Fluorouracil uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fluorouracil Accord, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: fluorouracil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila (u obliku
natrijumove soli formirane in situ).
Jedna bočica od 5 ml sadrži 250 mg fluorouracila
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
8.25 mg/ml (0.360 mmol/ml) natrijuma
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor sa pH rasponom od 8.6 do 9.4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Fluorouracil je indikovan za primjenu kod odraslih.
Fluorouracil je indikovan kod liječenja sljedećih malignih bolesti:
- u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma
- kao adjuvantna terapija kod carcinoma kolona i rektuma
- u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca
- u liječenju uznapredovalog karcinoma pankreasa
- u liječenju uznapredovalog ezofagealnog karcinoma
- u liječenju uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke
- kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim
invazivnim karcinom dojke
- u liječenju neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih
ćelija glave i vrata kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni
- u liječenju lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih
ćelija glave i vrata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
5 –fluorouracil treba davati samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara sa
velikim iskustvom kod citostatske terapije. Pacijenti se moraju pažljivo
i često pratiti tokom liječenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo
razmotriti pojedinačno za svakog pacijenta i prije svakog tretmana.
Način primjene
5-fluorouracil se može primijeniti intravenski kao bolus injekcija,
infuzija ili kontinuirana infuzija tokom nekoliko dana.
Ovo su opšti savjeti, molimo Vas pogledajte lokalne ili internacionalne
smjernice za novije (ažurirane) preporuke.
Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili
primjene lijeka i uputstvo za razrjeđivanje lijeka prije upotrebe,
pogledati odjeljak 6.6.
Intravenska primjena
Doza 5-fluorouracila i raspored tretmana zavise od izabranog režima
liječenja, indikacija, opšteg stanja i prethodne terapije pacijenta.
Režimi terapije se razlikuju u kombinaciji 5-fluorouracila sa drugim
citostatskim agensima ili kod istovremene upotrebe folinske kiseline.
Broj ciklusa treba da odredi ljekar koji vodi terapiju, u zavisnosti od
lokalnih protokola liječenja i smjernica, uzimajući u obzir efikasnost
terapije i podnošljivost kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Terapiju treba započeti u bolnici.
Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata koji imaju neko od
sljedećih stanja:
1. kaheksiju
2. veliku operaciju tokom zadnjih 30 dana
3. smanjenu funkciju kostne srži
4. smanjenu funkciju jetre ili bubrega.
Kod odraslih i starijih pacijenata koji primaju 5-fluorouracil, potrebno
je prije svake doze pratiti da li je došlo do pojave hematološke (broj
trombocita, leukocita i granulocita), gastrointerstinalne (stomatitis,
dijareja, krvarenja iz gastrointerstinalnog trakta) i neurološke
toksičnosti i, ako je neophodno, doza 5- fluorouracila, može biti
redukovana ili obustavljena.
Neophodnost prilagođavanja doze ili ukidanja lijeka zavisi od pojave
neželjenih efekata. Hematološka toksičnost, kao što su smanjenje broja
leukocita (< 3500/mm³) i/ili broja trombocita (< 10000 mm³) može
zahtijevati prekid terapije. U zavisnosti od kliničkog toka, klinički
ljekar mora da odluči o nastavku liječenja.
Kolorektalni kancer
5-fluorouracil se koristi u liječenju karcinoma kolona i rektuma u nizu
terapijskih režima. Poželjna je upotreba 5-fluorouracila zajedno sa
folinskom kiselinom. Obično se primjenjuje terapijski režim u kojem se
kombinovani 5- fluouracil i folinska kiselina primjenjuju sa drugim
hemoterapijskim ljekovima kao što je irinotekan (FOLFIRI i FLIRI),
oksaliplatin (FOLFOX) ili oba irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).
Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200-600 mg/m²
tjelesne površine. Takođe, doza varira u zavisnosti od toga da li se
primjenjuje kao intravenski bolus ili kao kontinuirana intravenska
infuzija.
Raspored doza takođe varira u zavisnosti od režima hemoterapije a doza
5-fluorouracila može se ponoviti nedjeljno, dvomjesečno ili mjesečno.
Broj ciklusa varira u zavisnosti od terapijskog režima i takođe zavisi i
od odluke ljekara koja se zasniva na efikasnosti terapije i
podnošljivosti lijeka.
Karcinom dojke
5-fluorouracil se najčešće koristi u režimima hemoterapije u kombinaciji
sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF), ili epirubicinom,
ciklofosfamidom (FEC) ili metotreksatom i leukovorinom
(MFL). Uobičajeni raspon doziranja je 500-600 mg/m² tjelesne površine
kao intravenski bolus i po potrebi se ponavlja se svake 3-4 nedjelje. U
adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, tretman se
obično odvija u 6 ciklusa.
Karcinom želuca i gastroezofagealnog spoja
Trenutno se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom
(epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil).
Preporučena dnevna doza 5-fluorouracila je 200 mg/m² tjelesne površine
kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 3 nedjelje. Preporučuje se 6
ciklusa, ali to zavisi od uspjeha terapije i podnošljivosti lijeka.
Ezofagealni karcinom
5-fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili
cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Dnevna
doza varira između 200 i 1000 mg/m² tjelesne površine kao kontinuirana
intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u
zavisnosti od režima. Kod karcinoma koji uključuju donji dio jednjaka,
obično se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom
(epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil). Preporučena doza
5-fluorouracila je 200mg/m² tjelesne površine dnevno, primijenjeno kao
kontinuirana intravenska injekcija, tokom 3 nedjelje i ponavlja se
ciklično.
U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa
radioterapijom, pogledati literaturu.
Kancer pankreasa
Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom
kiselinom ili gemcitabinom. Dnevna doza varira između 200-500mg/m²
tjelesne povšine, primijenjeno kao intravenska bolus injekcija ili
intravenska infuzija u zavisnosti od režima i ponavlja se ciklično.
Kancer glave i vrata
Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa cisplatinom
ili karboplatinom. Dnevna doza varira između 600-1200mg/m² tjelesne
površine, primijenjeno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom
nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.
U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u
kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega ili jetre
Savjetuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod djece zbog nedovoljno
podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doza.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedih u odjeljku 6.1.
Fluorouracil je kontraindikovan kod:
-ozbiljnih infekcija (npr.Herpes zoster, boginje)
-pacijenata koji su u lošem fizičkom stanju
-depresije kostne srži nakon radioterapije ili liječenja drugim
antineoplasticima
-liječenja nemalignih bolesti
-ozbiljnih oštećenja jetre
-fluorouracil (5-FU) se ne smije davati u kombinaciji sa brivudinom,
sorivudinom ili analozima. Brivudin, sorivudin i analozi su snažni
inhibitori enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) koji metaboliše
5-FU (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
-fluorouracil (5FU) se ne smije davati kod pacijenata koji su homozigoti
za dihidropiramidin dehidrogenaze (DPD).
-fluorouracil je strogo kontraindikovan kod trudnica i dojilja (vidjeti
odjeljak 4.6)
-kod pacijenata sa poznatim nedostatkom aktivnosti dihidropiramidin
dehidrogenaze (DPD) (vidjeti odjeljak 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se da se fluorouracil daje samo pod strogim nadzorom
kvalifikovanog ljekara koji je upoznat sa
upotrebom potentnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno praćenje
kliničkog, biohemijskog i hematološkog efekta tokom i nakon primjene.
Svi pacijenti moraju da budu primljeni na bolničko liječenje prije
započinjanja terapije.
