim, pokazuju povećan rizik
nastanka frakture kostiju kod pacijenata koji primaju SSRI i TCAs.
Mehanizam koji dovodi do povećanja rizika nije poznat.
Simptomi apstinencijskog sindroma zapaženi pri prekidu terapije
fluoksetinom: Prekidanje fluoksetina često dovodi do apstinencijskog
sindroma. Najčešće su prijavljene reakcije: vrtoglavica, smetnje čula
(uključujući paresteziju), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i
intenzivne snove), astenija, uznemirenost ili anksioznost, mučnina i/ili
povraćanje, tremor i glavobolja. Uglavnom ovi simptomi su blagi do
umjereni i nestaju sami od sebe, međutim kod nekih pacijenata mogu biti
teški i/ili produženi (vidjeti dio 4.4). Zbog toga se savjetuje, ako
liječenje fluoksetinom nije više potrebno provoditi, postepeno
smanjivanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
d. Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)
Neželjena dejstva zabilježena specifično u ovoj populaciji ili sa
drugačijom učestalošću nego kod odraslih opisana su u nastavku.
Frekvencije neželjenih dejstava su temeljene na kliničkoj studiji,
izloženost kod pedijatrijskih pacijenata (n = 610).
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, ponašanje povezano sa suicidom
(pokušaj suicida i suicidne misli) i neprijateljstvo (događaji koji su
zabilježeni: ljutnja, razdražljivost, agresivnost, uznemirenost,
aktivacioni sindrom) manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju
(ti pacijenti nijesu imali epizode manije i hipomanije ranije) i
epistaksa, su češće primjećeni kod djece i adolescenata liječenih
antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo.
Izolovani slučajevi zaostatka rasta su bili prijavljeni u kliničkoj
praksi (vidjeti dio 5.1).
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima liječenje fluoksetinom bilo je
povezano sa smanjenjem nivoa alkalne fosfataze.
Izolovani slučajevi neželjenih dejstava u smislu odgođenog seksualnog
sazrijevanja ili seksualne disfunkcije, prijavljeni su u pedijatrijskoj
kliničkoj praksi (vidjeti dio 5.3).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajevi predoziranja samim fluoksetinom obično imaju blag tok.
Simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, konvulzije,
kardiovaskularne poremećaje u rasponu od asimptomatskih aritmija
(uključujući nodalni ritam i ventrikularne aritmije) ili promjene u
EKG-u koje ukazuju na produženje QTc intervala do srčanog aresta
(uključujući vrlo rijetke slučajeve Torsade de Pointes), pulmonarne
poremećaje i znake promjene statusa CNS-a u rasponu od ekscitacije do
kome. Smrtni ishod usljed predoziranja samo fluoksetinom izuzetno je
rijetko opisan.
Liječenje
Preporučuje se nadzor srčanih i vitalnih znaka, zajedno sa opštim
simptomatskim i suportivnim mjerama. Nije poznat nikakav specifični
antidot.
Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i izmjena krvi transfuzijom
neće imati efekta. Aktivni medicinski ugalj zajedno sa sorbitolom može
biti jednako efikasan ili efikasniji od izazivanja povraćanja ili
ispiranja želuca. U liječenju predoziranja, treba uzeti u obzir
mogućnost primjene više različitih ljekova. Pacijenti koji su primjenili
pretjerane količine tricikličnih antidepresiva, uz istovremeno ili
nedavno primjenjen fluoksetin, treba da imaju strogi medicinski nadzor,
tokom dužeg vremena.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB03
Mehanizam djelovanja
Fluoksetin je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i to je
vjerovatno mehanizam njegovog djelovanja. Fluoksetin praktično nema
afiniteta za druge receptore kao što su α1-, α2- i β –adrenergički,
serotoninski, dopaminski, histaminergički₁, muskarinski i GABA
receptori.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Velike depresivne epizode: Kod pacijenata sa teškim depresivnim
epizodama su sprovedene kliničke studije u kojima se djelovanje
fluoksetina upoređivalo sa placebom i aktivnom kontrolom. Mjereno prema
Hamiltonovoj skali depresije (HAM-D), pokazalo se da je fluoksetin
značajno djelotvorniji od placeba. U tim je studijama fluoksetin u
odnosu na placebo proizveo značajno veći procenat odgovora na liječenje
(definisanog kao 50%-tno smanjenje HAM-D skora) i remisija.
Odgovor na dozu: U studijama sa fiksnom dozom kod pacijenata sa teškom
depresijom, kriva doza-odgovor je zaravnjena, što ukazuje da primjena
većih doza od preporučenih ne doprinosi većoj efikasnosti. Međutim, iz
kliničkog iskustva postepeno povećanje doze bi moglo imati prednost za
neke pacijente.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 24
nedjelje), fluoksetin je bio značajno efikasniji od placeba. Terapijski
efekat se postizao pri dozi od 20 mg na dan, ali je pri višim dozama (40
ili 60 mg na dan) procenat odgovora bio još veći. Dugotrajna
istraživanja (tri kratkotrajne studije faze produženja i studija
prevencije relapsa) nijesu pokazala efikasnost.