Odgovarajuća terapija sa fluorouracilom obično je praćena pojavom
leukopenije, sa najnižom vrijednošću broja leukocita koja se javlja
obično između 7-og i 14-og dana prvog ciklusa liječenja, ali ponekad i
nakon 20 dana. Broj leukocita se obično normalizuje do 30-og dana
terapije. Preporučuje se svakodnevno praćenje broja trombocita i
leukocita, i ukoliko dođe do pada broja trombocita ispod 100000/mm³ ili
leukocita ispod 3500/mm³, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je ukupan
broj leukocita manji od 2000/mm³ i posebno ako se javlja
granulocitopenija, preporučuje se da se pacijent smjesti u izolaciju u
bolnici i da se primijene odgovarajuće mjere kako bi se spriječila
sistemska infekcija.
Liječenje fluorouracilom takođe treba prekinuti u slučaju pojave prvih
znakova ulceracije u ustima ili ako se jave gastrointestinalna neželjena
dejstva kao što su stomatitis, dijareja ili krvarenje iz
gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mjestu. Odnos
između efektivne i toksične doze je mali, zbog toga je gotovo nemoguć
terapijski odgovor bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga je
potrebno obratiti pažnju prilikom izbora pacijenata i prilagođavanja
doze. U slučaju ozbiljne toksičnosti, potrebno je prekinuti liječenje.
Kardiotoksičnost
Kardiotoksičnost je povezana sa primjenom fluoropirimidinske terapije i
uključuje pojavu infarkta miokarda, angine, aritmije, miokarditisa,
kariogenog šoka, iznenadne smrti i promjena u elektrokardiogramu
(uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ova
neželjena dejstva su mnogo češća kod pacijenata koji primaju
kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila, nego kod onih koji primaju bolus
injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti
faktor rizika za nastanak srčanih neželjenih reakcija. Posebnu pažnju,
dakle, treba obratiti na pacijente kod kojih se tokom terapijskih
ciklusa javi bol u grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija
srčane bolesti. Potrebno je redovno pratiti srčanu funkciju tokom
terapije fluorouracilom. U slučaju ozbiljne kardiotoksičnosti, potrebno
je prekinuti terapiju.
Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega, jetre ili žuticom.
Izolovani slučajevi angine, promjena na EKG-u i, rijetko, infarkt
miokarda prijavljeni su nakon primjene fluorouracila. Treba obratiti
pažnju na pacijente kod kojih se tokom terapijskih ciklusa javi bol u
grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija srčane bolesti.
Encefalopatija
Iz postmarketinških izvora, prijavljeni su slučajevi encefalopatija
(uključujući hiperamonemičnu encefalaopatiju, leukoencefalopatiju) koji
su povezani sa primjenom 5-fluorouracila. Znaci i simptomi
encefalopatija su izmijenjen mentalni status, konfuzija,
dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta razvije
bilo koji od ovih simptoma, potrebno je zaustaviti terapiju i odmah
ispitati nivo amonijaka u serumu. Ukoliko je povišen nivo amonijaka u
serumu, potrebno je započeti terapiju za snižavanje nivoa amonijaka.
Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa smanjenom funkcijom bubrega
i/ili jetre imaju povećan rizik od pojave hiperamonemije ili
hiperamonemične encefalopatije.
Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
U rijetkim slučajevima neočekivane, ozbiljne toksičnosti (stomatitis,
dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija, neurotoksičnost) povezane
sa primjenom 5-fluorouracila, vezuju se za nedostatak aktivnosti
dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
Kod pacijenata sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a,
enzima koji je uključen u proces razgradnje 5-fluoruracila, povećan je
rizik za pojavu ozbiljnih, po život opasnih ili neželjenih reakcija sa
smrtnim ishodom, izazvanih primjenom fluorouracila. Iako ne može biti
precizno definisano, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim
ili određenim kombinovanim heterozigotnim mutacijama na lokusu gena DPYD
(npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c1236GYA/HapB3 varijacije), koje
mogu izazvati djelimični ili potpuni izostatanak DPD enzimske aktivnosti
(što je utvrđeno laboratorijskim nalazima), imaju najveći rizik od
pojave po život opasne ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i kod ovih
pacijenata ne bi trebalo primjenjivati 5-fluorouracil (vidjeti odjeljak
4.3). Kod pacijenata sa potpunim nedostatkom DPD aktivnosti, nijedna
doza nije dokazano bezbjedna za primjenu.
Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama DPYD gena (uključujući
DPYD*2A, c1679A>T i c1236G>A/HapB3 varijante), pokazali su povećan rizik
od pojave ozbiljne toksičnosti kod terapije fluoropirimidinima.
Učestalost heterozigoze DPYD*2A genotipa na DPYD genu, kod pacijenata
bijele rase, je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3
varijacije i 0,07-0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih
alela, radi identifikacije pacijenata sa povećanim rizikom od pojave
ozbiljne toksičnosti.
Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti kod drugih populacija su
ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da i druge rijetke varijante
takođe mogu biti povezane za povećanim rizikom od pojave ozbiljne
toksičnosti.
Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD (kao oni sa heterozigotnom
mutacijom na DPYD genu) kod kojih se utvrdi da korist od upotrebe
5-fluoruracila prevazilazi rizike (uzimajući u obzir prikladnost
primjene alternativnog ne-fluoropirimidinskog terapijskog režima),
potrebno je liječiti sa posebnim oprezom i potrebno je sprovoditi
učestali nadzor sa prilagođavanjem doze u skladu sa stepenom
toksičnosti. Da bi se izbjegla ozbiljna toksičnost, može se razmotriti
smanjenje početne doze. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila
određena doza kod pacijenata sa parcijalnom DPD aktivnošću. Prijavljeno
je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do veće redukcije enzimske
aktivnosti u odnosu na druge varijante koje su pokazale veći rizik od
pojave neželjenih dejstava. Posljedice smanjenja doze na efikasnost su
trenutno neizvjesne. Stoga, u odsustvu ozbiljnih neželjenih dejstava,
doza se može povećavati uz pažljivo praćenje pacijenta.
Kod pacijenata kod kojih su rezulati nalaza gore pomenutih alela bili
negativni, i dalje postoji mogućnost od pojave ozbiljnih neželjenih
reakcija.
Kod pacijenata kod kojih nije prepoznat nedostatak DPD, a koji su
liječeni sa 5-fluorouracilom, kao i kod pacijenata kod kojih su analize
pokazale negativne rezultate na specifične DPD varijante, može se javiti
po život opasna toksičnost, koja se manifestuje kao akutno predoziranje
(vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti stepena 2-4,
liječenje se odmah mora prekinuti. Trajni prekid terapije se može
razmotriti na osnovu kliničke procjene, pojave, trajanja i ozbiljnosti
ispoljene toksičnosti.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u metabolizmu
5-fluorouracila. Prijavljeni su slučajevi povećane toksičnosti
fluorouracila kod pacijenata sa smanjenom aktivnošću/nedostatkom DPD:
ukoliko je primjenjivo, determinacija aktivnosti DPD enzima je
indikovana prije početka liječenja 5-fluoropirimidinima.
Analozi nukleozida, npr. brivudin i sorivudin, koji utiču na DPD
aktivnost, mogu da uzrokuju povećanu koncentraciju u plazmi i povećanu
toksičnost fluoropirimidina (vidjeti odjeljak 4.5). Iz tog razloga je
neophodno da prođu barem četiri nedjelje između uzimanja fluorouracila i
brivudina, sorivudina ili analoga. Ako dođe do slučajne primjene analoga
nukleozida kod pacijenata koji su pod terapijom fluorouracilom, potrebno
je sprovesti efikasne mjere u cilju smanjenja toksičnosti fluorouracila.
Preporučuje se hitna hospitalizacija. Treba početi sa svim mjerama da se
spriječe sistemska infekcija i dehidratacija.
Kod pacijenata koji primaju terapiju fluorouracila treba izbjegavati
vakcinaciju živom vakcinom zbog potencijano ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Treba izbjegavati kontakt sa osobama koje su skoro primile
vakcinu protiv polio virusa.
Ne preporučuje se produženo izlaganje sunčevoj svjetlosti zbog rizika od
fotosenzibilnosti.
Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili visoku dozu zračenja u
području karlice.
Kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline
Profil toksičnosti 5-fluorouracila može biti poboljšan ili promijenjen
primjenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije toksičnosti su
leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koje mogu biti dozno
zavisne.
Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza
5-fluorouracila mora biti smanjena u većoj mjeri u slučajevima
toksičnosti nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnosti koje su
primijećene kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom 5-fluorouracila
i folinske kiseline su kvalitativno slične onima koje su primijećene kod
pacijenata liječenih samo 5-fluorouracilom.
Gastrointestinalna toksičnost je češće primijećena i može biti teže ili
čak životno-ugrožavajuća (naročito stomatitis i dijareja). U teškim
slučajevima, treba prekinuti primjenu 5-fluorouracila i folinske
kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba
savjetovati da se odmah obrate ordinirajućem ljekaru ako se javi
stomatitis (blagi do umjereni ulkusi) i/ili dijareja (vodena stolica)
dva puta dnevno.
Posebnu pažnju treba obratiti kod liječenja starijih i slabih
pacijenata, jer kod njih može biti veći rizik od pojave teške
toksičnosti.
Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju koristiti efikasnu
kontracepciju tokom i do šest mjeseci nakon terapije.
Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil se moraju
podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućnosti porasta koncentracije
fenitoina u plazmi.
Natrijum:
Injekcija Fluorouracil BP sadrži 7.78 mmol (178.2 mg) natrijuma po
maksimalnoj dnevnoj dozi (600 mg/m²)
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na
dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bilo je slučajeva da različiti ljekovi biohemijski menjaju antitumorsku
efikasnost ili toksičnost fluorouracila. Tu najčešće spadaju
metotreksat, metronidazol, leukovorin interferon alfa i alopurinol.
Kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom može
doći do povećanja i efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena
dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje.
Životno-ugrožavajuće dijareje su primijećene pri primjeni 600 mg/m²
5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedjeljno) zajedno sa folinskom
kiselinom.
U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima, neophodno je
podešavanje doze. Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.
Treba izbjegavati primjenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer
može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.
Prijavljena je povećana incidencija cerebralnog infarkta kod pacijenata
sa orofaringealnim karcinomom koji su liječeni fluorouracilom i
cisplatinom.
Zabilježen je porast protrombinskog vremena i INR prilikom početnog
režima doziranja fluorouracila kod nekoliko pacijenata na stalnoj
terapiji varfarinom.
Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u
metabolizmu fluorouracila. Nukleozidni analozi kao što su brivudin i
sorivudin mogu izazvati nagli porast 5-fluorouracila ili drugih
fluoropirimidina u plazmi, što je praćeno toksičnim reakcijama. Iz tog
razloga je neophodno da prođu četiri nedjelje između uzimanja
fluorouracila i brivudina, sorivudina i drugih hemijski srodnih analoga.
Ukoliko je moguće, prije primjene 5-fluorouracila određuje se aktivnost
enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju
5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.
Kod istovremene primjene fenitoina i fluorouracila zabilježen je porast
koncentracije fenitoina u plazmi, što za posljedicu ima pojavu simptoma
intoksikacije fenitoinom.
5-fluorouracil poboljšava djelovanje drugih citostatika i terapiju
zračenjem (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, metotreksat i
5-fluorouracil, dodatno uvođenje tijazidnih diuretika rezultovalo je
izraženijim smanjenjem broja granulocita, u odnosu na pacijente koji
nijesu primali tijazide.
Hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti alkalnih fosfataza, transaminaza
ili bilirubina) je primijećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju
5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.
Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljeno je da kombinovana
terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom
povećava rizik od tromboembolijskih događaja.
Ozbiljno, potencijalno životno-ugrožavajuće zapaljenje sluzokože može se
javiti nakon istovremene primjene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske
kiseline.
Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod imunokompromitovanih
pacijenata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim,
prijavljena su oštećenja fetusa i spontani pobačaji pri primjeni lijeka.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju da
zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije
5-fluorouracilom i do 6 mjeseci nakon terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Ako se lijek koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna
dok je na terapiji lijekom, pacijentkinja treba da bude potpuno
informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko
savjetovanje.
Fluoruracil treba koristiti tokom trudnoće samo ako moguća korist
opravdava mogući rizik za fetus.
Plodnost
Muškarcima liječenim fluorouracilom se ne savjetuje potomstvo tokom i do
6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti odjeljak 4.4). Savjete o
čuvanju sperme treba zatražiti prije početka liječenja zbog mogućnosti
ireverzibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom fluorouracilom.
Dojenje
Budući da se ne zna da li se fluorouracil izlučuje u majčino mlijeko,
dojenje se mora prekinuti ako se majka
liječi fluorouracilom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i
povraćanje. Takođe, može izazvati poremećaje nervnog sistema i vizuelne
promjene koje mogu ometati sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sljedećoj konvenciji:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često
Febrilna neutropenija
Veoma često
Mijelosupresija (početak: 7-10 dana; najniža tačka: 9-14 dana; oporavak:
21-28 dana), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija,
agranulocitoza, anemija, pancitopenija.
Poremećaji imunog sistema
Veoma često
Bronhospazam, imunosupresija sa povećanim rizikom od infekcija
Rijetko
Generalizovane alergijske reakcije, anafilaksa, anafilaktički šok.
Infekcije i infestacije
Veoma često
Infekcije.
Endokrinološki poremećaji
Rijetko
Povišen nivo T4 (ukupan tiroksin), povišen nivo T3 (ukupan
trijod-tironin).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često
Hiperurikemija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno
Euforija
Rijetko
Reverzibilno konfuzno stanje
Veoma rijetko
Dezorijentisanost.
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno
Nistagmus, glavobolja., vrtoglavica, simptomi Parkinsonove bolesti,
piramidalni znaci, euforija, pospanost
Veoma rijetko
Simptomi leukoencefalopatije uključujući ataksiju, akutni moždani
sindrom, dizartriju, konfuziju, dezorijentaciju, mijasteniju, afaziju,
konvulziju ili komu, otkazivanje bubrega
Nepoznato
Periferna neuropatija, hiperamonemična encefalopatija.
Poremećaji oka
Sistemska primjena fluorouracila povezana je sa pojavom okularne
toksičnosti.
Povremeno
Prekomjerna lakrimacija, zamućenje vida, poremećaj očnih pokreta,
optički neuritis, diplopija, smanjenje oštrine vida, fotofobija,
konjuktivitis, blefaritis, ektropija, dakriostenoza.
Kardiološki poremećaji
Veoma često
Ishemijske EKG abnormalnosti
Često
Bol u grudima koji liči na anginozni bol
Povremeno
Aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, miokarditis, srčana
insuficijencija, dilatativna kardiomiopatija, kardiogeni šok
Veoma rijetko
Srčani zastoj, iznenadna srčana smrt
Kardiotoksični neželjeni događaji se uglavnom javljaju tokom ili unutar
nekoliko sati od prvog ciklusa liječenja. Postoji povećan rizik od
kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim
oboljenjem ili kardiomiopatijom.
Nepoznato
Tahikardija, gubitak daha, perikarditis.
Vaskularni poremećaji
Rijetko
Cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaud-ov sindrom,
tromboembolija, tromboflebitis
Povremeno
Hipotenzija.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Veoma često
Gastrointestinalni neželjeni događaji su veoma česti i mogu biti
životno-ugrožavajući. Mukozitis (stomatitis, ezofagitis, faringitis,
proktitis), anoreksija, vodena dijareja, mučnina, povraćanje.
Povremeno
Dehidratacija, sepsa, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje (može
rezultovati prekidom terapije), kraste.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno
Oštećenje ćelija jetre.
Veoma rijetko
Nekroza jetre (slučajevi sa fatalnim ishodom), bilijarna skleroza,
holecistitis.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često
U značajnom broju slučajeva javlja se alopecija, posebno kod žena, ali
je reverzibilna.
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo) je
prijavljen kod produžene primjene i kontinuirane infuzije visoke doze
5-fluorouracila. Sindrom počinje sa dizestezijom dlanova i tabana koja
progredira do bola i osjetljivosti. Ovo je povezano sa simetričnim
otokom i eritemom šaka i stopala.
Povremeno
Dermatitis, promjene na koži (npr. suva koža, erozije/fisure, eritem,
pruritusni makulopapulozni osip), egzantem, urtikarija, fotoosetljivost,
hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u
blizini vena. Promjene na noktima (difuzna površinska plava
pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol i zadebljanje
nokatnog ležišta, paronihija) i oniholiza.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke
Rijetko
Spermatogeneza i poremećaj ovulacije.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često
Odloženo zarastanje rana, epistaksa, malaksalost, slabost, umor
Nepoznato
Groznica, diskoloracija vena proksimalno od mjesta primjene injekcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja slični su neželjenim reakcijama, ali su
često izraženiji. Mogu se pojaviti sljedeće neželjene reakcije: mučnina,
povraćanje, dijareja, gastrointerstinalne ulceracije i krvarenje,
depresija kostne srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju,
agranulocitozu).
Terapija obuhvata prekid primjene fluorouracila i primjenu suportivnih
mjera (vidjeti odjeljak 4.4).
Najmanje četiri nedjelje je potrebno pratiti hematološke parametre
pacijenata koji su bili izloženi prekomjernim dozama fluorouracila.
Ukoliko se jave abnormalnosti, potrebno je primijentiti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Antimetaboliti, analozi
pirimidina
ATC kod: L01BC02
Mehanizam djelovanja
Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline.
Lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u
aktivan dezoksinukleotid, interferira sa sintezom DNK blokirajući
konverziju dezoksiuridilske kiseline u timidinsku kiselinu, pomoću
enzima timidilat sintetaze. Fluororuacil interferira i sa
sintezom RNK.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, fluorouracil se distribuira kroz tjelesne
tečnosti i nestaje iz krvi u roku od 3 sata. Fluorouracil se konvertuje
u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tkiva koja se intenzivno dijele i
tumori.
Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.
Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme eliminacije, iznosi
oko 16 minuta i dozno je zavisno. Nakon jedne intravenske doze
fluorouracila, približno 15% doze se u nepromijenjenom obliku izluči
urinom u roku od 6h; od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se
uglavnom metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, uobičajenim putevima
za uracil. Oštećenje jetre može usporiti metabolizam fluorouracila i to
može zahtijevati prilagođavaje doze.
5-fluorouracil se katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza
(DPD) u mnogo manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2).
Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten čime se dobija
5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno,
beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfafluoro-beta-alanin (FBAL) koji
se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu.
Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke informacije nijesu bile uključene zbog toga što je toksični
profil fluorouracila utvrđen nakon
višegodišnje kliničke primjene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Fluorouracil je inkompatibilan sa folinskom kiselinom, karboplatinom,
cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom,
filgrastimom, galijum nitratom, metotreksatom, metokloparamidom,
morfinom, ondansetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i ostalim
antraciklinima.
Pripremljeni rastvori su bazni i preporuka je da treba izbjegavati
miješanje sa kiselim ljekovima.
U nedostatku studija kompatibilnosti, proizvod se ne smije miješati sa
drugim proizvodima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
2 godine
Bočica nakon otvaranja:
Upotrijebiti odmah nakon otvaranja.
Rok upotrebe nakon rastvaranja
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25 °C sa 5%-tnim
rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida ili vodom za
injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.
U mikrobiološkom pogledu, lijek bi trebalo primijeniti odmah. Ukoliko se
ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 časa na
temperaturi 2-8°C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25˚C. Lijek ne čuvati u frižideru niti
zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.
pH fluorouracila je 8,9 a maksimalna stabilnost lijeka je u opsegu
8,6-9,4
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Ukoliko usljed izlaganja niskim temperaturama dođe do formiranja taloga,
talog rastvoriti zagrijavanjem na temperaturi do 60°C uz snažno
mućkanje, a zatim ohladiti do tjelene temperature prije primjene.
Proizvod treba odbaciti ukoliko dođe do pojave braon ili tamno žute boje
u rastvoru.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od 5 ml.
Bočice su od stakla (tip I), sa gumenim čepom.
U pakovanju se nalazi jedna bočica od 5ml.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Fluorouracil bi trebalo da se priprema i primjenjuje isključivo u
prisustvu kvalifikovanog ljekara koji ima iskustvo u primjeni
hemioterapijskih antikancerogenih ljekova.
Takođe, pripremu lijeka bi trebalo da izvodi profesionalac, osoba
obučena za sigurnu upotrebu citostatika.
Pripremanje rastvora za primjenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori
ili u posebno izdvojenoj prostoriji za
tu svrhu.
U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice,
zaštitu za oči, jednokratne uniforme i
da ukloni prosut materijal nekim upijajućim materijalom koji se čuva u
prostoru određenom za te svrhe. Zatim, taj dio treba očistiti i sav
kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante i
zapečatiti za insineraciju.
Kontaminacija
Fluorouracil je iritans. Treba izbjegavati kontakt sa kožom ili mukoznim
membranama.
U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno
isprati sa većom količinom vode ili
fiziološkog rastvora.
Lakša oštećenja kože se mogu tretirati kremom sa 1% hidrokortizona.
Neophodno je potražiti medicinski savjet ukoliko je došlo do oštećenja
očiju ili ukoliko je došlo do
inhalacije ili ingestije preparata.
Prva pomoć
Kontakt sa očima: Odmah isprati sa vodom i potražiti medicinski savjet.
Kontakt sa kožom: Temeljno oprati vodom i sapunom i ukloniti
kontaminiranu odjeću.
Inhalacija, ingestija: Zatražiti medicinsku pomoć.
Preporuke za bezbjedno rukovanje:
-Hemioterapijske ljekove isključivo treba da priprema profesionalac
obučen za sigurnu primjenu ovih
ljekova.
-Operacije kao što su rekonstitucija praškova i njihov transfer u
špriceve treba vršiti samo u za to namijenjenim prostorijama
-Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno
upotrebom odgovarajuće odjeće, dva para rukavica, od kojih je jedan od
lateksa, jedan od PVC-a, (lateks se nose ispod PVC), na taj način se
pokrivaju razlike u propustljivosti za različite antineoplastike, i
zaštita za oči.
-Za vrijeme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim
ljekovima.
-Prije početka primjene, provjeriti lokalne smjernice
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
Rastvarači
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25°C sa 5%
rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili vodom za
injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.
Sa mikrobiološke tačke gledište, lijek bi trebalo primijeniti odmah.
Ukoliko se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
su odgovornost korisnika.
Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe.
Ostatak rastvora ne treba koristiti kao višedozni preparat.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fluorouracil Accord, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, bočica,
staklena, 1x5 ml: 2030/20/202 - 6253
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fluorouracil Accord, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, bočica,
staklena, 1x5 ml: 14.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fluorouracil Accord, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: fluorouracil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila (u obliku
natrijumove soli formirane in situ).
Jedna bočica od 5 ml sadrži 250 mg fluorouracila
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
8.25 mg/ml (0.360 mmol/ml) natrijuma
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor sa pH rasponom od 8.6 do 9.4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Fluorouracil je indikovan za primjenu kod odraslih.
Fluorouracil je indikovan kod liječenja sljedećih malignih bolesti:
- u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma
- kao adjuvantna terapija kod carcinoma kolona i rektuma
- u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca
- u liječenju uznapredovalog karcinoma pankreasa
- u liječenju uznapredovalog ezofagealnog karcinoma
- u liječenju uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke
- kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim
invazivnim karcinom dojke
- u liječenju neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih
ćelija glave i vrata kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni
- u liječenju lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih
ćelija glave i vrata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
5 –fluorouracil treba davati samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara sa
velikim iskustvom kod citostatske terapije. Pacijenti se moraju pažljivo
i često pratiti tokom liječenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo
razmotriti pojedinačno za svakog pacijenta i prije svakog tretmana.
Način primjene
5-fluorouracil se može primijeniti intravenski kao bolus injekcija,
infuzija ili kontinuirana infuzija tokom nekoliko dana.
Ovo su opšti savjeti, molimo Vas pogledajte lokalne ili internacionalne
smjernice za novije (ažurirane) preporuke.
Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili
primjene lijeka i uputstvo za razrjeđivanje lijeka prije upotrebe,
pogledati odjeljak 6.6.
Intravenska primjena
Doza 5-fluorouracila i raspored tretmana zavise od izabranog režima
liječenja, indikacija, opšteg stanja i prethodne terapije pacijenta.
Režimi terapije se razlikuju u kombinaciji 5-fluorouracila sa drugim
citostatskim agensima ili kod istovremene upotrebe folinske kiseline.
Broj ciklusa treba da odredi ljekar koji vodi terapiju, u zavisnosti od
lokalnih protokola liječenja i smjernica, uzimajući u obzir efikasnost
terapije i podnošljivost kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Terapiju treba započeti u bolnici.
Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata koji imaju neko od
sljedećih stanja:
1. kaheksiju
2. veliku operaciju tokom zadnjih 30 dana
3. smanjenu funkciju kostne srži
4. smanjenu funkciju jetre ili bubrega.
Kod odraslih i starijih pacijenata koji primaju 5-fluorouracil, potrebno
je prije svake doze pratiti da li je došlo do pojave hematološke (broj
trombocita, leukocita i granulocita), gastrointerstinalne (stomatitis,
dijareja, krvarenja iz gastrointerstinalnog trakta) i neurološke
toksičnosti i, ako je neophodno, doza 5- fluorouracila, može biti
redukovana ili obustavljena.
Neophodnost prilagođavanja doze ili ukidanja lijeka zavisi od pojave
neželjenih efekata. Hematološka toksičnost, kao što su smanjenje broja
leukocita (< 3500/mm³) i/ili broja trombocita (< 10000 mm³) može
zahtijevati prekid terapije. U zavisnosti od kliničkog toka, klinički
ljekar mora da odluči o nastavku liječenja.
Kolorektalni kancer
5-fluorouracil se koristi u liječenju karcinoma kolona i rektuma u nizu
terapijskih režima. Poželjna je upotreba 5-fluorouracila zajedno sa
folinskom kiselinom. Obično se primjenjuje terapijski režim u kojem se
kombinovani 5- fluouracil i folinska kiselina primjenjuju sa drugim
hemoterapijskim ljekovima kao što je irinotekan (FOLFIRI i FLIRI),
oksaliplatin (FOLFOX) ili oba irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).
Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200-600 mg/m²
tjelesne površine. Takođe, doza varira u zavisnosti od toga da li se
primjenjuje kao intravenski bolus ili kao kontinuirana intravenska
infuzija.
Raspored doza takođe varira u zavisnosti od režima hemoterapije a doza
5-fluorouracila može se ponoviti nedjeljno, dvomjesečno ili mjesečno.
Broj ciklusa varira u zavisnosti od terapijskog režima i takođe zavisi i
od odluke ljekara koja se zasniva na efikasnosti terapije i
podnošljivosti lijeka.
Karcinom dojke
5-fluorouracil se najčešće koristi u režimima hemoterapije u kombinaciji
sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF), ili epirubicinom,
ciklofosfamidom (FEC) ili metotreksatom i leukovorinom
(MFL). Uobičajeni raspon doziranja je 500-600 mg/m² tjelesne površine
kao intravenski bolus i po potrebi se ponavlja se svake 3-4 nedjelje. U
adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, tretman se
obično odvija u 6 ciklusa.
Karcinom želuca i gastroezofagealnog spoja
Trenutno se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom
(epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil).
Preporučena dnevna doza 5-fluorouracila je 200 mg/m² tjelesne površine
kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 3 nedjelje. Preporučuje se 6
ciklusa, ali to zavisi od uspjeha terapije i podnošljivosti lijeka.
Ezofagealni karcinom
5-fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili
cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Dnevna
doza varira između 200 i 1000 mg/m² tjelesne površine kao kontinuirana
intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u
zavisnosti od režima. Kod karcinoma koji uključuju donji dio jednjaka,
obično se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom
(epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil). Preporučena doza
5-fluorouracila je 200mg/m² tjelesne površine dnevno, primijenjeno kao
kontinuirana intravenska injekcija, tokom 3 nedjelje i ponavlja se
ciklično.
U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa
radioterapijom, pogledati literaturu.
Kancer pankreasa
Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom
kiselinom ili gemcitabinom. Dnevna doza varira između 200-500mg/m²
tjelesne povšine, primijenjeno kao intravenska bolus injekcija ili
intravenska infuzija u zavisnosti od režima i ponavlja se ciklično.
Kancer glave i vrata
Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa cisplatinom
ili karboplatinom. Dnevna doza varira između 600-1200mg/m² tjelesne
površine, primijenjeno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom
nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.
U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u
kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega ili jetre
Savjetuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod djece zbog nedovoljno
podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doza.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedih u odjeljku 6.1.
Fluorouracil je kontraindikovan kod:
-ozbiljnih infekcija (npr.Herpes zoster, boginje)
-pacijenata koji su u lošem fizičkom stanju
-depresije kostne srži nakon radioterapije ili liječenja drugim
antineoplasticima
-liječenja nemalignih bolesti
-ozbiljnih oštećenja jetre
-fluorouracil (5-FU) se ne smije davati u kombinaciji sa brivudinom,
sorivudinom ili analozima. Brivudin, sorivudin i analozi su snažni
inhibitori enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) koji metaboliše
5-FU (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
-fluorouracil (5FU) se ne smije davati kod pacijenata koji su homozigoti
za dihidropiramidin dehidrogenaze (DPD).
-fluorouracil je strogo kontraindikovan kod trudnica i dojilja (vidjeti
odjeljak 4.6)
-kod pacijenata sa poznatim nedostatkom aktivnosti dihidropiramidin
dehidrogenaze (DPD) (vidjeti odjeljak 4.4)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se da se fluorouracil daje samo pod strogim nadzorom
kvalifikovanog ljekara koji je upoznat sa
upotrebom potentnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno praćenje
kliničkog, biohemijskog i hematološkog efekta tokom i nakon primjene.
Svi pacijenti moraju da budu primljeni na bolničko liječenje prije
započinjanja terapije.
Odgovarajuća terapija sa fluorouracilom obično je praćena pojavom
leukopenije, sa najnižom vrijednošću broja leukocita koja se javlja
obično između 7-og i 14-og dana prvog ciklusa liječenja, ali ponekad i
nakon 20 dana. Broj leukocita se obično normalizuje do 30-og dana
terapije. Preporučuje se svakodnevno praćenje broja trombocita i
leukocita, i ukoliko dođe do pada broja trombocita ispod 100000/mm³ ili
leukocita ispod 3500/mm³, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je ukupan
broj leukocita manji od 2000/mm³ i posebno ako se javlja
granulocitopenija, preporučuje se da se pacijent smjesti u izolaciju u
bolnici i da se primijene odgovarajuće mjere kako bi se spriječila
sistemska infekcija.
Liječenje fluorouracilom takođe treba prekinuti u slučaju pojave prvih
znakova ulceracije u ustima ili ako se jave gastrointestinalna neželjena
dejstva kao što su stomatitis, dijareja ili krvarenje iz
gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mjestu. Odnos
između efektivne i toksične doze je mali, zbog toga je gotovo nemoguć
terapijski odgovor bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga je
potrebno obratiti pažnju prilikom izbora pacijenata i prilagođavanja
doze. U slučaju ozbiljne toksičnosti, potrebno je prekinuti liječenje.
Kardiotoksičnost
Kardiotoksičnost je povezana sa primjenom fluoropirimidinske terapije i
uključuje pojavu infarkta miokarda, angine, aritmije, miokarditisa,
kariogenog šoka, iznenadne smrti i promjena u elektrokardiogramu
(uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ova
neželjena dejstva su mnogo češća kod pacijenata koji primaju
kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila, nego kod onih koji primaju bolus
injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti
faktor rizika za nastanak srčanih neželjenih reakcija. Posebnu pažnju,
dakle, treba obratiti na pacijente kod kojih se tokom terapijskih
ciklusa javi bol u grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija
srčane bolesti. Potrebno je redovno pratiti srčanu funkciju tokom
terapije fluorouracilom. U slučaju ozbiljne kardiotoksičnosti, potrebno
je prekinuti terapiju.
Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega, jetre ili žuticom.
Izolovani slučajevi angine, promjena na EKG-u i, rijetko, infarkt
miokarda prijavljeni su nakon primjene fluorouracila. Treba obratiti
pažnju na pacijente kod kojih se tokom terapijskih ciklusa javi bol u
grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija srčane bolesti.
Encefalopatija
Iz postmarketinških izvora, prijavljeni su slučajevi encefalopatija
(uključujući hiperamonemičnu encefalaopatiju, leukoencefalopatiju) koji
su povezani sa primjenom 5-fluorouracila. Znaci i simptomi
encefalopatija su izmijenjen mentalni status, konfuzija,
dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta razvije
bilo koji od ovih simptoma, potrebno je zaustaviti terapiju i odmah
ispitati nivo amonijaka u serumu. Ukoliko je povišen nivo amonijaka u
serumu, potrebno je započeti terapiju za snižavanje nivoa amonijaka.
Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa smanjenom funkcijom bubrega
i/ili jetre imaju povećan rizik od pojave hiperamonemije ili
hiperamonemične encefalopatije.
Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
U rijetkim slučajevima neočekivane, ozbiljne toksičnosti (stomatitis,
dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija, neurotoksičnost) povezane
sa primjenom 5-fluorouracila, vezuju se za nedostatak aktivnosti
dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
Kod pacijenata sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a,
enzima koji je uključen u proces razgradnje 5-fluoruracila, povećan je
rizik za pojavu ozbiljnih, po život opasnih ili neželjenih reakcija sa
smrtnim ishodom, izazvanih primjenom fluorouracila. Iako ne može biti
precizno definisano, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim
ili određenim kombinovanim heterozigotnim mutacijama na lokusu gena DPYD
(npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c1236GYA/HapB3 varijacije), koje
mogu izazvati djelimični ili potpuni izostatanak DPD enzimske aktivnosti
(što je utvrđeno laboratorijskim nalazima), imaju najveći rizik od
pojave po život opasne ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i kod ovih
pacijenata ne bi trebalo primjenjivati 5-fluorouracil (vidjeti odjeljak
4.3). Kod pacijenata sa potpunim nedostatkom DPD aktivnosti, nijedna
doza nije dokazano bezbjedna za primjenu.
Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama DPYD gena (uključujući
DPYD*2A, c1679A>T i c1236G>A/HapB3 varijante), pokazali su povećan rizik
od pojave ozbiljne toksičnosti kod terapije fluoropirimidinima.
Učestalost heterozigoze DPYD*2A genotipa na DPYD genu, kod pacijenata
bijele rase, je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3
varijacije i 0,07-0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih
alela, radi identifikacije pacijenata sa povećanim rizikom od pojave
ozbiljne toksičnosti.
Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti kod drugih populacija su
ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da i druge rijetke varijante
takođe mogu biti povezane za povećanim rizikom od pojave ozbiljne
toksičnosti.
Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD (kao oni sa heterozigotnom
mutacijom na DPYD genu) kod kojih se utvrdi da korist od upotrebe
5-fluoruracila prevazilazi rizike (uzimajući u obzir prikladnost
primjene alternativnog ne-fluoropirimidinskog terapijskog režima),
potrebno je liječiti sa posebnim oprezom i potrebno je sprovoditi
učestali nadzor sa prilagođavanjem doze u skladu sa stepenom
toksičnosti. Da bi se izbjegla ozbiljna toksičnost, može se razmotriti
smanjenje početne doze. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila
određena doza kod pacijenata sa parcijalnom DPD aktivnošću. Prijavljeno
je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do veće redukcije enzimske
aktivnosti u odnosu na druge varijante koje su pokazale veći rizik od
pojave neželjenih dejstava. Posljedice smanjenja doze na efikasnost su
trenutno neizvjesne. Stoga, u odsustvu ozbiljnih neželjenih dejstava,
doza se može povećavati uz pažljivo praćenje pacijenta.
Kod pacijenata kod kojih su rezulati nalaza gore pomenutih alela bili
negativni, i dalje postoji mogućnost od pojave ozbiljnih neželjenih
reakcija.
Kod pacijenata kod kojih nije prepoznat nedostatak DPD, a koji su
liječeni sa 5-fluorouracilom, kao i kod pacijenata kod kojih su analize
pokazale negativne rezultate na specifične DPD varijante, može se javiti
po život opasna toksičnost, koja se manifestuje kao akutno predoziranje
(vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti stepena 2-4,
liječenje se odmah mora prekinuti. Trajni prekid terapije se može
razmotriti na osnovu kliničke procjene, pojave, trajanja i ozbiljnosti
ispoljene toksičnosti.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u metabolizmu
5-fluorouracila. Prijavljeni su slučajevi povećane toksičnosti
fluorouracila kod pacijenata sa smanjenom aktivnošću/nedostatkom DPD:
ukoliko je primjenjivo, determinacija aktivnosti DPD enzima je
indikovana prije početka liječenja 5-fluoropirimidinima.
Analozi nukleozida, npr. brivudin i sorivudin, koji utiču na DPD
aktivnost, mogu da uzrokuju povećanu koncentraciju u plazmi i povećanu
toksičnost fluoropirimidina (vidjeti odjeljak 4.5). Iz tog razloga je
neophodno da prođu barem četiri nedjelje između uzimanja fluorouracila i
brivudina, sorivudina ili analoga. Ako dođe do slučajne primjene analoga
nukleozida kod pacijenata koji su pod terapijom fluorouracilom, potrebno
je sprovesti efikasne mjere u cilju smanjenja toksičnosti fluorouracila.
Preporučuje se hitna hospitalizacija. Treba početi sa svim mjerama da se
spriječe sistemska infekcija i dehidratacija.
Kod pacijenata koji primaju terapiju fluorouracila treba izbjegavati
vakcinaciju živom vakcinom zbog potencijano ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Treba izbjegavati kontakt sa osobama koje su skoro primile
vakcinu protiv polio virusa.
Ne preporučuje se produženo izlaganje sunčevoj svjetlosti zbog rizika od
fotosenzibilnosti.
Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili visoku dozu zračenja u
području karlice.
Kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline
Profil toksičnosti 5-fluorouracila može biti poboljšan ili promijenjen
primjenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije toksičnosti su
leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koje mogu biti dozno
zavisne.
Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza
5-fluorouracila mora biti smanjena u većoj mjeri u slučajevima
toksičnosti nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnosti koje su
primijećene kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom 5-fluorouracila
i folinske kiseline su kvalitativno slične onima koje su primijećene kod
pacijenata liječenih samo 5-fluorouracilom.
Gastrointestinalna toksičnost je češće primijećena i može biti teže ili
čak životno-ugrožavajuća (naročito stomatitis i dijareja). U teškim
slučajevima, treba prekinuti primjenu 5-fluorouracila i folinske
kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba
savjetovati da se odmah obrate ordinirajućem ljekaru ako se javi
stomatitis (blagi do umjereni ulkusi) i/ili dijareja (vodena stolica)
dva puta dnevno.
Posebnu pažnju treba obratiti kod liječenja starijih i slabih
pacijenata, jer kod njih može biti veći rizik od pojave teške
toksičnosti.
Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju koristiti efikasnu
kontracepciju tokom i do šest mjeseci nakon terapije.
Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil se moraju
podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućnosti porasta koncentracije
fenitoina u plazmi.
Natrijum:
Injekcija Fluorouracil BP sadrži 7.78 mmol (178.2 mg) natrijuma po
maksimalnoj dnevnoj dozi (600 mg/m²)
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na
dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bilo je slučajeva da različiti ljekovi biohemijski menjaju antitumorsku
efikasnost ili toksičnost fluorouracila. Tu najčešće spadaju
metotreksat, metronidazol, leukovorin interferon alfa i alopurinol.
Kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom može
doći do povećanja i efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena
dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje.
Životno-ugrožavajuće dijareje su primijećene pri primjeni 600 mg/m²
5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedjeljno) zajedno sa folinskom
kiselinom.
U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima, neophodno je
podešavanje doze. Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.
Treba izbjegavati primjenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer
može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.
Prijavljena je povećana incidencija cerebralnog infarkta kod pacijenata
sa orofaringealnim karcinomom koji su liječeni fluorouracilom i
cisplatinom.
Zabilježen je porast protrombinskog vremena i INR prilikom početnog
režima doziranja fluorouracila kod nekoliko pacijenata na stalnoj
terapiji varfarinom.
Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u
metabolizmu fluorouracila. Nukleozidni analozi kao što su brivudin i
sorivudin mogu izazvati nagli porast 5-fluorouracila ili drugih
fluoropirimidina u plazmi, što je praćeno toksičnim reakcijama. Iz tog
razloga je neophodno da prođu četiri nedjelje između uzimanja
fluorouracila i brivudina, sorivudina i drugih hemijski srodnih analoga.
Ukoliko je moguće, prije primjene 5-fluorouracila određuje se aktivnost
enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju
5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.
Kod istovremene primjene fenitoina i fluorouracila zabilježen je porast
koncentracije fenitoina u plazmi, što za posljedicu ima pojavu simptoma
intoksikacije fenitoinom.
5-fluorouracil poboljšava djelovanje drugih citostatika i terapiju
zračenjem (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, metotreksat i
5-fluorouracil, dodatno uvođenje tijazidnih diuretika rezultovalo je
izraženijim smanjenjem broja granulocita, u odnosu na pacijente koji
nijesu primali tijazide.
Hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti alkalnih fosfataza, transaminaza
ili bilirubina) je primijećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju
5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.
Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljeno je da kombinovana
terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom
povećava rizik od tromboembolijskih događaja.
Ozbiljno, potencijalno životno-ugrožavajuće zapaljenje sluzokože može se
javiti nakon istovremene primjene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske
kiseline.
Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod imunokompromitovanih
pacijenata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim,
prijavljena su oštećenja fetusa i spontani pobačaji pri primjeni lijeka.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju da
zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije
5-fluorouracilom i do 6 mjeseci nakon terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Ako se lijek koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna
dok je na terapiji lijekom, pacijentkinja treba da bude potpuno
informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko
savjetovanje.
Fluoruracil treba koristiti tokom trudnoće samo ako moguća korist
opravdava mogući rizik za fetus.
Plodnost
Muškarcima liječenim fluorouracilom se ne savjetuje potomstvo tokom i do
6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti odjeljak 4.4). Savjete o
čuvanju sperme treba zatražiti prije početka liječenja zbog mogućnosti
ireverzibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom fluorouracilom.
Dojenje
Budući da se ne zna da li se fluorouracil izlučuje u majčino mlijeko,
dojenje se mora prekinuti ako se majka
liječi fluorouracilom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i
povraćanje. Takođe, može izazvati poremećaje nervnog sistema i vizuelne
promjene koje mogu ometati sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sljedećoj konvenciji:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često
Febrilna neutropenija
Veoma često
Mijelosupresija (početak: 7-10 dana; najniža tačka: 9-14 dana; oporavak:
21-28 dana), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija,
agranulocitoza, anemija, pancitopenija.
Poremećaji imunog sistema
Veoma često
Bronhospazam, imunosupresija sa povećanim rizikom od infekcija
Rijetko
Generalizovane alergijske reakcije, anafilaksa, anafilaktički šok.
Infekcije i infestacije
Veoma često
Infekcije.
Endokrinološki poremećaji
Rijetko
Povišen nivo T4 (ukupan tiroksin), povišen nivo T3 (ukupan
trijod-tironin).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često
Hiperurikemija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno
Euforija
Rijetko
Reverzibilno konfuzno stanje
Veoma rijetko
Dezorijentisanost.
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno
Nistagmus, glavobolja., vrtoglavica, simptomi Parkinsonove bolesti,
piramidalni znaci, euforija, pospanost
Veoma rijetko
Simptomi leukoencefalopatije uključujući ataksiju, akutni moždani
sindrom, dizartriju, konfuziju, dezorijentaciju, mijasteniju, afaziju,
konvulziju ili komu, otkazivanje bubrega
Nepoznato
Periferna neuropatija, hiperamonemična encefalopatija.
Poremećaji oka
Sistemska primjena fluorouracila povezana je sa pojavom okularne
toksičnosti.
Povremeno
Prekomjerna lakrimacija, zamućenje vida, poremećaj očnih pokreta,
optički neuritis, diplopija, smanjenje oštrine vida, fotofobija,
konjuktivitis, blefaritis, ektropija, dakriostenoza.
Kardiološki poremećaji
Veoma često
Ishemijske EKG abnormalnosti
Često
Bol u grudima koji liči na anginozni bol
Povremeno
Aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, miokarditis, srčana
insuficijencija, dilatativna kardiomiopatija, kardiogeni šok
Veoma rijetko
Srčani zastoj, iznenadna srčana smrt
Kardiotoksični neželjeni događaji se uglavnom javljaju tokom ili unutar
nekoliko sati od prvog ciklusa liječenja. Postoji povećan rizik od
kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim
oboljenjem ili kardiomiopatijom.
Nepoznato
Tahikardija, gubitak daha, perikarditis.