Bulimija nervoza: Kratkoročna istraživanja (kraća od 16 nedjelja) su
sprovedena kod ambulantnih pacijenata koji su imali bulimiju nervozu
prema kriterijumima DSM-III-R. Fluoksetin u dozi od 60 mg na dan pokazao
se značajno efikasnijim od placeba za smanjenje ciklusa pretjeranog
uzimanja i namjernog izbacivanja hrane. Međutim, nije se moglo ništa
zaključiti o dugotrajnijoj efikasnosti lijeka.
Predmenstrualni disforični poremećaj: Dva istraživanja sa placebom kao
kontrolom sprovedena su kod pacijentkinja koje su prema DSM-IV
ispunjavale dijagnostičke kriterijume predmenstrualnog disforičnog
poremećaja (PMDD). Pacijentkinje su bile uključene u istraživanje ako su
imale simptome dovoljno teške da su im bili narušeni socijalno
funkcioniranje i radne sposobnosti i odnosi sa drugima. Pacijentkinje
koje su primjenjivale peroralne kontraceptive su bile isključene iz
istraživanja. U prvom istraživanju kontinuirane primjene 20 mg dnevno
tokom 6 ciklusa, poboljšanje se primjetilo u primarnom parametru
efikasnosti (iritabilnost, anksioznost i disforija). U drugom
istraživanju, sa intermitentnim doziranjem tokom luteinske faze ciklusa
(20 mg dnevno tokom 14 dana) tokom 3 ciklusa, poboljšanje se primjetilo
u primarnom parametru efikasnosti (skor na temelju dnevnika opisa težine
problema). Međutim, konačni zaključci o efikasnosti i trajanju liječenja
ne mogu se donjeti samo na temelju ta dva istraživanja.
Pedijatrijska populacija
Velike depresivne epizode: Sprovedena su klinička ispitivanja kod djece
i adolescenata uzrasta 8 godina i više u poređenju sa placebom. U dvije
kratkoročne pivot studije pokazalo se da je fluoksetin u dozi od 20 mg
značajno efikasniji od placeba što je ocjenjeno smanjenjem ukupnog broja
bodova na skali depresije kod djece (Childhood Depression Rating
Scale-Revised, CDRS-R) i klinički opštim utiskom poboljšanja (Clinical
Global Impression of Improvement, CG-I). U obije studije pacijenti su
ispunjavali kriterijume za umjereni do teški veliki depresivni poremećaj
(DSM-III ili DSM-IV) na tri različite evaluacije od strane dječijih
psihijatara. Efikasnost fluoksetina u studijama može zavisiti od
uključivanja odabrane populacije pacijenata (onih koji se nisu spontano
oporavili u toku perioda od 3-5 nedjelja i čija je depresija
perzistirala). Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i
efikasnosti nakon 9 nedjelja. Generalno je efikasnost fluoksetina bila
umjerena. Stope odgovora na liječenje (primarni krajnji cilj, definisan
kao 30%-tno smanjenje CDRS-R rezultata) pokazale su značajne razlike u
jednoj od dvije pivot studije (58% za fluoksetin u odnosu na 32% za
placebo, P=0.013 i 65% za fluoksetin u odnosu na 54% za placebo,
P=0.093). U ove dvije studije, prosječna apsolutna promjena u CDRS-R od
osnovne do krajnje tačke iznosila je 20 za fluoksetin u odnosu na 11 za
placebo, P = 0.002 te 22 za fluoksetin u odnosu na 15 za placebo, P <
0.001.
Efekti na rast, vidjeti djelove 4.4 i 4.8:
Poslije 19 nedjelja liječenja, pedijatrijska populacija liječena
fluoksetinom u kliničkom ispitivanju, imala je u prosjeku smanjenje
visine za oko 1,1 cm (P= 0,004) i tjelesne mase za 1,1 kg (P=0,008) u
odnosu na osobe tretirane placebom.
U retrospektivnoj opservacijskoj studiji (poređenje kontrole)
izloženosti fluoksetinu koja je trajala u prosjeku 1,8 godina, kod
pedijatrijskih pacijenata liječenih fluoksetinom nije ustanovljena
razlika u rastu u odnosu na one koji nijesu bili liječeni fluoksetinom
(0,0 cm, p = 0,9673).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fluoksetin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne
primjene. Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Fluoksetin se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (oko 95%) i široko
se raspodjeljuje (volumen distribucije iznosi 20-40 l/kg). Ravnotežne
koncentracije u plazmi postižu se nakon nekoliko nedjelja primjene
lijeka. Ravnotežne koncentracije nakon dugotrajnije primjene lijeka
jednake su koncentracijama nakon 4 do 5 nedjelja od primjene lijeka.