Vaskularni poremećaji
Rijetko
Cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaud-ov sindrom,
tromboembolija, tromboflebitis
Povremeno
Hipotenzija.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Veoma često
Gastrointestinalni neželjeni događaji su veoma česti i mogu biti
životno-ugrožavajući. Mukozitis (stomatitis, ezofagitis, faringitis,
proktitis), anoreksija, vodena dijareja, mučnina, povraćanje.
Povremeno
Dehidratacija, sepsa, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje (može
rezultovati prekidom terapije), kraste.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno
Oštećenje ćelija jetre.
Veoma rijetko
Nekroza jetre (slučajevi sa fatalnim ishodom), bilijarna skleroza,
holecistitis.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često
U značajnom broju slučajeva javlja se alopecija, posebno kod žena, ali
je reverzibilna.
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo) je
prijavljen kod produžene primjene i kontinuirane infuzije visoke doze
5-fluorouracila. Sindrom počinje sa dizestezijom dlanova i tabana koja
progredira do bola i osjetljivosti. Ovo je povezano sa simetričnim
otokom i eritemom šaka i stopala.
Povremeno
Dermatitis, promjene na koži (npr. suva koža, erozije/fisure, eritem,
pruritusni makulopapulozni osip), egzantem, urtikarija, fotoosetljivost,
hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u
blizini vena. Promjene na noktima (difuzna površinska plava
pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol i zadebljanje
nokatnog ležišta, paronihija) i oniholiza.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke
Rijetko
Spermatogeneza i poremećaj ovulacije.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često
Odloženo zarastanje rana, epistaksa, malaksalost, slabost, umor
Nepoznato
Groznica, diskoloracija vena proksimalno od mjesta primjene injekcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja slični su neželjenim reakcijama, ali su
često izraženiji. Mogu se pojaviti sljedeće neželjene reakcije: mučnina,
povraćanje, dijareja, gastrointerstinalne ulceracije i krvarenje,
depresija kostne srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju,
agranulocitozu).
Terapija obuhvata prekid primjene fluorouracila i primjenu suportivnih
mjera (vidjeti odjeljak 4.4).
Najmanje četiri nedjelje je potrebno pratiti hematološke parametre
pacijenata koji su bili izloženi prekomjernim dozama fluorouracila.
Ukoliko se jave abnormalnosti, potrebno je primijentiti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Antimetaboliti, analozi
pirimidina
ATC kod: L01BC02
Mehanizam djelovanja
Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline.
Lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u
aktivan dezoksinukleotid, interferira sa sintezom DNK blokirajući
konverziju dezoksiuridilske kiseline u timidinsku kiselinu, pomoću
enzima timidilat sintetaze. Fluororuacil interferira i sa
sintezom RNK.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, fluorouracil se distribuira kroz tjelesne
tečnosti i nestaje iz krvi u roku od 3 sata. Fluorouracil se konvertuje
u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tkiva koja se intenzivno dijele i
tumori.
Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.
Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme eliminacije, iznosi
oko 16 minuta i dozno je zavisno. Nakon jedne intravenske doze
fluorouracila, približno 15% doze se u nepromijenjenom obliku izluči
urinom u roku od 6h; od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se
uglavnom metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, uobičajenim putevima
za uracil. Oštećenje jetre može usporiti metabolizam fluorouracila i to
može zahtijevati prilagođavaje doze.
5-fluorouracil se katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza
(DPD) u mnogo manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2).
Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten čime se dobija
5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno,
beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfafluoro-beta-alanin (FBAL) koji
se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu.
Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke informacije nijesu bile uključene zbog toga što je toksični
profil fluorouracila utvrđen nakon
višegodišnje kliničke primjene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Fluorouracil je inkompatibilan sa folinskom kiselinom, karboplatinom,
cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom,
filgrastimom, galijum nitratom, metotreksatom, metokloparamidom,
morfinom, ondansetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i ostalim
antraciklinima.
Pripremljeni rastvori su bazni i preporuka je da treba izbjegavati
miješanje sa kiselim ljekovima.
U nedostatku studija kompatibilnosti, proizvod se ne smije miješati sa
drugim proizvodima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
2 godine
Bočica nakon otvaranja:
Upotrijebiti odmah nakon otvaranja.
Rok upotrebe nakon rastvaranja
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25 °C sa 5%-tnim
rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida ili vodom za
injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.
U mikrobiološkom pogledu, lijek bi trebalo primijeniti odmah. Ukoliko se
ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 časa na
temperaturi 2-8°C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25˚C. Lijek ne čuvati u frižideru niti
zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.
pH fluorouracila je 8,9 a maksimalna stabilnost lijeka je u opsegu
8,6-9,4
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Ukoliko usljed izlaganja niskim temperaturama dođe do formiranja taloga,
talog rastvoriti zagrijavanjem na temperaturi do 60°C uz snažno
mućkanje, a zatim ohladiti do tjelene temperature prije primjene.
Proizvod treba odbaciti ukoliko dođe do pojave braon ili tamno žute boje
u rastvoru.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od 5 ml.
Bočice su od stakla (tip I), sa gumenim čepom.
U pakovanju se nalazi jedna bočica od 5ml.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Fluorouracil bi trebalo da se priprema i primjenjuje isključivo u
prisustvu kvalifikovanog ljekara koji ima iskustvo u primjeni
hemioterapijskih antikancerogenih ljekova.
Takođe, pripremu lijeka bi trebalo da izvodi profesionalac, osoba
obučena za sigurnu upotrebu citostatika.
Pripremanje rastvora za primjenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori
ili u posebno izdvojenoj prostoriji za
tu svrhu.
U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice,
zaštitu za oči, jednokratne uniforme i
da ukloni prosut materijal nekim upijajućim materijalom koji se čuva u
prostoru određenom za te svrhe. Zatim, taj dio treba očistiti i sav
kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante i
zapečatiti za insineraciju.
Kontaminacija
Fluorouracil je iritans. Treba izbjegavati kontakt sa kožom ili mukoznim
membranama.
U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno
isprati sa većom količinom vode ili
fiziološkog rastvora.
Lakša oštećenja kože se mogu tretirati kremom sa 1% hidrokortizona.
Neophodno je potražiti medicinski savjet ukoliko je došlo do oštećenja
očiju ili ukoliko je došlo do
inhalacije ili ingestije preparata.
Prva pomoć
Kontakt sa očima: Odmah isprati sa vodom i potražiti medicinski savjet.
Kontakt sa kožom: Temeljno oprati vodom i sapunom i ukloniti
kontaminiranu odjeću.
Inhalacija, ingestija: Zatražiti medicinsku pomoć.
Preporuke za bezbjedno rukovanje:
-Hemioterapijske ljekove isključivo treba da priprema profesionalac
obučen za sigurnu primjenu ovih
ljekova.
-Operacije kao što su rekonstitucija praškova i njihov transfer u
špriceve treba vršiti samo u za to namijenjenim prostorijama
-Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno
upotrebom odgovarajuće odjeće, dva para rukavica, od kojih je jedan od
lateksa, jedan od PVC-a, (lateks se nose ispod PVC), na taj način se
pokrivaju razlike u propustljivosti za različite antineoplastike, i
zaštita za oči.
-Za vrijeme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim
ljekovima.
-Prije početka primjene, provjeriti lokalne smjernice
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
Rastvarači
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25°C sa 5%
rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili vodom za
injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.
Sa mikrobiološke tačke gledište, lijek bi trebalo primijeniti odmah.
Ukoliko se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
su odgovornost korisnika.
Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe.
Ostatak rastvora ne treba koristiti kao višedozni preparat.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fluorouracil Accord, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, bočica,
staklena, 1x5 ml: 2030/20/202 - 6253
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fluorouracil Accord, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, bočica,
staklena, 1x5 ml: 14.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2020. godine