Metabolizam
Fluoksetin ima nelinearni farmakokinetski profil sa efektom prvog
prolaska kroz jetru. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 6-8
sati nakon primjene. Fluoksetin se najvećim dijelom razgrađuje putem
polimorfnih enzima CYP2D6. Fluoksetin se primarno razgrađuje u jetri u
aktivni metabolit norfluoksetin (desmetilfluoksetin) postupkom
demetilacije.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije fluoksetina iznosi 4-6 dana, a norfluoksetina
4-16 dana. Ovako dugo poluvrijeme eliminacije odgovorno je za prisustvo
lijeka tokom 5-6 nedjelja nakon prekida terapije. Lijek se pretežno
izlučuje (oko 60%) putem bubrega. Fluoksetin se izlučuje u majčino
mlijeko.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe: Farmakokinetski parametri kod zdravih starijih osoba ne
razlikuju se od parametara kod mlađih osoba.
Pedijatrijska populacija: Prosječna koncentracija fluoksetina kod djece
je otprilike 2 puta veća nego ona zapažena kod adolescenata, a prosječna
koncentracija norfluoksetina je 1,5 puta veća. Ravnotežne koncentracije
u plazmi zavise od tjelesne mase pa su veće kod djece male tjelesne mase
(vidjeti dio 4.2). Kao i kod odraslih, fluoksetin i norfluoksetin su se
opsežno akumulirali nakon višestrukog oralnog doziranja, a ravnotežne
koncentracije su bile postignute u toku 3 do 4 nedjelje primjene dnevne
doze.
Jetrena insuficijencija: U slučaju jetrene insuficijencije (alkoholna
ciroza), poluvrijeme eliminacije fluoksetina i norfluoksetina povećano
je na 7 odnosno 12 dana. Treba razmotriti primjenu manje doze ili rijeđe
doziranje.
Bubrežna insuficijencija: Poslije primjene pojedinačne doze fluoksetina
kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili kompletnom (anurija)
insuficijencijom bubrega, farmakokinetski parametri se nijesu
razlikovali u odnosu na zdrave dobrovoljce. Međutim, nakon ponovljene
primjene primjećen je porast ravnoteženog platoa koncentracije u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dokaza o kancerogenosti ili mutagenosti na temelju in vitro studija
ili studija na životinjama.
Studije na odraslim životinjama
U reproduktivnoj studiji druge generacije pacova, fluoksetin nije
prouzrokovao neželjena dejstva koja se odnose na parenje ili plodnost
pacova, nije bio teratogen, i nije uticao na rast, razvoj ili
reproduktivne parametre potomaka.
Koncentracije fluoksetina primijenjenog uz obrok su približno odgovarale
dozama 1,5; 3,9 i 9,7 mg/kg tjelesne mase.
Mužjaci miševa koji su tretirani fluoksetinom jednom dnevno uz obrok
tokom 3 mjeseca u dozi koja je približno iznosila 31 mg/kg tjelesne
mase, pokazali su smanjenje težine testisa i hipospermatogenezu.
Međutim, ova doza je prevazilazila maksimalno tolerantnu dozu (MTD), što
su bili značajni znaci toksičnosti koji su opaženi.
Studije na juvenilnim životinjama
U juvenilnim toksikološkim studijama na CD pacovima, primjena 30
mg/kg/dan fluoksetin hidrohlorida od 21 do 90 dana dovela je do
nepovratne degenerativne nekroze testisa, vakuolizacije epididimalnog
epitela, nezrelosti i neaktivnosti ženskog reproduktivnog sistema i
smanjene fertilnosti. Kašnjenje u seksualnom sazrijevanju primjećeno je
kod mužjaka (10 i 30 mg/kg/dan) i ženki (30 mg/kg/dan). Značaj tih
nalaza kod čovjeka je nepoznat. Pacovima kojima je primijenjeno 30 mg/kg
uočeno je smanjenje dužine femura u poređenju sa kontrolnim i skeletna
mišićna degeneracija, nekroza i regeneracija. Pri dozi od 10 mg/kg/dan,
koncentracije u plazmi postignute kod životinja bile su otprilike 0,8 do
8,8 puta (fluoksetin) odnosno 3,6 do 23,2 puta (norfluoksetin) veće od
onih uobičajeno zapaženih kod pedijatrijskih pacijenata. Pri dozi od 3
mg/kg/dan, koncentracije u plazmi postignute kod životinja su bile
otprilike 0,04 do 0,5 puta (fluoksetin) odnosno 0,3 do 2,1 puta
(norfluoksetin) veće od onih uobičajeno zapaženih kod pedijatrijskih
pacijenata.
Studija na juvenilnim miševima pokazala je da inhibicija serotoninskog
transportera sprječava stvaranje kosti. Ovaj nalaz podržavaju i klinički
nalazi. Reverzibilnost ovog efekta nije utvrđena.
Druga studija na juvenilnim miševima (tretirani od 4 do 21 dana)
pokazala je da inhibicija serotoninskog transportera ima dugotrajno
djelovanje na ponašanje miševa. Nema informacija da li je ovaj efekat
reverzibilan. Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni
- Povidon
- Magnezijum stearat
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Sastav obloge:
- Hipromeloza (E 464)
- Titanijum dioksid (E 171)
- Makrogol 400 (E 1521)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1035 – 6587
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine